JPS62145097A - 新規アンスラサイクリン誘導体，抗腫瘍剤，及び製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野〕 本発明は°新規なアンスラサイクリン誘導体及びそｔ−
Ｌヲ含む抗腫瘍剤に関し、さらに詳しくは下記の一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす〕で示さｎる
アンスラサイクリン誘導体に関する。また本発明はまた
。この新規化合物を有効成分とする抗腫瘍剤にも関する
。さらに本発明は上記の新規なアンスラサイクリン誘導
体の製造法にも関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題点ファン
スラサイクリン系抗生物質としては、従来から放線菌の
培養液から得らするダウノマイシン（米国特許第Ｊ、！
；　／　６，２　ＩＡ２号明細書参照〕及びアドリアマ
イシン（米国特許第３．！り０．０２１号明細書参照）
が知らｎでおり、こｎらの化合物は。 実験腫°瘍に対して広い抗癌スペクトルを有し、癌化学
療法剤として臨床的にも広く利用さｎている。 ダウノマイシン及びアドリアマイシンは次の一般式 〔式中、　Ｒ，Ｆｉ水素原子又は水酸基を表わす〕の化
合物である。 しかし、ダウンマイシン（一般式（イ）でＲが水素原子
である場合の化合物Ｊ及びアドリアマイシン（一般式（
イ）でＲが水酸基である場合の「ヒ合物Ｊは各種の腫瘍
にかなり強力な抗癌作用全治すが、必らずしも満足でき
るものではない。すなわち、ダウノマイシンおよびアド
リアマイシノは実験腫瘍に対して広い抗癌スペクトル′
に有するのみならず。 癌ｆヒ学療法剤として臨床的に広く使用さｎている。 しかし、その反０１．Ｌ、ばしば白血球減少、脱毛。 心筋障害等の重篤な副作用全件うことが知らｎている。 しかも、ダウンマイシン及びアドリアマイシンの７位水
酸基とダウノサミニル基 結合に生体内で加水分解により切断さｎ易く、この加水
分解で生じたアグリコンの部分、すなわちダウノマイシ
ノン又はアドリアマイシノンは６毒性がダウンマイシン
、アドリアマイシンそｎ自体よりも強いと言わｎでいる
。 従って、従来も、より強力な抗癌作用と低い毒性ヲ有す
る新規なダウンマイシン類縁１６合物を見い出すべく、
発酵法、半合成法、全合成法、酵素変換法等の６稲の手
段により種々の類縁化合物全創デ１する試みが行わｎて
おり、既にいくつか提案さｎている〔例えば、　Ｆ、　
Ａｒｃａｍｏｎｅ　、　Ｔｏｐｉｃｓ　１ｎＡｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｖｏｌ、　２．
ｇ　／　０２〜２７タ　頁ＥＬＩＳ　ＨＯＲＭ’ＯＯＤ
　ＬＩＭＩＴＢＤ　Ｒ行：　米１ｍ％許ｊＭ３、ｙ　ｒ
　Ｊ’、Ｊ　／　ｒ号明細書（アクマンノマイシンＡ及
びＢ〕：ドイツ連邦共和国特許第コ、♂３　／、ｊ　７
り号明ａ書及び特公昭ｒｉＧ−ｇ７／り弘号公報（μ′
−〇−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンノ：米国
特許第グ、／　７７，２４４Ａ号明細書（Ｎ−モノ−ベ
ンジル−又ｆｌＮ−ジーベンジルーアドリアマイシン等
〕等、参照〕。 また、米国特許第弘、≠２７．６１．４！号明細書に汀
。 ホートン（ＨｏｒｔｏｎＪ　　らによって１次の一般式
〔式中　１が水素で１２がメトキシ基であるか、又σＲ
が水酸基でＲ２力゛（″メトキシ基であるか、又はＦＬ
ｌ及びＲが共に水素であるか、又ｆｌ）Ｌが水素でＲ２
が水酸基であ１７：Ｘはヨウ素、塩素、臭素又は弗素で
あジ、Ｙは水酸基又はアセトキシ基である〕で示ざｎる
１６合物であって、ダウノマイシノン。 デスメトキシダウノマイシノン、アドリアマイシノン及
びカルミノマイジノン上りなる群から選ばｎたアグリコ
ンを、その７位の酸素の位置で、ａ−Ｌ−マンノ型及び
α−Ｌ−タロ型から選ばｎた２′−ハローα−Ｌ−ヘキ
ソピラノースの糖の７７位に結合してなる化合物の化学
構造式が記載さｎである。この米、国特許に記載さｎた
式（ロ）の１Ｌ合物の製造法は、ダウノマイシノンの如
きアグリコンと結合すべき糖に対応するグリカールＣｇ
ｌｙｃａｌ九例えば３．弘−ジー０−アセテルーム−ラ
ムナール又ＵＪＩｇ−ジー０−アセチル−Ｌ−７カール
と全はソ等モル比で無水アセトニトリル及びテトラヒド
ロフランの非水性混液中に溶解し、その溶液に低温でＮ
−ヨードサクシンイミドの如き沃化側音ジクロロメタン
の如き溶媒和剤と共に加えて反応させることがら成る方
法である。この場合、使用さｎたグリカールなアルコキ
シハロゲンｆヒヲ伴ってアグリコンの７位の水酸基に結
合さｎる。この方法でり、　Ｆｉ応生防物として得らｎ
た式（ロ）のｆヒ合物の糖部分の１′位ＶＣＨ，用いた
ハロゲン出側のもつハロゲン原子１例えばＮ−ヨードサ
クシンイミドを用いると、こｎの沃素原子が導入さｎる
ことか前記の米国特許明細書に記載さｎる。この米国特
許第グ、グ２７．Ｇ　４４を号明細書には１次式で示さ
する３、４Ｌ−ジー０−アセチル−Ｌ−ラムナールをダ
ウノマイシノン及びＮ−ヨードサクシンイミドと、該ラ
ムナールのアルコキシノ１０ゲン化を伴って１反応させ
ることによって７−０−（３，弘−ジーＯ−アセテルー
コ、６−シデオキシーコーヨードーα−Ｌ−マンノ−へ
キンピラノシルフダウノマイシノンを製造する実験例と
１次式 で示さｎる３、弘−ジー０−アセテルーＬ−７カールを
ダウノマイシノン及びＮ−ヨードサクシンイミドと、核
フカールのアルコキシノ１０ゲン化を伴って反応させる
ことによって７−０−（Ｊ、＠−シー　ｏ−アセテルー
コ、ｔ−ジデオキシ−２−ヨード−（１，−Ｌ−タロー
ヘキソピラノシルノダウノマイシノン金製造する実験例
とが記載さｎるが。 その他の実験例に示さｎてない。 更に、上記の米国特許第Ｖ、≠２７．Ｇ　４　弘号明細
書に示さｎる上記の式（ロ）において、Ｘはヨウ素。 臭素、塩素又は弗素であると広く記載さｎるが。 Ｘが臭素、塩素又は弗素である場合の式（噂の化合物を
合成した実験例は示さｎていない。Ｘが臭素。 塩素又は弗素である場合の式（ロ）の化合物を合成しよ
うと試みる者は、この米国特許第Ｖ、弘コ乙６６グ号明
細書に教示さｎた製造方法に従えば、ノ・ロゲン化剤と
してＮ−プロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイ
ミド又ｉＮ−フルオロサクシンイミドをＮ−ヨードサク
シンイミドの代りに使用して上記米国特許の実験例の操
作を反復しようとするであろうけｎども、こｎらハロゲ
ン化剤比合物のづち１次式 で示さｎてＮ−フルオロサクシンイミドというべき物質
は１本発明者の調査した限りでは、現在まで文献に製造
例及び物性を記載さｎたことのない未知の化合物であり
、従って、従来調製さまたことが全くない物質であると
考えらｎる。しかも。 弗素はハロゲン族に含めて取扱わするけｎども。 弗素は他のハロゲン元素、すなわち沃素、臭素。 塩素に比べて格段に高い電気的陰性度をもつこと及び弗
素の化学的挙動は他のハロゲン元素と非常に相違するこ
とが良く知らｎでいる処である。従って、たとえＮ−フ
ルオロサクシンイミドが調製できたとしても、この化合
物の中でのフルオロ基とサクシンイミド基との化学的結
合の性質は他のハロゲンの場合と非常に異なると推定さ
ｎる。このことから、Ｎ−フルオロサクシンイミドが弗
化剤として作用し、そのフルオロ基金他の化合物へ移す
化合反応が起るとは考え難い。そ１故、Ｎ−フルオロサ
クシンイミドが上記の米国特許第弘、弘２″７．ｔ　ｔ
　４ｒ号明細書に記載さｎる式←）の化合物の製造法に
おいて、所要のハロゲン化剤、特に弗化剤として作用で
きると推定し難い。 結局、米国特許第Ｖ、≠−７，４４弘号明細書において
１式（ロ）でＸが塩素、臭素、沃素又は弗素である場合
の化合物の構造式を掲載する。しかし、このうち１式（
ロ）でＸが塩素又は臭素である場合の化合物に、当該米
国特許明細書にそｎの構造式を示さｎるだけであって、
具体的には合成さｎてないけｎども、こｎら化合物（Ｘ
＝Ｏｔ又はＢｒ）の製造方法でハロゲン化剤として必要
とさするＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−プロモサクシ
ンイミドは公知のハロゲン化剤であるから１式（ロ）で
ＸがＯｔ又は８ｒである化合物は、理論的には、開示さ
ｎた方法でそｆＬヲ製造することも、そｎ、全収得する
ことも可能であろうと米国特許第弘、弘２７．乙６ｖ号
明細書の記載から推論はできる。然しなから、他方１式
（ロ）でＸが弗素原子である場合のｆヒ合物については
、このフルオロ基含有化合物全実際に（ｒｅ−ａｌ　ｌ
ｙ）に合成できる製造方法は、そこに開示さｎた製造方
法で用いるべき弗化剤として必要とみなさｎるＮ−フル
オロサクシンイミドが今だ未知の物質であって且つ所要
の弗化剤として機能し得ると推定し難い以上、米国特許
第ｇ、ＩＩＬコア、Ａ　＆　ｕ号明細書に、実施可能な
種変に開示さｎたとは言えない。そｎ故、この米国特許
明細書で示さｎた式（ロ）でＸが弗素原子である場合の
化合物は、この明細書の紙上でそ１の構造式を空想さｎ
たのみの架空の物質である。 従って１式（ロ）の化合物のうち、特にＸが弗素原・子
である場合のｆヒ合物は肖該米国特許明細書の開示内容
から、（ヒ学者にとって自明であるとは言えない。 更に、上記の米国特許第Ｖ、≠２７．Ｇ　４　ｇ号明細
書には、発明者ホートンらにエリ、式（ロ）のｆヒ合物
はマウスの白血病癌ロイケミア（ＩｅｕｋｅｎｔｉａＪ
ＰＪｆ♂について抗腫瘍活性全もつことが記載さｎ−Ｃ
ある。 具体的には　７−０−　（ｊ　、　ｃｔ−ジーＯ−アセ
テルー２．６−シデオキシー！−ヨード−α−Ｌ−マン
ノ−へキンピラノシルフダウノマイシ、／／（化合物Ｎ
５ＯＪＪ／、５’Ａコという］について測定したロイケ
ミアｐ３ｔ♂に対する抗腫瘍活性が記載さｎてるが、７
−０−（−？＊弘−ジー０−アセチルー２．６−ジデオ
キシ−２−ヨードーα−Ｌ−ブローヘキソビラノシルノ
ダウノマイシノン（化合物Ｎ５ＯＪ２７．ｔＡ７２とい
う〕については抗腫瘍活性の測定データが記載さｎでな
い。他方、　　「０ａｒｂｏ−ｈｙｄｒａｔｅ　［Ｌｅ
ｓｅａｒｃｈＪ　／　Ｊ　６巻３り／−Ｊりを頁（／９
１タノに掲載さｎたホートンらの論文によｒば１次の事
実が報告さｎている。 すなわち、前記のｆヒ合物ＮＳＯ３３ｉβ乙２に、ロイ
ケミアＰ３ｇｇ腫瘍細胞全接種したマウスに投与した時
のマウスの延命率（Ｔ１０．％］で測定し。 て、投与量夕Ｏ■／ｋｆの場合に延命率、２≠７係の抗
腫瘍活性全示し、またロイケミアＬ−／２１０腫瘍細胞
を接種したマウスに投与した時の延命率（Ｔ１０．１で
測定して投与量２りｗｉ　／ｋｚの場合（毎日−回、り
口膣腔内投与りで延命率／り４係の抗腫瘍活性を示した
。他方、前記のｒヒ合物ＮＳＯ３２７、ｕ　７２ｔｄ、
　ｏイケミ７Ｐ　ｊ　ｆ　、！ｒｉ種マウマウスして投
与量／コ、ｔッ／陽〜２！■／陽の場合に延命率／７２
壬の実験結果を得、また相当に増大さｎた投与量／りＱ
キ／吟の場合に延命率１６２係の実験結果を得た。 本発明者らに、前記のホートンらの研究とは別に、ダウ
ンマイシン、アドリアマイシンエフ秀ｎた抗＠瘍活性と
低い毒性をもつダウノマイシン誘導体又はアドリアマイ
シン誘導体を創製すること全目的として研究を進め、そ
の研究の一環としてダウンマイシン及びアドリアマイシ
ンの糖部分をｆヒ学的修飾した抗腫瘍活性のダウノマイ
シン誘導体、アドリアマイシン誘導体の若干をすでに合
成した。そして、本発明者らは１例えば、弘′−〇−テ
トラヒドロピラニルーダウノマイシ、ン又は−アドリア
マイシン類（特公昭ｊ４−４Ｌ７／りＶ号］：及ヒ３′
−デアミノー３′−モルホリノ−ダウノマイシン又は−
アドリアマイシン類（特開昭Ｊ’７−／≦３３２３号）
全発表している。 また、他方１本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質であ
るカナマイシンＡ９カナマイシンＢの３′位又は２′位
全フルオロ基で修飾することによってＮの合成（特願昭
夕ｙ−ｉ６ｉ４を５号）；３′−デオキシ−３′−フル
オロカナマイシンＢの合成（特願昭タター２６２７００
号）；コ′、３′−ジデオキシー２′−フルオロカナマ
イシンＡの合成（特願昭！ター２乙３７ｔり号）に成功
した。 （問題点ケ解決するための手段フ ナマイシン類にフルオロ基を導入する研究を行うことで
糖の弗素化学について種々な知見及び経験を得ていた。 こｎらの知見及び経験を基礎にして。 本発明者らは１次式 で示さｎるＬ−７コースから出発して、多段階の反応の
組合せよりなる方法によって新規ｆヒ合物として１次式 で示さｎるメチル２．４−ジデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｌ−イドピラノシドの弘−０−ベンジル保護体を合
成することに成功し、更にこの糖ｆヒＦ で示さｎるメチル２．　＋−ジデオキシ−２−フルオロ
−ａ−Ｌ−タロピラノシド全合成することに成功し、さ
らにこの化合物がら新規化合物として。 次式 １：式中、Ａｈヒドロキシ保護基１例えばアシル基。 特にアセチル基の如き低級アルカノイル基又はベンゾイ
ル基の如きアロイル基であり、Ｘは塩素、。 臭素又は沃素原子である〕で示さｎる３、弘−ジ−０−
保１１−２．ｔ−ジデオキシーコーフルオローα−Ｌ−
タロピラノシル・ハライド、例えば３゜ｌ−ジー０−ア
セチルーコ、ｔ−ジデオキシーコ−フルオロー〇−Ｌ−
タロピラノシル・ブロマイドを合成した。 本発明者は、上記の式（ＩＪ）の３．≠−ジー〇−保護
−２．６−シデオキシー２−フルオロ−〇−Ｌ−タロピ
ラノシル・ハライド全ダウノマイシノンの７位水酸基と
反応させ、その反応生成物から更に残留のヒドロキシル
保護基全脱離させることによって、新規化合物として次
式 で示される７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオ
ロ−ｄ−Ｌ−タロピラノシル２ダウノマイシノン金初め
て合成した。更に、上記の式←）の化合物のｌ弘位のメ
チル基を温和な酸化剤でヒドロキシメチル基（−０Ｈ２
０ＨＪに転化することによって。 新規化合物として次式 で示さする７−０−（２，４−ジデオキシーノーフルオ
ローａ−Ｌ−タロピラノシル２ダウノマイシノンを初め
て合成した。しかも１本発明者は。 上記の式し）の化合物及び式（ハ）の化合物が優ｎた抗
腫瘍活性を有すること及び低い毒性を示すこと全知見し
、またこｎら化合物の７位水酸基におけるグリコシド結
合が酸による加水分解に対して極ゆて高い安定性を示す
ことを知見した。従って、式０）の化合物及び式（ハ）
の化合物は低い毒性と後述する如き優また抗腫瘍活性と
を有しており、抗腫瘍剤としての用途が考えらｎる。ま
た、抗菌性も高いので抗菌剤としても有用である。 従って、第７の本発明の要旨とするところは。 次の一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす〕で示さする
アントラサイクリン誘導体にある。 本発明による式（１）の化合物に属する７−０−（２，
ｔ−ジデオキシ−λ−フルオロー（１−Ｌ−タロピラノ
シル２ダウノマイシノン（本発明化合ＣｃＯ００２，ク
ロロホルム−メタノール（／：／）中）ｋ示す赤色固体
であり、また７−０−（，２。 ６−シデオキシー２−フルオロ−（１−Ｌ−タロビラノ
シルノアドリアマイシノン（本発明化合物篇１という）
け比旋光叶〔α）、　＋／９’ｇ’（ｃｏ、０２゜クロ
ロホルム−メタノール＜／：／）中ノ全示す赤色固体で
ある。 本発明による式（１）の「ヒ合物は、実験動物腫瘍に対
して顕著な抗腫瘍活性を有し、その抗１活性がダウノマ
イシン、アドリアマイシンに比べて顕著に高いこと及び
その毒性が弱いことが試験によって確めらｎた。以下に
、その抗腫瘍試験例を示す。 試験例１ 活性。 実験動物腫瘍に対する抗腫瘍効果を評価するために、Ｏ
ＤＦ、マウスの腹腔内へマウス白血病ロイケミア／２１
０の細胞の／　Ｘ　／　０５個／マウス全移殖し、その
コグ時間後より連日２日間、本発明の化合物全腹腔内へ
投与し、１０日間観察を行った。 対照区（生理食塩水投与）のマウスの生存日数と比較し
て算定したマウスの延命率（ＴｉＣ，’％）を求めた。 比較のため、ダウノマイシンおよびアドリアマイシンも
同様に試験した。その結果を第１表に示す。 ７−Ｑ−（２，６−シデオキシー２− フルオロ−α−り一タロピラノシルノ ダウノマイシノン ７−０−（２，６−シデオキシーノー フルオローα−り一タロビラノシルノ アドリアマイシノン 第１表において＊は供試動物が毒性死又は体重減少等の
毒性の発現を見たことを示す。 上記の試験例１で比較薬剤として用いたアドリアマイシ
ンは、臨床上で実用さｎている抗癌剤であって、治療す
べき癌の種類に応じてＯ０≠■／ｋｖ〜２■／吟　の範
囲の投与量で人間に投与さｆている。 この実用さｎているアドリアマイシンは、Ｌ−／２１０
細胞全接種ζ１１だマウスについて投与量２、！■／吟
／日〜ｊ　ｖｑ　／　ｋり７日で投与した場合に、延命
率（’ｒ１０−口が２２１４〜ｌりｌ傷である程度の抗
腫瘍効果を示し且つ毒性の発現を伴う（前記の第１表の
結果参照フ。

【７かし、こｎに対比して、同じ範囲の投
与量（２，！〜！η／に９／日ノで。 本発明化合物扁ｌは２／７憾〜／ｒ弘憾の延命率（Ｔ１
０．憾Ｊ’ａ？示すが毒性の発現が認めらｎないこと、
また本発明ｆヒ合物煮２に３ｊ０％駁トフよＩＱチ駄傅
噛１．１に高い延命率（Ｔ１０　、係ノを示すが禅性の
発現が認めらｎないことは注目すべきことである。この
ことから、本発明１６合物に抗腫瘍活性がアドリアマイ
シン、Ｃり優几ていると考えらｎるものであって。 臨床で実用できる抗腫瘍剤として極めて有用であり日つ
アドリアマイシンとＩＷ１様に各種の腫瘍の治療に有用
であると期待さｎる。他方、＠述の通り。 ホートンらによって合成さｎた前記の化合物Ｎ５Ｏ３３
／、り６２は、同様ＶＣＬ−／２１０細胞全接種さｎた
マウスについて相当に大きい投与ｔ　２　ｊａｙ／ｋｙ
で投与した場合でも、延命率（Ｔ１０　、％ノがｌり６
壬である程度の抗腫瘍活性を示すのみであるから、アド
リアマイシンよ０は抗＠瘍活性が低い。 更に１式（■λの本発明化合物は、こｎのグリコシド結
合が酸による加水分解で切断さｎる感受性が極めて低い
利点がある。このことは本発明化合物の毒性が低いこと
の一つの原因であると思わｎる。例えば、ダウンマイシ
ンはアセトニトリル−水（ｔＡ：／）中の０．２　ＮＨ
Ｏｔで加水分解することによって１０℃、Ｊ□分間加熱
で完全にグリコシド結合が切断さｎて、すべての分子が
アグリコンと糖とに分離さｎ、制癌効力を失う。こねに
比べて１本発明ｆヒ合物Ａ／Ｈ，ｆｉｊｌじアセトニト
リル−水Ｃ’ｌ：／）中で１ＮＨＯ１ｆｔＯ℃ｒ時間作
用させてもほとんど分解しないと実数的に認めらｎた。 試験管内でのｆヒ学的な安定性が高いことが必ずしも生
体内の加水分解に対する安定性と関連すると言えないが
、本発明化合物の制ガン効果の大きいことがら判断する
と、生体内でも本発明化合物のグリコシド結合は安定性
が高いと推定さｎる。とにかく１本発明比合物のグリコ
シド結合の化学的安定性が高いことは本物質全化学的に
取扱い容易にする利点があることはたしかである。加水
分解に対する本発明化合物のグリコシド結合の安定性が
高いことを次の試験例にエリ示す。 試験例− Ｃ）ダウノマイシンの酸加水分解試験 ダウノマイシン（ＤＭと略すＪのｌ■ヲ０．２ＮＨＯ１
−Ｉ　Ｏ係０Ｈ３ＯＮ−水（全体としてのＨａｔ　８度
が０．２　Ｎ　）の００ｌＩＰＬｔに溶解し、６１−６
２℃の油浴中で３０分間加熱して加水分解した。シリカ
ゲルＴＬＯで反応液全分析すると、　ｒ）Ｍの残存は認
めらｎず、ダウノマイシノンのスポットおよび糖部分と
思われるスポット（展開溶媒ベンゼン−アセトン（／：
／）で展開してＲ（０，硫酸スプレー後、加熱すること
により黒色呈色）が認めらｎた。 反応液全室温に放置するとダウノマイシノンの赤色結晶
が析出した。 （ロ）本発明化合物Ａ／（ＦＴＤＭと略丁）の酸加水分
解試験 Ｆ　Ｔ　Ｄ　Ｍ　（７）　０　、７　ｍｙ　ｆ　（７、
Ｊ　Ｎ　Ｈｃｚ　−Ｊ’　０　％　ＣＨｓ　ＯＮ−水の
ｏ、を−にけん濁させ、６１−６２℃の油浴中で３０分
間攪拌した。ＴＬＯで反応液全分析すると、　Ｆ’ｆ’
ＤＭのスポットのみが認めらｎた。 さらに０．２　ＮＨＯｌ　−ｒ　０４０Ｈ３ＯＮ−水（
ｌ’）０．３ｍ１ｆ加えると、はとんど溶解し、少量の
不溶部が残存した。ｔ／−６２℃に加温、−攪拌すると
、均一溶液となった。３時間加温してもＴＬＯではＦＴ
ＤＭのスポットのみが認めらｎた。 さらにコ、Ｇ！　Ｎ　ＨＯｔ−ｒ　Ｏ％　０Ｈ３ＯＮ−
水の０．２ｒｄｆ加え（反応液中のＨＯ２濃ハハ全体と
して／　Ｎ　−ＨＯｌになった］、さらにｔ／−４λ℃
の油浴中で加温した。を時間の加温後に痕跡のＤＭＮの
スポットが虫取したがＦＴＤＭが大部分残存することが
認めらｎた。 式ＣＤの本発明化合物のグリコシド結合が加水分解に対
して高い安定性をもつことの理由ＩＩ′ｉ１本発明者の
考えによ１ば１本発明化合物の糖部分の２′位にフルオ
ロ基が結合していることに由る。ハロゲン元素の中でも
、弗素は他のハロゲン元素に比べて特異な元素であって
化学的挙動で同列に取扱えないことは良く知らｎている
。物理化学の上で、弗素の電気的陰性度（χ）は１．１
．０　、塩素のそｎは３．０．臭素のそＴＬは２．１ｒ
、沃素のそｎはλ、！であり、Ｏ−Ｆ結合の結合エネル
ギーは／　／　６Ｋｃａｔ１モル、　ａ　−ａｔ結合の
結合エネルギーは７７Ｋｃａｔ１モル、　Ｏ−Ｒｒの結
合エネルギー ０−Ｉ結合の結合エネルギー［ｒ／Ｋｃａｔ１モルであ
ることが知らｎている。本発明化合物の糖部分の２７位
のフルオロ基は、その著るしく高い′電気陰性度の故に
Ｃ−Ｆ結合を通して電子をその弗素原子内に強力に引き
込む（ａｔｔｒａｃりのであり、その結果、糖の７７位
炭素に結合している２つの酸素原子の電子密度が減り、
外部からのプロ）／Ｈによる電子の吸引を受けつけなく
なり　７７位炭素に隣るグリコシド結合は加水分解によ
る切断全党は難くなる。換言すｎば、加水分解に対する
安定性が増強する。しかも、２’−フルオロ基は　７７
位炭素に結合したグルコシド結合の酸素原子と次式で示
さｎるようにアンチペリブラｆ　−（ａｎｔｉｐｅｒｉ
−ｐｌａｎａｒ）の関係に在るために、該酸素原子から
電子を引き込む力が最も強いのである。従って１本発明
化合物の糖部分の２′−フルオロ基は、７７位炭素に隣
るグリコシド結合の酸による加水分解に対する安定性を
著るしく増強させる効果をもつのであり、この点での２
′−フルオロ基の有するグリコシド結合安定化作用は、
ホートンらによって合成さｎた前記の化合物Ｎ５Ｏ３３
／、りｔ２及びｆヒ合物Ｎ５Ｏ３２７，≠７２における
２′−ヨード基の同様な作用に比べて顕著に強いのであ
る。 更に、本発明者らの推定によｎば、糖部分に２１−フル
オロ基を有する式（しの本発明ｆヒ合物がホートンらに
よって合成さｎｆｃｆヒ合物ＮＳＣ：３３／。 りｚ、！及びｆヒ合物ＮＳＣ，？コア、弘７２に比べて
顕著に高い抗腫瘍活性全もっことの理由は１次の通りで
ある。すなわち１本発明ｆヒ合物の２′位に結合し７’
Ｃ弗素原子のファンデルワールス半径（Ｖａｎ　ｄｅｒ
”ｒＶａａｌｓ’　ｒａｄｉｕｓ〕（原子の立体的拡が
り（ｂｕｌｋｉｎｅｓｓ）を示す指標になる数値ノが／
、３夕であジ、この値は水素原子のそｎが／、２０であ
ることに次いで小さく、塩素原子のそｎが／Ｊ／、臭素
原子のそｎが１．タタ、沃素原子のそｎが２．７りであ
ることに比べて著るしぐ小さい。「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　ＯｈｅｍｉｓｔｒｙＪＳｅｒ、／　７　（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　、−’−ニーヨーク、ｌりｒ／年
刊行）′におけるＦ、　Ａｒａｍｏｎｅの論文「Ｄｏｘ
ｏｒ−ｕｂｉｃｉｎＪのアルカモーネの説［Ｊ：れば、
ダウノマイシン類の糖部分の２′位に置換基があると抗
腫瘍活性金失うことが示唆さｎている。本発明ｆヒ合物
における１′−フルオロ基の原子の立体的拡がりはファ
ンデルワールス半径の値で１．３夕と小さく水素原子の
７．２０に近いから、２′位にフルオロ置換基が存在し
ても化合物お分子の９間形態又は立体的配置に殆んど影
響しない、即ち立体障害を生じないのであり、この点で
抗腫瘍活性の失活全惹起しないと考えらｎる。この観点
からみて、本発明ｆヒ合物における２′−フルオロ基の
代りに、ワンデルワールス半径のより大きい２′−クロ
ロ基又は２′−ブロモ基又は２′−ヨード基を導入して
得らｎるような化合物は１本発明化合物エリも弱ｆヒさ
ｎた抗＠瘍活性を有することが推定さｎる。 以上に述べた試験例の実験結果の・ら明らかなように、
本発明により提供さｎる前記の式（ＩＪの化合物ｎ、Ｌ
／２１０白血病細胞および実験動物１唾瘍に対して優九
だ抗腫瘍活性金示す。 従って１式ＣＩ）のｆヒ合物に悪性腫瘍治療剤として固
形癌及び腹水癌等の措置のために使用することができる
。 従って、第２の本発明の要旨とするところは。 一般式 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす〕で示さｎる
アントラサイクリン誘導体全有効成分として含有する抗
腫瘍剤にある。 本発明ｆヒ金物を実際に投与する場合に眠一般に非経口
的に投与することもできるが、生体内での加水分解に対
する安定性の高さから１本発明の化合物を、医薬製剤の
分野で用いらｎる通常の担体と混ぜて錠剤またはシロッ
プ等の剤型として経口的に投与することもできる。 一般的の投与方法としては動物の場合、腹腔内注射、皮
下注射、静脈又は動脈への血管内注射及び局所投与等の
注射剤°として、ヒトの場合は静脈又は動脈への血管内
注射又は局所投与等の注射剤として投与さｎ、その投薬
量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案して総投与量
が一定量全越えない範囲で、連続的又は間けっ的に投与
することができる。しかし、その投与量は投与方法、患
者、又は被処理動物の状況例えば年令１体重、性別。 感受性、食餌、投与時間、投与方法、併用する薬剤、患
者又はその病気の程度に応じて適宜に変えて投与するこ
とはもちろんである。本発明化合物の通常の投与量は、
抗腫瘍剤と［７て用いる場合に。 アドリアマイシンと同程度の投与量とすることができ、
１日１回当りｏ、ｕ＋η／ｋｐ乃至２■／ｋｓ＋の範囲
であることができる。一定の条件の下における適量と投
与回数は、上記の指針を基として専門医の適量決定試験
によって決定さｎなけｎ−１ｄ′ならない。 こｎらの投与条件は、経口投与においても同様に考慮さ
ｎる。 また、本発明による式（ＩＪのｆヒ合物はグラム陽性菌
に対して抗菌性含水し、グラム陽性菌に由来する疾病治
療剤と（２そ上記剤型及び投与量にて投与することがで
きる。その他投与回数、剤型等は当秦者であｎばすべて
上記に述べたと同じような注意をもって決定することが
できる。 次に、本発明による式ＣＩ）の１６合物の製造について
説明する。 本発明による式ＣＩ）のｆヒ金物のうち１式（ＩＪにお
けるＲが水素原子である場合のｒｈ合物又は式（１勺の
１６合物、即ち前記の弐〇）の７−０−（Ｊ。 ６−シデオキシーノーフルオローａ−Ｌ−タロピラノシ
ルノダウノマイシノンに、ダウノマイシノンの７位水酸
基と前記の式（す）の３．ｌ−ジー０−保！−−ｚｅ。 ６−シデオキシー２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル・ハライド′又に後記の式（ＩｆｆＪで示さｎる化合
物と反応させて、その反応生成物に残留するヒドロキシ
ル保護基がある場合には。 この保護基を脱離することによって合成できる。 従って、第３の本発明によると１次式 のダウノマイシノン全次式 〔式中、Ｘは臭素又はヨウ素又は塩素原子全表わし、Ａ
はヒドロキシル保護基又は水素原子を表わす〕の化合物
と反応させて次式 Ｃ式中、Ａは前記の意味を有する〕のアンスラサイクリ
ン誘導体を虫取させ１次いで式（ｒａ、＋の化合物中に
ヒドロキシル保護基（Ａ）が残留する場合には、このヒ
ドロキシル保護基を常法で脱離することを特徴とする、
次式 で示さｎるアンス２サイクリン誘導体の製造法が提供さ
ｎる。 この第３の本発明による方法において１式（ＩＴＪのダ
ウノマイシノンと式（■〕で示さｎる２、６−シデオキ
シー２−フルオロ−α−り一タロピラノシル・ハシイド
又はその３．弘−ジー〇−保護誘導体との反応に、アグ
リコンに糖全グリコシド結合で縮合させる公知の技術で
行いうる。 この本発明の方法に従えば、一般的には式（ｆｆＪの化
合物と式（ｌ［Ｊの１６合物との反応は１通常、非プロ
トン性の有機溶媒中で行うことができ、使用し得る溶媒
としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、　　
「ＤＭＦＪと略記する。）、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルトリアミド、グライム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、及び各種のハロゲン化炭ｆヒ水
素たとえばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン等の非プ
ロトン性溶媒中で行うのが適している。こγＬらの溶媒
に若干の水分全含有していることは許容さｎるが、予め
脱水乾燥しておくことが望ましい。 該反応は５通常、脱ハロゲン化水素剤１例えばトリエチ
ルアミンの如き第３級アルキルアミン及びトリメチルア
ニリン等の第三級アミン、トリメチルシリルトリフレー
ト、酸ｆヒ銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、炭酸
銀、酸ｆヒ水銀、臭化水銀、シアンｆヒ水銀等の存在下
で行うことが望ましい。 かかる脱ノ・ロゲン比水素剤の使用量は一般に式（ＩＩ
ＴＪの「ヒ合物１モルに対して、少なくとも１モル。 好ましくは２．５〜弘、０モルの量で使用することがで
きる。 また、式＜ｍ）の化合物の使用量は、式（ｎ７のｆと金
物１モルに対して、理論量ニジや＼過剰量たとえば／、
ｔモルが望ましい。 反応温度もまた特に制限さｎないが、一般的には、使用
溶媒の凝固点乃至ｇｏ℃の範囲内↑あジ。 室温付近の温度で反応を実施できる。式（］Ｔ、ｌのｆ
と金物と式（ＩＩＩＪの１６合物との反応は、ハロゲン
ｆヒ炭化水素１例えばジクロロメタン、クロロホルム。 ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタ
ンの如き非プロトン性有機溶媒中で無水条件下で縮合触
媒１例えば酸比第２水銀、及び臭ｆヒ第２水銀全使用し
、さらに脱水剤としてのモレキラーシープの存在下に行
うことが好鷹しい。との実施法によると、ダウノマイシ
ノン（■〕と式（■）の１６合物とは夫々に等モル比又
はやや１６合物（ＩＩＩＵ金過剰に使用して反応させる
のがよい。反応はＯ℃〜！θ℃の範囲で行いうる。反応
液から式（ＪａＪの反応生放物は常法で回収できる。回
収さｎた式（ＪａＪの反応生成物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで展開溶媒としてベンゼン−アセトン混
合物を用−て精製できる。 式（ｒａｔの１６合物がこの中に残留するヒドロキシル
保護基を含む場合ＶＣに、この保護基を公知の脱保護法
で脱離する。ヒドロキシル保護基（Ａ）は通常。 アシル基であり、水酸ｆヒナトリウムの如きアルカリ金
属水酸ｆヒ物及び水の存在下に加水分解によって脱離で
きる。 得らｎる７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ
−α−り一タロビラノシルＪダウノマイシノン（Ｉｂ）
ハ赤色固体であり、クロロホルム−ヘキサンの如き有機
溶媒混合物から再沈澱又は再結晶することによって精製
できる。 更に１本発明による式（１，１の化合物のうち１式（し
におけるＲが水酸基である場合の化合物又は式（■ｄ）
のｆヒ金物、即ち前記の式Ｑ０の７−Ｑ−（２゜６−シ
デオキシー２−フルオロ−α−り一タロビラノシルノア
ドリアマイシンンに、第３の本発明の方法で中間体とし
て得られた式（Ｉｍ）の化合物あ？−１へｒｚ　ＪＬ斂
＋痛Ｉ脂ン１　イ鷹戯１奔＃ｒＴｈｌのＷを吻のｌ弘位
のメチル基金ヒドロキシメチル基（−０Ｈ２０ＨＪに転
ｆヒシ１．その後、その転「ヒ生放物に残留するヒドロ
キシル保護基がある場合は、そのヒドロキシル保護基金
脱離することによって台底できる。 従って、第≠の本発明によると、次式 ％式％ のダウノマイシノンを次式 〔式中、Ｘは臭素又はヨウ素又は塩素原子を表わし、Ａ
はヒドロキシル保護基又は水素原子？表わす〕の２．６
−シデオキシーノーフルオローα〜Ｌ−タロピラノシル
・ハライド°Ｃビを珈と９間５−＆て次式 ＯＡ 〔式中、ＡＨ前記の意味ケ有する〕のアンスラサイクリ
ン誘導体を生成させ１次いで１式（Ｉａ）の化合物に残
留するヒドロキシル保護基（船がある場合には１式ＣＩ
ａＪの化合物からヒドロキシル保護基金常法で脱離し、
その脱保護さｎて得らｎた化合物のｌ弘位のメチル基金
ヒドロキシメチル基に転ｆヒするか、あるいは式＜１ａ
）の化合物の７１位のメチル基全ヒドロキシメチル基に
転化して次式〔式中、Ａは前記と同じ意味を表わす〕で
示さｎるアンスラサイクリン誘導体全生成させ、さらに
式（■ｃ）の化合物にヒドロキシル保護基（Ａ）が残留
する場合には１式（ＩＣＪのｆヒ金物からヒドロキシル
保護基金常法で脱離することを特徴とする、次式で示さ
ｎるアンスラサイクリン誘導体の製造法が提供さｎる。 第弘の本発明による方法において１式（ｎＪのダウノマ
イシノンと式（■］のハライド化合物との反応は、第３
の本発明の方法におけると同様に行い得る。また、生成
した式（ＩａＪの化合物のｌ弘位のメチル基をヒドロキ
シメチル基に転化する反応ｔＩ′ｘ。 まずｉａ位メチル基に臭素を作用させ臭素化を行う。上
記の臭素化に当っての反応に用いる有機溶媒はハロゲン
化炭ｆヒ水素、例えばジクロロメタン：低級アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール：立−チル型溶媒１
例えばジオキサン、テトラヒドロフランである。この臭
素化の反応はθ℃〜！θ℃の範囲の温間で行い得る。そ
の際アルカノールによる方法、すなわち、オルツギ酸ア
ルキルエステルの存在下に行う（このさい１３位のカル
ボニル基はメチルケタ　−ルの形になって保護さｎると
思われる〕ことが望ましい（特公昭ｊ７−ＪｊＰ／Ｐ号
参照）。次いでギ酸ナトリウムにより、ｌμ位メチル基
上の臭素原子を水酸基に変換する。そのさい／弘−０−
ホルミル基が副生じた場合には弱酸又は弱アルカリの処
理によりこの〇−ホルミル基を水酸基に変換するや（特
公昭１７−３ｔｙｉｙ号参照）。 なお１式（Ｉａ）の化合物がヒドロキシル保護基（Ａ）
を含む場合には、所望ならば、先づこの保護基（Ａ）を
脱離し、その後に／（４位メチル基の酸化の反応を行う
ことができる。しかし、式（ＩａＪの化合物のｌ弘位メ
チル基金直ちに酸化する反応全行い、その後に残留する
ヒドロキシル保護基金脱離する工程を行うこともできる
。ヒドロキシル保護基の脱離は常法で加水分解によって
行い得る。 本発明の方法で用いらｎる式（ＩＩＴＪにょるコ、乙−
ジデオキシー２−フルオロ−（１−Ｌ−タロピラノシル
・ハライドは新規ｆヒ合物であり、とのｒヒ金物の調製
に、後記の参考例／、ＯＯで生成さｎた新規１ヒ合物で
ある式（ホ）のメチル２．６−シデオキシー２−フルオ
ロ−α−り一タロビラノシドを用い、ここに硫酸の存在
下に無水酢酸全反応させ、こうして次式 〔式中、Ａｃはアセチル基金示す〕の／　、３　、ｇ−
トリー〇−アセチルーコ、乙−ジデオキシーコ−フルオ
ローα−Ｌ−タロピラノース全生成し１次に式（力のタ
ロ、ピラノースｆヒ合物に対して四）・ロゲンｒヒチタ
ン１例えば四臭比チタン、四塩１ヒテタン又は四沃比チ
タンケ室温又は加熱下に無水条件下で不反応性の有機溶
媒、例えばジクロロメタン。 酢酸三チル、又は望ましくけこｎらの混合物の中で反応
させ、又は酢酸中に溶解した臭ｆヒ水素酸又は塩ｒヒ水
素により汐応させ、こう（−で次式〔式中、　Ａｃはア
セチル基であＦ）、Ｘは塩素、臭累又は沃素原子である
〕の、１′、弘−ジー０−アセチル−２，ｌｒ−ジｆオ
キシー２−フルオローα−Ｌ−タロビラノシル・ハライ
ドを生成させ、さらに式（支）の化合物を不反応性溶媒
中でアセチル基全脱除することから成る方法で行うこと
ができる。式（つのｆヒ合物からアセチル基全脱除する
方法としては１例えば臭ｆヒ水素酸水溶液と反応する方
法がある。式（Ｕ）の２．乙−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−α−り一タロピラノシル・ハライドの３．≠−ジー
〇＝保護誘導体は、上記の弐佼）のｆヒ合物、すなわち
式Ｃ■）におけるＡがヒドロキシル保Ｆａｔ　Ｍ　トし
てのアセチル基である場合のｆヒ合物でありうる。 上記の式（支）のｆヒ合物を生成する過程において、式
（チの化合物に対（−て無水酢酸の代りに、他の低級ア
ルカン酸の無水物又げ塩ｆヒ物、あるいは芳香族カルボ
ン酸例えば安息香酸の無水物又は塩ｆヒ物？反応させ、
こうして得らｎた／、３．弘−トリー０−アシル−２，
６−シデオキシー２−フルオロ−αゝ−Ｌ−タロピラノ
ースに四ハロゲン比チタン全反応させることから成る方
法によると、一般的に１式（■］におけるｋがヒドロキ
シル保護基としてのアシル基である場合の化合物が調製
できる。 新規化合物としての式（イ）のメチル２．６−シデオキ
シー２−フルオロ−α−り一タロビラノシド汀、融点／
／２−／／弘℃ケ示す結晶であジ、その比旋光度は〔α
］　　−／２ｔＡ’（ｃ／、メタノールノである。この
式（ト）の化合物１Ｌ−７コースから出発して調製する
方法は、後記の参考例／、ｆｌｌ〜０１に詳細に記載し
、である。 次に本発明を参考例及び実施例について説明する。 φ発う４＠１１ （ｆ）メチル　６−デオキ：／−３、ｇ−Ｑ−インプロ
ピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 Ｌ−７コースコ、りＯｆｆ／％塩化水素−メタノール（
ＡＯｄにけん濁させ、！時間加熱還流した。 得らｎた均一溶液を室温まで冷却後、塩基性炭酸鉛全加
えて中和し、ろ過し、ろ液を濃縮すると、メチルフコシ
ド混合物よりなる無色固体３．ＯＫ　ｆ金得た。この固
体全無水ジメチルホルムアミドｕＯ′−に溶解し、２．
２−ジメトキシプロパン７、ｌｒ／２およびｐ−トルエ
ンスルホン酸無水和物（♂７０■）ｋ加え室温で２時間
反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中和
し、不溶物音ろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残留物
全クロロホルム１ｏｏ−に溶解し、得ら几た溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液お工び１０％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し濃縮した。得らｎた残渣全弘００ｄのシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系ヘキサン−
アセトンＣＪ：／））により分離精製し、表題化合物を
シロップとして２．２♂２（！り係）得た。 ［（１〕２６−／ｕ７°（Ｃ”＊５’　１クロａ＊ルｌ
ｈ）１Ｈ−ＮＭＦＬスペクトル（重クロロホルムノ：δ
　　Ｆ、７２　　（／Ｈ，ｄ、Ｈ−／Ｊ　　Ｊｌ、２３
．１Ｈｚ（２）メチル　２−０−アセチル−６−ゾオキ
シーＪ、！−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクト
ピラノシドの製造 メチル　６−ゾオキシーＪ、Ｇ’−０−イソプロピリデ
ン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド／　２ｊ　６　ｆ全無
水ピリジン３夕ｄに溶解し無水酢酸／　７ａｄｉ加えて
室温でｔ時間反応させた。反応液に水−〇ｄ’に加えた
のち減圧濃縮し、残留物をクロロホルム！００ｄに溶解
し得らｎた溶液ｆ１０４硫酸水素カリウム水溶液、６和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、濃縮し表
題ｆヒ合物を無色結晶として／３Ｊ／ｆ（Ｐ２４）得た
。再結晶はエーテル−ヘキサンより行ない、針状晶を得
た。 ｍｐ、１０／−１０２℃ （ａ〕Ｄ　−７７４’　（ＣＩ、クロロホルムノ’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）：δ　弘ｊ２（／
Ｈ，ｄｄ、Ｈ−２） ψ、７り（／Ｈ，ｄ、Ｈ−／） 元素分析 ０１２Ｈ２ｏＯ６として 理論値：　Ｃ，ｊｒ、３７：Ｈ，７，７弘憾分析値：　
０，７１．Ｊ７：Ｈ，７，１♂７７％［３）メチル　２
−Ｑ＝ニアセチル６−ゾオキシーａ−Ｌ−ガラクトピラ
ノシドの製造 メテルノー０−アセチル−６−ゾオキシー３゜グー０−
インプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド／　Ｊ
、Ｊ’　／　ｆ　ｉ’Ｊ’　０　％酢酸水／　（Ａ　Ｏ
ｔｄＶｃ溶解させ１０℃で１時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得らｎた残渣をｔｏｏ−のシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン／　
：２）で精製し表題化合物を無色結晶としてｔ　ｔ、／
　７　ｆ　（り６壬）得た。再結晶はエーテル−ヘキサ
ンよジ行なった。 ｍｐ、　７７−７１ｒ　’Ｃ 〔α］Ｄ　−７１２°　（Ｃ２，クロロホルムＪ（４）
メチル　２−〇−アセチルー４−デオキシー３−０−ト
シル−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 メチルλ−〇−アセテルー６−ゾオキシーα−Ｌ−ガラ
クトビラノシド／／ｆｋ無水ピリジン２００ゴに溶解し
、−２０℃に冷却して塩ｆヒル−トルエンスルホニル／
　Ｊ、Ｊ　Ｊ　ｔを加え、同温度で２６時間、さらに室
温でｌり時間反応させた。反応液に水を加えた後減圧濃
縮し、得らｎた残渣ｆ７００ｄのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン／：／Ｊで
分離精製し１表題化合物を無色結晶として／　Ａ、コタ
？（ｔ７％〕得た。再結晶はエーテル−ヘキサンより行
なった。 ｍｐ、／／ｒ−１２０℃ （Ｑ　）　Ｄ　　−’　Ｊ　Ａ　’　　（ｃ　’　ｓり
ＯＣ２ホ／Ｌ／　ム）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロ
ロホルム）：δ　ｒ、／ｌ　　（／Ｈ，ｄｄ、Ｈ−λ）
１、り”　　　（’　Ｈｓ　　ｄ　ａ　　、　Ｈ−Ｊ）
弘Ｊ７　　（／Ｈ，ｄ、Ｈ−／ノ コ、弘ｒ　　　（ＪＨ，１，ＴｓのＣ）１５ノ八７Ｆ　
　（ＪＨ，ｓ、入Ｃ） 元素分析 Ｃ１６Ｈ２２０８８１として 理論値：Ｃ９夕ｔ、３３　：Ｈ、ｒＪ２　：　Ｓ　、　
Ｌｒ６％分析値：Ｃ１夕ｔ、ｕ／　：Ｈ，Ａ、ＯＡ　：
Ｓ　、ＬＡｊ係（５）メチル　２−〇−アセチルー弘−
０−ベンジル−６−ジオキシ−Ｊ−０−トシル−α−り
一ガラクトピラノシドの製造 メチルｊ−Ｑ−アセテルー２−デオキシ−３−〇−トシ
ルーα−Ｌ−ガラクトピラノシドｉｔ。 ■をシクロヘキサン−ジクロロメタン（、！　：　／）
の混液３．２−に溶解し、ベンジル２．２．２−）リフ
ｏ　ｏ　７　セｆミデート［０２Ｃｏ（＝ＮＨＪＯＯＨ
２Ｐｈ〕２　／　ｕ　！およびトリフルオロメタンスル
ホン酸０，０　／夕ｄを加え室温でコ時間反応した。反
応液にクロロホルム全顎えて希釈し、得らｎた溶液全飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄したのち濃
縮して得られだ残渣’１ｊＯｔｌのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開系トルエン−酢酸エテル乙：ｉ
）で分離精製し、表題化合物音ソロツブとして１６弘〜
（Ｉｒ３憾）得た。 〔α〕２６−２２°（ｃ　’ｔ’　＊クロロホルムフ（
６）メチル　２．３−アンヒドロ−弘−〇−ベンジルー
６−ゾオキシーα−Ｌ−グロピラノシドの製造 メテルノー０−アセチルーｇ−０−ベンジル−ｔ−デオ
キシ−Ｊ−０−）シルーα−Ｌ−ガラクトピラノシド／
り、７２９ｆ無水メタノールｔＡＯＯｄに溶解し２１％
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液／２３．ｌｆ加
え、室温で弘、５時間反応させた。反応液に一酸化炭素
全導入したのちに０縮し残渣をクロロホルム３００−に
溶解した。得らｎた溶液全水−洗し濃縮して残渣？！−
了ｏｏ１ｎｌのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開系ヘキサン−アセトン３：／）に＝９精製し、表題
ｆヒ合物を無色シロップとして４ｊ　２　Ｆ　（４２％
）得た。 〔ａ：ｌＤ　　−２！０（ｃ　Ｊ　、りｏｏホルム）（
７）メチル　ｇ−Ｑ−ベンジル−ｉ、ｇ−ジブ・オキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−イドピラノシドの製造 メチル　λ、３−アンヒドロー≠−０−ベンジル−６−
ゾオキシーα−Ｌ−グロビラノシド／４ＡＱ〜を無水エ
チレングリコール２．Ａ’ｄに溶解し、フッｆヒ水素カ
リウム（ＫＦ（Ｆ２Ｊ　ｒ♂０ηを加え、／ｊ！’０℃
で３時間攪拌し、た。クロロホルムを加えて反応液を希
釈し、得らｎｆｃ溶液溶液相飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液び水で洗浄したのち、濃縮して得らまた残渣ｆ　３
０　ｍｌのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
系ヘキザンーアセトン３：ｌ）によ０精裂し、表題化合
物をシロップとしてｔ７■（弘弘優）得た。 〔α〕Ｄ　−６２°（ｃ２Ｉクロロポルムノ１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（重クロロホルムノ：δ　弘、１０　　Ｃ
／Ｈ０（１ｄ、Ｈ−ｔ］μ、３２　　（／Ｈ，ｄｄｄｄ
ｌＨ−２）”Ｔ”　−ＮＴ　１１　Ｄ　　−□力Ｌ　＋
＋、／　’ｆｒ　／７−−−１−　＋１．　Ｉ　　ｎＴ
ｌｎＩ内ｆｔＲφ　−／９６．０　　（ｄｄｄＪ　　Ｊ
Ｐ、Ｈ−２４Ｌｌ’　、　ＪＦ、Ｈ−３ｔ　ｔ　、　Ｊ
Ｐ、Ｈ−１９Ｈｚ 元素分析 ０１４Ｈ１，０４Ｆ１として 理論値：　０，６２，２／’、Ｈ，７，０１：Ｆ、７．
θ３３憾析値：Ｑｊ／、りｒ：Ｈ，７，／７：ｐ、７．
０１幅（８）メチル　ｔＡ−、Ｑ−ペンジルーコ、６−
シデオキシーコーフルオローα−Ｌ−リキンーへキソビ
ラノシドー３−ウロースの製造 ０６Ｈ５ＣＨ２０ メチル　　≠−Ｏ−ベンジルー２．６−シデオキシーλ
−フルオロ−α−Ｌ−イドピラノシド１３２■を無水ベ
ンゼン／　ｍｌと無水ジメチルスルホキシド（溶媒とし
て、また酸ｒヒ剤とし、て作用する）０、／（Ａｍｌの
混液に溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミドｌ！夕
■、無水ピリジン０，０ｊｍｌおよｒトビ１１ジニウム
トリフルオロアセテート−２３■を加え室温で３時Ｌ）
斤攪拌した。反応液にシュウ酸ｔ５．２〜のメタノール
溶液？加えた後１反応液をベンゼン３ｏ−で希釈し不溶
物上ろ】μ（−て除き、ろ液全飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄後、濃縮し得らｒた残渣？２夕が
のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系ヘキサ
／−アセｌ−／ｊ：／）で精製し１表題ｒヒ合物′ｆｒ
：釘状晶としてｙｔＯｍｇ（７９％）得た。 ｍｐ、　　Ｉ！１３　−　乙　弘℃ 〔α〕Ｄ−７°（ｃｌ、クロロホルムノ”Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（重クロロボルム）：δ　ｔ、ｔＪＯ（／Ｈ，
ｄｄ、Ｈ−／）δ　≠、乙６　　（／Ｈ，ｄｄｄ、Ｆ（
−ｚｚ〕（９）メチル　ｇ−Ｑ−ベンジル−２，ど−ジ
デオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノシドの製
造 メチル　グー〇−ベンジルー２．６−シデオキシー２−
フルオロ−α−Ｌ−リキソ−へキンピラノシド−３−ウ
ロースｔりｒ■全無水テトラヒドロフラン／ｇゴに溶解
し、−３０℃゛に冷却し、この溶液に水素ｆヒリチウム
アルミニウム！９１ｗｙｐ無水テトラヒドロフラン！−
にけん濁させた液を加ｊえ、−３θ℃で４Ｌり分間、−
１０Ｙ：で２時間、０℃で３０分間攪拌した。反応液を
０℃に冷却し飽和塩ｆヒアンモニウム水溶液金加えたの
ち、クロロホルム！ｒＯｄｆ加えてろ過した。クロロホ
ルム溶液を水洗したのち、り縮し得らｎた残渣上１００
−のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系ヘキ
サン−アセトンｊ：／）で分離精製し、表題ｆヒ合物を
、一部分結晶ｆヒしたシロップとして！−７ｔＨ７（ｊ
ｒ２４　　）　イくを７肚。 〔αデ６−タ１０　（ｃｌ、７．クロロホルムノ１９Ｆ
−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム、　ＣＰＯ１３内
部標準）： ｄ　　−２０ｔ、０　　（ｄｄｄＪ　　ＪＦ、Ｈ−２”
り・りＩＪＦ、Ｈ−３Ｊ　／、！　、　Ｊ、、１Ｌ！　
Ｈｚ ００メチル　！、ｔ−ジ赤オキシー２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル　≠−〇−ベンジルー２．６−ジｆオキシー１−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド３弘夕ηをジオキサ
／−酢酸ｌＯ：／の混液、ｒｎｔｔに溶解し、パラジウ
ム黒存在下に常圧にて接触還元を行な贋ベンジル基金除
去した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して無色固体
２３０■全得た。 この無色固体を精製するためにクロロホルム−ヘキサン
よＶ再結晶全行ない、表題ｆヒ合物を無色結晶として／
Ｉｔ■（１１％）得た。 ｍｐ、　　　／　　／　　２　−　　／　　／　　ｕ　
℃比旋光度〔α〕。−／２１０（Ｃ／、メタノールノ’
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルムノニδ　””　
　（／Ｈ，ｄｄ、Ｈ−／］ δ　ｆｔ３！　　（／Ｈ，ｄｄｔ、Ｈ−２）１９Ｆ−Ｎ
ＭＲスペクトル（重り４０ロホルム、　ＣＦＣｌ３　　
内部標準） φ　−２０３，／　　（ｄｄｄｄ）　　Ｊ　　　　　≠
り”Ｆ、Ｈ−５Ｆ、Ｈ−２ ３２、Ｊ　　　　　９．Ｊ　　　　　７．ｊ　Ｈｚ。 Ｆ、Ｈ−１Ｆ、０Ｈ−４ 参考例コ （１１’＋３ｅμｍトリー〇−アセチルーコ、６−シデ
オキシーノーフルオローα−Ｌ−タロピラノースの製造 参考例／　０ｉｌ）で得らまたメチル　２．６−シデオ
キシーノーフルオローα−り一タロビラノシドを。 無水ニトロメタン７ｊ−に溶解し、無水酢ｍ　／、Ｊ−
および硫散０．ＯＪ　４−を加え、室温で弘時間反応さ
せた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和した後、クロロホルムｊＯｍ金加えて希釈し、得ら
れた溶液を水洗した後、濃縮し、得らｎた残渣６＋θｄ
のシリカゲルカラムクロマトゲラフイー（展開系ヘキ′
サジーアセトン３：／）によジ分離生成し、表題化合物
全無色結晶として３／３■（♂弘係り得た。再結晶はエ
ーテル−ヘキサンエフ行なった。 Ｍｐ　　１０２−７０３℃ 〔α］　２６−／／／ｌ’（ｃ　１．クロロホルムノ１
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルムノ：δ　乙、Ｊ
　Ｊ　　（／　Ｈ、ｄ　ｄ　、　Ｈ−／］弘ｊ！　　（
／Ｈ，ｄｄｄｄ、）（−λ）元素分析 ０１２Ｈ１７０７Ｆとして 理論値：　０，４ｔＹ、３２：Ｈ，ｒＪ５：Ｆ、ｔ、タ
０６分析値二〇、弘り、ｌり：Ｈ，ｌｒ、００：Ｆ、ｔ
、ＪＷ優（２１，？、弘−ジー０−アセチルー２．６−
シデオキシー２−フルオロ−α−り一タロピラノシルプ
ロマイドの製造 １．３．≠−トリー〇−アセチルーλ、ｔ−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース３２７ｎｙｆ
無水ジクロロメタン−無水酢酸エチル１０：／の混液７
−に溶解させ四臭ｆヒチタン！３≠〜を加え室温で！２
時間反応させた。反応液に無水アセトニトリル〆Ｏｍｌ
　ｆ加えたのち無水酢酸ナトリウム１．６７２を加え、
さらに無水トルエン２０ｒｄｆ加えた。沈澱をろ過して
除いた後。 ろ液を減圧濃縮し、残渣に無水トルエン２０ｍ１ｆ加え
不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して表題ｒヒ合
物をシロップとして３３０■（り弘４）得た。 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルムノ：δ　れ！
夕　（／Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｄ、Ｈ−／〕”Ｊ／　　（
／Ｈ，ｄｄｔ　、Ｈ−２）実施例／ ｆｉｌ　７−０−　（ｊ　、　Ｆ−ジーＯ−アセテルー
２゜乙−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシルノダウノマイシノンの製造ダウノマイシノンコタ
０〜、酸ｆヒ第２水銀（黄色」り（Ａｊ〜、臭ｆヒ第２
水銀２７３キ、粉末状モレキュラーシープ３Ａのグ、タ
？全無水ジクロロメタン３ｔゴにけん濁させた液に、参
考例コで得た３、≠−ジー０−アセチルーコ、乙−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシルブロマ
イド３３０　ｎｉ　ｆ無水ジクロロメタンタＨに溶解し
た溶液全顎えた。得らｎた混合物を室温、暗所で２０時
間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をクロロホルムで希
釈し、得らｎた溶液ｆ３０％ヨウｆヒカリウム水溶液、
胞和炭酸水素゛ナトリウム水溶液。 水で順次洗浄したのち濃縮した。得らｎた残渣を６０−
のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系べ／ゼ
ンーアセトン≠：ｔノで分離精製し表題化合物を赤色固
体として３７♂η（１２４）得た。再沈Ｒはクロロホル
ム−ヘキサンｘｖ行りつた。 ｍｐ、／（ＡＩＡ−／ｕ４℃ 〔α）Ｄ＋、？　／　／’　　（ｃ　０００３．ｌｒ　
、クロロホルムノＨ−ＮＭＲ，スペクトル　（重クロロ
ホルムノδ、！、ｔ≠　（ｌＨｌｄｄ、Ｈ−ｌ′］ａ、
ｏｒ　　　（？）Ｉ　、、ｓ　、０ＣＨ３）２、ｕ　／
　　　（Ｊ　Ｈ、：ｓ　　、Ａｃノコ、／♂、２．０３
　　（そｎぞｆ’Ｌｊ　Ｈ、’　３　、　ＯＪｃ〕１９
Ｆ−ＮＭＲ，スペクトル　（重クロロホルム、　ｃｐｃ
ｚ３内部標準）： φ　−コ０／、０　　（ｔｌｄｄＪ　　Ｊ　　　　　“
２・’　−ＪＦ、Ｈ−３’Ｆ　、　Ｈ−２’ ｊ　２ｊ　　、　　ＪＦ、Ｈ−１／　　タｊ　　Ｈｚ元
素分析 ０３１Ｈ３１０１３′Ｆ″Ｈ２０トシテ理論値：　Ｏｏ
ｎ、ＩＩ／；Ｈ，ｒ、／Ｊ：Ｆ、２ｊ３％分析値：　Ｏ
、ｒ７．’ｙ７：Ｈ，ｒ、２ｒ　：Ｆ　、　３．２ｒ％
（２）７−　ｏ　−（２＊　’−ジデオキシー２−フル
オローα−り一タロピラノシルノダウノマイシノンの製
造 ７−０−（Ｊ、１．Ａ−ジーＯ−アセチルー２，６−シ
デオキシーλ−フルオロ−α−Ｌ−タロビラノシルノダ
ウノマイシノンの７００ηｋ　０．２　規定水酸ｆヒナ
トリウム水溶液？−に溶解させ、０℃で３時間反応させ
加水分解によりアセチル基を脱離させた。同温度で反応
液にｌ規定塩酸／、Ａｍｌを加えて中和したのち、塩ｆ
ヒナ）　ｌ）ラムｔ３？に加えクロロホルムで抽出した
。抽出液全飽和塩ｆヒナトリウム水溶液で洗浄後濃縮し
た。得らｎ、た赤色固体全クロロホルム−ヘキサ／エリ
再沈でんすると、表題１１合物を赤色固体と（２て得た
。収量ｔ２■（７−２９６〕　。 〔α〕　　＋ｌり７°　＜ｃｏ、ｏ、：ｚ、クロロホル
ム−メタノールｔ：／ノ’）Ｔ−ＮＭＲスペクトル　（
重ビリジンノ　：δ　　　乙、０２　　　　（ｊＨ，ｂ
ｒｏａｄ　　　ｄ　　、Ｈ−／’　〕Ｊ、５’　６　　
（Ｊ　Ｈ＃　　”　　Ｔ　ｏｃＨ３Ｊ２、タフ　　　（
ｊＨ，！＋、Ａｃ〕 実施例コ アーＱ−（２，ｔ−ジデオキシ−λ−フルオローα−Ｌ
−タロピラノシルノアドリアマイシノンの製造 実施例／で得らｎた７−０−（２，４−ジデオキシ−２
−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシルラダウノマイシノ
ンの３７．ｒη全無水メタノール０．２ｍｅ　、無水ジ
オキサン１．≠−の混液にけん濁させオルトギ酸メチル
０．Ｏｒ、２ｍ１ｆ加えて反応させた（７３位カルボニ
ル基のケタール化による保護］。 その後、反応液上θ℃に冷却し、このけん濁液に、臭素
／夕ｒｑｋ無水ジクロロメタン０．／ターに溶解した溶
液を加え、同温度で７時間攪拌したのち、室温で７３時
間攪拌した。こｎによって、ｌ斜位のメチル基の臭素ｆ
ヒを行った。 得らｎた均−溶液全イソプロビルエーテル１２−に滴下
し、析出した赤色沈澱全遠心分離にエリ採取し、イソプ
ロピルエーテルで２回洗浄した。 この沈澱をアセトン３−にけん濁させ、室温で≠Ｏ分間
攪拌した（脱ケタールｆヒ反応）。得らｎた均一溶液に
イソプロピルエーテルター、ヘキサン２０−を加え析出
し°永沈澱を遠心分離により採取し。 赤色固体３５〜を得た。この固体をアセトン３．ノー、
水ｏ、ｒ−の混液に溶解させ、ギ酸ナトリウム処理〜を
加え、室温で１７時間激しく攪拌した。 こｎによって、ｌ１位のブロモメチル基はヒドロキシメ
チル基に転化した。この反応液全少量まで濃縮し析出し
た固体を水洗し、乾燥し、赤色固体２Ｆｍｇを得た。こ
の固体２ａｏ冬酢酸水ｊ　ｒｎｔに溶解し、ｔｏ℃で１
時間加熱した（この加熱によって、先のアセトン処理で
部分的に導入さｎた３′。 １、ｔ／−〇−イングロピリデン基と、先のギ酸ナトリ
ウム処理で部分的に導入さｎた７ｇ−Ｑ−ホルミル基と
が除去さｎる）。反応液全減圧濃縮し、残渣に水を加え
、遠心分離により固体全採取し水洗した。得らｎた固体
全クロロホルム−メタノール−イソプロピルエーテルよ
−り再沈澱し、表題化合物を赤色固体として／　＆、７
〜（ｇＪ４）得た。さらに上記水洗液を、ダイヤイオン
ＨＰ−ｊ（：ｌレジン３は全つめたカラムにチャージし
水洗後、　ｔｒｏｃｂＭｅＯＨ−水で溶出し１表題ｆヒ
合物を含むフラクション全濃縮することにエリ、さらに
赤色固体として表題（ヒ合物のｊ■を得た。総収分に２
／、７■（タロ９６　］　。 （（！］Ｄ＋／　９１Ａ０（ｃ　Ｏ００／　　、クロロ
ホルム−メタノールｌ：／） ’Ｔ（−ＮＭＦｔ　　スペクトル（重クロロホルム−重
メタノールにｌ〕：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす〕で示される
   アンスラサイクリン誘導体。 ２、７−Ｏ−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α
   −Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３、７−Ｏ−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α
   −Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基を表わす〕で示される
   アンスラサイクリン誘導体を有効成分として含有する抗
   腫瘍剤。 ５、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のダウノマイシノンを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは臭素又はヨウ素又は塩素原子を表わし、Ａ
   はヒドロキシル保護基又は水素原子を表わす〕の２，６
   −ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル
   ・ハライド化合物と反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ａは前記の意味を有する〕のアンスラサイクリ
   ン誘導体を生成させ、次いで式（ I ａ）の化合物中に
   ヒドロキシル保護基（Ａ）が残留する場合には、このヒ
   ドロキシル保護基を常法で脱離することを特徴とする、
   次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） で示されるアンスラサイクリン誘導体の製造法。 ６、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のダウノマイシノンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは臭素又はヨウ素又は塩素原子を表わし、Ａ
   はヒドロキシル保護基又は水素原子を表わす〕の２，６
   −ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル
   ・ハライド化合物と反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ａは前記の意味を有する〕のアンスラサイクリ
   ン誘導体を生成させ、次いで、式（ I ａ）の化合物に
   残留するヒドロキシル保護基（Ａ）がある場合には、式
   （ I ａ）の化合物からヒドロキシル保護基を常法で脱
   離し且つその脱保護されて得られた化合物の１４位のメ
   チル基をヒドロキシメチル基に転化するか、あるいは式
   （ I ａ）の化合物の１４位のメチル基をヒドロキシメ
   チル基に転化して次式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ｃ） 〔式中、Ａは前記と同じ意味を表わす〕で示されるアン
   スラサイクリン誘導体を生成させ且つさらに式（ I ｃ
   ）の化合物にヒドロキシル保護基（Ａ）が残留する場合
   には、式（ I ｃ）の化合物からヒドロキシル保護基を
   常法で脱離することを特徴とする、次式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ｄ） で示されるアンスラサイクリン誘導体の製造法。