JP7347825B2 - Ｐｄｅ９阻害剤及びその用途 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年０９月２８日に中国知的財産権局に出願された、「ＰＤＥ９阻害剤及びその用途」と題された、第２０１７１０９００１９７．８号の中国特許出願；２０１８年０３月１３日に中国知的財産権局に出願された、「ＰＤＥ９阻害剤及びその用途」と題された、第２０１８１０２０３５３８．０号の中国特願出願；２０１８年０８月０２日に中国知的財産権局に出願された、「ＰＤＥ９阻害剤及びその用途」と題された、第２０１８１０８７１９９８．０号の中国特許出願の優先権を主張するが、その全内容は引用により、本願に組み込まれる。
本発明は、医薬技術の分野に属し、下記式（Ｉ）で示されるホスホジエステラーゼ９阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び用途に関する。
ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＤＥｓ）はプロテアーゼであり、体内における重要なセカンドメッセンジャーとしてのｃＧＭＰ（環状グアノシンリン酸）とｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）を選択的に分解することにより、体内における重要な生理プロセスに参加できる。ＰＤＥｓは、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰに対する選択性と遺伝子の配列相同性により、（ＰＤＥ１～ＰＤＥ１１）という１１つのものに分類される。ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥの中でも重要なものであり、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺、膵臓に広く発現されている。近年、更なる研究に伴い、多くの文献と臨床データが証明できるように、ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、例えばアルツハイマー病、統合失調症、脳の神経変性プロセス疾患などの、中枢神経系障害による認知障害の病気を治療する為に使用されている。
ｃＧＭＰとｃＡＭＰという二つのヌクレオチドは、重要なセカンドメッセンジャーとして、細胞シグナル伝達プロセスにおいて中心的な機能を担って、主にプロテインキナーゼを活性化させる。ｃＡＭＰにより活性化されるのはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ｃＧＭＰにより活性化されるのはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ぶ。活性化されたＰＫＡとＰＫＧは、例えばイオンチャネル、Ｇタンパク質共役受容体、構造タンパク質、伝導因子などの、多くの細胞エフェクタータンパク質をリン酸化できる。従って、ｃＧＭＰとｃＡＭＰは、上記手段により、多くの臓器の殆どの生理プロセスを制御することが可能である。同時に、ｃＡＭＰとｃＡＭＰは、エフェクタータンパク質に直接作用することも可能であり、これにより、上記と同じ効果を発揮する。ｃＧＭＰは、イオン受容体に直接作用することにより、細胞内のイオン濃度に影響できることが知られている。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、環状モノリン酸エステルとしてのｃＡＭＰとｃＧＭＰを加水分解し、それらを不活性化のモノリン酸エステルＡＭＰとＧＭＰに変換する。
ヒトのＰＤＥ９は１９９８年に初めてクローン化と配列決定されたが、今までに報告されたＰＤＥの中でも、ｃＧＭＰに対する選択性が一番である。ＰＤＥ９とｃＧＭＰの結合定数（Ｋｍ）は１７０ｎＭであるが、ＰＤＥ９とｃＡＭＰの結合定数は２３０，０００ｎＭと高く、選択性は１０００倍以上になる。ＰＤＥ９は、ＰＤＥ２Ａ及びＰＤＥ５Ａと比べ、ｃＧＭＰ結合領域が存在しないので、ＰＤＥ９の触媒活性がｃＧＭＰによって増強されず、その為、ＰＤＥ９阻害剤はベースラインｃＧＭＰ濃度を増加させる可能である。
従来のＰＤＥ阻害剤はヒトのＰＤＥ９を阻害することができないため、ＩＢＭＸ、ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ、ＳＫＦ９４１２０、ｒｏｌｉｐｒａｍ及びｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅという薬物は、ＰＤＥ９対する阻害活性が無いか、非常に低い。
現在、ＰＤＥ９阻害薬は市販されておらず、臨床開発段階にある阻害剤のみが知られ、その一例として、それぞれ臨床段階Ｉと臨床段階ＩＩにある、Ｐｆｉｚｅｒ社のＰＦ－０４４４７９４３とＢＩ社のＢＩ－４０９３０６、この二つのＰＤＥ９阻害剤が挙げられる。
本発明は、良好なＰＤＥ９プロテアーゼ阻害活性、選択性及びドラッグ可能性（例えば、良好な薬物動態特性、高い肝臓ミクロソーム安定性）を有し、ＰＤＥ９が媒介する関連疾患を治療または予防することができ、中枢神経系障害による認知障害の病気の治療に重要な機能を担い、ＰＤＥ９プロテアーゼ阻害剤として用いられる化合物、或いは薬学的に許容可能な塩、立体異性体を提供することを目的とする。
本発明の技術案は、下記の通りである。
一般式（Ｉ）で示される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体：
Figure 0007347825000001
 上記式（Ｉ）中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル、及び５－６員のヘテロアリールオキシルから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル及び５－６員のヘテロアリールオキシルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、無置換又は任意に置換基で置換された４－６員のヘテロシクリル、無置換又は任意に置換基で置換されたヘテロアリールからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
上記において、任意に置換基で置換された４－６員のヘテロシクリルと任意に置換基で置換されたヘテロアリールにおける置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選ばれ；
Ｌは結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２または３であり；
環Ａは、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のシクロアルキル、または３－１２員のシクロアルケニルであり、ここで、前記３－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、前記５－１０員のヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボキシルアミノ及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、及びハロゲン化Ｃ１－６アルキルから選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）で示される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式（Ｉ）中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル、及び５－６員のヘテロアリールオキシルから選ばれ、
ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル及び５－６員のヘテロアリールオキシルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；上記において、任意に置換基で置換された４－６員のヘテロシクリルと任意に置換基で置換されたヘテロアリールにおける置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選ばれ；
Ｌは結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２または３であり；
環Ａは、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、または５－１０員のヘテロアリールであり、前記３－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、前記５－１０員のヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６アルキルから選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、一般式（Ｉ）で示される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し：
Figure 0007347825000002
 上記式（Ｉ）中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は同時にＣＲ３ではなく；
Ｌは結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
環Ａは、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のシクロアルキル、または３－１２員のシクロアルケニルであり、前記３－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、前記５－１０員のヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボキシルアミノ及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、及びハロゲン化Ｃ１－６アルキルから選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
Figure 0007347825000003
 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれＣＲ３またはＮから選ばれ、かつＸ２、Ｘ３、Ｘ４は同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、独立して水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは０、１、２または３であり；
環Ａは、３－１２員のヘテロシクリル、アリール、５－１０員のヘテロアリール、３－１２員のシクロアルキル、または３－１２員のシクロアルケニルであり、前記３－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、前記５－１０員のヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれる；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボキシルアミノ及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、及びハロゲン化Ｃ１－６アルキルから選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれＣＲ３またはＮから選ばれ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは、３－１２員のヘテロシクリルであり、前記３－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意に、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び５－６員のヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び５－６員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、ヒドロキシルで置換されても良く；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６アルキルから選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ３またはＮから選ばれ、好ましくは、Ｘ３、Ｘ４がそれぞれ独立してＣＲ３であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは、４－１２員のヘテロシクリルであり、前記４－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルは、無置換であり、或いは、ヒドロキシルで置換されても良く；
ｍは０、１または２である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ３またはＮから選ばれ、好ましくは、Ｘ４がＣＲ３であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群より選ばれ、
ここで、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、及び無置換又は任意にＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは、４－１２員のヘテロシクリルであり、前記４－１２員のヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にでＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
各Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルは、無置換であり、或いは、ヒドロキシルで置換されても良く；
ｍは０、１または２である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と、立体異性体に関し、
上記式中、
Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ３またはＮから選ばれ、好ましくは、Ｘ４がＣＲ３であり；
Ｌは結合であり；
環Ａは、４－７員のモノヘテロシクリルであり、前記４－７員のモノヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意でＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
好ましくは、環Ａは、４－７員の飽和含窒素モノヘテロシクリルであり、
より好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000004
 であり、
更に好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000005
 であり、
Ｒ３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、モルホリニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、モルホリニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル、及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、及び無置換又は任意にＣ１－４アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルは無置換であり、或いは、ヒドロキシルで置換されても良く；
ｍは０、１または２である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、
Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、シクロプロピル、及び無置換又は任意にＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは
Figure 0007347825000006
 であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選ばれ；
ｍは０、１または２である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、
Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、及びモルホリニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキルは無置換であり、或いは、一つ以上のヒドロキシルで置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは
Figure 0007347825000007
 であり；
各Ｒ１はそれぞれ独立して、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選ばれる。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、Ｌは結合であり；
Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ３またはＮであり、好ましくは、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立してＣＲ３であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２－６アルケニル、及びシクロプロピルからなる群より選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２－６アルケニル、及びシクロプロピルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
環Ａは、７－１２員のスピロ縮合ヘテロシクリルであり、前記スピロ縮合ヘテロシクリルにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；好ましくは、７－１２員のスピロ縮合ヘテロシクリルは、７－１２員の飽和含窒素スピロ縮合ヘテロシクリルであり；より好ましくは、７－１２員の飽和含窒素スピロ縮合ヘテロシクリルは、
Figure 0007347825000008
 から選ばれる官能基であり；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000009
 から選ばれ；
より好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000010
 から選ばれる。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３は、独立して水素原子、シアノ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群より選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは、
Figure 0007347825000011
 から選ばれ；
ｍは０である。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、及び無置換又は任意にＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルは無置換であり、或いは、ヒドロキシルで置換されても良く；
ｍは０、１または２であり；
環Ａは
Figure 0007347825000012
 からなる群より選ばれる官能基であり；
好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000013
 から選ばれる。
一つの好ましい例において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
もう一つの好ましい例において、Ｘ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＲ３である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ；
Ｌは－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－または結合であり、ｔは０、１または２であり；
環Ａはフエニルであり；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルから選ばれ、
ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び無置換又は任意にＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１－６アルキルから選ばれ；
ｍは０、１または２である。
本発明の実施形態の一部は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体に関し、
上記式中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ；
Ｌは結合であり；
Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルから選ばれ、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
Ｌは結合であり；
環Ａは、５－１０員のヘテロアリールであり、前記５－１０員のヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ；
各Ｒ１は、独立して、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フエニル及び５－６員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、置換基で置換された前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フエニル及び５－６員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は水素原子またはＣ１－６アルキルから選ばれ；
好ましくは、環Ａは、９－１０員のヘテロアリールであり；
より好ましくは、環Ａは、９－１０員の含窒素ヘテロアリールであり；
最も好ましくは、環Ａは、
Figure 0007347825000014
 である。
本発明の実施形態の一つにおいて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体は、表１に示す。
Figure 0007347825000015
Figure 0007347825000016
Figure 0007347825000017
Figure 0007347825000018
Figure 0007347825000019
Figure 0007347825000020
Figure 0007347825000021
Figure 0007347825000022
Figure 0007347825000023
Figure 0007347825000024
Figure 0007347825000025
Figure 0007347825000026
Figure 0007347825000027
Figure 0007347825000028
Figure 0007347825000029
Figure 0007347825000030
本発明は、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体と、１つ以上の第２の治療活性剤とを含有する薬物組成物を更に提供している。
本発明の具体実施形態の一つにおいて、上記の組成物は、「治療有効量」の上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体を、１つ以上の第２の治療活性剤と共に、例えば逐次投与、同時投与などの併用投与のように使用され得るか、若しくは、本発明が提供する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体を、第２の治療活性剤と複合製剤にして投与される。
本発明は、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体を含有する薬剤を更に提供している。
本発明の実施形態の一部において、薬剤は１つ以上の医薬担体を含むことができる。
本発明の医薬担体は、ヒトへの使用した一つ以上の固体や液体充填剤又はゲル材料であり得る。好ましくは、その医薬担体は、十分な純度及び十分に低い毒性を有し、かつ本発明が提供する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体との、適合性を有し、且つ活性成分の有効性を著しく低減させない。例えば、医薬担体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、水性溶媒又は非水性溶媒等であってもよい。
本発明の薬剤は、薬学的に許容可能な任意の剤形にすることができ、経口、非経口、直腸又は肺内投与等の、任意の適切な投与様式によって、このような治療が必要とする患者又は対象に投与することができる。経口投与によって使用される時に、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤等にすることができる。非経口投与によって使用される時に、注射液、注射用の無菌粉末等にすることができる。
本発明は、ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、上記の薬剤、若しくは上記の薬物組成物の使用も提供している；具体的には、ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患は、中枢神経系障害による認知障害であり；より具体的には、その認知障害は知覚、注意、記憶、学習の障害を含む；アルツハイマー病、統合失調症、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後の認知症、外傷後の認知症、一般注意障害、学習及び記憶の問題を伴う子供の注意障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭変性性認知症、皮質基底変性性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クジャの認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病または双極性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、疾患を治療または予防するための、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、上記の薬剤、若しくは上記の薬物組成物の使用を更に提供している。
本発明は、ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患を治療または予防するための、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、上記の薬剤、若しくは上記の薬物組成物の使用を更に提供している；具体的には、ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患は、中枢神経系障害による認知障害であり；より具体的には、その認知障害は知覚、注意、記憶、学習の障害を含む；アルツハイマー病、統合失調症、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後の認知症、外傷後の認知症、一般注意障害、学習及び記憶の問題を伴う子供の注意障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭変性性認知症、皮質基底変性性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クジャの認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病または双極性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、疾患を治療または予防するための方法も提供する。該方法は、治療有効量における、上記式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体、上記の薬剤、若しくは上記の薬物組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む；該疾患はＰＤＥ９によって媒介される関連疾患であり；具体的には、ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患は、中枢神経系障害による認知障害であり；より具体的には、その認知障害は知覚、注意、記憶、学習の障害を含む；アルツハイマー病、統合失調症、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後の認知症、外傷後の認知症、一般注意障害、学習及び記憶の問題を伴う子供の注意障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭変性性認知症、皮質基底変性性認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クジャの認知症、ＨＩＶ認知症、統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病または双極性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
発明の詳細な説明
本発明における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、フッ素原子、塩素原子であることが好ましい。
本発明における「ハロゲン化」は、置換基中のいずれかの水素原子が、同一又は異なる一個以上のハロゲン原子で置換され得ることを意味する。「ハロゲン原子」は上記のように定義される。
本発明における「Ｃ１－６アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル及び１－メチル－２－メチルプロピル等の、１－６個の炭素原子を有する炭化水素部分から一個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐のアルキルを意味する。本発明における「Ｃ１－４アルキル」は、１－４個の炭素原子を有する上記のものを意味する。
本発明における「Ｃ２－８アルケニル」は、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテン、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、及び１，４－ヘキサジエニル等の、炭素－炭素二重結合を含む２～８個の炭素原子を有するオレフィン部分から一個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐のアルケニルを意味する。
本発明における「Ｃ２－８アルキニル」は、例えば、エチニル、プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、２－ヘキシニル、及び３－ヘキシニル等の、炭素－炭素三重結合を含む２～８個の炭素原子を有するアルキン部分から一個の水素原子を除くことにより誘導される直鎖又は分岐のアルキニルを意味する。
本発明における「Ｃ１－６アルコキシ」は、上記で定義した「Ｃ１－６アルキル」が酸素原子に介して親分子に結合した基を意味し、即ち、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ及びｎ－ヘキシルオキシ等、「Ｃ１－６アルキル－Ｏ－」基である。本発明における「Ｃ１－４アルコキシ」は、１－４個の炭素原子を有する上記のものを意味し、即ち、「Ｃ１－４アルキル－Ｏ－」基である。
本発明における「Ｃ１－６アルキルアミノ」、「（Ｃ１－６アルキル）２アミノ」、「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル」、「（Ｃ１－６アルキル）２アミノ－カルボニル」、「Ｃ１－６アルキルコキシ－カルボニル」、「Ｃ１－６アルキルスルホニル」、「Ｃ１－６アルキルチオ」、及び「Ｃ１－６アルキルカルボニル」は、それぞれ、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）Ｎ－、Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２－、Ｃ１－６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－６アルキル－Ｓ－、及びＣ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）－を意味する；「Ｃ１－６アルキル」は、上記で定義した通り、「Ｃ１－４アルキル」であることが好ましい。
本発明における「縮合環」は、二つ以上の環状構造がオルト環、スピロ環又は架橋環の連結形態で形成される多環系構造を意味する。該オルト環は、二つ以上の環状構造が、互いに隣接する二つの環原子を共有して（即ち、一つの結合を共有する）形成される縮合環構造を意味する。該架橋環は、二つ以上の環状構造が、互いに隣接していない二つの環原子を共有して形成される縮合環構造を意味する。該スピロ環は、二つ以上の環状構造が、互いに一つの環原子を共有して形成される縮合環構造を意味する。
本発明における「３－１２員のシクロアルケニル」は、他に限定されない限り、例えば、３－８員の単環式オレフィン、７－１１員のスピロ環式オレフィン、７－１１員のオルト環式オレフィン、６－１１員の架橋環式オレフィンなどの、形成され得る単環及び縮合環（オルト環、スピロ環又は架橋環の連結形態で形成されるものを含む）の何れかを含む。
本発明におけるシクロアルキルは、形成され得る単環及び縮合環（オルト環、スピロ環又は架橋環の連結形態で形成されるものを含む）の何れかを含む；一例を挙げると、「３－１２員のシクロアルキル」は、単環式、二環式又は多環式シクロアルキル系（縮合環系とも呼ぶ）であってもよい。他に限定されない限り、単環式系は３－８個の炭素原子を含む環式炭化水素基である。３－８員のシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。縮合環シクロアルキルは、オルト環シクロアルキル、架橋環シクロアルキル又はスピロ環シクロアルキルを含む。オルト環シクロアルキルは、６－１１員のオルト環シクロアルキル、７－１０員のオルト環シクロアルキルであってもよく、その代表的な例として、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、それらに限定されない。スピロ環基は、７－１２員のスピロ環基、７－１１員のスピロ環基であってもよく、一例として、
Figure 0007347825000031
 が挙げられるが、それらに限定されない、架橋環基は６－１１員の架橋環基、７－１０員の架橋環基であってもよく、一例として、
Figure 0007347825000032
 が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の「ヘテロシクリル」は、少なくとも一個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で置換された、好ましくは１－３個のヘテロ原子で置換された、３－１２員の非芳香族環基を意味し、ここで、炭素原子、窒素原子及び硫黄原子は酸化されうるものも含む。
「３－１２員のヘテロシクリル」は、単環式、二環式又は多環式ヘテロシクリル系（縮合環系とも呼ぶ）を意味し、飽和したヘテロシクリル及び部分的に飽和したヘテロシクリルを含むが、芳香環を含まない。他に限定されない限り、形成され得る単環及び縮合環（オルト環、スピロ環又は架橋環の連結形態で形成されるものを含む）の何れかを含み、飽和した、及び部分的に飽和したものを含む。
モノヘテロシクリルは、３－８員のヘテロシクリル、３－８員の飽和ヘテロシクリル、３－６員のヘテロシクリル、４－７員のヘテロシクリル、５－７員のヘテロシクリル、５－６員のヘテロシクリル、５－６員の含酸素ヘテロシクリル、３－８員の含窒素ヘテロシクリル、５－６員の含窒素ヘテロシクリル、５－６員の飽和ヘテロシクリルなどであってもよい。「３－８」員の飽和ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル、１，２－チアゾリジニル、１，３－チアゾリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－ジオキサニル、及び１，４－オキサチアニルが挙げられるが、それらに限定されない；「３－８」員の部分飽和ヘテロシクリルの例として、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、２，５－ジヒドロオキサゾリル、２，３－ジヒドロオキサゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロチアゾリル、２，５－ジヒドロチアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、２Ｈ－チオピラニル、４Ｈ－チオピラニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリジル、１，２－イソオキサジニル、１，４－イソオキサジニル、又は６Ｈ－１，３－オキサジニル等が挙げられるが、それらに限定されない。縮合複素環は、オルト縮合ヘテロシクリル、スピロ縮合ヘテロシクリル、架橋縮合ヘテロシクリルを含み、飽和したものでもよく、部分的に飽和したものでもよく、不飽和したものでもよいが、芳香族ではない。縮合ヘテロシクリルは、５－６員の単環式シクロアルキル、５－６員の単環式シクロアルケニル、５－６員の単環式ヘテロシクリル、又は５－６員の単環式ヘテロアリールが、ベンゼン環に縮合された５－６員の単環式ヘテロシクリル環である。上記のオルト縮合ヘテロシクリルは、６－１２員のオルト縮合ヘテロシクリル、７－１０員のオルト縮合ヘテロシクリル、６－１０員のオルト縮合ヘテロシクリル及び６－１２員の飽和オルト縮合ヘテロシクリルであってもよく、その代表例として、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、３，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－２－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、オクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、それらに限定されない。上記のスピロ縮合ヘテロシクリルは、６－１２員のスピロ縮合ヘテロシクリル、７－１１員のスピロ縮合ヘテロシクリル、及び６－１２員の飽和スピロ縮合ヘテロシクリルであってもよく、一例として、
Figure 0007347825000033
 が挙げられるが、それらに限定されない。
上記の架橋縮合ヘテロシクリルは、６－１２員の架橋縮合ヘテロシクリル、７－１１員の架橋縮合ヘテロシクリル、及び６－１２員の飽和架橋縮合ヘテロシクリルであってもよく、一例として、
Figure 0007347825000034
 が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明における「アリール」は、６－１４個の炭素原子を有する環状芳香族基を意味し、フェニル、ナフタレン、フェナントレン等を含む。
本発明における「ヘテロアリール」は、形成され得る単環、縮合環の何れかを含み、完全に芳香族なもの及び部分的に芳香族なものを含む。一例を挙げると、「５－１０員のヘテロアリール」は、少なくとも一個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で置換された、好ましくは１－３個のヘテロ原子で置換された芳香族環状基を意味し、ここで、炭素原子がＣ（Ｏ）で置換されたもの、硫黄原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２で置換されたもの等の、炭素原子及び硫黄原子は酸化されうるものも含む。ヘテロアリールは単環式ヘテロアリール及び縮合ヘテロアリールを含み、他に限定されない限り、単環式ヘテロアリールは、５－７員のヘテロアリール又は５－６員のヘテロアリールであってもよく、その一例として、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施例において、縮合ヘテロアリールは、単環式複素芳香環がフェニル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルに縮合して形成される基を意味し、ここで、縮合ヘテロアリールは、８－１２員のオルト縮合ヘテロアリール、９－１０員のオルト縮合ヘテロアリールであってもよく、その一例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、ナフチリジニル、プリニル、キノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノール－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノール－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノール－１－イル、チエノピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル及び６，７－ジヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）ケトが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書における「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な酸と塩基の付加塩、或いはその溶媒化物を意味する。このような薬学的に許容可能な塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４である）等）等の酸の塩を含み、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩も含む。様々な非毒性の薬学的に許容可能な付加塩が、当業者に対して既知である。
本発明における式（Ｉ）の化合物の「立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物が、不斉炭素原子を有する場合のエナンチオマー；化合物が、炭素－炭素二重結合又は環状構造を有する場合におけるシス－トランス異性体；ケトン又はオキシムが化合物中に存在する場合における互変異性体を意味し、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シス－トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。
本発明における「治療有効量」は、患者に投与されたときに患者の状態の症状を少なくとも緩和することができる、前記の化合物、薬学的に許容可能な塩と立体異性体、組成物又は医薬製剤の量を意味する。「治療的に有効な量」を含む実際な量は、治療すべき特定の病症、病症の厳重程度、患者の体格及び健康状況、並びに投与の経路を含む、様々な状況に依存して変わるが、これらの状況に限定されない。玄人の医療従業者は、医療分野における既知の方法により、適切な量を容易に決められる。
本明細書中で使用する略称について、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し；「ＣＤＩ」はＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＤＩＢＡＬ－Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ＤＭＡＰ」は４－ジメチルアミノピリジンを意味し；「ＨＡＴＵ」はヘキサフルオロリン酸２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムを意味し；「ＡＤ－ｍｉｘ－β」は０．００１６モルの（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（ジヒドロキニジン １，４－（２，３－ジアザナフタレン）ジエーテル）、０．４９８８モルの炭酸カリウム粉末、０．４９８８モルのフェリシアン化カリウム、及び０．０００７モルのオスミン酸カリウム二水和物を含有する混合物を意味し；「ＤＭＡＣ」はジメチルアセトアミドを意味し；「ＭＴＢＥ」はメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し；「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「Ｘｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニルを意味し；「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」はビストリメチルシリルアミノリチウムを意味し；「ＴＭＳＣＦ３」はトリフルオロメチルトリメチルシランを意味する。
調製例１：中間体としての４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000035
 ステップ１：２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000036
 原料としての３－アミノイソニコチン酸（１０００ｍｇ、７．２４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却して、ＣＤＩ（２０００ｍｇ、１２．３３４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を分割して加え、ゆっくり室温に昇温して反応させ、一晩放置して、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を室温まで冷却し、得られた反応液を処理せず、そのまま次の反応に使用した。
ステップ２：４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000037
 上記で得られた、中間体としての２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（１１８８ｍｇ計で、７．２４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む反応液に、シアノ酢酸エチル（８１９ｍｇ、７．２４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５８１ｍｇ、１４．４８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１５０℃まで加熱して約４時間反応させた後、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を５０℃まで冷却させ、減圧濃縮乾固させて、赤い半固体を得て、１０℃まで冷却して、水（５ｍＬ）を加え、撹拌して、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて全体のｐＨを１に調整し、１５分間撹拌して、吸引ろ過を実施した後、フィルターケーキを水で洗浄し、吸引乾燥して、４０℃で減圧乾燥し、４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８８９ｍｇ、収率６６％）を得た。
ステップ３：４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000038
 ４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（７８９ｍｇ、４．２１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、オキシ塩化リン（２９０８ｍｇ、１８．９７０ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）及び五塩化リン（１７５６ｍｇ、８．４３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応フラスコに加え、１００℃まで加熱して、１時間反応させて、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、室温に冷却させ、反応液を丁寧で氷中に加えた後、大量の固体が析出した後、吸引ろ過を実施して、フィルターケーキを水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５１５ｍｇ、収率：６０．０％）を得た。
調製例２：中間体としての４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
ステップ１：６－クロロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000039
 ５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７ｅｑ）を０℃で分割して加え、ゆっくり室温に昇温して、一晩放置した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことを確認し、室温まで冷却し、処理せず、そのまま次の反応に使用した。
ステップ２：６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000040
 上記の反応液に、トリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２ｅｑ）及びシアノ酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間反応して、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して、水（２００ｍＬ）を加え、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを１に調整し、１５分間撹拌し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキをＥＡで二回洗浄し、４０℃で乾燥して、淡い赤レンガ色の固体生成物を得た（２５．６５５ｇ、収率：６６％）。
ステップ３：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000041
 反応フラスコに、６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１ｅｑ）及びオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱したオイルバスに反応フラスコを入れて、約６ｍｉｎ反応させ、徐々に、固体が溶解にしてきて、その色も淡黄色から濃くなった。ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、室温まで冷却し、フラスコに適切な量のＤＣＭを添加し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０ｍｉｎ攪拌し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、４０℃で真空乾燥して淡黄色の固体生成物を得た。原料の添加が５つのバッチに分けて行い、合計６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）を添加して、１９．４８６ｇの生成物を得た（収率：７０．１％）。
実施例１：４－（アザシクロヘプタン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３）の合成
Figure 0007347825000042
 原料としての４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、アザシクロヘプタン（１７．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、１００℃まで昇温し、４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を室温まで冷却して固体が析出した後、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、真空乾燥により、４－（アザシクロヘプタン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１０．０２ｍｇ、２７．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７５－７．７７（ｄ，１Ｈ），３．８０－３．８３（ｔ，４Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ， 分子量：２６８．３２， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２：２－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４）の合成
Figure 0007347825000043
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１７．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７５．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、１００℃まで昇温し、１．５時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、冷却して反応液を吸引濾過して、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥により黄色の固体の生成物を得た（１０．０２ｍｇ、収率：２７．０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．５９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），１．７２－１．７６（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ， 分子量：２５４．２９， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：４－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０）の合成
Figure 0007347825000044
 原料としての４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（２２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７５．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、１００℃まで昇温し、１．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）を更に添加して攪拌したところ、固体が析出した後、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを真空乾燥させて、黄色の固体である４－（ベンジルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（９ｍｇ、２２．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．８２（ｔ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１０－８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０５－５．０６（ｄ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ， 分子量：２７６．３０， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２７７．０２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４：４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１１）の合成
Figure 0007347825000045
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、（４－クロロフェニル）メチルアミン（２９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７５．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、１００℃まで昇温して、１．５時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）を加え、攪拌して水（２ｍＬ）を加え、１５分間攪拌して、固体が析出した後、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥により生成物を黄色の固体として得た（１９ｍｇ、収率：４１．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０８－８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．４４（ｔ，４Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ， 分子量：３１０．７４， ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３０９．１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５：２－オキソ－４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１３）の合成
Figure 0007347825000046
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２－アザスピロ［３．５］ノナン（４３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃に昇温し、２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を冷却させ、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥により生成物を白色類似の固体として得た（２７．４２ｍｇ、収率：３９．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３６－１．４３（ｄ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ， 分子量：２９４．３６， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１６）の合成
Figure 0007347825000047
 原料としての４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、温度を８０℃に上げ、反応を２時間行って、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を冷却させ、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水で洗浄し、吸引乾燥し、減圧乾燥により淡黄色の固体である２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２３．２４ｍｇ、３３．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．６０（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．４１－３．４７（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９２（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ， 分子量：２９４．３６， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７：４－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１８）の合成
Figure 0007347825000048
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｐ－クロロアニリン（１７４ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（７５２ｍｇ、３．８９３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、温度を８０℃に上げ、１．５時間反応させ、反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧濃縮し、粗製品には、少量のＤＣＭとメタノールを加えて溶解させ、少量のＥＡを加え、固体が析出した後、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを少量のＤＣＭで洗浄し、乾燥させて黄色の固体である生成物を得た（４４ｍｇ、収率：５０．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１０－８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４７－７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３５－７．３７（ｄ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ， 分子量：２９６．７１， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１９）の合成
ステップ１：（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000049
 （Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３．０ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却させ、トリエチルアミン（１２．２８ｇ、１２１．３８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を滴下した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．８３ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を攪拌しながらゆっくり滴下し、ゆっくり室温に上げ、２日間反応させ、反応液を減圧濃縮して水を加え、撹拌し、ＤＣＭで３回抽出した後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色の油状物として得た（４．４２ｇ、収率９７．２％）。
ステップ２：（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエの合成
Figure 0007347825000050
 反応フラスコに、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．２４ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、塩化メタンスルホニル（２．２ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくり滴下し、温度を室温までゆっくり上昇させ、反応を３時間行った後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を吸引濾過して、濾液を減圧濃縮して、（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色の油状物として得たところ、精製せず次の反応に直接使用した。
ステップ３：（Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000051
ピラゾール（１．２ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＡＣ（７２ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２０５１ｍｇ、５１．２７ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ，含有量６０％）を添加し、窒素雰囲気下で１時間反応させた。前のステップで得られた（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、少量のＤＭＡＣで溶解した後、反応液にゆっくり加え、窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した後、一晩かけて反応させた。反応液を室温に冷却させ、水で希釈し、撹拌してＥＡで抽出し、相分離した後、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）にかけて分離して、（Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３ｇ、２のステップの収率合計４８．２％）が無色の油状物として得た。
ステップ４：（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 0007347825000052
 （Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．８４２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下し、２－３時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、適量のＤＩＰＥＡを加えて反応系をアルカリ性にして、粗製品である（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得て、次の反応に直接使用した。
ステップ５：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000053
４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１２４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、前のステップで得られた粗製品である（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールとＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６１２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、温度を８０℃に上げて１．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出（５０ｍＬ×３）した後、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄褐色の固体を得た。少量のＤＣＭ及びＥＡを加えパルプして、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを少量のＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、黄褐色の固体である（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３５．９６ｍｇ、２のステップの収率合計１３．９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９７－７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９－７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．５１（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．１４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５６（ｑ，１Ｈ），４．３２－４．３６（ｑ，１Ｈ），４．１７－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４９（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ， 分子量：３０６．３３， ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９：２－オキソ－４－（フェニルアミノ）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２１）の合成
Figure 0007347825000054
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアニリン（３１．７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２５．８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、室温まで冷却し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水（４．０ｍＬ）で３０ｍｉｎパルプ洗浄し、吸引濾過を実施して、６０℃で乾燥して、黄色の固体生成物（１０．０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８０（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ 分子量：２６２．２７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２３）の合成
ステップ１：（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩の合成
Figure 0007347825000055
 （Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．８ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素エタノール溶液（２５％、１．０ｍＬ）を０℃で添加し、ゆっくり室温まで昇温しながら１時間撹拌して、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、反応液を濃縮し、粗製品を次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000056

前のステップの粗製品をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）及び４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１０．０ｍｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した後、減圧濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～４０：１）の順次精製して、黄色の固体として生成物を得た（６．４９ｍｇ、収率：６４．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１６（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ 分子量：３４０．７７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：２－オキソ－４－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２４）の合成
ステップ１：２－オキソ－４－（２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000057
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレート（５８．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８８．４ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間還流した。ＴＬＣによって反応が完了したことを検出した後、室温まで冷却し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水（４．０ｍＬ）で３０ｍｉｎパルプ洗浄し、吸引濾過を実施して、６０℃でフィルターケーキを乾燥させ、黄色の固体生成物（１０．０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 分子量：２９６．３３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２５）の合成
Figure 0007347825000058
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（５０．２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８８．４ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間還流した。ＴＬＣによって、反応が完了したことを検出した後、室温まで冷却し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを水（４．０ｍＬ）で３０ｍｉｎパルプ洗浄し、吸引濾過を実施して、６０℃でフィルターケーキを乾燥させ、黄色の固体生成物（１８．０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ 分子量：２８０．３３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：４－（４－エチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２６）の合成
Figure 0007347825000059
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（４－エチルフェニル）ボロン酸（２６２．６ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、リン酸カリウム（６１９．４ｍｇ、２．９１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及び１，１’－ビスジフェニルホスフィン－フェロセン二塩化パラジウム（４７．５ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を、ジオキサン（９．０ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、１１５℃で一晩還流させた。ＴＬＣによって反応が完了したことを検出した後、吸引濾過を実施して、ろ液を酢酸エチルで抽出（１０．０ｍＬ×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１～４０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（１００．０ｍｇ、収率：３３．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ 分子量：２７５．３１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成（化合物２７）
ステップ１：４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000060
 ４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ，５７．６％）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、８０℃で２ｈ撹拌した。冷却後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：アンモニア水＝３０：１００：０．０５％）で精製し、生成物（２００ｍｇ、収率：７８．４％）を黄色固体として得た。
ステップ２：４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000061
 ４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１１２．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリメチルボロキシン（３３０．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ，５０％）、炭酸セシウム（３２２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、リン酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で温度を１０５℃に上げ、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０分間撹拌し、室温に冷却させ、吸引濾過を実施してフィルターケーキを少量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出（１０．０ｍＬ×３）し、相分離した有機相を飽和食塩水で洗浄（１０．０ｍＬ×２）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引濾過を実施して、ろ液を減圧濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～６０：１）により精製して、黄色の固体としての生成物を得た（５５．０ｍｇ、収率：５２．１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，５Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ 分子量：３２０．１４ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３１９．１７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５：４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物２８）の合成
Figure 0007347825000062
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、８０℃まで昇温して２時間反応させ、室温まで冷却し、固体が析出した後、ろ過してフィルターケーキをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と石油エーテル（１ｍＬ）で順次洗浄し、４５℃で乾燥させて、黄色の固体としての生成物を得た（１６ｍｇ、収率：１８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．８０（ｄ，１Ｈ），４．４０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：２９８．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝２９７．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６：６－（メチルチオ）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３０）の合成
ステップ１：２－ブロモ－５－ニトロイソニコチン酸の合成
Figure 0007347825000063
 ２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロピリジン（２．５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で温度を０℃まで下げ、三酸化クロム（３．８８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくり室温まで上げて、一晩撹拌した。反応液を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、吸引濾過して白色固体生成物を得た（２．５ｇ、収率：８７．８％）。
ステップ２：２－（メチルチオ）－５－ニトロイソニコチン酸の合成
Figure 0007347825000064
 ２－ブロモ－５－ニトロイソニコチン酸（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で温度を０℃に下げ、メチルメルカプタンナトリウム（１．０７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくり昇温して、一晩攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮し、水（８ｍＬ）に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨを２に調整した後、固体が析出した、その後、吸引ろ過により生成物を赤色の固体（１．０ｇの粗製品）として得た。
ステップ３：５－アミノ－２－（メチルチオ）イソニコチン酸の合成
Figure 0007347825000065
 ２－（メチルチオ）－５－ニトロイソニコチン酸（粗製品１．０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及び鉄粉（５．２３ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、吸引濾過を実施して、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を逆相カラムクロマトグラフィーで分離し、生成物を得た（４００ｍｇ、２のステップの収率合計３５．６％）。
ステップ４：６－（メチルチオ）－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000066
 ５－アミノ－２－（メチルチオ）イソニコチン酸（３００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ＣＤＩ（４４９．４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えて、ゆっくり室温に昇温し、一晩攪拌した後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮により生成物を得て（粗製品４００．０ｍｇ）、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５：４－ヒドロキシ－６－メチルチオ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000067
 ６－（メチルチオ）－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（３００．０ｍｇ粗製品）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、シアノ酢酸エチル（１９３．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２９．９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して水（１０ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを１に調整して、固体が析出した後、吸引ろ過により生成物を得た（粗製品１４０．０ｍｇ）。
ステップ６：２，４－ジクロロ－６－メチルチオ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000068
 ４－ヒドロキシ－６－メチルチオ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（粗製品１３０．０ｍｇ）をオキシ塩化リン（２ｍＬ）に溶解し、五塩化リン（１６８．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩還流した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１に調整した後、吸引濾過を実施して、ろ液を酢酸エチルで抽出して、濃縮した粗製品とフィルターケーキとを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（６０．０ｍｇ、３のステップの収率合計１３．７％）。
ステップ７：４－クロロ－６－メチルチオ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000069
 ２，４－ジクロロ－６－メチルチオ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮して生成物（６８．０ｍｇの粗製品）を得て、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ８：６－メチルチオ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000070
 ４－クロロ－６－メチルチオ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０．０ｍｇ粗製品）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５４．１２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３．５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルを加えて相分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した一方、有機相を合わせ、水で洗浄した後食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１，６０：１，４０：１）で精製して生成物を得た（５０．０ｍｇ、２のステップの収率合計：７９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４ＯＳ 分子量：３４０．４５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：６－（メチルスルホニル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３１）の合成
ステップ１：６－（メチルスルホニル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000071
 ６－メチルチオ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、氷浴で温度を０℃に下げ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（５９．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、温度をゆっくり室温まで上げて、反応させた。ＴＬＣとＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、相分離し、水相をジクロロメタンで抽出した一方、有機相を合わせ、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１，８０：１）により精製して、黄色の固体としての生成物を得た（１０．０ｍｇ、収率：２０．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ 分子量：３７２．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３２）の合成
Figure 0007347825000072
 ２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（７００．２ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、メタンスルホンアミド（２１７．４ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＡＤ－ｍｉｘ－β（７．７６ｇ）をゆっくり加え、室温で一晩激しく攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を吸引ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄（３０ｍＬ×３）し、真空乾燥により生成物を黄色の固体として得た（５０４．７ｍｇ、収率：６４．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，５Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ 分子量：３４０．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３３）の合成
ステップ１：２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成：
Figure 0007347825000073
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（４．６１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリフルオロビニルホウ酸カリウム（３．０５ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１３．７０ｇ、４２．０６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（８１０．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１２．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、窒素雰囲気下で温度を１０５℃に上げ、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌して、室温に冷却し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液をジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（２０ｍＬ×２）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引濾過を実施して、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～３０：１）で精製した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）でパルプ洗浄して、黄色の固体生成物を得た（２．３ｇ、収率：５１．２７％）。
ステップ２：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成：
Figure 0007347825000074
 ２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合物に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、メタンスルホンアミド（６８２．０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡＤ－ｍｉｘ－β（１０ｇ）をゆっくり加え、室温で一晩激しく攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を吸引ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄（３０ｍＬ×３）し、真空乾燥により生成物を黄色の固体として得た（８５７．０ｍｇ、収率：３３．６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），１．８４－２．０１（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ 分子量：３５４．１７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：４－（４－エチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３４）の合成
ステップ１：４－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000075
 ４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、０℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）で希釈した塩化エチルマグネシウム溶液（１０．０４ｍＬ、２０．０７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくり加え、室温までゆっくり昇温して一晩放置した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）で精製して、生成物を得た（８００．０ｍｇ、収率：４０％）。
ステップ２：４－エチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ｔｅｒｔ－ブチルホルメートの合成
Figure 0007347825000076
 ４－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（８２７．９ｍｇ、１０．４６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、０℃の窒素雰囲気下でジクロロスルホキシド（８３０．１ｍｇ、６．９７７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下し、室温までゆっくり昇温して一晩放置した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した後、反応液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）で精製して、生成物を黄色の油として得た（４５０．０ｍｇ、収率：５６％）。
ステップ３：４－エチルピペリジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメートの合成
Figure 0007347825000077
 ４－エチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート（４５０．０ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２２５．０ｍｇ）を加えて水素ガスを置換し、反応を４日間行ったところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、粗製品を直接次のステップに使用した。
ステップ４：４－エチルピペリジン塩酸塩の合成
Figure 0007347825000078
 上記粗製品をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のエタノール溶液（２５％、３．０ｍＬ）を反応液に滴下し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液を減圧濃縮し、粗製品（１０２．０ｍｇ）を直接次のステップに使用した。
ステップ５：４－（４－エチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000079
 前のステップで得られた粗製品（１０２．０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２８．１ｍｇ、４．０８６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）及び４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１４０．０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣによって反応が完了したことを検出した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを減圧濃縮し、酢酸エチル（１．５ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５．０ｍＬ）を加えてパルプ洗浄した後、吸引ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄して、黄色の固体としての生成物を得た（１００．０ｍｇ、収率：５２．１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．００（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ 分子量：２８２．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：４－（４，４－ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３８）の合成
Figure 0007347825000080
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００．０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ピペリジン－４，４－ジイルジメタノール（２６５．１ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１００５．８ｍｇ、７．７８２ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で３ｈ撹拌しながら反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて３ｈパルプ洗浄した後、吸引ろ過し、フィルターケーキを少量のメタノールで濡らし洗浄して、暗赤色の固体である生成物を得た（５５．０ｍｇ、収率：１８．０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６０－７．５９（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），３．４３－３．４２（ｄ，４Ｈ），１．６５（ｔ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３ 分子量：３１４．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－モルホリノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物３９）の合成
Figure 0007347825000081
 （Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、モルホリン（３６．８５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７．５４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１１０℃、マイクロ波の条件で４時間反応させた。ＴＬＣが反応が完了したことを示し、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１，６０：１，４０：１，２０：１）により精製して、生成物を赤色固体として得た（１３．０ｍｇ、１８．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．３０－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ２ 分子量：３９１．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：４－（２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４０）の合成
Figure 0007347825000082
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦに溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－オール塩酸塩（６０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１８８．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えて振盪し、吸引ろ過により生成物を得た（３７ｍｇ、収率：４９．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５９（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：３１０．３６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：４－（２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４２）の合成
Figure 0007347825000083
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦに溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニトリル塩酸塩（５１．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１８８．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、８０℃で１．５ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、吸引ろ過により生成物を得た（１９ｍｇ、収率：２４．４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ 分子量：３１９．３７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：４－（２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４３）の合成
ステップ１：２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－ｔｅｒｔ－ブチルホルメートの合成
Figure 0007347825000084
 ２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（６７３．８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくり昇温し、一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に加え、水相をジクロロメタンで抽出した一方、有機相を合わせ、水で洗浄した後食塩水で洗浄し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１、２５：１、２０：１）で精製して、生成物を得た（１７０．０ｍｇ、収率：３１．２％）。
ステップ２：２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナンの合成
Figure 0007347825000085
 ２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート（１７０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃にして、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで上げて２時間撹拌して、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、生成物（１１５．０ｍｇの粗製品）を得た。
ステップ３：４－（２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000086
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（９５．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（粗製品１０４．７２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１８１．２ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱して２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルと石油エーテルでパルプ洗浄して、生成物（５０．０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３３（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｄ，４Ｈ），１．２６－１．２４（ｄ，２Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：－７３．４２，－８４．５５，－８９．１４．
分子式：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ 分子量：３３０．３４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：６－アミノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４４）の合成
Figure 0007347825000087
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をマイクロ波管に加え、マイクロ波で１００℃で２時間加熱し、反応液を冷却し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１２ｍＬ）を加え、２０ｍｉｎ攪拌して、体系を炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整し、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１，１５：１）で２回分離して、生成物を得た（１．０３ｍｇ、収率：３．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
７．３２－７．３４（ｔ，１Ｈ），３．５４－３．５６（ｔ，４Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ 分子量：２９５．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：６－メチルアミノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４５）の合成
Figure 0007347825000088
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、メチルアミンのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）及びＸｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とＤＭＡＣ（０．２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１１０℃で４時間加熱し、反応液を冷却し、水を加え、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１－５０：１）で分離して、生成物を得た（５．６９ｍｇ、収率：１１．６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７８（ｄ，３Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．４３（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ 分子量：３０９．３７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：６－ジメチルアミノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４６）の合成
Figure 0007347825000089
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）及びＸｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とＤＭＡＣ（０．２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１１０℃で４時間加熱し、反応液を冷却し、水を加え、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で粗製品を分離して、生成物を得た（２６．６３ｍｇ、収率：５１．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ 分子量：３２３．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：６－ジメチルアミノ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４７）の合成
Figure 0007347825000090
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）及びＸｐｈｏｓ（５．７２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＡＣ（０．２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１１０℃で４時間加熱し、反応液を冷却し、水を加え、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で粗製品を分離し、６－イソプロピル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルを得た（１１．５６ｍｇ、２２．５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），１．７９－２．０７（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ 分子量：３３７．４３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：６－（（ジメチルアミノ）メチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４８）の合成
Figure 0007347825000091
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷浴下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で２ｈ攪拌した。水（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（５ｍＬｘ２）し、有機相を合わせて、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．６ｍｇ、収率：１４．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．４５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ 分子量：３３７．１９ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３３６．１７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３１：６－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物４９）の合成
Figure 0007347825000092
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、アゼチジン塩酸塩（７４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１９ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ、７．８ｅｑ）及びＸｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＡＣ（０．２ｍＬ）に溶解し、１１０℃、マイクロ波で４時間加熱し、反応液を冷却し、水を加え、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で粗製品を分離して、生成物を得た（１．２５ｍｇ、収率：２．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．９５（ｔ，４Ｈ），３．５９－３．６２（ｔ，４Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），０．４３２（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ 分子量：３３５．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５０）の合成
Figure 0007347825000093
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とアゼチジン－３－オール塩酸塩（２７８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）とを１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、７．８ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加し、窒素雰囲気下で、温度を１２０℃に上げて３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した後、酢酸エチルでパルプ洗浄し、吸引ろ過により生成物を得た（７４ｍｇ、収率：３３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．６６（ｔ，１Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１８（ｔ，２Ｈ），３．６０－３．６６（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），０．４３（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ 分子量：３５１．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５１）の合成
Figure 0007347825000094
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とアゼチジン－３－オール塩酸塩（８９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ）とを、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、窒素雰囲気下で、温度を１２０℃に上げ、３時間反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。反応液を濾過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（９ｍｇ、収率：１０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．６５（ｄ，１Ｈ），４．５６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），１．７４－１．９４（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ 分子量：３６５．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５２）の合成
ステップ１：（１－（３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－イル）アゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000095
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアゼチジン－３－イル－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（７９５．５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１，４－ジオキサンに溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（６４３．３ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）及びＸｐｈｏｓ（３６．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を添加し、１２０℃で２時間反応させたところ、ＬＣ－ＭＳが反応が完了したことを示し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）で精製して、生成物（１７７ｍｇ、収率：４１．２％）を得た。
ステップ２：６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000096
 （１－（３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－イル）アゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、２５℃で０．５ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳが反応が完了したことが示したところ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に通し、生成物（２５．５ｍｇ、収率：１８．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９４－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．０９－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ 分子量：３５０．４３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５３）の合成
ステップ１：（１－（３－シアノ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 0007347825000097
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアゼチジン－３－イル－ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で温度を１２０℃に上げ、３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液をろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率：４９％）。
ステップ２：６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000098
 （１－（３－シアノ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、固体が析出した後、ろ過し、フィルターケーキをジクロロメタン（５ｍＬ×２）で濡らし洗浄して、４５℃で乾燥した後、生成物を得た（１９ｍｇ、収率：１７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５３（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．９３（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ 分子量：３６４．４５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：６－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５４）の合成
Figure 0007347825000099
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びアゼチジン（１３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＤＭＡＣ（１ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、７．８ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で１１０℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物を得た（６１ｍｇ、収率３８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．９４（ｔ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９２（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ 分子量：３４９．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５５）の合成
Figure 0007347825000100
 ４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５０５．１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２１５３．６ｍｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌しながら反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて３ｈパルプ洗浄した後、吸引ろ過し、フィルターケーキを少量のメタノールで濡らし洗浄して、暗赤色の固体である生成物を得た（６７．０ｍｇ、収率：９．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），１．８６－１．８０（ｄ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ 分子量：３２８．８０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：６－モルホリノ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５６）の合成
Figure 0007347825000101
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、モルヒネ（３２．２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（５．７２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）とＤＭＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、１１０℃、マイクロ波で４時間反応させた。ＴＬＣが反応が完了したことを示し、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～２０：１）で精製して、生成物を得た（１５．０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｔ，４Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．３８－３．３５（ｔ，４Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２ 分子量：３７９．４６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３８０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５７）の合成
Figure 0007347825000102
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－メチルピペラジン（５８．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５．７ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．２ｍｇ、０．００９７２ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９．３ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１２０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応が完了したことを示し、反応液を、減圧濃縮し、水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（５．０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～２０：１）により精製して、黄色の固体として生成物を得た（２０．０ｍｇ、収率：２５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ 分子量：３９２．５１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３９３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５８）の合成
ステップ１：６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000103
 ４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（４．００ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン（２．２２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（８．６１ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、８０℃で３ｈ撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて３ｈパルプ洗浄し、吸引濾過し、フィルターケーキを少量のメタノールで濡らし洗浄して、黄色の固体生成物を得た（３．６３ｇ、収率：６９．２％）。
ステップ２：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000104
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（４．６３ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリフルオロビニルホウ酸カリウム（５．９１ｇ、４４．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１４．３８ｇ、４４．１３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（８４９．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３８．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、窒素雰囲気下で温度を１０５℃に上げ、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌して、室温に冷却し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキを少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液をジクロロメタンで抽出（２０ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（２０ｍＬ×２）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、吸引ろ過し、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～３０：１）で精製した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）でパルプ洗浄して、黄色の固体として生成物を得た（１．２８ｇ、収率：２８．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９０（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ 分子量：３０６．１５ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３０５．０６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４１：６－シクロプロピル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物５９）の合成
Figure 0007347825000105
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、リン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で温度を１２０℃に上げ、３時間反応させた後、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物を得た（２．５ｍｇ、収率：４．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．９３－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ 分子量：３２０．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：６－シクロプロピル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６０）の合成
Figure 0007347825000106
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びシクロプロピルボロン酸（５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、リン酸カリウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、マイクロ波で１２０℃で３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液をろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、生成物を得た（４ｍｇ、収率：８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），２．２３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２２（ｍ，１０Ｈ），０．９３－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８８（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ 分子量：３３４．４２ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６１）の合成
Figure 0007347825000107
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びＤＭＡＣ（０．２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７．８ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で温度を１２０℃に上げ、８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物を得た（１４ｍｇ、収率：２３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．３２（ｄ，１Ｈ），６．５７－９．５９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９６－３．０２（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），１．８０－２．０３（ｄ，１０Ｈ），１．２４－１．４７（ｔ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ 分子量：３９４．５２ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３９５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６２）の合成
Figure 0007347825000108
 過ヨウ素酸ナトリウム（６３４．３ｍｇ、２．９６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却した後、６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０４．７ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）をゆっくり加え、室温で３ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ジクロロメタンを加えて抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（１０ｍＬ×２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の固体生成物を得た（３５０．０ｍｇ、収率：３８．４％）。
ステップ２：６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000109
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（２０６．２ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、３０ｍｉｎ攪拌し、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（９６．９ｍｇ、収率：９６．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．５５（ｔ，１Ｈ），４．６２－４．６０（ｄ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｔ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），０．４５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：３１０．３６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：６－メチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６３）の合成
Figure 0007347825000110
 ６－クロロ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とトリメチルボロキシン（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ，５０％）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、リン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で温度を１２０℃に上げ、３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液をろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、生成物を淡黄色の固体（１０ｍｇ、収率：２１％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ 分子量：２９４．３６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：６－メトキシ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６４）の合成
Figure 0007347825000111
 ４－クロロ－６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１３９．４ｍｇ粗製品）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１２２．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３１．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水で洗浄した後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離して、生成物を得た（２．２８ｍｇ、収率：１．２３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６１（ｔ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），０．４３（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：３１０．３６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：６－メチル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６５）の合成
Figure 0007347825000112
 原料としての６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリメチルボロキシン（１５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ，５０％）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、リン酸カリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で温度を１２０℃に上げ、３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液をろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に通し、生成物を淡黄色の固体として得た（１５ｍｇ、収率：３２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８６（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ 分子量：３０８．３９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３０９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：６－メトキシ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６６）の合成
ステップ１：６－メトキシ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000113
 ５－アミノ－２－メトキシイソニコチン酸（５００．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ＣＤＩ（８１９．７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくり昇温し、一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して生成物（７００．０ｍｇの粗製品）を得て、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２：４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000114
 ６－メトキシ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５７６．３ｍｇ粗製品）をフラスコ（５０ｍＬ）に入れ、シアノ酢酸エチル（３５３．０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０１．１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃に加熱して一晩放置した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、水（１０ｍＬ）を加え、塩酸でｐＨを１に調整して、固体が析出した後、吸引ろ過により生成物を得た（粗製品５００．０ｍｇ）。
ステップ３：２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000115
 ４－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（粗製品４２０．０ｍｇ）をオキシ塩化リン（１．３４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に溶解し、五塩化リン（８０７．９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して一晩放置した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１に調整して、吸引ろ過により生成物（２６０．０ｍｇの粗製品）を得た。
ステップ４：４－クロロ－６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000116
 ２，４－ジクロロ－６－メトキシ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１００．０ｍｇ粗製品）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、１００℃まで加熱して２ｈ反応させた。ＴＬＣは反応が未完了したことをモニターし、更にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、１００℃で２ｈ反応させ続けた。ＴＬＣは反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮して生成物（５０．０ｍｇの粗製品）を得て、精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５：６－メトキシ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000117
 ４－クロロ－６－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ粗製品）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（４８．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３．０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことをモニターし、反応液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１）で精製し、生成物を得た（４．１ｍｇ、５つのステップの収率合計：０．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．５０（ｔ，４Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２４．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：６－エチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物７６）の合成
Figure 0007347825000118
 ２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温で３０ｍｉｎ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液を吸引ろ過し、残渣を少量のメタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、生成物を得た（４８．９ｍｇ、収率：９７．２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２７－１．２３（ｔ，３Ｈ），０．４４（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ 分子量：３０８．３９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３０９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３，６－ジニトリル（化合物７７）の合成
ステップ１：６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000119
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、メタノール（４．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、６５℃で２ｈ撹拌した。冷却し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄（２ｍＬ×２）して、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１７０ｍｇ、収率：８１．３６％）。
ステップ２：２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３，６－ジニトリルの合成
Figure 0007347825000120
 ６－（（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２ｈ撹拌した。反応液を冷却して、ろ過により生成物を黄色の固体として得た（１８ｍｇ、収率：３１．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．９１（ｍ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ 分子量：３１９．１４ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３１８．１０［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５１：６－アミノメチル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルトリフルオロアセテート（化合物７８）の合成
Figure 0007347825000121
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びチタン酸テトライソプロピル（４４０．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）をアンモニアメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をゆっくり加え、室温で１ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、水（１ｍＬ）を加えてクエンチして、粗製品を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：１００：０．０５％）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（１６．２７ｍｇ、収率：１６．２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８３（ｓ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ 分子量：３２３．１７ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３２４．１４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５２：６－メチルチオ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物７９）の合成
ステップ１：４－クロロ－６－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000122
 ２，４－ジクロロ－６－メチルチオ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８０．０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合液に溶解し、１００℃で１ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して暗赤色の固体（１８０ｍｇの粗製品）を得て、次の反応に直接使用した。
ステップ２：６－メチルチオ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000123
 ４－クロロ－６－（メチルチオ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１６７．７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１１８．１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（６８８．９ｍｇ、５．３３１ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ．）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。ほとんどのＤＭＦを減圧濃縮により除去した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解して減圧濃縮して、それを三回繰り返した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～６０：１）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（２１．０ｍｇ、収率：９．６６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｔ，４Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），０．４４（ｍ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４ＯＳ 分子量：３２６．４２ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８０）の合成
ステップ１：２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000124
 ３－アミノピコリン酸（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（９２０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を分割して加え、室温で２４ｈ撹拌した。濾過を行い、濾液を濃縮して、生成物を黄色の固体として得た（２３５ｍｇ、粗製品）。
ステップ２：４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000125
 シアノ酢酸エチル（１７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を分割して加え、３０分間還流した。２Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－（１Ｈ）－ジオン（２３５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を還流下で添加し、反応を１８時間続けた。反応液を冷却し、氷浴に注ぎ、ｐＨを３～４に調整し、固体が析出して、濾過して黒色の固体生成物を得た（１３０ｍｇ、収率：４８．５％）。
ステップ３：４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000126
 ４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオキシ塩化リン（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２ｈ攪拌した。反応液を冷却し、氷浴に注ぎ、黒色の固体が析出して、濾過して黒色の固体生成物を得た（６０ｍｇ粗製品）。
ステップ４：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000127
 ４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，５－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、８０℃に加熱して２ｈ撹拌した。冷却後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：アンモニア水＝３０：１００：０．０５％）で精製し、生成物（１５．１ｍｇ、収率：３０．０％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），０．４１（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ 分子量：２８０．３３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２８１．３５［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例５４：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８１）の合成
Figure 0007347825000128
 原料としての４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテート（４９６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）し、有機相を水で洗浄（１０ｍＬ×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（２１０ｍｇ、収率：４８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１－７．６２（ｄ，１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．９２（ｄ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：２９８．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２９９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８２）の合成
ステップ１：６－アセチル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000129
 ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、デスマーティンペルヨージナン（５５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、相分離を行い、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、生成物（１７０ｍｇ、収率：７７．８％）を得た。
ステップ２：６－アセチル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000130
 ６－アセチル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、－１０℃で塩化メチルマグネシウム（３．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、０℃まで昇温して２時間撹拌した。氷浴下で飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、相分離を行い、有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１）で精製し、生成物を得た（１７．４ｍｇ、収率：２７．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４－２．０７（ｍ，１０Ｈ），１．４７－１．７７（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 分子量：３５２．１９ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３５１．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５６：３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（化合物８３）の合成
Figure 0007347825000131
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（９２．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、過酸化水素（３０％、２．４ｍＬ、２４．０８ｍｍｏｌ、８０．０ｅｑ）を滴下し、滴下後、氷浴しながら一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄（３ｍＬ×３）し、４０℃で２ｈ乾燥して、黄色の固体生成物を得た（４６．６ｍｇ、収率：４７．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．２４（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３ 分子量：３２４．３４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８４）の合成
Figure 0007347825000132
 ６－アセチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２７７．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で－１０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，１．２ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下し、滴下が完了した後、氷浴（０℃）で撹拌しながら４～５ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ×３）して、相分離を行い、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過を実施して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１～１５：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（２５７．４ｍｇ、収率：８８．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｔ，４Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３３８．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：６－メチロール－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８５）の合成
ステップ１：６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000133
 過ヨウ素酸ナトリウム（１．６３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を水（５０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却した後、６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）をゆっくり加え、常温で３ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引ろ過し、減圧濃縮して、生成物を得た（８５７．０ｍｇ、収率：３４．８９％）。
ステップ２：６－（ヒドロキシメチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000134
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（３６．８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、常温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）で精製して、生成物を得た（９６．９ｍｇ、収率：９６．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｔ，４Ｈ），１．９４－１．８１（ｓ，１０Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２４．１６ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３２３．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５９：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（化合物８６）の合成
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－２－（４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）マロネートの合成
Figure 0007347825000135
 原料としてのマロン酸エチルｔｅｒｔ－ブチル（４１．７ｇ、２２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、０．５ｈ撹拌し、ＮａＨ（１４．８ｇ、３７０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、０．５ｈ撹拌した後、２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸メチル（４０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり加え、常温で５ｈ撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、０℃で水を滴下してクエンチし、濃縮してＥＡを加えて抽出（３×５００ｍＬ）した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、生成物（３５ｇ、収率：５１．４％）を得た。
ステップ２：２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－ニトロイソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000136
 ０℃で、中間体である１－（ｔ－ブチル）３－エチル－２－（４－（メトキシカルボニル）－５－ニトロピリジン－２－イル）マロネート（３６．０ｇ、９７．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（５５．７ｇ、０．５ｍｏｌ、５ｅｑ）に溶解し、室温で０．５ｈ撹拌して、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。０℃で炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を滴下して、０．５ｈ撹拌して、ＥＡを加えて抽出（３×５００ｍＬ）した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、生成物（２３ｇ、収率：８７．７％）を得た。
ステップ３：２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－ニトロイソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000137
 中間体である２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－ニトロイソニコチン酸メチル（１０．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で０．５ｈ攪拌し、ＮａＨ（１．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、ゆっくり室温まで昇温して、０．５ｈ攪拌した後、温度を０℃に下げ、ＣＨ３Ｉ（６．２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくり滴下して、温度を室温に上げて１ｈ攪拌した後、ＴＬＣで原料の反応が完了したことをモニターし、温度を０℃に下げた。上記操作を繰り返した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、０℃で水を滴下してクエンチし、０．５ｈ攪拌して、濃縮してＥＡを加えて抽出（３×１００ｍＬ）した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、生成物（５．３ｇ、収率：４４．５％）を得た。
ステップ４：５－アミノ－２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）イソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000138
 中間体である２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－ニトロイソニコチン酸メチル（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ここにパラジウム炭素（５００．０ｍｇ）を加え、水素ガスを置換し、反応を室温で行った。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、生成物を得た（４．３ｇ、収率：９５．６％）。
ステップ５：５－（２－シアノアセトアミド）－２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）イソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000139
 中間体である５－アミノ－２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）イソニコチン酸メチル（４．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とシアノ酢酸（２．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃の条件でＥＤＣＩ（８．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、反応を室温で行った。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、濃縮して、水を加え、ＥＡで抽出（３×１００ｍＬ）した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、生成物（３．４ｇ、収率：６８．１％）を得た。
ステップ６：２－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチルの合成
Figure 0007347825000140
 ０℃で、エタノール（３０ｍＬ）に、中間体である５－（２－シアノアセトアミド）－２－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）イソニコチン酸メチル（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とナトリウムエトキシド（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を順次添加し、室温で攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、この反応液を氷水（１５０ｍＬ）に滴下し、ｐＨ＝２に調整し、大量の固体が析出した後、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて生成物（３．４ｇ、収率：９４．１％）を得た。
ステップ７：２－（４－クロロ－３－シアノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチルの合成
Figure 0007347825000141
 ０℃で、中間体である２－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で０．５ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳで原料の反応が完了したことをモニターし、温度を０℃に下げ、反応液に、水をゆっくり滴下してクエンチして、ＥＡで抽出（３×８０ｍＬ）して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。粗製品にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、加熱還流し、ＬＣ－ＭＳを使用して、ジクロロ置換生成物の反応が完了したことをモニターし、温度を０℃に下げ、反応液に水をゆっくり滴下し、ＥＡで抽出（３×２０ｍＬ）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１．３ｇ、収率：６１．７％）。
ステップ８：２－（３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチルの合成
Figure 0007347825000142
 中間体である２－（４－クロロ－３－シアノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（８００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ここに６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（４０４．２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順次加え、８０℃で０．５ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、濃縮して水を加え、ＥＡで抽出（３×６０ｍＬ）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）で精製し、生成物を得た（５００．０ｍｇ、収率：５０．７％）。
ステップ９：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000143
 中間体である２－（３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（４００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、－６０℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５ｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液、３．４ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下し、添加完了後、温度を徐々に室温まで上げ、６ｈ攪拌し、０℃で水を滴下してクエンチし、濃縮してＥＡで抽出（３×６０ｍＬ）し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）で精製して、生成物を黄色の固体として得た（１５０．０ｍｇ、収率：４２．２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 分子量：３５２．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８７）の合成
ステップ１：６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000144
 過ヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を水（１０ｍＬ）に溶解した後、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却した後、６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３．１８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をゆっくり加え、常温で３ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色の固体生成物を得た（１．５０ｇ、収率：５２．０％）。
ステップ２：６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000145
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で温度を－１０℃に下げ、塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，４．３ｍＬ，１２．９７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下し、滴下が完了した後、氷浴で撹拌しながら４～５ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１～１５：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（０．９５ｇ、収率：９０．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４９（ｄ，１Ｈ），４．８１－４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．４０－１．３８（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２４．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル）（化合物９０）の合成
Figure 0007347825000146
 中間体である６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥されたＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－１０℃、窒素雰囲気下で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を上記反応液に添加して、温度を徐々に０℃まで上げた後、１ｈ攪拌し、反応が終わった後、ここに飽和塩化アンモニウムの水溶液を加えてクエンチし、濃縮して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＥ：ＭｅＯＨ＝１００：１～７５：１）で精製して、生成物を白色類似の固体として得た（９２ｍｇ、収率：４０．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．１２－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ），０．４０－０．４３（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３５０．４２ ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：中間体４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテートの合成
ステップ１：４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000147
 原料としての４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、塩化メチルマグネシウム試薬（９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間の反応後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、希塩酸を加えてｐＨ＝４に調整し、次に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、精製して、生成物を得た（５．２ｇ、収率：９６％）。
ステップ２：４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000148
 中間体である４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応を１時間行い、ヨウ化メチル（６５９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、反応を８時間行い、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。反応フラスコに水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、生成物を得た（３０６ｍｇ、収率：５７％）。
ステップ３：４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテートの合成
Figure 0007347825000149
 中間体である４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応を１時間行ったところ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮により生成物を得た（５３０ｍｇ、収率：１００％）。
実施例６３：６－（１－ヒドロキシプロパ－２－イン－１－イル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（化合物９１）の合成
Figure 0007347825000150
 中間体である６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、－１０℃、窒素雰囲気下で、エチニルマグネシウムブロミド（６．４８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を上記反応液に添加して、温度を徐々に０℃まで上げ、１ｈ攪拌し、反応が終わった後、ここに飽和塩化アンモニウムの水溶液を加えてクエンチし、濃縮して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～７５：１）で精製して、生成物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、収率：１８．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．３９－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），０．４５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：３３４．３８ ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（化合物９２）の合成
Figure 0007347825000151
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（無水）（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で－１０℃に冷却し、ＴＭＳＣＦ３（１．４４ｍＬ，９．７３０ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を加え、無水ＴＢＡＦのテトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して、滴下が完了した後、－１０℃で撹拌しながら一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ジクロロメタンを（２０ｍＬ）加えて、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、水（２０ｍＬ×４）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過を実施して、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～１５：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（１１６ｍｇ、収率：３１．５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１２（ｄ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２ 分子量：３７８．３６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：１－（３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－イル）酢酸エチル（化合物９３）の合成
Figure 0007347825000152
 ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、無水酢酸（６３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、その後、氷浴（０℃）で攪拌しながら５ｍｉｎ反応させて、室温に昇温して２ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品を分取薄層クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製したところ、生成物をオレンジイエローの固体として得た（９８ｍｇ、収率：８６．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８５（ｑ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１．５５－１．５３（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ 分子量：３６６．４２ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物９４）の合成
Figure 0007347825000153
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５３０．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌの塩化メチルマグネシウム（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をゆっくり加え、氷浴で２ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）により精製して、生成物を得た（５６．１ｍｇ、収率：１０．１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ），４．７１－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９８（ｍ，１０Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３３８．１７ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝３３７．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６７：６－アセチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物９５）の合成
Figure 0007347825000154
 ６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（０．８５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却して、デスマーティンペルヨージナン（２．２２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、常温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、セライトで吸引ろ過し、ろ液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出して、相分離を行い、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過を実施して、ろ液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～５０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（０．３５ｇ、収率：４１．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２２．３７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：３－シアノ－Ｎ－メチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物９６）の合成
Figure 0007347825000155
 中間体である３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１時間反応させ、メチルアミンのメタノール溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、生成物を得た（５０ｍｇ、収率：３７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．８４（ｄ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ 分子量：３３７．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：３－シアノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物９７）の合成
Figure 0007347825000156
 中間体である３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１時間反応させた。エタノールアミン（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、室温で２ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製した後、生成物を得た（６０ｍｇ、収率：３３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３ 分子量：３６７．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０６）の合成
ステップ１：４－メチルピペリジン－４－オールトリフルオロアセテートの合成
Figure 0007347825000157
 原料である４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応を１時間行ったところ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮により生成物を得た（４０４ｍｇ、収率：１００％）。
ステップ２：４－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000158
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５３ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）及び４－メチルピペリジン－４－オールトリフルオロアセテート（３１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を水（５ｍＬ）に滴下しながら１０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過を実施して、さらにフィルターケーキをジクロロメタン（５ｍＬ）でパルプし、吸引濾過を実施して、５０℃で乾燥して黄色の固体生成物（１３６ｍｇ、収率：４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３３－８．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．６１（ｄ，１Ｈ），４．５６－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６２（ｄ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２ 分子量：２８４．３２ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝２８５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０７）の合成
ステップ１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000159
 中間体である４，６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）と４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテート（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、水（１０ｍＬ）を入れて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、黄色の固体生成物を得た（２．７ｇの粗製品）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ 分子量：３３２．７９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000160
 中間体である６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（粗製品２．７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（１．１５ｇ、収率：４３％）。
ステップ３：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000161
 中間体である４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素ガスで三回置換し、水素ガス雰囲気下で１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：８０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２７（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２６．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０８）の合成
ステップ１：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000162
 中間体である４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホンアミド（１４７ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡＤ－ｍｉｘ－β（６．０ｇ）を加え、常温で１２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を入れて、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して生成物を得た（５５２ｍｇ、収率：１００％）。
ステップ２：６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000163
 中間体である６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－ニトリル（５５２ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（６５０ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（１６０ｇ、２つのステップの収率合計：３２％）。
ステップ３：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000164
 中間体である６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、塩化メチルマグネシウム（１ｍＬ）を０℃で滴下して１時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製したところ、生成物を得た（１０８ｍｇ、収率：６４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４９（ｄ，１Ｈ），４．７５－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ 分子量：３４２．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０９）の合成
ステップ１：６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000165
 中間体である６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を乾燥されたジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、温度を０～５℃まで下げ、デスマーチンペルヨージナン（４６３．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、何もせずそのまま室温まで回復して、２時間反応させたところ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：５０）で精製し、生成物を得た（１８５．８ｍｇ、収率：１００％）。
ステップ２：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000166
 中間体である６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８５．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、温度を－１０～０℃に下げ、窒素雰囲気下で３ｍｏｌ／Ｌの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０ｅｑ）を滴下した後、何もせずそのまま室温まで回復して、一晩攪拌したところ、ＴＣＬで大量の原料が残っていたことをモニターし、３ｍｏｌ／Ｌの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０ｅｑ）を追加し、３ｈ反応させ、更に３ｍｏｌ／Ｌ塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０ｅｑ）を追加して、２ｈ反応させた。温度を０～１０℃に下げ、酢酸でｐＨ＝５～６に調整し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：７０）で精製して、生成物を得た（６３．９ｍｇ、収率：３２．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ 分子量：３５６．４３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：（Ｓ）－４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１１２）の合成
ステップ１：（Ｓ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000167
 原料としての（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３６８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、温度を０℃に下げ、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下し、完了した後、室温で１２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５～１：２）で精製して、生成物を得た（５５９ｍｇ、収率：４４％）。
ステップ２：（Ｓ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩の合成
Figure 0007347825000168
 中間体である（Ｓ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、３０％塩化水素エタノール溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させ、白色固体が析出した後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して、水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、水相を凍結乾燥により生成物を白色類似の固体として得た（４１０ｍｇ、収率：１００％）。
ステップ３：（Ｓ）－４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000169
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３４６．２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩（４１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた後、温度を８０℃に上げて２ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、温度を室温に下げ、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で分離して、生成物を得た（２２６ｍｇ、収率：４３．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，１Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７Ｏ 分子量：３０７．２１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３０７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：２－オキソ－４－（３－（チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１１３）の合成
ステップ１：３－（チアゾール－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000170
 原料としての３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモチアゾール（６６６．６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、無水炭酸ナトリウム（８９７．５ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び水（４ｍＬ）を加えた。窒素ガスで三回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（２４７．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、窒素ガスで三回置換し、温度を８０℃に上げ、２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、室温まで下げ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、相分離を行い、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、母液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０～１：２０）で精製して、淡黄色の油状物として生成物を得た（７１９ｍｇ、収率：８４．２％）。
ステップ２：３－（チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000171
 中間体である３－（チアゾール－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）を添加した後、水素ガスを三回置換し、温度を５０℃に上げて１２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、室温に冷却してろ過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、母液を減圧濃縮して淡黄色の油状物として生成物を得た（６５３ｍｇ、収率：９０．５％）。
ステップ３：２－（ピロリジン－３－イル）チアゾール塩酸塩の合成：
Figure 0007347825000172
 中間体である３－（チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶解し、３０％の塩化水素エタノール溶液（５ｍＬ）を添加し、室温で２ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮して生成物（８８０ｍｇの粗製品）を得て、精製せず次のステップに直接移送した。
ステップ４：２－オキソ－４－（３－（チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000173
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２－（ピロリジン－３－イル）チアゾール塩酸塩（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７９２．７ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた後、温度を８０℃に上げて２ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、温度を室温に下げ、分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で精製して、凍結乾燥を行い、水（１ｍＬ）を加えて溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８の程度に調整して、固体が析出した後、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して生成物を得た（９２ｍｇ、収率：２７．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９９－７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７９－７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７０－７．６９（ｄ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＯＳ 分子量：３２３．３７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４６．１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例７６：２－（メチルチオ）－６－オキソ－８－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（化合物１２９）の合成
ステップ１：６－（メチルチオ）－２Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－（１Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007347825000174
 ４－アミノ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボン酸（２．００ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３．５０ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を氷浴下で加え、室温で撹拌しながら１６ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、固体を濾別し、濾液を次の反応に直接使用した。
ステップ２：８－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000175
 氷浴下で、水素化ナトリウム（６０％、１．８８ｇ、４６．９６ｍｍｏｌ、４．３５ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）にゆっくり加え、１０ｍｉｎ攪拌して、シアノ酢酸エチル（３．５０ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ、２．８６ｅｑ）をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下で、７５℃で２０ｍｉｎ攪拌し、６－（メチルチオ）－２Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－（１Ｈ）－ジオンのＴＨＦ溶液をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下で、７５℃で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ここに氷水（３０ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを３～４に調整した。吸引ろ過により黄色固体として生成物を得た（８８０．０ｍｇ、２つのステップの収率合計：３４．８％）。
ステップ３：８－クロロ－２－（メチルチオ）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000176
 ８－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（７０５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）と１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）との混合溶媒中に添加し、窒素雰囲気下、７５℃で撹拌しながら３～４ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、氷浴で冷却した後、ここに氷水（１０ｍＬ）を加えて撹拌し、吸引濾過を実施して生成物を得た（４００．０ｍｇ、収率：５２．６％）。
ステップ４：２－（メチルチオ）－６－オキソ－８－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000177
 ８－クロロ－２－（メチルチオ）－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２８０．５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１６３６．７ｍｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で撹拌しながら３ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした後、減圧濃縮してＥＡ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、２ｈ撹拌し、吸引濾過を実施して、フィルターケーキに対してＥＡ（５ｍＬ）を加えて、再び１ｈパルプし、吸引濾過により生成物を得た（５９．０ｍｇ、収率：１１．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｔ，４Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５ＯＳ 分子量：３２７．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１３０）の合成
Figure 0007347825000178
 中間体である６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で温度を－１０℃に下げ、１ｍｏｌ／Ｌのシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（４．６ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を滴下した後、０℃で３ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで２０％の原料が残っていたことをモニターし、１ｍｏｌ／Ｌのシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を追加し、２～３ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳで１０％の原料が残っていたことをモニターし、酢酸を滴下してｐＨ＝５～６の程度に調整し、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：４０）で精製して、生成物を得た（２２５．７ｍｇ、収率：４０．０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．４０（ｄ，１Ｈ），４．２４－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．４２（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ 分子量：３６８．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１３１）の合成
ステップ１：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸の合成
Figure 0007347825000179
 中間体である６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６８１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、－５～０℃に下げ、３０％の過酸化水素（１．３２ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた後、０℃で１２ｈ反応させて、更に３０％の過酸化水素（１．３２ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を追加し、室温で２－３ｈ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に注ぎ、淡黄色の固体が析出した後、ろ過を行い、フィルターケーキを乾燥して生成物を得た（３００ｍｇ、収率：４２．０％）。
ステップ２：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 0007347825000180
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５６５．８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた後、温度を０℃に下げ、ＨＡＴＵ（４９９．７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、室温で０．５～１ｈ攪拌して、更にメチルアミン塩酸塩（１１８．２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で１ｈ反応させ、固体が析出した後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、水（５０ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に加え、１ｈ加熱還流し、熱いうちに濾過を行い、フィルターケーキを乾燥して、生成物を得た（１９９ｍｇ、収率：６３．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８３（ｄ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３ 分子量：３５５．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１３２）の合成
Figure 0007347825000181
 中間体である６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２０．１ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１２．１４ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（５８ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（４．４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で８時間反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製したところ、生成物を得た（１４．６３ｇ、収率：７４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２４．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１３４）の合成
ステップ１：６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000182
 過ヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を水（１０ｍＬ）に溶解して、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却した後、６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３．１８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をゆっくり加え、常温で３ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．８ｇ）で乾燥させて、吸引ろ過し、減圧濃縮して、黄色の固体生成物を得た（１．５０ｇ、収率：５２．０％）。
ステップ２：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000183
 ６－ホルミル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（９６８．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイス－エタノール浴で－３０℃に冷却した後、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，７．８５ｍＬ，１５．７０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を迅速に滴下し、滴下が完了した後、－３０℃で撹拌しながら３０ｍｉｎ反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を分離し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．８ｇ）で乾燥し、吸引濾過を実施して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１～２０：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（５６４．０ｍｇ、収率：５０．９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．３５（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４５（ｔ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｔ，４Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．９０－０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７５－０．７３（ｄ，３Ｈ），０．４５（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 分子量：３５２．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物１３８）の塩酸塩の合成
ステップ１：（２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－ホルミルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000184
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、常温で３０ｍｉｎ撹拌した後、（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を追加し、常温で１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製したところ、生成物を得た（２２０ｍｇ、収率：７８．３％）。
ステップ２：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミドの塩酸塩の合成
Figure 0007347825000185
 中間体である（２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－ホルミルアミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素エタノール溶液（２５％、２ｍＬ）を添加し、常温で２ｈ反応させた後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。固体が析出した後、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物を得た（１５０ｍｇ、収率：７９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７３－１．８０（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３ 分子量：３８４．４４ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３８５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：３－シアノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１３９）の合成
Figure 0007347825000186
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、常温で３０ｍｉｎ撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を追加し、常温で１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製したところ、生成物を得た（８６ｍｇ、収率：３６％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６４（ｄ，４Ｈ），３．５０－３．５１（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３ 分子量：４１２．４９ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物１４０）の合成
Figure 0007347825000187
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、常温で３０ｍｉｎ撹拌した後、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（１３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を追加し、常温で１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製したところ、生成物を得た（１０６ｍｇ、収率：４１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２６（ｓ，１Ｈ），９．０８－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６４（ｄ，８Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．９８（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３ 分子量：４３８．５３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４３９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物１４１）のトリフルオロアセテートの合成
Figure 0007347825000188
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で０．５～１ｈ攪拌し、（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで原料が残っていたことをモニターしたところ、（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を追加し、反応を２ｈ継続し、分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で精製して、生成物を得た（６８．８ｍｇ、収率：２０．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２２（ｓ，１Ｈ），９．００－８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９５－８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ 分子量：４５２．５６ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４５３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物１４２）のトリフルオロアセテートの合成
Figure 0007347825000189
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で０．５～１ｈ攪拌し、１－メチルアゼチジン－３－アミン（１００．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で１２ｈ反応させ、粗製品を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で精製して、生成物を得た（１１３．１３ｍｇ、収率：３７．１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．５９－９．５３（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３ 分子量：４１０．４８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４１１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１４３）の合成
Figure 0007347825000190
 原料としての３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で１時間反応させ、１－メチルピペリジン－４－アミン（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、室温で２ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で反応液を精製し、生成物を得た（４９ｍｇ、収率１９％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．８８－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３ 分子量：４３８．５３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４３９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：３－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１４４）の合成
Figure 0007347825000191
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で０．５～１ｈ攪拌し、３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１０６．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、室温で１２ｈ反応させ、粗製品を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で精製して、凍結乾燥により生成物を得て（９３．７９ｍｇ）、サンプルを水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、ｎ－ブタノール（２０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を濃縮して生成物を得た（４７．２ｍｇ、収率：１９．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４２－８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ５ 分子量：４１５．４５ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝４１４．３４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８８：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１４５）の合成
ステップ１：２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロイソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000192
 原料としてのエチレングリコールモノメチルエーテル（３．５ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に下げ、水素化ナトリウム（３．７ｇ、９２．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、１時間反応させた後、２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸メチル（１０．０ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で反応が完了したことを測定し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注いでクエンチし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た（１．８ｇ、収率：１５％）。
ステップ２：５－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000193
 中間体である２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロイソニコチン酸メチル（１．８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、室温で、水素を通過しながら反応を一晩行った。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で反応が完了したことをモニターし、反応液をろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、生成物を淡黄色の固体（１．２ｇ、収率：７５％）として得た。
ステップ３：５－（２－シアノアセトアミド）－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチン酸メチルの合成
Figure 0007347825000194
 中間体である５－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチン酸メチル（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びシアノ酢酸（９０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（３．０４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を氷水（３０ｍＬ）に注いでクエンチし、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでパルプして、生成物を淡黄色の固体として得た（１．２ｇ、収率：７７％）。
ステップ４：４－ヒドロキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000195
 中間体である５－（２－シアノアセトアミド）－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチン酸メチル（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３２７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、８０℃に昇温し、４時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液の温度を約０℃に下げ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液でｐＨを２に調整した後、固体が析出して、濾過を行い、フィルターケーキを常圧下、５０℃で乾燥して、黄色の固体として生成物を得た（８００ｍｇ、収率：７５％）。
ステップ５：４－クロロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000196
 中間体である４－ヒドロキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をオキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解し、１００℃まで昇温して一時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニター、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注いでクエンチし、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでパルプして、生成物を淡黄色の固体として得た（１８０ｍｇ、収率：２１％）。
ステップ６：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000197
 中間体である４－クロロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン（１１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、８０℃に昇温し、２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を氷水（２０ｍＬ）に注いでクエンチし、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、収率：２５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ 分子量：３７２．４３ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：３－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１４９）の合成
Figure 0007347825000198
 ３－シアノ－２－オキソ－４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２５６．４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４５０．８ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（６１３．０ｍｇ、４．７４３ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）及びジメチルアミン塩酸塩（１９３．３ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、添加完了後、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×４）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過を実施して、減圧濃縮して、分取薄層クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製したところ、生成物を黄色の固体として得た（９１．０ｍｇ、収率：３２．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｔ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ 分子量：３５１．４１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１５３）の合成
Figure 0007347825000199
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、更に２－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。８０℃に昇温して２時間反応させ、室温に冷却し、固体が析出した後、ろ過を行い、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と石油エーテル（１ｍＬ）で順次フィルターケーキを洗浄して、４５℃での乾燥により生成物を黄色の固体として得た（１６ｍｇ、収率：１８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．８０（ｄ，１Ｈ），４．４０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 分子量：２９８．３５ ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ、ｍ／ｚ）＝２９７．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９１：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１５４）の合成
ステップ１：（Ｒ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007347825000200
 原料としての（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５２．７ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた後、温度を０℃に下げ、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８６ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下し、完了した後、室温で１２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、相分離を行う、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０～１：２）で精製して、生成物を得た（１．０５ｇ、収率：８３．３％）。
ステップ２：（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩の合成
Figure 0007347825000201
 中間体である（Ｒ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶解し、３０％塩化水素エタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させ、白色固体が析出した後、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥により生成物を得た（７７０ｍｇ、収率：１００％）。
ステップ３：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000202
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩（２３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（７５３．７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた後、温度を８０℃に上げて２ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、温度を室温に下げ、反応液を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）で精製して、生成物を得た（９８．６ｍｇ、収率：３３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，１Ｈ）．
分子式：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ７Ｏ 分子量：３０７．２１ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３０７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：４－（Ｒ）－（－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成（化合物１５６）
ステップ１：（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩の合成
Figure 0007347825000203
 原料としての（Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶解し、３０％の塩化水素エタノール溶液（１０ｍＬ）を添加した後、室温で２ｈ反応させたところ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、減圧濃縮により油状の生成物を得た（３．２９ｇの粗製品）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000204
 中間体である４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．２７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（３．２９ｇの粗製品）及びＤＩＰＥＡ（７．３ｇ、５６．７６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた後、温度を８０℃に上げて２ｈ反応させたところ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、温度を室温に下げ、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、０．５ｈ攪拌してろ過し、フィルターケーキを水で洗浄した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでパルプしてろ過し、フィルターケーキを乾燥して生成物（２．３５ｇ、２つのステップの収率合計：７３．４％）を得た。
ステップ３：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000205
 中間体である（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（６．６ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．３ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、窒素ガスで３回置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（４９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、窒素ガスで３回置換し、加熱還流しながら１２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターし、室温まで下げ、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌してろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、相分離を行い、水相をジクロロメタン（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。母液を減圧濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えてパルプしたところ、淡黄色の固体が析出した後、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して生成物を得た（１．４５ｇ、収率：６５．９％）。
ステップ４：４－（（Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成：
Figure 0007347825000206
 中間体である（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－ニトリル（４５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、メタンスルホンアミド（１２９．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＡＤ－ｍｉｘ－β（５．４ｇ）を加えた後、室温で１２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、反応液を直接次のステップに使用した。
ステップ５：（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ホルミル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000207
 前のステップで得られた反応液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５８２．６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた後、室温で４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、水（２０ｍＬ）を加え、相分離を行い、水相をジクロロメタン（５０ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色の固体を得た後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでパルプし、濾過し、フィルターケーキを乾燥することにより生成物を得た（２１５ｍｇ、２つのステップの収率合計：４７．２％）。
ステップ６：４－（Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成：
Figure 0007347825000208
 中間体である（Ｒ）－４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ホルミル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、温度を－１０～０℃に下げ、塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下した後、室温で１２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下してｐＨ＝８の程度に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：４０）により精製して、生成物を得た（４４．６ｍｇ、収率：１９．８％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．３１－６．３０（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．４６－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），４．７９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３７（ｄ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２ 分子量：３５０．３８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１５８）の合成
Figure 0007347825000209
 中間体である６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びトリメチルボロキシン（５０％のＴＨＦ溶液、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した後、窒素ガスで３回置換し、１２ｈの加熱還流を行い、ＴＬＣで原材料が残っれいたことをモニターし、更にトリメチルボロキシン（５０％のＴＨＦ溶液、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を追加し、４ｈの還流を続け、ＴＬＣで原材料が無くなったことをモニターし、室温まで下げ、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ攪拌したところ、固体が析出して、ろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄して、相分離を行い、水相をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。母液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：５０）で精製して、生成物を得た（３０９．９ｍｇ、収率：２５．４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２ 分子量：３１２．３７ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル）（化合物１６０）の合成
ステップ１：６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000210
 中間体である４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ここに原料としての７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（６．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を順次添加し、８０℃で０．５ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。濃縮し、水及び酢酸エチル（４０ｍＬ／４０ｍＬ）を加え、一晩攪拌し、ろ過により生成物を黄色の固体として得た（１０．０ｇ、収率：９１．５％）。
ステップ２：２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000211
 中間体である６－クロロ－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、原料としてのビニルフッ化ホウ酸カリウム（６．１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１４．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（１．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を水（１０ｍＬ）に溶解した後、上記の反応液に加え、窒素雰囲気下で還流しながら一晩反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、濃縮し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）を加えて抽出を実施し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過を実施して、減圧濃縮により生成物を得た（４．５ｇ、収率：９２．５％）。
ステップ３：６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000212
 中間体である２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃でＡＤ－ｍｉｘ－β（２０ｇ、１０ｅｑ）とメタンスルホンアミド（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を反応液に順次加え、室温で４８ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を水（１０ｍＬ）に溶解してなるものを、上記反応液に滴下し、室温下で１２ｈ攪拌し、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、黄色固体である生成物を得た（１．０ｇ、収率：５０．４％）。
ステップ４：６－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000213
 中間体である６－ホルミル－２－オキソ－４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、－２０℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド（７．５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をゆっくり反応液に加え、－１０℃で１２ｈ撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターし、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥＡ（３×３０ｍＬ）を加えて抽出を実施した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過を実施して、濾液を減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～２０：１）で精製し、生成物を得た（８０．０ｍｇ、収率：１３．７％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．２３－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），１．８０－１．９９（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２ 分子量：３６４．４５ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（化合物１６１）の合成
ステップ１：２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチルの合成
Figure 0007347825000214
 中間体である２－（４－クロロ－３－シアノ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（６００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ここに原料としての４－メチル－４－メトキシピペリジン塩酸塩（３３９．４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順次添加し、８０℃で０．５ｈ反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことをモニターした。濃縮して水を添加し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）で精製し、生成物を得た（３００．０ｍｇ、収率：３８．９％）。
ステップ２：６－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 0007347825000215
 中間体である２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル）－２－メチルプロピオン酸エチル（３００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、－６０℃、窒素雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．５ｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液，２．４ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下し、温度を室温まで上げ、６ｈ攪拌し、０℃で水を滴下してクエンチし、濃縮してＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）で精製して、生成物を得た（６０．０ｍｇ、収率：２２．２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ 分子量：３７０．４５ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物１６２）の合成
Figure 0007347825000216
 中間体である３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、常温で３０ｍｉｎ撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩（９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、常温で１ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了したことをモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製したところ、生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：５５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．０５（ｄ，６Ｈ），１．９０－１．９３（ｄ，２Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３ 分子量：３６９．１８ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
他の化合物は、上記の方法を参照することにより調製されることができ；本発明の一部の化合物の特性データを表２に示す。
Figure 0007347825000217
以下の実験例によれば、本発明をよりよく理解することができる。しかしながら、当業者は、実験例に記載された内容が本発明を説明するのみを意図し、特許請求の範囲において詳細に記載された本発明を制限しなく、制限するべきでもないことを、容易に理解できる。
実験例１：ＰＤＥ９の酵素評価方法
試験対象：本発明の対応する実施例から調製される化合物である。
一、実験材料と設備
ＰＤＥ９Ａ２酵素（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００９０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２７９）
二、試験の手順
化合物の用意：ＤＭＳＯを使用して化合物を１０ｍＭの化合物ストック溶液に調製して長期保存して、ＤＭＳＯで１００倍希釈して母液として１００μＭ化合物を得た後、該母液である１００μＭ化合物をＤＭＳＯによって３倍希釈して、濃度勾配が８－１０個である化合物の希釈母液（１００×）を得た。
投与とインキュベーション：各ウェルには、化合物の希釈母液２００ｎＬとＰＤＥ９Ａ２酵素溶液１０μＬが入られるように、極微量液体ピペッティングシステムＥｃｈｏを使用して、化合物の希釈母液を３８４ウェルプレートに移した。１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心した後、室温で１５ｍｉｎインキュベーションした。次に、基質混合液１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離を行った後、室温で３０ｍｉｎ振盪しながらインキュベートした。最後、停止液を加えることにより反応系を停止させ、室温で６０ｍｉｎ振盪しながらインキュベートした。最大読み取り穴（Ｍａｘ）では、化合物の代わりに溶媒が使用され、最小読み取り穴（Ｍｉｎ）では、化合物と酵素溶液の代わりに溶媒が使用される。
検出：マイクロプレートリーダーを使用して、４８０ｎｍ／５３５ｎｍの蛍光測定値（Ｆ）を検出する。
算出：阻害率は下記の式に従って算出、ＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０でフィッティングする：
Figure 0007347825000218
三、試験結果は、下記の表３に示す。
Figure 0007347825000219
Figure 0007347825000220
Figure 0007347825000221
Figure 0007347825000222
表３から分かるように、本発明の化合物は非常に良好なＰＤＥ９酵素阻害活性を有し、潜在的な臨床応用価値を有する。
実験例２：本発明の化合物のイヌの薬物動態評価
試験対象：本発明の対応する実施例から調製される化合物である。
一、動物への投与及びサンプルの採取
実験用化合物２５を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物２５の液剤を２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に経口投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物２５を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物２５の液剤を１ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ，１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物６５を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物６５の液剤を２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に経口投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物６５を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物６５の液剤を１ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ，１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物１０７を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物１０７の液剤を１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に経口投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物１０７を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物１０７の液剤を１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ，１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物１５８を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物１５８の液剤を１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に経口投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、２４ｈである。
実験用化合物１５８を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物１５８の液剤を１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＢｅａｇｌｅ犬に静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ，１０ｈ、２４ｈである。
上肢の静脈から採取した約１ｍＬの血液を、ＥＤＴＡ－Ｋ２が入られた抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを４℃、１８００ｇで５ｍｉｎ遠心分離することにより血漿サンプルを得て、その血漿は、採血後３０ｍｉｎ以内で調製されるものである。血漿は、試験する前に－８０℃の冷蔵庫に保存する。
二、サンプルの分析方法
－８０℃の冷蔵庫から試験する血漿サンプルを取り出し、室温で自然に融解した後、５ｍｉｎボルテックスし、血漿サンプル２０μＬを精密に吸って１．５ｍＬ遠心チューブに移送する；濃度が１００ｎｇ／ｍＬである内部標準溶液（トルブタミドのメタノール溶液）２００μＬを添加し、よく混合した；５ｍｉｎボルテックスした後、１２０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した；５０μＬの上清液を精密に吸って、１５０μＬ／ウェルの水で予め充填した９６ウェルプレートに移送する；５ｍｉｎボルテックスし、よく混合して、そしてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定を実行した。化合物２５、化合物６５、化合物１０７及び化合物１５８の注入量は、それぞれ２０、１０、２０、１０μＬである。
三、データの処理方法
化合物濃度のデータは、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ １．６．３を使用して、出力された。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによって平均値、標準偏差、変動係数などのパラメーター（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３によって直接出力されるデータは計算されない）を計算し、薬物動態パラメーターは、ＰｈａｒｓｉｇｈｔＰｈｏｅｎｉＸ６．１ソフトウェア ＮＣＡにより、計算（Ｔｍａｘは中央値）した。
四、結果
試験結果は、下記の表４に示す。
表４ 化合物のビーグル犬体内の薬物動態パラメーター（ｎ＝３）
Figure 0007347825000223
 注：ｔｚ１／２：終末消失半減期、Ｃｌ＿ｏｂｓ：クリアランス、Ｖｚ＿ｏｂｓ：見かけの分布容積、Ｔｍａｘ：血中濃度のピーク時間、ＡＵＣｉｎｆ：薬物－時間曲線下面積０～∞。
上記の表からわかるように、本発明の化合物は非常に良好な薬物動態特性を有する。
実験例３ 本発明の化合物のヒト肝ミクロソーム安定性の評価
目的：本発明の化合物のヒト肝ミクロソーム安定性を評価する。
試験対象：本発明の化合物及び特許ＷＯ２０１７０１９７２３Ａ１の化合物Ｉ－８であり、化合物Ｉ－８の構造式は：
Figure 0007347825000224
 である。
インキュベーションシステムの構成は下記の表５に示す。
表５ インキュベーションシステムの構成
Figure 0007347825000225
試験の手順：
（１）肝ミクロソーム（２０ｍｇタンパク質／ｍＬ）を－８０℃の冷蔵庫から取り出し、３７℃の水浴恒温振とう器に置き、３ｍｉｎプレインキュベートして、溶解させた。
（２）表５の「インキュベーションシステムの構成」に従って、インキュベーションシステムの混合溶液（化合物とβ－ＮＡＤＰＨを除く）を調製し、３７℃の水浴恒温振とう器に置いて２ｍｉｎプレインキュベートした。
（３）対照グループ（β－ＮＡＤＰＨを除く）：水３０μＬと化合物溶液（１０μＭ、溶媒はＤＭＳＯの１％水溶液）３０μＬを、ステップ（２）のインキュベーションシステム混合液２４０μＬに加え、３０ｓボルテックスし、よく混合した。総反応体積は３００μＬであり、繰り返してサンプルを調製した。３７℃の水浴恒温振とう器に置いてインキュベーションを行い、その同時に計時を開始し、サンプリング時点は０ｍｉｎと６０ｍｉｎである。
（４）サンプルグループ：β－ＮＡＤＰＨ溶液（１０ｍＭ）７０μＬと化合物溶液（１０μＭ）７０μＬを、ステップ（２）で調製されたインキュベーションシステム混合溶液５６０μＬに加え、総反応体積は７００μＬであり、３０ｓボルテックスし、よく混合して、繰り返してウェルを調製した。３７℃の水浴恒温振とう器に置いてインキュベーションを行い、その同時に計時を開始し、サンプリング時点は計時から０ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎである。
（５）３ｍｉｎボルテックスした後、１２０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離した。
（６）上清液を５０μＬ取り、水１５０μＬを加え、ボルテックスでよく混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳへ注入し、分析を行った。
データ分析：
下記の一次動態式により、半減期（ｔ１／２）及びクリアランス（Ｃｌ）を算出：
Ｃｔ＝Ｃ０＊ｅ-ｋｔ
ｔ１／２＝ｌｎ２／ｋ＝０．６９３／ｋ
Ｃｌｉｎｔ＝Ｖｄ＊ｋ
Ｖｄ＝１／肝ミクロソーム中のタンパク質含有量。
注：ｋは化合物の残量の対数に対する時間のプロットの傾きであり、Ｖｄは見かけの分布容積である。
結果は表６に示す。
Figure 0007347825000226
上記の結果から、本発明の化合物は、従来技術と比べ、ヒト肝ミクロソームにおいて、低いクリアランスを有することが分かる。
実験例４ 本発明の化合物のラットの薬物動態評価
目的：化合物のＳＤ雄ラット（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入）体内の薬物動態パラメーターを評価し、そのバイオアベイラビリティを調べる。
動物への投与及びサンプルの採取：
実験用化合物６５、９０、１０７、１５８を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）の生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物６５、９０、１０７、１５８の液剤をそれぞれ５．０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに経口投与して、採血時点は投与後：１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物６５、９０、１０７、１５８を、２％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８８％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物６５、９０、１０７、１５８の液剤をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物７６を、３０％ＤＭＦ＋３０％ＰＥＧ４００＋４０％Ｓａｌｉｎｅで溶解して液剤を調製し、化合物７６の液剤を５．０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに経口投与して、採血時点は投与後：１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物７６を、３０％ＤＭＦ＋３０％ＰＥＧ４００＋４０％Ｓａｌｉｎｅで溶解して液剤を調製し、化合物７６の液剤を１ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物２５を、５％ＤＭＳＯ＋２０％（３０％ｓｏｌｕｔｏｌ）＋２％１Ｍ ＮａＯＨ＋７３％生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物２５の液剤を５．０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに経口投与して、採血時点は投与後：１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物２５を、５％ＤＭＳＯ＋２０％（３０％ｓｏｌｕｔｏｌ）＋２％１Ｍ ＮａＯＨ＋７３％生理食塩水で溶解して液剤を調製し、化合物２５の液剤を１ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物８４、９６を、５％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８５％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）ｓａｌｉｎｅで溶解して液剤を調製し、化合物８４、９６の液剤をそれぞれ５．０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに経口投与して、採血時点は投与後：１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
実験用化合物８４、９６を、５％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８５％（２８％ＨＰ－β－ＣＤ）ｓａｌｉｎｅで溶解して液剤を調製し、化合物８４、９６の液剤をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇの用量でＳＤラットに静脈内ボーラス投与して、採血時点は投与後：５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈである。
動物を固定し、各時点の１０ｍｉｎ前に水浴装置で動物の尾を加熱し、尾静脈から約１００μＬの血液を採取し、その後、ＥＤＴＡ－Ｋ２が入られた抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを４℃、８０００ｒｐｍで６ｍｉｎ遠心分離することにより血漿サンプルを得、その血漿は、採血後３０ｍｉｎ以内で調製されるものである。血漿は、試験する前に－８０℃の冷蔵庫に保存する。
サンプルの分析方法
－８０℃の冷蔵庫から試験する血漿サンプルを取り出し、室温で自然に融解した後、５ｍｉｎボルテックスし、血漿サンプル２０μＬを精密に吸って１．５ｍＬ遠心管に移送する；濃度が１００ｎｇ／ｍＬである内部標準溶液（トルブタミドのメタノール溶液）２００μＬを添加し、よく混合した；５ｍｉｎボルテックスした後、１２０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心した；５０μＬの上清液を精密に吸って、１５０μＬ／ウェルの水で予め充填した９６ウェルプレートに移送する；５ｍｉｎボルテックスし、よく混合して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ測定を実行した。化合物２５、６５、７６、８４、９０、９６、１０７、１５４及び１５８の注入量は、それぞれ２０、２０、５、１０μＬである。
データの処理方法
化合物濃度のデータは、ＡＢ社のＡｎａｌｙｓｔ １．６．３を使用して、出力された。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによって平均値、標準偏差、変動係数などのパラメーター（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３によって直接出力されるデータは計算されない）を計算し、薬物動態パラメーターは、ＰｈａｒｓｉｇｈｔＰｈｏｅｎｉＸ６．１ソフトウェア ＮＣＡにより、計算（Ｔｍａｘは中央値）した。
結果は表７に示す。
Figure 0007347825000227
 注：ｔｚ１／２：終末消失半減期、Ｃｌ＿ｏｂｓ：クリアランス、Ｖｚ＿ｏｂｓ：見かけの分布容積、Ｔｍａｘ：血中濃度のピーク時間、ＡＵＣｉｎｆ：薬物－時間曲線下面積０～∞、Ｆ％：絶対バイオアベイラビリティ、－は未測定を意味する。
上記の表からわかるように、本発明が提供される化合物は非常に良好な薬物動態特性を有する。
実験例５ ＰＤＥの酵素評価方法
試験対象：本発明の対応する実施例から調製される化合物である。
一、実験材料と設備
ＰＤＥ１Ａ１酵素（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００１０）
ＰＤＥ３Ａ酵素（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００３０）
ＰＤＥ５Ａ１酵素（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００５０）
ＰＤＥ８Ａ１酵素（ＢＰＳ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００８０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２７９）
二、試験の手順
化合物の用意：ＤＭＳＯを使用して化合物を１０ｍＭの化合物ストック溶液に調製して長期保存して、ＤＭＳＯで１００倍希釈して母液として１００μＭ化合物を得た後、該母液である化合物をＤＭＳＯによって３倍希釈して、濃度勾配が１０個である化合物の希釈母液（１００×）を得た。
投与とインキュベーション：各ウェルには、化合物の希釈母液２００ｎＬと、ＰＤＥ１Ａ１、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ５Ａ１又はＰＤＥ８Ａ１酵素溶液１０μＬが入られるように、極微量液体ピペッティングシステムＥｃｈｏを使用して、化合物の希釈母液を３８４ウェルプレートに移した後、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。次に、基質混合液１０μＬを加え、１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離を行った後、室温で３０ｍｉｎ振盪しながらインキュベートした。最後、停止液を加えることにより反応系を停止させ、室温で６０ｍｉｎ振盪しながらインキュベートした。最大読み取り穴（Ｍａｘ）では、化合物の代わりに溶媒が使用され、最小読み取り穴（Ｍｉｎ）では、化合物と酵素溶液の代わりに溶媒が使用される。
検出：マイクロプレートリーダーを使用して、４８０ｎｍ／５３５ｎｍの蛍光測定値（Ｆ）を検出する。
算出：阻害率は下記の式に従って算出、ＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５．０でフィッティングする：
Figure 0007347825000228
三、試験結果は、下記の表８に示す。
Figure 0007347825000229
結論：本発明の化合物は、ＰＤＥ１Ａ１、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ５Ａ１５またはＰＤＥ８Ａ１酵素に対して顕著的な阻害活性を有さず、ＰＤＥ９に対して高い選択性を有する。
上記の各実験例は、特に記載されない限り、本分野における一般的な方法で実施することができる；第三者機関に委託することもできる；たとえば、本明細書の実験例１と５は、第三者機関に委託することで実施する。
上記は、単に本発明の好ましい実施形態であり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の趣旨及び原則の範囲内で行われた何れの補正、同等の置換及び改良等も、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (17)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 0007347825000230
    （上記式（ＩＩ）中、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３またはＮから選ばれ、かつＸ２、Ｘ４は同時にＣＲ３ではなく；
    Ｒ３は、独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル及び５－６員のヘテロアリールオキシルからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、４－６員のヘテロシクリルカルボニル及び５－６員のヘテロアリールオキシルは、無置換であり、或いは任意に、独立してヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、無置換又は任意に置換基で置換された４－６員のヘテロシクリル及び無置換又は任意に置換基で置換されたヘテロアリールからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    上記において、任意に置換基で置換された４－６員のヘテロシクリル、任意に置換基で置換されたヘテロアリールの置換基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選ばれ；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、３－１２員のヘテロシクリルであり、ここで、前記３－１２員のヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
    ｍは０、１、２又は３であり；
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル）から選ばれる。）
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  2. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３又はＮから選ばれ、かつＸ２、Ｘ４は、同時にＣＲ３ではなく；
    Ｒ３は、独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員のヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立してヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、３－１２員のヘテロシクリルであり、前記３－１２員のヘテロシクリルのヘテロ原子はＯ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、３－１２員のシクロアルキル、３－１２員のシクロアルケニル、３－１２員のヘテロシクリル、アリール及び５－１０員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、任意に、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１－６アルキルスルホニルアミノからなる群より選ばれる官能基で置換されても良く；
    ｍは０、１、２又は３であり；
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  3. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ２、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３又はＮから選ばれ、かつＸ２、Ｘ４は、同時にＣＲ３ではなく；
    Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、カルボキシル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員の含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立してヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３－６シクロアルキル及び無置換又はＣ１－６アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、３－１２員のヘテロシクリルであり、前記３－１２員のヘテロシクリルのヘテロ原子はＯ、Ｓ、Ｎまたはそれらの任意の組み合わせから選ばれ、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び５－６員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び５－６員のヘテロアリールは、無置換であり、或いは、ヒドロキシで置換されても良く；
    ｍは０、１又は２であり；
    Ｒ２は水素原子又はＣ１－６アルキルである、請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  4. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ３又はＮから選ばれ；
    Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルは無置換であり、或いは、任意に、独立してヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、無置換又はＣ１－４アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、４－１２員のヘテロシクリルであり、前記４－１２員のヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルは無置換であり、或いは、ヒドロキシで置換されても良く；
    ｍは０、１または２である、請求項３に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  5. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ３又はＮから選ばれ；
    Ｒ３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、モルホリニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、モルホリニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立してヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、無置換又はＣ１－４アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、４－７員のモノヘテロシクリル、前記４－７員のモノヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ピラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリル無置換であり、或いは、ヒドロキシで置換されても良く；
    ｍは０、１又は２である、請求項３又は４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  6. 環Ａは、
    Figure 0007347825000231
     から選ばれる、請求項５に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  7. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３であり；
    Ｒ３は、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルは、無置換であり、或いは、任意に、独立してヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ及び無置換又はＣ１－４アルキルで置換された４－６員のヘテロシクリルからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、
    Figure 0007347825000232
     であり；
    各Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群より選ばれ；
    ｍは０、１又は２である、請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  8. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＣＲ３であり；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル及びモルホリニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキルは無置換であり、或いは、一つ以上のヒドロキシで置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、
    Figure 0007347825000233
     であり；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、ピラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルからなる群より選ばれる、請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  9. 上記式（ＩＩ）中、Ｒ３は、独立して水素原子、アミノ、シアノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２－６アルケニル及びシクロプロピルからなる群より選ばれ、
    ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２－６アルケニル及びシクロプロピルは、無置換であり、或いは、任意に、独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは、７－１２員のスピロ縮合ヘテロシクリルであり、前記スピロ縮合ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎのうちの一種又は二種の組み合わせから選ばれ、かつ少なくとも１個のＮを含み、環ＡはＮ原子を介してＬに連結し、Ｓ原子は任意にＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく；
    各Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び無置換又はヒドロキシで置換されたＣ１－４アルキルからなる群より選ばれ；
    ｍは０、１又は２である、請求項３又は４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  10. 環Ａは、
    Figure 0007347825000234
     から選ばれる、請求項９に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  11. 上記式（ＩＩ）中、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ３又はＮであり；
    Ｒ３は、独立して水素原子、シアノ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルからなる群より選ばれ、ここで、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルは、無置換であり、或いは、任意に独立してヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキルアミノ、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシからなる群より選ばれる一つ以上の官能基で置換されても良く；
    Ｌは結合であり；
    環Ａは
    Figure 0007347825000235
     から選ばれ；
    ｍは０である、請求項１０に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  12. 上記式（ＩＩ）中、Ｌは結合であり；
    Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４は、ＣＲ３又はＮから選ばれ；
    環Ａは
    Figure 0007347825000236
     からなる群より選ばれる、請求項３又は４に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩と立体異性体。
  13. Figure 0007347825000237
    Figure 0007347825000238
    Figure 0007347825000239
    Figure 0007347825000240
    Figure 0007347825000241
     からなる群より選ばれる構造を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体と、一種以上の第２の治療活性剤とを含有する、薬物組成物。
  15. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体を含有する薬剤であって、
    一種以上の医薬担体を含有する、前記薬剤。
  16. ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは請求項１４に記載の薬物組成物、若しくは請求項１５に記載の薬剤の使用。
  17. 前記ＰＤＥ９によって媒介される関連疾患は、中枢神経系障害による認知障害であり、前記認知障害は、知覚、注意、記憶、学習の障害を含む、請求項１６に記載の使用。
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CN111410659B (zh) * 2019-01-08 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
CN111471059B (zh) * 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
US20220160696A1 (en) * 2019-03-08 2022-05-26 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Uses of phosphodiesterase inhibitors
CA3133717C (en) * 2019-03-15 2023-12-05 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Crystal form of phosphodiesterase inhibitor, preparation method therefor and use thereof
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
WO2021105116A1 (en) * 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN112390750B (zh) * 2020-11-11 2022-03-01 常州大学 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法
TW202304431A (zh) 2021-04-01 2023-02-01 大陸商藥捷安康(南京)科技股份有限公司 磷酸二酯酶抑制劑的製備方法
CA3235718A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Insilico Medicine Ip Limited Prolyl hydroxylase domain-containing protein (phd) inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001192385A (ja) 1999-10-25 2001-07-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ナフチリジン誘導体
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
WO2017019723A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-cyanoquinolinone pde9 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
NZ291507A (en) * 1994-08-29 1997-12-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,8-naphthyridine derivatives; medicaments
AR029185A1 (es) 1999-10-25 2003-06-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de naftiridina
WO2009124119A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 The Trustes of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2012142498A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
US10370337B2 (en) * 2015-07-29 2019-08-06 Merck, Sharp & Dohme Corp. Oxy-cyanoquinolinone PDE9 inhibitors
WO2017019724A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl-cyanoquinolinone pde9 inhibitors
AU2018340475B2 (en) 2017-09-28 2023-01-19 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. PDE9 inhibitor and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001192385A (ja) 1999-10-25 2001-07-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ナフチリジン誘導体
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
WO2017019723A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-cyanoquinolinone pde9 inhibitors

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Archiv der Pharmazie，2002年，Vol. 335，pp. 289-295
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ，2006年，Vol. 16，pp. 3578-3581
Heterocyclic Communications，1999年，Vol. 5，pp. 179-182
Journal of Heterocyclic Chemistry ，1999年，Vol. 36，pp. 113-115
REGISTRY(STN)[online]，[検索日 2022.04.28]CAS登録番号 1643380-13-5（ED：2015.01.16）CAS登録番号 1643380-12-4（ED：2015.01.16）CAS登録番号 745035-75-0（ED：2004.09.15）CAS登録番号 337359-02-1（ED：2001.05.22）CAS登録番号 103409-24-1（ED：1986.07.26）CAS登録番号 97125-15-0（ED：1985.07.13）CAS登録番号 76336-12-4（ED：1984.11.16）
野崎 正勝 他，創薬化学，第1版，日本，化学同人，1995年，pp. 98-99

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