CN117777196A - 艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体提供了一种艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，先以4‑硝基‑1H‑咪唑为原料，经过取代、消除、还原反应生成(1‑烷基‑4‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇；然后2‑卤乙胺卤酸盐和三氯氧磷反应，生成N,N'‑双(2‑卤乙基)二氨基膦酸；最后向反应瓶中加入(1‑烷基‑4‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲醇，N,N'‑双(2‑卤乙基)二氨基膦酸，三苯基膦和无水四氢呋喃，体系降至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，升温至25℃反应3h后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到艾伏磷酰胺异构体衍生物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体提供了一种艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法。
背景技术
肿瘤组织中血管分布不同于正常组织，没有轮廓分明的静脉，动脉和毛细血管，血管分布杂乱无序，渗透性增加，导致其微环境散布着低氧区和常氧区。在血管相对丰富的常氧区，肿瘤细胞生成迅速，且对传统化疗极为敏感，而低氧区肿瘤细胞则处于休眠状态，对标准化疗和放疗具有抵抗性，成为肿瘤治疗的主要障碍。研究显示，肿瘤干细胞是肿瘤侵袭、转移和复发等恶性演变的关键，在肿瘤相关间质微环境和肿瘤干细胞微环境的形成及演变过程中，低氧发挥着重要作用。肿瘤低氧区域具有较丰富的还原酶，易于发生还原反应，因此低氧区的肿瘤细胞还原敏感，这使得低氧区域成为很好的治疗靶点。因此，开发能杀灭低氧微环境肿瘤细胞的低氧激活型肮肿瘤药，并将其与能有效灭除常氧区肿瘤细胞的标准细胞毒化疗或放疗联用，也许可提高肿瘤治疗效果，降低其复发率，延长患者寿命。
艾伏磷酰胺是具高细胞毒性的选择性低氧激活型DNA烷化剂，能够选择性地将细胞毒性或细胞抑制剂递送到缺氧的肿瘤细胞，对正常组织的毒性较低。传统的艾伏磷酰胺合成路线具有原料成本高，路线复杂，无法改变母环上氮原子基团等缺点，并且长期使用同一种艾伏磷酰胺药物治疗，肿瘤细胞可能会产生一定的耐药性。所以对艾伏磷酰胺进行结构修饰是非常必要的。希望通过对艾伏磷酰胺结构的修饰可以提高艾伏磷酰胺的药物活性，以增加药物的抗癌疗效，减少肿瘤的耐药性。
发明内容
传统艾伏磷酰胺的2-硝基咪唑片段氮原子上只能为甲基取代，不利于药物修饰。本发明为了改变咪唑环硝基基团位置的同时对咪唑环氮原子上取代基进行修饰，设计了一条4-硝基的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成路线，并以此合成了一系列4-硝基的艾伏磷酰胺异构体衍生物，以提高艾伏磷酰胺的生物还原活性，为后续的药物修饰和合成奠定基础。
艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成路线如下式所示：
具体合成方法，步骤如下：
(1)碘代：将原料4-硝基-1H-咪唑、无水碳酸钾和碘代试剂(碘甲烷、氘代碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘代丙烷、碘丁烷)按照1:1.5:1的摩尔比加入到乙腈溶液中，升温至65℃搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后加入异丙醇，搅拌5min后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，自然晾干得到1-烷基-4-硝基-1H-咪唑。
(2)二氯取代：在无水无氧条件下，向反应瓶中加入叔丁醇钾，无水DMF和无水THF，降温至-60℃剧烈搅拌10min；另取一反应瓶，在氮气保护下加入步骤(1)得到的1-烷基-4-硝基-1H-咪唑，无水DMF和三氯甲烷，搅拌使其溶解；然后保持-60℃，将混合溶液加入到叔丁醇钾混合液中，保持-60℃搅拌反应1min，然后加入乙酸淬灭反应；停止反应后，升温至20℃，减压浓缩除去乙酸和四氢呋喃，用H2O稀释，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)纯化得到产物5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑。
1-烷基-4-硝基-1H-咪唑、三氯甲烷和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2：4。
(3)消除反应：将步骤(2)得到的5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑和氯化锌溶于甲酸中，升温至100℃搅拌反应16h，停止反应后，混合物冷却至室温，减压浓缩，加入氯化钠水溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)纯化得到产物1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛。
5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑、氯化锌的摩尔比为1：1.4。
(4)还原：向步骤(3)得到的1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛中加入甲醇(MeOH)，搅拌使其溶解，冷却至0℃，加入NaBH4，升温至20℃搅拌反应30min，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)纯化得到产物(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇。
1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛、硼氢化钠的摩尔比为1：1-1.2。
(5)磷酰胺的制备：在氮气保护下向反应瓶中加入2-卤乙胺卤酸盐和无水二氯甲烷，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中缓慢滴加三氯氧磷，滴毕，再向反应瓶中滴加三乙胺和二氯甲烷混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃，-2℃滴加溴化钠水溶液，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸。
2-卤乙胺卤酸盐为或2-氯乙胺氯酸盐。
三氯氧磷和2-卤乙胺卤酸盐的摩尔比为1：2.5-2.7。
(6)对接：将步骤(4)得到的(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇和步骤(5)得到的N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸加入到反应瓶中，再加入三苯基膦和无水THF，将反应体系降至0℃，向反应瓶中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，升温至25℃反应3h，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)纯化得到产物N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯。
(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇、N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸、三苯基膦、DIAD的摩尔比为1：0.5：1：1。
本发明的有益效果：
传统艾伏磷酰胺的2-硝基咪唑片段氮原子上取代基仅为甲基，有很大的局限性。本发明为了提高艾伏磷酰胺的生物还原活性，改变咪唑环上硝基基团的位置同时对咪唑环氮原子上取代基进行修饰，设计了一条4-硝基的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成路线，并以此合成了一系列4-硝基的艾伏磷酰胺异构体衍生物，可以改变硝基咪唑部分的还原活性，为之后的药物修饰与合成奠定了基础。
一方面，4位硝基比2位硝基的空间位阻更小，也距离后期对接处的咪唑环上羟基断裂的位置更近，作用效果可能明显提高；另一方面，硝基是吸电子基团，根据电子效应，硝基距离氮上烷基给电子作用更远，有望提高反应活性，增强艾伏磷酰胺的耐药性和疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述。以下实施方式仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
在反应瓶中加入4-硝基-1H-咪唑5.0g(44.2mmol,1.0eq.)，乙腈(60mL)，碳酸钾9.17g(66.3mmol,1.5eq.)和碘甲烷(44.2mmol，1.0eq.)，升温至65℃搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后加入异丙醇，搅拌5min后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，自然晾干得到1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(1a)收率98％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.36(s,1H),7.81(s,1H),3.76(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:147.25,138.49,122.99,34.75。
实施例2
将实施例1中的碘甲烷换成氘代碘甲烷得到1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑(1b)收率97％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.37(s,1H),7.82(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:147.29,138.46,122.97。
实施例3
将实施例1中的碘甲烷换成碘乙烷得到1-乙基-4-硝基-1H-咪唑(1c)收率90％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.73(s,1H),7.35(s,1H),3.95(q,J＝7.5Hz,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:147.92,135.70,119.16,43.33,15.87。
实施例4
将实施例1中的碘甲烷换成2-碘丙烷，得到1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑(1d)收率82％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.79(s,1H),7.46(s,1H),4.46–4.33(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:147.99,134.39,117.41,51.09,23.48。
实施例5
将实施例1中的碘甲烷换成1-碘丙烷得到1-丙基-4-硝基-1H-咪唑(1e)
收率85％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.83(s,1H),7.46(s,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),1.88–1.76(m,2H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:147.87,136.18,119.57,49.95,23.98,10.80。
实施例6
将实施例1中的碘甲烷换成碘丁烷得到1-丁基-4-硝基-1H-咪唑(1f)
收率76％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.77(s,1H),7.41(s,1H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),1.84–1.74(m,2H),1.38–1.26(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:148.00,136.04,119.35,48.17,32.59,19.56,13.38。
实施例7
在无水无氧条件下，向反应瓶中加入叔丁醇钾2.77g(24.7mmol,4.0eq.)，无水DMF(10mL)和无水THF(20mL)，降温至-60℃剧烈搅拌10min；另取一反应瓶，在氮气保护下加入1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(6.17mmol,1.0eq.)，无水DMF(8mL)和三氯甲烷0.59mL(7.4mmol,1.2eq.)，搅拌使其溶解；然后保持-60℃，将混合溶液快速加入到叔丁醇钾混合液中，保持-60℃搅拌反应1min，然后加入乙酸(4mL)淬灭反应；停止反应后，升温至20℃，减压浓缩除去乙酸和四氢呋喃，用H2O(10mL)稀释，再用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]纯化得到产物5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑收率56％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.91(s,1H),7.54(s,1H),4.12(s,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:141.80,138.41,127.13,58.50,34.76。
实施例8
将实施例7中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑得到收率66％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.92(s,1H),7.53(s,1H)；13CNMR(75MHz,Chloroform-d)δ:140.38,135.89,126.05,57.32,41.65,14.56。
实施例9
将实施例7中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成1-乙基-4-硝基-1H-咪唑得到
收率67％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.85(s,1H),7.58(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:140.48,135.66,126.03,57.31,41.59,14.55。
实施例10
将实施例7中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑得到收率71％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.42(s,1H),8.04(s,1H),5.12–4.99(m,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:140.85,134.89,126.62,58.33,50.25,23.71。
实施例11
将实施例7中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成1-丙基-4-硝基-1H-咪唑得到
收率76％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.87(s,1H),7.50(s,1H),4.32(t,J＝7.5Hz,2H),2.06–1.94(m,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)；13CNMR(75MHz,Chloroform-d)δ:141.53,137.09,127.10,58.31,49.04,23.71,11.16。
实施例12
将实施例7中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成1-丁基-4-硝基-1H-咪唑得到
收率80％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.87(s,1H),7.48(s,1H),4.34(t,J＝7.5Hz,3H),2.02–1.86(m,2H),1.50–1.38(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:137.10,127.07,58.33,47.35,32.22,19.95,13.55。
实施例13
反应瓶中加入5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(20.3mmol,1.0eq.)，甲酸(50mL)和氯化锌8.5g(28mmol,1.4eq.)，升温至100℃搅拌反应16h；停止反应后，混合物冷却至室温，减压浓缩，加入氯化钠水溶液(25mL)稀释，再用乙酸乙酯(25mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]纯化得到产物1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛，收率82％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),8.12(s,1H),3.91(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.27,150.24,141.09,126.12,35.82。
实施例14
将实施例13中的5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成5-(二氯甲基)-1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑得到收率82％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:10.49(s,1H),7.56(s,1H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.27,150.19,141.06,126.11。
实施例15
将实施例13中的5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成5-(二氯甲基)-1-乙基-4-硝基-1H-咪唑得到收率78％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:10.48(s,1H),7.62(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.03,150.75,140.23,125.28,43.66,16.15。
实施例16
将实施例13中的5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成5-(二氯甲基)-1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑得到收率72％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:10.51(s,1H),7.77(s,1H),5.37–5.24(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.33,151.06,137.81,125.11,50.82,22.91。
实施例17
将实施例13中的5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成5-(二氯甲基)-1-丙基-4-硝基-1H-咪唑得到收率76％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:10.48(s,1H),7.58(s,1H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.90–1.78(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.12,150.83,140.75,125.35,49.62,23.61,10.94。
实施例18
将实施例13中的5-(二氯甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑换成5-(二氯甲基)-1-丁基-4-硝基-1H-咪唑得到收率72％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:10.49(s,1H),7.57(s,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.83–1.73(m,2H),1.43–1.30(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:182.06,150.82,140.69,125.30,47.94,32.31,19.45,13.76。
实施例19
反应瓶中加入1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛(1.93mmol,1.0eq.)，甲醇(MeOH10mL)，搅拌使其溶解，冷却至0℃，加入NaBH4 74mg(1.96mmol,1.0eq.)，升温至20℃搅拌反应30min；停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/3]纯化得到产物(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇收率46％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.78(s,1H),5.48(t,J＝5.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),3.75(s,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.01,137.35,133.73,52.04,33.00。
实施例20
将实施例19中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛换成1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛得到收率45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ:7.78(s,1H),5.48(t,J＝5.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H)；13C NMR(75MHz,
DMSO-d6)δ:144.01,137.31,133.72,52.06。
实施例21
将实施例19中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛换成1-乙基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛得到收率43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.90(s,1H),5.66(t,J＝5.1Hz,1H),4.86(d,J＝5.1Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:148.78,141.11,137.94,56.73,46.00,21.09。
实施例22
将实施例19中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛换成1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛得到收率50％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.13(s,1H),5.59(t,J＝5.7Hz,1H),4.93(d,J＝5.7Hz,2H),4.75–4.62(m,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:134.21,132.70,51.82,48.75,23.40)。
实施例23
将实施例19中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛换成1-丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛得到收率45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.87(s,1H),5.66(t,J＝5.1Hz,1H),4.85(d,J＝5.4Hz,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),1.80(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.10,136.88,133.29,51.98,47.52,23.76,11.25。
实施例24
将实施例19中的1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛换成1-丁基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛得到收率45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.86(s,1H),5.51(t,J＝5.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.7Hz,2H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),1.82–1.72(m,2H),1.36–1.23(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.11,136.83,133.26,52.02,45.82,32.42,19.69,13.88。
实施例25
在氮气保护下向反应瓶中加入2-溴乙胺溴酸盐12.6g(61.4mmol,2.5eq.)和无水二氯甲烷(50mL)，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中缓慢滴加三氯氧磷2.24mL(24.5mmol，1.0eq.)，滴毕，再向反应瓶中滴加三乙胺(9mL)和二氯甲烷(15mL)混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃(8mL)，-2℃滴加溴化钠水溶液(5g/80mL)，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸，
收率56％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:5.89(s,3H),3.42(t,J＝7.2Hz,4H),3.11–3.02(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:43.46,34.43。
实施例26
在氮气保护下向反应瓶中加入2-氯乙胺氯酸盐12.6g(108.6mmol,2.5eq.)和无水二氯甲烷(50mL)，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中缓慢滴加三氯氧磷3.97mL(43.5mmol，1.0eq.)，滴毕，再向反应瓶中滴加三乙胺(7.5mL)和二氯甲烷(15mL)混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃(8mL)，-2℃滴加溴化钠水溶液(5g/80mL)，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-氯乙基)二氨基膦酸，收率50％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.55(t,J＝6.9Hz,1H),3.01(dt,J＝13.1,6.9Hz,1H)。
实施例27
向反应瓶中加入(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.95mmol,1.0eq.)，N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸146mg(0.47mmol,0.5eq.)，三苯基膦249mg(0.95mmol,1.0eq.)和无水四氢呋喃(15mL)，将反应体系降至0℃，向反应瓶中滴加DIAD 0.2mL(0.95mmol,1.0eq.)，升温至25℃反应3h，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/3]纯化得到产物N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯，收率46％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.89(s,1H),5.26(d,J＝8.1Hz,2H),5.08–5.01(m,3H),3.80(s,3H),3.41(t,J＝6.9Hz,4H),3.14–3.16(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.91,137.88,129.26(d,J＝7.8Hz),54.74(d,J＝3.9Hz),43.13,34.42(d,J＝5.1Hz),33.22。
实施例28
向反应瓶中加入(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.95mmol,1.0eq.)，N,N'-双(2-氯乙基)二氨基膦酸104.2mg(0.47mmol,0.5eq.)，三苯基膦249mg(0.95mmol,1.0eq.)和无水四氢呋喃(15mL)，将反应体系降至0℃，向反应瓶中滴加DIAD 0.2mL(0.95mmol,1.0eq.)，升温至25℃反应3h，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/3]纯化得到产物N,N'-双(2-氯乙基)二氨基膦酸(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯，收率50％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.38(s,1H),5.33(d,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.54(t,J＝5.4Hz,4H),3.27–
3.18(m,4H),3.17–3.05(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.94,137.85,129.23,54.69,45.38,43.12,33.19。
实施例29
将实施例27中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率50％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.88(s,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.08–5.01(m,3H),3.41(t,J＝7.2Hz,4H),3.14–3.16(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.91,137.85,129.26(d,J＝7.5Hz),54.75(d,J＝3.3Hz),43.12,34.41(d,J＝4.8Hz)。
实施例30
将实施例27中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-乙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率48％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.51(s,1H),5.36(d,J＝6.6Hz,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.64–3.51(m,2H),3.44(t,J＝5.7Hz,4H),3.37–3.27(m,4H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:144.93,136.89,128.54(d,J＝8.7Hz),54.60(d,J＝3.9Hz),43.14,41.38,34.38(d,J＝5.1Hz),16.25。
实施例31
将实施例27中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率51％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.54(s,1H),5.34(d,J＝6.2Hz,2H),4.66–4.53(m,1H),3.41(t,J＝3.9Hz,4H),3.34–3.26(m,4H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:145.35,133.02,126.29(d,J＝9.6Hz),54.51(d,J＝3.6Hz),49.09,42.92,34.47(d,J＝5.2Hz),23.69。
实施例32
将实施例27中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率52％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.48(s,1H),5.35(d,J＝6.6Hz,2H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.55–3.48(m,2H),3.44(t,J＝5.7Hz,4H),3.37–3.27(m,4H),1.93–1.80(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ:145.59,135.89,126.84(d,J＝9.3Hz),54.60(d,J＝3.6Hz),48.05,42.91,34.52(d,J＝5.4Hz),24.15,11.07。
实施例33
将实施例27中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-丁基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(s,1H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.18–5.08(m,2H),4.21(t,J＝7.6Hz,2H),3.47(t,J＝7.2Hz,4H),3.20–3.12(m,4H),1.86–1.79(m,2H),1.42–1.32(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(75MHz,Chloroform-d)δ:144.64,134.72,125.65(d,J＝9.6Hz),53.58(d,J＝3.6Hz),45.30,41.87,33.52(d,J＝5.4Hz),31.76,18.80,12.54。
实施例34
将实施例28中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-氘代甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率45％；
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.38(s,1H),5.33(d,J＝7.5Hz,2H),3.54(t,J＝5.4Hz,5H),3.27–3.17(m,4H),3.16–3.04(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：144.94,137.85,129.23,54.69,45.38,43.12,33.19。
实施例35
将实施例28中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-乙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率50％；
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.43(s,1H),5.31(d,J＝6.6Hz,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,4H),3.43–3.35(m,2H),3.27–3.17(m,4H),1.89–1.77(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.95,136.86,128.60,54.56,45.35,43.12,41.37,16.21。
实施例36
将实施例28中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率48％；
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.43(s,1H),5.31(d,J＝6.6Hz,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,4H),3.43–3.35(m,2H),3.27–3.17(m,4H),1.89–1.77(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ132.90,126.11,54.53,49.04,45.79,42.99,23.68。
实施例37
将实施例28中的(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇换成(1-异丙基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇得到收率40％；
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:7.61(s,1H),5.41(d,J＝6.3Hz,2H),4.74–4.61(m,1H),3.62(t,J＝5.7Hz,4H),3.48–3.38(m,2H),3.35–3.25(m,4H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ145.51,132.91,126.05,54.47,49.04,45.71,43.00,23.66。
Claims (10)
1.一种艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：先以4-硝基-1H-咪唑为原料，经过取代、消除、还原反应生成(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇；然后2-卤乙胺卤酸盐和三氯氧磷反应，生成N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸；最后向反应瓶中加入(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇，N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸，三苯基膦和无水四氢呋喃，体系降至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，升温反应后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到艾伏磷酰胺异构体衍生物。
2.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法步骤如下：
(1)碘代：将4-硝基-1H-咪唑、无水K2CO3和碘代试剂加入到乙腈溶液中，升温至65℃搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后加入异丙醇，搅拌5min后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，自然晾干得到1-烷基-4-硝基-1H-咪唑；
(2)二氯取代：无水无氧条件下，向反应瓶中加入叔丁醇钾，无水DMF和无水THF，降温至-60℃剧烈搅拌10min；另取一反应瓶，在氮气保护下加入步骤(1)得到的1-烷基-4-硝基-1H-咪唑，无水DMF和三氯甲烷，搅拌使其溶解；然后保持-60℃，将混合溶液加入到叔丁醇钾混合液中，保持-60℃搅拌反应1min，然后加入乙酸淬灭反应；停止反应后，升温至20℃，减压浓缩除去乙酸和四氢呋喃，用H2O稀释，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到产物5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑；
(3)消除反应：将步骤(2)得到的5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑和氯化锌溶于甲酸中，升温至100℃搅拌反应16h，停止反应后，混合物冷却至室温，减压浓缩，加入氯化钠水溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到产物1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛；
(4)还原：向步骤(3)得到的1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛中加入MeOH，搅拌使其溶解，冷却至0℃，加入NaBH4，升温至20℃搅拌反应30min，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经柱层析纯化得到产物(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇；
(5)磷酰胺的制备：在氮气保护下向反应瓶中加入2-卤乙胺卤酸盐和无水二氯甲烷，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中滴加三氯氧磷，滴加完成后，再向反应瓶中滴加三乙胺和二氯甲烷混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃，-2℃滴加溴化钠水溶液，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干后得到N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸；
(6)对接：将步骤(4)得到的(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇和步骤(5)得到的N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸加入反应瓶中，再加入三苯基膦和无水THF，将反应体系降至0℃，向反应瓶中滴加偶氮二甲酸二异丙酯，升温至25℃反应3h，停止反应后，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到产物N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯。
3.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，4-硝基-1H-咪唑、无水碳酸钾、碘代试剂的摩尔比为1：1.5：1。
4.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，碘代试剂为碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘代丙烷、碘丁烷。
5.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中1-烷基-4-硝基-1H-咪唑、三氯甲烷和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2：4。
6.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中5-(二氯甲基)-1-烷基-4-硝基-1H-咪唑和氯化锌的摩尔比为1：1.4。
7.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1：1-1.2。
8.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中三氯氧磷和2-卤乙胺卤酸盐的摩尔比为1：2.5-2.7。
9.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(5)中2-卤乙胺卤酸盐为2-氯乙胺氯酸盐或2-溴乙胺氯酸盐。
10.如权利要求1所述的艾伏磷酰胺异构体衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(6)中(1-烷基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇、N,N'-双(2-卤乙基)二氨基膦酸、三苯基膦、DIAD的摩尔比为1：0.5：1：1。
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