FI79543C - Foerfarande foer framstaellning av immunologiskt aktiva glykosider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av immunologiskt aktiva glykosider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79543C FI79543C FI860930A FI860930A FI79543C FI 79543 C FI79543 C FI 79543C FI 860930 A FI860930 A FI 860930A FI 860930 A FI860930 A FI 860930A FI 79543 C FI79543 C FI 79543C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- alkoxycarbonyl
- formula iii
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 N-substituted neuraminic acids Chemical class 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)NC1=O KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003070 Statistical process control Methods 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
χ 79543
Menetelmä immunologisesti aktiivisten glykosidien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää erinomaisen immuno-5 logisen aktiivisuuden omaavien glykosidien valmistamiseksi. Nämä glykosidit ovat N-asetyylineuramiinihappojohdannaisia .
Alalla on ennestään tunnettua, että N-substituoi-tuja neuramiinihappoja, esim. N-asetyylineuramiinihappoa 10 ja vastaavia, esiintyy monissa eläimissä ja useiden bakteerien solupinnalla kompleksina siaalihapon kanssa gly-koproteiinien, glykolipidien, oligosakkariden tai polysakkaridien muodossa.
Viime aikoina N-substituoiduista neuramiinitials poista on tullut tärkeitä aineita lääketieteessä ja farmasiassa hermotoimintojen, syövän, tulehdusten, immuniteetin, virusinfektioiden, solujen erilaistumisen, hormonireseptorien jne. yhteydessä. Ne on havaittu ainutlaatuisen aktiiveiksi molekyyleiksi solu-20 jen pinnalla, mutta, toistaiseksi ei ole kuitenkaan pystytty selvittämään N-substituoitujen neuramiinihappojen osaa siaalihapon kanssa muodostuvissa komplekseissa.
Myös monet orgaanikot ovat tutkineet N-substituoitu ja neuramiinihappoja, joista onkin valmistettu 25 useita yksinkertaisia johdannaisia, mutta toistaiseksi ei ole aikaansaatu erinomaisen immunologisen aktiivisuuden omaavaa johdannaista.
Toisaalta ihmisen keskimääräistä ikää on pystytty pidentämään verta muodostavien elinten pahanlaa-30 tuisten kasvainten, monien syöpälajien ja kollageeni-sairauksien hoidossa tapahtuneiden terapeuttisten parannusten ansiosta. Toisaalta lääkkeiden, esim. adre-nokortikohormoni- tai immunosuppressanttilääkkeiden käytön huomattava kasvu on johtanut ei-toivottujen sivu-35 vaikutusten kasvuun ja samalla immunologisen kyvyn huononemiseen ja pienenemiseen.
2 79543
Sen vuoksi tämän keksinnön perustana olevassa tutkimustyössä kiinnitettiin erityisesti huomiota siaalihap-poon, joka on biologisesti luontainen aineosa. Tutkimukset laajennettiin käsittämään immuniteetin säätöaineita, 5 joilla on harvoja sivuvaikutuksia, koska siaalihappo on kemiallisesti modifioitavissa ja sillä voidaan säädellä immunologisia vaikutuksia. Näiden tutkimusten perusteella pystyttiin löytämään uusia yhdisteitä, joilla on immunologinen säätövaikutus siten, että suppressorina toimivat T-10 solut aktivoituvat ja immunoglobuliinin muodostuminen B-soluista estyy.
Tämän keksinnön pääkohteena on menetelmä, jolla aikaansaadaan uusia yhdisteitä, joilla on erinomainen immunologinen aktiivisuus ja erityisesti immunosäätelyvaikutus.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet yh
disteet ovat glykosideja, joilla on kaava I
OR, 0R3 / 1 20 I / ^^0--/
0R3 / /X I
CH3CONH^^/^7\v^ / R2 :: 0R3 jossa R1 on ryhmä, jolla on kaava III'
- 25 O
A^r HN Y III·
„aJ
30 CH2-0-CH2-CH2-0- ja R2 on alkoksikarbonyyliryhmä tai vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, tai R1 on alkoksikarbonyyliryhmä tai vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, ja R2 on ryhmä, jolla on 35 kaava III' 3 79543 o A^f
HN
o^y m· 5 ch2-o-ch2-ch2-o- ja R^ on vetyatomi tai asetyyliryhmä.
Esimerkkejä alkoksikarbonyyliryhmistä ja R2 ovat metoksikarbonyyliryhmä, etoksikarbonyyliryhmä ja vas-10 taavat. Suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä voi olla esimerkiksi karboksyyliryhmän alkalimetallisuola tai maa-alkalimetallisuola, kuten natriumsuola, kaliumsuola, kal-siumsuola ja vastaavat.
Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat /3-konfi-15 guraation omaava johdannainen (/&-johdannainen), jossa R^ on ryhmä xV' 20 CH20CH2CH20- ja Cli-konfiguraation omaava johdannainen (Oi-johdannainen), jossa R2 on ryhmä CH20CH2CH20- 30 :: : Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti menetelmällä, jota kuvaa seuraavassa esitetty reaktiokaavio, jossa alkoksikarbonyyliryhmänä R^ tai vastaavasti R2 on esimerkinomaisesti metoksikarbonyyli ja 35 suolan muodossa olevana karboksyyliryhmänä natriumsuola.
Asetyyliryhmästä käytetään merkintää Ac. Tällöin metyyli- 2-kloori-4,7,8,9-tetra-0-asetyyli-/i -D-N-asetyyli-neurami- 4 79543 naatista (seuraavassa yhdiste II) ja 5-fluori-1-^12-hydr-oksetoksi)etyyli^urasiilista (seuraavassa yhdiste III) saadaan edellä määritellyn kaavan I mukaisiin yhdistei— siin kuuluvat yhdisteet (IV) - (Xl). Yhdisteet (IV/ - (Xl) on ni- 5 metty seuraavasti: yhdiste (IV): 1-0-/metyyli(5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-4,7,8,9-tetra- 0- asetyyli-/3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosyl) -onaatti7-2-0-/"(2,4-diokso-5-f luori-1 , 2,3,4-tetrahyd- 10 ropyrimidin-1-yyli)metyyli7etaanidioli, yhdiste (V): 1- 0-/metyyli(5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-4,7,8,9-tetra- 0- asetyyli-Ä-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosyl)-onaatti7-2-0-/”(2,4-diokso-5-f luori-1 , 2,3,4-tetrahyd- 15 ropyrimidin-1-yyli)metyyli7etaanidioli, yhdiste (VI): 1 -0-/metyyli (5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-/3-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosyl) onaatti7-2-0-/"(2,4-diokso- 5-fluori-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yyli)metyyli^-20 etaanidioli, yhdiste (VII): ; 1-0-/metyyli(5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-<X-D-glysero-D- galakto-2-nonulopyranosyl) onaatti7-2-0-yT(2,4-diokso- 5-fluori-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yyli)metyyli7~ 25 etaanidioli, yhdiste (VIII): 1- 0-/natrium(5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-/J~D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosyl) onaatti7~2-0-/"(2,4-diokso-5-fluori-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yyli)metyyli7etaa- 30 nidioli, yhdiste (IX): 1 -0-/jiatrium (5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-Cfc-D-glysero-D-galakto-2-nonulopyranosyl) onaatti7-2-0-^*(2,4-diokso- 5-fluori-1 ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yyli)metyyli/-35 etaanidioli, 5 79543 yhdiste (X): 1- 0-/7 5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-/0-D-glysero-D-galakto- 2- nonulopyranosyl) onihappq7-2-0-/*( 2,4-diokso-5-fluori- 1.2.3.4- tetrahydropyrimidin-1-yyli)-etyyli7etaanidioli, 5 yhdiste (XI): 1- 0-/7 5-N-asetyyli-3,5-dideoksi-a-D-glysero-D-galakto- 2- nonulopyranosyl) onihappq7-2-0-/'( 2,4-diokso-5-fluori- 1.2.3.4- tetrahydropyrimidin-1-yyli)metyyli/etaanidioli 6 79543 OAc OAc
AcO / 0 7\. __,
AcNH / COOMe OAc (II) 0
HN
1 „ CH„-OH
O^N^n I 2 I / nI (iii) ch2 ch2 ' ’ ____
Koenigs-Knorr-reaktio :i ώ' OAc OAc Γ |Ί/°.
AcO 0 ~7\ - AcNH L ^ COOKe OAc (IV) johdannainen 0 OAc AcP HN^iY^
\ I COOMe \ M
—► aj
AcNH-0 OAc ^ (V) Co- johdannainen 7 79543 o=H-7 >\ / / x °=\ ?-7 s~\ °\ § sK ° g « Γ /° I ° A /§ -s
/ '5 I / S
\ G O K G
X. g <a / ns \ Ό / Ό 7 X!
O / Λ / O
//0 / O / ·π / / Τ' * // <ί> I § /C j' o —
\ X \ , H
,1 - E
/'"o« \ I
B / § /”'§* O te~/ o SC! / * 55 \ ^ K OW\ <j § h \ / 0=0-7 2 : *~ί fl 8 O-/
’ / G
--- O / <U
// c //(0
/ fv. K G
K \ ^-o G
I \ «3 \ \\ Ό
\ B
/III O 0 / K -n
B / I
° * 'Q
::: \ υ \ < y §
--- B
Λ >
. . . ‘ M
„ 79543
O
(*< Cu —7 °~H—7 =1 \ 1 -1 \ s I % | -5
Ifl O 5 1 tö
2 y 5 O G
O / ,2 X / c O / ? O / lö Γ) 1 U^K ! fr: B fr *ν,,§§ * / * °n I r> ^ r % ) \/ ) · )=^ O ·=< z--* ( X ° r-
(1! O
S / β 0/0) O / β ; " Γ) 1
/ L
(f ! §-/ a ;; o * > 9 79543
Edellä kuvatut yhdisteet (ΙΓ* ja (tl]? ovat tunnettuja yhdisteitä. Yhdiste (li syntetisoidaan esim. menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Kuhn, Chem. Ber. 99, (1966), s. 611. Kaavan (lii) mukainen yhdiste saadaan esim.
5 menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Morris J. Ro bins, Can. J. Chem. 60 (1982), s. 547.
Uusien yhdisteiden (IV) (β-johdannaisen) ja (V) (oC-johdannaisen) seos saadaan yhdisteiden (II) ja (III) Koenigs-Knorr-reaktiolla. Koenigs-Knorr-reaktio voi-10 daan suorittaa HgBr2:n, Hg(CN)2:n tai niiden seoksen läsnäollessa tai CF^SO^Agin (hopeatrifluorimetaanisul-fonaatin) läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluiten CF^SO^Agtn läsnäollessa, koska CF^SO^Agsllä yhdisteiden (IV) ja (V) kokonaissaannot ovat yleensä suuremmat 15 kuin HgBr2:lla ja vastaavilla.
Kun mainittu reaktio suoritetaan CF^SO^Agjn läsnäollessa, on lisäksi suotavaa suorittaa reaktio liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, me-tyleenikloridissa tai vastaavassa huoneen lämpötilan ja 20 -50°C:n välisessä lämpötilassa n. 5-60 minuutissa. Eri tyisen suositeltavaa on, että reaktioaika on n. 20 minuuttia ja liuottimena on tetrahydrofuraani. Siten edellä mää-: riteltyihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat uu det yhdisteet (IV) (^-johdannainen) ja (V) (oc-johdannainen) ; : : 25 voidaan erottaa toisistaan ja puhdistaa kromatografoimal- la edellä saatu yhdiste silikageelipylväässä.
Uusi yhdiste (VI) (yb-johdannainen) voidaan lisäksi saada vaihtoesteröimällä yhdiste (IV) natriummetok-sidilla metanolissa. Käsiteltävänä olevan keksinnön uu-30 si yhdiste (VII) (PJ-johdannainen) voidaan samalla ta voin saada yhdisteestä (V).
Yhdisteet (VIII) (yi-johdannainen) ja (IX) (<*-joh-dannainen) voidaan saada hydrolysoimalla yhdisteet (VI) ja (VII) natriumhydroksidiliuoksessa. Vapaan hapon muo-35 dossa olevat yhdisteet (X) ^-johdannainen) ja (XI) 10 79543 (ot-johdannainen) voidaan saada tekemällä yhdisteiden (VIII) ja (IX) mukaiset vesiliuokset happamiksi tai hydrolysoimalla yhdisteet (VI) ja (VII) natriumhydroksidi-liuoksessa ja tekemällä liuos happameksi.
5 Jäljempänä esitetyt esimerkit havainnollistavat konkreettisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää, joka toteutetaan edellä esitetyn reaktiokaa-vion osoittamalla tavalla.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mu-10 kaisilla yhdisteillä on erinomainen kyky säätää immuuni-systeemin voimakkuutta. Kyky säätää immuunisysteemin voimakkuutta voidaan osoittaa seuraavan menetelmän avulla:
Kyky estää Con A:n aktivoiva vaikutus hiiren per-nalymfosyytteihin 15 Koska Con A aktivoi epäspesifisesti T-solut, kek sinnön mukaisesti valmistettua glykosidia lisättiin reaktioon ja sitten tutkittiin sen vaikutusta. Toimittiin siten, että Con A:ta ja kaavan I mukaista yhdistettä, esim. jäljempänä olevissa esimerkeissä valmistettua yhdistettä 20 lisättiin pernalymfosyytteihin (SPC), jotka oli otettu BALB/C-hiirestä, ja seosta viljeltiin 20 tuntia tai suunnilleen 20 tuntia 37°C:ssa mikrolevyllä, jolloin seokseen oli lisätty 5 % CC^sta. Saatuun seokseen lisättiin tritiumilla merkittyä tymidiiniä, seosta viljeltiin 37°C:ssa
25 vielä 10 tuntia tai suunnilleen 10 tuntia ja sitten SPC
• . . 3 otettiin talteen. Määritettiin SPCthen sitoutuneen H-ty- midiinin määrä tuikelaskurilla.
Havaittiin, että kaavan I mukaisella yhdisteellä oli 3 edistävä ja lujittava vaikutus H-tymidiinin sitoutumiseen 30 ja havaittiin myös, että kyky estää Con A:n aktivoiva vaikutus T-soluihin parani.
Kyky estää immunoglobuliinin muodostuminen hiiren pernalymfosyyteissä
Tutkittiin myös keksinnön mukaisesti valmistettu-35 jen N-subsituoitujen neuramiinihappojohdannaisten, jotka edellä kuvatussa kokeessa vaikuttivat T-solujen aktivointiin, kyky estää immunoglobuliinin muodostuminen mittaamalla plakinmuodostajasolujen (PFC) lukumäärä.
11 79543
Aluksi lampaan punasoluja ja jokin kaavan I mukaisista yhdisteistä, esim. jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvattu yhdiste lisättiin SPCrhen ja seosta viljeltiin 5 vuorokautta 37°C:ssa. Näin saatuun herkistettyyn 5 SPCshen lisättiin nytkin SRBC:tä ja komplementtia. Saatua seosta viljeltiin 3-12 tuntia 37°C:ssa Cunningham-kam-miossa ja sitten laskettiin PFC-solujen määrä.
Todettu PFC-solujen määrän väheneminen ja solujen elinkelpoisuuden pysyminen samana kuin vertailukokeessa 10 on todisteena parantuneesta kyvystä estää immunoglobulii-nin muodostuminen.
Molemmissa edellä kuvatuissa erilaisissa testeissä voitiin havaita keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erinomainen aktiivisuus. Voitiin siten päätellä, 15 että immunogloguliinin muodostuminen estyi suppressorina toimivien T-solujen aktivoitumisen vaikutuksesta.
Toistaiseksi on voitu todeta suppressorina toimivien T-solujen toiminnan heikkenemistä autoimmuunisairauksissa, esim. kollageenisairaudessa. Siten voidaan olettaa, 20 että keksinnön mukaisesti valmistetut N-substituoidut neuramiinihappojohdannaiset, jotka aktivoivat suppressori-na toimivia T-soluja, ovat kliinisesti käyttökelpoisia immuunisysteemin voimakkuutta säätelevinä lääkeaineina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
25 Esimerkki 1 :: Yhdisteiden (IV) ja (V) valmistusmenetelmä : : 120 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraaniliuos- ta, jossa oli 2,54 g (12,44 mmol) yhdistettä (III), lisättiin 50 ml vedetöntä asetonitriililiuosta, jossa 30 oli 1,12 g (4,44 mmol) merkurisyanidia ja 2,24 g (6,21 mmol) merkuribromidia, lisättiin 7,74 g molekyy-liseulaa 4A ja sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa.
Sitten yllä saatuun seokseen lisättiin 35 ml vedetöntä asetonitriililiuosta, jossa oli 4,64 g - 35 (9,10 mmol) yhdistettä (II) ja sekoitettiin 46 tun tia huoneen lämpötilassa.
I2 79543
Reaktion päätyttyä suspensio neutraloitiin Amberlite®A-21:llä ja suodatettiin. Muodostunut suo-dos tislattiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, absorboitiin 10 g:aan silikageeliä 5 (Wakogel C-300), liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja erotettiin lopuksi useiksi fragmenteiksi pylväskromatografoitiin /kiintofaasi: silikageeli (Wakogel C-300) 100 g, eluointiliuotin: kloroformi-metanoli 30:1^7· Lähtöaineet poistettiin ensimmäises-10 tä fragmentista ja kohdetuotteena saatiin yhdisteiden (IV) ja (V) seos. Seos erotettiin fragmenteikseen pylväskromatografoitiin /kiintofaasi: silikageeli (Wakogel C-300), eluointiliuotin: tolueeni-metanoli 10:17» kummankin fragmentin liuotin poistettiin tis-15 laamalla ja jäännös liuotettiin veteen ja kvlmäkuivat-tiin. Näin saatiin 1,82 g (saanto 29,6 %) yhdistettä (IV) (^-johdannainen) ja 1,87 g (saanto 30,4 %) yhdistettä (V) (Λ-johdannainen) puhtaina, värittöminä, amorfeina kiteinä. Yhdisteiden (IV) ja (V) kokonais-20 saanto oli 60,0 %.
13 79543
Yhdisteen (IV) fysikaaliset arvot;
Hajoamispiste; 100-109°C
Alkuaineanalyysi C27H36FN3°1 6 ' ^^20, mp. 688,42 Laskettu: C 47,11; H, 5,45; N, 6,10 Saatu: C 47,15; H, 5,41; N, 5,80 IRlnJ£r cm-l: 3400 (-NH-), 1720 (-C0-0-) 1670 (y C=0 amidi i) , 1550 (yC=0 amidi II), 1230(C-O-C) 1 ppm H-NMR 400 MHz (CDC13) 1,894, 2,027, 2,035, 2,063, 2,149 (15H,kaikki S, CH3CO - X5) 2,342 (1H, dd, J=13,lHz, J=4r9Hz, 3-hek) 3,802 (3H, S, -COOCH3) 3,539; 3,656 (2H, m; m,-OCH2CH2-0-) 3,716; 3,907 (2H, m; m,-OCH2CH2-0-) \ 4,780 (1H, d, J=10,7Hz, 6
"''H
5,603 (1H, d, J=10,7Hz, Λ C ) ^ V* '
H
5,107 - 5,174 (1H, m, 4-H) 7,457(1H, d, J=5,2Hz, pyrlmidiini- 6 -H) [ofc]p4 - 5,75° (C=l, AcOEt) 14 79543
Yhdisteen (V) fysikaaliset arvot:
Hajoamispiste; 94-105°C
Alkuaineanalyysi C^^H^gFN^O^ g . 11 /1 C^O, mp. 697,43 Laskettu: C 46,50; H, 5,52; N, 6,03
Saatu: C, 46,51; H, 5,24; N, 5,90 IR^ cm-l: 3350 (-NH-) , 1720 (-C0-0-) , 1670 {uC=Q, amidi I) f 1550 (i/C=0, amidi II) , 1220 (C-O-C) 1 ppm H-m«0 MHz (CDCl3) 1,888, 2,040, 2,148, 2,153 (15H, kaikki S, CH3CO - X5) 2,578 (1H, dd, J=12,7Hz, J=4,8Hz, 3-hek) 3,808 (3H,S, -COOCH3) 3, 475; 3,906 (2H, m; m,-OCH2CH2-O-), 3,737 (2H, m, -OCH7CH9-O-)
5,173 (1H, d, J=10,7Hz /H
) : n h 5,210 (1H, d, J=10;7Hz
N H
4,800 - 4,903 (1H, m, 4-H) 15 79543 7,530 (1H, d, J=5r2Hz, pyrimidiini -6-H) W d4 - 8,08° (C=l, AcOEt) 5
Esimerkki 2
Yhdisteiden (IV) ja (V) valmistusmenetelmä (2) 70 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli 1,54 g (7,55 mmol) yhdistettä (III) ja 2,96 g 10 (5,81 mmol) yhdistettä (II), lisättiin 4,61 g molekyy- liseula 4 A-jauhetta ja sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten saatu liuos jäähdytettiin lämpötilaan -15 - -20°C, lisättiin 8 ml vedetöntä tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli 2,09 g (8,13 mmol) hopea-15 trifluorimetaanisulfonaattia, ja sekoitettiin 20 mi nuuttia .
Kun saatu reaktiosuspensio oli suodatettu ja muodostuneen suodoksen liuotin oli poistettu tislaamalla vakuumissa, jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyy-20 liasetaattia ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridi- vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Pois-... tamalla kuivausaine suodattamalla ja liuotin tislaa- maila vakuumissa saatiin 4,23 g jäännöstä. 4,23 g jään-25 nöstä liuotettiin etyyliasetaattiin ja erotettiin frak- tioiksi silikageelikromatografoimalla ^kiintofaasi: silikageeli (Wakogel C-300) 423 g, eluointiliuotin: tolueeni-metanoli 1 0 :1_7 . Saatiin ensimmäinen fragmentti (lähtöaineiden ja yhdisteen (IV) seos) ja toinen 30 fragmentti (joka sisälsi yhdistettä (V)).
Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, ensimmäi-• · nen fraktio fraktioitiin pylväskromatografoimalla ^kiintofaasi: silikageeli (Wakogel C-300), eluointi-liuotin: kloroformi-metanoli 40:1.7. Liuotin poistet-35 tiin tislaamalla yhdistettä (IV) sisältävästä fragmen- ie 79543 tista ja jäännös liuotettiin veteen ja kylmäkuivattiin. Näin saatiin puhtaana tuotteena 0,77 g (saanto 19,6 %) yhdistettä (IV) (β-johdannainen). Liuotin poistettiin tislaamalla toisesta fraktiosta ja jäännös liuotettiin 5 veteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin puhtaana tuotteena 2,70 g (saanto 68,7 %) yhdistettä (V) (#-joh dannainen) . Yhdisteiden (IV) ja (V) kokonaissaanto oli 88,3 %.
Esimerkki 3 10 Yhdisteen (VI) valmistus 420 mg (0,62 mmol) esimerkeissä 1 ja 2 saatua yhdistettä (IV) liuotettiin 100 ml:aan 0,01-n natrium-metoksidin metanoliliuosta ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatuun reaktioliuokseen lisättiin 15 Dowex 50W-X8:n H-muotoa, neutraloitiin ja suodatettiin.
Sitten muodostunut suodos konsentroitiin ja kuivattiin. Jäännös pylväskromatografoitiin /jciintofaasi: silika-geeli (Wakogel C-200), eluointiliuotin: kloroformi-metanoli 5:37. Liuotin poistettiin tislaamalla erote-20 tusta fragmentista ja saatu jäännös liuotettiin veteen ja kylmäkuivattiin. Näin saatiin 270 mg (saanto 86 %) yhdistettä (VI) (β-johdannainen) puhtaina, värittöminä, amorfeina kiteinä.
Tuotteen fysikaaliset arvot:
25 Hajoamispiste: 138-142°C
Alkuaineanalyysi g^gFN^O^ 2 * 7/2H20' mp. 572,51 Laskettu: C 39,86; H 6,16; N 7,34 Saatu: C 39,62; H 5,90; N 7,13 17 79543 IRvnSf cm”1: 3400 -0H-), 1710 (-C0-0-) , 1670 (vc=0 amidi I), 1560 (*>c=0 amidi χχ) 5 1h-nmr 400 MHZ (CDC13 + °20) 1,758 (1H, dd, J=12,4Hz, J=ll,9Hz, 3-haks) 2,035 (3H, S, CH3CONH-) 10 2,347(1H, dd, J=12,4Hz, J=4,8Hz, 3-hek) 3,320 - 4,080 (13H, m, sialyyli-H, -CH2CH2-O-) 15 3,823 (3H, S, COOCH3) 7,940 (1H, d, J=5,4Hz, pyrinidiini- 6 -H) 20 W19d5 - 17»9° (C=1' DMF> • - - ‘ Esimerkki 4 - ‘ Yhdisteen (VII) valmistus ".· : Esimerkin 3 menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen : esimerkeissä 1 ja 2 saatua yhdistettä (V) yhdisteen (IV) : : : 25 asemasta, saatiin 221 mg (saanto 80 %) yhdistettä (VII) (0(-johdannainen) .
Tuotteen fysikaaliset arvot?
Hajoamispiste; 147-150°C
Alkuaineanalyysi 9H2gFN3°-| 2 * 1 ^/1 0H2O, mp. 543,69 30 Laskettu: C 41,97; H 5,90; N 7,73 Saatu: C 7,73; H 5,72; N 7,59 ie 79543 IR^ cm-l; 3400 <-NH-' -OH-)' 1710 (-C0-0-), 1670 (^ OO, amidi I) , 5 1560 (vC=0 amidi II) iH-NMRPPJ HHz (CDC 3 + D20) 1,758 (1H, dd, J=12,4 Hz, J=ll,lHz, 3-haks) !0 2,010 (3H, S, CH3CONH-) 2,637 (1H, dd, J=12.4Hz, J=4 r 5Hz, 3-hek ) 3,484 - 3,972 (13H, m, 15 sialyyli-H, -CH2CH2-O-) 3,836 (3H, S, -COOCH3) 7,906 (1H, d, J=5,3Hz, 20 pyrimidiini-6-H) Μ19£)5 “33r4° (C=1' DMF) : Esimerkki 5 : Yhdisteen (VIII) valmistus 25 650 rag:aan (1,28 mmol) esimerkissä 3 saatua - yhdistettä (VI) lisättiin 2 ml vettä ja suspendoitiin ja sitten lisättiin 2 ml 1-n natriumhydroksidi/vesi-liuosta ja sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten saatuun seokseen lisättiin niin paljon 1-n 30 natriumhydroksidi/vesiliuosta, että reaktioseoksen pH- arvoksi tuli 10-11 ja muodostunutta seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin Amberlite® ICR-50:tä, seoksen pH säädettiin arvoon 5-6 ja suodatettiin. Sitten saatu suodos kylmäkuivattiin ja saatiin 636 mg 35 (saanto 96,1 %) yhdistettä (VIII) värittöminä, amorfei-na kiteinä.
19 79543
Tuotteen fysikaaliset arvot:
Hajoamispiste; 196-201°C
Alkuaineanalyysi gH^EN^ 2.1 4/5Η2<0, mp. 567,86 Laskettu: C 38,07; H 5,43; N 7,40 5 Saatu: C 37,80; H 5,25; N 7,20 IR".Sä cirri’ 3400 (-MH, -OH), 1700, 1670 (vC=0 amidi I), 1610 (-COO© ), 1560 (ν0=0 amidi II).
M19'5 - 15.50 (C=l, H20)
Ih-NMrPPJ MHz (DMSO - d6, t-BuOH) 1,465 (1H, t, J=llf9Hz, 3-haks) 15 1,871 (3H, S, CH3CONH-) 2,083 (1H, dd, J=ll,9Hz, 4,5Hz, 3-hek) 3,331 - 3,669 (10H, m, sialyyli-H, -0-CH2CH2-0“) 20 3,808 (1H, m, 4H) 5,052 (1H, d, J = 10,3Hz,
H
\ \ ... C ' / \
':-··· 25 N H
5,090 (1H, d, J=10,3Hz,
0 -H
\ ]
30 N
Y: 5,276 (1H, -OH) 8,113 (1H, d, J=6,6Hz f pyrimidiini- 6Ή) 35 8,245 (1H, d, J=7,3Hz, CH3CONH-) 20 79543
Esimerkki 6
Yhdisteen (IX) valmistus
Esimerkin 5 menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen 372 mg (0,73 mmol) esimerkissä 4 saatua yhdistet-5 tä (VII) yhdisteen (VI) asemasta ja käyttäen 1,5 ml 1-n natriumhydroksidi/vesiliuosta saatiin 373 mg (saanto 98,6 %) yhdistettä (IX).
Tuotteen fysikaaliset arvot:
Hajoamispiste: 178-183°C
10 Alkuaineanalyysi gH.^FN^NAO.j 2~4H20, mp. 589,48
Laskettu: C 36,68; H 5,64; N 7,13 Saatu: C 36,39; H 5,51; N 6,95 IR Ä em-1! 3400(-NH,-OH> 1700, 1670 (vC=0 amidi I) Θ 1610 (-COOw ), 1560 (»/C=0, amidi II) [«^V - 4,50 (Oi, H20) 20 1H-NMRPP™ Hz (DMSO-d6, t-BuOH) 1,242 (1H, t, J=llt7Hz, 3-haks), 1,888 (3H, S, CH3CONH) • : 2,650 (1H, dd, J=llf7Hz, 25 4 f 6Hz, 3-hek ) 3,18 - 3f58 (10H, m, sialyyli-H, -O-CH2CH2-O-) 3,725 (1H, m, 4-H) 30 4,793 (1H, m, -OH) 5,035 (2H, S, -OCH2N n) 21 79543 5,235 (lH, S, -OH) 6,338 (1H, S, -OH) 8,118 (2H, d, J=6,4Hz, pyrimidiini- 5 6 Ή) 8,439 (1H, d, J=6,lHz, CH3CONH-)
Esimerkki 7
Yhdisteen (X) valmistus (1) 10 Liuokseen, jossa oli 100 mg (1,28 mmol) esi merkissä 5 saatua yhdistettä (VIII) ja 30 ml tislattua vettä, lisättiin n. 3 ml Dowex 50W-X8:aa (H-muoto) ja sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. Muodostuneen liuoksen pH oli 4.
15 Suodos, joka saatiin suodattamalla reaktioseos, kylmäkuivattiin ja saatiin 84 mg (saanto 89,2 %) yhdistettä (X) värittöminä, amorfeina kiteinä.
Tuotteen fysikaaliset arvot:
Hajoamispiste: 138-148°C
20 Alkuaineanalyysi C1 gH^FN^ 2.11 /10H2O, mp. 515,25
Laskettu: C 41,96; H 5,52; N 8,16
Saatu: C 41,70; H 5,20; N 8,08 IRp1®/ -1: 3400 (-OH, -NH-) ,
males cm A
1700(-COOH), 1680(-NHCO-) : · 25 lH-NMR^S MHz (DMSO-d6) 1,620 (1H, t, J=12,5Hz, 3-haks), 1,961 (3H, S, CH3CONH-) 3Q 2,257 (1H, dd, J=12f5Hz, 4,5Hz, 3-hek) 3,90 - 3,89 (1H, mr 4-H), 5,136 (2H, S, -OCH2NCT:) 35 7,972 (1H, d, J=6,0Hz, pyrimidiini- 6 ' H) M 1V - 16,80 (C-l, h20) 22 79543
Esimerkki 8
Yhdisteen (XI) valmistus (1)
Esimerkin 7 menetelmän mukaisesti, mutta käyt-^ täen 102 mg (0,20 mmol) esimerkissä 6 saatua yhdistet tä (IX) yhdisteen (VIII) asemasta saatiin 90,4 mg (saanto 92,4 %) yhdistettä (XI).
Yhdisteen (XI) fysikaaliset arvot:
Hajoamispiste; 123-128°C
10
Alkuaineanalyysi G-| gH26FN3°1 2 *H20/ mp* 513'45
Laskettu: C 42,11; H 3,70; N 8,18
Saatu: C 41,85; H 3,41; N 8,10 IR P . 3400 (—OH, —NH—) , maks cm'·1· 1700(-COOH), 1680(-NHCO-), 1-H-NMrPP” MHz (DMSO-d6) , 1,572 (1H, t, J=12,2Hz, 3-haks) , 1,953 (3H, S, CH3CONH-), 20 2,655 (1H, dd, J=12,2Hz, .· 4,5Hz, 3-hek), / 3,82 - 3,90 (1H, m, 4-H), . 5,124 (2H, S, -OCH2NrZ) 25 7,975 (1H, d, J-6,0Hz, pyrimidiini· ·6 1 H) [ftj19^5 _ 5tQO (C=l, H20) : 30 Esimerkki 9 : Yhdisteen (X) valmistus (2) 100 mg (0,196 mmol) esimerkissä 3 saatua yhdistettä (VI) liuotettiin 2 ml vettä ja lisättiin 0,2 ml 1-n natriumhydroksidi/vesiliuosta. Kun oli sekoitettu 33 3 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseokseen lisättiin 23 79543
Dowex 50W-X8:aa (H-muoto), sekoitettiin n. 30 minuuttia, suodatettiin ja pestiin vedellä. Suodos ja pesu-liuos kylmäkuivattiin ja saatiin 90 mg (saanto 93 %) yhdistettä (X).
5 Esimerkki 10
Yhdisteen (XI) valmistus (2)
Esimerkin 9 menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen esimerkissä 4 saatua yhdistettä (VII) yhdisteen (VI) asemasta saatiin 88 mg (saanto 91 %) yhdistet-10 tä (XI).
Claims (8)
1. Menetelmä immunologisesti aktiivisen glykosidin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava I 5 f3 or3 / °R3 / °"/S'R 1 ch3conh-/ 2
10 OR3 jossa on ryhmä, jolla on kaava III' 0 JL / f HN |f III' 15 CH2-0-CH2-CH2-0- ja R2 on alkoksikarbonyyliryhmä tai vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, 20 tai R^ on alkoksikarbonyyliryhmä tai vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, ja R2 on ryhmä, jolla on kaava III' : O HN
25. I : ο^γ III' ch2-o-ch2-ch2-o- ja R3 on vetyatomi tai asetyyliryhmä, 30 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II or3 ; or3 /C1 35 0R3 / °~~7\ : CH3CONH -__l—COO-Alk χχ OR· 25 79543 jossa Aik on alkyyli ja Rjj on asetyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III rV CH2OCH2CH2OH hopeatrifluorimetaanisulfonaatin läsnäollessa, tai elohopea (II)bromidin, elohopea(II)syanidin tai näiden seok-10 sen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh diste, jossa R^ on kaavan III' mukainen ryhmä ja R2 on alkoksikarbonyyli, tai R^ on alkoksikarbonyyli ja R2 on kaavan III' mukainen ryhmä, ja R^ on asetyyli, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa R^ on kaavan III' mukainen ryhmä ja R2 on alkoksi karbonyyli, tai on alkoksikarbonyyli ja R2 on kaavan III' mukainen ryhmä, ja R^ on vetyatomi, vastaavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ on asetyyli, poistetaan selektiivisesti asetyyliryhmätR^, tai 20 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on kaavan III' mukainen ryhmä ja R2 on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, tai R^ on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä ja R2 on kaavan III' mukainen ryhmä, ja R^ on vetyatomi, vastaavasta 25 kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ tai vastaavasti R2 on alkoksikarbonyyliryhmä, hydrolysoidaan tämä alkoksi-karbonyyliryhmä, ja mikäli saadussa yhdisteessä R^ tai vastaavasti R2 on suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä, tämä muutetaan haluttaessa vapaaksi karboksyyliryhmäksi 30 hapon avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoksikarbonyyliryhmä R^ tai R2 on metoksikarbonyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että suolan muodossa oleva karb oksyyliryhmä R^ tai R2 on -COONa. 26 79543
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä a) reaktio suoritetaan liuottimessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että liuotin on ryhmästä tetra- hydrofuraani, asetonitriili ja metyleenikloridi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä a) reaktio suoritetaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta -50°C:seen 10 n. 5 - 60 minuutissa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä b) asetyyli-ryhmätR^ poistetaan natriummetoksidin avulla metanolissa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että menetelmässä c) hydrolyysi suoritetaan natriumhydroksidiliuoksessa. 2V 79543
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60043970A JPS61204190A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | グリコシド及びその製造方法 |
| JP4397085 | 1985-03-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860930A0 FI860930A0 (fi) | 1986-03-05 |
| FI860930A7 FI860930A7 (fi) | 1986-09-07 |
| FI79543B FI79543B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79543C true FI79543C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=12678563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860930A FI79543C (fi) | 1985-03-06 | 1986-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av immunologiskt aktiva glykosider. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675391A (fi) |
| EP (1) | EP0194563A3 (fi) |
| JP (1) | JPS61204190A (fi) |
| KR (1) | KR880000704B1 (fi) |
| CN (1) | CN1018646B (fi) |
| AU (1) | AU561320B2 (fi) |
| ES (1) | ES8704180A1 (fi) |
| FI (1) | FI79543C (fi) |
| HU (1) | HU195228B (fi) |
| MC (1) | MC1740A1 (fi) |
| NO (1) | NO164660C (fi) |
| ZA (1) | ZA861619B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1262130A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-03 | Shoji Yoshimura | Process for preparing n-glycolylneuraminic acid derivatives |
| JPS6287598A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Mect Corp | Ｎ−グリコリルノイラミン酸誘導体 |
| JP2517293B2 (ja) * | 1987-06-25 | 1996-07-24 | メクト株式会社 | 細胞、組織修復剤 |
| AU7176091A (en) * | 1989-12-29 | 1991-07-24 | Symex Corp. | Chromogenic 7- or 8-position modified n-acetylneuraminic acid substrates and methods for diagnosing human influenza therewith |
| RU2288723C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2006-12-10 | Корикса Корпорейшн | Профилактическое и терапевтическое лечение инфекционных и других заболеваний с помощью иммуноэффективных соединений |
| RU2289585C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2006-12-20 | Корикса Корпорейшн | Новые аминоалкилглюкозаминидфосфатные соединения, иммуностимулирующая фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ индуцирования иммунного ответа |
| WO2003082004A2 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Georgia-Pacific Resins, Inc. | Slow release nitrogen seed coat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248999A (en) * | 1976-10-28 | 1981-02-03 | Sankyo Company Limited | 5-Fluorouracil derivatives and process for preparing thereof |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| DE3474632D1 (en) * | 1983-03-01 | 1988-11-24 | Crc Ricerca Chim | Pharmaceutical compositions containing the cytidine monophosphate of 5-acetamido-3,5-dideoxy-d-glycero-d-galactononulosaminic acid |
| JPS60181295A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-09-14 | Pentel Kk | 酸化皮膜を有するアルミニウムまたはアルミニウム合金基体の製造方法 |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP60043970A patent/JPS61204190A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 US US06/832,374 patent/US4675391A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-26 AU AU54116/86A patent/AU561320B2/en not_active Ceased
- 1986-03-05 KR KR1019860001555A patent/KR880000704B1/ko not_active Expired
- 1986-03-05 EP EP86102857A patent/EP0194563A3/en not_active Ceased
- 1986-03-05 ES ES552676A patent/ES8704180A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 FI FI860930A patent/FI79543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 ZA ZA861619A patent/ZA861619B/xx unknown
- 1986-03-05 CN CN86102125A patent/CN1018646B/zh not_active Expired
- 1986-03-05 NO NO860837A patent/NO164660C/no unknown
- 1986-03-06 MC MC861826A patent/MC1740A1/fr unknown
- 1986-03-06 HU HU86968A patent/HU195228B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES552676A0 (es) | 1987-03-16 |
| ZA861619B (en) | 1986-11-26 |
| HU195228B (en) | 1988-04-28 |
| US4675391A (en) | 1987-06-23 |
| EP0194563A2 (en) | 1986-09-17 |
| JPS61204190A (ja) | 1986-09-10 |
| NO164660B (no) | 1990-07-23 |
| AU5411686A (en) | 1986-09-11 |
| CN86102125A (zh) | 1987-01-07 |
| JPH0560474B2 (fi) | 1993-09-02 |
| AU561320B2 (en) | 1987-05-07 |
| NO164660C (no) | 1990-10-31 |
| KR880000704B1 (ko) | 1988-04-25 |
| FI860930A0 (fi) | 1986-03-05 |
| NO860837L (fi) | 1986-09-08 |
| EP0194563A3 (en) | 1988-06-01 |
| CN1018646B (zh) | 1992-10-14 |
| ES8704180A1 (es) | 1987-03-16 |
| FI79543B (fi) | 1989-09-29 |
| FI860930A7 (fi) | 1986-09-07 |
| KR860007276A (ko) | 1986-10-10 |
| MC1740A1 (fr) | 1987-02-26 |
| HUT42501A (en) | 1987-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000656B1 (ko) | N-[4-(3-아미노프로필)-아미노부틸]-2-(ω-구아니디노-지방산-아미도)-2-치환된-에탄아미드 및 이들 염의 제조방법 | |
| SI9620099A (sl) | Diglikozilirani 1,2-dioli kot mimetiki sialil-Lewis X in sialil-Lewis A | |
| FI79543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunologiskt aktiva glykosider. | |
| FI105815B (fi) | Spikamysiinijohdannaisten valmistusmenetelmä ja siinä käytettävät välituotteet | |
| US4021601A (en) | Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5627290A (en) | 2,3-didehydrosialic acid substituted with fluorine at 7-position and synthetic intermediate thereof | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| FI91071C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen sialosyylikolesterolin valmistamiseksi | |
| US5696244A (en) | Method for preparing 1-N-ethylsisomicin | |
| US4774327A (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| FI91757B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi | |
| DE69107431T2 (de) | Deacetylcolchicinderivate. | |
| EP0281067B1 (en) | N-acetyl-3-fluoro-neuraminic acid derivatives and preparation thereof | |
| Käsbeck et al. | Convenient Syntheses of 2, 3, 4, 6‐Tetra‐O‐Alkylated d‐Glucose and d‐Galactose | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| DE68920304T2 (de) | 5-substituierte uridinderivate und zwischenprodukte. | |
| CN105330704B (zh) | 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| EP0300765A2 (en) | Process for preparing 2-deoxynucleosides | |
| CA1280415C (en) | Glycoside and process for preparation thereof | |
| DE69614030T2 (de) | Herstellung und Verwendung von 7-((2-Carbo-alkoxy-1-methylethenyl)amino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren | |
| JPS61243096A (ja) | シアル酸誘導体及びその製造方法 | |
| CZ318590A3 (cs) | Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy | |
| DE68924399T2 (de) | Antitumor-Verbindungen. | |
| EP0136693A2 (en) | Production of cytidine derivatives | |
| RU1055123C (ru) | Способ получени 9- @ -D-ксилофуранозиладенина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |