CN115536599A - 法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法 - Google Patents
法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种法匹拉韦中间体3,6‑二氟‑2‑吡嗪甲腈的制备方法，涉及有机合成技术领域，本发明以2,5‑二氯吡嗪为原料，与碳酸二甲酯经亲电取代反应得到中间体1，中间体1与甲酸铵经胺酯交换反应得到中间体2，中间体2与三聚氯氰经脱水反应得到中间体3，中间体3与氟化钾经卤素交换反应制得3,6‑二氟‑2‑吡嗪甲腈；本发明提供的合成路线与已报道的合成路线相比，反应过程和后处理操作简便，避免了危险操作；并且环保性强，避免了使用污染大、毒性大的试剂，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法。
背景技术：
法匹拉韦，化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，是由日本富山化工制药公司开发的靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等，最新研究表明法匹拉韦对COVID-19有一定的抑制作用。
法匹拉韦的作用机制主要是进入体内后在一系列细胞磷酸激酶的作用下生成其核苷类似物三磷酸的形式，从而干扰病毒的复制和转录。研究发现法匹拉韦在体外或体内对多种RNA病毒有良好的抑制活性，有望开发并应用于多种病毒感染的治疗，具有良好的市场前景。
WO/0160834通过以下路线合成法匹拉韦：
以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过硝化、氯代和氟代反应获得关键中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，再经过氧化、氰基水解获得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺。然而由于在该反应工序中包含有爆炸危险性的硝化反应，因此为了在工业上制备，就需要防爆设备等，不适于廉价地制备。
文献[中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(9)]通过以下路线合成法匹拉韦：
以3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经酯化、NBS溴代，重氮化水解、氨水胺化，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代获得关键中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，最后水解得到目标产物，总收率为21.8％。该反应路线的步骤较长，收率较低，成本较高，不利于工业化生产。
王欢等(中国医药工业杂志,2014,45(11):1009-1012)通过以下路线合成法匹拉韦：
由氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，经氨解、环合、溴代，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代获得关键中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，再用乙酸钾将3-位氟选择性水解与二环己胺成盐，再用双氧水/氢氧化钠转化为酰胺得产物法匹拉韦，该路线中所用的二环己胺属于易燃、高毒的物质，工业处理较为麻烦，不适宜工业放大生产此法操作繁琐，所用试剂昂贵，生产成本高，总收率低于10％，因此不适于工业化生产。
综上可以发现，现法匹拉韦工业生产方法的关键中间体为3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，其产品质量将最终影响法匹拉韦的质量控制和整个生产工艺的安全性和成本控制。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法，以市场易得的2.5-二氯吡嗪为原料经亲电取代反应得到中间体1，中间体1经胺酯交换得到中间体2，中间体2脱水反应得到中间体3，中间体3卤素交换反应最终制得3,6-二氟-2-吡嗪甲腈。该合成工艺原料易得、路线短、收率高、反应易操作、环境污染小，适合工业化生产。
本发明的目的在于提供一种法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法，以2,5-二氯吡嗪为原料，与碳酸二甲酯经亲电取代反应得到中间体1，中间体1与甲酸铵经胺酯交换反应得到中间体2，中间体2与三聚氯氰(TCT)经脱水反应得到中间体3，中间体3与氟化钾经卤素交换反应制得3,6-二氟-2-吡嗪甲腈。
具体合成路线如下：
优选地，所述亲电取代反应的反应溶剂为四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯中的至少一种。
优选地，所述亲电取代反应的催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠中的至少一种。
优选地，所述碳酸二甲酯与催化剂、2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1.2-3.0):(1.2-4.5):1。
优选地，所述胺酯交换反应的反应溶剂为DMF、DMSO中的至少一种。
优选地，所述中间体1与甲酸铵的摩尔用量比为1:(3.0-10.0)。
优选地，所述脱水反应的反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMSO中的至少一种。
优选地，所述中间体2与三聚氯氰的摩尔用量比为1:(0.5-2.0)。
优选地，所述卤素交换反应的反应溶剂为DMF、DMSO、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、环丁砜中的至少一种。
优选地，所述卤素交换反应的催化剂为18-冠-6-醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵中的至少一种。
优选地，所述中间体3与氟化钾、催化剂的摩尔用量比为1:(2.2-4.0):(0.01-0.5)。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供了一条3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的新型合成路线，能使3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的总收率达到40％以上，解决现有合成路线收率极低的问题。
(2)本发明采用2,5-二氯吡嗪作为起始原料，制得高收率的3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，为后续法匹拉韦的合成奠定重要基础。
(3)本发明提供的合成路线与已报道的合成路线相比，反应过程和后处理操作简便，避免了危险操作；并且环保性强，避免了使用污染大、毒性大的试剂，适合工业化生产。
附图说明：
图1为为本发明制备的中间体2的核磁氢谱；
图2为本发明制备的中间体2的质谱谱；
图3为本发明制备的中间体3的核磁氢谱；
图4为本发明制备的中间体3的质谱谱；
图5为本发明制备的3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的核磁氢谱；
图6为本发明制备的3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的质谱谱。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
1、中间体1的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(75mL)、碳酸二甲酯(13.5g，0.15mol)和叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)，控制温度在25℃滴加2,5-二氯吡嗪(14.9g，0.1mol)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴加完毕后在25℃下保温反应，TLC监测至反应完全。将温度控制在25℃以下滴加反应液至浓盐酸(10mL)和水(500mL)的混合溶液中，静置分层，取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至弱碱性，分层，浓缩有机相，得到中间体1，收率为86％，不纯化直接进行下一步反应。
2、中间体2的制备
取中间体1(16.6g，0.08mol)溶解于DMF(100mL)中，再加入甲酸铵(25.2g，0.4mol)，加热至110℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。减压浓缩回收DMF，浓缩物搅拌下加入甲醇(15mL)，滴加水(30mL)，室温搅拌30min，抽滤，滤饼甲醇/水(1:2)淋洗，干燥，得到中间体2，收率为82％。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ:8.23(s,1H),3.99(s,2H)；ESI-MS:m/z＝192.2[M+1]+。
3、中间体3的制备
取中间体2(9.6g，0.05mol)溶解于乙酸乙酯(50mL)中，控制温度在10℃以下分批加入TCT(4.6g，0.025mol)，然后升温至25℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷却至5℃，加水(10mL)，搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取(2*10mL)，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物加入环己烷(20mL)，加热至80℃溶解，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到中间体3，收率为79％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.81(s,1H)；ESI-MS:m/z＝173.0[M+1]+。
4、3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备
将中间体3(5.2g，0.03mol)溶解于DMSO(20mL)中，加入氟化钾(3.8g，0.066mol)和18-冠-6-醚(0.17g，0.00066mol)，加热至120℃保温反应，HPLC监测至反应完全。减压蒸馏回收DMSO，浓缩物加入乙酸乙酯溶解，水洗，有机相浓缩，浓缩物加入乙醇和活性炭，加热至60℃搅拌1h，抽滤，滤液滴加水，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，收率为78％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:9.03(s,1H)；ESI-MS:m/z＝141.0[M+1]+。
实施例2
1、中间体1的制备
向反应瓶中加入甲苯(90mL)、碳酸二甲酯(13.5g，0.15mol)和叔丁醇钠(19.2g，0.2mol)，控制温度在25℃滴加2,5-二氯吡嗪(14.9g，0.1mol)的甲苯(30mL)溶液，滴加完毕后在25℃下保温反应，TLC监测至反应完全。将温度控制在25℃以下滴加反应液至浓盐酸(10mL)和水(500mL)的混合溶液中，静置分层，取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至弱碱性，分层，浓缩有机相，得到中间体1，收率为87％，不纯化直接进行下一步反应。
2、中间体2的制备
取中间体1(16.6g，0.08mol)溶解于DMSO(100mL)中，再加入甲酸铵(25.2g，0.4mol)，加热至110℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。减压浓缩回收DMSO，浓缩物搅拌下加入甲醇(15mL)，滴加水(30mL)，室温搅拌30min，抽滤，滤饼甲醇/水(1:2)淋洗，干燥，得到中间体2，收率为84％。
3、中间体3的制备
取中间体2(9.6g，0.05mol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，控制温度在10℃以下分批加入TCT(4.6g，0.025mol)，然后升温至25℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷却至5℃，加水(10mL)，搅拌分层，水相用二氯甲烷萃取(2*10mL)，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物加入环己烷(20mL)，加热至80℃溶解，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到中间体3，收率为78％。
4、3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备
将中间体3(5.2g，0.03mol)溶解于NMP(20mL)中，加入氟化钾(3.8g，0.066mol)和18-冠-6-醚(0.17g，0.00066mol)，加热至120℃保温反应，HPLC监测至反应完全。减压蒸馏回收NMP，浓缩物加入乙酸乙酯溶解，水洗，有机相浓缩，浓缩物加入乙醇和活性炭，加热至60℃搅拌1h，抽滤，滤液滴加水，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，收率为80％。
实施例3
1、中间体1的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃(200mL)、碳酸二甲酯(27.1g，0.3mol)和60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，控制温度在25℃滴加2,5-二氯吡嗪(29.8g，0.2mol)的四氢呋喃(60mL)溶液，滴加完毕后在25℃下保温反应，TLC监测至反应完全。将温度控制在25℃以下滴加反应液至浓盐酸(20mL)和水(1000mL)的混合溶液中，静置分层，取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至弱碱性，分层，浓缩有机相，得到中间体1，收率为83％，不纯化直接进行下一步反应。
2、中间体2的制备
取中间体1(33.2g，0.16mol)溶解于DMF(220mL)中，再加入甲酸铵(56.7g，0.9mol)，加热至110℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。减压浓缩回收DMF，浓缩物搅拌下加入甲醇(15mL)，滴加水(30mL)，室温搅拌30min，抽滤，滤饼甲醇/水(1:2)淋洗，干燥，得到中间体2，收率为88％。
3、中间体3的制备
取中间体2(19.2g，0.1mol)溶解于DMF(100mL)中，控制温度在10℃以下分批加入TCT(9.2g，0.05mol)，然后升温至25℃搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷却至5℃，加水(20mL)，搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取(2*20mL)，合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物加入环己烷(40mL)，加热至80℃溶解，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到中间体3，收率为81％。
4、3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备
将中间体3(10.4g，0.06mol)溶解于DMSO(40mL)中，加入氟化钾(8.7g，0.15mol)和四丁基溴化铵(0.43g，0.00132mol)，加热至120℃保温反应，HPLC监测至反应完全。减压蒸馏回收DMSO，浓缩物加入乙酸乙酯溶解，水洗，有机相浓缩，浓缩物加入乙醇和活性炭，加热至60℃搅拌1h，抽滤，滤液滴加水，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，收率为83％。
实施例4
本实施例的制备步骤同实施例1，不同之处在于将实施例1中制备3,6-二氟-2-吡嗪甲腈时采用的催化剂由18-冠-6-醚替换为占中间体3质量5％的聚乙烯吡咯烷酮K90。
将中间体3(5.2g，0.03mol)溶解于DMSO(20mL)中，加入氟化钾(3.8g，0.066mol)和聚乙烯吡咯烷酮K90(0.26g)，加热至120℃保温反应，HPLC监测至反应完全。减压蒸馏回收DMSO，浓缩物加入乙酸乙酯溶解，水洗，有机相浓缩，浓缩物加入乙醇和活性炭，加热至60℃搅拌1h，抽滤，滤液滴加水，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，收率为89％。
实施例5
本实施例的制备步骤同实施例1，不同之处在于将实施例1中制备3,6-二氟-2-吡嗪甲腈时采用的催化剂由18-冠-6-醚替换为占中间体3质量8％的聚乙烯吡咯烷酮K90。
将中间体3(5.2g，0.03mol)溶解于DMSO(20mL)中，加入氟化钾(3.8g，0.066mol)和聚乙烯吡咯烷酮K90(0.42g)，加热至120℃保温反应，HPLC监测至反应完全。减压蒸馏回收DMSO，浓缩物加入乙酸乙酯溶解，水洗，有机相浓缩，浓缩物加入乙醇和活性炭，加热至60℃搅拌1h，抽滤，滤液滴加水，降温至10℃保温搅拌2h，抽滤，干燥，得到3,6-二氟-2-吡嗪甲腈，收率为91％。
也就是说：
优选地，所述卤素交换反应的催化剂为聚乙烯吡咯烷酮K90。
优选地，所述中间体3与氟化钾的摩尔用量比为1:(2.2-4.0)。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮K90的用量为中间体3质量的5-8％。
本发明采用聚乙烯吡咯烷酮K90作为卤素交换反应的催化剂能够将该步反应的收率提高至90％左右。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-吡嗪甲腈的制备方法，其特征在于：以2,5-二氯吡嗪为原料，与碳酸二甲酯经亲电取代反应得到中间体1，中间体1与甲酸铵经胺酯交换反应得到中间体2，中间体2与三聚氯氰(TCT)经脱水反应得到中间体3，中间体3与氟化钾经卤素交换反应制得3,6-二氟-2-吡嗪甲腈；
具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述亲电取代反应的反应溶剂为四氢呋喃、DMF、DMSO、甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述亲电取代反应的催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述碳酸二甲酯与催化剂、2,5-二氯吡嗪的摩尔用量比为(1.2-3.0):(1.2-4.5):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述胺酯交换反应的反应溶剂为DMF、DMSO中的至少一种；所述中间体1与甲酸铵的摩尔用量比为1:(3.0-10.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMSO中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述中间体2与三聚氯氰的摩尔用量比为1:(0.5-2.0)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤素交换反应的反应溶剂为DMF、DMSO、NMP、环丁砜中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤素交换反应的催化剂为18-冠-6-醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述中间体3与氟化钾、催化剂的摩尔用量比为1:(2.2-4.0):(0.01-0.5)。
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