KR20240007152A - Nlrp3 억제제 - Google Patents

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KR20240007152A
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볼프강 구바
게오르그 예쉬케
스테파니 카타리나 메쉬
안드레아스 미하엘 토스토르프
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 Ib를 갖는 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
Ib
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Z는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

NLRP3 억제제
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 NLRP3 억제를 조절하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ib의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Ib
상기 식에서,
R1은 H, 아세틸, SF5, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 시클로알킬알킬, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 가진다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
NOD 유사 수용체(NLR) 계열인 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3) 염증복합체(inflammasome)는 염증 과정의 구성요소이며, 이의 이상 활성은 크리피오린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 같은 유전적 장애 및 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상경화증과 같은 복합 질환에서 병원성이다.
NLRP3은 많은 병원체 유래, 환경적 및 숙주 유래 요인을 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. 활성화 시, NLRP3은 카스파제 활성화 및 모집 도메인(ASC)을 포함하는 세포자멸사 관련 스펙 유사 단백질에 결합한다. 이후 ASC는 중합하여 ASC 스펙으로 알려진 큰 응집체를 형성한다. 중합된 ASC는 차례로 시스테인 프로테아제 카스파제-1과 상호작용하여 염증복합체로 명명된 복합체를 형성한다. 이는 카스파제-1의 활성화를 야기하고, 이는 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18(각각 pro-IL-1β 및 pro-IL-18로 명명됨)의 전구체 형태를 절단하여 이로써 이러한 사이토카인을 활성화한다. 카스파제-1은 또한 파이롭토시스(pyroptosis)로 알려진 염증성 세포 사멸의 일종을 매개한다. ASC 스펙은 또한 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 처리하고 세포 사멸을 촉발할 수 있는 카스파제-8을 모집하고 활성화할 수 있다.
카스파제-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 이들의 활성 형태로 절단하고, 이는 세포로부터 분비된다. 활성 카스파제-1은 또한 가스더민-D를 절단하여 파이롭토시스를 촉발한다. 파이롭토시스 세포 사멸 경로의 제어를 통해, 카스파제-1은 또한 IL-33 및 고이동성 그룹 박스 1 단백질(HMGB1)과 같은 알라민 분자의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2를 절단하여 이의 분해를 야기하고 IL-1α의 방출을 허용한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 IL-37의 처리 및 분비를 제어할 수도 있다. 세포골격 및 해당작용 경로의 구성요소와 같은 다수의 다른 카스파제-1 기질은 카스파제-1 의존성 염증에 기여할 수 있다.
NLRP3 의존성 ASC 스펙은 세포외 환경으로 방출되고, 여기서 이들이 카스파제-1을 활성화하여 카스파제-1 기질의 처리를 유도하고 염증을 전파할 수 있다.
NLRP3 염증복합체 활성화로부터 유래한 활성 사이토카인은 염증의 중요한 동인이며 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 형성하기 위해 다른 사이토카인 경로와 상호작용한다. 예를 들어, IL-1β 신호전달은 전염증성 사이토카인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 기억 CD4 Th17 세포에 의해 및 T 세포 수용체 결합의 부재하에 γδ T 세포에 의해 IL-17 생성을 유도한다. IL-18 및 IL-12는 또한 상승작용하여 Th1 응답을 추진시키는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터 IFN-γ 생성을 유도한다.
유전된 CAPS 질환은 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID)은 NLRP3의 기능 획득 돌연변이에 의해 야기되며, 따라서 NLRP3을 염증 과정의 중요한 구성요소로 정의한다. NLRP3는 또한 특히 제2형 당뇨병, 죽상경화증, 비만 및 통풍과 같은 대사 장애를 포함하는 여러 복합 질환의 발병기전과 관련이 있다.
파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증(ALS)과 같은 질환에 대해 중추신경계 질환에서 NLRP3의 역할이 대두되고 있다. 폐 질환이 또한 NLRP3에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 또한, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발생에 중요한 역할을 한다. 이러한 연관성 중 다수는 Nlrp3 -/- 마우스를 사용하여 정의되었지만, 이러한 질환에서 NLRP3의 특이적 활성화에 대한 통찰력도 있었다. 제2형 당뇨병(T2D)에서, 췌장에서 섬 아밀로이드 폴리펩티드의 침착은 NLRP3 및 IL-1β 신호전달을 활성화시켜, 세포 사멸 및 염증을 야기한다.
몇몇 소분자가 NLRP3 염증복합체를 억제하는 것으로 나타났다. 글리부리드는 NLRC4 또는 NLRP1이 아닌 NLRP3의 활성화에 반응하여 마이크로몰 농도에서 IL-1β 생성을 억제한다. 이전에 특징분석된 다른 약한 NLRP3 억제제는 비록 이들 물질이 제한된 효능을 갖고 비특이적이지만 파르테놀리드, 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
NLRP3 관련 질환에 대한 현재 치료법은 IL-1을 표적으로 하는 생물학적 제제를 포함한다. 이들은 재조합 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, 중화 IL-1β 항체 카나키누맙 및 가용성 디코이 IL-1 수용체 릴로나셉트이다. 이러한 접근법은 CAPS의 치료에서 성공적인 것으로 입증되었고, 이러한 생물학적 제제는 다른 IL-1β 관련 질환에 대한 임상 시험에 사용되었다.
개선된 약리학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 화합물 및/또는 공지된 화합물에 대한 유용한 대안을 제공하는 것을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ib의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Ib
상기 식에서,
R1은 H, 아세틸, SF5, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 시클로알킬알킬, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 가진다.
용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 일부 구체예에서, 달리 기재되지 않는 한, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자(C1-6-알킬), 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자(C1-4-알킬)를 포함한다. C1-6-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기를 명명하는 경우, 해당 탄소수를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는 R'이 C1-6-알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. C1-6-알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정 예는 메톡시 및 에톡시이다.
용어 "아세틸"은 R'이 알킬 기인 화학식 -C(=O)-R'의 기를 나타낸다. 아세틸의 예는 -C(=O)CH3를 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 단환 또는 이환 방향족 고리로 구성된 1가 환형 방향족 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐이다. 아릴은 치환되지 않거나 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아릴알킬 기의 예는 페닐알킬, 구체적으로 페닐메틸이다.
용어 "시클로알킬"은 단환 또는 다환 포화 또는 부분 불포화 비방향족 탄화수소를 나타낸다. 일부 구체예에서, 달리 기재되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소 원자, 3 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬은 포화 단환 또는 다환 탄화수소이다. 다른 구체예에서, 시클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 포함한다 (예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 시클로알킬, 또는 한 개 또는 두 개의 이중 결합을 포함하는 비방향족 단환 탄화수소). 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥타히드로펜탈레닐, 스피로[3.3]헵타닐 등을 포함한다. 이환은 두 개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 두 개의 포화 카르보사이클로 구성된 고리 시스템을 의미한다. 단환 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 특정 예는 시클로프로필 및 시클로부틸이다.
용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 시클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 시클로알킬알킬의 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸프로필, 2-시클로프로필부틸, 시클로펜틸부틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 히드록시시클로프로필메틸을 포함한다. 특정 예는 시클로프로필메틸이다.
용어 "할로겐", "할라이드" 및 "할로"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로 및 클로로이다.
용어 "할로알킬"은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체된 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 특정 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시"는 C1-6-알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 및 트리플루오로에톡시이다. 특정 예는 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 바람직한 예는 트리플루오로메톡시이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, N, O 또는 S로부터 선택된 한 개 내지 네 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족을 지칭한다. 바람직하게는, 단환 헤테로아릴은 한 개 또는 두 개의 헤테로원자를 보유한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 모이어티의 예는 피리딜, 피라지닐 및 티에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴은 치환되지 않거나 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로아릴알킬 기의 예는 피리디닐알킬을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 10 개의 고리 원자, 또는 3 내지 8 개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 단환 또는 이환 고리 시스템을 나타낸다. 단환 포화 헤테로사이클 고리의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 피페라지닐이다. 부분 불포화 헤테로사이클 고리의 예는 디히드로푸릴, 이미다졸리닐, 디히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-피리디닐 또는 디히드로피라닐이다. 헤테로사이클 고리의 특정 예는 옥타히드로인돌리지닐, 아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일, 아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 피페리디닐 또는 푸라닐이다. 바람직한 예는 푸라닐 및 피페리디닐이다.
용어 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 히드록시알킬의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시메틸프로필 및 디히드록시프로필을 포함한다.
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로써 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 Ib의 화합물은 또한 양쪽성이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ib의 화합물의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산으로 형성된 염, 그리고 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드 또는 트리하이드로클로라이드 염을 생성하는 염산으로 형성된 염이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 같다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL과 같다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 같다.
화학식 Ib의 화합물은 여러 비대칭 중심을 포함할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 규약에 따라 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한 본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 특히 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 구체적으로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 할로알콕시인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 Cl, OCF3, CF3 또는 CH3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 Cl 또는 CF3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1은 CF3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R2가 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다;
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R2는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R2는 H 또는 알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R2는 H인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R3이 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R3은 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R3은 알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는 R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는 R4는 OH로 치환된 아릴알킬인 화합물을 제공한다;
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피롤리딘, 푸란, 피페리딘 또는 피란 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 tert-부틸피페리딘인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R4는 에틸피페리딘인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, Z는 -NH-인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R5는 H이거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R5는 H이거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R5는 H인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서, R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
Z는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 OH로 치환된 아릴알킬인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
Z는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 OH로 치환된 아릴알킬인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R2는 H이고;
R3은 알킬이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리딜 고리인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1은 할로알콕시이고;
R5는 H이고;
R2는 H이고;
R3은 알킬이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리딜 고리인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기를 갖는 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 최대 세 개의 치환기를 가질 수 있는
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬을 형성하고;
R2는 H이고;
R3은 메틸이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물로서,
R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 4원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 H이고;
R3은 메틸이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물의 특정 예는
6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
(R)-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
(R)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리진-8-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-프로필-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(1,5,5-트리메틸-3-피페리딜)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
(R)-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
6-(((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
6-[(1-tert-부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R,5S)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R,5R)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(5S)-5-플루오로-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-6,6-디메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
4-시클로프로필-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
4-에틸-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-(4-아세틸-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
(M 또는 P)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
(P 또는 M)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
4-[6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일]-3-히드록시-벤조니트릴;
3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R,5S)-1-에틸-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아진-5-온;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물의 바람직한 예는
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
(R)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물의 가장 바람직한 예는 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib의 다른 예는 6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 또는 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 구체예는 하기 화학식 I에 따른 화합물을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다:
I.
또한 본 발명의 구체예는 화학식 I의 화합물로서,
R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 최대 세 개의 치환기를 가질 수 있는
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 구체예는 화학식 I의 화합물로서,
R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 최대 세 개의 치환기를 가질 수 있는
화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 포함할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 특히 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 구체적으로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R1은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R1은 Cl, OCF3, CF3 또는 CH3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R1은 Cl 또는 CF3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R1은 CF3인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R2가 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다;
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R2는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R2는 H인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R3이 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로로 선택적으로 치환된 화합물을 제공한다;
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R3은 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R3은 알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피롤리딘, 푸란, 피페리딘 또는 피란 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 tert-부틸피페리딘인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, R4는 에틸피페리딘인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서, Z는 -NH-인 화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 Cl, OCF3, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 또는 F로 선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
R3은 F로 선택적으로 치환된 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬인
화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 Cl, CH3, OCF3 또는 CF3이고;
R2는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 1 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 고리이거나; 또는
R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬인
화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 Cl, CH3, OCF3 또는 CF3이고;
R2는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z는 -O- 또는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 1 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 고리인
화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 Cl 또는 CF3이고;
R2는 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
Z는 -NH-이고;
R4는, 독립적으로 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 1 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클 고리인
화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 Cl 또는 CF3이고;
R2는 H이고;
R3은 CH3이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인
화합물을 제공한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물로서,
R1은 CF3이고;
R2는 H이고;
R3은 CH3이고;
Z는 -NH-이고;
R4는 알킬로 치환된 피페리딘 고리인
화합물을 제공한다.
본원에서 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 특정 예는 6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 공정은 본 발명의 목적이다. 화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들어 반응식 1에 따라 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
트리아지논 화합물에 대한 일반적 합성 반응식 :
화학식 I의 화합물은 위에 기재된 공정 변형에 따라 그리고 다음 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
일반식 I의 화합물, 예를 들어 실시예 1은 반응식 1에 요약된 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 1-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS: 402-07-3)과 같은 시판되는 아릴브로마이드 II로부터 출발하여 일반식 III의 화합물이 건조 THF 중 n-BuLi의 존재하에 메틸 이소티오시아네이트와의 반응 후 얻어졌다. 그 후, 포타슘 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에 메틸 아이오다이드, 메틸 브로마이드 또는 다른 적합한 알킬화 시약을 사용한 알킬화가 IV를 생성했다. 히드라진 수화물과의 후속 반응이 일반식 V의 중간체를 제공했고 에틸 티오옥사메이트 및 트리에틸아민과 같은 염기와의 상응하는 트리아지논 VI으로의 고리화가 이어졌다. 그 후, tert-부틸 니트라이트를 사용하고 Cu(I)Cl의 존재하에 샌드마이어 반응이 VII를 생성했다. 디아조화는 또한 소듐 니트라이트 또는 동등한 시약을 사용하여 수행되어 디아조늄 중간체를 형성하고, 이어서 코퍼 클로라이드를 첨가하여 수행될 수 있다. 후속하여, DMSO, DMF 또는 에테르, 예컨대 THF와 같은 용매에서 상승된 온도에서 일반식 6a에 따른 아민 및 염기, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 사용하는 친핵성 방향족 치환이 VIII을 제공했다 마지막 단계에서, 아릴 메틸 에테르 기가 공지된 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드(BBr3)로 절단되어 일반식 I의 화합물, 예를 들어 실시예 1을 전달했다. 최종 탈보호는 또한 NMP와 같은 용매에서 상승된 온도에서 벤젠티올, 포타슘 카르보네이트 또는 관련 염기를 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 2.
대안적으로, 화학식 I 또는 Ib의 화합물은 반응식 2에 도시된 대안적인 합성 경로에 따라 합성될 수도 있다. 예를 들어 6-브로모-4-메틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온(IX; CAS: 15870-75-4)으로부터 출발하여, PMB 보호가 DMF 중 염기, 예를 들어 알칼리 카르보네이트 또는 알칼리 포스페이트, 바람직하게는 예컨대 포타슘 카르보네이트의 존재하에 4-메톡시벤질 클로라이드와의 반응에 의해 수행된다. 대안적으로, THF 또는 DMSO와 같은 용매에서 세슘 카르보네이트, DIPEA 또는 트리에틸아민과 같은 다른 염기의 존재하에 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트와 같은 다른 알킬화 시약이 기능을 하거나 당업자에게 공지된 임의의 다른 표준 절차가 일반식 X의 중간체를 제공할 수 있다. 후속하여, 예를 들어 염기로서 세슘 카르보네이트를 사용하여 BINAP Pd G3와 같은 촉매의 존재하에 헤타릴 브로마이드를 사용하는 바람직하게는 (3R)-1-에틸피페리딘-3-아민, (3R)-1-메틸피페리딘-3-아민 또는 청구항에 따른 임의의 아민과의 부흐발트와 같은 팔라듐 촉매화 아민화 반응이 수행된다. 용매로서 DMSO가 사용되었지만 반응은 DMF, THF 또는 다른 용매에서도 수행되어 일반식 XI의 중간체를 생성할 수 있다. 대안적으로, XI은 당업자에게 공지된 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 얻어질 수 있다. 그 후, 실온에서 DCM에 트리플루오로메탄설폰산을 첨가하여 PMB 탈보호가 달성되었다. PMB 탈보호는 또한 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서 Pd/C와 같은 상업용 탄소 담지 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화를 사용하여 수행될 수 있다. POCl3의 첨가 및 반응물의 가열에 의한 염소화가 일반식 XII의 중간체를 생성했다. 마지막으로, 좌측은 당업자에게 공지된 표준 조건에 따라 XPhos Pd G3과 같은 팔라듐 촉매 및 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르 7a의 존재하에, 당업자에게 공지된 스즈키-미야우라 교차 커플링에 의해 도입되었다. 아릴 메틸 에테르의 경우에, 최종 생성물은 화학식 I 또는 Ib의 화합물을 전달하는 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드(BBr3)의 첨가에 의해 얻어졌고, SEM의 경우에 최종 화합물이 TFA와의 반응 후 얻어졌다. 일반적으로, 당업자에게 공지된 다른 페놀 보호기 변형이 적용될 수 있다. 구체적인 예는 아래 예시된 각 화합물에 대해 더 자세히 설명되어 있다.
따라서 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 제조된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식 Ib의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH, 및 원하는 순도에서, 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 사용되는 농도 및 투여량에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제제의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 범위이다. 한 예에서, 화학식 Ib의 화합물은 pH 5의 아세테이트 완충액에서 제제화된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 Ib의 화합물은 멸균성이다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조 제제로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요인을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수강내 및 경막외 및 비강, 바람직한 경우 국소 치료를 위해 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세히 설명된다. 제제는 또한, 약물(다시 말하면, 본원 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 또는 제약학적 산물(다시 말하면, 약제)의 제조를 보조하기 위해 한 가지 또는 그 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 침윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화 작용제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 보조제는 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어 인당 약 300 mg)의 일일 투여량은 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 중량으로 0.001% 내지 15%의 약제를 포함할 수 있고, 0.1 내지 25 mg일 수 있는 필요한 용량이 일당 또는 주당 단일 용량으로, 또는 일당 다중 용량으로 (2 내지 4회), 또는 주당 다중 용량으로 투여될 수 있다. 그러나 본원에 주어진 상한 또는 하한이 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 구체예는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이고, 여기서 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성이다.
본 발명의 구체예는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이며, 여기서 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성이다.
본 발명의 구체예는 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이고, 여기서 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성이다.
본 발명의 구체예는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이며, 여기서 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성이다.
본원에 사용된 용어 "NLRP3 억제"는 NLRP3의 활성 수준의 완전한 또는 부분적 감소를 지칭하고, 예를 들어, 활성 NLRP3의 억제 및/또는 NLRP3의 활성화 억제를 포함한다.
다수의 다양한 장애와 관련되거나 그 결과로 발생하는 염증 반응에서 NLRP3 유발 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다 (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
한 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 다음으로부터 선택된다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안구 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) 심리적 장애;
(xv) 이식편 대 숙주 질환;
(xvi) 이질통증;
(xvii) 당뇨병 관련 병태; 및
(xviii) 개인이 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 임의의 질환
또 다른 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 다음으로부터 선택된다:
(i) 암;
(ii) 감염;
(iii) 중추신경계 질환;
(iv) 심혈관 질환;
(v) 간 질환;
(vi) 안구 질환; 또는
(vii) 피부 질환.
본 발명의 추가의 전형적인 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 염증이다. 치료되거나 예방될 수 있는 염증의 예는 다음과 관련되거나 다음의 결과로 발생하는 염증 반응을 포함한다:
(i) 접촉성 과민증, 수포성 유사천포창, 일광화상, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 피부경화증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반 또는 탈모증과 같은 피부 병태;
(ii) 골관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 통풍 또는 혈청반응음성 척추관절병증(예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병)과 같은 관절 병태;
(iii) 다발성근염 또는 중증 근무력증과 같은 근육 병태;
(iv) 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 대장염, 위궤양, 셀리악병, 직장염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질 증후군 또는 장에서 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 식품 관련 알레르기(예를 들어 편두통, 비염 또는 습진)와 같은 위장관 병태;
(v) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식(호산구성 천식, 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 또는 먼지 천식, 특히 만성 천식 또는 난치성 천식, 예컨대 후기 천식 및 기도 과민반응 포함), 기관지염, 비염(급성 비염, 알레르기성 비염, 위축성 비염, 만성 비염, 건건성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염, 약물성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예를 들어 건초열 및 혈관운동성 비염 포함), 부피동염, 특발성 폐섬유증(IPF), 유육종증, 농부폐, 규폐증, 석면증, 화산재 유발 염증, 성인 호흡곤란 증후군, 과민성 폐렴 또는 특발성 간질성 폐렴과 같은 호흡계 병태;
(vi) 죽상경화증, 베체트병, 혈관염 또는 베게너 육아종증과 같은 혈관 병태;
(vii) 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 하시모토 갑상선염, 제1형 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증 또는 그레이브스병과 같은 자가면역 병태;
(viii) 포도막염, 알레르기성 결막염 또는 봄철 결막염과 같은 안구 병태;
(ix) 다발성 경화증 또는 뇌척수염과 같은 신경 병태;
(x) 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 또는 만성 기생충 감염, 급성 또는 만성 바이러스 감염, 급성 또는 만성 진균 감염, 수막염, 간염(A, B 또는 C, 또는 기타 바이러스성 간염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 뎅기 출혈열, 리슈만편모충증, 연쇄구균 근염, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(마이코박테리움 투베르쿨로시스 및 HIV 동시감염 포함), 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레, 폐포자충 폐렴, 고환염/부고환염, 레지오넬라, 라임병, 인플루엔자 A, 엡스타인-바 바이러스 감염, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염 또는 골반 염증성 질환과 같은 감염 또는 감염 관련 병태;
(xi) 혈관간 증식성 사구체신염, 신증후군, 신장염, 사구체신염, 비만 관련 사구체병증, 급성 신부전, 급성 신장 손상, 요독증, 신장염증후군, 만성 결정성 신병증을 포함하는 신장 섬유증 또는 신장 고혈압과 같은 신장 병태;
(xii) 캐슬만병과 같은 림프 병태;
(xiii) 고 IgE 증후군, 나종형 나병, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증 또는 이식편대숙주질환과 같은 면역계의 또는 이와 관련된 병태;
(xiv) 만성 활동성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올 유발 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경변증, 전격성 간염, 간 섬유증 또는 간부전과 같은 간 병태;
(xv) 위에 나열된 암을 포함한 암;
(xvi) 화상, 상처, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
(xvii) 방사선 노출;
(xviii) 제2형 당뇨병(T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍 또는 가성 통풍과 같은 대사 질환; 및/또는
(xix) 염증성 통각과민증, 골반 통증, 이질통, 신경병성 통증 또는 암 유발 뼈 통증과 같은 통증.
본 발명의 구체예는 다음으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안구 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) 심리적 장애;
(xv) 이식편 대 숙주 질환;
(xvi) 이질통증;
(xvii) 당뇨병 관련 병태; 및
(xviii) 개인이 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 임의의 질환.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, NLRP3 억제 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 구체예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라 제조된 경우 본원에 기재된 화학식 Ib의 화합물이다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ib에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 구체예는 다음으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안구 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) 심리적 장애;
(xv) 이식편 대 숙주 질환;
(xvi) 이질통증;
(xvii) 당뇨병 관련 병태; 및
(xviii) 개인이 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 임의의 질환.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 구체예는 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 천식 또는 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 구체예는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, NLRP3 억제 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 구체예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라 제조된 경우 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
검정 절차
NLRP3 및 파이롭토시스
NLRP3의 활성화가 세포 파이롭토시스를 유발하고 이 특징이 임상 질환의 소견에서 중요한 역할을 함이 잘 확립되어 있다 (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). 따라서, NLRP3의 억제제는 파이롭토시스뿐만 아니라 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어 IL-1β) 방출을 차단할 것으로 예상된다.
THP-1 세포: 배양 및 준비
THP-1 세포(ATCC # TIB-202)를 10% 소 태아 혈청(FBS) (Sigma # F0804) 중 1mM 소듐 피루베이트(Sigma # S8636) 및 페니실린(100 유닛/ml) / 스트렙토마이신(0.1mg/ml) (Sigma # P4333)로 보충된 L-글루타민(Gibco #11835) 함유 RPMI에서 성장시켰다. 세포를 정기적으로 계대배양하고 합치 상태(confluency)(약 106세포/ml)까지 성장시켰다. 실험 당일, THP-1 세포를 수확하여 RPMI 배지(FBS 없음)에 재현탁시켰다. 이후 세포를 계수하고 Trypan blue(Sigma # T8154)에 의해 생존율(>90%)을 확인했다. 625,000세포/ml의 농도를 제공하도록 적절한 희석이 이루어졌다. 이 희석된 세포 용액에 LPS(Sigma # L4524)를 첨가하여 1μg/ml 최종 검정 농도(FAC)를 얻었다. 40μl의 최종 제제를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분취했다. 이렇게 제조된 플레이트를 화합물 스크리닝에 사용했다.
THP-1 세포 파이롭토시스 검정
화합물 스크리닝을 위해 다음 방법의 단계별 검정을 따랐다.
1. 폴리-D-리신(VWR # 734-0317)으로 코팅된 96-웰, 검은색 벽, 투명 바닥 세포 배양 플레이트에서 40μl의 RPMI 배지(FBS 없음)에 1.0μg/ml LPS를 포함하는 THP-1 세포(25,000세포/웰)를 시딩한다
2. 5μl 화합물(8 포인트 반로그 희석, 10μM 최고 투여량) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 3 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다
4. 5μl 니제리신(Sigma # N7143) (FAC 5μM)을 모든 웰에 첨가한다
5. 1 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다
6. 인큐베이션 기간이 끝나면, 플레이트를 300xg로 3분 동안 회전시키고 상청액을 제거한다
7. 이후 50μl의 레사주린(Sigma # R7017) (FBS가 없는 RPMI 배지 중 FAC 100 μM 레사주린)을 첨가하고 플레이트를 추가 1-2 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션한다
8. 플레이트가 Ex 560nm 및 Em 590nm에서 Envision 판독기에서 판독되었다
9. IC50 데이터는 비선형 회귀 방정식(로그 억제제 대 반응 변수 기울기 4-파라미터)에 맞춰진다
파이롭토시스 검정의 결과는 THP IC50로서 하기 표 1에 요약된다.
인간 전혈 IL-1β 방출 검정
전신 전달의 경우, 화합물이 혈류 내에 존재할 때 NLRP3을 억제하는 능력이 매우 중요하다. 이러한 이유로, 인간 전혈 중 여러 화합물의 NLRP3 억제 활성이 다음 프로토콜에 따라 조사되었다.
Li-헤파린 튜브 내 인간 전혈은 자원 기증자 패널의 건강한 기증자로부터 얻어졌다.
1. 1μg/ml의 LPS를 함유하는 80μl의 전혈을 96-웰, 투명 바닥 세포 배양 플레이트(Corning # 3585)에 플레이팅한다
2. 10μl 화합물(8 포인트 반로그 희석, 10μM 최고 투여량) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 적절한 웰에 첨가한다
3. 3 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다
4. 10μl 니제리신(Sigma # N7143) (10μM FAC)을 모든 웰에 첨가한다
5. 1 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다
6. 인큐베이션 기간이 끝나면, 플레이트를 300xg로 5분 동안 회전시켜 세포를 펠렛화하고 20μl의 상청액을 제거하고 IL-1β 분석을 위해 96-웰 v-바닥 플레이트에 첨가한다 (비고: 이들 상청액 포함 플레이트는 -80℃에서 보관되어 추후 분석될 수 있다)
7. IL-1β는 제조업체 프로토콜(Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 Kit AL220F-5000)에 따라 측정되었다
8. IC50 데이터는 비선형 회귀 방정식(로그 억제제 대 반응 변수 기울기 4-파라미터)에 맞춰진다
인간 전혈 검정의 결과는 HWB IC50로서 하기 표 1에 요약된다.
hERG 스크리닝 검정
세포
CHO crelox hERG 세포주(ATCC 참조 Nr. PTA-6812, 암컷 차이니즈 햄스터 세포)가 Roche에서 생성되고 검증되었다. 사용할 준비가 된 즉시 냉동된 CHO-hERG 세포가 Evotec(Germany)에서 냉동보존되었고 실험에서 직접 사용되었다.
실험 용액
세포외 용액은 다음을 포함한다 (mM 단위): NaCl 150; KCl 4; CaCl2 1; MgCl2 1; HEPES 10; NaOH 사용으로 pH 7.2-7.4, 삼투몰농도 290-330 mOsm. 내부 용액은 다음을 포함한다 (mM 단위): KCl, 10; KF, 100; NaCl, 10; HEPES, 10; EGTA, 20; KOH 사용으로 pH = 7.0-7.4, 삼투몰농도 260-300 mOsm.
전기생리학
hERG K+-전류 파라미터에 대한 화합물의 효과는 적어도 4 개 세포에서 2 가지 농도로 평가될 것이다.
hERG 테스트는 자동화된 패치 클램프 시스템 SynchroPatch® 384(Nanion Technologies GmbH, Germany)을 사용하여 수행된다. K+ 전류는 35-37℃에서 전체 셀 구성에서 패치-전압-클램프 기술로 측정된다.
세포는 -80 mV의 휴지 전압에서 유지되었고 이들은 도 1에 나타난 전압 패턴에 의해 자극되어 hERG 채널을 활성화하고, 0.1 Hz(6 bpm)의 자극 주파수에서 IKhERG 전류를 외부로 전도했다.
데이터 분석
IKhERG의 진폭은 약물의 각 농도에서 기록되었고 이들은 비히클 대조군 값(100%로 간주)과 비교되어 분율 차단을 정의했다. 농도-반응 데이터는 다음 관계에 맞춰졌다:
여기서 C는 농도이고,
IC50은 50% 차단을 발생시키는 농도이고
h는 힐 계수이다.
농도-반응 곡선은 EworkBook 제품군(ID Business Solutions Ltd, UK)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 맞춰졌다. 데이터 맞춤이 4 파라미터 로지스틱 모델(맞춤 = (A+(B/(1+((x/C)^D)))), 여기서 A=0 및 B=100)에 따라 수행되었다.
표 1: NLRP3 억제 활성
표 2: NLRP3 억제 활성
* RE-A는 WO20200234715에 설명된 것과 유사하게 합성되었다.
이제 본 발명은 제한적인 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 예를 들어 카이랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실험 방법
약어 :
분석 방법
NMR 스펙트럼이 TopSpin 프로그램 제어하에 ICON-NMR을 사용하여 Bruker 400 MHz 분광계에서 실행되었다. 달리 명시되지 않는 한, 스펙트럼은 298 K에서 측정되었고, 용매 공명에 대해 참조되었다.
LC-MS 방법:
방법 1: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD 및 Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD를 사용. 이동상: A: 물 중 0.038% TFA (v/v); B: 아세토니트릴 중 0.019% TFA (v/v). 컬럼: Kinetex EVO C18 2.1 × 30 mm, 5 μm.
방법 2: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD 및 Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD를 사용. 이동상: A: 물 중 0.025% NH3·H2O (v/v); B: 아세토니트릴. 컬럼: Kinetex EVO C18 2.1X30 mm, 5um.
정제 방법 (실시예 1; 단계 I )
자동화 역상 컬럼 크로마토그래피가 Gilson-322 펌프 모듈, Gilson-156 UV 광도계 검출 유닛 및 Gilson-281 분획 분취기에 의해 구동되는 Gilson GX-281 시스템을 사용하여 수행되었다.
Phenomenex Gemini: 150mm*25mm*5um
pH (물(10 mM NH4HCO3)-ACN): 7-8
평균 입자 크기: 5 μm
컬럼을 사용 전에 100% MeCN(2 분)로 컨디셔닝한 다음 1% MeCN(0.8 분 만에)이 되도록 했다. 유량 = 28 mL/분.
분리 실행:
검출 파장: 220 및 254 nm. 각각의 새로운 실행 전에, 컨디셔닝 방법을 사용하여 카트리지를 세정했다.
실시예
달리 명시되지 않는 한 모든 실시예 및 중간체는 질소 분위기하에 제조되었다.
실시예 1 : 6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온
단계 A: 2-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드
1-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(5.0 g, 19.6 mmol, 1 eq)의 혼합물에 THF 중 n-BuLi(10.2 mL, 25.5 mmol, 1.3 eq)를 -70℃에서 N2하에 적가하고, 10분 동안 교반한 다음, 메틸 이소티오시아네이트(2150 mg, 29.4 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고 1 시간 동안 25℃에서 교반했다. TLC(PE/EtOAc=3:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(10 ml)로 퀀칭하고 수성층을 EtOAc(100 mL)로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 50 mL 물의 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조했다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(PE : EtOAc =100:1 내지 5:1의 구배)로 정제하여 표제 화합물(1 g, 20.5% 수율)을 흑색 오일로 얻었다.
LCMS: m/z 249.9 (M+H)+ (ES+).
단계 B: 메틸 2-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르복스이미도티오에이트
MeCN(20 mL) 중 2-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드(3.3 g, 11.3 mmol, 1 eq)에 KOH(694 mg, 12.4 mmol, 1.1 eq) 및 MeI(1.6 g, 11.3 mmol, 1 eq)을 후속하여 첨가하고 반응물을 2 시간 동안 50℃에서 교반했다. 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1) (10 mL)에 붓고 1 분 동안 교반했다. 수성상을 EtOAc(100 mL*3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 분취용-TLC(SiO2, PE/EtOAc =3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 40 % 수율)을 흑색 오일로 얻었다.
LCMS: m/z 263.8 (M+H)+ (ES+).
단계 C: N-아미노-2-메톡시-N'-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘
EtOH(2 mL) 중 히드라진 수화물(1.4 g, 26.6 mmol, 10 eq)의 혼합물에 EtOH(1 mL) 중 메틸 2-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠-카르복스이미도티오에이트(700 mg, 2.7 mmol, 1 eq)의 용액을 70℃에서 N2하에 적가하고 2 시간 동안 70℃에서 교반했다. 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1) (10 mL)에 붓고 5 분 동안 교반했다. 수성상을 EtOAc(50 mL*2)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물(340 mg, 45 % 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: m/z 248.1 (M+H)+ (ES+).
단계 D: 6-아미노-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온
EtOH(5 mL) 중 N-아미노-2-메톡시-N'-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘(290 mg, 1.2 mmol, 1 eq), TEA(237 mg, 2.4 mmol, 2 eq) 및 에틸 티오옥사메이트(234 mg, 1.8 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 43 % 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다.
LCMS: m/z 300.9 (M+H)+ (ES+).
단계 E: 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온
ACN(3 mL) 중 6-아미노-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(100 mg, 0.33 mmol, 1 eq), tert-부틸 니트라이트(69 mg, 0.67 mmol, 2 eq), CuCl(66 mg, 0.67 mmol, 2 eq)의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 N2 분위기하에 교반했다. 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1) (5 mL)에 붓고 5 분 동안 교반했다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, PE/EtOAc=1/1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 38 % 수율)을 황색 고체로 얻었다.
LCMS: m/z 320.0 (M+H)+ (ES+).
단계 F: Tert-부틸 3-[[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-옥소- 1,2,4-트리아진-6-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
6-클로로-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(40 mg, 0.11 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(214 mg, 1.1 mmol, 10 eq)의 혼합물에 DMSO(1 mL) 중 DIEA(276 mg, 2.14 mmol, 20 eq)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 73 % 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: m/z 484.1 (M+H)+ (ES+).
단계 G: 3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-(3-피페리딜아미노) -1,2,4-트리아진-5(4H)-온
tert-부틸 3-[[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-옥소- 1,2,4-트리아진-6-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 및 HCl/디옥산(1.0 mL, 4 mmol, 48 eq)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% HCl 조건)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(HCl 염, 30 mg, 72 % 수율)로 얻었다.
LCMS: m/z 384.0 (M+H)+ (ES+).
단계 H: 6-[(1-에틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중 3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-(3-피페리딜아미노) -1,2,4-트리아진-5-온;하이드로클로라이드(30 mg, 0.07 mmol, 1 eq) 및 아세트알데히드(0.05 mL, 0.36 mmol, 5 eq), NaOAc(29 mg, 0.36 mmol, 5 eq)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(23 mg, 0.36 mmol, 5 eq)을 첨가하고 25℃에서 1 시간 동안 교반했다.
혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 플래시(0.1% TFA 조건)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(TFA 염, 30 mg, 72 % 수율)로 얻었다
LCMS: m/z 412.0 (M+H)+ (ES+).
단계 I: 6-[(1-에틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온
DCM(3 mL) 중 보론 트리브로마이드(143 mg, 0.57 mmol, 10 eq) 및 6-[(1-에틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(30.0 mg, 0.06 mmol, 1 eq)의 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, pH를 NH3H2O의 첨가에 의해 약 pH 8로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(컬럼 Waters Xbridge 150*25mm* 5um, 물(10 mM NH4HCO3)-ACN, B%: 32%-62%, 10 분)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 0.03 mmol, 43% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: m/z 398.1 (M+H)+ (ES+).
실시예 2 : 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온
6-브로모-4-메틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온(13.8 g, 63.1 mmol, 1.0 eq) 및 포타슘 카르보네이트(4.84 g, 31.5 mmol, 0.50 eq)를 건조 DMF(125 mL)에 현탁시키고 4-메톡시벤질클로라이드(10.3 mL, 75.7 mmol, 1.2 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 10 wt% 수성 LiCl(2 x 30 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(330 g 컬럼, 0-50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 표제 화합물(15.9 g, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ7.33-7.25 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
단계 B: 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온
(3R)-1-에틸피페리딘-3-아민(6.0 g, 46.9 mmol, 1.53 eq) 및 6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온(10 g, 30.7 mmol, 1.0 eq) 및 세슘 카르보네이트(20 g, 61.3 mmol, 2.0 eq)를 DMSO(125 mL)에 용해하고 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다(N2). 반응 용기를 배기시키고 N2(3x)로 역충전한 다음, (rac)-BINAP Pd G3(1 g, 1.01 mmol, 0.030 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 95℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)와 물(500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고, 염수(3 x 300 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(220 g 컬럼, DCM 중 0-7% (MeOH 중 0.7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물(10.4 g, 86% 수율)을 주황색 오일로 얻었다. LCMS m/z 374.2 [M+H]+ , ESI pos.
단계 C: 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온; 트리플루오로메탄설폰산 염
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온(10.4 g, 25.1 mmol, 1.0 eq)을 DCM(75 mL)에 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(3.33 mL, 37.7 mmol, 1.5 eq)을 반응물에 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 추가 부분의 트리플루오로메탄설폰산(3.33 mL, 37.7 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(220 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N 암모니아/DCM)로 정제하여 표제 화합물(17.04 g, 84% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS m/z 254.5 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온; 트리플루오로메탄설폰산 염(17.04 g, 21.1 mmol, 1 eq)을 포스포러스 옥시클로라이드(75.0 mL, 804.6 mmol, 38.1 eq)에 용해했다. 반응물을 120℃에서 72 시간 동안 교반했다.
반응 혼합물의 15 mL 분취물을 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 1:1 염수:포화 NaHCO3 수용액(200 mL)로 세척했다. 유기상을 단리하고 수성상을 EtOAc(200 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.03 g, 17% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. 나머지 반응 혼합물에 동일한 워크업 조건을 적용하고, 비례적으로 규모를 조정하여, 표제 화합물(5.06 g, 79% 수율)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS m/z 274.4 ([37Cl]M+H)+, ESI pos.
단계 A': 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-4-올
메탄올(40 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-4-올(CAS # 144822-82-2, 2.00 g, 14.7 mmol, 1 eq)의 용액에 피리딘 트리브로마이드(4.70 g, 14.7 mmol, 1 eq)를 -40℃에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온하고 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)에 용해했다. 유기층을 1 N 염산(100 mL x 2)에 이어서, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EtOAc = 15:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.90 g, 60% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: m/z 212.8 [M-H]-, ESI neg.
단계 B': 2-[(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)옥시메톡시]에틸-트리메틸실란
ACN(20 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-4-올(실시예 7, 단계 A) (1.00 g, 4.65 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3(1.29 g, 9.3 mmol, 2.0 eq)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.99 mL, 5.58 mmol, 1.2 eq)를 혼합물에 적가했다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC(PE: EtOAc = 10:1)는 출발 물질이 모두 소모되고 또 다른 주요 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(100 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EtOAc = 20:1 내지 15:1)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 81% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.30 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.54 (t, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), -0.01 - -0.05 (m, 9H).
단계 C': 트리메틸-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일]옥시메톡시]에틸]실란
이소프로필 아세테이트(20 mL) 중 2-[(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)옥시메톡시]에틸-트리메틸실란(1.20 g, 3.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.06 g, 4.17 mmol, 1.2 eq), 무수 AcOK(0.75 g, 7.65 mmol, 2.2 eq), Xphos(166 mg, 0.350 mmol, 0.100 eq) 및 XPhos Pd G3(295 mg, 0.350 mmol, 0.100 eq)를 첨가했다. 혼합물을 N2로 세 번 탈기시키고 80℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반했다. TLC(PE: EtOAc = 20:1)는 출발 물질이 소모되고 하나의 새로운 스팟이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(30 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 먼저 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EtOAc = 80:1 내지 50:1)로 정제하고, 이어서 역상 플래시(CombiFlash 0.1% NH3.H2O 수성-ACN)로 정제하고 후속 동결건조로 표제 화합물(288.3 mg, 20% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: m/z 393.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(160 mg, 0.530 mmol, 1.0 eq) (실시예 2, 단계 D), 트리메틸-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일]옥시메톡시]에틸]실란(208 mg, 0.530 mmol, 1.0 eq) (실시예 2, 단계 C') 및 포화 수성 Na2CO3(0.75 mL)를 1,4-디옥산(4 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전한다. XPhos Pd G3(45 mg, 0.050 mmol, 0.10 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 1:1 물:염수(50 mL)로 세척했다. 유기상을 Celite®를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N NH3)/DCM)로 정제하여 SEM 보호된 생성물을 얻었다. 이를 DCM(6 mL) 및 TFA(3 mL)에 넣고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 MeOH(4 mL)에 용해하고 에틸렌디아민(1 mL)을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 5 mL의 DMSO에 용해하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용리하는 Waters X-Select CSH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 메탄올을 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 15% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 15% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 이는 표제 화합물(47 mg, 23% 수율)을 밝은 갈색 고체로 제공했다. LCMS m/z 372.2 [M+H]+, ESI pos.
실시예 3 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3 R )-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸-( R )-3-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
NMP(0.5 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (50.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(2.03 g, 1.56 mmol, 10.0 eq) 및 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.57 g, 0.78 mmol, 5.0 eq)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 마이크로파에서 교반했다. 상기 반응 혼합물을 DMF(2 mL)로 희석한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 마지막으로, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(50 mg, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 484.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 3, 단계 A) (40.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(0.2 mL)를 -40℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 퀀칭하고, pH를 NH3·H2O로 8로 조정한 다음, 감압하에 농축했다. 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해한 다음 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(38.1 mg, 94% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 370.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 4 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸-(1 R ,2 R ,5 R )-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
톨루엔(54 mL) 중 벤질 알코올(1.91 g, 17.6 mmol, 5.0 eq)의 용액에 TEA(7.12 g, 7.05 mmol, 2.0 eq) 및 DPPA(1.07 g, 3.88 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 시판되는 8-(1,1-디메틸에틸) 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,8-디카르복실레이트(CAS # 1366053-52-2, 900 mg, 3.53 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 70℃에서 12 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 상기 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 원하는 표제 화합물(900 mg, 71% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 359.2 [M-H]-, ESI neg.
단계 B: 벤질 (( 1R,2R,5S )-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트
DCM(8 mL) 중 전술한 tert-부틸-(1R,2R,5R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(실시예 4, 단계 A) (800 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(16.0 mL, 208 mmol, 93.6 eq)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 이를 감압하에 농축하여 표제 생성물(800 mg, 96% 수율)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 261.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 벤질 (( 1R,2R,5R )-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트
MeOH(16 mL) 중 전술한 벤질 ((1R,2R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트(실시예 4, 단계 B) (800.0 mg, 2.14 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA(0.6 mL, 4.27 mmol, 2.0 eq), 아세트산(513.3 mg, 8.55 mmol, 4.0 eq), 4 Å 분자체(400 mg) 및 포름알데히드(1734.50 mg, 물 중 37% w/w, 21.4 mmol, 10 eq.)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(402.9 mg, 6.41 mmol, 3.0 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물(0.2 mL)로 퀀칭하고 MeOH(5 mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% NH3·H2O/MeCN)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(400 mg, 63% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 275.1 [M+H]+, ESI pos.)
단계 D: ( 1R,2R,5R )-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-아민
MeOH(2 mL) 중 전술한 벤질 (8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)카르바메이트(실시예 4, 단계 C) (200 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(40.0 mg)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 탈기시키고 수소로 세 번 퍼징하고 20℃에서 2 시간 동안 수소 분위기(760 mmHg)하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 98% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 141.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온
NMP(0.1 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (50.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(100.0 mg, 0.77 mmol, 4.92 eq), 및 전술한 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-아민(실시예 4, 단계 C) (50.0 mg, 0.36 mmol, 2.28 eq)을 첨가했다. 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조건하에 교반했다. 반응물을 DMF(2 mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA-MeCN)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(5 mg, 7% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 424.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 F: 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(2 R )-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 6-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 4, 단계 E) (5.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(50.0 mg, 0.2 mmol, 16.94 eq)를 -40℃에서 일부분씩 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(0.5 mL)로 퀀칭한 다음, pH를 NH3·H2O로 8로 조정하고, MeOH(1 mL)로 용해한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(1.21 mg, 18% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 410.2 [M+H]+, ESI pos.
실시예 5 : ( R )-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 ( R )-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)카르바메이트
MeCN(10 mL) 중 시판되는 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트(CAS # 309956-78-3, 1.0 g, 4.99 mmol, 1.0 eq), (브로모메틸)시클로프로판(0.48 mL, 4.99 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 25℃에서 K2CO3(7.58 g, 5.49 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 N2하에 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하고; 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(300 mg, 24% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 255.6 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: ( R )-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-아민
EtOAc(2 mL) 중 전술한 tert-부틸 N-[(3R)-1-(시클로프로필메틸)-3-피페리딜]카르바메이트(실시예 5, 단계 A) (150 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 EtOAc(2.0 mL, 8.0 mmol, 4 M, 13.6 eq) 중 HCl의 또 다른 용액을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻은 다음, 물(5 mL)에 용해하고, 포화 Na2CO3 용액에 의해 약 pH 8로 조정했다. 용액을 동결건조한 다음 DCM(30 mL)으로 트리터레이션하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(70.0 mg, 77% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.90 (m, 1H), 2.33 - 2.31(m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.15 - 0.14 (m, 2H).
단계 C: ( R )-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(1 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-아민(실시예 5, 단계 B) (70.0 mg, 0.45 mmol, 4.84 eq)의 혼합물에 DIEA(60.6 mg, 0.47 mmol, 5.0 eq)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(30.0 mg, 73% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 438.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: ( R )-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(2 mL) 중 전술한 (R)-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4 (트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 5, 단계 C) (30.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 보론 트리브로마이드(687.2 mg, 2.74 mmol, 40.0 eq)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 교반했고, LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었고, 혼합물을 NH3 .H2O에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(5.67 mg, 13% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 423.9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 6 : ( R )-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: (R)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(1 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (40.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) 및 ((R)-1-메틸피페리딘-3-아민(71.4 mg, 0.63 mmol, 5 eq)의 혼합물에 DIEA(80.86 mg, 0.63 mmol, 5.0 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음, 분획을 동결건조하여 표제 화합물(30.0 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 398.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: ( R )-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 (R)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 6, 단계 A) (30.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 보론 트리브로마이드(189.12 mg, 0.75 mmol, 10.0 eq)의 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 교반했다. 혼합물을 NH3·H2O에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 생성물(5.48 mg, 14% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 384.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 7 : 6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리진-8-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: 6,7-디히드로인돌리진-8(5 H )-온 옥심
에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 시판되는 6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온(CAS # 54906-44-4, 400.0 mg, 2.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드록실아민 하이드로클로라이드(617 mg, 8.88 mmol, 3.0 eq) 및 NaOAc·3H2O(1.21 g, 8.88 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 다음, 100℃에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고 다량의 고체가 형성된 다음, 여과하고 고체를 감압하에 건조하여 표제 화합물(300 mg, 67% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 151.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 옥타히드로인돌리진-8-아민
MeOH(10 mL) 중 전술한 6,7-디히드로인돌리진-8(5H)-온 옥심(실시예 7, 단계 A) (300 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(100.0 mg) 및 진한 HCl(1.97 g, 2.0 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고 수소로 세 번 퍼징한 다음 20℃에서 12 시간 동안 수소 분위기(760 mmHg)하에 교반했다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 MeOH(20 mL)로 희석하고, pH를 소듐 비카르보네이트의 포화 수용액으로 8로 조정한 다음, 용액을 동결건조하여 황색 고체 얻었고, 이를 DCM(20 mL) 및 MeOH(2 mL)의 혼합물로 트리터레이션하고 최종적으로 여과했다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(200 mg, 71% 수율)을 흑색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 3.79 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 1H).
단계 C: 3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((옥타히드로인돌리진-8-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(0.5 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) 및 전술한 옥타히드로인돌리진-8-아민(실시예 7, 단계 B) (132 mg, 0.94 mmol, 3.0 eq)의 용액에 DIEA(406.7 mg, 3.13 mmol, 10.0 eq)를 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조건하에 교반했다. 상기 반응물을 DMF(2 mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 역상 플래시(물 중 0.1% TFA-MeCN)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(60 mg, 44.4% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 424.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리진-8-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((옥타히드로인돌리진-8-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 7, 단계 C) (30.0 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(88.7 mg, 0.35 mmol, 5.0 eq)를 -40℃에서 적가한 다음, 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 퀀칭했다. pH를 NH3·H2O로 8로 조정하고, MeOH(1 mL)에 용해한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 그 후, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(8.74 mg, 22% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 410.0 [M+H]+, ESI pos.
실시예 8 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3 R )-1-프로필-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
에탄올(1 mL) 중 (R)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-(피페리딘-3-일아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 3, 단계 B) (15.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(8.01 mg, 0.06 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 이어서 1-브로모프로판(38.2 mg, 0.31 mmol, 10.0 eq)을 0℃에서 적가한 다음, 반응물을 50℃에서 4 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이를 분취용 HPLC(컬럼 Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25 mm*4 μm; 조건: 물(TFA)-MeCN))로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(3.96 mg, 23% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 411.9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 9 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(1,5,5-트리메틸-3-피페리딜)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 5-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1, 2,4-트리아진-6-일)아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(2 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) 및 시판되는 tert-부틸 5-아미노-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(CAS # 1896921-12-2, 100 mg, 0.44 mmol, 1.4 eq)의 용액에 Cs2CO3(255 mg, 0.78 mmol, 2.5 eq) 및 BinapPdG3(62.1 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq)를 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반했다. 상기 반응 용액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 39% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 512.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-((5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
DCM(1 mL) 중 전술한 tert-부틸 5-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1, 2,4-트리아진-6-일)아미노)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 9, 단계 A) (60.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(6.0 mL, 77.9 mmol, 664 eq)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(60 mg, 97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 411.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1,5,5-트리메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
에탄올(2 mL) 중 전술한 6-((5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 9, 단계 B) (60.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(73.7 mg, 0.57 mmol, 5.0 eq) 및 아이오도메탄(16.2 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% NH3·H2O/MeCN)로 직접 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(25 mg, 51% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 426.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(1,5,5-트리메틸-3-피페리딜)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1,5,5-트리메틸 피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 9, 단계 C) (20.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(0.5 mL)를 -40℃에서 첨가한 다음, 20℃에서 1 시간 동안 N2하에 교반했다. 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 0℃에서 퀀칭하고, MeOH(1 mL)로 희석한 다음, pH를 암모늄 하이드록사이드로 7로 조정하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(10.4 mg, 40% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 411.9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 10 : ( R )-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
단계 A: tert -부틸 ( R )-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)카르바메이트
MeOH(40 mL) 및 아세트산(5 mL) 중 시판되는 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트(CAS # 184637-48-7, 1.0 g, 4.99 mmol, 1.0 eq)의 용액에 NaBH3CN(1.57 g, 24.9 mmol, 5.0 eq) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(1.74 g, 9.99 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 첨가했다. 이후 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 20℃로 냉각하고, 물(200 mL)로 희석하고 DCM(40 mL × 3)으로 추출했다. 유기층을 포화 Na2CO3 수용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 진공하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1 → 2:1)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 - 4.75 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 2.80 - 2.10 (m, 4H), 1.75 - 1.25 (m, 13H), 0.75 - 0.25 (m, 4H).
단계 B: (1 R )-1-시클로프로필피페리딘-3-아민;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(5 mL) 중 전술한 tert-부틸 (R)-(1-시클로프로필피페리딘-3-일)카르바메이트(실시예 10, 단계 A) (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2.0 mL)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(919 mg, 100% 수율)을 무색 오일로 얻고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 2): m/z 141.2 9 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: ( R )-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
1-부탄올(2 mL) 중 전술한 (R)-1-시클로프로필피페리딘-3-아민;2,2,2-트리플루오로아세트산(실시예 10, 단계 B) (273 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq)의 용액에 DIEA(319.4 mg, 2.47 mmol, 10.0 eq) 및 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (79.0 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, TFA 중 0.1%/MeCN)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(90 mg, 68% 수율)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 424.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: ( R )-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
DCM(2 mL) 중 전술한 (R)-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 10, 단계 C) (90.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(210 mg, 0.84 mmol, 5.0 eq)를 - 60℃에서 첨가했다. 혼합물을 20℃로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(1 mL)로 퀀칭하고, NH3·H2O로 약 pH 8로 조정하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm; 조건: 물(NH4HCO3)/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(15.7 mg, 22% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 410.2 9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 11 : 6-(((1 S ,3 S )-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
단계 A: 6-(((1 S ,3 S )-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(3 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (200.0 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq) 및 시판되는 (1S,3S)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드(CAS # 1523606-23-6, 125 mg, 0.90 mmol, 2 eq)의 혼합물에 DIEA(175.3 mg, 1.36 mmol, 3.0 eq)를 첨가했다. 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% NH3·H2O/MeCN 조건)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(70.0 mg, 37% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 385.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-(((1 S ,3 S )-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
DCM(2 mL) 중 전술한 6-(((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로 메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 11, 단계 A) (70.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 보론 트리브로마이드(456.3 mg, 1.82 mmol, 10.0 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NH3·H2O에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% NH3·H2O/MeCN 조건)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(3.94 mg, 6% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 371.0 [M+H]+, ESI pos.
실시예 12 : 6-[(1- tert -부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: 6-[(1- tert -부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
NMP(1 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (100.0 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) 및 1-tert-부틸피페리딘-3-아민;하이드로클로라이드(131 mg, 0.68 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 DIEA(87.7 mg, 0.68 mmol, 3.0 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1 TFA/MeCN 조건)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(45.0 mg, 44% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 440.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[(1- tert -부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(2 mL) 중 6-[(1-tert-부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(45.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 보론 트리브로마이드(128 mg, 0.51 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 N2하에 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NH3·H2O에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 1% TFA/MeCN 조건)로 정제하고 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(24.6 mg, 43% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 426.2 [M+H]+, ESI pos.
실시예 13 : 6-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 6-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1, 2, 4-트리아진-6-일)아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
NMP(0.5 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (48.2 mg, 0.15 mmol, 0.2 eq)의 혼합물에 DIEA(195 mg, 1.51 mmol, 2.0 eq) 및 시판되는 tert-부틸 6-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(CAS # 1005077-74-6, 160 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq)를 마이크로파 튜브에서 첨가했다. 이후 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 8% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 496.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 tert-부틸 6-[[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-6-일]아미노]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(실시예 13, 단계 A) (30.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 BBr3(1.51 mg, 0.61 mmol, 10.0 eq)를 -60℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물(2 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하고 NH3·H2O 용액으로 약 pH 7로 조정했다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하여 표제 화합물(10.7 mg, 43% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 382.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 14 : 6-[[(3 R ,5 S )-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 ((3 R , 5 S )-1-에틸-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
MeCN(2.5 mL) 중 시판되는 tert-부틸 ((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트(CAS # 1187055-56-6, 250 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3 (323 mg, 2.33 mmol, 2.0 eq) 및 에틸 브로마이드(0.1 mL, 1.28 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 N2하에 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 실리카 겔상의 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1, Rf = 0.2)로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg, 31% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.81 - 3.55 (m, 1H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.61 (t, 1H), 1.51 (t, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.82 (q, 1H).
단계 B: (3 R ,5 S )-1-에틸-5-메틸피페리딘-3-아민; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-에틸-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트(실시예 14, 단계 A) (265 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TFA(2.0 mL, 2.19 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(160 mg, 57% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 143.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 6-(((3 R , 5 S )-1-에틸-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(0.5 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (35.9 mg, 0.11 mmol, 0.2 eq)의 혼합물에 (3R,5S)-1-에틸-5-메틸피페리딘-3-아민; 2,2,2-트리플루오로아세트산(실시예 14, 단계 B) (80.0 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq)을 마이크로파 튜브에서 첨가한 다음, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조건하에 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용출액을 동결건조에 의해 건조하여 표제 화합물(20.0 mg, 8% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 426.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-[[(3 R ,5 S )-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 6-[[(3R,5S)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로 메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온; 2, 2, 2-트리플루오로아세트산(실시예 14, 단계 C) (20.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 BBr3(92.9 mg, 0.37 mmol, 10.0 eq)를 -60℃에서 적가했다. 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 25℃에서 N2하에 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물(2 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하고 NH3·H2O 용액으로 약 pH 7로 조정했다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음 분취용 HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 μm, 조건 물(TFA)-MeCN)로 정제하여 표제 화합물(1.83 mg, 7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 412.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 15 : 6-[[(3 R ,5 R )-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 (3 R ,5 R )-3-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
NMP(0.4 mL) 중 tert-부틸 (3R,5R)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(50.3 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (150.0 mg, 0.47 mmol, 2.0 eq)을 마이크로파 튜브에서 첨가한 다음, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기하에 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 13% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 498.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3 R ,5 R )-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (3R,5R)-3-[[3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-6-일]아미노]-5-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(30.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TFA(20.6 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq)를 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, >99% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 398.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 6-[[(3 R ,5 R )-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DMF(0.5 mL) 중 3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R,5R)-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산(50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 DIEA(25.2 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 및 아이오도에탄(0.01 mL, 0.11 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 이후 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭한 다음, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 19% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 426.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-[[(3 R ,5 R )-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(0.5 mL) 중 6-[[(3R,5R)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로 메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온; 2,2,2-트리플루오로아세트산(10.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 BBr3(46.4 mg, 0.19 mmol, 10.0 eq)를 -60℃에서 N2하에 첨가하고, 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 25℃로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2 mL의 얼음물에 의해 퀀칭하고 NH3·H2O 용액으로 약 pH 7로 조정했다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA 물/MeCN 조건)로 정제하여 표제 화합물(1.76 mg, 12% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 412.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 16 : 6-[[(5 S )-5-플루오로-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 (3 S ,5 R )-3-플루오로-5-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
NMP(1.0 mL) 중 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (100.0 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(0.11 mL, 0.63 mmol, 2.0 eq) 및 tert-부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(CAS # 1271810-13-9, 136.6 mg, 0.63 mmol, 2.0 eq)를 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(100.0 mg, 64% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 502.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[[(3 R ,5 S )-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
DCM(2 mL) 중 전술한 tert-부틸 (3S,5R)-3-플루오로-5-((3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 16, 단계 A) (100.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.04 mg, 4% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 401.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 6-(((3 R ,5 S )-5-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
에탄올(2 mL) 중 전술한 6-(((3R,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 16, 단계 B) (80.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(0.07 mL, 0.4 mmol, 2.0 eq) 및 아이오도메탄(28.3 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 물(3 mL)로 퀀칭했다. pH를 1M HCl 수용액이 첨가에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(60.0 mg, 72% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 416.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-(((3 R ,5 S )-5-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(2 mL) 중 6-(((3R,5S)-5-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4- (트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 16, 단계 C) (50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(166.1 mg, 1.2 mmol, 10.0 eq)의 혼합물에 벤젠티올(186 μL, 1.82 mmol, 15.1 eq)을 N2하에 첨가했다. 이후, 혼합물을 190℃에서 15 분 동안 마이크로파 조건하에 교반했다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100 * 25 mm * 4 μm; 조건 물(0.1% TFA) - MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(1.7 mg, 3% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 비고: 라세미화가 고온에서 탈보호 동안 발생한 것으로 보인다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.55 (d, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H). LC-MS (방법 2): m/z 402.2 [M+H]+, ESI pos.
실시예 17 : 6-[[(3 R )-6,6-디메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: tert -부틸 ( R )-(6, 6-디메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
2-메틸테트라히드로푸란(20 mL) 중 시판되는 tert-부틸 (R)-(6-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트(CAS # 1228566-94-6, 450.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 ZrCl4(2.94 g, 12.6 mmol, 6.0 eq)를 -10℃에서 첨가하고 0.5 시간 동안 이 온도에서 교반한 다음, 메틸 마그네슘 브로마이드(14.0 mL, 42.0 mmol, 20.0 eq)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 냉수(100 mL)로 퀀칭하고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 0:1)으로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 27% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 10H), 1.14 - 1.09 (m, 6H).
단계 B: ( R )-6,6-디메틸피페리딘-3-아민; 2, 2, 2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (R)-(6,6-디메틸피페리딘-3-일)카르바메이트(130.0 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 적가한 다음, 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축하여 황색 고체를 얻었고, 이를 에틸 아세테이트(2 mL)로 트리트레이션하고, 여과하고 케이크를 수집하고 감압하에 건조하여 표제 화합물(100 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 6H).
단계 C: ( R )-6-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
1, 4-디옥산(1 mL) 중 (R)-6,6-디메틸피페리딘-3-아민; 2, 2, 2-트리플루오로아세트산(43.29 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Cs2CO3(145.57 mg, 0.45 mmol, 2.5 eq), 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (60.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) 및 BrettPhos Pd G3(32.4 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq)를 첨가한 다음, 80℃에서 2 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 상기 반응 혼합물을 아세토니트릴(2 mL)로 희석하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(5.0 mg, 5% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 412.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-[[(3 R )-6,6-디메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 (R)-6-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 17, 단계 C) (10.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 e.)의 용액에 BBr3(0.1 mL)를 -40℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 0℃에서 퀀칭하고, MeOH(1 mL)로 희석한 다음, pH를 암모늄 하이드록사이드로 약 pH 7로 조정한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA-ACN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 황색 고체를 얻었고, 이를 분취용-HPLC(컬럼 3_Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 μm; 조건: 물(TFA)-CH3CN)로 추가로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(1.21 mg, 18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 398.0 [M+H]+, ESI pos.
실시예 18 : 6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: 6-((3-히드록시벤질)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(1 mL) 중 전술한 6-클로로-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 1, 단계 E) (30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 시판되는 3-(아미노메틸)페놀(CAS # 73604-31-6, 57.9 mg, 0.47 mmol, 5.0 eq)의 혼합물에 DIEA(6.64 mg, 0.47 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 N2하에 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(20.0 mg, 52% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 406.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 6-((3-히드록시벤질)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1, 2, 4-트리아진-5(4H)-온(실시예 18, 단계 A) (20.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 및 보론 트리브로마이드(493.2 mg, 1.97 mmol, 40.0 eq)의 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NH3·H2O의 첨가에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(2.95 mg, 12% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 393.2 [M+H]+, ESI pos.
실시예 19 : 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: ( R )-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(3 mL) 중 전술한 6-클로로-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 1, 단계 E) (180.0 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-에틸피페리딘-3-아민(156.6 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 DIEA(157.8 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(75.0 mg, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 412.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(2 mL) 중 전술한 (R)-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 19, 단계 A) (75.0 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) 및 보론 트리브로마이드(243.6 mg, 0.97 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃에서 50 분 동안 교반했다. LC-MS는 원하는 질량이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NH3·H2O에 의해 약 pH 7로 조정한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제한 다음, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(35 mg, 32% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 398.0 [M+H]+, ESI pos.
실시예 19가 또한 이 방법에 따라 유리 염기로서 합성되었다:
6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 2, 단계 D) (750.0 mg, 2.76 mmol, 1.0 eq), 포화 수성 소듐 카르보네이트(2.50 mL, 0.59 mmol, 0.21 eq) 및 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산(CAS # 312936-89-3, 667.7 mg, 3.04 mmol, 1.1 eq)을 1,4-디옥산(16 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전한다. Xphos Pd G3(233.89 mg, 0.28 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 실리카 겔에 건조 로딩하고 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N NH3)/DCM)로 정제하여 중간 생성물을 얻었고 이후 이를 DCM(30 mL)에 용해하고 BBr3(DCM 중 1 M) (13.8 mL, 13.8 mmol, 5.0 eq)에 0℃에서 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 MeOH(40 mL)에 넣고 고체 NaHCO3(5 g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N NH3)/DCM)로 정제한 다음 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아-MeCN 구배로 용리하는 Waters XBridge BEH C18 ODB 분취용 컬럼(130Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)을 사용하여 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeCN을 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5 % MeCN; 0.5-10.5 분, 5 % MeCN으로부터 30 % MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 30 % MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(196.0 mg, 18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 398.4 [M+H]+, ESI pos.
실시예 20 : 4-시클로프로필-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: N -시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드
THF(50 mL) 중 시판되는 1-브로모-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠(CAS # 402-07-3, 5.00 g, 19.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에 n-BuLi(11.8 mL, 29.4 mmol, 1.5 eq)를 -60℃에서 질소 분위기하에 적가하고 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, THF(3 mL) 중 이소티오시아나토시클로프로판(2.53 g, 25.5 mmol, 1.3 eq)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 10 분 동안 교반한 다음 25℃로 가온되도록 방치하고 추가 50 분 동안 질소 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(30 mL)으로 퀀칭하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE: EA = 30/1 → 10/1)로 정제하여 표제 화합물(1.60 g, 30% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 276.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 메틸 N -시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도티오에이트
DMF(10 mL) 중 N-시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드(실시예 20, 단계 A) (1.60 g, 5.81 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(0.82 g, 6.33 mmol, 1.1 eq)를 20℃에서 첨가하고 10 분 동안 교반하고, 이어서 MeI(1.0 g, 7.08 mmol, 1.22 eq)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 76% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 290.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: N ''-시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도히드라지드
에탄올(15 mL) 중 메틸 N-시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도티오에이트(실시예 20, 단계 B) (1.30 g, 4.49 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드라진 수화물(2.28 g, 45.5 mmol, 10.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN 조건)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(900.0 mg, 50% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 274.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-아미노-4-시클로프로필-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
에탄올(8 mL) 중 N''-시클로프로필-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도히드라지드(실시예 20, 단계 C) (390.0 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq), TEA(288.9 mg, 2.85 mmol, 2.0 eq) 및 에틸 2-아미노-2-티옥소 아세테이트(285.1 mg, 2.14 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 4 시간 동안 85℃에서 질소 분위기하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(220 mg, 44% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 327.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 6-클로로-4-시클로프로필-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
MeCN(5 mL) 중 6-아미노-4-시클로프로필-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 20, 단계 D) (200.0 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq), CuCl(182.1 mg, 1.84 mmol, 3.0 eq), LiCl(51.97 mg, 1.23 mmol, 2.0 eq), 벤질(트리에틸)아자늄;클로라이드(530.56 mg, 2.33 mmol, 3.8 eq)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(316.1 mg, 3.06 mmol, 5.0 eq)를 25℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제한 다음, 동결건조하여 표제 화합물(70.0 mg, 30% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 345.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 F: ( R )-4-시클로프로필-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(1 mL) 중 6-클로로-4-시클로프로필-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 20, 단계 E) (70.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 및 (R)-1-에틸피페리딘-3-아민(77.9 mg, 0.61 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 DIEA(78.5 mg, 0.61 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 다음 95℃에서 2 시간 동안 질소 분위기하에 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제하고, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(40.0 mg, 45% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 437.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 G: 4-시클로프로필-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(4 mL) 중 (R)-4-시클로프로필-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리 플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 20, 단계 F) (40.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(229 mg, 0.91 mmol, 10.0 eq)를 -40℃에서 첨가한 다음, 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 퀀칭한 다음, pH를 암모늄 하이드록사이드 8로 조정한 다음, 감압하에 농축했다. 잔류물을 MeOH(2 mL)로 용해한 다음, 분취용-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm; 조건: 물(TFA)-MeCN)로 정제했다. 마지막으로, 용리액을 동결건조하여 표제 화합물(12.7 mg, 25% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1): m/z 423.9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 21 : 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 2, 단계 D) (100 mg, 0.330 mmol, 1.0 eq) 포화 수성 Na2CO3 (0.5 mL), 시판되는 (4-플루오로-2-히드록시)페닐보론산(CAS # 850568-00-2, 56.8 mg, 0.36 mmol, 1.1 eq)을 1,4-디옥산(3.5 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전했고 Xphos Pd G3(28.1 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 2 mL의 DMSO에 용해하고, 여과하고 17.5 분에 걸쳐 물 중 0.1% 암모니아 -MeCN 구배로 용리하는 Waters XBridge BEH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeCN을 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-15.5 분, 5% MeCN으로부터 35% MeCN까지 경사; 15.5-15.6 분, 35% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 15.6-17.5 분, 100% MeCN에서 유지. 이는 표제 화합물(12.02 mg, 10% 수율)을 밝은 갈색 고체로 제공했다. LC-MS m/z 348.3 [M+H]+, ESI pos.
실시예 22 : 4-에틸-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 6-브로모-4-에틸-2 H -1,2,4-트리아진-3,5-디온
소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%) (7.86 g, 19.7 mmol, 1.1 eq)를 DMF(10 mL)에 질소하에 넣고, DMF(30 mL) 중 시판되는 2-아세틸-6-브로모-1,2,4-트리아진-3,5-디온(CAS # 20028-51-7, 4.18 g, 17.9 mmol, 1.0 eq)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 아이오도에탄(1.57 mL, 19.7 mmol, 1.1 eq)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 10 wt% 수성 LiCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔상의 크로마토그래피(120 g 컬럼, 0-5% DCM/MeOH)로 정제하여 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 EtOH(30 mL)에 용해하고 p-톨루엔설폰산 일수화물(169.9 mg, 0.89 mmol, 0.05 eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 중에 16 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 물(200 mL)과 EtOAc(200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고 수성상을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(2.85 g, 60% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 217.8 ([37Cl]M+H)+, ESI pos.
단계 B: 6-브로모-4-에틸-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트리아진-3,5-디온
6-브로모-4-에틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온(실시예 22, 단계 A) (2.85 g, 12.95 mmol, 1.0 eq) 및 디포타슘 카르보네이트(8.95 g, 6.48 mmol, 0.5 eq)를 건조 DMF(30 mL)에 현탁시키고 4-메톡시벤질클로라이드(2.11 mL, 15.5 mmol, 1.2 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 10 wt% 수성 LiCl(2 x 30 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.91 g, 80% 수율)을 as a 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
단계 C: 4-에틸-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트리아진-3,5-디온
세슘 카르보네이트(4.85 mg, 14.9 mmol, 4.5 eq) 및 6-브로모-4-에틸-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트리아진-3,5-디온(실시예 22, 단계 B) (1.25 g, 3.31 mmol, 1.0 eq) 및 (3R)-1-에틸피페리딘-3-아민(6.36 mg, 4.96 mmol, 1.5 eq)을 DMSO(16 mL)에 용해하고 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다(N2). 반응 용기를 배기시키고 N2(3x)로 역충전한 다음, Pd-176(CAS # 879689-47-1, 133 mg, 0.17 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 95℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고, 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, DCM 중 0-10%(MeOH 중 0.7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물(996 mg, 71% 수율)을 밝은 갈색 오일로 얻었다. LC-MS m/z 388.4 (M+H)+, ESI pos.
단계 D: 4-에틸-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2 H -1,2,4-트리아진-3,5-디온;트리플루오로메탄설폰산
4-에틸-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,2,4-트리아진-3,5-디온(996.0 mg, 2.34 mmol, 1.0 eq)을 DCM(9 mL)에 용해하고 트리플루오로메탄설폰산(0.31 mL, 3.51 mmol, 1.5 eq)을 반응물에 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N 암모니아/DCM)로 정제하여 표제 화합물(950 mg, 88% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS m/z 268.4 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 3-클로로-4-에틸-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온
4-에틸-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-2H-1,2,4-트리아진-3,5 디온;트리플루오로메탄설폰산(950 mg, 2.28 mmol, 1.0 eq)을 포스포러스 옥시클로라이드(6.29 mL, 67.5 mmol, 29.6 eq)에 용해했다. 반응물을 90℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 얼음조에서 냉각하고 MeOH 중 0.7 N NH3로 천천히 퀀칭한 다음, 실리카에 건식 로딩한 후, 실리카 겔상의 크로마토그래피(40 g 컬럼, 0-10% (MeOH 중 0.7 N 암모니아)/DCM)로 정제하여 표제 화합물(768 mg, 89% 수율)을 황색 검으로 얻었다. LC-MS m/z 285.9 ([37Cl]M+H)+, ESI pos.
단계 F: 이 단계는 위에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 합성되었다 (실시예 21 참조):
실시예 23 : 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;포름산
단계 A: 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-페닐]-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
포화 수성 Na2CO3(0.5 mL, 0.91 mmol, 1.0 eq) 및 1,4-디옥산(5 mL) 중 3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 2, 단계 D) (260.0 mg, 0.91 mmol, 1.0 eq), 시판되는 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS # 2121514-61-0, 430.0 mg, 1.07 mmol, 1.18 eq)을 스파징했다 (N2로 10 분 버블링 및 초음파 처리). XPhos Pd G3(52.0 mg, 0.06 mmol, 0.07 eq)를 첨가하고 반응 혼합물 90℃에서 18 시간 동안 가열했다. 미정제 혼합물을 celite®의 플러그에 통과시키고 EtOAc(50 mL)로 헹구고 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 24 g, 10-20% MeOH(0.7 M NH3 포함)로 정제한 다음 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 26 g, 10-60% 아세토니트릴: 물(10 mM 암모늄 비카르보네이트)로 정제하여, 표제 화합물(99.0 mg, 26% 수율)을, 밝은 갈색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 410.4 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;포름산
MW 바이알에서 NMP(1 mL) 중 3-[4-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(50.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 및 포타슘 카르보네이트(50.0 mg, 0.36 mmol, 2.96 eq)의 현탁액을 2 분 동안 초음파 처리한 다음 벤젠티올(0.02 mL, 0.2 mmol, 1.61 eq)을 첨가하고 생성된 혼합물을 150℃로 30 분 동안 조사했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 NMP(2.4 mL)로 희석하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용리하는 Waters X-Select CSH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeOH를 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 25% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 25% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(24.0 mg, 43% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 396.3 [M+H]+, ESI pos.
실시예 24 : 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)-2-메톡시-벤젠
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(6.0 mL, 45.4 mmol, 10.4 eq)를 테플론 플라스크에서 0℃에서 DCM(8 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)에테논(CAS # 50870-44-5, 1.0 g, 4.37 mmol, 1.0 eq)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 가온되도록 하고 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.0 mL, 22.7 mmol, 5.2 eq)를 첨가하고 반응물을 4 일 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.0 mL, 22.7 mmol, 5.2 eq)를 첨가하고 반응물을 18 시간 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 얼음처럼 차가운 2M NaOH(250 mL)가 들어 있는 격렬하게 교반되는 플라스틱 비커에 적가하여 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, DCM(75 mL)으로 헹구었다. 분리된 수성층을 DCM(2x 50 mL)으로 추가로 추출하고, 조합된 유기층을 조합하고, 건조하고(Na2SO4) 감압하에 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 40 g, 0-30% EtOAc: 이소헥산)로 정제한 다음 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 40 g, 10-80% 아세토니트릴(0.1% 포름산): 물(0.1% 포름산)로 정제하여, 표제 화합물(363.0 mg, 33% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.91 (t, 3H).
단계 B: 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-메톡시-페닐]-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
이소프로필 아세테이트(3 mL) 중 1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)-2-메톡시-벤젠(실시예 24, 단계 A) (210.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (263.0 mg, 1.04 mmol, 1.24 eq) 및 포타슘 아세테이트(338.0 mg, 3.44 mmol, 4.12 eq)를 스파징했다 (초음파 처리하는 동안 10 분 동안 질소 버블링). XPhos Pd G3 35.0 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq) 및 XPhos(9.0 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 이소프로필아세테이트(2 mL)에 용해된 전술한 3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 2, 단계 D) (227.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq)를 반응물에 첨가하고 이어서 포타슘 카르보네이트(288.0 mg, 2.08 mmol, 2.49 eq) 및 물(1 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 10 분 동안 버블링 질소로 탈기시킨 다음 XPhos Pd G3(21.0 mg, 0.02 mmol, 0.03 eq) 및 XPhos(4.0 mg, 0.01 mmol, 0.01 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 celite® 플러그를 통해 여과하고, EtOAc(약 50 mL)로 헹구었다. 여액을 감압하에 농축한 다음 DCM(5 mL)에 넣었고 이후 이를 Na2SO4로 채워진 피펫에 통과시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 농축하여 표제 화합물(588.0 mg, 52% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. LC-MS m/z 408.4 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
벤젠티올(3.0 μL, 0.03 mmol, 1.0 eq) 및 포타슘 카르보네이트(8.0 mg, 0.06 mmol, 1.97 eq)를 NMP(1 mL) 중 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-메톡시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(12.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq) (실시예 5, 단계 A)이 들어 있는 마이크로파 바이알에 첨가했다. 반응물을 150℃로 15 분 동안 조사한 다음 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 DMSO(1.3 mL)에 용해하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아 -MeCN 구배로 용리하는 Waters XBridge BEH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeOH를 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 35% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 35% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(4.0 mg, 33% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 394.0 [M+H]+, ESI pos.
실시예 25 : 3-(4-아세틸-2-히드록시-페닐)-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
DCM(5 mL) 중 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-메톡시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(588.0 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq) (실시예 24, 단계 B)의 용액을 보론 트리브로마이드(DCM 중 1 M) (3.5 mL, 3.50 mmol, 6.06 eq)로 0℃에서 적하 처리했다. 30 분 후 혼합물을 가온되도록 하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 재냉각하고 반응 혼합물을 MeOH 중 0.7M NH3(약 15 mL)로 퀀칭하고 30 분 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 농축한 다음 DMSO/물(1:1, 3.5 mL)에 용해하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용리하는 Waters X-Select CSH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeOH를 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 22.5% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 22.5% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(15.8 mg, 7% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 371.9 [M+H]+, ESI pos.
실시예 26 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온
6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온(실시예 2, 단계 A) (1.50 g, 4.60 mmol, 1.0 eq) 및 세슘 카르보네이트(2.997 g, 9.2 mmol, 2.0 eq) 및 (R)-3-아미노-1-벤질피페리딘(1.00 g, 5.26 mmol, 1.14 eq)을 DMSO(20 mL)에 용해하고 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다(N2). 반응 용기를 배기시키고 N2(3x)로 역충전한 다음, (rac)-BINAP Pd G3(228.2 mg, 0.23 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 95℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)와 물(250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고, 염수(3 x 200 mL)로 세척하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(40 g 컬럼, DCM 중 0-7%(MeOH 중 0.7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물(1.98 g, 87% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS m/z 436.4 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-2 H -1,2,4-트리아진-3,5-디온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온(실시예 26, 단계 A) (1.98 g, 4.0 mmol, 1.0 eq)을 DCM(18 mL)에 용해했다. 트리플루오로메탄설폰산(0.71 mL, 8.0 mmol, 2.0 eq)을 반응물에 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 추가의 트리플루오로메탄설폰산(0.71 mL, 8.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔상의 크로마토그래피(40 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N 암모니아/DCM)로 정제하여 표제 화합물(1.56 g, 3.35 mmol, 67% 수율)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 316.3 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-클로로-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-2H-1,2,4-트리아진-3,5-디온(실시예 26, 단계 B) (0.25 g, 0.79 mmol, 1.0 eq)을 포스포러스 옥시클로라이드(4.86 mL, 52.1 mmol, 65.7 eq)에 용해했다. 반응물을 100℃에서 24 시간 동안 교반한 다음 120℃에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, EtOAc(100 mL)로 희석했다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 포화 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하여 pH >8이 되도록 했다. 유기상을 분리하고 수성상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(208 mg, 72% 수율)을 밝은 갈색 오일로 얻었다. LC-MS m/z 334.3 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-클로로-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 26, 단계 C) (209.0 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq), 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산(CAS # 312936-89-3, 139.36 mg, 0.63 mmol, 1.1 eq) 및 포화 수성 Na2CO3(0.5 mL)를 1,4-디옥산(4 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전했다. Xphos Pd G3(48.8 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 염수(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(310.0 mg, 0.65 mmol, 81% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 474.3 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3 R )-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 26, 단계 D) (186.1 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)을 MeOH(8 mL)에 용해하고 20 wt% 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드(H2O 중 50%) (80.1 mg, 0.060 mmol, 0.150 eq)에 이어서 포름알데히드(H2O 중 37 wt%) (0.28 mL, 3.8 mmol, 10 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3 bar의 H2하에 72 시간 동안 교반했다. 이후 추가의 20 wt% 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드(물 중 50%) (91.9 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 5 bar의 H2 하에 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 celite® 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 DCM(10 mL)에 넣고 보론 트리브로마이드(DCM 중 1 M) (3.27 mL, 3.27 mmol, 5.0 eq)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해하고 Na2CO3(5 g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 7.5 mL의 DMSO에 용해하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아 -MeCN 구배로 용리하는 Waters XBridge BEH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeOH를 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 30% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 30% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(23.9 mg, 9% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 384.3 [M+H]+, ESI pos.
다음 실시예 'Ex.'는 위에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 합성되었다:
실시예 29 : ( M 또는 P )-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온 및 실시예 30 : ( P 또는 M )-6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
3-클로로-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 2, 단계 D) (350 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq), 포화 수성 소듐 카르보네이트(1.5 mL, 5.50 mmol, 4.27 eq) 및 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페놀(389.1 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq)을 1,4-디옥산(10 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전했다. Xphos Pd G3(54.57 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석한 다음, 실리카 겔에 건조 로딩한 후, 컬럼 실리카 겔상의 크로마토그래피(12 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N NH3)/DCM)로 정제하고 Waters prep 15에서 카이랄 SFC로 정제하고 210 - 400 nm, 40℃, 120 bar에서 DAD에 의해 UV 검출했다. 컬럼은 IH 10 x 250 mm, 5 μM, 10 % MeOH(0.03% 암모니아), 90 % CO2에서 유량 15 mL/ 분이었다. 이는 두 회전장애이성질체를 제공했다:
회전장애이성질체 1: 황색 고체로서 실시예 29(36.5 mg, 6% 수율). LC-MS m/z 412.4 [M+H]+, ESI pos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 5H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.00 (t, 3H). 비고: 페놀 OH는 관찰되지 않음.
회전장애이성질체 2: 황색 고체로서 실시예 30(49.5 mg, 9% 수율). LC-MS m/z 412.4 [M+H]+, ESI pos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (bs, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-6.78 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.45-1.96 (m, 6H), 1.84-1.41 (m, 4H), 1.12-0.95 (m, 3H). 비고: 1 x N-CH 신호는 물 피크에 의해 가려지고 따라서 관찰되지 않는다.
비고: Ar-Ar 이중 결합 주위의 부분입체이성질성 회전장애이성질체 (입체화학은 임의로 할당됨).
실시예 31 : 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 2-아이오도-5-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페놀
MeOH(18 mL) 중 p-톨루엔설폰산(0.09 g, 0.52 mmol, 0.13 eq) 및 3-(펜타플루오로티오)페놀(900.0 mg, 4.09 mmol, 1.0 eq)의 용액을 15 분 동안 실온에서 교반한 다음, 플라스크를 은박지로 덮고 MeOH(18 mL) 중 N-아이오도석신이미드(3.0 g, 13.3 mmol, 3.26 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하도록 방치했다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOAc(20 mL)에 재용해하고 포화 소듐 티오설페이트 용액(50 mL)으로 세척했다. 유기층을 수집하고 농축 건조했다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 24 g 카트리지, 0-30% DCM: 이소헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 99% 수율)을 무색 고체로 얻었다. LC-MS: m/z 345.0 [M-H]-, ESI neg.
단계 B: 펜타플루오로-(4-아이오도-3-메톡시-페닐)-λ 6 -설판
아이오도메탄(0.3 mL, 4.82 mmol, 1.15 eq)을 2-아이오도-5-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페놀 (1.49 g, 4.19 mmol, 1.0 eq), 포타슘 카르보네이트(1.50 g, 10.9 mmol, 2.59 eq)의 교반되는 혼합물에 첨가했다. 이후 혼합물을 56℃로 3 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 농축 건조했다. 얻은 잔류물을 물(20 mL)과 EtOAc(40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축 건조하여 주황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g 카트리지, 등용매 이소헥산)으로 정제하여 표제 화합물(1.36 g, 87% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dt, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 C: [2-메톡시-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐]보론산
이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M, 2.4 mL, 4.8 mmol, 1.44 eq)를 0℃로 냉각된 THF(36 mL) 중 펜타플루오로-(4-아이오도-3-메톡시-페닐)-λ6-설판(1.2 g, 3.33 mmol, 1.0 eq)의 교반되는 용액에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하도록 방치했다. 이후 트리-메틸 보레이트(0.84 mL, 7.53 mmol, 2.26 eq)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하도록 방치했다. 혼합물을 농축한 다음, DCM(20 mL)에 재용해하고 10% w/v 수성 KH2PO3(3 x 10 mL)에 이어서 염수(20 mL)로 세척했다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축 건조했다. 얻은 황색 잔류물을 DCM(36 mL)에 재용해하고, 아세트산(0.6 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 물(0.36 mL)에 이어서 THF(1.2 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 10% w/v 수성 KH2PO4 (25 mL)로 세척하고 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축했다. 생성된 고체를 이소헥산(30 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물(576.0 mg, 62% 수율)을 백색 분말로 얻었다. LC-MS: m/z 277.0 [M-H]-, ESI neg.
단계 D: 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
이 단계는 위에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 합성되었다 (실시예 27 참조):
실시예 34 : 3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-6-[[(3 R )-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온
단계 A: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-클로로-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 26, 단계 C) (250.0 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq), 2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)-페닐보론산(184.7 mg, 0.78 mmol, 1.1 eq) 및 포화 수성 Na2CO3(0.3 mL)를 1,4-디옥산(4 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 N2로 스파징한 다음, 배기시키고 N2(3 x)로 역충전했다. Xphos Pd G3(60.3 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 둔 다음, 80℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 염수(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 단리하고, 상 분리기를 사용하여 건조하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0-10%(MeOH 중 0.7 N NH3)/DCM)로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg, 47% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 490.4 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: 6-[[(3 R )-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온
6-[[(3R)-1-벤질-3-피페리딜]아미노]-3-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온(실시예 35, 단계 A) (186.1 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)을 MeOH(8 mL)에 용해하고 20 wt% 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드(H2O 중 50%) (80.08 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)에 이어서 포름알데히드(H2O 중 37 wt%) (0.28 mL, 3.80 mmol, 10.0 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 5 bar의 H2하에 24 시간 동안 교반했다. 추가의 20 wt% 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드(H2O 중 50%) (91.9 mg, 0.070 mmol, 0.100 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 5 bar의 H2하에 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 celite® 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 DCM(10 mL)에 넣고 보론 트리브로마이드(DCM 중 1 M) (1.9 mL, 1.90 mmol, 5.0 eq)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해하고 Na2CO3(5 g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 11 mL의 DMSO에 용해하고, 여과하고 12.5 분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아 -MeCN 구배로 용리하는 Waters XBridge BEH C18 ODB 분취용 컬럼(130 Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL 분-1)에서 역상 분취용 HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 515 Makeup 펌프, Waters 2998 광다이오드 배열 검출기, Waters QDa)로 정제하고 모든 파장에 걸친 UV와 함께 PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기를 사용했다. 앳-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL 분-1 MeOH를 제공했고, 이는 다음 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0-0.5 분, 5% MeCN; 0.5-10.5 분, 5% MeCN으로부터 30% MeCN까지 경사; 10.5-10.6 분, 30% MeCN으로부터 100% MeCN까지 경사; 10.6-12.5 분, 100% MeCN에서 유지. 깨끗한 분획을 Genevac에서 증발시켜 표제 화합물(70.4 mg, 46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS m/z 400.3 [M+H]+, ESI pos.
실시예 35 : 6-[[(3 R )-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4 H -1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: N -(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DCM(20 mL) 중 시판되는 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (CAS # 448-36-2, 2.00 g, 9.08 mmol, 1.0 eq) 및 시판되는 시클로프로필메탄아민(CAS # 2516-47-4, 0.95 mL, 10.9 mmol, 1.2 eq)의 용액에 DIPEA(2952.5 mg, 22.7 mmol, 2.5 eq.), EDCI(2.09 g, 10.9 mmol, 1.2 eq) 및 HOBt(1.60 g, 11.8 mmol, 1.3 eq)를 첨가했다. 얻은 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 물(50 mL)을 첨가하고 용액을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.10 g, 85% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 273.8 [M+H]+, ESI pos.
단계 B: N -(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드
THF(40 mL) 중 전술한 N-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(실시예 35, 단계 A) (2.10 g, 7.69 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 라웨슨 시약(2.312 g, 4.61 mmol, 0.6 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하고 완료 후 실온으로 냉각했다. 상기 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(2.20 g, 93% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 290 [M+H]+, ESI pos.
단계 C: 메틸 N -(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도티오에이트
DMF(40 mL) 중 전술한 N-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드(실시예 35, 단계 B) (2.00 g, 6.91 mmol, 1.0 eq)의 용액에 DIEA(2.68 g, 20.74 mmol, 3.0 eq)를 20℃에서 첨가하고 10 분 동안 교반했다. 이후 MeI(1.67 g, 11.8 mmol, 1.7 eq)를 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 120 g, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제한 다음, 원하는 분획을 조합하고, 동결건조하여 표제 화합물(1.0 g, 48% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 303.9 [M+H]+, ESI pos.
단계 D: N ''-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도히드라지드
에탄올(15 mL) 중 메틸 N-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도티오에이트(실시예 35, 단계 C) (500.0 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq)의 용액에 히드라진 수화물(835 mg, 16.7 mmol, 10.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반했다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 20 g, 물 중 0.1% NH3·H2O/MeCN)로 정제한 다음, 원하는 분획을 조합하고 동결건조하여 표제 화합물(200 mg, 41% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 288.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 E: 6-아미노-4-(시클로프로필메틸)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
에탄올(3 mL) 중 전술한 N''-(시클로프로필메틸)-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미도히드라지드(실시예 35, 단계 D) (150 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq), TEA(106 mg, 1.04 mmol, 2.0 eq) 및 에틸 티오옥사메이트(104 mg, 0.78 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 20 g, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제한 다음, 원하는 분획을 조합하고 동결건조하여 표제 화합물(70.0 mg, 37% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 341.1 [M+H]+, ESI pos.
단계 F: 6-클로로-4-(시클로프로필메틸)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
MeCN(2.5 mL) 중 전술한 6-아미노-4-(시클로프로필메틸)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 35, 단계 E) (70.0 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq), CuCl(61.09 mg, 0.62 mmol, 3.0 eq), LiCl(17.4 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq), 벤질(트리에틸)아자늄;클로라이드(178 mg, 0.78 mmol, 3.8 eq)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(106.1 mg, 1.03 mmol, 5.0 eq)를 25℃에서 첨가한 다음, 70℃에서 1 시간 동안 N2 분위기하에 교반했다. 반응 완료 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 역상 플래시(물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제하고 이어서 동결건조하여 표제 화합물(30.0 mg, 38% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 2): m/z 360.0 [M+H]+, ESI pos.
단계 G: ( R )-4-(시클로프로필메틸)-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4 H )-온
NMP(0.5 mL) 중 전술한 6-클로로-4-(시클로프로필메틸)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 35, 단계 E) (30.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 (3R)-1-에틸피페리딘-3-아민(53.5 mg, 0.42 mmol, 5.0 eq)의 혼합물에 DIEA(32.3 mg, 0.25 mmol, 3.0 eq)를 첨가한 다음 90℃에서 2 시간 동안 N2 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(C18, 20 g, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제한 다음, 원하는 분획을 조합하고 동결건조하여 표제 화합물(30.0 mg, 75% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 2): m/z 452.2 [M+H]+, ESI pos.
단계 H: 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중 전술한 (R)-4-(시클로프로필메틸)-6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 35, 단계 F) (10.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3(55.4 mg, 0.22 mmol, 10.0 eq)를 -40℃에서 첨가한 다음, 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 물(0.5 mL)로 퀀칭한 다음, pH를 NH3.H2O로 약 8로 조정한 다음, 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올(2 mL)로 용해한 다음, 분취용 HPLC(컬럼 3_Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 μm; 조건 물(TFA)-MeOH; 시작 B 23; 종료 B 43; 구배 시간(분) 7; 100% B; 유지 시간(분) 2; 유량(mL/분) 25)로 정제한 다음, 용매를 동결건조에 의해 제거하여 표제 화합물(0.82 mg, 7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 2): m/z 384.1 [M+H]+, ESI pos.
실시예 36 : 6-[[(3 R ,5 S )-1-메틸-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4 H -1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 A: 6-[[(3 R ,5 S )-1-메틸-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4 H -1,2,4-트리아진-5-온;2,2,2-트리플루오로아세트산
NMP(1 mL) 중 6-(((3R,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(실시예 16, 단계 B) (20.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (66.4 mg, 0.48 mmol, 10.0 eq)의 혼합물에 벤젠티올(49 μL, 0.48 mmol, 10.0 eq.)을 N2하에 첨가한 다음, 190℃에서 30 분 동안 마이크로파 조건하에 교반했다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 컬럼 크로마토그래피(C18, 물 중 0.1% TFA/MeCN)로 정제했다. 용리액을 동결건조하여 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75 × 30 mm × 3 μm, 조건: 물(0.1% TFA)-MeCN, 시작B: 15; 종료 B: 45, 구배 시간(분): 7; 100% B 유지 시간(분): 2; 유량 (mL/분): 25.)로 두 번째로 정제했다. 원하는 분획을 조합하고 동결건조하여 표제 화합물(4.14 mg, 16% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 2): m/z 387.9 [M+H]+, ESI pos.
참조예 RE-A : 2-[6-[(1-에틸-3-피페리딜)아미노]-4-메틸-피리다진-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페놀
RE-A는 WO20200234715에 설명된 것과 유사하게 합성되었다.
실시예 A'
화학식 Ib의 화합물은 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
정제당
활성 성분 200 mg
미세결정질 셀룰로스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 20 mg
425 mg
실시예 B'
화학식 Ib의 화합물은 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
캡슐당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토스 95.0 mg
활석 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
220.0 mg
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
정제당
활성 성분 200 mg
미세결정질 셀룰로스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 20 mg
425 mg
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
캡슐당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토스 95.0 mg
활석 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
220.0 mg

Claims (34)

  1. 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Ib
    상기 식에서,
    R1은 H, 아세틸, SF5, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
    R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 독립적으로 할로 및 알킬로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
    R3은 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬은 할로로 선택적으로 치환되고;
    Z는 -O- 또는 -NH-이고;
    R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, -OH, 옥소, -CO2H, 시클로알킬알킬, 및 할로로 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
    R4는, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
    R4는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은, 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬 및 -OH로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기를 가진다.
  2. 제1항에 있어서, R5는 H이거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 H이거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로알콕시인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 알킬인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 알킬 또는 시클로알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
    R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
    R4는 OH로 치환된 아릴알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리딜 고리인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에틸피페리딘인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -NH-인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
    R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하거나, 또는 R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 3원 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    Z는 -NH-이고;
    R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
    R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
    R4는 OH로 치환된 아릴알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 또는 제16항에 있어서,
    R1은 아세틸, SF5, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 니트릴이고, R5는 H이거나; 또는
    R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    Z는 -NH-이고;
    R4는, 독립적으로 할로, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 고리이거나; 또는
    R4는, 독립적으로 알킬 및 -OH로부터 선택된 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이거나; 또는
    R4는 OH로 치환된 아릴알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, R5는 H이거나; 또는
    R1 및 R5, 그리고 이들이 결합된 원자는, 단일 O를 포함하는 5 원 헤테로사이클 고리를 형성하고;
    R2는 H이고;
    R3은 알킬이고;
    Z는 -NH-이고;
    R4는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리딜 고리인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항, 제16항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로알콕시이고;
    R5는 H이고;
    R2는 H이고;
    R3은 알킬이고;
    Z는 -NH-이고;
    R4는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리딜 고리인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-((1-에틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    (R)-6-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    (R)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로인돌리진-8-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-프로필-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[(1,5,5-트리메틸-3-피페리딜)아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    (R)-6-((1-시클로프로필피페리딘-3-일)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    6-(((1S,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    6-[(1-tert-부틸-3-피페리딜)아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일아미노)-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R,5S)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R,5R)-1-에틸-5-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(5S)-5-플루오로-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-6,6-디메틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    4-시클로프로필-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    4-에틸-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-(4-아세틸-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    (M 또는 P)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    (P 또는 M)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    4-[6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일]-3-히드록시-벤조니트릴;
    3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R,5S)-1-에틸-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아진-5-온;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-(4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    (R)-3-(2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-6-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[4-(디플루오로메톡시)-2-히드록시-페닐]-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온;
    3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-6-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]아미노]-1,2,4-트리아진-5-온;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 6-[[(3R)-1-에틸-3-피페리딜]아미노]-3-[2-히드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-메틸-1,2,4-트리아진-5-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 XI의 화합물에서 하기 화학식 XII의 화합물로의 반응을 포함하며, 여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은, 방법:
    .
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 상기 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 억제에 반응성인, 용도.
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식 및 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  29. 천식 및 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 천식 및 COPD로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. NLRP3를 억제하는 방법으로서, NLRP3을 억제하기 위해 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 질환, 장애 또는 병태는 천식 또는 COPD로부터 선택되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    제23항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  34. 전술한 바와 같은 발명.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024121086A1 (en) * 2022-12-07 2024-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel compounds as modulators of nlrp3 inhibition
WO2024193541A1 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 Insilico Medicine Ip Limited Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2024193699A1 (zh) * 2023-03-23 2024-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 三嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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