CZ300856B6 - Polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespon jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu a jejich použití pro výrobu léciva - Google Patents
Polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespon jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu a jejich použití pro výrobu léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300856B6 CZ300856B6 CZ20030814A CZ2003814A CZ300856B6 CZ 300856 B6 CZ300856 B6 CZ 300856B6 CZ 20030814 A CZ20030814 A CZ 20030814A CZ 2003814 A CZ2003814 A CZ 2003814A CZ 300856 B6 CZ300856 B6 CZ 300856B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- tri
- glucopyranosyl
- sulfonato
- group
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 36
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 title abstract description 29
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 title abstract description 14
- 239000011616 biotin Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 13
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 title abstract description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 biotinamido Chemical group 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 3
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 101100508067 Xanthomonas campestris pv. translucens inaX gene Proteins 0.000 claims 1
- GRHWGVDHRAZFMQ-VFUOTHLCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,6-dihydroxy-4,5-disulfooxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O GRHWGVDHRAZFMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- SPIXVQOXHJQNTH-DVKNGEFBSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-hydroxy-3,5-disulfooxy-6-(sulfooxymethyl)oxan-4-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O SPIXVQOXHJQNTH-DVKNGEFBSA-N 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 21
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 20
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 19
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 12
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N alpha-L-iduronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCHIGXDTVYEEM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-[6-[[4,5-dihydroxy-3-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(OCC2C(C(O)C(O)C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)O2)OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)O2)O)OCC(O)C1O GSCHIGXDTVYEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-XUUWZHRGSA-N methyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-XUUWZHRGSA-N 0.000 description 2
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 1
- LXJBARMBDDODTG-SYHAXYEDSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-3,4-dimethoxy-6-(methoxymethyl)oxane-2,5-diol Chemical compound COC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]1O LXJBARMBDDODTG-SYHAXYEDSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- LNSUYGWECNYHGG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxybenzotriazole Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OCC1=CC=CC=C1 LNSUYGWECNYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LXWINLMLFGLKCY-QXEWZRGKSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(2-sulfanylethyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCS)SC[C@@H]21 LXWINLMLFGLKCY-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- LLIANSAISVOLHR-UFLZEWODSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid;5-(2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanoic acid Chemical compound N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)O)SCC21.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 LLIANSAISVOLHR-UFLZEWODSA-N 0.000 description 1
- PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)CO2)O)O1 PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 6-[5-(2-oxo-hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoylamino]-hexanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- UHMHGAXLIIGGNS-XIQFXCCNSA-N 6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoic acid;2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 UHMHGAXLIIGGNS-XIQFXCCNSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical group CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical class *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Predmetem rešení jsou syntetické polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespon jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu.
Description
Polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespoň jednu kovalentní vazba s biotinem nebo derivátem biotínu a jejich použití pro výrobu léčiva s Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových syntetických oligo- a polysacharidú, které obsahují alespoň jednu kovalentní vazbu k biotinu nebo derivátu biotinu a mají antikoagulační a antitrombotickou farmakologickou aktivitu heparínu.
Dosavadní stav techniky
Heparin katalyzuje zejména prostřednictvím antitrombinu III (AT III inhibici dvou enzymů, které is jsou zahrnuty do kaskády srážení krve, konkrétně faktoru Xa a faktoru Ha (nebo trombinu).
Přípravky obsahující hepariny s nízkou molámí hmotnosti (LMWH) obsahují řetězce 4 až 30 monosacharidů a mají schopnost působit selektivněji vzhledem k faktoru Xa, než k trombinu.
Je známo, že inhibice faktoru Xa vyžaduje připojení heparínu k AT III prostřednictvím domény :o vážící antitrombin (Doména A) a že inhibice faktoru 11a (trombinu) vyžaduje připojení k AT III prostřednictvím domény A a k trombinu prostřednictvím hůře definované vazebné domény (Doména T).
Syntetické oligosacharidy odpovídající doméně Doména-A heparínu jsou známé. Jsou popsané například v Patentech EP84 999 a EP 529 715, Mezinárodních patentových přihláškách WO 99/36428 a Článku Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1509 až 1516. Tyto syntetické oligosacharidy selektivně inhibují prostřednictvím antitrombinu 111 koagulaění faktor Xa, aniž by měly jakoukoli aktivitu vůči trombinu. Mají antitrombotickou aktivitu při žitní trombóze.
Syntetické oligosacharidy schopné inhibovat trombin a faktor Xa prostřednictvím aktivace AT III jsou popsané v Mezinárodních patentových přihláškách WO 98/03554 a WO 99/36443.
Nové biologicky aktivní sulfatované a alkylované deriváty polysacharidú jsou popsané v těchto patentových přihláškách. Jsou to zejména antikoagulanty a antitrombotika. Ukázalo se zejména, že tyto sulfatované a alkylované polysacharidy mohou být účinnými antitrombotickými a anti* koagulačními činidly v závislosti na uspořádání alkylových skupin a sulfátových skupin, které jsou vázány na páteři sacharidu. Obecněji se ukázalo, že prostřednictvím přípravy polysacharidové sekvence je možné přesně nastavit aktivitu typu GAG za účelem získání velmi aktivních produktů, které mají antikoagulační a antitrombotické farmakologické vlastnosti heparínu.
V porovnání s heparinem mají tu výhodu, že mají specifickou strukturu a nereagují s faktorem 4 krevních destiček, což způsobuje trombocytopenické účinky heparínu.
Použití některých produktů popsaných v patentových přihláškách číslo WO 98/03554 a WO 99/36443 a patentu EP 529 715 humánní medicíně se však může ukázat jako problematické, zejména pokud mají tyto produkty dlouhý poločas rozpadu. V oblasti prevence nebo léčení trombózy výše uvedenými prostředky se musí upravit nebo udržovat tekutost krve, aby se předešlo vzniku krvácení.
Je to proto, že je dobře známo, že krvácení se může u pacienta spustit při jakékoli nehodě. Může být také nutné u pacienta léčeného antitrombotickou léčbou chirurgicky zasáhnout. Dále se mohou při chirurgických zákrocích použít antikoagulanty ve vysokých dávkách, aby se předešlo srážení krve a je nezbytné je neutralizovat na konci operace. Dále je výhodné mít k dispozici antitrombotická činidla, která se mohou neutralizovat z důvodu zastavení jejich antikoagulační aktivity v jakékoli chvíli. Je skutečností, že známé syntetické oligosacharidy popsané výše, se nemohou snadno neutralizovat známými protilátkami pro heparin nebo LMWH, včetně protaminsulfátu.
Předkládaný vynález se týká nových syntetických polysacharidů se strukturou, která je podobná sloučenina popsaným v patentových přihláškách číslo WO 98/03554 a WO 99/36443 a v patentu
EP 529 715: struktury syntetických oligosacharidů, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, jsou modifikovány v tom smyslu, že obsahují kovalentní vazbu s biotinem (hexahydro2-oxo-lH-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentanovou kyselinou) nebo s derivátem biotinu. Překvapivě se ukázalo, že zavedení biotinu nebo derivátu biotinu nemění farmakologickou aktivitu polysacharidů. Ve skutečnosti nové polysacharidy, které jsou předmětem podle předkládaného io vynálezu, mají antitrombotickou aktivitu, která je srovnatelná s oligosacharidy podle dosavadního stavu techniky. Mají však dále tu výhodu, že je možné je v případě potřeby rychle neutralizovat pomocí specifické protilátky. Touto specifickou protilátkou je avidin (The Merck Index, Dvanácté vydání, 1996, Μ, N. 920, strany 151 až 152) nebo streptavidin, což jsou dva tetramemí proteiny s odpovídajícími molámími hmotnostmi přibližně 66 000 a 60 000 Da, které mají velmi vysokou afinitu k biotinu.
Podstata vynálezu
Obecně se předkládaný vynález týká syntetických polysacharidů s antitrombotickou aktivitou, které obsahují alespoň jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu.
Je třeba poznamenat, že jako deriváty biotinu se mohou použít deriváty biotinu uvedené v katalogu Pierce, 1999 až 2000, strany 62 až 81, například 6-biotinamidohexanoát,
nebo 6—(6—b i ot i nam idohexanam ido)hexanoát,
nebo 2-biotinamidoethanthiol
LZ. JUUO3O ΒΟ nebo sloučeniny následujících vzorců
-3CZ 300856 B6
Předkládaný vynález se týká zejména póly sacharidů obecného vzorce I:
z»'
ÁX o
(Ri)h
Pe (i) kde:
kde vlnovka znamená vazbu umístěnou buď pod nebo nad rovinu pyranosového kruhu, <Rl (”,>h (Po)
Po znamená polysacharid obsahující n stejných nebo různých monosacharidových jednotek vázaných prostřednictvím jejich anomemího atomu uhlíku k Pe,
ío což je schématické znázornění monosacharidové jednotky se strukturou pyranosy vybrané zhexos, pentos a odpovídajících deoxysacharidů, kdy tato jednotka je vázaná prostřednictvím anomemího atomu uhlíku k další monosacharidové jednotce a hydroxylové skupiny této jednotky jsou substituované stejnými nebo různými skupinami Rb kde R| je definována dále,
Pe je pentasacharid se strukturou:
h je rovno l nebo 2, n je celé číslo a může nabývat hodnot 0 až 25,
Ri je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo skupina - OSOf.
R2 je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3“,
- R3 je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku,
Rt je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSOf nebo jinak R| tvoří můstek -O-CH2-, kde skupina -CH2- je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxylovou funkční skupinu na stejném kruhu;
rozumí se, že nejméně jedna ze skupin Rb R2, R3 nebo Rt je skupina-T-Biot,
CZ JUVB30 BO
W je atom kyslíku nebo methylenová skupina, T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
kde j a k, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla, která mohou nabývat hodnot l až 10; Biot je skupina:
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jak bylo uvedeno výše, je třeba poznamenat, že obecně v popise podle předkládaného vynálezu znamená vlnovkovitá čára vazbu umístěnou buď pod nebo nad rovinu pyranosového kruhu.
Monosacharidy znázorněné v Po mohou být stejné nebo různé a interglykosidové vazby mohou být typu a nebo β.
Tyto monosacharidy jsou s výhodou vybrány zD nebo L hexos, alosy, altrosy, glukosy, 20 mannosy, galosy, idosy, galaktosy nebo talosy {v tomto případě h = 2) nebo z D nebo L pentos ribosy, arabinosy, xylosy nebo lyxosy (v tomto případě h = 2). Mohou se také použít další monosacharidy, jako jsou například deoxysacharidy (h = 1 a/nebo -CH;Rt = CH?).
Polysacharidová část Po může obsahovat 0 až 25 alkylovaných a di- nebo trisulfatovaných 25 monosacharidových jednotek.
Polysacharidová část Po může také obsahovat 0 až 25 alkylovaných a mono- nebo disulfatovaných monosacharidových jednotek.
Polysacharidová Část Po může obsahovat 0 až 25 nenabitých a/nebo částečně nabitých a/nebo úplně nabitých alkylovaných monosacharidových jednotek.
Nabité nebo nenabité jednotky mohou být rozptýleny podíl řetězce nebo mohou být seskupeny do nabitých nebo nenabitých sacharidových domén.
-5CZ 300856 B6
Vazby mezi jednotkami mohou být 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; a typu a nebo β.
V předkládaném popise byl výběr proveden tak, aby představoval konformaci 'C4 pro L-iduronovou kyselinu a konformaci 4C) pro D-glukuronovou kyselinu, ale je dobře známo, že se obecně konformace v roztoku monosacharidů mění.
L-iduronová kyselina může mít tedy konformaci 'C4,2So nebo 4Ci,
Podle jednoho aspektu se předkládaný vynález týká polysacharidů vzorce 1.1:
0'
-lp
Po kde:
znamená konkrétní skupinu polysacharidů Po, které jsou vázány prostřednictvím svého anomerního atomu uhlíku k Pe jak je definováno pro sloučeniny vzorce I,
je stejná, jako je definováno pro sloučeniny vzorce I, skupiny Rj jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a u stejného monosacharidu mohou být stejné nebo různé,
- monosacharid uvedený v []m se opakuje m-krát, monosacharid uvedený v [], se opakuje t-krát a monosacharid uvedený v []p se opakuje p-krát,
- m je celé číslo pohybující se mezi 1 až 5, t je celé číslo pohybující se mezi 0 až 24 a p je celé 25 číslo pohybující se mezí 0 až 24, přičemž se rozumí, že 1 < m +1 + p < 25, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
_ ή _
CL JUUDSO BO
Mezi těmito polysacharidy vzorce 1.1 tvoří polysacharidy, ve kterých pouze jedna ze skupin R,. R2, R3 nebo R4 je můstek T-Biot, kde T a Biot jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, další aspekt podle předkládaného vynálezu.
kde:
- T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
nebo kde j a k, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla pohybující se mezi 1 až 10;
kde:
-7CZ 300856 Bó
R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3,
R3 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- Rt je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3', nebo jinak Rt tvoří můstek -Ο-CHj-, kde skupina -CH2-je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxylovou funkční skupinu na stejném kruhu,
- W je atom kyslíku nebo methylenová skupina, ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká pentasacharidů obecného vzorce 1.3:
kde Ri, R2, R3, R4 a W jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
Mezi těmito pentasacharidy vzorce 1.3 tvoří pentasacharidy, ve kterých pouze jedna ze skupin R|, 20 R2, R3 nebo R4 je můstek -T-Biot, kde T a Biot jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, další aspekt podle předkládaného vynálezu.
Mezi těmito pentasacharidy vzorce 1.3 tvoří další předmět podle předkládaného vynálezu pentasacharidy obecného vzorce 1.4:
- T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
kde jak, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla, která mohou nabývat hodnot mezi 1 až 10;
Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO/,
R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSOf, io - Rj je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSOf, nebo jinak Ri tvoří můstek -O-CHr-, kde skupina -CHr- je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxylovou funkční skupinu na stejném kruhu,
W je atom kyslíku nebo methylenová skupina, ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká následujících polysacharidů:
sodná sůl methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy 1)-(1-4)-(2^,6-tri-Osulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)—(2,3,6-tri-0-sulfonato-p-D-glukopyranosyl)-( 1 —4)(6-biotinam ído-6-deoxy-2,3-d i-O-methy 1-a-D-glukopyranosy IH 1 -+4)-(2,3,6-tri-O25 methyl-[3-D-glukopyranosyl)-{ 1 —>4)[(2,3,6-tri-O-methy 1-a-D-glukopyranosy l)-( 1 -+4)-0(2,3,6-tri-O-methyl-(3-D-glukopyranosyl)-(l—>4)]j-(6-0-sulfonato-2,3-di-0-methyl-a-I>glukopyranosyl)-( 1 —+4)-(2,3-di-0-methyI-|3-D-glukopyranosyluronová kysel ina)—(1 —+4)(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy I)-(1 -4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopy ranosyluronová kyselina)-( 1 -+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,3,6-tri-0sulfonato-a-D-glukopyranosylH 1 -+4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-P-D-glukopyranosyl)-( 1 -+4)(6-[6-(biotinamido)hexamÍdo]-6-deoxy-2,3-di-0-methyl-CL-D-glukopyranosyl)-( 1 -4)(2,3,6-tri-O-methy Ι-β-D-glukopy ranosy l)-( 1 -+4)-((2,3,6-tri-O-methy 1-a-D-glukopyrano35 sy IH 1 —+4)-0-(2,3,6-tri-O-methy l-p-D-glukopyranosyl)-( 1 -4)]3-(6-0-sulfonato-2,3-diO-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di~O-methyl_fí-D-glukopyranosyluronová kyselinaH 1 -+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy IH 1 —4)-(2,3-di-O-methyl-aL-idopyranosyluronová kyselina)-( l -+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu,
- sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—»4)-(2,3,6-tri-0sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-{i-D-gIukopyranosyl)-( 1-4)-9CZ 300856 B6 (6- [6-(6-b iot inam idohexam idojhexam ido]-6-deoxy-2,3-di-O-methy l-a-D-glukopyranosy 1 )(1 —>4)-{2,3,6-tri-O-niethyl-(3-D-gluk.opyranosyl)-( 1 —>4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosylH 1 —»4)-O-(2,3,6-tri-O-methyl-3~-D-glukopyranosyl)-( 1 —*4)]3-(6-O-sulfonato-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3-di-0-methyl-3-D-glukopyranosyluronová kyselinaH 1 —>4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-(2,3-di-O-methyl~aL-idopyranosyluronová kyselinaH 1 —>4)-2,3)6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, sodná sůl methyl-(2-biotinamido-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonato-a-E)-glukopyranosyt)-( 1 —>4)-{2,3-di-O-methyl-|3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ^4)-(2,3,6i o tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy IH 1 —*4)-(2,3-di-O~methy l-a-L-idopyranosyíuronová kyselinaH' —*4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu,
- sodná sůl methyl-(2-[6-(6-biotinamidohexanoy])]-2-deoxy-3,4-di-O-methyl-6-Osulfonato-a-D-glukopyranosylHl-*4H2,3-di-0-methyl-p-D'-g)ukopyranosyluronová kyselinaH 1 —-4H2 J,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosylH 1 ->4H2,3-di-O-methyl-aL-idopyranosyluronová kyselinaH l->4>-2.3Htri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, sodná sůl methyl-(2-[6-{6-biotinamidohexamido)hexamído]-2-deoxy-3,4-di-0-methyl6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosylH1^4H2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselinaH 1 —>4H2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy IH 1 —*4H2,3-di-O-methy 1-aL-ídopyranosyluronová kyselinaHl-^4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu.
Předkládaný vynález se týká polysacharidů v kyselé formě nebo ve formě jakékoli farmaceuticky přijatelné soli. V kyselé formě jsou skupiny -COO~ a -SOf v tomto pořadí ve formě -COOH a -SO3H.
Termínem „farmaceuticky přijatelná sůl polysacharidů podle předkládaného vynálezu“ se rozumí polysacharid, ve kterém je jedna nebo více funkčních skupin -COO’ a/nebo -SO3 vázána iontově k farmaceuticky přijatelnému kationtu. Mezi výhodné soli sloučenin podle předkláda30 ného vynálezu patří ty, jejich kation je vybrán z kationtů alkalických kovů a výhodněji ty, kde kationem je Na+ nebo K+.
Sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše také zahrnují sloučeniny, ve kterých je jeden nebo více atomů vodíku nebo atomů uhlíku nahrazen radioaktivním izotopem, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny se používají ve výzkumu, při metabolických nebo farmakokinetických studiích a při biochemických testech jako ligandy.
Princip způsobu přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu spočívá v použití di- nebo oligosacharidových bází syntonů připravených podle postupů popsaných v literatuře. Je možné se odkázat zejména na patenty a patentové přihlášky EP 300 099, EP 529 715, EP 621 282 a EP649 854 a dokumenty C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. EngL, 1993, 32, 1671 až 1690. Tyto syntony se následně navzájem kondenzují za získání plně chráněných ekvivalentů polysacharidů podle předkládaného vynálezu. Tyto chráněné ekvivalenty se potom převedou na sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Jedna z bází syntonů uvedených výše obsahuje specificky chráněnou funkční skupinu umožňující následné zavedení biotinu nebo derivátu biotinu, například latentní amino funkční skupinu ve formě azidoskupiny nebo chráněnou ve formě N-ftalimidoskupiny.
Při kondenzačních reakcích uvedených výše se „donor“ di- nebo oligosacharidu aktivovaný na anomemím atomu uhlíku reaguje s „akceptorem“ di- nebo oligosacharidu obsahujícím hydroxylovou skupinu.
in
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že: v prvním kroku se syntetizuje plně chráněný ekvivalent požadovaného polysacharidu I, obsahující chráněný prekurzor domény Pe prodloužený na neredukujícím konci chráněným prekurzorem sulfatovaného polysacharidu Po, jeden z těchto prekurzorů obsahuje výhodně vhodně chráněnou amino funkční skupinu pro následné zavedení biotinu nebo derivátu biotinu; v druhém kroku se zavedou a/nebo odkryjí záporně nabité skupiny; ve třetím kroku se odstraní chránící skupina z aminoskupiny a potom se zavede biotin nebo derivát biotinu.
Syntéza Pe se provádí pomocí způsobu popsaných zejména v patentových přihláškách i o WO 98/03554 a WO 99/36443 a v literatuře citované výše.
Póly sacharidová část, která je prekurzorem Po se syntetizuje pomocí reakcí, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití způsobů syntézy oligosacharidů (G. J. Boons, Tetrahedrort, 1996, 52, 1095 až 1121, WO 98/03554 a WO 99/36443) nebo se oligosacharíd, pokud oligosa15 charid, který je donorem glykosidické vazby, kondenzuje s oligosacharidem, který je akceptorem glykosidické vazby, za vzniku jiného oligosacharidů, jehož velikost je rovna součtu velikostí obou reakčních partnerů. Tento postup se opakuje, dokud se nezíská požadovaná sloučenina vzorce 1. Povahu a profil náboje finální požadované sloučeniny určuje povaha chemických entit použitých v různých stupních syntézy podle pravidel, která jsou odborníkům v této oblasti známá. Jako odkazy je možné uvést například C. van Boeckel a M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671 až 1690, nebo H. Paulsen, „Advances ín selective Chemical syntheses of complex oligosaccharides“, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 21,155 až 173 (1982).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se získají ze svých plně chráněných polysacharido25 vých prekurzorů za použití následující série reakcí:
alkoholové funkční skupiny, které se mají převést na O-sulfoskupinu a karboxyiovou skupinu, se zbaví chránících skupin použitých při přípravě hlavního řetězce (páteře), potom
- se následně zavedou sulfoskupiny,
- odstraní se chránící skupiny z amino funkčních skupin, což umožní zavedení biotinu nebo derivátu biotinu,
- pomocí obvyklých kondenzačních reakcí amin/kyselína se zavede biotin nebo derivát biotinu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou samozřejmě připravit za použití různých strategií, které jsou odborníkům v této oblasti známé pro syntézu oligosacharidů.
Způsob popsaný výše je výhodným způsobem. Sloučeniny obecného vzorce I se však mohou připravit pomocí jiných způsobů, které jsou dobře známé v oblasti chemie cukrů, popsaných například v publikaci Monosaccharides, their chemistry and their roles in natural products, P. M. Collins a R. J. Ferrier, J. Wiley & Sons, 1995 a v G. J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095 až
1121,
Pentasacharidy Pe se mohou tedy získat z disacharidových syntonů způsobem popsaným v publikaci C. van Boeckel a M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993,32, 1671 až 1690,
Chránícími skupinami použitými pří způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou takové skupiny, které se běžně používají v chemii cukrů, například ty, které jsou popsány v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981,
Chránící skupiny jsou s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří acetylová skupina, halogen55 methylová skupina, benzoylová skupina, levulinylová skupina, benzyiová skupina, substituovaná
-II CZ 300856 B6 benzy lová skupina, popřípadě substituovaná tritylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, allylová skupina, pentenylová skupina, terc-butyldimethylsilylová skupina (tBDMS) nebo trimethy lsilylethylová skupina.
Aktivačními skupinami jsou skupiny, které se béžně používají v chemii cukrů a jsou popsané například vG. J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095 až 1121. Tyto aktivační skupiny jsou například vybrány ze skupiny, kterou tvoří imidáty, thioglykosidy, pentenylglykosidy, xantáty, fosfity nebo halogenidy.
ío Pokud jde o způsob, kterým se váže biotin k oligosacharidu a povahu derivátu biotinu, chemická literatura nabízí různé možnosti, které mohou využívat sady chránících skupin, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé. S výhodou se použijí amino funkční skupiny, thiolové funkční skupiny nebo karboxylové funkční skupiny nebo aldehydické funkční skupiny, které se budou reagovat s derivátem biotinu obsahujícím reaktivní skupinu typu aktivovaného esteru, maleimidu, jodacetylové nebo primární aminoskupiny, přičemž se reakce provádí podle podmínek popsaných v literatuře (například Savage a kol., Avidin-Biotin Chemistry: A Handbook; Pierce Chemical Company, 1992).
Způsob popsaný výše umožňuje získat sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě soli.
Za účelem získání odpovídajících kyselin se sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě solí uvedou do styku s kationtově výměnnou pryskyřicí ve formě kyseliny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě kyselin se mohou následně neutralizovat pomocí báze za získání požadované soli. Pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce 1 se mohou použít jakékoli anorganické nebo organické báze, které poskytují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Jako báze se s výhodou použijí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid hořečnatý. Výhodnými solemi jsou sodné a vápenaté soli sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým testům.
Celková antitrombotická aktivita těchto látek ajejich neutralizace byly studovány na modelu žilní trombózy zahrnujícím injekci tkáňového faktoru, po které následovalo městnání krve v duté žíle krys podle postupu popsaného v J.-M. Herbert a kol., Blood, 1998, 91, 4197 až 4205. Na tomto modelu se dosáhlo 60% inhibice trombózy po nitrožilní injekci 0,1 až 30 mmol/kg sloučenin. Injekce avidinu v molámím poměru 1 ku 1000 výborně snížila antitrombotický účinek těchto sloučenin, kdy bylo možné dosáhnout snížení většího, než 50 %. Stejným způsobem se neutralizovala prohemoragická aktivita sloučenin prostřednictvím injekce avidinu ve výše uvedených dávkách. Také oběhová aktivita oligosacharidu, měřená prostřednictvím anti-Xa aktivity a/nebo anti—lla aktivity, se neutralizuje pomocí injekce avidinu.
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je tedy způsob použití avidinu nebo streptavidinu, který se vyznačuje tím, že umožňuje neutralizovat polysacharidy podle předkládaného vynálezu. Avidin nebo streptavidín se mohou použít pro přípravu léčiv určených pro neutralizaci polysacharidů podle předkládaného vynálezu.
Pro svou biochemickou a farmaceutickou aktivitu jsou oligosacharidy podle předkládaného vynálezu velice výhodnými léčivy. Jejich toxicita je zcela slučitelná s jejich použitím. Jsou také velmi stabilní a proto jsou velice vhodné pro ty, aby tvořily aktivní složku patentovaných farmaceutických produktů.
Mohou se použít při různých onemocněních vznikajících jako důsledek modifikace homeostázy systému srážení krve vyskytující se zejména při onemocněních kardiovaskulárního nebo cerebro55 vaskulámího systému, jako jsou tromboembolická onemocnění související s atherosklerózou a _ i-? _
CZ JWIBSO DO diabetem, například nestabilní angína, apoplexie, restenóza po angioplastice, endarterektómie nebo vložení endovaskulámí protézy; nebo tromboembolická onemocnění související s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického původu, s onemocněními periferních arterií, s hemodialýzou nebo s aurikulámí fibrilací, nebo při použití cévních protéz při aorto5 koronárním bypassu. Dále se mohou tyto sloučeniny použít pro léčení nebo prevenci tromboembolických onemocnění žilního původu, jako je plicní embolie. Mohou se použít při léčení nebo prevenci trombotických komplikací pozorovaných například po chirurgických operacích, růstu nádorů nebo poruchách koagulace vyvolaných bakteriemi, virovými nebo enzymatickými aktivátory. V případě jejich použití při vkládání protéz mohou sloučeniny podle předlo kládaného vynálezu pokrýt protézy a tak dosáhnout jejich hemokompatibility. Mohou se zejména takto nanést na intravaskulámí protézy (stenty). V tomto případě se mohou popřípadě chemicky modifikovat zavedením vhodného ramene na neredukující nebo redukující konec, jak je popsáno například v EP 649 854.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít jako adjuvanty při enterektomii prováděné pomocí porézních balónů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít při přípravě léčiv určených pro léčbu výše uvedených onemocnění.
Podle dalších aspektů je předmětem podle předkládaného vynálezu farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní látku syntetický polysacharid podle předkládaného vynálezu nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více inertními a vhodnými přísadami.
Jmenované přísady se vyberou podle požadované farmaceutické formy a požadovaného způsobu podávání: orální, podjazykové, subkutánní, intramuskulámí, nitrožilní, transdermální, transmukosální, místní nebo rektální.
Aktivní složka může být také přítomna ve formě komplexu s cyklodextriny, například α-, βnebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyH3-cyklodextrinem nebo methyl-[3-cykIodextrinem.
Aktivní složka se může také uvolňovat pomocí balónku obsahujícího tuto látku nebo pomocí endovaskulámího expandéru zavedeného do cévy. Farmakologická účinnost aktivní látky tím zůstává nezměněna.
V každé jednotkové dávce je aktivní složka přítomna v množstvích vhodných pro dosažení předpokládané denní dávky, která poskytne požadovaný profylaktický nebo terapeutický účinek. Každá dávkovači jednotka může obsahovat 0,1 až 100 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 50 mg aktivní látky. Tyto dávky antikoagulační sloučeniny se mohou neutralizovat dávkami avidinu nebo streptavidinu pohybujícími se mezi 1 až 1000 mg při iv (nitrožilním) injekci, bolu nebo infuzi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít v kombinaci s jednou nebo více jinými aktivními látkami vhodnými pro použití při požadované léčbě, jako jsou například anti45 trombotika, antikoagulanty, inhibitory srážení krevních destiček, jako jsou například dipyridamole, aspirin, ticlopidin nebo clopidogrel, nebo antagonisté komplexu glykoprotein Ilb/IIIa.
Následující způsoby, přípravy a schémata ilustrují syntézy různých meziproduktů pro použití při přípravě polysacharidů podle předkládaného vynálezu.
Používají se následující zkratky: Bn: benzylová skupina; Bz: benzoylová skupina; TLC: chromatografie na tenké vrstvě; Ts: tosylová skupina; Lev: levulinylová skupina; Et: ethylová skupina; Ph: fenylová skupina; Me: methylová skupina; Ac: acetylová skupina; SE: trimethyl- 13CZ 300856 B6 silylethylová skupina; ESI: ionizace pomocí elektronspreje; Biotin: hexahydro-2-oxo-lHthieno[3,4-d]imidazol—4-pentanová kyselina; Z: benzyloxykarbonylová skupina.
Následující příklady syntézy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou podrobně popsány za 5 účelem ilustrace a v žádném ohledu neomezují rozsah podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Schéma 1 - syntéza trisacharidu 9
io
Příprava 1
2-(Trimethylsilyl)ethyl-4,6-O-benzyliden-2,3~di-O-methyl [3-D-glukopyranosid (2) is 18 g hydridu sodného se při 0 °C po částech přidá k roztoku 15,8 g (42,8 mmol) sloučeniny 1 (připravené podle postupu popsaného v K. Jansson a kol., J. Org. Chem,, 1988, 53, 5629 až 5647) a 20 ml (319 mmol) methyljodidu v 350 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek hydridu sodného se rozloží methanolem a reakční směs se nalije do 1,5 1 ledově studené vody. Po extrakci ethylacetátem se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se Čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 15/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát a získá se 16,8 g sloučeniny 2.
,1
L£ JUUS30 ISO [α]ο= -4Γ (c = 0,69, dichlormethan).
Příprava 2
2-(Trimethylsilyl)ethyl-6-O-benzy}-2,3^i-O-methyl-(CD~glukopyranosid (3) g 3Á molekulových sít, methyloranž jako barevný indikátor, 34 g (526 mmol) kyanoborohydridu sodného se postupně přidá k 16g (40,3 mmol) roztoku sloučeniny 2 v 600 ml tetrahydrofuranu a potom se přikapává nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru dokud se io nedosáhne růžového zbarvení. Po filtraci a extrakci ethylacetátem se organická fáze promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Po chromatografii na koloně silikagelu za eluce směsí 3/1 (objemově) toluen/ethylacetát se získá 12,5 g sloučeniny 3.
[a]D = -42° (c = 1,2, dichlormethan).
Příprava 3
2-(Tňmethylsifyl)etkyl-(2,3-di-O-benzaryl~4,6~O-benzyliden-CĚ-D-glukopyranosyl)-(l—>4)~ (2.3,6-tri-O-benzoyl-/3~D~glukopyranosyl}-(/—>4)-6-O~benzyI-2,3-di-O-methyl-f3-D20 ghikopyrcmosid (5)
Směs 16,52 g (16,60 mmol) thioglykostdu 4 (získaného podle přípravy 1 popsané v Mezinárodní patentové přihlášce WO 99/36443), 6,0 g (15,05 mmol) sloučeniny 3 a 16,7 g 4Á práškových molekulových sít v 300 ml toluenu se 1 hodinu míchá v atmosféře argonu. Směs se potom ochladí na -20 °C. K reakční směsi se přikape roztok 3,9 g (17,4 mmol) N-jodsukcinimidu a 0,17 ml (1,97 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny v 86 ml směsi 1/1 (objemově) dichlormethan/dioxan. Po 10 minutách se reakční směs filtruje, zředí se dichlormethanem, postupně se promyje 1M roztokem thiosíranu sodného, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 6/1 (objemově) toluen/ethylacetát a získá se 18,8 g trisacharidu 5.
[a]D= +34° (c = 1,26, dichlormethan).
Příprava 4
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(4,6~O-benzyliden-ct~D-glukopyranosyl)-(1 ^4)-(fi~D-glukopyranosyl)-(l-j»4)~6~0-benzyl-2,3-di-0-methyl-fi-D~glukopyranosid(6)
3,15 g terc-butoxidu draselného se přidá k roztoku 18,7 g (14 mmol) sloučeniny 5 v 140 ml směsi 1/1 (objemově) methanol/dioxan. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Neutralizuje se na pryskyřici Dowex® 50WX4 H+, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 20/1 (objemově) dichlormethan/methanol a získá se 10,0 g sloučeniny 6.
[a]o = +29° (c = 1,11, dichlormethan).
-15CZ 300856 B6
Příprava 5
2~fTrimethylsiIyl)ethyl-(4,6-O-benzyliden-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—>4)-(2,3,6-tri-O-methyl(3-D-glukopyranosyl)-(l~+4)-6-0-benzyl-2,3-di-0-methyl-(3-D-glukopyranosid (7)
5,2 g (216 mmol) hydridu sodného se po částech v atmosféře argonu přidá k ochlazené (0 °C) směsi 9,93 g (12,24 mmol) sloučeniny 6 a 9,0 ml (138 mmol) methyljodidu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Přebytek hydridu sodného se rozloží methanolem a reakční směs se nalije do 500 ml ledově studené vody. Po extrakci ethy 1io acetátem se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu a získá se 11 g sloučeniny 7, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
TLC: Rf= 0,38, silikagel, 3/2 (objemově) toluen/ethylacetát.
Příprava 6
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2, 3-di-O-methyl-a-D-glukopyratiosyl)-( 1^4)-(2,3,6-tri-O-methylP~D-glukopyranosyl)-(l ~^4)-&~O~benzyl-2,3-di-0-methyl-fi~D-glukopyranosid (8) g sloučeniny 7 se rozpustí v 180 ml 60% kyseliny octové a míchá 1,5 hodiny při 80 °C. Směs se odpaří a potom se ještě jednou odpaří společně s toluenem. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 2/1 (objemově) toluen/aceton a získá se 8,46 g sloučeniny 8,
TLC: Rf= 0,36, silikagel, 1/1 (objemově) toluen/aceton.
Příprava 7
2-(Trimethyls ilyl)ethyl(6-O-benzyl-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(I -+4)-(2,3,6tri-O-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l—^4)-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-fi-D-glukopyranosid (9)
3o 5,36 g (22,4 mmol) 1-Benzyloxy-lH-benzotriazolu a 3,32 ml triethylaminu se přidá k roztoku 8,41 g (10,6 mmol) sloučeniny 8 v 110 ml dichlormethanu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a potom se zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5/0,5/0,25 (objemově) cyklo35 hexan/ethylacetát/ethanol a získá se 8,40 g sloučeniny 9.
- IA .
Příprava 8
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3-di-0-benzoyl-4,6-O-benzyliden-a-D-glukopyranosyl)-(l—>4)~ (2,3,6~tri~0~benzoyl-p-D-gIukopyranosyl)-(l—>4)~(6-0-benzyI-2,3-di~0~rnethyl~a~D~ glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6~tri-O~methyl-0~D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-6-O-benzyl-2,3di-O-metyl-P-D-glukopyranosid (10) io Sloučenina 9 se převede na sloučeninu 10 podle postupu popsaného v přípravě 3.
[a]D = +42° (c = 2, dichlormethan).
Příprava 9 15
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(4,6-0-benzyliden~ar-D-glukopyranosyl)~(l—*4)-(P~D~gl ukopyrano syl)-(l ->4)-(2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l -^-4)-(2,3,6-tri-O-methyl-f3-Dglukopyranosyl)-(l—^4)~6~0-benzyl-2,3-di-0--metyl-p-D~glukopyranosid (11)
Sloučenina 10 se převede na sloučeninu 11 podle postupu popsaného v přípravě 4.
TLC: Rf=0,35, silikagel, 10/1 (objemově) dichlormethan/methanol.
-17CZ 300856 B6
Příklad 10
2-(Trimethylsilyl) ethyl-(4,6-O-benzyiiden-2,3-di-O-methyl- a-D--glukopyranosy!)-(l —>4)~ (2,3, ó- tri-O-methyl-p-D-glukopyranosyl)-(1 —*4)-(2,3,6-tri-O-methyl-a D glukopyranosyl)5 (l -+4)-(2,3,6-tri~0-methyl-fi-D-g}ukopyranosyl)-(1 —>4)-6-O-benzyl-2,3-di-O-metyl-/3-D~ glukopyranosid (12)
Sloučenina 11 se převede na sloučeninu 12 podle postupu popsaného v přípravě 5.
TLC: Rf = 0,11, silikagel, 1/2 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. io
Příprava 11
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1 -^-4)-(2,3,6-tri-O-methyl15 fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2..3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-Omethyl-fi-D-ghikopyranosyl)-(l—+4)-b-0-benzyl-2,3-di-0-methyl-/3-D-glukopyranosid(\3)
Sloučenina 12 se převede na sloučeninu 13 podle postupu popsaného v přípravě 6.
TLC: Rf = 0,33, silikagel, 2/0,5/0,5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
Příprava 12
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-a-D-gl ukopyranosyl)-(l -+4)-(2,3,625 tri-0-methyl-fi~D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)(1-+4)-(2,3,6-tri-0-methyl-P-D~glukopyranosyl)~(l —+4)-6~O-benzyl-2,3-di-O-methyl-(3D-glukopyranosid (14)
Sloučenina 13 se převede na sloučeninu 14 podle postupu popsaného v přípravě 7.
TLC: Rf = 0,16, silikagel, 3/0,5/0,5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
. 1 a k,Z. JlfUODO DO
Příprava 13
2-(TrimethylsiIyl)ethyI-(2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-bertzyliden-ct-D-glukopyranosyl)-(l—^4)(2,3>6-tri-O~benzoyl-fi~D-glukopyrcmosyl)-(]—^4)-(6-O-benzoyl-2,3-di~O--methyl~a-Dglukopyranosyl)~(I—>4)-(2,3,6-tri-O~methyT(3-D-gÍukopyranosyl)-(i -^4)-(2,3,6-tri-Omethyl-a-D-glukopyrcmosyl)~(l 4)-(2,3,6-tri-O-methyl-^D-glukopyranosyl)-(l—>4)-6-Obenzyl-2,3-di-O~methyl-fi-D-glukopyranosid (15) io
Kondenzační reakce sloučeniny 14 s disacharidem 4 se provede podle postupu popsaného v přípravě 3 a získá se sloučenina 15.
[a]o = +52° (c = 1,1, dichlormethan).
is Příprava 14
2-iTrimethylsiíyl)ethyl-(4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyrcmosyl)-(1^4)-<P-D~glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3-di-0-meíhyl-a-D-ghikopyranosyl)-(I—>4)-(2,3.6~tri-O-methyl-fi-I3glukopyranosyl)-(I—*4)-(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3,6-tri-O20 methyl-/3-D-glukopyratiosyl)-(I—>4)-6-O-benzyÍ~2,3~di-0~methyl-fi-D-glukopvranosid (16)
Sloučenina 15 se převede na sloučeninu 16 podle postupu popsaného v přípravě 4.
TLC: Rf = 0,31, silikagel, 10/1 (objemově) dichlormethan/methanol.
Příprava 15
2-(Trimethyísilyl) ethyl-(4,6-O-benzyliden-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyr(mosyl)-(l-*4)~ (2,3,6-tri-0-methyl-P~D~glukopyranosy1)-(1 —*4)~[(2,3, Ó-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1 —>4)-(2,3,6-tri-O-methyl-f3-D-gl ukopyranosyl)-(l—>4)]r-6-O-benzyl-2,3-di-O30 methyl-fi-D-glukopyrcmosid (17)
-19CZ 300856 B6
Sloučenina 16 se převede na sloučeninu 17 podle postupu popsaného v přípravě 5. TLC: Rf= 0,46, silikagel, 10/1 (objemově) dichlormethan/methanol.
Příprava 16
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3-di-0~methyl-a-D-glukopyranosyl)-( 1^4)-(2,3,6-tri-O-methylP~D-glukopyranosyl)~(1-+4)-(2,3,6-tri-0-methyl-ce-D-glukopyranosyl)-('l~*4)-(2,3,6-tri-Omethyl-f-D-glukopyranosyl)-(l ^4)-(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l —*4)~ ío (2,3,6-tri-0-methyl-ft-D-glukopyranosyl)-{l -+4)-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-fi-Dglukopyrcmosid (18)
Sloučenina 17 se převede na sloučeninu 18 podle postupu popsaného v přípravě 6.
TLC: Rf= 0,42, silikagel, 1/0,5/0,5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
Příprava 17
2-(Trimethylsifyl)ethyl-(6-O-benzoyl-2,3-di-O~methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—^4)-(2,3,6tri-O-methyl-f-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)20 (1-3-4)-(2,3,6-tri-O-methyl-p~D-glukopyranosyl)-(l-*4)-(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—>4)-(2,3,6-tri-O-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(1^4)-6-O-benzyl-2,3-di-Omethyl-fi-D-glukopyranosid (19)
Sloučenina 18 se převede na sloučeninu 19 podle postupu popsaného v přípravě 7.
TLC: Rf= 0,25, silikagel, 3/0,5/0,5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
Schéma 4 - Syntéza nonasacharidu 23
ΪΛ
CZ JUU830 Hb
Příprava 18
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3-di-O-bemoyl-4,6-O-benzyliden-a-D-gltikopyranosyl)~(l—^4)(2,3,6-tri-0-bemoyl-P~iy-glukopyranosyl)-(l—*4)-(6-0-benzoyl-2,3-di-0-methyl-a-Dglukopyranosyl)-(1 -^4)-(2,3,6-tri-0-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l -*4)-[(2,3,6-tri-Omethyl-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-(2,3,6-tri-O-methyl-(ND-g!ukopyranosyl)-(l—>4)]ι-6~ O-benzyl-2,3-di-O-methyl-fi-D-glukopyranosid (20)
Směs 5,2 g (5,23 mmol) thioglykosidu 4, 4,72 g (2,75 mmol) heptasacharidu 19 a 4Á práškových molekulových sít v toluenu se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu. Potom se při 0 °C přikape roztok 1,36 g (5,85 mmol) N-jodsukcinimidu a 0,140 ml (1,56 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny v 32 ml směsi 1/1 (objemově) dichlormethan/dioxan. Po 15 minutách se reakční směs is filtruje, postupně se promyje IM roztokem thiosíranu sodného, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 3/0,5/0,5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol a získá se 7,13 g sloučeniny 20.
[a]D= +65° (c = 1,4, dichlormethan).
Příprava 19
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(4,6-0-benzyliden-a^-glukopyrcmosyl)-(1^4)-(fi-D-glukopyranosyl)-(l-*4)-(2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-O-methyl-(3-D25 glukopyranosyl)-(1 -*4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-gIukopyranosyl)-(1-^4)-(2,3,6-tri-Omethyl-p-D~glukopyranosyl)-(1-^4)] z-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-/3-D-glukopyranosÍd (21)
Sloučenina 20 se převede na sloučeninu 21 podle postupu popsaného v přípravě 4.
TLC: Rf = 0,27, silikagel, 10/1 (objemově) dichlormethan/methanol.
Příprava 20
2-(TrimethylsilyI)ethyl-(4,6-O-benzyliden-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l-*4)35 (2,3,6-tri-0-methy!-/3-D-glukopyranosyl)-(I--*4)-(2,3,6-tri-O-metbyl-ce-O-g/ukopyra/iosyl)(1 —>4)-(2,3,6-tri-O-methyl-/3~[y-glukopyranosyl)-(]—*4)]j-6~O-benzyl-2,3-di-O-methyl-/3D-glukopyranosid (22)
Sloučenina 21 se převede na sloučeninu 22 podle postupu popsaného v přípravě 5.
TLC: Rf = 0,31, silikagel, 5/1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
-21 CZ 300856 Bó
Příprava 21
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-methyl5 fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6—tri—
O-methyl-fi-D-glukopyranosyI)-(i—>4)] 3-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-fi-D-glukopyranosid (23)
Sloučenina 22 se převede na sloučeninu 23 podle postupu popsaného v přípravě 5. ío TLC: Rf = 0,35, silikagel, 2/1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
Schéma 5 - Syntéza nonasacharidu 29
CZ JUUSSO Hb
Příprava 22
2-(Trimethylsilyl)ethyI-(2,3-di-0-methyl-6-0-tosyl-ot-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-triO~methyI-fi-D-glukopyranosyl)-(I—+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(I-+4)5 (2,3,6-tri-0-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l-+4)]3-6-O-benzyl-2> 3-di-O-methyl-/3-Dglukopyranosid (24)
1,09 g sloučeniny 23 se v atmosféře argonu rozpustí v 10 ml pyridinu a potom se přidá 1,03 g tosylcholoridu. Po 2 hodinách míchání se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu. Organická io fáze se postupně promyje 10% roztokem hydrogensíranu draselného a potom vodou, suší se a odpaří do sucha. Po kolonové chromatografii na silikagelu za eluce směsí 2/,3/2 (objemově) toluen/aceton se získá 1,77 g sloučeniny 24.
TLC: Rf= 0,5, silikagel, 3/1/1 (objemově) cyklohexan/ethylacetát/ethanol.
Příprava 23
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(6-deoxy-2,3-di-0-methyí-6-fialimido-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)(2,3,6-tri-0-methyl-p-D-glukopyrartosyl)-(l—+4)-[(2,3,6-tri-O-methyI-a-D-gluko20 pyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-fi-D-ghikopyranosyl)-(l —>4)] r-ó-O-benzyÍ-2,3-diO-methyl-fi-D-glukopyranosid (25)
225 mg (1,38 mmol) Ftalimidu draselného a potom 121,5 mg (0,46 mmol) crownetheru 18-crown-6 se přidá k roztoku 500 mg (0,23 mmol) sloučeniny 24 v 11 ml N,N-dimethyl25 formamidu obsahujícím 4Á prášková molekulární síta. Směs se míchá 4 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí dichlormethanem, filtruje se přes křemelinu a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na gelu Sephadex® LH20 (3 x 100 cm) (1/1 (objemově) dichlormethan/ethanol), potom pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 11/2 (objemově) toluen/ethanol a získá se 417,4 mg sloučeniny 25.
TLC: Rf = 0,38, silikagel, 11/2 (objemově) toluen/ethanol.
Příprava 24
5 2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)(2,3,6-tri~Oacetyl-a~D-glukopyranosyl)-(1 -^+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-fi-D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(6-de~ oxy-2,3-di-O-methyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-/3-Dglukopyranosyl)-(l -+4)-[(2,3,6-tri-0-methyI-a-D-glukopyranosyl-(1 -+4)-(2,3,6-tri-Omethyl-fi-D-glukopyranosyl)-(I -+4)J 3-6-O-benzy1-2,3-di-0-methyl-fi~I3-glukopyranosid (27)
Směs 1,515 g (1,564 mmol) thioglykosidu 26 (připraveného podle postupu pro přípravu sloučeniny 41, přípravy 36, patentové přihlášky WO 99/36443), 840 mg (0,391 mmol) akceptoru 25 a 2,15 g 4Á molekulových sít v 33 ml toluenu se míchá 1 hodinu v atmosféře argonu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se roztok 385 mg N-jodsukcinimidu a 55,4 μΐ trifluormethan45 sulfonové kyseliny v 7 ml směsi 1/1 (objemově) dichlormethan/dioxan. Po 10 minutách se směs filtruje, zředí se toluenem, postupně se promyje 1M roztokem thiosíranu sodného, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na gelu Sephadex® LH20 (1/1 (objemově) dichlormethan/ethanol), potom pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (5/4 (objemově) toluen/aceton), a získá se 887 mg sloučeniny 27.
[a]D = +70° (c = 0,35, dichlormethan).
-23CZ 300856 B6
Příprava 25
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)(l—>4)-(2,3,6-tri-O5 acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(I^4)-(2,3,6-tri-0-acetyl-p-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(6deoxy-2,3-di-O-methyl-6-ftalimido- a-D-gl ukopyranosyl)-(l—>4)-(2,3,6-tri-O-methyl-fi-Dglukopyranosyl)-(l—v4)-[(2,3,6-tri-0-methyl-c^D-glukopyranosyl-(l—+4)-(2,3,6-tri-Omethyl-/3-D~glukopyranosyl)-( 1—+4) ] r-2,3-di-O-methyl-P~D-glukopyranosid (28) io Roztok 750 mg (0,245 mmol) sloučeniny 27 v 37 ml kyseliny octové se hydrogenuje při tlaku 500 kPa v přítomnosti 750 mg 10% palladia na uhlí 2,5 hodiny. Po filtraci se roztok odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 6/1 (objemově) toluen/ethanol a získá se 728 mg sloučeniny 28.
TLC; Rf = 0,32, silikagel, 6/1 (objemově) toluen/ethanol. is
Příprava 26
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-O2o acetyl-ct-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(6deoxy-2,3~di-O~methyl-6-fialimido-a-D-gl ukopyranosyl)-(1 -+4)-(2, J, Ó-tri-O-methyl-fi-Dghtkopyranosyl)-(1 —+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-I)~ghtkopyrcmosyl-(l-+4)-(2,3,6-tri-Omethyl-fi-I>-glukopyranosyl)-(l-^4)]3-6-0-acetyl-2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosid (29)
51,1 μί (0,368 mmol) Triethylaminu, 32,5 μί (0,344 mmol) anhydridu kyseliny octové a 6,0 mg (0,049 mmol) dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 728 mg (0,245 mmol) sloučeniny 28 v 10 ml dichlormethanu. Po 1 hodině míchání se reakční směs zředí dichlormethanem, postupně se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Po čištění zbytku pomocí kolonové chromatografie na silikagelu se získá 0,618 g sloučeniny 29. TLC; Rf = 0,37, silikagel, 6/1 (objemově) toluen/ethanol.
Schéma 6 - Syntéza oligosacharidů 31
. -7Λ .
Příprava 27 (2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ce-D-ghíkopyranosyl)-(l -+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,3,6-tri-0-acetyl~p~£>-glukopyranosyl)-(I -+4)-(6-deoxy-2,3-di-O-methyl-65 ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(2,3,6-tri-0-methyl-fi~D-glukopyrarjosyl)-(I-+4)[(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl-(J -+4)-(2,3,6-tri-Q-methyl-^D-gliikopyrariosyl)-(l —+4)] i-6~0-acety1-2,3-di-O-methyΙ-β-D-glukopyranosa (30)
Roztok 579 mg (0,192 mmol) sloučeniny 29 v 11,5 ml směsi 2/1 (objemově) trifluoroctová kyselo liny/dichlormethan se míchá 1 hodinu. Reakční směs se zředí 69 ml směsi 2/1 (objemově) toluen/n-propylacetát, odpaří se a potom se odpaří společně s toluenem. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně sílikagelu za eluce směsí 5/1 (objemově) toluen/ethanol a získá se
523 mg sloučeniny 30.
TLC: Rf=0,31, silikagel, 5/1 (objemově) toluen/ethanol.
Příprava 28
Trichloracetimidát (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl20 a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-0-D-gl ukopyranosyl)-(l -+4)-(6-deoxy2,3-di-O-methyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(l—>-4)-(2,3,6-tri-O-methyl-f3-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl-(l ^+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-f3D-glukopyranosyl)-(l -+4)]—6-O-cicetyl-2,3-di-0-melhyl-f3-D-glitkopyranosy (31)
65,5 μΐ (0,85 mmol) Trichloracetonitrilu a 88,4 mg (0,27 mmol) uhličitanu česného se přidá k 3 ml roztoku sloučeniny 30 v dichlormethanu. Po 2 hodinách míchání se směs filtruje a odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně sílikagelu za eluce směsí 6/1 (objemově) toluen/ethanol + 0,1% triethylaminu a získá se 477 mg sloučeniny 31.
TLC: Rf- 0,35, silikagel, 6/1 (objemově) toluen/ethanol.
-25CZ 300856 B6
Schéma 7 - Syntéza hexadekasacharidu 35
HO'
-7A .
CZ JUU800 bó
Příprava 29
Methyl-(2.3,4.6-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-fl—^4)-(2,3,6-íri-O-ctcetyl-(X-D-glukO' pyranosyl)-(l ->4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-fi-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(6-deoxy-2,3-di-O~ methyl-6-ftalimido-o^D-glukopyranosyl)-(l —4)-(2,3,6-tri-O-methyl-/3-D-glukopyrariosy!/(l-+4)-[(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl-(l—*4)-(2,3,6-tri-O-meihyl-(3-Dglukopyranosyl)-(l-+4)]j-(b-O-acetyl-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l-+4) (benzyl2,3-di-G-methyl-{3-D-glukopyrimosyluronát)-(l—>4)-(3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-a-Dglukopyranosyl)-(1^4)-(benzyl-2,3-di-0~methyl-a-L-idopyranosyluronát)-(l-+4)-2,3,0-triío O-benzyl-a-D-glukopyranosid (33)
370 mg (0,121 mmol) imidátu 31 a 336 mg (0,242 mmol) sloučeniny 32 (připravené podle postupu popsaného v P. Westerduin a kol., Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) se rozpustí v 5,5 ml směsi 1/2 (objemově) dichlormethan/diethylether. Po přidání 4Á práškových molekulových sít se směs ochladí na -20 °C a přidá se 181,5 μΐ 0,1 M roztoku trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu. Po 25 minutách se směs neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po filtraci a odpaření se zbytek čistí pomocí chromatografie na gelu Sephadex® LH20, potom pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 6/5 (objemově) toluen/aceton a získá se 302 mg sloučeniny 33.
[a]D - +86° (c = 1, dichlormethan).
Příprava 30
5 Methyl-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-&-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(6-deoxy-2,3-di-Omethyl-6-ftalimido-CÉ-D-glukopyranosyl)-(I -+4)-(2,3,ó-tri-O-methyl-fi-D-glukopyranosyl)(1-+4)-[(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl-(l-+4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-/3-D~ glukopyranosyl)-(l -+4)] 3-(6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-(2,330 di-O-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1 -+4)-(3, B-di-O-acetyl-ot-D-glukopyrcmosyl)-(l-^+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyseIina)-(I—+4)-<x-D-glukopyranosid (34)
Roztok 104 mg (0,024 mmol) sloučeniny 33 v 5 ml kyseliny octové se hydrogenuje při tlaku
4 00 kPa v přítomnosti 104 mg palladia na uhlí 4 hodiny. Po filtraci se roztok lyofilizuje a získá se mg sloučeniny 34, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příprava 31
Methyl-(a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1^4j-(f-D-glukopyranosyl)(l~+4)-(6-deoxy-2,3-di-O-methyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(l^+4)-(2,3,6-tri-Omethyl-P-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyI-(l-+4)-O(2,3,6-tri-0-methyl-p~I>-glukopyranosyl)-(l—^4)]í-(2,3-di-0-methyl-Cí-D-glukopyranosyl)45 (1^+4)-(2,3-di-O-methyl-β-D-glukopyrcmosylwonová kyselina)-(1-+4)-(a-D-gl ukopyranosyl)-(l-^+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosylwonová kyselina)-(l^+4)-a-D-glukopyranosid (35)
140 μΐ Molámího roztoku methoxidu sodného se v přítomnosti 875 mg 3Á práškových moleku50 lových sít přidá k roztoku 80 mg (0,021 mmol) sloučeniny 34 v 6,9 ml bezvodého methanolu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a filtrát se neutralizuje kyselinou octovou. Roztok se odpaří na polovinu a nanese se na gelovou kolonu Sephadex® G-25 Fine (3 x 92 cm). Po eluci vodou a lyofilizaci se získá 66 mg sloučeniny 35.
-27CZ 300856 B6
JUUB30 »0
Příprava 32
Sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-ot-D-glukopyranosyl)-(I—+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(6deoxy-2,3-di-O-methyl-6-ftalimido-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-f3-D5 glukopyranosyl)-(l ~^4)--[(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl-(l—+4)-0-(2,3,6-tri-Omethyl-p-D-glukopyranosyl)-(I—^4)]}-(6-O-sulfonato-2,3-di-O-methyl-a-D~glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3-di-O-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-(2,3,6tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-O-methyl-ct~L-idopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu (3 6) io
66,4 mg (0,021 mmol) polyolu 35 se rozpustí v 1,8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Přidá se 320 mg (1,77 mmol) komplexu oxid sírový/triethylamin a směs se míchá 20 hodin při 55 °C. Roztok se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (3 x 92 cm) a eluuje se 0,2M chloridem sodným. Frakce obsahující produkt se odpaří a odsolení se provede za použití stejné kolony za eluce vodou. Po lyofilizací se získá 83 mg sloučeniny 36.
Hmota: metoda ESI, negativní mód: chemická hmota = 4968,92; experimentální hmota - 4966,52 ± 0,16 a.m.u.
Příprava 33
Sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-0-sidfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3,6-tri-0sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1 —»4)-(2,3,6~tri-O-sulfonato-fi-D-glukopyranosyl)-(l-+4)(6-amino-6-deoxy-2,3-di-O-methyl-0t-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3,6-tri~O-methyl-f3-Dghikopyranosyl)-(l—+4)-[(2,3,6-tri-0-methyl-OÉ~D-glukopyranosyl-(l -+4)-0-(2,3,6-tri-Omethyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l —+4)] j-(6-O-sulfonato-2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyra25 nosyl)-(l—+4)-(2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l-+4)-(2,3,6-tri-Osulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l -^+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosid (37) mg (0,017 mmol) sloučeniny 36 se rozpustí v 1,67 ml směsi 2/1 (objemově) ethanol/voda.
Přidá se 81,2 μΐ (1,67 mmol) hydrátu hydrazinu a směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (3 x 92 cm) a eluuje se vodou. Po odpaření frakcí obsahujících produkt se zbytek rozpustí v 5,00ml směsi ethanol/voda a znovu se reaguje za podmínek uvedených výše s81,2 μΐ hydrátu hydrazinu a získá se 71 mg sloučeniny 37.
Hmota: Metoda ESI, negativní mód: chemická hmota = 4838,32; experimentální hmota = 4814,6 ± 0,70 a.m.u.
-29CZ 300856 B6
Příprava 34
Methyl-(6-0-acetyl-2-azido-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-ce-D-glukopyranosyl)~(1 -^4)(benzyl-2,3~di-()-methyl-P-D-glukopyranosyl uronát)-(l-*4)-(3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl5 a-D-glukopyranosyl)-(1 —>4)-íbenzyl-2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronát)-(l -^4)2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (39) io
265 mg (0,63 3 mmol) tríchloracetímídátu 6-0-acetyl-2-azido-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-a,[3D-glukopyranózy 38 získaného podle postupu popsaného v J. Baštěn a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901) a 584 mg (0,420 mmol) sloučeniny 32 (získané podle postupu popsaného v P. Westerduin a kol., Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) se rozpustí v 28,5 ml směsi 1/2 (objemově) dichlormethan/diethylether. Po přidání práškových 4Á molekulových sít se směs ochladí na -20 °C a přidá se 94,6 μί 0,1Μ roztoku trimethyisilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu. Po 10 minutách se znovu přidá 53,8 mg imidátu, potom 19,2 μί 0,1Μ roztoku trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu. Po 10 minutách se směs neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po filtraci a odpaření se zbytek čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 3/1 (objemově) toluen/ethylacetát a získá se 499 sloučeniny 39.
[a]D = +66° (c = 1,07, dichlormethan).
Schéma 10 - Syntéza pentasacharidu 44 (způsob 1)
L-L JUU030 BO
Příprava 35
Metkyl-(6-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,35 di-O-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1^+4)-(3,6-di-O-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-a-D-glukopyranosid (40)
Roztok 552,6 mg (0,335 mmol) sloučeniny 39 v 16 ml směsi 5/1 (objemově) terc-butanol/ethylio acetát se hydrogenuje při tlaku 1 MPa v přítomnosti 1,10 g 10% palladia na uhlí a 0,336 ml IM kyseliny chlorovodíkové 4,5 hodiny. Po filtraci se roztok odpaří a získá se sloučenina 40, která se použije v dalším kroku bez čištění.
Příprava 36
Methyl-(2-amino-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-a~D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,3-di-O-methylβ-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-(ct-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-(2,3-di-Omethyl-a-L-idopyranosyluronová kyseIina)-(l—+4)~a-D-glukopyranosid (41)
324 mg (0,300 mmol) sloučeniny 40 se rozpustí v 8,8 ml methanolu. Přidají se 2,2 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Neutralizuje se na pryskyřici Dowex® 50 H+ a filtruje se. Roztok se přefiltruje přes kolonu Sephadex® G-25 Fine za eluce vodou. Frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 254,2 mg sloučeniny 41. V tomto stupni se potvrdí pomocí NMR, že byly odstraněny chránící skupiny (benzylová skupina a acetylová skupina).
TLC: Rf - 0,26, silikagel, 5/5/1/3 (objemově) ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda.
Příprava 37 o Methyl-(2-(benzyloxykarbonylamino-2-deoxy-3,4-di-O-methyI-a-D-glukopyranosyl)(1-+4)-(2,3-di-0-methyl-fl-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1-+4)-(a-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosylurorwvá kyselina)-(I-+4)-a-D-ghikopyrano5/7(42)
241,1 mg (0,253 mmol) sloučeniny 41 se rozpustí v 12,4 ml vody a přidá se 63,7 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom se přikape 41 μΐ benzylchloroformiátu. Po 12 hodinách míchání se reakční směs nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se vodou. Frakce obsahující
-31 Cl 300856 B6 produkt se odpaří. Po čištění pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 21/17/3,6/10 objemově ethylacetát/pyridin/kyselína octová/voda se získá 221 mg sloučeniny 42. TLC: Rf = 0,63, silikagel, 5/5/1/3 (objemově) ethylacetát/pyridin/kyselína octová/voda.
Příprava 38
Sodná sůl methyl-(2-(benzyloxykarbonyl)amino~2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonato-a~
D-glukopyranosyl)-(I—*4)-(2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—>4)(2,3,6-tri-O-s idfonato-cx-D-glukopyranosyl)-(l -^4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idoio pyranosyluronová kyseIina)-(l-+4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosidu (43)
19,6 mg (0,018 mmol) polyolu 42 se rozpustí v 1,62 ml N,N-dimethy Iformamidu. Přidá se
114 mg komplexu oxid sírový-triethylamin a směs se míchá 20 minut při 55 °C s vyloučením světla. Roztok se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se 0,2M chloridem sodným, is Frakce obsahující produkt se odpaří a odsolí se za použití stejné kolony za eluce vodou. Po lyofilizaci se získá 28,3 mg sloučeniny 43.
[a]D = +48° (c = 2,75, voda).
Příprava 39
Sodná sůl methyl-(2-amino-2-deoxy-3,4-di-O-methyl-6-O-sulfonato-ct-D-glukopyranosyl)~ (1^4)-(2,3-di-0-methyl-P-D-glukopyranosyluronovákyselina)-( 1-^4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—>4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)(l—>4)-2,3, 6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu (44)
Roztok 27,5 mg (0,015 mmol) sloučeniny 43 ve směsí 333 μΐ terc-butanolu a 500 μΐ vody se hydrogenuje při tlaku vodíku 500 kPa v přítomnosti 8,25 mg 10% palladia na uhlí 16 hodin. Po filtraci se roztok odpaří a zbytek se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (3 x 92 cm). Po eluování vodou a lyofilizaci se získá 23,7 mg sloučeniny 44.
[a]D = +58° (c = 1, voda).
Schéma 11 - Syntéza tetrasacharidu 48
LevO MeO
HOOC
OMe
OAe
CZ JUU930 BO
Příprava 40 í Methyl-(4-O-levulinyl-2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(I—>4)-(3,6di-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(2,3-di-0-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l -+4)-a-D-glukopyrcmosid (46)
Roztok 4,50 g (3,02 mmol) sloučeniny 45 (získané podle postupu popsaného v P. Westerduin a io kol., BioOrg. Med. Chem., 1994,2, 1267) v 72 ml směsi ethylacetát/terc-butanol (1/1, objemově) se reaguje při tlaku vodíku 400 kPa v přítomnosti 9,0 g 10% palladia na uhlí 6 hodin. Po filtraci a odpaření se získaná sloučenina 46 použije přímo, bez čištění v následujícím kroku.
TLC: Rf = 0,54, 26/22/4,6/17 objemově ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda.
Příprava 41
Methyl-(methyl-4-0-Ievulmyl-2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronát)-(l—*4)-(2,3,6tri-0-acetyl-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-(methyl-2,3-di~D-methyl-a-Lidopyrcmosyluronát)-(I-+4)-2,3,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosid (47)
2,71 g hydrogenuhličitanu draselného a 3,4 ml methyljodidu se při 0°C přidá k2,57g (2,71 mmol) sloučeniny 46 v 35 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamÍdu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0 °C. Potom se postupně přidá 132 mg dimethylaminopyridinu a 1,5 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá 16 hodin. Po neutra25 lizaci přebytku anhydridu kyseliny octové se směs zředí ethylacetátem. Organické fáze se postupně promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se potom se odpaří do sucha. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 9/5 cyklohexan/ (1/ i ethylacetát/ethanol) a získá se 2,51 g sloučeniny 47.
TLC: Rf = 0,41,2/1 objemově toluen/aceton.
-33CZ 300856 Bó
Příprava 42
Methyl-(methyl-2,3-di-O-methyl-P-D-glukopyranosyluronát)-(l -+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-aD-glukopyranosyl)-(I—+4)-(methyl-2,3-di-D-methyl-a-L-idopyranosyhíronát)-(I—+4)-2,3,65 tri-O-acetyl-a-D-gl ukopyranosid (48)
2,5 g (2,56 mmol) sloučeniny 47 se rozpustí v 500 ml směsi 1/1 objemově toluen/ethanol. Přidá se 1,01 g acetátu hydrazinu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Organická fáze se postupně promyje 2% roztoio kem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se do sucha. Po čištění pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 1/4 (objemově) toluen/ethylacetát se získá 2,01 g sloučeniny 48.
TLC: Rf - 0,37, 2/1 objemově toluen/aceton.
Schéma 12: Syntéza pentasacharidů 49
Příprava 43
Methyl-(6-O-acetyl-2-azido~2-deoxy-3,4-di-O-methyl~f3-D-glukopyranosyl)-(I—>4)(methyl-2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronát)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-acetyl-a-Dglukopyranosyl)-(l—+4)-(methyl-2,3-di-O-methyl-a-Lidopyranosyluronát)-(l—+4)-2,3,6-tri-Oacetyl-a-D-glukopyranosid (49)
1,18 g (2,81 mmol) imídátu 38 (získaného podle postupu popsaného v J. Baštěn a kol., Bioorg.
Med. Chem. Lett. (1992), 2(9), 901) a 1,83 g (1,75 mmol) sloučeniny 48 se rozpustí v 126 ml směsi 1/2 (objemově) dichlormethan/diethylether. Po přidání práškových 4Á molekulových sít se směs ochladí na -20 °C a přidá se 421 μί IM roztoku terc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu. Po 30 minutách se přidá dalších 266 mg imidátu a 168 μί IM roztoku terc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu. Po 10 minutách se směs neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a filtruje se. Roztok se převrství dichlormethanem, postupně se promyje 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí 4/3 a potom 1/1 objemově dichlormethan/ethylacetát a získá se 1,814 g sloučeniny 49.
TLC: Rf = 0,57, 3/1 objemově toluen/ethylacetát.
[a]D - +93° (c =1,15, dichlormethan).
CZ JUUODO BO
Schéma 13: Syntéza pentasacharidu 44 (způsob II)
Příprava 44
Methyl-(2-azido-2-deoxy-3,4-di-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—^4)-(2,3-di-O-methylβ-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l -+4)-(a-D-glukopyranosyl)-(1 —>4)-(2,3-di-Omethyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l-+4)-oe-D-glukopyranosid (50) io ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku se při -5 °C přidá k roztoku 845,3 mg sloučeniny 49 v 104 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutách míchání se přikape 0,7M vodný roztok hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -5 °C, potom 4 hodiny při 0 °C a nakonec 16 hodin při teplotě místnosti. Neutralizuje se 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (5 χ 1 000 cm) a eluuje se vodou. Frakce obsahující očekávanou sloučeninu se spojí, odpaří se a nanesou se na kolonu obsahující 50 ml pryskyřice Dowex AG 50 WX4 H+. Sloučenina se odebere při 0 °C a odpaří se za získání 618 mg sloučeniny 50. TLC: Rf = 0,56,26/22/4,6/17 objemově ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda.
Příprava 45
Sodná sůl meíhyl-(2-azido-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)(1-^4)-(2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronát)-(1 —>4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-35CZ 300856 B6 gl ukopyranosyl)-(1^+4)-(2,3-di-0-methyl-a-Lidopyranosyluronát)-(1-+4)-2,3,6-tri-Osulfonato-a-D-glukopyranosidu (51)
Bezprostředně před použitím se sloučenina 50 destiluje třikrát s 29 ml N,N-dimethylformamidu. 5 K roztoku 612 mg (0,624 mmol) sloučeniny 50 v 58 ml Ν,Ν-dimethylformamídu se přidá 3,84 g komplexu oxid sírový-triethylamin. Směs se míchá 16 hodin při 55 °C za nepřístupu světla.
Směs se ochladí na 0 °C, a přikape se k ní roztok 5,33 g hydrogenuhličitanu sodného v 200 ml vody. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se 0,2M roztokem chloridu ío sodného. Frakce obsahující produkt se odpaří a odsolí se za použití stejné kolony za eluce vodou.
Po lyofilizaci se získá 1,06 g sloučeniny 51.
TLC: Rf= 0,5, 3/5/1/3 objemově ethylacetát/pyridin/kyselinaoctová/voda.
Příprava 46
Sodná sůl methyl-(2-amino-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)(1-+4)-(2,3-di-0-methyl-ft-D-glukopyranosyluronová kyseiina)-(l -+4)-(2,3, ó-tri-O-sulfrm· ato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-0~methyl-a-l^idopyranosyluronová kyselina)20 (1-+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a~D-glukopyranosidu (44)
Tato hydrogenolýza se provede dvakrát a v každém případě na 534,4 mg sloučeniny 51.
Roztok 534,4 mg sloučeniny 51 ve směsi 6,7 mi (12,6 ml/g) terc-butanolu a 10 ml (19ml/g) 25 vody se reaguje s vodíkem za tlaku 500 kPa v přítomnosti 160 mg 10% palladia na uhlí 4 hodiny při 40 °C. Po filtraci (filtr Millipore® LSWP 5 pm) se roztok odpaří do sucha a získá se 530 mg sloučeniny 44.
TLC: Rf= 0,49, 3/5/1/3 objemově ethylacetát/pyridin/kyselinaoctová/voda.
«ÍVUO^U DU
Příklad
-37CZ 300856 B6
Příklad
&
-ΪΟ
CZ JIW030 OO
Příklad 5
u>
τ) (4
H
Λ4
Ή
Oi
-39CZ 300856 B6
Příklad 1
Sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-0-sidfonato-CĚ-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-fi-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(65 biotinamido-6-deoxy-2,3-di-O-methyl-ct-D-glukopyranosyl)-(I -+4)-(2,3,6-tri-O-methyl-βD-gl ukopyranosyl)-(1 —+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl- a-D-glukopyranosyl)-(l —> 4)-0-(2,3,6-triO-methyl-fi-D~glukopyranosyl)-(l^+4)] 3-(6-0-stílfonato-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-0-methy!-fi-D-gIukopyranosyluronová kyselina)-(I—+4)-(2,3,6-tri-Osulfonato-a-D-glukopyranosy 1)-(1 —+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselii o na)-(1 -+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu
16,5 mg sulfosukcinimidu biotinu se přidá k roztoku 18 g (3,72 μπιοί) sloučeniny 37 v 1,5 ml 0,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se roztokem chloridu sodného.
Frakce obsahující produkt se odpaří a odsolí se za použití stejné kolony za eluce vodou.
Po lyofilizaci se získá 15,9 mg sloučeniny z příkladu 1.
[a]D = +59° (c = 0,78, voda).
Hmota: metoda ESI, negative mód: chemická hmota = 5065,12; experimentální hmota = 50,64,18 ± 1,04 a.m.u.
Příklad 2
Sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-gltikopyranosyl)-(l—+4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-fi-D-glukopyranosyl)-(l ^+4)-(6[6-(biotinamido)hexamidoJ-6-deoxy-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-(2,3,6lri-O-meihyl-P-D-gÍukopyranosyl)--(l—+4h[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)30 (1-+4)-0-(2,3,6-tri-0-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l^+4)]í-(6-0-siilfonato-2,3-di-0methyl-a-D-glukopyranosyl)-(1-+4)-(2,3-di-0-methyl-fi-D-ghtkopyranosyl uronová kyšelina)-(1-+4)-(2,3,6-tri-Osulfonato-oc-D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyrcmosyluronová kyselina)-(1 -+4)-2,3,6-tri-O-suIfonato-ce-D-gl ukopyranosidu
16,5 mg 6-(biotinamido)hexanoátu se přidá k roztoku 18 g (3,72 μπιοί) sloučeniny 37 v 1,5 ml 0,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se roztokem chloridu sodného. Frakce obsahující produkt se odpaří a odsolí se za použití stejné kolony za eluce vodou.
Po lyofilizaci se získá 17,9 mg sloučeniny z příkladu 2.
[a]D - +60° (c = 1,0, voda).
Hmota: metoda ESI, negative mód: chemická hmota = 5178,28; experimentální hmota = 5176,3 ± 0,77 a.m.u.
Příklad 3
Sodná sůl methyl-(2,3,4,6-tetra-0-sulfonato-a-D-ghtkopyranosyl)-(l-+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(1—+4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-{3-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(6[6-(6-biotinamido)hexamido]-6-deoxy-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(I—+4)4Λ
CZ JUU930 tib (2,3,6-tri-0-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(l -+4)-[(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-íl—>4)-O~(2,3,6-tri-0-methyl-fi-D-glukopyranosyl)-(1 —+4)]}-(6-O-sulfonato-2,3-di-Omethyl-a-D-glukopyranosyl)-!1 -+4)-(2,3-di-0-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-(2,3,6-lri-O-sttlfonato-a-D-glukopyranosy 1)-(1—+4)-(2,3-di-O-methyl-a5 L-idopyranosyluronová kyselina)-!1-+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu
23,6 mg Sulfosukcinimidyl-6-(6-biotinamidohexamído)hexanoátu se přidá k roztoku 17 g (3,51 μπιοί) sloučeniny 37 v 1,4 ml 0,5% hydrogenuhličitanu sodného.
io Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine a eluuje se chloridem sodným a odsolí se za použití stejné kolony a eluce vodou.
Po lyofilizaci se získá 17,4 mg sloučeniny z příkladu 3.
[a]D = +64° (c = 1,0, voda).
Hmota: metoda ESI, negative mód: chemická hmota = 5291,44; experimentální hmota = 5292,1 ± 0,83 a.m.u.
Příklad 4
Sodná sůl methyl-(2-biotinamido-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l-+4)-(2,3-di-O-methyl-/3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-(2,3,6trÍ-0~sulfonato-ct~D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-(l—+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-c^D-glukopyranosidu
Roztok 42 mg biotin-N-hydroxysukcinimidu v 750 μΐ Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá k roztoku 21,2 mg (0,012 mmol) sloučeniny 44 v 750 μΐ 0,5% hydrogenuhličitanu sodného. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine.
Po eluci vodou a lyofilizaci se získá 22,3 mg sloučeniny z příkladu 4.
[a]D = +38° (c = 0,15, voda).
Hmota: methoda ESI, negativní mód: chemická hmota = 1938,48; experimentální hmota = 1937,48 ± 0,11 a.m.u.
Příklad 5
Sodná sůl methyl-(2-[N-(6-biotinamidohexanoyl)]-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0-sulfonatoct-D-glukopyranosyl)-(1 -+4)-(2,3-di-O-methyl-fi-D-glukopyranosyluronová kyselina)(1-+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4) (2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kysel ina)-(l -+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu
Tato reakce se v každém případě provede dvakrát s 494,5 mg sloučeniny 44.
494,5 mg (0,289 mmol) sloučeniny 44 se rozpustí v 116 ml 0,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Potom se přikape roztok 1,46 g (2,63 mmol) sulfosukcinimidu 6-biotinamidohexanoátu v 12 ml 0,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 1M vodný roztok hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (5 x 1 000 cm) a eluuje se chloridem sodným, so Frakce obsahující produkt pocházející z obou reakcí se spojí.
-41 CZ 300856 B6
Po lyofilizaci se získá 999,2 mg sloučeniny z příkladu 5.
TLC: Rf = 0,42,3/5/1/3 objemově ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda.
Hmota: methoda ESI, negativní mód: chemická hmota = 2051,64; experimentální hmota: 2051,60 ± 0,43 a.m.u.
Příklad 6
Sodná sůl methyl-(2-[6-(6-biotinamidohexamido)hexamido]-2-deoxy-3,4-di-0-methyl-6-0io sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(1^4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—*4)-(2,3-di-O-methyl-aL-idopyranosyluronová kyselina)-(1 -^4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosÍdu
30,1 mg (17,6 pmol) sloučeniny 44 se rozpustí v 7 ml 0,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu 15 sodného. Potom se přikape roztok 118 mg (176 μΐ) sulfosukcinimidyl-6-(6-biotinamidohexamidu) v 1 ml 0,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá IM vodný roztok hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu.
Reakční směs se nanese na kolonu Sephadex® G-25 Fine (2 x 85 cm) a eluuje se chloridem sodným.
Frakce obsahující produkt se spojí a odsolí se na koloně Sephadex® G-25 Fine (2 x 85 cm) za eluce vodou.
Po lyofilizaci se získá 26,5 mg sloučeniny z příkladu 6.
Hmota: methoda ESI, negativní mód: chemická hmota = 2164,48; experimentální hmota = 2164,29 ± 0,38 a.m.u.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Polysacharidy obecného vzorce I
A.°
Pe (i) kde:
35 - kde vlnovka znamená vazbu umístěnou buď pod nebo nad rovinu pyranosového kruhu,
Fh
Λ-Χ V
Ά o4 <Ri)á (PO) . 42 .
LZ. JUU930 BO
Po znamená polysacharid obsahující n stejných nebo různých monosacharidových jednotek vázaných prostřednictvím svého anomemího atomu uhlíku k Pe, je schématické znázornění monosacharidové jednotky se strukturou pyranosy vybrané z hexos, 5 pentos a odpovídajících deoxysacharidú, kdy tato jednotka je vázaná prostřednictvím anomemího atomu uhlíku k další monosacharidové jednotce a hydroxylové skupiny této jednotky jsou substituované stejnými nebo různými skupinami Rb kde Ri je definována dále,
- Pe je pentasacharid se strukturou:
h je rovno 1 nebo 2, n je celé číslo a může nabývat hodnot 0 až 25,
- Ri je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3’,
R2 je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSOf,
15 - R3 je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 je můstek -T-Biot, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3” nebo jinak R4 tvoří můstek -O-CH^, kde skupina ~CH2- je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxylovou funkční skupinu na stejném kruhu;
20 rozumí se, že nejméně jedna ze skupin Rb R2, R3 nebo R4 je skupina -T-Biot,
- W je atom kyslíku nebo methylenová skupina,
T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
NH,
NH
NH nebo kde j a k, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla, která mohou nabývat hodnot 1 až 10;
Biot je skupina:
-43CZ 300856 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné solí.
2. Polysacharidy podle nároku 1 vzorce 1.1:
kde znamená zvláštní skupinu polysacharidů Po, které jsou vázány prostřednictvím svého anomerio ního atomu uhlíku k Pe, jakje definováno pro sloučeniny vzorce I, je stejná, jako je definováno pro sloučeniny vzorce I, skupiny Ri jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a u stejného mono15 sacharidu mohou být stejné nebo různé, monosacharid uvedený v []m se opakuje m-krát, monosacharid uvedený v [], se opakuje t-krát a monosacharid uvedený v []p se opakuje p-krát, _ /ΙΛ .
LZ 0UU930 BO m je celé číslo pohybující se mezi 1 až 5, t je celé číslo pohybující se mezi 0 až 24 a p je celé číslo pohybující se mezi 0 až 24, přičemž se rozumí, žel m +1 + p < 25, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Polysacharidy podle nároku 2, kde pouze jedna ze skupin Rb R2, R3 nebo R4 je můstek T-Biot, kde T a Biot jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I.
T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
is nebo kde j a k, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla pohybující se mezi 1 až 10;
Pe je pentasacharid struktury:
-45CZ 300856 B6 kde:
Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina-OSO3”,
R2 je alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3',
R3 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3, nebo jinak R4 tvoří můstek -O-CH2-, kde skupina -CH2-je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxyiovou funkční skupinu na stejném kruhu,
- W je atom kyslíku nebo methylenová skupina,
4 £.
Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3 ,
5 - R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OS03,
Ri je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 je alkoxyskupina obsahující I až 6 atomů uhlíku nebo skupina -OSO3', nebo jinak R4 tvoří můstek -O-CH2-, kde skupina -CHy-je vázaná k atomu uhlíku nesoucímu karboxylovou i o funkční skupinu na stejném kruhu,
W je atom kyslíku nebo methylenová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. Pentasacharidy podle nároku 5, kde pouze jedna ze skupin R1s R2, R3 nebo R* je můstek -T-Biot, kde T a Biot jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I.
20
7. Pentasacharidy podle kteréhokoli z nároků 5 a 6 vzorce L4:
T je můstek vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
kde j a k, které jsou stejné nebo různé, jsou celá čísla, která mohou nabývat hodnot mezi 1 až 10;
8. Polysacharidy podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
sodná sůl methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosylX 1-»4X2,3,6-tri-Osulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-f3-D-glukopyranosy l>-( 1 -+4)(6-biotinamido-6-deoxy-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosylX 1 —>4X2,3,6-tri-Omethyl-p-D-glukopyranosyl)-(l—>4)[(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosylXl—>4)-O20 (2,3,6-4ri-0-methyl-(3-D-glukopyranosy l)-( 1 —*-4)]3-(6-O-sulfonato-2,3-di-O-methy l-a-Dgl ukopyranosy 1 X 1 —>4X2,3-di-O-methy Ι-β-D-gIukopyranosy luronová kyše 1 inaX 1 —>4)(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosylX 1 —>4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosidu,
25 - sodná sůl methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy 1)-(1 —»4)—(2,3,6-tri-Osu Ifonato-a-D-glukopyranosy l)-( 1 —>4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-p-D-glukopyranosy I)-(1 —>4)(6-[6-(biotinamido)hexanndo]~6-deoxy-2,3-dÍ-0-methyl-a-D-glukopyranosylXl—>4)(2,3,6-tri-O-methyl-fS-D-glukopyranosyl)-(l—>4X(2,3,6-tri-O-methyl-a-D-glukopyranosylXl—4)-0-(2,3,6-tri-O-methyl-|3-D-glukopyranosyl)-(l—>4)]3-(6-O-sulfonato-2,3-di30 O-methy Ι-α-D-gl ukopyranosy l)-( 1 —>4X2,3-d i-O-m ethy Ι-β-D-gl ukopyranosy luronová kyselinaX 1 —>4X2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosy ΐχ 1 —>4X2,3-di-O-methyl-aL-idopyranosyluronová kyselinaX 1 —>4}-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, sodná sůl methy 1-(2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-a-D-glukopyranosylXl—»4X2,3,6-tri-O35 sulfonato-a-D-glukopyranosylXl—>4X2,3,ó-tri-O-sulfonato-p-D-glukopyranosylX 1 —>4)(6-[6-(6-biotinamidohexamido)hexamido]-6-deoxy-2,3-di-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)(1 —>4X2,3,6-tri-O-methy Ι-β-D-glukopyranosylX 1 ->4X(2,3,6-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosylX 1 —>4)-O-(2,3,6-tri-O-methyl-(3-D-glukopyranosylX 1 ->4)]3-(6-0-sulfonato2,3-di-O-methyl-a-D-glukopyranosylXl—>4X2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosylurono40 vá kyselinaX 1 —>4X2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosylX 1 —>4X2,3-dí-O-methylα-L-idopyranosyiuronová kyselÍnaXl->4)-2,3,6-trÍ-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu,
-47 CZ 300856 B6
- sodná sůl methyl-(2-biotinamÍdo-2-deoxy-3,4-di-O-methyl-6-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( I -+4)-(2,3-di-O-methyl-(3-D-glukopyranosyluronová kyselinaH 1 -+4)-(2,3,6tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)—(t -+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, sodná sůl methyl-(2-[6-(6-biotinamidohexanoyl)]-2-deoxy-3,4-di-0-methyl~6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl}-( 1 -+4)-(2,3-di-O-methyΙ-β-D-glukopyranosyluronová kysetina)(1 -+4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( 1 -+4)-(2,3 -di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina}-/1—+4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu, io sodná sůl methyl-(2-[6-(6-biotinamidohexamido)hexamido]-2-deoxy-3,4-di-0-methyl6-0-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-(l—+4)-(2,3-di-0-methyI-J3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 -+4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosyl)-( 1 -+4)-/2,3-di-O-methy 1-aL-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 —+4 )-2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glukopyranosidu.
9. Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní látku polysacharid podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více inertními a vhodnými přísadami.
10. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění 20 vznikajících jako důsledek homeostázy koagulačního systému vyskytující se při onemocněních kardiovaskulárního systému a cerebrovaskulámího systému, jako jsou tromboembolická onemocnění související s atherosklerózou a diabetem, například nestabilní angína, apoplexie, restenóza po angioplastice, endarterektómie nebo vložení endovaskulámí protézy; nebo tromboembolická onemocnění související s retrombózou po trombolýze, s infarktem, s demencí ischemického
25 původu, s onemocněními periferních arterií, s hemodialýzou nebo s aurikulámí fibrilací, při použití cévních protéz při aortokoronámím bypassu, při léčení nebo prevenci tromboembolických onemocnění žilního původu, jako je plicní embolie, při léčení nebo prevenci trombotických komplikací vyskytujících se po chirurgických operacích, růstu nádorů nebo poruchách koagulace vyvolaných bakteriemi, virovými nebo enzymatickými aktivátory.
10 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
kde Ri, R2, R3, R4 a Wjsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I ajejich farma15 ceuticky přijatelné soli.
11. Použití polysacharidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro potažení protéz.
12. Použití polysacharidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 jako adjuvantu při endarterektomii prováděné pomocí porézních balónků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0012094A FR2814463B1 (fr) | 2000-09-22 | 2000-09-22 | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003814A3 CZ2003814A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ300856B6 true CZ300856B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=8854579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030814A CZ300856B6 (cs) | 2000-09-22 | 2001-09-20 | Polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespon jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu a jejich použití pro výrobu léciva |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6844329B2 (cs) |
| EP (1) | EP1322673B1 (cs) |
| JP (2) | JP5016778B2 (cs) |
| KR (2) | KR20080049139A (cs) |
| CN (1) | CN1235914C (cs) |
| AR (1) | AR030774A1 (cs) |
| AT (1) | ATE374215T1 (cs) |
| AU (2) | AU9196001A (cs) |
| BG (1) | BG66191B1 (cs) |
| BR (1) | BR0114007A (cs) |
| CA (1) | CA2418815C (cs) |
| CY (1) | CY1108076T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300856B6 (cs) |
| DE (1) | DE60130669T2 (cs) |
| DK (1) | DK1322673T3 (cs) |
| EA (1) | EA005133B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034514A (cs) |
| EE (1) | EE05202B1 (cs) |
| ES (1) | ES2292625T3 (cs) |
| FR (1) | FR2814463B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20053616B (cs) |
| HR (1) | HRP20030219B1 (cs) |
| HU (2) | HU1400034D0 (cs) |
| IL (2) | IL154848A0 (cs) |
| IS (1) | IS2550B (cs) |
| ME (2) | ME00080B (cs) |
| MX (1) | MXPA03002483A (cs) |
| NO (2) | NO332905B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524472A (cs) |
| PE (1) | PE20020471A1 (cs) |
| PL (1) | PL206727B1 (cs) |
| PT (1) | PT1322673E (cs) |
| RS (1) | RS50730B (cs) |
| SI (1) | SI1322673T1 (cs) |
| SK (2) | SK287218B6 (cs) |
| TW (1) | TWI308153B (cs) |
| UA (1) | UA79736C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002024754A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200301692B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| UA94593C2 (ru) * | 2005-10-10 | 2011-05-25 | Н.В. Органон | Антитромбозные двойные ингибиторы с биотиновой меткой |
| EP1991271B1 (en) * | 2005-10-10 | 2011-03-09 | N.V. Organon | Anticoagulant antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin label |
| CN1317035C (zh) * | 2005-10-24 | 2007-05-23 | 天津大学 | 基于酰肼基的微粒表面多重生物功能因子组装方法 |
| EP1886696A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-13 | Endotis Pharma | Conjugates of antithrombin binding oligosaccharide derivatives and therapeutic proteins |
| FR2912409B1 (fr) * | 2007-02-14 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Heparines de bas poids moleculaire comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine leur procede de preparation,leur utilisation |
| TW201006479A (en) * | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Sanofi Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| EP2145624A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-20 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| EP2233143A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-29 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
| FR2935386B1 (fr) * | 2008-08-26 | 2010-09-10 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaion covalente avec une chaine amine |
| CA2735983A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| AU2009335709A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-07-14 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
| FR2952935B1 (fr) * | 2009-11-20 | 2011-12-02 | Sanofi Aventis | Procede de preparation du n-biotinyl-6-aminocaproate de n succinimidyle |
| WO2011073408A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Endotis Pharma | Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide |
| CZ302510B6 (cs) * | 2010-03-29 | 2011-06-22 | Univerzita Palackého v Olomouci | Efektivní zpusob biotinylace sloucenin s karboxylovou skupinou pomocí syntézy na pevné fázi pro potreby afinitní chromatografie |
| CZ302669B6 (cs) * | 2010-03-29 | 2011-08-24 | Univerzita Palackého v Olomouci | Efektivní zpusob biotinylace aminosloucenin pomocí syntézy na pevné fázi pro potreby afinitní chromatografie |
| EP2552423B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-07-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of cns compounds |
| FR2964660B1 (fr) * | 2010-09-10 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides biotinyles a activite antithrombotique et presentant une stabilite metabolique amelioree |
| EP2614089A1 (fr) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Sanofi-Aventis | Polysaccharides biotinyles a activite antithrombotique et presentant une stabilite metabolique amelioree |
| EP2484366A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-08 | Sanofi | Idrabiotaparinux for the treatment of pulmonary embolism and for the secondary prevention of venous thromboembolic events |
| CA2839139A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Carbomimetics | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
| WO2014078394A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
| WO2015195404A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for detection of an analyte by movement of tethered microparticles |
| WO2016205239A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Non-hormonal mammalian sperm decoy contraception based on the n-terminus of the zp2 protein |
| CN110234600B (zh) | 2016-10-21 | 2023-03-21 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 分子纳米标签 |
| CN108976318B (zh) * | 2017-06-01 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用 |
| WO2019133727A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Universal influenza virus probe set for enrichment of any influenza virus nucleic acid |
| AU2020310172A1 (en) | 2019-07-09 | 2022-03-03 | Optimvia Llc | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
| WO2021075165A1 (ja) * | 2019-10-17 | 2021-04-22 | 株式会社オートネットワーク技術研究所 | 配線モジュール |
| WO2022056078A1 (en) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rnase h-assisted detection assay for rna (radar) |
| WO2024191684A1 (en) | 2023-03-10 | 2024-09-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Detection of hepatitis c virus ribonucleic acid from whole blood using reverse transcription loop-mediated isothermal amplification |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0529715A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-03 | Akzo Nobel N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives |
| WO1998003554A1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Sanofi | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1999036443A1 (fr) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Sanofi-Synthelabo | Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960884A (en) * | 1974-04-24 | 1976-06-01 | Sergei Ivanovich Zavyalov | Method of preparing racemic biotin |
| AU563351C (en) * | 1982-01-15 | 2003-06-19 | Glaxo Group Limited | Synthesis of oligosaccharides |
| US20010023288A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-09-20 | Wilbur D. Scott | Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule |
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB2335490B (en) * | 1998-03-20 | 2003-05-14 | Ortho Clinical Diagnostics | An assay surface that permits an analyte releasiing step |
| AU8366398A (en) * | 1998-07-07 | 2000-01-24 | Department Of Radiation Oncology University Of Washington | Trifunctional reagent for conjugation to a biomolecule |
| WO2000006608A1 (fr) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Seikagaku Corporation | Nouveau glycosaminoglycan et compositions medicamenteuses le contenant |
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
-
2000
- 2000-09-22 FR FR0012094A patent/FR2814463B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-20 AT AT01972171T patent/ATE374215T1/de active
- 2001-09-20 IL IL15484801A patent/IL154848A0/xx unknown
- 2001-09-20 KR KR1020087009747A patent/KR20080049139A/ko not_active Ceased
- 2001-09-20 SK SK5031-2009A patent/SK287218B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 EE EEP200300114A patent/EE05202B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 CA CA2418815A patent/CA2418815C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 RS YUP-197/03A patent/RS50730B/sr unknown
- 2001-09-20 BR BR0114007-8A patent/BR0114007A/pt active Search and Examination
- 2001-09-20 ES ES01972171T patent/ES2292625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 CN CNB018161588A patent/CN1235914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 MX MXPA03002483A patent/MXPA03002483A/es active IP Right Grant
- 2001-09-20 DE DE60130669T patent/DE60130669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 HU HUP1400034 patent/HU1400034D0/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 AU AU9196001A patent/AU9196001A/xx active Pending
- 2001-09-20 JP JP2002529162A patent/JP5016778B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 PL PL363368A patent/PL206727B1/pl unknown
- 2001-09-20 ME MEP-2008-236A patent/ME00080B/me unknown
- 2001-09-20 US US10/381,154 patent/US6844329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 SK SK356-2003A patent/SK287054B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 ME MEP-236/08A patent/MEP23608A/xx unknown
- 2001-09-20 UA UA2003021719A patent/UA79736C2/uk unknown
- 2001-09-20 NZ NZ524472A patent/NZ524472A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 CZ CZ20030814A patent/CZ300856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 WO PCT/FR2001/002918 patent/WO2002024754A1/fr active Application Filing
- 2001-09-20 HU HU0303551A patent/HUP0303551A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 EP EP01972171A patent/EP1322673B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-20 AU AU2001291960A patent/AU2001291960C1/en not_active Ceased
- 2001-09-20 SI SI200130786T patent/SI1322673T1/sl unknown
- 2001-09-20 EA EA200300237A patent/EA005133B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 PT PT01972171T patent/PT1322673E/pt unknown
- 2001-09-20 KR KR1020037004108A patent/KR100891388B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-20 HR HR20030219A patent/HRP20030219B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-20 AR ARP010104436A patent/AR030774A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-20 DK DK01972171T patent/DK1322673T3/da active
- 2001-09-20 GE GE5103A patent/GEP20053616B/en unknown
- 2001-09-21 PE PE2001000952A patent/PE20020471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 TW TW090123340A patent/TWI308153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 IS IS6733A patent/IS2550B/is unknown
- 2003-02-28 ZA ZA200301692A patent/ZA200301692B/en unknown
- 2003-03-10 IL IL154848A patent/IL154848A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 EC EC2003004514A patent/ECSP034514A/es unknown
- 2003-03-20 NO NO20031295A patent/NO332905B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 BG BG107650A patent/BG66191B1/bg unknown
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,717 patent/US7943595B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-04 CY CY20071101542T patent/CY1108076T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-28 US US13/036,143 patent/US8318696B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-16 NO NO20110401A patent/NO20110401L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-10 JP JP2012027377A patent/JP2012131809A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0529715A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-03 | Akzo Nobel N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives |
| WO1998003554A1 (fr) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Sanofi | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1999036443A1 (fr) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Sanofi-Synthelabo | Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300856B6 (cs) | Polysacharidy s antitrombotickou aktivitou obsahující alespon jednu kovalentní vazbu s biotinem nebo derivátem biotinu a jejich použití pro výrobu léciva | |
| US8703738B2 (en) | Biotinylated hexadecasaccharides, preparation and use thereof | |
| HK1113686B (en) | Biotinylated hexadecasaccharides, preparation and use thereof | |
| HK1053316B (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative | |
| JP2013537181A (ja) | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160920 |