CN104892704B - 20,23‑二哌啶基‑5‑o‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将23‑羟基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯；(2)向23‑醛基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯中加入溶剂，然后加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯。本发明提供的20,23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。

Description

20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及大环内酯的制备方法，特别涉及任选取代的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
背景技术
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，CAS号为328898-40-4，分子式为C41H71N3O8，分子量为734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。结构式如下：
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是由国外公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，用于预防和治疗猪、牛由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请。
专利US4820695、US6514946和WO2008012343都有关于泰乐菌素类大环内酯化合物的报道。一直以来，为了提高其抗菌活性和选择性已经开发了多种泰乐菌素类大环内酯化合物。
在US4820695中，Debono论述了各种醛化合物(包括泰乐菌素)与胺的还原性胺化，氰基硼氢化钠和硼氢化钠列举为适合的还原剂，并且无水甲醇列举为适合的溶剂。
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯被认为具有安全和有效治疗例如巴斯德菌病、牛呼吸道疾病和猪呼吸道疾病的药物代谢动力学和药效学属性，此化合物治疗家畜和家禽疾病的用途在美国专利6514946中有具体论述。
专利WO2008012343中，报道了20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，以泰乐菌素或其盐为原料，通过20位的还原胺化，两次水解，23位活化，胺化五步反应最终得到产品。此合成方法，23位进行哌啶基衍生化时采用如下方法：
其中：L是离去基团，例如L为碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等。此合成方法，反应步骤较长，副产物较多，最终产品通过多次重结晶提纯，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。
为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式1)溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2)；
(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式2)中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：(3-8)：(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(式3)。
本发明的合成工艺路线如下：
在本发明的技术方案中，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备可采用现有技术中所有的技术方案，优选地，采用泰乐菌素或其盐与酸反应生产23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
具体的，所述泰乐菌素或其盐选自酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素中的一种或几种，优选酒石酸泰乐菌素。
所述酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种，优选为氢溴酸，更优选的，氢溴酸的质量浓度为24％。
具体的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质量比为1：(5-10)，保持温度为45-60℃，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为(10-20)：1，水解反应5-8h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
最佳的实施方式为：将酒石酸泰乐菌素溶于水中，所述酒石酸泰乐菌素与水的质量比为1：10，保持温度为55℃，加入酸，所述酸与酒石酸泰乐菌素的摩尔比为15：1，水解反应6h，调节pH值为10-11，萃取，制得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
在本发明的技术方案中，具体的，步骤(1)中所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮中(DMP)的一种或两种；
更具体的，2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX(2-碘酰基苯甲酸乙酯)或Me-IBX中的一种或两种。
作为优选的技术方案，选择性氧化剂选自Ac-IBX或DMP中的一种或两种。
步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂，按摩尔比，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂为1：(1～1.2)，在-5～25℃的条件下反应2-3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
当选用选择性氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP＝1：1.1加入DMP，在0℃反应2.5小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
作为本发明步骤(1)的另一技术方案，步骤(1)中所述组合氧化剂体系由NaClO、KBr、TEMPO和NaHCO3组成或由NaClO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成。
具体的，步骤(1)中所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMPO(4-甲磺酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)或4-乙酰氨基-TEMPO(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物)中的一种。
步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯0.5～1.5％molTEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯5～15％mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8～10，在-10～10℃反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
在组合氧化剂中NaHCO3的作用是为了调整NaClO溶液的PH值为8.5～9；PH值为8.5～9的次氯酸钠水溶液的作用是为了调整反应体系的PH值至8-10；因此NaClO和NaHCO3的加入量根据PH值情况而定。
当选用组合氧化剂时，最佳的实施方式为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯1％mol的TEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯10％mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10，在-10～10℃反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
步骤(2)中所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或二甲苯中的一种或几种；优选的，所述溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。一般的，23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为1:(5-6)。
优选地，步骤(3)中按摩尔比，23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1：7：6。
在本发明的技术方案中，干燥剂可选用无水硫酸镁或无水硫酸钠。
作为本发明的最佳实施方式，20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP＝1：1.1加入DMP，在0℃反应2.5～3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
或将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯1％mol的TEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯10％mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10，在-10～10℃反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
(2)将23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：4：6加入哌啶和甲酸，在55～70℃的条件下反应2.5～5.5h，冷却，加水，调节pH值至3-4，分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤即得纯净的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
本发明提供的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法路线更短、操作简便，更加适用于工业生产。
附图说明
图1为20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的H谱；
图2为20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的C谱；
图3为20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的质谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例中的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采用如下的制备方法得到，具体的，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法为：将酒石酸泰乐菌素200g加入至1200g水中，然后加热至50℃，在此温度下加入49％硫酸600g，55℃反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8℃，然后缓慢地添加6NNaOH以调节pH值到≥10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯75g。
本实施例中一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将75g23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入0.2gTEMPO和25ml(其加入量相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的10％)的0.5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9.5的次氯酸钠水溶液，调PH值至9，待反应结束后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯51g。
(2)将51g 23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙酯，加入15.8g甲酸和43.7g哌啶，然后将混合物加热至70℃，反应2.5小时，待反应结束，冷却至室温，加入800g水，然后用1.5N盐酸调pH值至3-4，分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯56g，产品HPLC纯度为98％，对所得产品进行H谱和C谱测试，分别如图1和图2所示。
如图3所示，经液质联用，测得分子信号峰为734.53。
实施例2
本实施例中的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至400g水中，然后加热至50℃，在此温度下加入20％氢溴酸1200g，55℃反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8℃，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到≥10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯90g。
本实施例中20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将90g 23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0℃，在此温度下加入70gDMP，0℃反应2.5～3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品62g。
(2)将62g 23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙酯，加入甲酸，哌啶，按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1：4：6，然后将混合物加热至70℃，反应2.5小时，待反应结束，冷却至室温，加入800ml水，然后用1.5N盐酸调pH值至3-4，分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯65g，产品HPLC纯度为98％。
经液质联用，测得分子信号峰为734.53。
实施例3
本实施例中的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至1000g水中，然后加热至50℃，在此温度下加入40％氢溴酸700g，55℃反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8℃，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到≥10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯82g。
本实施例中20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将82g 3-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，降温至0℃，在此温度下加入49g Ac-IBX，0℃反应4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。旋干，所得产物重结晶。得产品49g。
(2)将49g 23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙酯，加入甲酸，哌啶，按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1：4：6，然后将混合物加热至70℃，反应2.5小时，待反应结束，冷却至室温，加入650ml水，然后用1.5N盐酸调pH值至3-4，分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯50g，产品HPLC纯度为98％。
经液质联用，测得分子信号峰为734.53。
实施例4
本实施例中的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯可选用市售产品，也可以采用如下的制备方法得到，具体的，将酒石酸泰乐菌素200g加入至500g水中，然后加热至50℃，在此温度下加入24％氢溴酸1000g，55℃反应5小时，待反应结束，二氯甲烷萃取三次，将水相产物冷却到4-8℃，然后缓慢地添加6N NaOH以调节pH值到≥10。在环境温度下用二氯甲烷萃取所得的混合物三次。合并有机相，硫酸钠干燥，旋干，得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯89g。
本实施例中一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将89g 23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入0.35g 4-甲磺酰基-TEMPO和30.0ml的0.5N溴化钾水溶液，在此温度下缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9.5的次氯酸钠水溶液。调PH值至9，待反应结束后，分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的粗品通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g。
(2)将58g 23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于乙酸乙酯，加入甲酸，哌啶，按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶为1：4：6，然后将混合物加热至70℃，反应2.5小时，待反应结束，冷却至室温，加入750ml水，然后用1.5N盐酸调pH值至3-4，分层，取水相，乙酸乙酯洗涤三次，然后通过6N氢氧化钠调pH值至10-11，过滤，将滤饼加入10倍水中，盐酸调PH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调PH值至10-11，二次析晶，过滤即得产品20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯58g，产品HPLC纯度为98％。
经液质联用，测得分子信号峰为734.53。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，加入选择性氧化剂或组合氧化剂体系，发生氧化反应，生成23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
所述选择性氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸的衍生物或1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮中的一种或两种；
所述组合氧化剂体系由NaClO、KBr、TEMPO和NaHCO3组成或由NaClO、KBr、TEMPO的衍生物和NaHCO3组成；
(2)向23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯中加入溶剂，然后按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：(3-8)：(2-6)加入哌啶和甲酸，发生还原胺化反应，得到20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-碘酰基苯甲酸的衍生物选自Ac-IBX或Me-IBX中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：选择性氧化剂＝1：(1～1.2)的比例加入选择性氧化剂，在-5～25℃的条件下反应2-4小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述TEMPO的衍生物选自4-甲磺酰基-TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO中的一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，先加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯0.5～1.5％molTEMPO(或TEMPO的衍生物)和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯5～10％mol溴化钾水溶液，再加入用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调节pH值至8～10，在-10～10℃反应1-2小时，反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯1％mol的TEMPO/TEMPO的衍生物和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯10％mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10，在-10～10℃反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或二甲苯中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，按摩尔比23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：DMP＝1：1.1加入DMP，在0℃反应2.5～3小时，待反应结束加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌，分出有机层并用干燥剂干燥，旋干，重结晶得23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
或将23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶于二氯甲烷中，然后将温度降至5℃，加入相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯1％mol的TEMPO/TEMPO的衍生物和相当于23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯10％mol的溴化钾水溶液，然后缓慢滴加用碳酸氢钠溶液中和到PH值为8.5-9的次氯酸钠水溶液，调PH值至8-10，在-10～10℃反应1-2小时，待反应结束后分液，有机层分别用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后用干燥剂干燥，旋干，通过柱层析提纯，得产品23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
(2)将23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯溶解，按摩尔比23-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：甲酸：哌啶＝1：4：6加入哌啶和甲酸，在55～70℃的条件下反应2.5～5.5h，冷却，加水，调节pH值至3-4，分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10-11，析晶过滤后，滤饼加入水中，盐酸调pH值至3-4，溶解后，氢氧化钠调pH值至10-11，二次析晶，过滤即得纯净的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
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