KR880000704B1

KR880000704B1 - 글리 코시드의 제조방법

Info

Publication number: KR880000704B1
Application number: KR1019860001555A
Authority: KR
Inventors: 쇼헤이 시바야마; 유지 마쯔자끼; 쇼지 요시무라; 마사요시 이토오; 요시야수 시토리; 도모야 오가와
Original assignee: 간도오이시세이야꾸 가부시끼가이샤; 곤도오 야스노리
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1986-03-05
Publication date: 1988-04-25
Also published as: MC1740A1; FI79543C; NO164660C; HU195228B; FI79543B; AU561320B2; EP0194563A3; HUT42501A; AU5411686A; JPS61204190A; US4675391A; JPH0560474B2; ES8704180A1; ES552676A0; CN86102125A; ZA861619B; CN1018646B; NO164660B; KR860007276A; NO860837L

Abstract

내용 없음.

Description

글리 코시드의 제조방법

본 발명은 우수한 면역학적 활성을 가진 글리코시드의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 글리코시드 내에 함유된 N-아세틸뉴라민산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지는, 종래 기술에 있어서, N-아세틸뉴라민산 등과 같은 N-치환 뉴라민산은 많은 동물이나 여러가지 박테리아의 세포표면 상에 당단백질, 당지질, 과당류 또는 다당류와 같은 시알산 복합체로서 존재하고 있는 것으로 알려져 있다.

최근, N-치환 뉴라민산은, 신경기능, 암, 염증, 면역성, 비루스성 감염, 감별, 호르몬 수체 등에 대하여 약제와 제약 학에서 중요한 물질이 되어왔고, 또한 세포 표면상에 존재하는 독특한 활성분자로 인식되어 왔다.

그러나, 시알산 복합체 내에서 N-치환 뉴라민산의 역할은 아직 확인괴지 않고 있다.

또한, N-치환 뉴라민산은 많은 유기화학자들이 연구하여 왔으며, 또한 수 많은 종류의 그 단일 유도체들을 얻어왔다.

그러나, 우수한 면역학적 활성을 가지는 유도체는 아직 얻지 못하고 있다.

반면에, 조혈기관의 악성종양, 수 많은 종류의 암 및 교원병에 대한 의학적 처리의 발달로 인하여 인간의 평균 수명은 연장되어 왔다.

반변에, 약제의 과다한 사용증가로 인하여, 예를들면, 부신피질 호르몬 또는 면역억제제와 같은 약제의 사용증가로, 면역학적 능력을 낮추거나 저하시키면서 바람직하지 않은 수많은 부작용이 일어난다.

이러한 환경하에서, 본 발명의 발명자들은 생물고유의 성분인 시알산에 특별한 주목을 하게 되었고, 또한 본 발명자들은 그 화학적 변형과 면역학적 감시에 대한 조절효과 때문에 부작용이 거의 없는 면역성 조절제에 대하여 연구를 계속하여 왔다.

이러한 연구의 결과, 본 발명자들은 억제인자 T 세포는 활성화하고 B 세포의 면역글로불린의 생산은 억제되는 면역조절성 효과를 갖는 본 발명에 의해 제조가능한 신규한 화합물을 발견하는데에 성공하였다.

본 발명의 주 목적은 우수한 면역학적 활성, 특히 면역조절성 효과를 가지는 신규한 화합물의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 의하면, 다음 일반식( I )를 갖는 신규한 글리코시드의 제조방법이 제공된다.

여기에서 R₁은,

기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 카르복실기의 염에서 선택되고,

R₁이

기 일때, R₂는 알콕시카르보닐기, 카르복실기 도는 카르복실기의 염이고,

R₁이 알콕시카르보닐기, 카르복실기 또는 카르복실기의 염일때

R₂는

기 이며,

R₃는 수소원자 또는 아세틸기 이다.

본 발명의 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등으로 예시될 수 있다.

카르복실기의 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등과 같은 카르복실기의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류금속염으로 예시될 수 있다.

본 발명에 의하여 제조될 수 있는 화합물( I )은 R₁이

기인 β배치 유도체 (β-유도체)와,

R₂가

기인 α 배치 유도체(α-유도체)를 함유한다.

일반식( I )로 나타내엊는 본 발명에 의해 제조되어질 수 있는 화합물은, 메틸-2-클로로-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-β-D-N-아세틸뉴라미네이트(이하 화합물( II )라 칭함)등과 5-플루오로-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]우라실(이하 화합물( III )이라고 칭함)로부터, 다음의 일련의 일반식으로 나타내어지는 방법등에 의하여 제조될 수 있고, 화합물( IV ) 에서 ( XI )까지 로서 얻을 질수 있다.

화합물( IV )에서 ( XI )까지는 다음과 같이 명명되었다 :

화합물( IV ) :

1-0-[메틸(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( V ) :

1-0-[메틸(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-4,7,8,9-테트라-0-아세틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( VI ) :

1-0-[메틸(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라 히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( VII ) :

1-0-[메틸(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( VIII ) :

1-0-[소듐(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( IX ) :

1-0-[소듐(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오네이트]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라 히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( X ) :

1-0-[5-N-아세틸-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오닉산]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

화합물( XI ) :

1-0-[(5-N-아세틸-3,5-디데옥시-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실) 오닉산]-2-0-[(2,4-디옥소-5-플루오로-1,2,3,4,-테트라히드로피리미딘-1-일) 메틸]-에탄디올

상기한 화합물( II )와 ( III )은 공지의 화합물이다. 화합물( II )는, 예를 들면, Kuhn : Chem. Ber.,99.611(1966)에 기술된 방법으로 합성된다.

한편, 식중의 -COOMe기(메톡시카르보닐기)가 일반적인 알콜시카르보닐기(일반식 -COOR₇으로 표시함)인 화합물( II' )도 동일한 방법으로 합성될 수 있다.

반면에, 화합물( III )은, 예를들면, Morris J. Robins : Can. J. Chem., 60, 547(1982)에서 기술된 방법으로 얻어진다.

화합물( IV )(β-유도체)와 ( V )(α-유도체)의 혼합물은 화합물( II )와 ( III )의 쾨니히스크노르(Koenigs Knorr)반응으로 얻어진다. [화합물 ( II' )를 사용하는 경우에는 화합물 ( IV' )과 화합물( V' )이 얻어진다].

화합물 ( IV' )

화합물( V' )

쾨니히스 크노르 반응은, HgBr₂, Hg(CN)₂또는 그 혼합물의 존재하에, 또는 CF₃SO₃Ag(트리플루오르메탄황산화은)의 존재하에 수행될 수 있다.

CF₃SO₃Ag는 화합물( IV )와 ( V )의 전체 수율을 HgBr₂등보다 더 높게 하려는 경향이 있기 때문에, CF₃SO₃Ag의 존재하에 반응이 행하여지는 것이 바람직하다.

또한, 상기 반응은 CF₃SO₃Ag의 존재하에, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드등과 같은 용매내에서 실온내지 -50℃의 온도에서 약 5분 내지 60분간 수행되는 것이 바람직 할 수도 있다.

특히, 반응 시간은 약 20분, 용매는 테트라히드로푸란인 것이 바람직하다.

그리고 본 발명의 제조방법에 의해 제조가능한 신규한 화합물( IV )(β-유도체)와 ( V )(α-유도체)[또는 ( IV' ) 및 ( V' )]는 상기에서 얻어진 생산물의 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리되고 정제될 수 있다.

또한, 신규한 화합물( VI )(β-유도체)은 메탄올 내에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 화합물( IV )을 에스테르교환 반응함으로서 얻어질 수 있다 [화합물( IV' )를 사용하는 경우에는 화합물( VI' )이 얻어진다].

화합물( VI' )

이와 유사하게, 본 발명의 신규한 화합물( VII )(α-유도체)은 화합물( V )로부터 얻을 수 있다.

[또한 화합물( V' )을 사용하는 경우에는, 화합물( VII' )이 얻어진다].

화합물( VII')

그리고 화합물( VIII )(β-유도체)와 ( IX )(α-유도체)는 화합물( VI )과 ( VII )을 수산화 나트륨 용액 내에서 가수 분해하여 얻을 수 있다.

[화합물( VI' )과 화합물( VIII' )과 화합물( IX' )을 얻을 수 있다].

화합물( VIII' )

화합물( IX' )

유리산형 화합물( X )(β-유도체)와 ( XI )(α-유도체)는 화합물( VIII )와 ( IX )의 수용액을 산성화 하거나 또는 화합물( VI )와 ( VII )을 수산화 나트륨 내에서 가수분해하고, 산성화함으로서 얻을 수 있다.

또한, 화합물( VIII' )와 화합물( IX' ) 수용액을 산성화 처리함으로써도 화합물( X )와 ( XI )을 얻을 수 있다.

일련이 화학식에서 나타나는 본 화합물의 제조 방법은 다음 실시예에서 정확하게 구체적으로 나타나게 된다.

본 발명에 의하여 제조된 일반식( I )을 갖는 화합물은 면역계통의 강도를 조절할 수 있는 우수한 활성을 가지고 있다.

면역계통의 강도를 조절할 수 있는 활성은 다음 방법에 의하여 확인될 수 있다.

Con A에 의한 마우스 비장 임파수의 활성화에 대한 기능 :

T 세포는 Coc A에 의하여 비특이적으로 활성화된기 때문에, 본 발명은 글리코시드가 반응계에 첨가된 후에, 그리고 그 기능이 연구되었다.

즉, Con A와 식( I )을 가진 화합물, 예를들면, 앞으로 실시예에서 제조되는 화합물은 각각 BALB/C 마우스로 부터 채취한 비장 임파수(SPC)에 첨가되었고, 혼합물을 마이크로 플레이트 상에서 20시간여 동안 37℃에서 그 혼합물에 5% CO₂를 첨가하여 배양하였다.

얻어진 혼합물에 삼중수소로 추적라벨이 부어진 티미딘을 첨가하고, 혼합물은 37℃에서 10시간여 동안 배양한 후에 다시 SPC를 채취하엿다.

SPC내에 취해진³H-티미딘의 양은 신틸레이션 계수기를 사용하여 결정되었다.

일반식 ( I )을 갖는 화합물에 비하여, 취해진³H-키미딘상에 증가화 강화가 관찰되었고, 또한 Con A에 의한 T세포의 활성화에 대한 기능에 있어서의 개선 역시 관찰되었다.

마우스 비장 임파구의 면역글로부린의 생성에 대한 기능 : 선행 실험에서 T 세포의 활성화에서 지적된 본 발명의 N-치환 뉴라민산 유도체로서, 면역글로부린의 생성에 대한 기능이 혈소판 형성 세포(PFC)를 측정함으로서 연구 되었다.

처음에, 양의 적혈구와 일반식( I )을 갖는 화합물 중의 하나, 예를들면, 앞으로 설명되는 실시예에서 제조되는 화합물을 SPC에 첨가하였고, 그 혼합물은 37℃에서 5일간 배양하였다.

이렇게 하여 얻어진 감작 SPC에 SRBC와 보체가 다시 첨가되었다.

상기 혼합물이 37℃의 온도에서 3 내지 12시간동안 Cunningham 챔버내에서 배양된 후에 PFC의 수를 계수하였다.

PFC의 수가 감소된 것이 관찰되었고 세포의 생육성이 대조에서와 동일하였기 때문에, 면역글로부린의 생산성에 대해 억제가 강화되었다는 것이 확인되었다.

본 발명의 화합물을 상기한 두 가지의 실험에서 우수한 활성을 나타내었다.

이 사실에 의하며, 면역글로부린의 생성은 활성화 억제인자 T 세포의 기능의 저하는 교원병과 같은 자기 면역질환에서 관찰되어 왔다.

따라서, 억제인자 T 세포에 활성화 기능을 갖는 본 발명의 N-치환 뉴라민산 유도체는 면역계통의 역가를 조절하는 약제로서 임상적 적용에 효과적이라고 기대된다.

이하 본 발명의 무제한의 다음 실시예에 의하여 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

화합물( IV )와 ( V )의 제조방법 :

2.54g(12.44mmol)의 화합물( III )을 함유하는 무수 테트라 히드로푸란 용액 120ml을 이산화 제이수은 1.12g(4.44mmol)과 취화 제이수은 2.24g(6.21mmol)을 함유하는 무수 아세토니트릴 용액 50ml에 가하고, 분자 시이브 4A 분말 7.74g을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

그리고, 4.64g(9.10mmol)의 화합물( II )을 함유하는 무수 아세토니트릴 용액 35ml를 상기한 바와같이 하여 얻은 혼합물에 가하고 실온에서 46시간 교반하였다.

반응 현탁액을 amberlist(등록상표) A-21로 증화시킨 후에 여과하였다.

그 여액을 감압하에 증류하고, 잔유물은 10g의 실리카겔(Wakogel C-300)에 흡착된 에틸 아세테이트에 용해하고 감압하에 증류한후 컬럼 크코마토그래피에 의하여 다수개의 단편으로 분할하였다[고상 : 실리카겔(Wakogel C-300), 100g, 용출액 : 클로로 포름/메탄올=30/1].

처음 단편으로 부터 원재료가 회수되었고, 목적물인 화합물( IV )와 ( V )의 혼합물이 얻어졌다.

혼합물이 컬럼 크로마토그래피 [고상 : 실리카겔(Wakogel C-300), 100g, 용출액 : 톨루엔/메탄올=10/1]에 의하여 단편으로 분할된 후에, 두개의 단편의 용매는 각각 증류되었고, 잔유물은 물 속에 용해되어 동결건조시켰다.

이리하여, 화합물( IV )(β-유도체) 1.82g (수율 : 29.6%) 및 화합물( V )(α-유도체) 1.87g(수율 : 30.4%)가 순수무색 무정형 상태로 얻어졌다.

화합물( IV )와 ( V )의 전체 수율은 60.0%였다.

화합물( IV )의 물성

분 해 점 : 100-109℃

원소분석 : C₂₇H₃₆FN₃O₁₆·

H₂O MW=688.42

계 산 치 : C ; 47.11, H : 5.45, N : 6.10

실 측 치 : C : 47.15, H : 5.41, N : 5.80

: 3,400(-NH-), 1,720(-CO-C-), 1,670(γC=0 아미드 I ), 1,550(γC =0 아미드 II), 1,230(C-O-C)

(CDCℓ 3) : 1.894, 2.027, 2.035, 2.063, 2.149(15H, 전부 S, CH₃CO-

X-5), 2.342(1H, dd, J=13. 1Hz, J=4.9Hz, 3-Heq), 3.082(3H, S, -COOCH₃),3.539 ; 3.656(2H, m :m, -OCH₂CH₂-O-),3.716 ; 3.097(2H, m ; m,-OCH₂CH₂-O-), 4.780(1H, d, J=10.7Hz

5.603(1H, d, J=10.7Hz,

5.107-5.174(1H, m, 4-H), 7.457(1H, d, J=5.2Hz, 피리피딘-6-H).

화합물( V )의 물성

분 해 점 : 94-105℃

원소분석 : C₂₇H₃₆FN₃O₁₆·

H₂O MW=697.43

계 산 치 : C ; 46.50, H : 5.52, N : 6.03

실 측 치 : C : 46.51, H : 5.24, N : 5.90

: 3,350(-NH-), 1,720(-CO-C-), 1,670(γC=0 아미드 I ), 1,550(γC =0 아미드 II), 1,220(C-O-C).

(CDCℓ 3) : 1.888, 2.040, 2.148, 2.153(15H, 전부 S, CH₃CO-,

X-5), 2.578(1H, dd, J=12.7Hz, J=4.8Hz, 3-Heq), 3.808(3H, S, -COOCH₃),3.475 ; 3.906(2H, m :m, -OCH₂CH₂-O-),3.737 (2H, m ; m,-OCH₂CH₂-O-), 5.173(1H, d, J=10.7Hz,

5.210(1H, d, J=10.7Hz,

4.800-4.903(1H, m, 4-H), 7.530(1H, d, J=5.2Hz, 피리피딘-6-H).

[실시예 2]

화합물( IV )와 ( V )의 제조방법(2) :

1.54g(7.55mmol)의 화합물( III )과 2.96g(5.81mmol)의 화합물( II )을 함유하는 70 ml의 무수 테트라히드로푸란에 분자 시이브 4A 분말 4.61g을 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다.

그리고, 얻어진 혼합용액을 -15∼-20℃로 냉각시키고, 항산화트리플루오로메탄은 2.09g(8.13mmol)을 함유하는 무수 데트라히드로푸란 용액 8ml을 가하여 20 분간 교반하였다.

얻어진 반응 현탁액을 여과하고 감압하에 여액내의 용매를 증류시킨 후에, 잔유물을 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고, 염화나트륨으로 포화된 물과 탄산수소나트륨으로 포화된 물로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조시켰다.

그리고 건조제를 여과하고 감압하에서 용매를 증류시켜서 잔유물 4.23 g을 얻었다.

잔유물 4.23g을 에틸 아세티이트에 용해시키고 실리카겔 크로마토그래피[고상 : 실리카겔(Wakogel C-300)4.23g, 용출액 : 톨루엔/메탄올=10/1]에 의하여 단편으로 분리시켰다.

제 1 단편(원재료와 화합물( IV )의 혼합물)과 제 2 단편(화합물( V )을 함유)을 얻었다.

용매를 증류한 후에, 제 2 단편의 잔유물을 컬럼 크로마토 그래피[고상 : 실리카겔(Wakogel C-300) 용출액 : 클로로포름/메탄올=40/1]에 의하여 단편들로 분할 하였다.

화합물( IV )을 함유하는 단편으로부터 용액을 증류시키고, 잔유물을 물에 용해시켜 냉동 건조하였다.

이와같이 하여, 0.77g(수율 : 19.6%)의 화합물( IV )(β-유도체)을 순수한 제품으로 얻었다.

제 2 의 단편으로 부터 용매를 증류시킨 후, 냉동건조시켜, 2.70g(수율 : 68.7%)의 화합물( V )(α-유도체)를 순수한 제품으로 얻었다.

화합물( IV )의 전체 수율은 88.3%였다.

[실시예 3]

화합물( VI )의 제조방법 :

실시예 1과 2에서 얻은 420mg(0.62mmol)의 화합물( VI )을 0.01N 나트륨에 용해시키고 실온에서 0.5시간 교반하였다.

얻어진 반응 용액에 Dowex 50W-X 8H형을 가하고, 중화시킨 후 여과하였다.

잔유 여액을 농축시키고 건조하였다.

잔유물은 컬럼크로마토그래피[고상 : 실리카겔(Wakogel C-200), 용출액 : 클로로포름/메탄올=5/3]에 걸었다.

분리된 단편으로 부터 용매를 증류시키고, 얻어진 잔유물을 물에 용해시켜 냉동건조하였다.

이와같이 하여, 270mg(수율 : 86%)의 화합물( VI )(β-유도체)을 순수한 무색 비정형의 상태로 얻었다.

화합물( VI )의 물성

분 해 점 : 138-142℃

원소분석 : C₁₉H₂₈FN₃O₁₂·

H₂O MW=572.51

계 산 치 : C ; 39.86, H : 6.16, N : 7.34

실 측 치 : C : 39.62, H : 5.90, N : 7.13

: 3,400(-NH-,-OH-), 1,710(-CO-C-), 1,670(γC=0 아미드 I ), 1,560(γC =0 아미드 II).

(CDCℓ 3+D₂O) : 1.758(1H, dd, J=12.4Hz, J=11.9Hz, 3-Hax), 2.035(3H, S, CH₃CONH-), 2.347(1H, dd, J=12.4Hz, J=4.8Hz, 3-Heq), 3.320-4.080(13H, m, 시알릴-H, -CH₂CH₂-O-),3.823(3H, S, COOCH₃), 7.940(1H, d, J=5.4Hz, 피리미딘-6-H).

[실시예 4]

화합물( VII )의 제조방법 :

화합물( IV ) 대신 실시예 1과 2에서 얻어진 화합물( V )을 사용하여 실시예 3의 방법에 따라, 221mg(수율 : 80%)의 화합물( VII )(α-유도체)을 얻었다.

화합물 (VII )의 물성

분 해 점 : 147-150℃

원소분석 : C₁₉H₂₈FN₃O₁₂·

H₂O MW=543.69

계 산 치 : C ; 41.97, H : 5.90, N : 7.73

실 측 치 : C : 41.77, H : 5.72, N : 7.59

(CDCℓ 3+D₂O) : 1.758(1H, dd, J=12.4Hz, J=11.9Hz, 3-Hax), 2.010(3H, S, CH₃CONH-), 2.637(1H, dd, J=12.4Hz, J=4.5Hz, 3-Heq), 3.484-3.972(13H, m, 시알릴-H, -CH₂CH₂-O-),3.836(3H, S, COOCH₃), 7.906(1H, d, J=5.4Hz, 피리미딘-6-H).

[실시예 5]

화합물( VIII )의 제조방법 :

실시예 3에서 얻은 650mg(1.28mmol)의 화합물( VI )에 2ml의 물을 가하여 현탁시키고 IN 수산화나트륨 용액 2ml를 가하여 실온에서 20분간 교반하였다.

그리고, IN 수산화 나트륨 수용액을 반응 혼합물의 pH가 10과 11 사이가 될때까지 얻어진 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 5분간 교반하였다.

반응 혼합물에 Amberlite(등록상표) IRC-50을 그 pH가 5와 6사이가 되도록 조절하면서 가한 후 여과 하였다.

그리고, 얻어진 여액을 동결건조 하여 636 mg(수율 : 96.1%)의 화합물( VIII )의 무색 무정형의 상태로 얻었다.

화합물( VIII )의 물성

분 해 점 : 196-201℃

원소분석 : C₁₈H₂₅FN₃NaO₁₂·

H₂O MW=567.86

계 산 치 : C ; 38.07, H : 5.43, N : 7.40

실 측 치 : C : 37.80, H : 5.25, N : 7.20

: 3,400(-NH-,-OH-), 1.700, 1,670(γC=0 아미드 I ), 1.560(γC =0 아미드 II),

(DMSO-d₆, t-BuOH), 1.465(1H, t, J=11.9Hz, 3-Hax), 1.871(3H, S, CH₃CONH-), 2.083(1H, dd, J=11.9Hz, 4.5Hz, 3-Heq), 3.331-3.669(10H, m, 시알릴-H-O-, -CH₂CH₂-O-),3.808(1H, m, 4H), 5.752(1H, d, J=10.3Hz,

5.090(1H, d, J=10.3Hz,

5.276(1H, -OH), 8.113(1H, d, J=6.6Hz, 피리미딘-6'H), 8.245(1H, d, J=7.3Hz, CH₃CONH-).

[실시예 6]

화합물( IX )의 제조방법 :

화합물( IV ) 대신에 실시예 4에서 얻어진 372mg(0.73mmol)의 화합물( VII )와 IN 수산화나트륨 용액 1.5ml를 사용하여 실시예 5의 방법에 따라, 373mg(수율 : 98.6%)의 화합물( IX )을 얻었다.

화합물( IX )의 물성

분 해 점 : 178-183℃

원소분석 : C₁₈H₂₅FN₃NaO₁₂·4H₂O MW=589.48

계 산 치 : C ; 36.68, H : 5.64, N : 7.13

실 측 치 : C : 36.39, H : 5.51, N : 6.95

: 3,400(-NH-,-OH-), 1,700, 1,670(γC=0 아미드 I ), 1,670(-COO

), 1,560(γC =0 아미드 II).

(CMSO-d₆, t-BuOH), 1.242(1H, t, J=11.7Hz, 3-Hax), 1.888(3H, S, CH₃CONH), 2.650(1H, dd, J=11.7Hz,, 4.6Hz, 3-Heq), 3.18-3.58(10H, m, 시알릴-H, -O-CH₂CH₂-O-), 3.735(1H, m, 4-H), 4.793(1H, m, OH), 5.035(2H, S, -CH₂N＜), 5.235(1H, S, -OH), 6.338(1H, S, -OH), 8.118(2H, d, J=6.4Hz, 피리미딘-6'H), 8.439(1H, d, J=6.1Hz, CH₃CONH-).

[실시예 7]

화합물( X )의 제조방법(1) :

실시예 5에서 얻은 화합물( VIII ) 100mg(1.28mmol) 의 용액과 증류수 30ml에 Dowex 50 W-X8(H형) 3ml를 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

그 결과 용액의 pH는 4였다.

이 반응 혼합물을 여과하여서 얻은 여액을 동결건조하여, 84mg(수율 : 89.2%)의 화합물( X )을 무색 무정형의 상태로 얻었다.

화합물( X )의 물성

분 해 점 : 138-148℃

원소분석 : C₁₉H₂₆FN₃O₁₂·

H₂O MW=515.25

계 산 치 : C ; 41.96, H : 5.52, N : 8.16

실 측 치 : C : 41.70, H : 5.20, N : 8.80

: 3,400(-OH-,-NH-), 1,700(-COOH), 1.680(-NHCO-)

(DMSO-_d6) : 1.620(1H, t, J=12.5Hz, 3-Hax), 1.961(3H, S, CH₃CONH-), 2.257(1H, dd, J=12.5Hz, 4.5Hz, 3-Heq), 3.90-3.89(1H, m, 4-H), 5.136(2H, S, -OCH₂N＜), 7.972(1H, d, J=6.0Hz, 피리미딘-6'H)

[실시예 8]

화합물( XI )의 제조방법(1) :

화합물( VIII ) 대신에 실시예 6에서 얻어진 화합물( IX ) 102mg(0.20mmol)을 사용하여 실시예 7의 방법을 따라 화합물( XI ) 90.4mg(수율 : 92.4%)을 얻었다.

화합물( XI )의 물성

분 해 점 : 123-128℃

원소분석 : C₁₈H₂₆FN₃O₁₂H₂0 MW=513.45

계 산 치 : C : 42.11, H : 3.70, N : 8.18

실 측 치 : C : 41.85, H : 3.41, N : 8.10

: 3,400(-OH-,-NH-), 1,700(-COOH), 1.680(-NHCO-),

(CMSO-d₆) : 1.572(1H, t, J=12.2Hz, 3-Hax), 1.953(3H, S, CH₃CONH-), 2.655(1H, dd, J=12.2Hz, 4.5Hz, 3-Heq), 3.82-3.90(1H, m, 4-H), 5.124(2H, S, -OCH₂N＜), 7.957(1H, d, J=6.0Hz, 피리미딘-6'H)

[실시예 9]

화합물( X )의 제조방법(2) :

실시예 3에서 얻은 화합물( VI ) 100mg(0.196mmol)을 물 2ml에 용해하고 1N 수산화나트륨 용액 0.2ml를 가하였다.

실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 Dowex 50 W-X8(H형)을 가하고, 30분간 교반한 후 여과하고 물로 세척하였다.

여액과 세척용액을 동결건조하여 90mg(수율 : 93%)의 화합물( X )을 얻었다.

[실시예 10]

화합물( XI )의 제조방법(2) :

화합물( VI ) 대신 실실예 4에서 얻은 화합물( VII )을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라, 88mg(수율 : 91%)의 화합물( XI )을 얻었다.

Claims

다음의 공정 (가) 및 (나)로 이루어지는 일반식( I )

(단, 식중에서 R₁은

기 또는 알콕시카르보닐기 이고, R₂는, R₁이

기인 경우에는 알콕시카트보닐기이고, R₁이 알콕시카르보닐기 일때에는

기 이며, R₃은 아세틸기임)으로 나타내어지는 화합물( I )인 글리코시드의 제조방법.

(가) 다음식( II' )

(식중에서 R₇은 알콕시카르보닐기 임)으로 나타내어지는 공지의 화합물( II' )과, 다음식( III )

으로 나타내어지는 공지의 화합물( III )을, HgBr₂, Hg(CN)₂, 이들의 혼합물 또는 CF₃SO₃Ag의 존재하에서, 쾨니히스크노르 반응에 의해 반응시켜, 다음식( IV' )

로 나타내어지는 화합물( IV' )과, 다음식( V' )

로 나타내어지는 화합물( V' )의 혼합물을 제조하는 공정, (나) 상기 화합물( IV' )및 ( V' )의 혼합물을, 이 생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분리하는 공정.
제 1 항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크로르 반응이 용제중에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서, 상기 용제가 테트라히드로 푸란, 아세토니트릴 및 염화메틸렌 중에서 선택되는 것음을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, 실온 내지 -50℃의 온도범위내에서, 60분 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, CF₃SO₃Ag의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 공정(가) 및 (다)로 이루어지는, 일반식( I )

(단, 식중에서 R₁은

기 또는 알콕시카르보닐기이고, R₂는, R₁이

기인 경우에는 알콕시카르보닐기이고, R₁이 알콕시카르보닐기인 경우에는

기 이며, R₃는 수소원자 임)으로 나타내어지는 화합물( I )인 글리코시드의 제조방법.

(가) 다음식( II' )

(식중에서 R₇은 알콕시카르보닐기 임)으로 나타내어지는 공지의 화합물( II' )과, 다음식( III )

으로 나타내어지는 공지의 화합물( III )을, HgBr₂, Hg(CN)₂, 이들의 혼합물 또는 CF₃SO₃Ag의 존재하에서, 쾨니히스 크노르 반응에 의해 반응시켜, 다음식( IV' )

로 나타내어지는 화합물( IV' )과, 다음식( V' )

로 나타내어지는 화합물( V' )의 혼합물을 제조하는 공정, (나) 상기 화합물( IV' ) 및 ( V' )의 혼합물을, 이 생성물의 실리카겔컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 분리하는 공정, (다) 상기 화합물( IV' ) 또는 화합물( V' )을, 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 에스테르 교환 반응 시킴으로써, 다음식( VI' )

으로 나타내어지는 화합물( VI' ] 또는, 다음식( VII' )

으로 나타내어지는 화합물 ( VII'' )을 제조하는 공정.
제 6 항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이 용제중에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 용제가 테트라히드로 푸란, 아세토니트릴 및 염화메틸렌 중에서 선택되는 것음을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서, 상기한 쾨니히스크노르 반응이, 실온 내지 -50℃의 온도범위내에서, 60분 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서, 상기한 쾨니히스크노르 반응이, CF₃SO₃Ag의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
다음의 공정 (가) 및 (라)로 이루어지는, 일반식( I )

(단, 식중에서 R₁은

기 또는 카르복실기의 염이고, R₂는 R₁이

기인 경우에는 카르복실기의 염이고, R₁이 카르복실기의 염인 경우에는

기이며, R₃은 수소원자임)으로 나타내어지는 화합물( I )인 글리코시드의 제조방법.

(가) 다음식( II' )

(식중에서 R₇은 알콕시카르보닐기 임)으로 나타내어지는 공지의 화합물( II' )과, 다음식( III )

으로 나타내어지는 공지의 화합물( III )을, HgBr₂, Hg(CN)₂, 이들의 혼합물 또는 CF₃SO₃Ag의 존재하에서, 쾨니히스 크노르 반응에 의해 반응시켜, 다음식( IV' )

로 나타내어지는 화합물( IV' )과, 다음식( V' )

로 나타내어지는 화합물( V' )의 혼합물을 제조하는 공정, (나) 상기 화합물( IV' ) 및 ( V' )의 혼합물을, 이 생성물의 실리카겔처럼 크로마토그래피로 정제하여 분리하는 공정, (다) 상기 화합물( IV' ) 또는 화합물( V' )을, 메탄올 중에서 나트륨 메특시드를 사용하여 에스테르 교환 반응시킴으로써, 다음식( IV' )

으로 나타내어지는 화합물( VI' ) 또는, 다음식( VII' )

으로 나타내어지는 화합물( VII' )을 제조하는 공정, (라) 상기 화합물( VI' ) 또는 화합물( VII' )을, 카르복실염기의 용액중에서 가수분해 시킴으로써, 다음식( VIII' )

으로 나타내어지는 화합물( VIII' ) 또는, 다음식 ( IX' )

으로 나타내어지는 화합물( IX' )을 제조하는 공정.
제11항에 있어서, 상기한 쾨니히그 크노르 반응이 용제중에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 용제가 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 염화메닐렌 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, 실온 내지 -50℃의 온도범위내에서, 60분동안 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, CF₃SO₃Ag의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서, 상기한 카르복실기의 염이, 카르복실기의 알칼리금속염 또는 알칼리토류금속염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음의 공정(가) 및 (마)로 이루어지는, 일반식( I )

(단 식중에서 R₁은

기 또는 카르복실기이고, R₂는 R₁이

기인 경우에는 카르복실기이고, R₁이 카르복실기인 경우에는

기 이며, R₃은 수소원자 임)으로 나타내어지는 화합물( I )인 글리코시드의 제조방법.

(가) 다음식( II' )

(식중에서 R₇은 알콕시카르보닐기 임)으로 나타내어지는 공지의 화합물( II' )과, 다음식( III )

으로 나타내어지는 공지의 화합물( III )을, HgBr₂, Hg(CN)₂, 이들의 혼합물 또는 CF₃SO₃Ag의 존재하에서, 쾨니히스 크노르 반응에 의해 반응시켜, 다음식( IV' )

로 나타내어지는 화합물( IV' )과, 다음식( V' )

로 나타내어지는 화합물( V' )의 혼합물을 제조하는 공정, (나) 상기 화합물( IV' )및 ( V' )의 혼합물을, 이 생성물의 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 점제하여 분리하는 공정, (다) 상기 화합물( IV' ) 또는 화합물( V' )을, 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 에스테르 교환 반응시킴으로써, 다음식( VI' )

으로 나타내어지는 화합물( VI' ) 또는, 다음식( VII' )

으로 나타내어지는 화합물( VII' )을 제조하는 공정, (라) 상기 화합물( VI' ) 또는 화합물( VII' )을 크복실기 염의 용액중에서 가수분해 시킴으로써, 다음식( VIII' )

으로 나타내어지는 화합물( VIII' ) 또는, 다음식( IX' )

으로 나타내어지는 화합물( IX' )을 제조하는 공정, (마) 상기 화합물( VIII' ) 또는 화합물( IX' )의 수용액을 산성화 처리함으로써, 다음식( X )

으로 나타내어지는 화합물( X ) 또는, 다음식( XI )

으로 나타내어지는 화합물( XI )을 제조하는 공정.
제17항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이 용제중에서 행해지는 것을 특징으로하는 제조방법.
제18항에 있어서, 상기 용제가 테트라히드로푸란, 아세트니트릴 및 염화메틸렌 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르반응이, 실온 내지 -50℃의 온도범위내에서, 60분동안 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, CF₃SO₃Ag의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음의 공정 (가) 및 (라)로 이루어지는, 일반식( I )

(단, 식중에서 R₁은

기 또는 카르복실기이고, R₂는 R₁이

기인 경우에는 카르복실기이고, R₁이 카르복실기인 경우에는

기이며, R₃은 수소원자임)으로 나타내어지는 화합물( I )인 글리코시드의 제조방법.

(가) 다음식( II' )

(식중에서 R₇은 알콕시카르보닐기 임)으로 나타내어지는 공지의 화합물( II' )과, 다음식( III )

으로 나타내어지는 공지의 화합물( III )을, HgBr₂, Hg(CH)₂,이들의 혼합물 또는 CF₃SO₃Ag의 존재하에서, 쾨니히스 크노르 반응에 의해 반응시켜, 다음식 (IV' )

로 나타내어지는 화합물( IV' )과, 다음식( V' )

로 나타내어지는 화합물( V' )의 혼합물을 제조하는 공정, (나) 상기 화합물( IV' ) 및 ( V' )의 혼합물을, 이 생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 분리하는 공정, (다) 상기 화합물( IV' ) 또는 화합물( V' )을, 메탄올중에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 에스테르 교환 반응시킴으로서, 다음식( VI' )

으로 나타내어 지는 화합물( VI' ) 또는, 다음식( VII' )

으로 나타내어지는 화합물( VII' )을 제조하는 공정, (라) 상기 화합물( VI' ) 또는 화합물( VII' )의 수용액을 산성화 처리함으로써, 다음식( X )

으로 나타내어제는 화합물( X ) 또는, 다음식( XI )

으로 나타내어지는 화합물( XI )을 제조하는 공정.
제22항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이 용제중에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제23항에 있어서, 상기 용제가 테트리히드로푸란, 아세토니트릴 및 염화메틸렌 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제22항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, 실온 내지 -50℃의 온도범위내에서, 60분동안 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제22항에 있어서, 상기한 쾨니히스 크노르 반응이, CF₃SO₃Ag의 존재하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조방법.