TW202330522A - 抑制ｎｌｒｐ３的化合物及其用途 - Google Patents

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史蒂芬妮 杜瑞奇
傑森 布奇
米格爾 聖安格
阿曼丁 切夫森
亞歷山大 科特
拉姆賽 貝弗瑞
史蒂芬 賽伯特
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美商凡特斯治療美國公司
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Abstract

本揭露關於NLRP3的抑制劑，其在該蛋白質所抑制疾病和疾患的治療上有用並具有式(I)：

Description

抑制ＮＬＲＰ３的化合物及其用途
本發明針對NLR家族含pyrin結構域3(NLR family pyrin domain containing 3；NLRP3)蛋白質的抑制劑。本文所述的抑制劑係可用於治療與調變NLRP3蛋白質相關的疾病和疾患。特別地，本發明關注抑制NLRP3的化合物和藥學組成物、使用該化合物和藥學組成物治療與NLRP3相關的疾病和疾患的方法、以及合成該等化合物和組成物的方法。 相關申請案
本申請案請求2021年4月7日申請之美國臨時專利申請案案號63/171,932和2021年11月17日申請之美國專利申請案案號17/528,928之權益，其之各者的整個內容藉由參照其等整體的方式併入本文。
先天免疫反應由不同類型之稱為樣式辨識受體(PRR)的受體介導。PRR辨識病原體相關分子樣式(PAMP)和傷害相關分子樣式(DAMP)的存在。一旦結合，這些受體會觸發下游發炎性途徑的活化，這將有助於解決損傷。然而，在許多情況下，此活化可以是不受控制並導致疾病。
發炎體表示一類PRR，其等是先天免疫反應的關鍵成分。發炎體的活化觸發級聯事件，其釋放IL-1β、IL-18，並促進由Gasdermin活化所誘導之稱為細胞焦亡的發炎性形式的細胞死亡。細胞焦亡是一種獨特形式的發炎性細胞死亡，其不僅會導致細胞介素的釋放，也導致其他促進先天和後天免疫系統二者之更廣泛免疫反應的細胞內成分的釋放。因此，發炎體活化是發炎性級聯的主要調節。
NLRP3是最具特徵的發炎體，並且已顯示在先天免疫和發炎性反應中為關鍵。儘管其他幾種NLR複合物，諸如NLRC4，在非常特殊的情況下被活化，但NLRP3卻可以被很多種刺激活化，並應該被視為細胞內穩態失衡的感測器。故而，其確切發揮功能是必要的。除了在宿主免疫防禦中扮演角色外，NLRP3的失調已與許多發炎性疾患的發病機制有關。這些包括遺傳疾病，諸如由NLRP3基因中的功能獲得型突變造成的cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)，以及許多普遍的神經性和全身性疾病。重要的是，NLRP3過度活化已在臨床前證明於大量的發炎性和退行性疾病中扮演關鍵角色，包括NASH、動脈粥樣硬化和其他心血管疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、糖尿病、痛風、和許多其他自體發炎性疾病。因此，該技術領域存在開發調節NLRP3活性的小分子以治療各種疾病和疾患之未被滿足的需求。
在第一方面，本揭露尤其提供一種式(I)的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物(clathrate)、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
本揭露的另一方面關於一種式(I’)的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
本揭露的另一方面關於一種式(I’’)的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中對於-R 4OR 5，R 4只能是鍵； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
本揭露的另一方面關於一種式(II)的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
在一些方面，本揭露提供可藉由或藉由製備如本文所述的化合物的方法(例如，包含方案1、2、和3中所述的一或多個步驟的方法)獲得的化合物。
在一些方面，本揭露提供藥學組成物，其包含本揭露的化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種藥學上可接受的稀釋劑或載劑。
在一些方面，本揭露提供如本文所述的中間產物，其適用於製備如本文所述的化合物的方法中(例如，該中間產物選自實施例1和2中所述的中間產物)。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療或預防本文所揭示疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療本文所揭示疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療或預防本文所揭示的疾病或疾患。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療本文所揭示的疾病或疾患。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造治療或預防本文所揭示的疾病或疾患的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造治療本文所揭示的疾病或疾患的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病。
在一些實施態樣中，該中樞神經系統疾病或疾患是帕金森氏症、阿茲海默症、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
在一些實施態樣中，該腎病是急性腎病、慢性腎病、或罕見腎病。
在一些實施態樣中，該皮膚病是牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
在一些實施態樣中，該風濕性疾病是皮肌炎、史迪爾氏症(Still’s disease)、或幼年特發性關節炎。
在一些實施態樣中，在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的該NLRP3相關疾病是cryopyrin相關自體發炎性症候群。
在一些實施態樣中，該cryopyrin相關自體發炎性症候群是家族性冷因性自體發炎性症候群(familial cold autoinflammatory syndrome)、Muckle-Wells氏症候群、或新生兒發病的多重系統發炎性疾病(neonatal onset multisystem inflammatory disease)。
在一些方面，本揭露提供一種製備本揭露的化合物之方法。
在一些方面，本揭露提供一種製備化合物之方法，其包含本文所述的一或多個步驟。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。在本說明書中，單數形式也包括複數，除非上下文另有清楚規定。儘管於本揭露的實踐或測試中可以使用與本文所描的那些相似或均等的方法和材料，但是下面描述適合的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請案、專利和其他參考文獻均藉由參照的方式併入。本文引述的參考文獻不被認為是請求保護的發明的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法和實施例僅是例示說明性的而不意圖為限制性的。在本文所揭示化合物的化學結構和名稱發生衝突的情況下，以化學結構為準。
本揭露的其他特徵和優點將從以下的實施方式和申請專利範圍而清楚明瞭。
詳細說明
本揭露關於噠嗪和酞嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、單一立體異構體、立體異構體的混合物、或立體異構體的外消旋混合物，其可以抑制NLRP3活性並據此可用於治療人體或動物體的方法。本揭露也關於製備這些化合物的方法、包含它們的藥學組成物以及它們在治療涉及NLRP3的疾患的用途，該疾患諸如炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病。 定義
除非另有聲明，否則說明書和申請專利範圍中使用的以下術語具有下面列出的以下含義。
如本文所用，“烷基”、“C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基”或“C 1-C 6烷基”意圖包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂族烴基和C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂族烴基。例如，C 1-C 6烷基意圖包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6烷基。烷基的實例包括具有一至六個碳原子的部分，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、或正己基。在一些實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有六或更少個碳原子(例如，針對直鏈之C 1-C 6，針對支鏈之C 3-C 6)，並且在另一個實施態樣中，直鏈或支鏈烷基具有四或更少個碳原子。
如本文所用，術語“視需要經取代之烷基”是指未經取代的烷基或具有指定取代基置換烴主鏈的一或多個碳上的一或多個氫原子的烷基。這樣的取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“烯基”包括在長度和可能的取代上類似於上述烷基，但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，和支鏈烯基。在某些實施態樣中，直鏈或支鏈烯基在其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如針對直鏈之C 2-C 6、針對支鏈之C 3-C 6)。術語“C 2-C 6”包括含有二至六個碳原子的烯基。術語“C 3-C 6”包括含有三至六個碳原子的烯基。
如本文所用，術語“視需要經取代之烯基”是指未經取代的烯基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子的烯基。這樣的取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“炔基”包括在長度和可能的取代基上類似於上述烷基，但含有至少一個參鍵的不飽和脂族基。例如，“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、和支鏈炔基。在某些實施態樣中，直鏈或支鏈炔基在其主鏈中具有六或更少個碳原子(例如針對直鏈之C 2-C 6、針對支鏈之C 3-C 6)。術語“C 2-C 6”包括含有二至六個碳原子的炔基。術語“C 3-C 6”包括含有三至六個碳原子的炔基。如本文所用，“C 2-C 6伸烯基連接基”或“C 2-C 6伸炔基連接基"意圖包括C 2、C 3、C 4、C 5或C 6鏈(線性或支鏈)二價不飽和脂族烴基。例如，C 2-C 6伸烯基連接基意圖包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6伸烯基連接基。
如本文所用，術語“視需要經取代之炔基”是指未經取代的炔基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子的炔基。這樣的取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
其他視需要經取代的部份(諸如視需要經取代之環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基)包括未經取代的部份和具有指定取代基中之一或多者的部份二者。例如，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基取代者，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所用，術語“氰基”是指腈基(例如，-CN)。
如本文所用，術語“環烷基”是指具有3至30個碳原子(例如C 3-C 12、C 3-C 10、或C 3-C 8)的飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合環、橋接環或螺接環)系統。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基、和金剛烷基。在多環環烷基的情況下，環烷基中只需有一個環是非芳族的。
如本文所用，術語“雜環烷基”是指除非另有說明，具有一或多個獨立地選自氮、氧和硫所組成群組的雜原子(諸如O、N、S、P、或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子，的飽和或部分不飽和3至8員單環或雙環、7至12員雙環(稠合環、橋接環或螺接環)、或11至14員參環環系統(稠合環、橋接環或螺接環)。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二噁烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫噻喃基、1,4-二氮雜環庚基、1,4-氧雜環庚基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶並[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基、5,6-二氫-4H-環戊烷並[b]噻吩基等。在多環雜環烷基的情況下，雜環烷基中只需有一個環是非芳族的(例如，4,5,6,7-四氫苯並[c]異噁唑基)。
如本文所用，術語“視需要經取代之雜環烷基”是指未經取代的雜環烷基或具有指定取代基置換一或多個碳或雜原子上的一或多個氫原子的雜環烷基。這樣的取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
除非另有具體定義，否則術語“芳基”是指具有1至3個芳族環的環狀芳族烴基，包括單環或雙環基，諸如苯基、聯苯基、或萘基。在含有二個芳族環(雙環等)的情況下，芳基的芳族環可在單個點連接(例如聯苯)，或稠合(例如萘基)。芳基可視需要在任何附接點經一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。示例性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 2-C 6)烯基、-O-(C 2-C 6)炔基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-OC(O)O(C 1-C 6)烷基、-NH 2、NH((C 1-C 6)烷基)、N((C 1-C 6)烷基) 2、-S(O) 2-(C 1-C 6)烷基、-S(O)NH(C 1-C 6)烷基、和-S(O)N((C 1-C 6)烷基) 2。取代基本身可視需要經取代。此外，當含有二或更多個稠合環時，本文定義的芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合的飽和或部分不飽和環。這些芳基的示例性環系統包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、茚滿基、茚基、四氫萘基、四氫苯並輪烯基、10,11-二氫-5H-二苯並[a,d][7]輪烯基等。
除非另有具體定義，否則“雜芳基”意指5至24個環原子的單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P、Se、或B的環雜原子，其餘環原子是C。如本文所定義的雜芳基也意指雙環雜芳族基，其中雜原子選自N、O、S、P、Se、或B。如本文所定義的雜芳基也意指含有一或多個選自N、O、S、P、Se、或B的環雜原子的三環雜芳族基。芳族基團視需要獨立地經本文所述的一或多個取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯並哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、苯並咪唑基、噻吩並[3,2-b]噻吩基、三唑基、三嗪基、咪唑並[1,2-b]吡唑基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯並[2,3-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、苯並噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氫苯並噻吩基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並二氫哌喃基(chromanyl)、硫代苯並二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯並噻嗪基、喹啉基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯並[de]異喹啉基、吡啶並[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩並[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑並1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯並[3,4-b]吡啶基、吡咯並[3,2-b]吡啶基、咪唑並[5,4-b]吡啶基、吡咯並[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯並[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ 2-吡咯並[2,1-b]嘧啶基、二苯並[b,d]噻吩基、吡啶-2-酮基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶並[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、苯並噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃並[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基、苯並[1,2,3]三唑基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪基、苯並[c][1,2,5]噻二唑基、苯並[c][1,2,5]噁二唑基、1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2酮基、3,4-二氫-2H-吡唑並[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、三唑並[5,4-d]噻唑基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩並[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，當含有二或更多個稠合環時，本文定義的雜芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合的一或多個飽和或部分不飽和環，例如含有1至3個選自N、O、S、P、Se、或B的雜原子的5員雜芳族環，或含有1至3個氮原子的6員雜芳族環，其中該飽和或部分不飽和環包括0至4個選自N、O、S、P、Se、或B的雜原子，並且視需要經一個或多個側氧基取代。在含有多於二個稠合環的雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和的環可進一步與本文所述的飽和或部分不飽和的環稠合。這些雜芳基的示例性環系統包括，例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並呋喃基、苯並二氫哌喃基、硫代苯並二氫哌喃基、四氫喹啉基、二氫苯並噻嗪基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、吲哚啉基、吲哚酮基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑並[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶並[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶並[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氫環戊並[b]吡唑並[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶並[3,2-b]吡咯嗪基、吡唑並[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡嗪並[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、或苯並[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯-1(3H)-醇基。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環可以在一或多個環位置(例如，成環碳或雜原子諸如N)經上述這樣的取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫基羰基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。芳基和雜芳基也可以與非芳族的脂環族環或雜環稠合或橋接，以形成多環系統(例如，四氫化萘、亞甲二氧基苯基，諸如苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)。
如本文所用，術語“經取代”意指指定原子上的任何一或多個氫原子被來自所述基團的選項置換，限制條件為不超過指定原子的正常鍵合價數，並且該取代得到穩定的化合物。當取代基是側氧基或酮基(亦即，=O)時，該原子上的2個氫原子被取代。酮基取代基不出現在芳族部分上。如本文所用，環雙鍵是在二個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。“穩定的化合物”和“穩定的結構”意指化合物，其足夠堅固而可以存活過從自RM分離到有用程度的純度，及配製成有效的治療劑。
當與取代基的鍵顯示與連接環中二個原子的鍵交叉時，則這樣的取代基可鍵結至該環中的任何原子。當列出取代基但沒有說明該取代基經由哪個原子與給定式的化合物的其餘部分鍵結時，則該取代基可經由這樣的式中的任何原子鍵結。取代基和/或變量的組合是允許的，但僅當這樣的組合得到穩定的化合物時。
當任何變量(例如，R)在化合物的任何構分或式子中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在每個其他次出現時的定義。因此，例如，如果一基團顯示為經0-2個R部分取代，則該基團可視需要經至多二個R部分取代並且R在每次出現時獨立地從R的定義中選擇。亦，取代基和/或變量的組合是允許的，但僅當這樣的組合得到穩定的化合物時。
如本文所用，術語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基團。
如本文所用，術語“鹵基”或“鹵素”是指氟基、氯基、溴基和碘基。
術語“鹵烷基”或“鹵烷氧基”是指經一或多個鹵素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所用，術語“視需要經取代之鹵烷基”是指未經取代的鹵烷基或具有指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上的一或多個氫原子的鹵烷基。這樣的取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括與氧原子共價連接之經取代和未經取代之烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧基團的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代之烷氧基的實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經基團，諸如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根基(phosphonato)、次膦酸根基(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分取代。經鹵素取代之烷氧基的實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
應當理解，本揭露提供合成本文所述任何式之化合物的方法。本揭露也提供根據以下方案以及實施例中所示的方案合成各種本揭露所揭示化合物的詳細方法。
應當理解，在整個說明書中，當組成物被描述為具有、包括、或包含特定成分時，預期組成物也基本上由所列述成分所組成、或由所列述成分所組成。相似地，在方法或程式被描述為具有、包括、或包含特定程式步驟的情況下，這些程式也基本上由所列述處理步驟所組成、或由所列述處理步驟所組成。又者，應該理解，步驟的順序或執行某些動作的順序是無關緊要的，只要本發明保持可操作即可。再者，可以同時進行二或更多個步驟或動作。
應當理解，本揭露的合成程式可以容忍廣泛多種官能基團，故而可以使用各種經取代之起始材料。這些程式一般在整個程式結束時或接近結束時提供所欲的最終化合物，儘管在某些情況下可能所欲的是進一步將該化合物轉化為其藥學上可接受的鹽。
應當理解，本揭露的化合物可以使用商購獲得的起始材料、文獻中已知的化合物、或從容易製備的中間產物，而以各種方式藉由採用本技術領域具有通常知識者已知、或鑑於本文的教示而對於本技術領域具有通常知識者是清楚明瞭的標準合成方法和程式來製備。可以從相關的科學文獻或從本技術領域的標準教科書中獲得製備有機分子和官能基轉換和操作的標準合成方法和程式。儘管不限於任何一個或幾個來源，但經典文本，諸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons:New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons:New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；和L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)(以上皆藉由參照併入本文)，是本技術領域具有通常知識者已知有用和認知之有機合成的參考教科書。
本技術領域具有通常知識者將注意到，在本文所述的反應順序和合成方案期間，可改變某些步驟的順序，諸如保護基的引入和移除。本技術領域具有通常知識者將認知某些基團可能需要經由使用保護基來保護其免受反應條件的影響。保護基也可用於區分分子中的相似官能基。保護基的列表以及如何引入和移除這些基團可以在Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons:New York, 1999中找到。
應當理解，除非另有聲明，否則對治療或預防之方法的任何描述包括如本文所述地使用該化合物來提供這樣的治療或預防。應當進一步理解，除非另有聲明，否則對治療或預防之方法的任何描述包括使用該化合物來製備治療或預防這樣的病症的藥劑。治療或預防包括治療或預防人或非人動物，包括囓齒動物和其他疾病模型。
應當理解，除非另有聲明，否則對治療之方法的任何描述包括如本文所述地使用該化合物來提供這樣的治療。應當進一步理解，除非另有聲明，否則對治療之方法的任何描述包括使用該化合物來製備治療這樣的病症的藥劑。治療包括治療人或非人動物，包括囓齒動物和其他疾病模型。如本文所用，術語“對象”與術語“有需要的對象”可互換，二者均指具有疾病或具有增加之發展出該疾病的風險的對象。“對象”包括哺乳動物。哺乳動物可以是例如人或適當的非人哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。在一個實施態樣中，該哺乳動物是人。有需要的對象可以是先前已被診斷或識別為具有本文所揭示疾病或疾患的對象。有需要的對象也可以是患有本文所揭示疾病或疾患的對象。或者，有需要的對象可以是相對於該群體的大多數具有增加之發展出這樣的疾病或疾患的風險者(亦即，相對於該群體的大多數易發展出這樣的疾患的對象)。有需要的對象可以具有難治或抗性型之本文所揭示疾病或疾患(亦即，對治療沒有反應或尚未對治療反應之本文所揭示的疾病或疾患)。對象可在治療開始時有抗性或可在治療期間變得有抗性。在一些實施方案中，有需要的對象接受本文所揭示的疾病或疾患症的所有已知有效療法並失敗。在一些實施方案中，有需要的對象接受至少一種先前療法。
如本文所用，術語“治療(treating)”或“治療(treat)”描述為了對抗疾病、病症、或疾患的目的而對患者的管理和護理，並且包括投予本揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，以減輕疾病、病症、或疾患的症狀或併發症，或消除該疾病、病症、或疾患。術語“治療”也可以包括細胞於體外或動物模型的治療。應當理解，提及“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括減輕病症的已確立症狀。故而，“治療”或“治療”一狀態、疾患或病症包括：(1)預防或延遲出現在可能罹患或易患該狀態、疾患或病症但尚未經驗或展現該狀態、疾患或病症的臨床或亞臨床症狀的人中發展出該狀態、疾患或病症的臨床症狀，(2)抑制該狀態、疾患或病症，亦即阻止、減少或延遲該疾病的發展或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀，或(3)緩解或衰減該疾病，亦即造成該狀態、疾患或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀的消退。
應當理解，本揭露的化合物，或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物可以或也可用於預防相關疾病、病症或疾患，或用於識別這樣的目的的合適候選物。
如本文所用，術語“預防(preventing)”、“預防(prevent)”、或“保護以對抗”描述減少或消除這樣的疾病、病症或疾患的症狀或併發症的發作。
應當理解，本技術領域具有通常知識者可參考一般參考文本以得知本文所討論之已知技術或均等技術的詳細描述。這些文本包括Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)。當然，這些文本也可以在製作或使用本揭露的一方面時參考。
應當理解，本揭露也提供藥學組成物，其包含本文所述的任何化合物組合上至少一種藥學上可接受的賦形劑或載劑。
如本文所用，術語“藥學組成物”是含有本揭露的化合物的配製物，其呈適合向對象投予的形式。在一個實施態樣中，藥學組成物是呈散裝或呈單位劑型。單位劑型是各種形式中的任一者，包括例如膠囊、IV袋、片劑、氣溶膠吸入器上的單個泵或小瓶。於組成物之單位劑量中的活性組成分(例如，所揭示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構體的配製物)的數量是有效量並且根據所涉及的具體治療而變化。本技術領域具有通常知識者將理解，取決於患者的年齡和狀況，有時需要對該劑量作出例行變化。該劑量也將取決於投予路徑。慮及各種路徑，包括口服、肺部、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、頰、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內等。本揭露化合物的局部或經皮投予的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在一個實施態樣中，該活性化合物是在無菌條件下與藥學上可接受的載劑以及任何所需的防腐劑、緩衝劑、或推進劑混合。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、和/或劑型。
如本文所用，術語“藥學上可接受的賦形劑”意指於製備一般是安全的、無毒的並且在生物學上或其他方面都不是非所欲的藥學組成物上有用的賦形劑，並且包括在獸醫學用途上以及人類藥學用途上可接受的賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中所用，“藥學上可接受的賦形劑”包括一種和多於一種這樣的賦形劑二者。
應當理解，本揭露的藥學組成物係配製成與其意圖投予路徑相容。投予路徑的實例包括腸胃外，例如靜脈內、皮內、皮下、口服(例如攝入)、吸入、經皮(局部)和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內或皮下施用的溶液或懸浮液可以包括以下成分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及調節張力之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH值可以用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節。腸胃外製劑可以封入玻璃或塑膠製的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
應當理解，本揭露的化合物或藥學組成物可以用目前用於化療性治療之眾所周知的多種方法向對象投予。例如，本揭露的化合物可注射到血流或體腔中，或口服服用或以貼片通過皮膚施用。選擇的劑量應足以構成有效的治療，但不能高到造成不可接受的副作用。應較佳在治療期間和治療後一段合理時間密切監測疾病病症(例如，本文所揭示疾病或疾患)的狀態和患者的健康狀況。
如本文所用，術語“治療有效量”是指去治療、改善、或預防所識別疾病或病症，或表現可檢測的治療或抑制效果的藥學劑的量。可以藉由本技術領域已知的任何檢定方法來檢測該效果。對象的確切有效量將取決於對象的體重、體型、和健康狀況；病症的天性和程度；以及選擇用於投予的治療劑或治療劑組合。對於給定情況的治療有效量可以藉由在臨床醫生的醫術和判斷範圍內的例行實驗來確定。
應當理解，對於任何化合物，治療有效量最初可以在(例如腫瘤細胞的)細胞培養檢定中，或在動物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中估計。動物模型也可用於確定適當的濃度範圍和投予路徑。然後可以使用這樣的資訊來確定投予人類的有用劑量和路徑。治療/預防效力和毒性可藉由細胞培養或實驗動物中的標準藥學程式確定，例如ED 50(對該族群之50%治療有效的劑量)和LD 50(對該族群之50%致死的劑量)。毒性與治療效果的劑量比是治療指數，且其可表示成比值LD 50/ED 50。表現大的治療指數的藥學組成物是較佳者。劑量可在此範圍內變化，這取決於所採用的劑型、患者的敏感性、和投予路徑。
調整劑量和投予以提供足夠量的活性劑或維持所欲效果。可考慮的因素包括疾病狀態的嚴重度、對象的一般健康狀況、對象的年齡、體重、和性別、飲食、投予的時間和頻率、藥物組合、反應敏感性、和對療法的耐受性/反應。
含有本揭露的活性化合物的藥學組成物係可用公知的方式製造，例如，藉由常規混合、溶解、製粒、糖衣錠製作、研合、乳化、包封、包埋、或凍乾程式之手段。可使用一或多種藥學上可接受的載劑而以常規方式配製藥學組成物，該載劑包括促進將活性化合物加工成可以藥用的製劑的賦形劑和/或助劑。當然，適當的配製物取決於所選擇的投予路徑。
合適於可注射使用的藥學組成物包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)或分散液和供臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。對於靜脈內投予，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL TM(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物必須是無菌的且應該是具有容易注射性的流體。它必須在製造和儲存條件下為穩定且必須防腐而對抗諸如細菌和真菌之微生物的污染作用。載劑可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇、等)，及其合適的混合物。例如，可以藉由使用塗層諸如卵磷脂、在分散液的情況下藉由保持所需的細微性、和藉由使用表面活性劑，來保持適當的流動性。可以藉由各種抗菌劑和抗真菌劑達成防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，較佳的是在組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇諸如甘露醇和山梨糖醇、和氯化鈉。可以藉由在組成物中包括延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，而帶來延長可注射組成物的吸收。
無菌可注射溶液可以藉由將所需量的該活性化合物與上面列舉組成分的一者或組合(當有需要時)併入適當的溶劑中，接著過濾滅菌來製備。一般，分散液是藉由將活性化合物併入無菌媒劑中製備的，該無菌媒劑含有基本分散介質和來自上面列舉之所需的其他組成分。在製備供無菌可注射溶液用之無菌粉末的情況下，製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，從先前的無菌過濾的溶液中得到含有活性組成分加上任何額外的所欲組成分的粉末。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的藥學上可接受的載劑。它們可以封入明膠膠囊中或壓製成片劑。為了口服治療投予的目的，活性化合物可以與賦形劑合併並以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。口服組成物也可使用流體載劑製備以用作漱口劑，其中流體載劑中的化合物被口服施用且漱口並吐出或吞嚥。可以包含藥學相容的黏合劑、和/或佐劑材料作為組成物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可含有任何以下組成分或相似天性的化合物：黏合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖，崩解劑諸如海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯、或柳丁調味劑。
對於藉由吸入投予，化合物以氣溶膠噴霧的形式從加壓容器或分配器遞送，該容器或分配器含有合適的推進劑，例如氣體諸如二氧化碳，或霧化劑。
全身投予也可以藉由經黏膜或經皮手段。對於經黏膜或經皮投予，配製物中使用對待滲透屏障為適當的滲透劑。這樣的滲透劑在本技術領域中是公知的，並且包括例如用於經黏膜投予的清潔劑、膽汁鹽、和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可以通過使用鼻噴霧或栓劑來完成。對於經皮投予，將活性化合物配製成本技術領域公知的軟膏、油膏、凝膠、或乳膏。
活性化合物可以與藥學上可接受的載劑一起製備，該載劑將保護化合物對抗從體內快速消除，諸如控制釋放配製物，包括植入物和微囊化遞送系統。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯基酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯、和聚乳酸。製備這樣的配製物的方法對本技術領域具有通常知識者將是清楚明瞭的。這些材料也可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc.商購獲得。脂質體懸浮液(包括利用抗病毒抗原的單克隆抗體靶向受感染細胞的脂質體)也可以用作藥學上可接受的載劑。這些可以根據本技術領域具有通常知識者已知的方法製備，例如，如美國專利案編號4,522,811中所述。
將口服或非腸道組成物配製成劑量單位形式對於易於投予和劑量的均一性是特別有利的。如本文所用的劑量單位形式是指適合作為待治療對象的單位元劑量的物理離散單位元；各單位含有經計算以產生所欲治療效果知預定數量的活性化合物，以及所需的藥學上的載劑。本揭露的劑量單位形式的規格由活性化合物的獨特特性和要達成的具體治療效果規定並直接取決於彼。
在治療應用中，根據本揭露使用的藥學組成物的劑量取決於試劑，接受者患者的年齡、體重、和臨床狀況，以及投予該療法的臨床醫生或執業者的經驗和判斷，以及影響所選劑量的其他因素。一般，該劑量應足以導致減緩且較佳消退本文所揭示疾病或疾患的症狀，並且也較佳造成該疾病或疾患完全消退。劑量範圍可以從每天約0.01 mg/kg到每天約5000 mg/kg。有效量的藥學上的試劑是提供臨床醫生或其他合格觀察者所注意到的客觀可識別改善的藥學上的試劑。生存和生長的改善說明消退。如本文所用，術語“劑量有效方式”是指在對象或細胞中產生所欲生物效果的活性化合物的量。
應當理解，藥學組成物可以與投予說明一起含在容器、包裝、或分配器中。
應當理解，對於能夠進一步形成鹽的本揭露化合物，所有這些形式也預期在請求保護的揭露的範圍內。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指本揭露化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製作其酸式或鹼式鹽而被修改。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基諸如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括例如從無毒無機或有機酸形成的該母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規無毒鹽包括但不限於衍生自選自以下的無機酸和有機酸的鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、氫碳酸、碳酸、檸檬酸、四乙酸乙二胺、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、對乙醇醯胺基苯胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基間苯二酚、海巴明(hvdrabamic)酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥丁烯二酸、羥萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂磺酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、亞磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、磺胺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見的胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
在一些實施態樣中，藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、二乙胺鹽、膽鹼鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、苄星(benzathine)鹽、三木甲胺鹽、氨鹽、精胺酸鹽、或離胺酸鹽。
藥學上可接受的鹽的其他實例包括己酸、環戊丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸等。本揭露也涵蓋當存在於母體化合物中的酸質子係以金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子)置換；或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺、N-甲基葡糖胺等配位所形成的鹽。在鹽形式中，應理解化合物與鹽的陽離子或陰離子的比可以是1:1，或1:1以外的任何比例，例如3:1、2:1、1:2、或1:3。
應當理解，提及藥學上可接受的鹽時包括相同鹽之如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
化合物、或其藥學上可接受的鹽係口服、鼻、經皮、肺部、吸入、頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內和腸胃外投予。在一個實施態樣中，化合物係口服投予。本技術領域具有通常知識者將認知到某些投予路徑的優點。
根據各種因素選擇利用該等化合物的給藥方案，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療病症的嚴重度；投予路徑；患者的腎和肝功能；以及所採用的具體化合物或其鹽。具有通常知識的醫生或獸醫可以容易地確定和開出預防、對抗、或阻止病症進展所需的藥物的有效量。具有通常知識的醫生或獸醫可以容易地確定和開出對抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
用於配製和投予本揭露的所揭示化合物的技術可以在Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中找到。在一個實施態樣中，本文所述的化合物及其藥學上可接受的鹽係與藥學上可接受的載劑或稀釋劑組合用於藥學製劑中。適合的藥學上可接受的載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供本文所述範圍中的所欲劑量的量存在於這樣的藥學組成物中。
除非另有說明，否則本文所用的所有百分比和比均以重量計。本揭露的其他特徵和優點從不同的實施例中而清楚明瞭。所提供的實施例例示說明在實踐本揭露中有用的不同成分和方法學。實施例不限制要求保護的揭露。基於本揭露，本技術領域具有通常知識者可以識別和採用對實踐本揭露中有用的其他成分和方法學。
在本文所述的合成方案中，為簡單起見，化合物可繪製成具有一種特定構型。這樣的特定構型不應解釋為將本揭露限制為一種或另一種異構體、互變異構體、區域異構體或立體異構體，也不排除異構體、互變異構體、區域異構體或立體異構體的混合物；然而，應當理解，一給定的異構體、互變異構體、區域異構體或立體異構體可能具有比另一異構體、互變異構體、區域異構體或立體異構體更高水準的活性。
本文引述的所有出版物和專利檔均藉由參照的方式併入本文，就好像各個這樣的出版物或文件被具體地且個別地說明要藉由參照的方式本文一樣。對出版物和專利文件的引述並不意圖承認任何一者是相關的先前技術，也不構成對其內容或日期的任何承認。現在已藉由書面描述的方式描述本發明，本技術領域具有通常知識者將認知到本發明可以用各種實施態樣實踐，並且前面的描述和下面的實施例是為了例示說明而不是限制接下來的申請專利範圍。
如本文所用，短語“本揭露(的)化合物”是指本文中一般性和具體揭示的化合物。 本揭露的化合物
在一個方面，本揭露尤其提供一種式(I)的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
在一些實施態樣中，該化合物是式(I)、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)或O； R a是氫或C 1-C 6烷基； Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代； R 2是氫或視需要經一或多個鹵基取代之C 1-C 6烷基； R 3是氫或視需要經一或多個鹵基取代之C 1-C 6烷基；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是鹵基； R 4是鍵或C 1-C 6烷基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基，其中該烷基視需要經一或多個D取代；以及 n是0、1、2、3、或4； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
在一些實施態樣中，該化合物是式(I’)： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X、Y、和R 1在本文中係如式(I’)中闡述般描述； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代；以及 R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施態樣中，該化合物是式(I’’)： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X、Y、和R 1在本文中係如式(I’’)中闡述般描述； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；以及 R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些實施態樣中，該式(I)化合物是式(II)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 1、R 2、和R 3在本文中係如式(II)中闡述般描述。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-a)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-b)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之C 3-C 8環烷基。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-c)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之3-至8-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-d)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、3-至8-員雜環烷基、或5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-d-1)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y、R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之5-至9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-e)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-f)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-g)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-h)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： 各R 2a是氫或氘； R 1是C 1-C 6烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)，其中該烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-NR 5R 6、或-R 4OR 5取代；以及 Y是C 6-C 10芳基，其中該芳基視需要經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或-R 4OR 5取代。 R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5和R 6獨立地是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代；以及 n是0、1、2、3、或4。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-i)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
在一些實施態樣中，該式(II)化合物是式(II-j)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 2a、R 4、和R 5在本文中係如式(II)中闡述般描述； R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。 應理解，對於式(I)、(I’)、(I”)、或(II)化合物，X、R a、R b、R c、Y、R 1、R 2、R 3、R 2a、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、n、或t在適用時可各選自本文所述的群組，以及本文所述的用於X、R a、R b、R c、Y、R 1、R 2、R 3、R 2a、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、n、或t中的任一者的任何群組在適用時可以與本文所述的用於X、R a、R b、R c、Y、R 1、R 2、R 3、R 2a、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、n、或t的其餘部分中的一或多者的任何群組組合。 變量 X 、 Y 、 R a 、 R b 、和 R c
在一些實施態樣中，X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)。
在一些實施態樣中，X是N(R a)。
在一些實施態樣中，X是O。
在一些實施態樣中，X是S。
在一些實施態樣中，X是C(R b)(R c)。
在一些實施態樣中，R a是H。
在一些實施態樣中，R a是C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 1是甲基。
在一些實施態樣中，Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
在一些實施態樣中，Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
在一些實施態樣中，Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經一個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
在一些實施態樣中，Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5中的二者取代。
在一些實施態樣中，Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5中的三者取代。
在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之3-至8-員雜環烷基。在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之哌啶基。
在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之C 6-C 10芳基。在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之苯基。
在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之5-至9-員雜芳基。在一些實施態樣中，Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之吡啶基。
在一些實施態樣中，Y是視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，-Y是視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之苯基。
在一些實施態樣中，Y是 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，Y是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，Y是 或 。
在一些實施態樣中，Y是 。 變量 R 2 、 R 2a 、和 R 3
在一些實施態樣中，R 2是氫。
在一些實施態樣中，R 2是C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 2是甲基。
在一些實施態樣中，R 3是氫。
在一些實施態樣中，R 3是C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 3是甲基。
在一些實施態樣中，R 3是經一或多個鹵基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 3是CF 3。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經一或多個R 2a取代。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基經一個R 2a取代。
在一些實施態樣中，R 2a是氫或氘。
在一些實施態樣中，R 2a是鹵基。在一些實施態樣中，R 2a是Cl。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 或 。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施態樣中，R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 。 變量 R 1 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 7 、 R 8 、 n 、和 t
在一些實施態樣中，R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、 -R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代。
在一些實施態樣中，R 1是C 1-C 6烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)，其中該烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-NR 5R 6、或-R 4OR 5取代。
在一些實施態樣中，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)。
在一些實施態樣中，R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之3-至8-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，R 1是3-至8-員雜環烷基。在一些實施態樣中，R 1是四氫呋喃基。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之5-至9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1是5-至9-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 1是呋喃基。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是經一或多個CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 1是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 1是 。
在一些實施態樣中，R 1是 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施態樣中，R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 4是鍵。
在一些實施態樣中，R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。在一些實施態樣中，R 5是氫。在一些實施態樣中，R 5是C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 5是甲基。
在一些實施態樣中，R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基。
在一些實施態樣中，t是1或2。在一些實施態樣中，t是1。在一些實施態樣中，t是2。
在一些實施態樣中，R 1是C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是經嗎啉基取代之C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是視需要經一或多個CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1是經一或多個CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之C 1、C 3、C 5、或C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1不是經嗎啉基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 1不是經嗎啉基取代之C 1-C 3烷基。
在一些實施態樣中，R 1不是經嗎啉基取代之C 2烷基。
在一些實施態樣中，R 1不是經嗎啉基取代之C 4烷基。
在一些實施態樣中，R 1不是 或 。
在一些實施態樣中，n是0。在一些實施態樣中，n是1。在一些實施態樣中，n是2。在一些實施態樣中，n是3。在一些實施態樣中，n是4。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1或表2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1或表2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1或表2所述的化合物。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物選自表1所述的化合物。
在一些實施態樣中，該化合物選自表2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體。
在一些實施態樣中，該化合物選自表2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物選自表2所述的化合物。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-81、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-81、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-81中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物82-105、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物82-105、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物82-105中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物106-136、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物106-136、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物106-136中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74、或77-136、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74、或77-136、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物1-4、14-15、27-28、31-32、34-54、58-60、62-65、67-71、73-74、或77-136中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物55-56、61、72、或75、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物55-56、61、72、或75、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物55-56、61、72、或75中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物5、7-13、16-26、29-30、或33、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物5、7-13、16-26、29-30、或33、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物5、7-13、16-26、29-30、或33中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物66、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物66、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物66中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物6、57、或76、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、或立體異構體中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物6、57、或76、或其藥學上可接受的鹽中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物選自化合物6、57、或76中之任一者。
在一些實施態樣中，該化合物不是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚；或(S)-2-(4-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
在一些實施態樣中，該化合物不是(R)-5-氯-2-(4-((4,4-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；5-(二氟甲基)-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(R)-5-氯-2-(4-((3,3-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(S)-5-氯-2-(4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；(R)-2-(4-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚；或(S)-2-(4-(((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚。
在一些實施態樣中，該化合物是表1或表2所述的化合物中之任一者的藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物是表1所述的化合物中之任一者的藥學上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，該化合物是表2所述的化合物中之任一者的藥學上可接受的鹽。
在一些方面，本揭露提供一種化合物，其為本文所揭示的該式化合物中之任一者的同位素衍生物(例如，經同位素標記的化合物)。
在一些實施態樣中，該化合物是表1或表2所述的化合物中之任一者、或其前藥或藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1或表2所述的化合物中之任一者、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1或表2所述的化合物的前藥、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1或表2所述的化合物的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1所述的化合物中之任一者、或其前藥或藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1所述的化合物中之任一者、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1所述的化合物的前藥、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表1所述的化合物的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表2所述的化合物中之任一者、或其前藥或藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表2所述的化合物中之任一者、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表2所述的化合物的前藥、或其藥學上可接受的鹽的同位素衍生物。
在一些實施態樣中，該化合物是表2所述的化合物的同位素衍生物。
應當理解，可以使用本技術領域中所認知的各種技術中的任一者來製備該同位素衍生物。例如，同位素衍生物一般可以藉由實施在本文所述的方案和/或實施例中揭示的程式，而藉由用經同位素標記的試劑替代非經同位素標記的試劑來製備。
在一些實施態樣中，該同位素衍生物是經氘標記的化合物。
在一些實施態樣中，該同位素衍生物是本文所揭示的該式化合物中之任一者的經氘標記的化合物。
如本文所用，術語“同位素衍生物”是指其中一或多個原子富含同位素或經同位素標記之化合物的衍生物。例如，與相應的式(I)化合物相比，式(I)化合物的同位素衍生物富含一或多種同位素或經彼標記。在一些實施態樣中，該同位素衍生物富含一或多種選自 2H、 13C、 14C、 15N、 18O、 29Si、 31P、和 34S之原子或經彼標記。在一些實施態樣中，該同位素衍生物是經氘標記的化合物(亦即，其一或多原子富含 2H)。在一些實施態樣中，該化合物是經 18F標記的化合物。在一些實施態樣中，該化合物是經 123I標記的化合物、經 124I標記的化合物、經 125I標記的化合物、經 129I標記的化合物、經 131I標記的化合物、經 135I標記的化合物、或其任何組合。在一些實施態樣中，該化合物是經 33S標記的化合物、經 34S標記的化合物、經 35S標記的化合物、經 36S標記的化合物、或其任何組合。
應當理解，可以使用本技術領域中所認知的各種技術中的任一者來製備經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、和/或 36S標記的化合物。例如，該經氘標記的化合物一般可以藉由實施在本文所述的方案和/或實施例中揭示的程式，而藉由用經 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、和/或 36S標記的試劑替代非經同位素標記的試劑來製備。
含有一或多種上述 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、和 36S原子之本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物係在本發明的範圍內。此外，用同位素(例如， 18F、 123I、 124I、 125I、 129I、 131I、 135I、 32S、 34S、 35S、和/或 36S)替代可提供某些源於更高的代謝穩定性(例如增加之體內半衰期或減少之劑量要求)之治療優點。
為避免疑義，應當理解，在本說明書中當一個群組由“本文所述”限定時，該群組涵蓋最先出現且最廣的定義以及該群組的具體定義中之各者和所有者。
本揭露化合物之合適的藥學上可接受的鹽是，例如本揭露化合物(其係足夠鹼性)的酸加成鹽，例如與例如無機或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲磺酸、或馬來酸)的酸加成鹽。此外，足夠酸性的本揭露化合物之合適的藥學上可接受的鹽是鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，銨鹽或與提供藥學上可接受的陽離子的有機鹼的鹽(例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或參(2-羥基乙基)胺的鹽)。
應當理解，本文所揭示式中任一式的化合物及其任何藥學上可接受的鹽包含該化合物的立體異構體、立體異構體的混合物、所有異構形式的多晶型物。
如本文所用，術語“異構現象”意指具有相同分子式但它們的原子的鍵結排序或它們的原子在空間中的排列不同的化合物。它們的原子在空間中排列不同的異構體稱為“立體異構體”。不是彼此鏡像的立體異構體稱為“非鏡像異構體”，而彼此為不可重疊鏡像的立體異構體稱為“鏡像異構體”或有時稱為光學異構體。含有等量的具有相反手性的個別鏡像異構形式的混合物稱為“外消旋混合物”。
如本文所用，術語“手性中心”是指鍵結至四個不同取代基的碳原子。
如本文所用，術語“手性異構體”是指具有至少一個手性中心的化合物。具有多個手性中心的化合物可以個別非鏡像異構體或以非鏡像異構體的混合物存在，稱為“非鏡像異構混合物”。當存在一個手性中心時，立體異構體的特徵可為該手性中心的絕對構型(R或S)。絕對構型是指附接到手性中心的取代基的空間排列。附接到所考慮的手性中心的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的排序規則排列優先順序。(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511；Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所用，術語“幾何異構體”意指由於它們存在繞著雙鍵或環烷基連接基(例如，1,3-環丁基)的旋轉受阻的非鏡像異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog規則，這些構型藉由前綴詞順式和反式、或Z和E而以它們的名稱區分，該等前綴詞說明這些基團是位於分子中雙鍵的相同或相異側。
應當理解，本揭露的化合物可描述為不同的手性異構體或幾何異構體。也應當理解，當化合物具有手性異構或幾何異構形式時，所有異構形式均意圖包括在本揭露的範圍內，並且化合物的命名不排除任何異構形式，應當理解並非所有異構體都可具有相同水準的活性。
應當理解，在本揭露中討論的該等結構和其他化合物包括其所有構型異構體。也應當理解，並非所有構型異構體都可具有相同水準的活性。
如本文所用，術語“互變異構體”是以達成平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式之二或更多種結構異構體中的一者。這種轉化導致氫原子的形式遷移(formal migration)，伴隨著相鄰共軛雙鍵的切換。互變異構體作為溶液中互變異構組的混合物存在。在可能有互變異構作用的溶液中，將達到互變異構體的化學平衡。互變異構體的確切比取決於幾個因素，包括溫度、溶劑和pH。藉由互變異構作用可相互轉化的互變異構體的概念稱為互變現象(tautomerism)。在可能的各種類型的互變現象中，常觀察到二種。在酮-烯醇互變現象中，電子和氫原子同時發生位移。環-鏈互變現象係作為糖鏈分子中的醛基(-CHO)與同一分子的羥基(-OH)中的一個羥基反應而給予它如葡萄糖所表現之環(環狀)形式的結果出現。
應當理解，本揭露的化合物可描述為不同的互變異構體。也應當理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意圖包括在本揭露的範圍內，並且化合物的命名不排除任何互變異構形式。應當理解，某些互變異構體可能具有比其他互變異構體更高水準的活性。
具有相同分子式但它們的原子的鍵結性質或排序或它們的原子在空間中的排列不同的化合物稱為“異構體”。它們的原子在空間中排列不同的異構體稱為“立體異構體”。不是彼此鏡像的立體異構體稱為“非鏡像異構體”，而彼此為不可重疊鏡像的那些稱為“鏡像異構體”。當化合物具有不對稱中心時，例如，它與四個不同的基團鍵結時，可能有一對鏡像異構體。鏡像異構體的特徵可以是其不對稱中心的絕對構型，並且係藉由Cahn和Prelog的R和S排序規則描述，或者藉由分子旋轉偏振光平面並指定為右旋或左旋的方式來描述(亦即，分別為(+)或(-)異構體)。手性化合物可以以個別的鏡像異構體或它們的混合物存在。含有等比例的該等鏡像異構體的混合物稱為“外消旋混合物”。
本揭露的化合物可具有一或多個不對稱中心；故而這樣的化合物可以得到個別的(R)或(S)立體異構體或其混合物。除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中對特定化合物的描述或命名係意圖包括個別的鏡像異構體及其混合物(外消旋或其他的混合物)二者。用於確定立體異構體的立體化學和分離立體異構體的方法是本技術領域眾所周知的(參見“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001的第4章中的討論)，例如藉由從光學活性起始材料合成或藉由解析外消旋形式。本揭露化合物中的一些可具有幾何異構中心(E和Z異構體)。應當理解，本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性的所有光學、非鏡像異構體和幾何異構體及其混合物。
應當理解，本文所述的任一式的化合物包括化合物它們本身，以及它們的鹽，和它們的溶劑合物，如果適用的話。例如，可以於陰離子和本文所揭示經取代之化合物上的帶正電荷的基團(例如胺基)之間形成鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄醣醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、富馬酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根、和乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，術語“藥學上可接受的陰離子”是指適用於形成藥學上可接受的鹽的陰離子。同樣，也可以於陽離子和本文所揭示經取代之化合物上的帶負電荷的基團(例如羧酸根)之間形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子，諸如四甲基銨離子或二乙胺離子。本文所揭示經取代之化合物也包括含有四級氮原子的鹽。
應當理解，本揭露的化合物，例如化合物的鹽，可以呈水合形式或非水合形式(無水)或呈與其他溶劑分子的溶劑合物存在。水合物的非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所用，術語“溶劑合物”是指含有化學計量或非化學計量之量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有將固定莫耳比的溶劑分子捕獲在結晶固態中的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物；如果溶劑是醇，則形成的溶劑合物是醇合物。水合物是由一或多分子的水與一分子的該物質組合形成的，其中水保持其分子狀態為H 2O。
如本文所用，術語“類似物”是指結構上與另一種相似但組成略有不同的化學化合物(例如一個原子被不同元素的原子置換，或是在具體官能基團存在下，一個官能基團被另一個官能基團置換)。因此，類似物是在功能和外觀上相似或相當的化合物，但在結構或來源上與參考化合物不同。
如本文所用，術語“衍生物”是指具有共同核心結構並經如本文所述的各種基團取代的化合物。
還應理解，某些本文所揭示式中任一式的化合物可呈溶劑合形式和非溶劑合形式，諸如水合形式存在。合適的藥學上可接受的溶劑合物是例如水合物，諸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。應當理解，本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性的所有這樣的溶劑合形式。
還應理解，某些本文所揭示式中任一式的化合物可表現出多晶型性，並且本揭露涵蓋具有發炎體抑制活性的所有這樣的形式、或其混合物。公知的是可使用常規技術分析結晶材料，諸如可使用X射線粉末繞射分析、示差掃描量熱法、熱重分析、漫反射紅外傅立葉轉換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液和/或固態核磁共振光譜法。這樣的結晶材料的水含量可藉由卡耳費雪分析來確定。
本文所揭示式中任一式的化合物可以多種不同的互變異構形式存在，並且提及式(I)化合物時包括所有這樣的形式。為避免疑義，當一化合物可以幾種互變異構形式中的一者存在，並且只有一種被具體描述或顯示時，所有其他的形式還是包含在式(I)中。互變異構形式的實例包括酮基-、烯醇-、和烯醇根-形式，例如以下互變異構對：酮/烯醇(如下例示說明)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
本文所揭示式中任一式的化合物可以前藥的形式投予，該前藥在人體或動物體中分解以釋放本揭露的化合物。前藥可為用來改變本揭露化合物的物理性質和/或藥代動力學性質。當本揭露的化合物含有合適的基團或取代基(其可以附接改質基團)時，可以形成前藥。前藥的實例包括在本文所揭示式之任一式中的酯或醯胺基團處含有體內可裂解的烷基或醯基取代基的衍生物。
據此，本揭露包括如上文所定義的那些本文所揭示式中任一式的化合物，其可藉由有機合成得到，以及藉由其前藥的裂解的方式而在人或動物體內得時。據此，本揭露包括藉由有機合成手段生產的那些本文所揭示式中任一式的化合物，以及亦包括藉由前體化合物的代謝的方式在人體或動物體內所生產之這樣的化合物；也就是說本文所揭示式中任一式的化合物可以是合成生產的化合物或代謝生產的化合物。
本文所揭示式中任一式的化合物的合適的藥學上可接受的前藥是基於合理的醫學判斷為適合向人體或動物體投予而沒有非所欲藥學活性並且沒有過度毒性的前藥。已經描述了各種形式的前藥，例如在以下檔中：a)由K. Widder, et al.編輯之Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396 (Academic Press, 1985)；b)由H. Bundgaard編輯之Design of Pro-drugs (Elsevier, 1985)；c)由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯之Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；f) N. Kakeya, et al., Chem.Pharm.Bull., 32, 692 (1984)；g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S.Symposium Series, Volume 14；和h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
具有羥基的本文所揭示式中任一式的化合物之合適的藥學上可接受的前藥是例如，其體內可裂解的酯或醚。含有羥基的本文所揭示式中任一式的化合物之體內可裂解酯或醚是例如，在人體或動物體內裂解而生產母體羥基化合物之藥學上可接受的酯或醚。羥基之形成合適的藥學上可接受的酯之基團包括無機酯，諸如磷酸酯(包括磷醯胺環酯(phosphoramidic cyclic ester))。羥基之形成合適的藥學上可接受的酯之基團另外包括C 1-C 10烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基和經取代之苯甲醯基和苯乙醯基；C 1-C 10烷氧基羰基基團，諸如乙氧基羰基、N,N-(C 1-C 6烷基)-胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基和2-羧基乙醯基基團。在苯乙醯基和苯甲醯基上的環取代基的實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C 1-C 4烷基)哌嗪-1-基甲基。羥基之形成合適的藥學上可接受的醚之基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基。
具有羧基之本文所揭示式中任一式的化合物的合適的藥學上可接受的前藥是例如，其體內可裂解的醯胺，例如與諸如氨、C 1- 4烷基胺(諸如甲胺)、(C 1-C 4烷基) 2胺(諸如二甲胺、N-乙基‑N-甲基胺或二乙胺)、C 1-C 4烷氧基-C 2-C 4烷基胺(諸如2-甲氧基乙胺)、苯基C 1-C 4烷基胺(諸如苄胺)和胺基酸(諸如甘胺酸或其酯)的胺形成之醯胺。
具有胺基之本文所揭示式中任一式的化合物的合適的藥學上可接受的前藥是例如，其體內可裂解的醯胺衍生物。來自胺基之合適的藥學上可接受的醯胺包括例如與C 1-C 10烷醯基(諸如乙醯基)、苯甲醯基、苯乙醯基和經取代之苯甲醯基和苯乙醯基形成的醯胺。在苯乙醯基和苯甲醯基上的環取代基的實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C 1-C 4烷基)哌嗪-1-基甲基。
本文所揭示式中任一式的化合物的體內效果可部分地藉由一或多種代謝物發揮出來，該代謝物係在投予本文所揭示式中任一式的化合物後在人體或動物體內形成。如上文所述，本文所揭示式中任一式的化合物的體內效果也可藉由前體化合物(前藥)代謝的方式發揮出來。
製備本申請案化合物的合適的一般路徑係可以在本文 方案 1和 方案 1A中描述。 除非另有聲明，否則本文所呈現的實施例是根據 方案 1和 方案 1A中所呈現的一般步驟合成的。步驟1涉及胺( i)和芳基二氯化物( ii)之間的S NAr反應，以提供目標氯芳基中間產物( iii)。步驟2涉及中間產物( iii)與所欲硼酸或硼酸鹽( iv)之間的交叉偶合以產生所欲式I化合物。胺( i)、芳基二氯化物( ii)和硼酸或硼酸鹽( iv)可商購獲得或在化學文獻中已知，除非另有說明。 生物檢定
藉由上面描述的方法設計、選擇和/或最佳化的化合物，一旦產生，可以使用本技術領域具有通常知識者已知的各種檢定示性以確定化合物是否具有生物活性。例如，分子可以藉由常規檢定示性，包括但不限於下面所描述的檢定，以確定它們是否具有預測的活性、結合活性和/或結合專一性。
此外，高通量篩選可以用於加速使用這樣的檢定的分析。結果，可以使用本技術領域已知的技術快速篩選本文所述的分子的活性。用於進行高通量篩選的一般方法學描述在例如Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；和美國專利案案號 5,763,263中。高通量檢定可以使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於下面所描述者。
各種體外或體內生物檢定可為適用於檢測本揭露化合物的效果。這些體外或體內生物檢定可以包括但不限於酶活性檢定、電泳遷移率變化檢定、報告基因檢定、體外細胞活力檢定、和本文所述的檢定。
在一些實施態樣中，生物檢定是PBMC NLRP3檢定。在一些實施態樣中，將PBMC和細胞離心並重新懸浮於培養基中。然後可進行細胞計數並接種在孔盤中，接著孵育。在一些實施態樣中，然後可以製備檢定培養基並且離心PBMC，可吸出含有血清的培養基，然後可加入檢定培養基+LPS。在一些實施態樣中，可將沒有LPS的檢定培養基加入到對照孔中。
在一些實施態樣中，啟動PBMC NLRP3檢定的細胞並且可製備濃度反應曲線(例如，在100%之DMSO中的1000X測試化合物)，接著孵育。在一些實施態樣中，然後可以刺激細胞並將盤離心，接著轉移到乾淨的孔儲存盤中供細胞介素量測(例如，使用mesoscale平臺)。
在一些實施態樣中，生物檢定是人全血檢定。在一些實施態樣中，可收集和啟動血液。在一些實施態樣中，可進行NLRP3活化並且將盤離心。在一些實施態樣中，可分析上清液中的IL-1β含量(例如，根據製造商的說明使用mesoscale discovery檢定(MSD K151TUK))。
在一些實施態樣中，係在本文的實施例中描述生物檢定。 藥學組成物
在一些方面，本揭露提供一種藥學組成物，其包含本揭露的化合物作為活性組成分。在一些實施態樣中，本揭露提供一種藥學組成物，其包含至少一種化合物(各具有本文所述的式)、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及一或多種藥學上可接受的載劑或稀釋劑。在一些實施態樣中，本揭露提供一種藥學組成物，其包含至少一種選自表1或表2的化合物。
在本揭露的一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(I)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(I’)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(I’’)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-a)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-b)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-c)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-d)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-e)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-f)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-g)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-h)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-i)化合物以及藥學上可接受的載劑。
在一些實施態樣中，該藥學組成物包含如本文所述的式(II-j)化合物以及藥學上可接受的載劑。
本揭露的化合物可以配製成用於口服投予的形式，諸如片劑、膠囊(各者均包括持續釋放或定時釋放配製物)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳劑。本揭露的化合物也可以配製成用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如貼片)投予，所有這些都使用藥學技術領域具有通常知識者眾所周知的形式
本揭露的配製物可呈包含水性媒劑的水溶液形式。水性媒劑成分可包含水和至少一種藥學上可接受的賦形劑。合適的可接受的賦形劑包括選自增溶劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、黏度/懸浮劑、緩衝劑、和pH調節劑、及其混合物的賦形劑。
可以使用任何合適的增溶劑。增溶劑的實例包括環糊精，諸如選自羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、無規甲基化-β-環糊精、乙基化-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、過乙醯醯化-β-環糊精、羧基甲基-β-環糊精、羥基乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基-β-環糊精、葡苷基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、支鏈-β-環糊精、羥基丙基-γ-環糊精、無規甲基化-γ-環糊精、和三甲基-γ-環糊精、及其混合物所組成群組。
可以使用任何合適的螯合劑。合適的螯合劑的實例包括選自乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉、和依地酸四鈉、及其混合物所組成群組。
可以使用任何合適的防腐劑。防腐劑的實例包括選自四級銨鹽諸如鹵化苄烷銨(較佳氯苄烷銨)、葡萄糖酸洛赫西定(chlorhexidine gluconate)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、十六烷基氯化砒啶鎓、溴甲苯、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基雙胍、和對羥基苯甲酸丁酯、和山梨酸、及其混合物所組成群組。
水性媒劑也可包括張力劑以調節張力(滲透壓)。張力劑可以選自二醇(諸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化鉀、和氯化鈉、及其混合物所組成群組。
水性媒劑也可含有黏度/懸浮劑。合適的黏度/懸浮劑包括選自纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和交聯的丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如丙烯酸與聚鏈烯基醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物(卡波普(carbopol)，諸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)、及其混合物所組成群組。
為了將配製物調節至可接受的pH (典型為約5.0至約9.0、更佳約5.5至約8.5、特別是約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0的pH範圍)，配製物可含有pH調節劑。pH調節劑典型是礦物酸或金屬氫氧化物鹼，選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、和鹽酸、及其混合物所組成群組，以及較佳為氫氧化鈉和/或鹽酸。加入這些酸性和/或鹼性pH調節劑以將配製物調節至目標可接受的pH範圍。因而可能不是必須使用酸和鹼二者，取決於配製物，加入酸或鹼中的一種可能足以將混合物帶到所欲的pH範圍。
水性媒劑也可含有緩衝劑以穩定pH。當使用時，緩衝劑選自磷酸鹽緩衝劑(諸如磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝劑(諸如硼酸、或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸、或其鹽，包括檸檬酸鈉)、和ε-胺基己酸、及其混合物所組成群組。
配製物可進一步包含濕潤劑。合適類別的濕潤劑包括選自聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脫水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚(Tyloxapol)的聚合物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗醣脂肪酸酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯、及其混合物所組成群組。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的藥學上可接受的載劑。它們可以封入明膠膠囊中或壓製成片劑。為了口服治療投予的目的，活性化合物可以與賦形劑合併並以片劑、口含錠或膠囊的形式使用。口服組成物也可使用流體載劑製備以供作為漱口劑使用，其中流體載劑中的化合物被口服施用且漱口並吐出或吞嚥。藥學相容的黏合劑、和/或佐劑材料可以作為組成物的一部分被包括。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可含有任何以下組成分或相似天性的化合物：黏合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖，崩解劑諸如海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯、或柳丁調味劑。
根據本揭露的進一步方面，提供了一種藥學組成物，其包含如上文定義的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載劑。
本揭露的組成物可呈適於口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸服液、乳劑、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)，適於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸服液劑)，適於藉由吸入投予的形式(例如作為細粉或液體氣溶膠)，適於藉由吹入投予的形式(例如作為細粉)或適於腸胃外投予的形式(例如作為用於靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥的無菌水性或油性溶液或作為用於直腸給藥的栓劑)。
本揭露的組成物可藉由使用本技術領域眾所周知的常規藥學上的賦形劑的常規程式獲得。因此，意圖口服使用的組成物可含有例如，一或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
於療法中使用的本揭露化合物的有效量是足以治療或預防本文提及的發炎體相關病症、減緩其之進展和/或減少與該病症相關的症狀的量。
於療法中使用的本揭露化合物的有效量是足以治療本文提及的發炎體相關病症、減緩其之進展和/或減少與該病症相關的症狀的量。
根據眾所周知的醫學原理，治療或預防目的之式(I)化合物的劑量大小自然將會根據該病症的天性和嚴重度、動物或患者的年齡和性別以及投予路徑而變化。 使用方法
在一些方面，本揭露提供一種調變NLRP3活性(例如，體外或體內)的方法，其包含使細胞與有效量的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一些方面，本揭露提供一種調變NLRP3活性(例如，體外或體內)的方法，其包含使細胞與本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一些方面，本揭露提供一種抑制NLRP3活性(例如，體外或體內)的方法，其包含使細胞與有效量的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一些方面，本揭露提供一種抑制NLRP3活性(例如，體外或體內)的方法，其包含使細胞與本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療或預防如本文所揭示的NLRP3所抑制疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療本文所揭示的疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療或預防如本文所揭示的NLRP3所抑制疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療本文所揭示的疾病或疾患的方法，其包含向該對象投予本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是涉及NLRP3的疾病或疾患。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療或預防炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量之本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療或預防炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病的方法，其包含向該對象投予本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種在有需要的對象中治療炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病的方法，其包含向該對象投予本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥學組成物。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於調變NLRP3活性(例如，體外或體內)。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於抑制NLRP3活性(例如，體外或體內)。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於調變NLRP3(例如，體外或體內)。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於抑制NLRP3(例如，體外或體內)。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於作為NLRP3的拮抗劑(例如，體外或體內)。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療或預防本文所揭示疾病或疾患。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療本文所揭示疾病或疾患。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造調變NLRP3活性(例如，體外或體內)的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造抑制NLRP3活性(例如，體外或體內)的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造調變NLRP3(例如，體外或體內)的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造抑制NLRP3(例如，體外或體內)的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種使用本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造治療或預防本文所揭示疾病或疾患的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於製造治療本文所揭示疾病或疾患的藥劑之用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於調變NLRP3活性(例如，體外或體內)的用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於抑制NLRP3活性(例如，體外或體內)的用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於調變NLRP3(例如，體外或體內)的用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於抑制NLRP3(例如，體外或體內)的用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於治療或預防本文所揭示疾病或疾患的用途。
在一些方面，本揭露提供一種本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽於治療本文所揭示疾病或疾患的用途。
本揭露化合物的有效性可以藉由產業上接受的檢定/疾病模型來確定，其等係根據如本技術領域中所述闡明彼的標準實踐並且在當前的一般知識中發現者。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患與涉及的NLRP3活性相關。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是炎症。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是自體免疫疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是癌症。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是感染。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是中樞神經系統疾病或疾患。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是代謝疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是心血管疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是呼吸道疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是腎病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是肝病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是眼部疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是皮膚病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是淋巴性疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是風濕性疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是心理疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是移植物抗宿主病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是異常性疼痛。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是NLRP3相關疾病。
在一些實施態樣中，該疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病。
在一些實施態樣中，該中樞神經系統疾病或疾患是帕金森氏症、阿茲海默症、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
在一些實施態樣中，該呼吸道疾病是類固醇抗性哮喘。
在一些實施態樣中，該呼吸道疾病是嚴重類固醇抗性哮喘。
在一些實施態樣中，該腎病是急性腎病、慢性腎病、或罕見腎病。
在一些實施態樣中，該皮膚病是牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
在一些實施態樣中，該風濕性疾病是皮肌炎、史迪爾氏症、或幼年特發性關節炎。
在一些實施態樣中，在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的該NLRP3相關疾病是cryopyrin相關自體發炎性症候群。
在一些實施態樣中，該cryopyrin相關自體發炎性症候群是家族性冷因性自體發炎性症候群、Muckle-Wells氏症候群、或新生兒發病的多重系統發炎性疾病。 投予路徑
本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽可作為單一療法單獨投予，或者可在除了投予一或多種其他物質和/或治療外還投予本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽。這樣的聯合治療可藉由同時、依序或分開投予該治療的個別成分的方式來達成。
例如，可藉由投予佐劑來增強治療有效性(亦即，藉由佐劑本身可僅具有最小的治療益處，但與另一種治療劑組合時，對個體的總體治療益處得到增強)。或者，以僅作為實例的方式，藉由將式(I)化合物與也具有治療益處的另一種治療劑(其也包括治療方案)一起投予，可增加個體所經驗到的益處。
在本揭露的化合物與其他治療劑組合投予的情況下，本揭露的化合物不必經由與其他治療劑相同的路徑投予，並且可(因為不同的物理和化學特性)藉由不同的路徑投予。例如，可將本揭露的化合物口服投予以產生和維持其良好的血液水準，同時可將另一治療劑靜脈內投予。可以根據本技術領域已知的既定計畫書來作初始投予，然後具有通常知識的臨床醫生可以基於觀察到的效果來修改劑量、投予模式和投予時間。
其他治療劑的具體選擇將取決於主治醫生的診斷和他們對該個體狀況和適當的治療計畫書的判斷。根據本揭露的該方面，提供了一種用於治療涉及發炎體活性的疾病的組合，其包含如上文定義的本揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及另一合適的劑。
根據本揭露的進一步方面，提供了一種藥學組成物，其包含本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽，並組合或聯合合適的藥學上可接受的稀釋劑或載劑。
在本揭露的任何上述藥學組成物、程序、方法、用途、藥劑、和製造特徵中，本文所述的本揭露的巨分子的任何替代實施態樣也適用。
本揭露的化合物或包含這些化合物的藥學組成物可藉由任何方便的投予路徑向對象投予，無論是全身/外周或局部(亦即，在所欲作用位點)。
投予路徑包括但不限於口服(例如藉由攝入)；頰；舌下；經皮(包括，例如，藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括，例如，藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧)；眼部(例如，藉由眼藥水)；肺部(例如，藉由吸入或吹入療法，使用例如經由氣溶膠，例如通過嘴或鼻)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由子宮托)；腸胃外，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下和胸骨內；藉由例如皮下或肌肉內植入貯庫或儲庫。 示例性實施態樣
示例性實施態樣1.一種式(I)化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基； 或R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4係不存在、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣2.一種式(I’)化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基； 或R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、 -R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基 R 4係不存在、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣3.一種式(I’’)化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基； 或R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 4係不存在、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣4.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物是式(II)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4係不存在、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣5.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)。
示例性實施態樣6.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是N(R a)。
示例性實施態樣7.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是NH。
示例性實施態樣8.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是N(C 1-C 6烷基)。
示例性實施態樣9.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R a是H。
示例性實施態樣10.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R a是甲基。
示例性實施態樣11.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣12.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之3-至8-員雜環烷基。
示例性實施態樣13.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之哌啶基。
示例性實施態樣14.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之C 5-C 10芳基。
示例性實施態樣15.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之苯基。
示例性實施態樣16.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之苯基，其中至少一個取代是取代在該苯基環的對位。
示例性實施態樣17.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代在苯基環的對位之苯基。
示例性實施態樣18.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是經二個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代之苯基，其中至少一個取代是取代在該苯基環的對位。
示例性實施態樣19.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣20.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣21.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是 或 。
示例性實施態樣22.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是 。
示例性實施態樣23.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣24.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2是氫。
示例性實施態樣25.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2是C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣26.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2是甲基。
示例性實施態樣27.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 3是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣28.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 3是氫。
示例性實施態樣29.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 3是C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣30.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 3是甲基。
示例性實施態樣31.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代。
示例性實施態樣32.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2a是氫或鹵基。
示例性實施態樣33.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2a是氫。
示例性實施態樣34.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2a是鹵基。
示例性實施態樣35.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2a是Cl。
示例性實施態樣36.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣37.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣38.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 或 。
示例性實施態樣39.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 、 、 、 、 、 、 、 或 。
示例性實施態樣40.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成 。
示例性實施態樣41.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、 -R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代。
示例性實施態樣42.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代。
示例性實施態樣43.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣44.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之3-至8-員雜環烷基。
示例性實施態樣45.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣46.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是C 1-C 6烷基或3-至8-員雜環烷基，其中該C 1-C 6烷基視需要經一或多個-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣47.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣48.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣49.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是 。
示例性實施態樣50.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣51.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 4係不存在、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
示例性實施態樣52.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 4係不存在。
示例性實施態樣53.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣54.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 5是氫。
示例性實施態樣55.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 5是C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣56.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 5是甲基。
示例性實施態樣57.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣58.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣59.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣60.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基。
示例性實施態樣61.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中t是1或2。
示例性實施態樣62.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1不是 或 。
示例性實施態樣63.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-a)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代。
示例性實施態樣64.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-b)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之C 3-C 8環烷基。
示例性實施態樣65.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-c)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之3-至8-員雜環烷基。
示例性實施態樣66.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-d)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、3-至8-員雜環烷基、或5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之C 5-C 10芳基。
示例性實施態樣67.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-d)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成視需要經一或多個R 2a取代之5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣68.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-e)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣69.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-f)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣70.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-g)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣71.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-h)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣72.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-i)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣73.如示例性實施態樣4之化合物，其該式(II)化合物是式(II-j)化合物： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： R 1是經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之C 1-C 6烷基；以及 Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一、二、或三個下列中之任一者取代：C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5。
示例性實施態樣74.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物選自化合物1-81或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
示例性實施態樣75.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物選自表1之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
示例性實施態樣76.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物選自表2之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
示例性實施態樣77.如示例性實施態樣74-76中任一項之化合物、或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
示例性實施態樣78.如示例性實施態樣74-76中任一項之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
示例性實施態樣79.一種如前述示例性實施態樣中任一項之化合物的同位素衍生物。
示例性實施態樣80.一種藥學組成物，其包含如前述示例性實施態樣中任一項之化合物以及一或多種藥學上可接受的載劑。
示例性實施態樣81.一種治療或預防NLRP3相關疾病或疾患的方法，該方法包含向對象投予至少一種治療有效量之如前述示例性實施態樣中任一項之化合物。
示例性實施態樣82.一種抑制NLRP3的方法，該方法包含向對象投予至少一種治療有效量之如前述示例性實施態樣中任一項之化合物。
示例性實施態樣83.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其係用於治療或預防NLRP3相關疾病或疾患。
示例性實施態樣84.一種使用如前述示例性實施態樣中任一項之化合物於製造治療或預防NLRP3相關疾病或疾患的藥劑之用途。
示例性實施態樣85.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該對象是人。
示例性實施態樣86.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的NLRP3相關疾病。
示例性實施態樣87.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該中樞神經系統疾病或疾患是帕金森氏症、阿茲海默症、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
示例性實施態樣88.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該腎病是急性腎病、慢性腎病、或罕見腎病。
示例性實施態樣89.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該皮膚病是牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
示例性實施態樣90.如前述示例性實施態樣中任一項之之方法、化合物、或用途，其中該風濕性疾病是皮肌炎、史迪爾氏症、或幼年特發性關節炎。
示例性實施態樣91.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的該NLRP3相關疾病是cryopyrin相關自體發炎性症候群。
示例性實施態樣92.如前述示例性實施態樣中任一項之方法、化合物、或用途，其中該cryopyrin相關自體發炎性症候群是家族性冷因性自體發炎性症候群、Muckle-Wells氏症候群、或新生兒發病的多重系統發炎性疾病。 示例性實施態樣 A
示例性實施態樣1A.一種式(II-h)化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： 各R 2a是氫； R 1是C 1-C 6烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)，其中該烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基、-R 4OR 5、或-NR 5R 6取代；以及 Y是C 6-C 10芳基，其中該芳基視需要經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、或-R 4OR 5取代； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5和R 6獨立地是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代；以及 n是0至4的整數。
示例性實施態樣2A.如示例性實施態樣1A之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 6-C 10芳基、-NR 4R 5、或-R 4OR 5取代之C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣3A.如示例性實施態樣2A之化合物，其中R 1是視需要經一或多個CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代之C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣4A.如示例性實施態樣3A之化合物，其中R 4是鍵。
示例性實施態樣5A.如示例性實施態樣3A之化合物，其中R 5是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣6A.如示例性實施態樣1A之化合物，其中R 1是-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)。
示例性實施態樣7A.如示例性實施態樣6A之化合物，其中雜環烷基經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣8A.如示例性實施態樣6A之化合物，其中n是選自0或1的整數。
示例性實施態樣9A.如示例性實施態樣1A之化合物，其中R 1是-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)。
示例性實施態樣10A.如示例性實施態樣9A之化合物，其中該環烷基經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣11A.如示例性實施態樣1A之化合物，其中Y是C 6-C 10芳基。
示例性實施態樣12A.如示例性實施態樣11A之化合物，其中Y是苯基。
示例性實施態樣13A.如示例性實施態樣12A之化合物，其中該苯基經一或多個鹵基、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣14A.如示例性實施態樣1A之化合物，其選自
示例性實施態樣15A.如示例性實施態樣14A之化合物，其選自 5-氯-2-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-氯-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚； (S)-5-氯-2-(4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； (S)-5-氯-2-(4-(((3,3-二氟環戊基)甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； (R)-5-氯-2-(4-(((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-氯-2-(4-((2-(甲氧基-d3)-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-氯-2-(4-((噁唑-4-基甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；以及 5-氯-2-(4-((4-氟苄基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
示例性實施態樣16A.如示例性實施態樣15A之化合物，其選自 5-氯-2-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； (S)-5-氯-2-(4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-氯-2-(4-((噁唑-4-基甲基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚；以及 5-氯-2-(4-((4-氟苄基)胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚。
示例性實施態樣17A.一種藥學組成物，其包含如示例性實施態樣1A之化合物以及藥學上可接受的載劑。
示例性實施態樣18A.一種藥學組成物，其包含如示例性實施態樣14A之化合物以及藥學上可接受的載劑。
示例性實施態樣19A.一種藥學組成物，其包含如示例性實施態樣15A之化合物以及藥學上可接受的載劑。
示例性實施態樣20A.一種藥學組成物，其包含如示例性實施態樣16A之化合物以及藥學上可接受的載劑。 示例性實施態樣 B
示例性實施態樣1B.一種式(I)化合物， ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-R 4OR 5、-NR 5R 6、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣2B.一種式(I’)化合物， ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣3B.一種式(I’’)化合物， ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： X是N(R a)、O、S或C(R b)(R c)； R a是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R a與R 1環化形成3-至8-員雜環烷基； R b是氫或C 1-C 6烷基； R c是氫或C 1-C 6烷基；或 R b和R c與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基； Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中對於-R 4OR 5，R 4只能是鍵； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣4B.一種式(II)化合物， ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體，其中： Y是C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4N(R 5)(R 6)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5取代； R 1為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、或-R 4P(O)(R 5) 2，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、-NR 5R 6、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 6-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代； R 2是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代； R 3是氫、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至9-員雜芳基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、-R 4C(O)OR 6、-R 4C(O)N(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)C(O)R 8、-R 4S(O) tR 5、-R 4S(O) tN(R 7)(R 8)、-R 4N(R 7)S(O) t(R 8)、-R 4P(O)(R 5) 2、或-R 4SF 5，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、鹵基、或C 1-C 6鹵烷基取代；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是氫、氘、C 1-C 6烷基、鹵基或C 1-C 6鹵烷基； R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該烷基視需要經一或多個D取代； R 6是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 7是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基； R 8是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基；或 R 7和R 8與它們所附接的原子一起形成3-至8-員雜環烷基； n是0、1、2、3、或4；以及 t是1或2； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣5B.如示例性實施態樣1B之化合物，其中： X是N(R a)或O； R a是氫或C 1-C 6烷基； Y是3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、-R 4OR 5、-R 4SR 6、或-R 4SF 5取代； R 1是C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(CH 2) n-(C 3-C 10環烷基)、-(CH 2) n-(3-至8-員雜環烷基)、-(CH 2) n-(C 6-C 10芳基)、或-(CH 2) n-(5-至9-員雜芳基)，其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、3-至8-員雜環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個鹵基、CN、C 1-C 6烷基、或-R 4OR 5取代； R 2是氫或視需要經一或多個鹵基取代之C 1-C 6烷基； R 3是氫或視需要經一或多個鹵基取代之C 1-C 6烷基；或 R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代； R 2a是鹵基； R 4是鍵或C 1-C 6烷基； R 5是氫、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基，其中該烷基視需要經一或多個D取代；以及 n是0、1、2、3、或4； 限制條件為R 1不是經嗎啉基取代之C 2或C 4烷基。
示例性實施態樣6B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是N(R a)或O。
示例性實施態樣7B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中X是NH。
示例性實施態樣8B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該3-至8-員雜環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣9B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是哌啶基或苯基，其中該哌啶基或苯基經一或多個C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 8環烷基、鹵基、氰基、或-R 4OR 5取代。
示例性實施態樣10B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中Y是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣11B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣12B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 3是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣13B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基，其中該C 3-C 8環烷基、C 5-C 10芳基、或5-至9-員雜芳基視需要經一或多個R 2a取代。
示例性實施態樣14B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2a是氫或鹵基。
示例性實施態樣15B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 2和R 3與它們所附接的原子一起形成
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣16B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基，其中該C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代。
示例性實施態樣17B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之3-至8-員雜環烷基。
示例性實施態樣18B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是視需要經一或多個鹵基、-R 4OR 5、視需要經取代之3-至8-員雜環烷基、視需要經取代之C 5-C 10芳基、或視需要經取代之5-至9-員雜芳基取代之5-至9-員雜芳基。
示例性實施態樣19B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
示例性實施態樣20B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 4是鍵、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
示例性實施態樣21B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 5是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣22B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 6是氫或C 1-C 6烷基。
示例性實施態樣23B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中n是0、1、或2。
示例性實施態樣24B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中R 1不是 或 。
示例性實施態樣25B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物是式(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、或(II-j)化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
示例性實施態樣26B.如前述示例性實施態樣中任一項之化合物，其中該化合物選自表1或表2之化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物、立體異構體、或互變異構體。
示例性實施態樣27B.一種藥學組成物，其包含如前述示例性實施態樣中任一項之化合物以及一或多種藥學上可接受的載劑。
示例性實施態樣28B.一種調變NLRP3的方法，該方法包含向對象投予如示例性實施態樣1B-26B中任一項之化合物或如示例性實施態樣27B之藥學組成物。
示例性實施態樣29B.一種治療或預防疾病或疾患的方法，該方法包含向對象投予如示例性實施態樣1B-26B中任一項之化合物或如示例性實施態樣27B之藥學組成物。
示例性實施態樣30B.如示例性實施態樣1B-26B中任一項之化合物或如示例性實施態樣27B之藥學組成物，其係用於治療或預防疾病或疾患。
示例性實施態樣31B.一種使用如示例性實施態樣1B-26B中任一項之化合物於製造治療或預防疾病或疾患的藥劑之用途。
示例性實施態樣32B.一種如示例性實施態樣1B-26B中任一項之化合物於治療或預防疾病或疾患之用途。
示例性實施態樣33B.如示例性實施態樣28B-32B中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或疾患是NLRP3相關疾病或疾患。
示例性實施態樣34B.如示例性實施態樣28B-33B中任一項之方法、化合物、或用途，其中該對象是人。
示例性實施態樣35B.如示例性實施態樣28B-34B中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或疾患是炎症、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或疾患、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
示例性實施態樣36B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中該中樞神經系統疾病或疾患是帕金森氏症、阿茲海默症、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
示例性實施態樣37B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中該腎病是急性腎病、慢性腎病、或罕見腎病。
示例性實施態樣38B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中該皮膚病是牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
示例性實施態樣39B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中該風濕性疾病是皮肌炎、史迪爾氏症、或幼年特發性關節炎。
示例性實施態樣40B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的該NLRP3相關疾病。
示例性實施態樣41B.如示例性實施態樣40B之方法、化合物、或用途，其中在已確定NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的對象中的該NLRP3相關疾病是cryopyrin相關自體發炎性症候群。
示例性實施態樣42B.如示例性實施態樣35B之方法、化合物、或用途，其中該cryopyrin相關自體發炎性症候群是家族性冷因性自體發炎性症候群、Muckle-Wells氏症候群、或新生兒發病的多重系統發炎性疾病。 實施例
出於示例性目的，在實施例中合成並測試了式(I)的中性化合物。應當理解，式(I)的中性化合物可使用本技術領域中的例行技術(例如，藉由將酯皂化成羧酸鹽，或藉由將醯胺水解而形成相應的羧酸，然後將該羧酸轉化為羧酸鹽)轉化為該化合物的相應藥學上可接受的鹽。
核磁共振(NMR)光譜如所聲明地在400 MHz和300.3 K下記錄，除非另有聲明；化學位移(δ)以百萬分率(ppm)報告。使用Bruker Avance 400儀器記錄光譜，掃描8、6或32次。
使用Shimadzu LCMS-2020記錄LC-MS層析圖和光譜。注入體積為0.7–8.0 µl，而流速典型為0.8或1.2 ml/min。檢測方法是二極體陣列(DAD)或蒸發型光散射(ELSD)以及正離子電灑游離。MS範圍是100-1000 Da。溶劑是梯度的水和乙腈，二者都含有改質劑(典型地0.01-0.04 %)，諸如三氟乙酸或碳酸銨。
縮寫： DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 dppf：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 ESI：電灑游離 EtOAc或EA：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 h：小時 HPLC：高效液相層析 LCMS：液相層析-質譜 MeCN或ACN：乙腈 min：分鐘 mw：微波 m/z：質量/電荷 PE：石油醚 prep-HPLC：製備型高效液相層析 rt：室溫 Y：產率
可以使用本文 方案 2中的計畫書A描述製備本申請案化合物的合適的一般路徑。
步驟1涉及胺 (i)和芳基二氯化物 (ii)之間的S NAr反應，以提供目標氯芳基中間產物 (iii)。步驟2涉及中間產物 (iii)與所欲硼酸或硼酸鹽 (iv)之間的交叉偶合以產生所欲 式 (I)化合物。胺 (i)、芳基二氯化物 (ii)和硼酸或硼酸鹽 (iv)為可商購獲得或在化學文獻中已知，除非另有說明。
也使用本文 方案 3中的計畫書B描述製備本申請案化合物的合適的一般路徑。
步驟1涉及用格任亞試劑(Grignard reagent)打開可商購獲得的3,4-吡啶二羧酸酐 (vi)以獲得羧酸 (vii)。步驟2的特徵為氯化，然後與肼縮合以提供噠嗪醇 (viii)。然後步驟3涉及另一次氯化以提供關鍵中間產物 (ix)，其繼而可採與胺 (i)的SNAr反應參與步驟4，以形成氮雜酞嗪 (x)。然後步驟5的特徵為甲基醚去保護，然後提供式 (I)化合物。 實施例 1.  (S)-1-(4- 氯苯基 )-N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺 ( 化合物 1) 和 (S)-4-(4- 氯苯基 )-N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 胺 ( 化合物 2) 的合成
步驟 1.(S)-1- 氯 -N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺和 (S)-4- 氯 -N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [4,3-d] 噠嗪 -1- 胺的合成
向8 mL微波管中，加入1,4-二氯吡啶並[3,4-d]噠嗪(250 mg，1.25 mmol，1.00當量)、1-[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺(152 mg，1.50 mmol，1.20當量)、Na 2CO 3(397 mg，3.75 mmol，3.00當量)和DMF (2 ml)。最終反應混合物在130℃用微波輻射照射30 min。藉由LCMS監測反應進程。然後藉由加入20 mL水淬滅反應。所得溶液用3 ×15 mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:9)洗脫，而得到呈黃色油的(S)-1-氯-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺和(S)-4-氯-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[4,3-d]噠嗪-1-胺(150 mg，45%，二種異構體的混合物)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.54 min，m/z=265.0[M+1]+。
步驟 2.(S)-1-(4- 氯苯基 )-N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺 ( 化合物 1) 和 (S)-4-(4- 氯苯基 )-N-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 胺 ( 化合物 2) 的合成
向用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的8 mL微波管中，放入(S)-1-氯-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺和(S)-4-氯-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[4,3-d]噠嗪-1-胺的混合物(150 mg，0.56 mmol，1.00當量)、對-氯-苯硼酸(106 mg，0.68 mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl 2(82.9 mg，0.11 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(180 mg，1.70 mmol，3.00當量)、二噁烷(2.0 mL，23.61 mmol，41.7當量)、和H 2O (0.4 mL，22.20 mmol，39.2當量)。所得溶液在油浴中在80℃攪拌2 h。藉由LCMS監測反應進程。所得溶液用3×5 mL乙酸乙酯萃取，且所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:5)洗脫，而得到呈黃色固體的(S)-1-(4-氯苯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺和(S)-4-(4-氯苯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶並[4,3-d]噠嗪-1-胺(160 mg，二種異構體的混合物)。粗產物(160 mg，純度=83.23%)藉由prep-HPLC而用以下條件純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：柱，XBridge Prep OBD C18，30*150 mm，5μm；移動相A，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B，ACN；流速，60 mL/min；梯度，25% B至42% B，於8 min；波長，254/220nm。這得到呈灰白色固體的化合物1 (53.3 mg，27%)和呈灰白色固體的化合物2 (5.6 mg，7.3%)。化合物1：LCMS (ES，m/z)：RT=0.66 min，m/z=341.1[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (t, J1 = J2 =5.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 3H), 2.02-1.97(m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 1H)。化合物2：LCMS (ES, m/z)：RT=0.65 min, m/z=341.2[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J1 = J1 = 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 2.07 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)。 實施例 2.  (R)-1-(4- 氯苯基 )-4-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 ( 化合物 3) 和 (R)-4-(4- 氯苯基 )-1-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 ( 化合物 4) 的合成
步驟 1 ： (R)-1- 氯 -4-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪和 (R)-4- 氯 -1-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [4,3-d] 噠嗪的合成
向50 mL的3頸圓底燒瓶中，放入(R)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(61.3 mg，0.60 mmol，0.80當量)、DMF (1.5 mL，19.38 mmol，25.9當量)、和NaH (36.0 mg，1.50 mmol，2.00當量，60%於礦物油中)。所得混合物在0℃攪拌1 h。隨後在0℃分次加入1,4-二氯吡啶並[3,4-d]噠嗪(150 mg，0.75 mmol，1.00當量)。所得溶液在25℃攪拌2 h。藉由LCMS監測反應進程。然後藉由加入5 mL水淬滅反應。所得溶液用3×5 mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (5:1)洗脫，而得到呈淺黃色油的(R)-1-氯-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶並[3,4-d]噠嗪和(R)-4-氯-1-((四氫呋喃-2-基) 甲氧基)吡啶並[4,3-d]噠嗪(160 mg，80%，二種異構體的混合物)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.60 min，m/z=266[M+1]+。
步驟 2 ： (R)-1-(4- 氯苯基 )-4-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 ( 化合物 3) 和 (R)-4-(4- 氯苯基 )-1-(( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 ( 化合物 4) 的合成
在25℃，向10 mL密封管中，加入(R)-1-氯-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶並[3,4-d]噠嗪和(R)-4-氯-1-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]噠嗪(150 mg，0.56 mmol，1.00當量)、對-氯-苯硼酸(106 mg，0.67 mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl 2(82.6 mg，0.11 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(119 mg，1.13 mmol，2.00當量)、二噁烷(1.5 mL，17.7 mmol，31.4當量)、和H 2O (0.3 mL，16.7 mmol，29.5當量)。所得混合物在氮氣氛下在80℃攪拌2 h。藉由LCMS監測反應進程。所得溶液用3×5 mL乙酸乙酯萃取。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:3)洗脫，而得到呈淺黃色油的(R)-1-(4-氯苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶並[3,4-d]噠嗪和(R)-4-(4-氯苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]噠嗪(150 mg，純度=78.30%，二種異構體的混合物)。粗產物(150 mg，純度=78.30%)藉由Prep-HPLC而用以下條件純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD，30*150 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)和ACN(保持35% ACN，於12 min)；檢測器，UV254/220 nm。這得到呈白色固體的化合物3 (3.3 mg，12%)和呈白色固體的化合物4 (75.8 mg，39%)。化合物3：LCMS (ES，m/z)：RT=1.57 min，m/z=342[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H)。化合物4：LCMS (ES, m/z)：RT=1.04 min，m/z=342[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63-9.30 (m, 1H), 9.13-9.07(m, 1H), 8.12-7.77 (m, 3H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)。 實施例 3.  5- 氯 -2-(4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 82) 步驟 1 ： 1-({1- 氯吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 } 胺基 )-2- 甲基丙 -2- 醇的合成
在室溫，向20 mL密封管中，加入1,4-二氯吡啶並[3,4-d]噠嗪(1.00 g，5.00 mmol，1.00當量)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.42 g，4.75 mmol，0.95當量)、DMF (10.00 mL)和Na 2CO 3(1.59 g，15.00 mmol，3.00當量)。最終反應混合物在130℃微波照射30 min。反應平行進行二百次。然後收集所有反應溶液並過濾以移除無機鹽。然後將濾液在減壓下濃縮至160~200 mL。殘餘物稀釋在DCM (200 mL)中並在超聲波浴中振搖10 min(深棕色固體在溶液中沉澱)，然後加入石油醚(200 mL)。攪拌20 min後，所得混合物用另一份石油醚(80 mL)稀釋。藉由過濾收集沉澱的固體，然後濾餅用水(2 x 60 mL)洗滌。收集固體並在真空下乾燥。(如果藉由LC-MS和H-NMR仍檢測到非所欲的區域異構體，則該固體將再次溶解在DMF中並重複上述後處理程式)。這得到呈黃色固體的1-({1-氯吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇(103.0 g，產率：40%)。LCMS (LCMS, ESI)：RT= 0.83 min ，m/z =253.0 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.64 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H)。 步驟 2 ： 5- 氯 -2-(4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 82) 的合成
在室溫向1-({1-氯吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇(500 mg，1.98 mmol，1.00當量)和4-氯-2-羥基苯基硼酸(375 mg，2.176 mmol，1.10當量)在二噁烷和H 2O (5:1，8 mL)中的攪拌溶液中分次加入Pd(dppf)Cl 2(275 mg，0.376 mmol，0.19當量)和Na 2CO 3(426 mg，4.019 mmol，2.03當量)。所得混合物在氮氣氛下在80℃攪拌1 h。殘餘物藉由反向快速層析利用以下條件純化：柱，C18矽膠；移動相，MeOH水溶液，30%梯度，於10 min；檢測器，UV 254 nm，而得到粗產物。然後粗產物藉由Prep-HPLC利用以下條件純化(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD Column，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：DCM:EtOH=9:1--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：55% B至55% B，於13 min，55% B；波長：254 nm；RT1(min)：11.5；而得到呈黃色固體的5-氯-2-{4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-1基}苯酚(118.7 mg, 17.38%)。LCMS (ES, m/z): m/z =345.10 [M +H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 9.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.70 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)。 實施例 4.  5- 氯 -2-(4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 83) 的合成 步驟 1 ： 1- 氯 -N-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺和 4- 氯 -N-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 吡啶並 [4,3-d] 噠嗪 -1- 胺的合成
向8 mL微波密封管中，加入1,4-二氯吡啶並[3,4-d]噠嗪(200 mg，1.00 mmol，1.00當量)、2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103 mg，1.00 mmol，1.00當量)、Na 2CO 3(318 mg，3.00 mmol，3.00當量)和DMF (3.00 mL)。最終反應混合物在130℃用微波輻射照射0.5 h。可藉由LCMS偵測到所欲產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:1)洗脫，而得到呈黃色固體的1-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺和4-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶並[4,3-d]噠嗪-1-胺(180.0 mg，產率=67.5%，二種異構體的混合物)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.61 min，m/z=267[M+1]+。 步驟 2 ： 5- 氯 -2-{4-[(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ] 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 } 苯酚 ( 化合物 83) 的合成
向8 mL密封管中，加入1-氯-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺(140 mg，0.52 mmol，1.00當量)、4-氯-2-羥基苯基硼酸(181 mg，1.05 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl 2(76.8 mg，0.10 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(167 mg，1.57 mmol，3.00當量)、二噁烷(2.00 mL)和H 2O (0.30 mL)。所得混合物在氮氣氛下在80℃攪拌2h。可藉由LCMS偵測到所欲產物。所得混合物用EA (3 x 5 mL)萃取。合併的有機層用水(3 x 5 mL)洗滌，用無水MgSO 4乾燥。過濾後，濾液在減壓下濃縮。所得混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:1)洗脫，而得到呈黃色油的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基}苯酚和5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基}苯酚(68.0 mg，純度=85.00%，二種異構體的混合物)。粗產物(68.0 mg，純度=85.00%，二種異構體的混合物)藉由Prep-HPLC 而用以下條件純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)和ACN (35% ACN上升至45%，於8 min)；檢測器，UV254nm。這得到呈黃色固體的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基}苯酚(28.1 mg，產率=14.9%)和呈黃綠色固體的5-氯-2-{4-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基}苯酚(4.00 mg，產率=2.12%)。 5- 氯 -2-{4-[(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ] 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 83)LCMS (ES，m/z)：RT=0.65 min，m/z=359[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 ( s, 1H),9.82 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4Hz ,1H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 3.80(d, J = 6Hz, 2H), 3.23(s , 3H), 1.24 (s, 6H)。 5- 氯 -2-{4-[(2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ] 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 } 苯酚LCMS (ES，m/z)：RT=1.23 min，m/z=359[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.6Hz ,1H), 8.85 (s,1H),8.36 (s ,1H), 7.40 (d, J = 8.8Hz ,2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 3.77(d, J = 6Hz, 2H), 3.22(s , 3H), 1.23 (s, 6H)。 實施例 5.  5- 氯 -2-[4-({[(1S)-3,3- 二氟環戊基 ] 甲基 } 胺基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ] 苯酚 ( 化合物 91) 步驟 1 ： 1- 氯 -N-[(3,3- 二氟環戊基 ) 甲基 ] 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺
向20mL壓力罐反應器中，加入1-(3,3-二氟環戊基)甲胺(300 mg，2.22 mmol，1.00當量)、1,4-二氯吡啶並[3,4-d]噠嗪(444 mg，2.22 mmol，1.00當量)、Na 2CO 3(707 mg，6.66 mmol，3.00當量)、DMF (6.00 mL)。所得混合物在130℃用微波輻射照射30 min。藉由LCMS監測反應進程。過濾所得混合物，濾餅用EtOAc (3 x 5 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。粗產物藉由Prep-HPLC利用以下條件純化：柱：XBridge Prep Phenyl OBD Column，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：40% B至55% B，於10 min，55% B；波長：254 nm；RT1(min)：9。這得到呈黃色固體的1-氯-N-[(3,3-二氟環戊基)甲基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺(150mg，產率=22.62%)。LCMS：(ES，m/z)：RT=0.791 min，m/z=299.0[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.61- 3.57 (m, 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 1.75 (m, 5H), 1.65 - 1.55 (m, 1H)。 步驟 2 ： 5- 氯 -2-[4-({[(1S)-3,3- 二氟環戊基 ] 甲基 } 胺基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ] 苯酚 ( 化合物 91)
向8 mL小管中，加入1-氯-N-[(3,3-二氟環戊基)甲基]吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺(100 mg，0.33 mmol，1.00當量)、4-氯-2-羥基苯基硼酸(69.2 mg，0.40 mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl 2(73.5 mg，0.10 mmol，0.30當量)、二噁烷(0.50 mL)、Na 2CO 3(106.44 mg，1.00 mmol，3.00當量)、H 2O (0.10 mL)。所得混合物在氮氣氛下在80℃攪拌2 h。所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用PE/EA (1:1)洗脫，而得到1-氯-N-((3,3-二氟環戊基)甲基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-胺(150 mg，純度=92%，二種異構體的混合物)。混合物產物(105 mg)藉由Chiral-Prep-HPLC利用以下條件純化：柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% FA)--HPLC，移動相B：MeOH:EtOH=1:1--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15% B至15% B，於21 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：13.98；RT2(min)：17.41；樣品溶劑：MeOH:DCM=1:1；注入體積：0.5 mL；運行次數：4。這得到呈黃色固體的5-氯-2-[4-({[(1S)-3,3-二氟環戊基]甲基}胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基]苯酚(26.10 mg，產率=19.17%)和呈黃色固體的5-氯-2-[4-({[(1R)-3,3-二氟環戊基]甲基}胺基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基]苯酚(14.00 mg，產率=10.69%)。 第一洗脫峰 ( 化合物 91) ：LCMS：(ES，m/z)：RT=1.09 min，m/z=391.1[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.67-3.31 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 1.95 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H)。 第二洗脫峰：LCMS：(ES，m/z)：RT=1.09 min，m/z=391.1[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 1.81 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H)。 相似地，化合物94、97、100和105的立體化學是任意指定的。 實施例 6.  5- 氯 -2-(4-{[(1S,2S)-2- 羥基環戊基 ] 胺基 } 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ) ( 化合物 95) 步驟 1 ： (1S,2S)-2-((1-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶並 [3,4-d]噠嗪 -4- 基 ) 胺基 ) 環戊 -1- 醇的合成
在氮氣氛下在-78℃，向呋喃並[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(30.0 g，201.20 mmol，1.00當量)和四氫呋喃(300 mL)之攪拌的溶液中，滴加溴化(4-氯-2-甲氧基苯基)鎂 (0.5M在THF中)(241 mL，120 mmol，0.60當量)。所得混合物在氮氣氛下在25℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應進程。藉由在0℃加入水(150mL)來淬滅反應。藉由過濾收集沉澱的固體並用水(3x50mL)洗滌。這得到呈淺棕色固體的4-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)吡啶-3-甲酸(20 g，產率=34.08%)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.662 min，m/z= 292.0[M+1]+。 步驟 2 ： 1-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶並 [3,4-d]噠嗪 -4- 醇的合成
向250 mL圓底燒瓶中，加入4-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)吡啶-3-甲酸(5.00 g，17.1 mmol，1.00當量)和SOCl 2(50 mL)。所得混合物在70℃攪拌2h。藉由TLC監測反應。反應完成後，所得混合物在真空下濃縮。殘餘物溶解在DCM (50 mL)中並在0℃將之加入NH 2NH 2.H 2O (3.43 g，68.6 mmol，4.00當量)、MeOH (50 mL)的溶液中。所得混合物在油浴中在70℃攪拌3h。藉由LCMS監測反應進程。藉由過濾收集沉澱的固體。粗產物(4g，純度=90%)藉由Prep-HPLC而用以下條件純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，19*250 mm，10µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)和ACN (保持39% ACN，於17 min)；檢測器，UV254/220 nm。這得到呈灰白色固體的1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-醇(2.0g，產率=40.6%)。LCMS：(ES，m/z)：RT=0.723 min，m/z=288.0 [M +H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4- 氯 -1-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪的合成
向250mL圓底燒瓶中，加入1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶並[3,4-d]噠嗪-4-醇(2.5 g，8.69 mmol，1.00當量)和POCl 3(40 mL)、吡啶(4 mL)。所得混合物在100℃攪拌3h。藉由LCMS監測反應進程。在0℃用500ml碳酸氫鈉(aq.)和500ml的EtOAc淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3x500 mL)萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，濾液在減壓下濃縮。這得到呈棕色固體的4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶並[3,4-d]噠嗪(1.5 g，產率=56.38%)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.845 min，m/z=306.0[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 - 9.68 (m, 1H), 9.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。 步驟 4 ： (1S,2S)-2-((1-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 ) 胺基 ) 環戊 -1- 醇的合成
在室溫，向8 mL微波管中，加入4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶並[3,4-d]噠嗪(90 mg，0.29 mmol，1.00當量)、(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇(44.6 mg，0.44 mmol，1.50當量)、Na 2CO 3(93.5 mg，0.88 mmol，3.00當量)和2 mL的NMP，最終反應混合物在60℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應進程。反應混合物不經進一步純化用於下一步驟。LCMS (ES，m/z)：RT=0.629 min，m/z=371 [M+1] +。 步驟 5 ： 5- 氯 -2-(4-{[(1S,2S)-2- 羥基環戊基 ] 胺基 } 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 )( 化合物 95) 的合成
在室溫，向來自VTT-2772-1的反應混合物加入乙硫醇鈉(371.80 mg，4.43 mmol，15.00當量)。最終反應混合物在120℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應進程。反應用20ml水淬滅，用DCM(3x20ml)萃取，濃縮後，殘餘物藉由Prep-HPLC純化，條件為：柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：26% B至46% B，於8 min，46% B；波長：254  nm；RT1(min)：6.5；而得到呈灰白色固體的5-氯-2-(4-{[(1S,2S)-2-羥基環戊基]胺基}吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚)(44.2 mg，產率=42%)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.598 min，m/z=357[M+1]+。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.73 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H)。 實施例 7.  5- 氯 -2-(4-{[2-(d3) 甲氧基 -2- 甲基丙基 ] 胺基 } 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 99) 步驟 1 ： 1-{ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }-2- 甲基丙 -2- 醇的合成
在室溫，向40mL小瓶中，加入1-胺基-2-甲基丙-2-醇(2.00 g，22.43 mmol，1.00當量)、PMBCl (17.57 g，112.18 mmol，5.00當量)、TEA (11.35 g，112.18 mmol，5.00當量)和DMF (20 mL)。所得混合物在室溫攪拌2h。藉由LCMS監測反應進程。用水30ml淬滅，並用DCM(30mlx3)萃取後，有機層在真空下濃縮，殘餘物藉由反向快速層析利用以下條件純化：柱，C18；移動相，MeCN水溶液，0%至100%梯度，於30 min；檢測器，UV 254 nm。這得到呈棕色油的1-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-甲基丙-2-醇(2.9 g，產率：39.23%)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.758 min，m/z=330.0[M+1] +。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.38 - 7.17 (m, 4H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 4H), 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 5.9 Hz, 9H), 2.57 (s, 2H), 1.09 (s, 6H)。 步驟 2 ： [2-(d3) 甲氧基 -2- 甲基丙基 ] 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺 ) 的合成
在0℃向100mL的3頸圓底燒瓶中，加入1-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-甲基丙-2-醇(500 mg，1.51 mmol，1.00當量)、THF (15 mL)、KH(30%) (1.00 g，7.55 mmol，5.00當量)。所得混合物在0℃攪拌30min。然後在0℃加入CD 3I (660 mg，4.55 mmol，3.00當量)的THF (15 mL)溶液。所得混合物在室溫攪拌1h。藉由LCMS監測反應進程。反應用50 mL的NH 4Cl(aq)淬滅，所得混合物用EtOEt (3x 50mL)萃取。合併的有機層用NaCl(aq) (2x50 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由反向快速層析利用以下條件純化：柱，C18；移動相，MeCN水溶液，0%至100%梯度，於30 min；檢測器，UV 254 nm。這得到呈黃色油之[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺) (400mg，產率=76.04%)。LCMS (ES，m/z)：RT=0.812 min，m/z=357.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.95 - 6.79 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.56 (s, 4H), 2.45 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。 步驟 3 ： 2-(d3) 甲氧基 -2- 甲基丙 -1- 胺的合成
在室溫，向250mL圓底燒瓶中，加入[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(1.00 g，2.88 mmol，1.00當量)、Pd/C (154 mg，1.44 mmol，0.50當量)和MeOH (100 mL)。所得混合物在氫氣氛下在室溫攪拌過夜。藉由LCMS監測反應進程。在此溶液中加入5 mL的HCl(2M)，然後反應混合物在室溫攪拌30min。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3x 10mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。這得到呈紅色固體之2-(d3)甲氧基-2-甲基丙-1-胺(200 mg，產率=48.90%)。LCMS：(ES，m/z)：RT=0.268 min，m/z=107.0 [M+H]+。 步驟 4 ： 1-(4- 氯 -2- 甲氧基苯基 )-N-(2-( 甲氧基 -d3)-2- 甲基丙基 ) 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -4- 胺的合成
在室溫，向20 mL小瓶中，加入2-(d3)甲氧基-2-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(104 mg，0.98 mmol，2.00當量)、4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶並[3,4-d]噠嗪(150 mg，0.49 mmol，1.00當量)、Na 2CO 3(259 mg，2.45 mmol，5.00當量)和DMSO (3 mL)。所得混合物在80℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應進程。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS110：(ES，m/z)：RT=0.828 min，m/z=376.0[M+1]+。 步驟 5 ： 5- 氯 -2-(4-{[2-(d3) 甲氧基 -2- 甲基丙基 ] 胺基 } 吡啶並 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 ) 苯酚 ( 化合物 99) 的合成
在室溫，向添加有來自VTT-2628-4的反應混合物的50mL圓底燒瓶中，加入乙硫醇鈉(179 mg，2.13 mmol，10.00當量)和DMSO (4 mL)。所得混合物在120℃攪拌1h。藉由LCMS監測反應進程。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3x 10mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。粗產物(80 mg，純度=60%)藉由Prep-HPLC 而用以下條件純化(2#SHIMADZU (HPLC-01))：柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)和ACN (20% ACN上升至70%，於8 min)；檢測器，UV 254 nm。這得到呈黃色固體的5-氯-2-(4-{[2-(d3)甲氧基-2-甲基丙基]胺基}吡啶並[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚(24.8 mg，產率=32.20%)。LCMS：(ES，m/z)：RT=1.266min，m/z=362.0[M+1]+。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 9.68 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。 化合物合成
根據計畫書A合成化合物1-82。
根據計畫書A或B合成化合物82-105。
根據計畫書A合成化合物106-116、127、129-130、和132-136。
根據計畫書B合成化合物117-126、128、和131。 實施例 8. 1H NMR 數據 實施例 9. 本揭露化合物的生物活性
本揭露化合物的生物活性是利用本文所述的檢定確定。 人 PBMC NLRP3 檢定
試劑：人PBMC (正常)：iXCells Cat # 10HU-003；RPMI 1640培養基，具有GlutaMAX：ThermoFisher Cat # 61870127 ( 完全培養基：4.5 g/L D-葡萄糖、10% FBS、100 mM NaPyr、1%青黴素/鏈黴素(Pen/Strep)、10 mM HEPES和0.05 mM的®-巰基乙醇； 檢定培養基：4.5 g/L D-葡萄糖、100 mM NaPyr、1% Pen/Strep、10 mM HEPES和0.05 mM的巰基乙醇；96孔V-底盤：Costar Cat # 3894；LPS (E. coli O26:B6)：Sigma Cat # L2654，在PBS中之5 mg/mL原液；ATP：Sigma Cat # A6419，製備為在1 M HEPES中之250 mM原液(調整至pH 7.4)。
人 PBMC NLRP3 檢定：冷凍保存的PBMC在37℃水浴中快速解凍2 min。然後細胞以1200 RPM離心5 min，並重新懸浮在~50 mL新鮮的RPMI 1640完全培養基中。使用血球計進行計數並調整成2.5 x 10 5個細胞/mL。V形96孔盤每孔接種200 µL的PMBC(5 x 10 4)，且隨後在37℃和5%的CO 2下孵育過夜。然後製備含有100 ng/ml之LPS的檢定培養基。然後PBMC以1,200 RPM離心5 min，吸出含有血清的培養基，並立即加入150 µL//孔的檢定培養基+LPS。在未處理的對照孔中加入沒有LPS的檢定培養基。然後用LPS在37℃和5%的CO 2下啟動細胞4 h。製備在100%DMSO中之1000X測試化合物的濃度反應曲線(CRC)。然後CRC以1:50稀釋在檢定培養基中，然後以1:5X進一步稀釋在檢定培養基中，而得到在0.4% DMSO/檢定培養基中之最終4X的CRC。然後將50 µL/孔的4X測試化合物CRC或媒劑(0.4% DMSO/檢定培養基)轉移到各孔中，且隨後在37℃和5%的CO 2下孵育30 min。藉由加入4 µL 250 mM ATP(係在沒有進一步稀釋下使用製備在1 M Hepes中的250 mM原液)(為了最終濃度為5 mM)，而在37℃和5%的CO 2下刺激細胞1 h。然後將盤以1200 RPM離心5 min；且將50 µl該培養基轉移到乾淨的96孔儲存盤中以供使用mesoscale平臺之細胞介素量測，並儲存在-80℃直至分析。當需要在細胞介素板中量化TNFα以確認選擇性時，在用LPS啟動細胞前30分鐘加入化合物。
表 A為各化合物在人PBMC NLRP3檢定中的效價指派代碼：A、B、C或D。根據代碼，A表示IC 50值＜0.3 µM；B表示IC 50值≥0.3 µM且＜0.5 µM；C表示IC 50值≥0.5 µM且＜1.0 µM；D表示IC 50值≥1.0 µM。 人全血 -NLRP3
將肝素鋰塗佈管用於從志願者收集血液。使用每孔90 µl，將血液樣品分佈在96孔盤上。藉由加入5 µl的LPS (O26:B6; Sigma L-2654)，而以1 µg/ml的最終濃度在潮濕培養箱中在37℃和5%的CO 2下進行激活(priming)4.5小時。在NLRP3活化前30分鐘，向各孔中加入5 µl的20X化合物溶液或媒劑(2% DMSO)，且在潮濕培養箱中在37℃和5%的CO 2下於振盪器(450 rpm)上孵育該等盤。然後藉由每孔加入3.3 µl的31X ATP溶液進行活化。在30分鐘刺激結束時，將該等盤離心(800 g，10 min，室溫)並將來自各孔的血漿冷凍在-80℃。根據製造商的說明，使用mesoscale discovery檢定(MSD K151TUK)分析上清液中的IL-1β水準。在獲得書面知情同意後，從健康志願者抽取人全血。
表B為各化合物在人全血(hWB)NLRP3檢定中的效價指派代碼：A或B。根據代碼，A表示IC 50值≤ 1.0 µM；B表示IC 50值＞1.0 µM。 實施例 10. 化合物的效價
下表顯示，觀察到改善的效價。在本揭露中注意到，稠合雙環吡啶類似物表現優於單環噠嗪之改良的活性，如PBMC檢定中的效價所例示：
此外，還注意到本揭露之特定的吡啶並噠嗪區域異構體展現相對於其他區域異構體的效價改善。在該雙環結構中引入氮原子也允許與改善的全血效價相關的蛋白質結合： 均等物
本揭露的一或多個實施態樣的細節在上面隨附描述中闡述。儘管於本揭露的實踐或測試中可以使用與本文所描述的那些相似或均等的任何方法和材料，但是現在描述較佳的方法和材料。本揭露的其他特徵、目標、和優點將從實施方式和從申請專利範圍而清楚明瞭。在說明書和所附申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。本說明書中引述的所有專利和出版物均藉由參照的方式併入。
前述描述僅出於說明的目的而呈現，並不旨在將本揭露限制為所揭示的確切形式，而是由其所附有的申請專利範圍限制。
無
無

Claims (28)

  1. 一種式(II-h)化合物或其藥學上可接受的鹽， (II-h)， 其中： R 1是 、 、 、 、 或 ； Y是苯基，其獨立地經一個、兩個或三個選自由C 1-C 6鹵烷基、鹵基及-R 4OR 5所組成之群組的取代基取代； R 2a是氫； R 4是鍵；且 R 5是氫。
  2. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1是 。
  3. 如請求項2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是苯基，其獨立地經一個選自由鹵基及-R 4OR 5所組成之群組的取代基取代。
  4. 如請求項2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是苯基，其獨立地經兩個選自由鹵基及-R 4OR 5所組成之群組的取代基取代。
  5. 如請求項4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述兩個取代基中的一個是鹵基且另一個取代基是-R 4OR 5。
  6. 如請求項5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述鹵基是氯。
  7. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是苯基，其經一個、兩個或三個獨立地選自由C 1-C 6鹵烷基、鹵基及-R 4OR 5所組成之群組的取代基取代；其中一個取代基是鹵基。
  8. 如請求項7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述一個取代基是氯。
  9. 如請求項8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是進一步經-R 4OR 5取代的苯基。
  10. 如請求項2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是苯基，其經一個、兩個或三個獨立地選自由C 1-C 6鹵烷基、鹵基及-R 4OR 5所組成之群組的取代基取代；其中一個取代基是鹵基。
  11. 如請求項10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述一個取代基是氯。
  12. 如請求項11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是進一步經-R 4OR 5取代的苯基。
  13. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係選自由以下者所組成的群組：  、 37  、 38 、 46 、 65  、及 73   74
    。
  14. 如請求項13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有下式： 46
    。
  15. 一種藥學組成物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  16. 一種藥學組成物，其包含如請求項2之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  17. 一種藥學組成物，其包含如請求項3之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  18. 一種藥學組成物，其包含如請求項4之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  19. 一種藥學組成物，其包含如請求項5之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  20. 一種藥學組成物，其包含如請求項6之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  21. 一種藥學組成物，其包含如請求項7之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  22. 一種藥學組成物，其包含如請求項8之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  23. 一種藥學組成物，其包含如請求項9之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  24. 一種藥學組成物，其包含如請求項10之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  25. 一種藥學組成物，其包含如請求項11之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  26. 一種藥學組成物，其包含如請求項12之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  27. 一種藥學組成物，其包含如請求項13之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
  28. 一種藥學組成物，其包含如請求項14之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
WO2022253326A1 (zh) * 2021-06-05 2022-12-08 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
CN117580826A (zh) 2021-07-02 2024-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂
KR20240059614A (ko) 2021-07-21 2024-05-07 니코 테라퓨틱스, 인크. 축환 피리다진 화합물
IL310992A (en) * 2021-08-25 2024-04-01 Ptc Therapeutics Inc NLRP3 inhibitors
AU2022355409A1 (en) * 2021-09-30 2024-05-09 Origiant Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative
CN116102535A (zh) * 2021-10-22 2023-05-12 索智生物科技（浙江）有限公司 一种含氮化合物、其制备方法及应用
WO2023183943A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as nlrp3 derivatives
WO2023186020A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Nlrp3 inflammasome inhibitors
US20240034735A1 (en) * 2022-07-14 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2024064245A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Phthalazine derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2024090469A1 (ja) * 2022-10-26 2024-05-02 アステラス製薬株式会社 縮環ピリダジン誘導体
WO2024097629A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Bridged bicyclic heterocycloalkyl pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as nlrp3 inhibitors
WO2024094185A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
WO2024109922A1 (zh) * 2022-11-25 2024-05-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 桥环并哒嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1303061A (zh) * 1969-05-03 1973-01-17
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JPH03284669A (ja) * 1990-03-30 1991-12-16 Mitsubishi Kasei Corp ４―フェニルフタラジン誘導体
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
US10947241B2 (en) * 2016-10-28 2021-03-16 Seoul National University Hospital Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
AR119731A1 (es) * 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US11319319B1 (en) * 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof

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