NO180619B

NO180619B - Pyridazindion-forbindelser

Info

Publication number: NO180619B
Application number: NO921841A
Authority: NO
Inventors: Thomas Michael Bare; Richard Bruce Sparks
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1991-05-09
Filing date: 1992-05-08
Publication date: 1997-02-10
Also published as: IE921294A1; CZ286814B6; NO180619C; DE69214881D1; GR3021512T3; NZ242540A; DK0516297T3; US5739133A; NO921841D0; ATE144707T1; ES2093782T3; GB9208511D0; FI922099A; EP0516297A1; JPH05140162A; NO921841L; FI102754B1; HUT61302A; AU642086B2; FI102754B

Description

Denne oppfinnelse angår pyridazindion-forbindelser egnet for behandling av neurologiske forstyrrelser i pattedyr, innbefattet mennesket. Mer spesifikt, er forbindelsene egnet ved behandling av slag og/eller andre neurodegenerative forstyrrelser, så som hypoglykemi, cerebral lammelse, transiente cerebrale ischemiske anfall, perinatal asfyksi, epilepsi, psykoser, Huntington's chorea, amyotrofisk lateral sklerose, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, Olivo-pontocerebellar atrofi, viralt indusert neurodegenerasjon, så som ervervet immundefekt syndrom (AIDS) og dermed forbundet demens, anoksi, så som ved drukning, ryggmargs- og hjernetraumer, samt kronisk smerte, for å forebygge medikament- og alkohol-abstinens-symptomer og for hemming av toleranse og avhengighet overfor opiatanalgetika. Oppfinnelsen angår særlig nye pyridazindion-forbindelser som er egnet til å redusere neurologisk degenerasjon av den type som kan induseres av slag og den funksjonelle svekkelse som dermed kan oppstå. Behandling ved bruk av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan være remediell eller terapeutisk som ved administrasjon av en forbindelse etter et ischemisk anfall for å lindre effektene av dette. Behandlingen kan også være profylaktisk eller prospektiv ved at en forbindelse administreres når det kan forventes at et ischemisk anfall kan opptre, for eksempel hos en pasient som er utsatt for å få slag.

Det er kjent at ischemiske anfall kan utløse en dramatisk økning i ekstracellulære konsentrasjoner av de eksitatoriske aminosyrene glutaminsyre og asparaginsyre, som på sin side, forårsaker forlenget neuronal eksitasjon som fører til massiv innstrømning av kalsium fra det ekstracellulære til intra-cellulære steder i neurale celler i hjernen. Det kan dermed oppstå en kalsium-overbelastning som fører til en kaskade av begivenheter som fører til celle-katabolisme og tilslutt resulterer i celledød. N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorkomplekset antas å spille en vesentlig rolle i den kaskade av begivenheter som fører til cellenekrose etter et ischemisk anfall.

Forbindelser tilveiebragt gjennom foreliggende oppfinnelse, kan være anvendelige ved en rekke neurodegenerative forstyrrelser fordi de virker som eksitatoriske aminosyreantagonister. De kan gjøre det indirekte, via allosterisk modulering av glutamat-bindingsstedet, mer bestemt ved å virke som antagonister av den stryknin-insensitive glycinreseptor på NMDA-reseptorkomplekset. De kan også gjøre dette direkte ved å bindes til selve glutamatstedet på NMDA-reseptorkomplekset .

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av neurologiske forstyrrelser og som karakteriseres ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I (formel vist på egne formelark sammen med andre formler angitt ved romertall, etter eksemplene), hvor

R<3> er valgt fra hydrogen, amino, hydrazino, hydroksy og tiohydroksy;

ring A er valgt blant grupper vist som formel Ia-Ih, hvor R4, R5, R6 og R7, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, (l-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding, (l-3C)perfluoralkyl, (l-3C)alkyl

j j j substituert med trifluormetyl, nitro, OR , CO_R , CONR CN, NR 2 og cyklopropyl, hvor hver R , uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl;

eller en forbindelse oppnådd ved mono-, di- eller triacylering av en forbindelse med formel I, med et acyleringsmiddel som har formelen R QCOX', hvor X' er en konvensjonell utgående gruppe og hvor R er valgt fra

(1) hydrogen,

(2) (l-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding og som kan ha en gruppe valgt fra (a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl, fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenyl-ringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR<f>2 og CONRf2, hvor hver Rf, uavhengig av hverandre, er valgt fra (1) Rh ^^h __^_h

' 3 fra (<1>) , COR , COOR nar nevnte gruppe er NR<f>2 og (2) fra betydningene av Rh når nevnte gruppe er CONR<f>2, hvor Rh kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for R e , eller hvor de to R f-betydningene for hvilken som helst av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (3) NR^2 hvor hver R^, uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to R^-gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring,

(4) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl

(5) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;

eller et produkt oppnådd ved mono-, di- eller trialkylering av en forbindelse med formel I med et

12

alkyleringsmiddel som har formel R X, hvor X er en konvensjonell utgående gruppe, og hvor R 12 er valgt fra

(1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, under forutsetning av at det når en dobbelt-eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe inngår mellom dobbelt- eller trippelbindingen og gruppen som alkylgruppen er tilknyttet,

fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringen kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og

(CH2)mCOOR<a>, hvor Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl og m er 1-6/

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

og et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Forbindelsene (1) tieno[2',3':5,6]pyrido[2,3-d]pyridazin-5, 8, 9(4H,6H,7H)-trion og (2) tieno [3 ', 2 ' : 5, 6] pyrido [2, 3-d] - pyridazin-4,5,8(6H,7H,9H)-trion er kjente, for eksempel fra J. Heterocyclic Chem., 28., 205 (1991). Disse forbindelsene, som betegnet~ovenfor, er tautomere former av forbindelser som faller inn under formel I i henhold til definisjonen ovenfor, dvs. se henholdsvis (1) formel Ilh med R<3>=hydroksy og R<1>, R<2>, R<4> og R<5>=H og (2) formel Hf med R3=hydroksy og R<1>, R<2>, R5 og R6=H.

Andre forbindelser innenfor rammen av formel I er også kjent fra, for eksempel, Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); og Reid et al., Chem. Ber., 85, 204 (1952) inkludert følgende forbindelser med formel: 3 7 (a) formel I, hvor ring A har formel Ia, R -R =H; (b) formel I, hvor ring A har formel Ia, R<3>=H, R4-R5=OCH3 og R<6->R<7>=H; og (c) enkelte mono- og diacetylerte og dietylerte derivater med formel I, hvor ring A har formel Ia.

De øvrige forbindelser innen rammen av formel I, alkylerte derivater derav og acylerte derivater av disse, antas å være nye (uansett hvilke spesifikke tautomere eller stillingsisomere former de kan opptrekkes i) og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. De nye forbindelsene innbefatter således forbindelser med formel I som definert ovenfor, innbefattet alkylerte og acylerte derivater derav, men med unntak av forbindelser hvor: (a) forbindelsen har formel I, ring A har formel If eller Ih, R4, R5 og R6 er hydrogen, og R3 er hydroksy (eller den tautomere likeverdige okso-gruppe);

(b) forbindelsen har formel I, ring A har formel

3 7

Ia, og R -R hver er hydrogen;

(c) forbindelsen er et produkt fremstillet ved monoacetylering, diacetylering eller dietylering av en for-3 7 bmdelse med formel I, hvor ring A har formel Ia og R -R hver er hydrogen; og (d) forbindelsen har formel I, ring A har formel Ia, R4 og R<5> hver er 0CH3, R3 er hydrogen og R<6->R<7> er hydrogen.

Særlige undergrupper innen den ovenfor bredt definerte gruppe av forbindelser, innbefatter forbindelser som kjennetegnes ved de spesifikke stillingsisomere formlene I' eller I", hvor:

R<1> og R<2>, uavhengig av hverandre, er valgt fra:

hydrogen,

(1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, under forutsetning av at dersom en dobbelt-eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe befinner seg mellom dobbelt- eller trippelbindingen og det atom som alkylgruppen er tilknyttet, og

8 8

COR hvor R er valgt fra

(1) (1-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding eller som kan ha en gruppe valgt fra

(a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl og fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR<f>_ og CONR^_, hvor Rf, uavhengig er Vi Vi Ti ■F valgt (1) fra R , COR og COOR når nevnte gruppe er M , og (2) fra betydningen av R ti når nevnte gruppe er CONR f 2, hvor Rli kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to Rf<->betydningene, for hvilken som helst av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (2) NR^2 hvor nver R^, uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to R^-gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en 4- til 7-leddet ring,

(3) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl,

(4) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenyl-ringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; 3 9 10 9

R er valgt fra hydrogen, hydrazino, OR , NHR og SR , hvor

9

R er valgt fra

(i) hydrogen,

(ii) (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding, forutsatt at dersom en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe inngår mellom dobbelt- eller trippelbindingen og det oksygen-, nitrogen-eller svo<y>elatom som alkylgruppen er tilknyttet, og (iii) (CH2)pCOOR<c> hvor R<c> er hydrogen eller (1-4C)alkyl og p er 1-6;

R<10> er valgt fra hydrogen og (CH„) COORb, hvor R<b> er hydrogen eller (1-4C)alkyl og n er 1-6;

Ring A er valgt blant grupper vist som formel Ia-Ih, hvor R4, R5, R6 og R7, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding, (1-3C)perfluoralkyl, (1-3C)alkyl

j j j substituert med trifluormetyl, nitro, OR , CO_R , CONR CN,

ci d.

NR 2 og cyklopropyl, hvor R er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Mer spesielle undergrupper innbefatter forbindelser som kjennetegnes ved de spesifikke stillingsisomere formlene I' og

1 2

I", hvor R og R , uavhengig av hverandre, er valgt fra de umiddelbart ovenfor angitte betydninger av COR o, og farmasøy-tisk akseptable salter derav.

En ytterligere undergruppe innbefatter forbindelser som kjennetegnes ved formel I hvor R<3> er valgt fra hydrogen, hydrazino, amino, hydroksy og tiohydroksy og ring A er som tidligere definert, og farmasøytisk akseptable salter derav.

En ytterligere undergruppe innbefatter forbindelsene oppnådd ved mono- og diacylering av en hvilken som helst av forbindelsene i den umiddelbart ovenfor angitte ytterligere undergruppe.

Innen ovennevnte definisjoner er det innbefattet en rekke ytterligere undergrupper av forbindelser med formel I, samt alkylerte og acylerte derivater derav, som for eksempel: (a) forbindelser med formel Ila; (b) forbindelser med formel I Ib; (c) forbindelser med formel lic; (d) forbindelser med formel Ild;

(eT forbindelser med formel Ile,-

(f) forbindelser med formel Ilf;

(g) forbindelser med formel Ilg; og

(h) forbindelser med formel Ilh.

1 7

I formlene Ila-Ilh er R -R som tidligere definert bortsett fra, for enklere å diskutere disse spesielle formler, betydningen av R 1 og R 2 dessuten innbefatter hydrogen. Det vil innsees at formel Ila-Ilh kan tegnes i forskjellige tautomere og stillingsisomere former som diskutert nedenfor. Disse er spesielt ment å innbefatte slike alternative former om intet annet er angitt, og inkluderer også salter derav, spesielt farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

Fagmannen vil innse at mange av forbindelsene som her er omtalt, kan forekomme og tegnes i ulike ekte tautomere former, (dvs. for forbindelser tilsvarende en forbindelse med formel I) og stillingsisomere former (dvs. for forbindelser tilsvarende et acylert eller alkylert derivat av en forbindelse med formel I), så som de generiske formler vist som formel III og formlene Illa-IIIc, som er tautomere/- stillingsisomere former av formel I, I' og I", hvor pyridazinringen inngår. For lettvinthets skyld benyttes betegnelsene "tautomer", "tautomer form", etc. heretter for å angi stillingsisomere så vel som ekte tautomere. Det skal bemerkes at tautomere former av disse forbindelser også kan forekomme når R er hydroksy, tiohydroksy, amino eller alkylamino,' og eksempler er vist som formel Uld og Ille. Det vil også innsees at enhver stillingsisomer som tilsvarer en forbindelse med formel Illa-Ille, kan forekomme avhengig av hvilken ekte tautomer form som er alkylert eller acylert. Det er underforstått at alle henvisninger til en bestemt struktur skal inkludere de ulike tautomere og stillingsisomere former av disse om intet annet er angitt.

Det vil for fagmannen ytterligere være klart at enkelte forbindelser med formel I inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, og følgelig kan forekomme, og isoleres i, optisk aktive og racemiske former. Dessuten vil disse forbindelser med formel I, for eksempel de som inneholder en dobbeltbinding, kunne forkomme i, og isoleres i,-separate stereoisomere former ("E" og "Z") omkring den gruppen. Enkelte forbindelser kan oppvise polymorfisme. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse omfatter enhver racemisk, optisk aktiv, polymorf eller stereoisomer form, eller blandinger av slike, når disse har egnede egenskaper for behandling av neurodegenerative forstyrrelser. Fremstillingen av optisk aktive former (for eksempel ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer) og av individuelle "E" og "Z" stereoisomerer (for eksempel ved kromatografisk separasjon av en blanding av disse) og hvor-ledes neuroprotektive egenskaper fastslås gjennom de nedenfor beskrevne standardtester, ansees velkjent.

Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen anvendes en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av neurologiske forstyrrelser. For behandling av neurologiske forstyrrelser kan en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller av et preparat i henhold til definisjonen ovenfor, administreres til et pattedyr.

Uten å binde seg til en bestemt teori, antas det at forbindelser i henhold til oppfinnelsen, hvor R l og/eller R<2 >er acyldeler, eller en forbindelse som ellers er et acylert derivat av en forbindelse med formel I (inkludert en av de ulike stillingsisomere former diskutert nedenfor) ikke bare kan være aktive som sådanne, men også kan være aktive selv om en acyldel (eller to acyldeler når det er tale om diacylfor-bindelser) avspaltes in vivo. Alternativt, er det mulig at enkelte acylerte forbindelser er inaktive som sådanne, men blir aktive etter at én eller to acyldeler er avspaltet in vivo og at de således virker som prodrugs.

I denne beskrivelse innbefatter betegnelsene "alkyl" og "alkoksy" både rettkjedede og forgrenede radikaler, mens det er underforstått at omtale av individuelle radikaler, så som "propyl" eller "propoksy" kun omfatter det rettkjedede ("normal")-radikal, mens forgrenede isomerer så som "isopropyl" eller "isopropoksy" vil bli spesifikt referert til.

Betegnelsen "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod om intet annet er angitt.

Særlige betydninger av (1-4C)alkyl innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

Særlige betydninger av (1-4C)alkyl som inneholder en dobbelt- eller trippelbinding, innbefatter vinyl, 2-propenyl (dvs. allyl), 2-propynyl (dvs. propargyl), 2-butenyl og 3-butenyl.

Særlige betydninger av (1-4C)alkoksy innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og t-butoksy.

Særlige betydninger av (1-12C)alkyl innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, undecyl, isoundecyl, dodecyl og isododecyl.

Særlige betydninger av (1-12C)alkyl som inneholder en dobbelt- eller trippelbinding, innbefatter vinyl, 2-propenyl (dvs. allyl), 2-propynyl (dvs. propargyl), but-2-enyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-pentynyl, 5-heksenyl, 5-heksynyl, 6-heptenyl, 6-heptynyl, 7-oktenyl, 7-oktynyl, 11-dodecenyl og 11-dodececynyl.

Særlige betydninger av fenyl substituert med fra 0 til 3 substituenter innbefatter fenyl; 2-, 3- og 4-halogenfenyl; 2-, 3- og 4-aminofenyl,- 2-, 3- og 4-hydroksyfenyl; 2-, 3- og 4-cyanofenyl; 2-, 3- og 4-nitrofenyl; 2-, 3- og 4-metylfenyl; 2-, 3- og 4-etylfenyl, 2-, 3- og 4-propylfenyl; 2-, 3- og 4-metoksyfenyl; 2-, 3- og 4-etoksyfenyl; 2-, 3- og 4-propoksy-fenyl; og 3,5-dihalogenfenyl, 3-halogen-4-hydroksyfenyl og 3,5-dihalogen-4-hydroksyfenyl.

Særlige betydninger av fenyl(1-4C)alkyl substituert med fra 0 til 3 substituenter, innbefatter benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl; 2-, 3- og 4-halogenbenzyl; 2-, 3- og 4-aminobenzyl; 2-, 3- og 4-cyanobenzyl; 2-, 3-og 4-nitro-benzyl, 2-, 3- og 4-metylbenzyl; 2-, 3- og 4-etylbenzyl; 2-,

3- og 4-propylbenzyl; 2-, 3- og 4-hydroksybenzyl; 2-, 3- og 4-metoksybenzyl; 2-, 3- og 4-etoksybenzyl; 2-, 3- og 4-propoksy-benzyl; og 3,5-dihalogenbenzyl, 3-halogen-4-hydroksybenzyl og 3,5-dihalogen-4-hydroksybenzyl.

Særlige betydninger av pyridyl innbefatter 2-, 3- og 4-pyridyl.

Særlige betydninger av pyridyl(1-12C)alkyl, innbefatter 2- , 3-og 4-pyridylmetyl, 2-, 3- og 4-pyridyletyl, 2-, 3- og 4- pyridylpropyl, 2-, 3- og 4-pyridylbutyl, 2-, 3- og 4-pyridyloktyl og 2-, 3- og 4-pyridylnonyl.

Særlige betydninger av (1-3C)perfluoralkyl, innbefatter trifluormetyl, pentafluoretyl og heptafluorpropyl.

Særlige betydninger av (1-3C)alkyl substituert med en trifluormetylgruppe, innbefatter trifluormetylmetyl, 2-trifluormetyletyl, 1-trifluormetyletyl og 3-trifluormetyl-propyl.

Særlige betydninger av 4- til 7-leddede ringer som inneholder nitrogen, innbefatter piperidino, pyrrolidinyl og acetidinyl.

Mer spesielle betydninger av (1-4C)alkyl, innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

Mer spesielle betydninger av (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, innbefatter metyl, etyl, allyl, etynyl og propargyl.

Mer spesielle betydninger av (1-12C)alkyl, innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, isononyl, decyl og isodecyl.

Mer spesielle betydninger av (1-12C)alkyl som inneholder en dobbelt- eller trippelbinding, innbefatter 2-propenyl (dvs. allyl), 2-propynyl (dvs. propargyl), but-2-enyl, 2-pentenyl, 3- pentenyl, 4-pentenyl, 4-pentynyl, 5-heksenyl, 5-heksynyl, 6-heptenyl og 6-heptynyl.

Mer~spesielle betydninger av fenyl substituert med fra 0 til 3 substituenter innbefatter fenyl; 2- og 4-halogenfenyl; 2- og 4-aminofenyl; 2- og 4-hydroksyfenyl; 2- og 4-cyanofenyl; 2- og 4-nitrofenyl; 2- og 4-metylfenyl; 2-, 3- og 4-metoksy-fenyl; og 3,5-dihalogenfenyl og 3,5-dihalogen-4-hydroksyfenyl.

Mer spesielle betydninger av fenyl(1-4C)alkyl substituert med fra 0 til 3 substituenter, innbefatter benzyl, fenyletyl, 2- og 4-halogenbenzyl; 2- og 4-cyanobenzyl, 2- og 4-nitro-benzyl, 2- og 4-metylbenzyl; 2- og 4-hydroksybenzyl; 2- og 4-metoksybenzyl; og 3,5-dihalogenbenzyl samt 3,5-dihalogen-4-hydroksybenzyl.

Mer spesielle betydninger av pyridyl(1-12C)alkyl, innbefatter 2-, 3- og 4-pyridyImetyl og 2-, 3- og 4-pyridyletyl.

Mer spesielle betydninger av halogen innbefatter klor, brom og jod.

Mer spesielle betydninger av (1-3C)perfluoralkyl innbefatter trifluormetyl og pentafluoretyl.

Mer spesielle betydninger av 4- til 7-leddede ringer som inneholder nitrogen, innbefatter piperidino og pyrrolidinyl.

Mer spesielle betydninger av (1-3C)alkyl som er substituert med en trifluormetylgruppe, innbefatter trifluormetylmetyl og 2-trifluormetyletyl.

Mer spesielle betydninger for m innbefatter 1-4.

Mer spesielle betydninger for n innbefatter 1-4.

Mer spesielle betydninger for p innbefatter 1-4.

Foretrukne acyleringsmidler med formel R QCOX', innbefatter organiske karboksylsyre-anhydrider (dvs. med formel R 8 CO-OOCOR 8), karboksylsyre-halogenider, spesielt klorider, dvs. med formel R QC0C1 og karbamoyl-halogenider, spesielt klorider, med formel R^NCOCl (dvs. hvor betydningen av R8 er NR<9>,).

12

Foretrukne betydninger av R og R innbefatter hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, propargyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, metoksykarbonylmetyl, metoksy-karbonyletyl, etoksykarbonylmetyl, etoksykarbonyletyl, amino-karbonylmetyl, aminokarbonyletyl, acetyl, propionyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, pyridyl, pyridylacetyl, pivaloyl, isobutyryl, isovaleryl, benzoyl, 2-aminopropiohyl og 2-(1-piperazino)propionyl.

1 2

Mer foretrukne betydninger av R og R innbefatter hydrogen, metyl, etyl, karboksymetyl, karboksyetyl, amino-karbonylmetyl, acetyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, pivaloyl, isobutyryl, isovaleryl og benzoyl.

Foretrukne betydninger av R<3> innbefatter hydrogen, hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy, tiohydroksy, metyltio, etyltio, propyltio, amino, karboksymetoksy, karboksyetoksy, karboksypropoksy, metoksykarbonylmetoksy, etoksykarbonylmetoksy, propoksykarbonylmetoksy, metoksykarbonyletoksy, etoksykarbonyletoksy, karboksymetylamino, karboksyetylamino, karboksypropylamino, metoksykarbonylmetylamino, etoksykarbonylmetylamino, propoksykarbonylmetylamino, metoksy-karbonyletylamino, etoksykarbonyletylamino, propoksykarbonyl-etylamino, metoksykarbonylpropylamino, etoksykarbonylpropyl-amino, propoksykarbonylpropylamino, karboksymetyltio, karboksyetyltio, karboksypropyltio, metoksykarbonylmetyltio, etoksykarbonylmetyltio, propoksykarbonylmetyltio og metoksykarbonyletyltio, etoksykarbonyletyltio.

Mer foretrukne betydninger av R<3> innbefatter hydrogen, hydroksy, metoksy, etoksy, tiohydroksy, metyltio, etyltio, amino, karboksymetoksy, karboksyetoksy, metoksykarbonylmetoksy, etoksykarbonylmetoksy, metoksykarbonyletoksy, etoksykarbonyletoksy, karboksymetylamino, karboksyetylamino, metoksykarbonylmetylamino, etoksykarbonylmetylamino, metoksy-karbonyletylamino, etoksykarbonyletylamino, karboksymetyltio, karboksyetyltio, metoksykarbonylmetyltio, etoksykarbonylmetyltio, metoksykarbonyletyltio og etoksykarbonyletyltio.

Mest foretrukne betydninger av R<3> innbefatter hydrogen og de betydninger som ovenfor er angitt som mer foretrukne betydninger, som har oksygen, nitrogen eller svovel som det atom som binder resten av R<3> til ringsystemet, innbefattet hydroksy, tiohydroksy, amino, karboksymetoksy, karboksyetoksy, metoksykarbonylmetoksy, etoksykarbonylmetoksy, karboksymetylamino, karboksyetylamino, metoksykarbonylmetylamino, etoksykarbonylmetylamino, karboksymetyltio, karboksyetyltio,

metoksykarbonylmetyltio og etoksykarbonylmetyltio.

4 7

Foretrukne betydninger av R -R innbefatter hydrogen, fluor, klor, brom, jod, amino, metyl, etyl, propyl, allyl, propargyl, trifluormetyl, pentafluoretyl, trifluormetylmetyl, nitro, metoksy, etoksy, propoksy og cyano.

4 7

Mer foretrukne betydninger av R -R innbefatter hydrogen, fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, trifluormetyl, nitro, metoksy, amino og cyano.

Foretrukne forbindelser med formel I inkluderer:

(a) 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (b) 7,9-diklor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (c) 7-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-1,4-dion,-(e) 7-klor-9-metyl-2,3-dihydro-10- hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (f) 7-brom-9-metyl-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (g) 7-klor-9-jod-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (h) 7-brom-9-etyl-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-1, 4-dion,-(i) 2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion ; (j ) 7-klor-2, 3-dihydropyridazino [4, 5-b] kinolin-1, 4-dion,-(k) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion ; (1) 9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion ,-(m) 9-klor-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion;

(n) 3-acetyl-l-(acetyloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino [4, 5-b] kinolin-4 (3H) -on,-

(o) 7-klor-10-hydroksy-1-(3-fenylpropionyloksy)-

pyridaziho[4,5-b]kinolin-4(3H)-on; og

(p) 3-acetyl-l-(acetyloksy)-7,9-diklor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-4(3H)-on.

Pyridazindioner med formel I samt alkylerte og acylerte derivater derav, kan fremstilles etter fremgangsmåter som innbefatter kjente fremgangsmåter for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Fremgangsmåter for fremstilling av et pyridazindion med formel I, som definert ovenfor, er illustrert gjennom de følgende fremgangsmåter, hvor betydningene av generiske radikaler er som angitt ovenfor, om intet annet er angitt. Generelt kan en slik fremgangsmåte foretas

(a) for å oppnå en alkylert forbindelse med formel I, ved å behandle en tilsvarende forbindelse med formel I med et tilsvarende alkyleringsmiddel, så som et halogenid med formel

12 12 1 2

R X, hvor R har den ønskede betydning for R eller R og X er en konvensjonell utgående gruppe som klor, brom eller jod. Reaksjonen kan utføres i et passende oppløsningsmiddel,' så som dimetylformamid, og i nærvær av en base, så som et alkalimetall- (for eksempel litium, kalium eller natrium) karbonat, et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallalkoksyd, så som natriummetoksyd eller -etoksyd; (b) for å oppnå en acylert forbindelse med formel I, ved å behandle en tilsvarende forbindelse I med et tilsvarende acyleringsmiddel med formel R COX', hvor X' er en konvensjonell utgående gruppe, så som halogen (f.eks. klor), for eksempel en gruppe med formel OCOR g (dvs. acyleringsmidlet er et (symmetrisk) anhydrid) eller 1-imidazolyl. Reaksjonen kan foretas i et passende oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, pyridin, eddiksyre (spesielt dersom acyleringsmidlet er et anhydrid, så som eddiksyreanhydrid) eller tetrahydrofuran, og i nærvær av en base som pyridin (dersom et annet oppløsningsmiddel benyttes) eller trietylamin. Reaksjonen kan i alminnelighet foretas ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. 100°C. I alminnelighet benyttes et overskudd av acyleringsmiddel for å oppnå et monoacylert produkt (for eksempel et 3 gangers overskudd) og et større overskudd (for eksempel"et 10 gangers overskudd) for å oppnå ét~diacylert eller triacylert produkt. Når di- og triacylerte produkter fremstilles, kan blandinger oppnås. De forskjellige komponen-tene kan separeres ved konvensjonelle separasjonsteknikker, så som kromatografi og omkrystallisasjon;

(c) for å oppnå en forbindelse med formel I, ved å behandle en tilsvarende diester med formel IV, hvor R13 er (Cl-C3) alkyl, med hydrazin,-(d) for å oppnå en forbindelse med formel I, ved å foreta en ringslutning av et tilsvarende 2,3-bishydrazino-karbonylkinolin med formel IVa; (e) for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R er amino, ved å behandle en forbindelse med formel IVb med hydrazin; (f) for å oppnå en alkylert forbindelse med formel I, ved å behandle en tilsvarende forbindelse med formel IV med et 12 1 tilsvarende substituert hydrazin med formel R HNNHR , hvor R og/eller R 2 tilsvarer alkylgrupper eller hydrogen, forutsatt 1 2

at minst én av R og R er en alkylgruppe. Det skal bemerkes at når det benyttes usymmetriske hydraziner, for eksempel når

l 2

R og R er ulike alkylgrupper eller ved anvendelse av et monoalkylhydrazin, vil det i alminnelighet oppnås en blanding av alkylerte produkter. Slike blandinger lar seg separere gjennom standardteknikker (for eksempel kromatografi eller omkrystallisasjon);

(g) for å oppnå en monoacylforbindelse med formel I', ved å hydrolysere en tilsvarende diacylforbindelse med formel

I"; (h) for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R er karboksyalkylamino, ved å hydrolysere en tilsvarende ester hvor betydningen av R<3> er (1-3C) alkylkarboksyalkylamino.

Om de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødvendige utgangsmaterialene for fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, fremstilles etter fremgangsmåter valgt innen organisk/kjemisk standardteknikk, som er analog med syntesen av kjente strukturelt lignende forbindelser, eller teknikker som er analoge med fremgangsmåtene beskrevet ovenfor eller i

senere eksempler.

En passende forbindelse med formel I for bruk som beskrevet i (a), (b) eller (e), kan oppnås ved å omsette en tilsvarende diester med formel IV med (usubstituert) hydrazin.

En forbindelse fremstillet ved å acylere en forbindelse med formel I med et acyleringsmiddel som har betydningen NR9 for R , kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel I hvor R<3> er amino, med et karbamoylhalogenid med formel XC0NR<9>2, hvor X er halogen. Karbamoylklorider foretrekkes. Alternativt, kan en forbindelse hvor én av betydningene av R<9> er hydrogen og den andre ikke er hydrogen, fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel I, hvor R<3> er amino, med et isocyanat med formel R<9>NC0. Omsetning for å fremstille den ønskede forbindelse med formel I, kan foretas i et passende oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, og ved en temperatur som i alminnelighet ligger i området 85-115°C.

Enkelte diestere med formel IV for anvendelse i en prosess som beskrevet under (b) ovenfor, eller for bruk ved omsetning med usubstituert hydrazin for fremstilling av en forbindelse med formel I for bruk under (a), kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel V med en passende base, så som et alkalimetallalkoksyd (f.eks. kalium-t-butoksyd) i et passende oppløsningsmiddel, så som t-butanol, for å bevirke ringslutning og derved gi den ønskede diester. I forbindelsen med formel V tilsvarer betydningen av Y for å oppnå den angitte betydning for R<3>, det følgende: a. CHO dersom den ønskede betydning for R<3> er hydrogen,-15 15 b. COOR hvor R er (Cl-C3)alkyl dersom den ønskede betydning for R<3> er hydroksy (eller den tautomert likeverdige okso) ,- høyere alkylestere kan benyttes, men de gir syntese-messig ingen fordel) ,-15 15 . c. CSOR eller CSSR dersom en ønsket betydning for R<3> er tiohydroksy (SH) ,- og d. CN dersom en ønsket betydning for R<3> er amino.

Forbindelsen med formel V behøver ikke isoleres for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel IV. Diestereri med formel IV kan derimot fremstilles ved å foreta prosessen i en enkelt reaktor uten å separere forbindelsen med formel V fra reaksjonsblandingen.

En diester med formel IV hvor R<3> er hydroksy (eller okso) kan også fremstilles ved å behandle et isatosyre-anhydrid med formel VII direkte med et natrium- eller kaliumsalt av en (C1-C3)dialkyl- (f.eks. dietyl) ester av 2-oksosuccinsyre i et egnet oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid.

En diester med formel IV hvor R<3> er tiohydroksy, kan fremstilles ved å behandle en tilsvarende diester med formel IV, hvor R 3 er hydroksy, med Lawesson's reagens, 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, i et egnet oppløsningsmiddel, så som toluen eller dimetoksyetan, og ved en temperatur i området 50-110°C.

En diester med formel IV, hvor R<3> er alkoksy, tioalkoksy eller alkylamino, kan fremstilles ved å alkylere en tilsvarende diester med formel IV, hvor R<3> henholdsvis er hydroksy, tiohydroksy eller amino. Reaksjonen kan utføres med et tilsvarende passende alkyleringsmiddel, så som et alkyl-halogenid, og i et egnet oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, og i nærvær av en base, så som et alkalimetall-karbonat. Analoge diestere som har andre R 3-betydninger enn alkoksy, kan fremstilles ved å benytte tilsvarende alkyleringsmidler for å utføre analoge reaksjoner. Dersom f. eks. en forbindelse hvor R<3> er etoksykarbonylmetoksy ønskes, kan den fremstilles ved å alkylere en tilsvarende forbindelse med formel IV, hvor R 3 er hydroksy, med et alkyleringsmiddel som har formelen CH3C<H>2OOCCH2X, hvor X er halogen.

Et 2,3-bishydrazinkarbonylkinolin med formel IVa kan oppnås ved å omsette et overskudd av hydrazin med en tilsvarende diester med formel IV, under milde betingelser i et egnet oppløsingsmiddel (for eksempel en lavere alkohol, så som etanol) og ved en temperatur på ca. 20 til ca. 50°C.

Et amid med formel IVb kan fremstilles ved å behandle en diester med formel IV, hvor betydningen av R<3> er en halogen-gruppe, så som klor eller brom, med ammoniakk.

En forbindelse med formel V, hvor Y er CN, CHO, COOR<15>,

CSOR<15> eller CSSR<15>, kan fremstilles ved å behandle et tilsvarende ortoamin med formel VI med et dialkyl-acetylen-dikarboksylat, så som dimetyl-acetylen-dikarboksylat, i et egnet oppløsningsmiddel, så som en (Cl-C4)alkohol. Som opp-løsningsmiddel foretrekkes t-butanol.

15

Et ortoamin med formel VI, hvor Y er COOR , kan fremstilles ved å forestre en tilsvarende syre med formel Via etter konvensjonelle metoder. En syre med formel Via kan i sin tur fremstilles ved å fjerne beskyttelsesgruppen (avblokkere) en tilsvarende forbindelse med formel Vlb, hvor aminogruppen er beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe Pr (f.eks. tert-butoksykarbonyl, t-BOC). En forbindelse med formel Vlb kan fremstilles ved å omsette et amid med formel VIc med to ekvivalenter av en organo-litiumforbindelse (for eksempel t-butyllitium) for å danne en dilitiert forbindelse som deretter kan karboksyleres ved omsetning med karbon-dioksyd. Et amin med formel VIc kan fremstilles ved å beskytte et tilsvarende (ubeskyttet) amin etter konvensjonelle metoder.

Et ortoamin med formel VI, hvor Y er COOR<15>, kan også fremstilles etter en prosess som adskiller seg fra den umiddelbart beskrevne, ved at forestringstrinnet utføres ved bruk av en base (for eksempel natriumhydrid) etterfulgt av et alkyleringsmiddel R<15>X på den beskyttede syre med formel Vlb fremfor på syren med formel Via.

Et ortoamin med formel VI, hvor Y er COOR<15>, kan også fremstilles ved å behandle et tilsvarende isatosyre-anhydrid med formel VII med base (så som et alkalimetallhydroksyd) i et

15

alkoholisk oppløsningsmiddel med formel R OH.

Et isatosyre-anhydrid med formel VII kan fremstilles ved å behandle et isatin med formel VIII med kromtrioksyd i nærvær av eddiksyre-anhydrid, eller med en peroksykarboksylsyre, så som magnesiumsaltet av monoperoksyftalsyre, i et passende oppløsningsmiddel, så som eddiksyre.

Et isatin med formel VIII kan fremstilles ved cyklisering av et hydroksyiminoacetamid med formel IX i konsentrert svovelsyre ved en temperatur på 60-80°C.

Et hydroksyiminoacetamid med formel IX kan fremstilles ved å behandle et amin med formel X med kloralhydrat i nærvær av natriumsulfat og hydroksylaminhydroklorid i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. vann.

Det skal bemerkes at mange av utgangsmaterialene for de ovenfor beskrevne syntesernetoder er kommersielt tilgjengelige og/eller hyppig omtalt i faglitteraturen.

Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter er salter dannet med baser som gir et fysiologisk akseptabelt kation, så som alkalimetall (spesielt litium, natrium og kalium), jordalkalimetall (spesielt kalsium og magnesium), aluminium- og ammoniumsalter så vel som salter dannet med passende organiske baser som kolinhydroksyd, trietylamin, morfolin, piperidin, etylendiamin, lysin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metyl-D-glukamin (meglumine), arginin og tris(hydroksymetyl)aminometan. Kolin- og meglumine-salter foretrekkes, særlig kolinsalter.

Ved terapeutisk anvendelse etter et slag, administreres pyridazindion med formel I eller et alkylert eller acylert derivat derav, i alminnelighet som et passende farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-eller bæremiddel, hvor preparatet er tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Slike preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. De kan fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av hjelpestoffer og bindemidler og kan ha en rekke ulike doseringsformer. For eksempel kan de ha form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon, ha form av suppositorier for rektal administrasjon; form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for administrasjon ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; og form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for administrasjon ved innblåsning.

Den administrerte dose av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, vil nødvendigvis, etter velkjente prinsipper, måtte varieres med administrasjonsmåte, graden av den post-ischemiske forstyrrelse og pasientens størrelse og alder. Generelt vil en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, bli administrert til et varmblodig dyr (så som mennesket) slik at det får en effektiv dose, i alminnelighet en dose innen området ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg legemsvekt. Dersom forbindelsen for eksempel administreres intravenøst, gis den i området fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg legemsvekt. Administreres den peroralt, gis den i området fra ca. 0,5 til ca. 100 mg/kg legemsvekt.

Fagmannen vil innse at en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, kan gis sammen med andre terapeutiske eller profylaktiske midler og/eller medikamenter som ikke er medisinsk uforlikelige med denne. Forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen oppviser ingen indikasjon på uønskede bivirkninger i forsøksdyr ved anvendelse av flere ganger sterkere dose enn den effektive minimumsdose.

Virkningen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen som antagonister ved glycinreseptorer i NMDA-reseptorkomplekset kan vises gjennom én eller flere standardtester, så som [3H] - glycin-bindingsforsøket (Test A), ved funksjonsforsøk in vitro, så som tester for å måle glutamat-utløste kontraksjoner av marsvin-ileum (Test B) og/eller undersøkelser for å måle antagonismen av NMDA-indusert respons på hippocampale snitt (Test C) og in vivo-forsøk, så som ischemi indusert gjennom karotid-okklusjon i gerbil- (ørkenrotte) modellen (Test D).

Test A

I [<3>H]-glycin-bindingforsøket fremstilles neuronale synaptiske membraner fra voksne (ca. 250 g) Sprague-Dawley hannrotter. Friskt dissekert hjernebark og hippocampi homogeniseres i 0,32M sukrose (110 mg/ml). Synaptosomer isoleres ved sentrifugering (1000 x g, 10 min.), supernatanten pelleteres (20.000 x g, 20 min.) og resuspenderes i dobbelt-destillert vann. Suspensjonen ble sentrifugert i 20 minutter ved 8.000 x g. Den resulterende supernatant og buffy coat vaskes to ganger (48.000 x g, 10 min., resuspensjon i dobbelt-deionisert vann). Den endelige pellet nedfryses hurtig (tørris/etanol-bad) under dobbelt-deionisert vann og oppbevares ved -70°C.

På forsøksdagen homogeniseres opptinte synaptiske membraner med en Brinkmann Polytron (varemerke, Brinkmann Instuments, Westbury, N.Y.) vevshomogenisator i 50 millimolar tris(hydroksymetyl)aminometan-citrat, pH 7,1. Membranene inkuberes med 0,04% Surfact-AMPS X100 (varemerke, Pierce, Rockford, IL) i buffer i 20 minutter ved 37°C og vaskes seks ganger ved sentrifugering (48.000 x g, 10 min.) og resuspenderes i buffer. Den endelige pellet homogeniseres til 200 mg våtvekt/ml av bufferen for bindingsforsøket.

For [<3>H]-glycin-binding til N-metyl-D-aspartat-reseptoren inkuberes 20 nanomolar [<3>H]-glycin (40-60Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) med membranene suspendert i 50 millimolar tris(hydroksymetyl)aminometan-citrat, pH 7,1, i 30 minutter ved 4°C. Glycin, 1 millimolar, benyttes for å definere den uspesifikke binding. Bundet [<3>H]-glycin isoleres fra den frie form ved å benytte en Brandel cellehøster (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) for vakuum-filtrering over glassfiberfiltere (Whatmån GF/B fra Brandel, Gaithersburg, MD) på forhånd gjennomtrukket med 0,025% poly-etylenimin. Prøvene renses tre ganger på glassfiberfilterne med totalt 2,5 ml iskald buffer. Radioaktiviteten bestemmes ved væskescintillasjonstelling. IC5Q-verdier oppnås fra en minste-kvadraters regresjon av en logit-log transformasjon av dataene. Typiske ICcn-verdier for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, er vanligvis mindre enn 10 \ iM (mikromolar) og er illustrert gjennom forbindelsen fra Eksempel 2 (IC5Q=0,24 /iM) , Eksempel 4 (I<C>5Q=0,08 /xM) og Eksempel 11 (IC50<=8,>5 ^M) .

Test B

For glutamat-utløste kontraksjoner av marsvin-ileum, er metodikken beskrevet tidligere (Luzzi et al., Br. J. Pharmacol., 9_5, 1271-1277 (1989)). Den longitudinale muskel og tilhørende myenterisk pleksus tas ut og anbringes i oksygenert, modifisert Krebs-Henseleit-oppløsning (118 milli-

molar NaCl, 4,7 millimolar KC1, 2,5 millimolar"CåCl2,

1,2 millimolar KH2P04, 25 millimolar NaHC03 og 11 millimolar glukose). Vev henges opp på glass-staver i organbad under et hvilestrekk på 0,5 g. Etter en initial depolarisering med 80 millimolar kaliumioner for å fjerne mulig blokkering av NMDA-reseptor-kanalkomplekset med magnesium, fremkalles rykningsresponser med 100 mikromolar glutamat. Isometriske mekaniske responser registreres. Vevet likevektsinnstilles i minst to timer før tilførsel av forbindelsene.

En dose-responskurve for effekten av den ukjente forbindelse på størrelsen av glutamat-utløste kontraksjoner, fremstilles. Glutamat-utløste kontraksjoner utvikles med 20 minutters mellomrom med testforbindelsen tilsatt 5 minutter før glutamatet. Størrelsen av kontraksjonen for hver dose av den ukjente, uttrykkes i forhold til kontrollen, den tredje kontraksjon frembragt av 100 mikromolar glutamat alene i det samme vevs-bad. IC5Q-verdien oppnås fra en minst-kvadraters regresjon av en logit-log transformasjon av dataene.

Etter den siste kontraksjon for dose-responskurven, tilsettes badet 100 mikromolar glycin 10 minutter etter den forutgående tilsetning av glutamat. 10 minutter senere tilsettes den anslåtte IC50 til IC7Q-dose av testforbindelsen, og 10 minutter senere benyttes glutamat for å utløse kontraksjonen. Uttrykket "glycine reversal" angir glycinets evne til å konkurrere med den ukjente og forhindre den hemming som tidligere er registrert ved dosering av den ukjente. Typiske IC5Q-verdier er vanligvis mindre enn 1000 /zM og illustreres gjennom forbindelsen fra Eksempel 2 (IC50=2,1 /iM) , Eksempel 4 (IC5Q=2,3 fiM) og Eksempel 11 (IC5Q=86 piM) .

Test C

Karakteriseringen av en forbindelse som glycinantagonist i den hippocampale snitt-test (HST) avhenger av (1) forbindelsens evne til å hemme NMDA-reseptor-mediert synaptisk transmisjon i hippocampale snitt og (2) påfølgende reversering av disse hemmende effekter gjennom D-serin. Alle forsøk utføres under lave magnesiumione- (Mg<++>) betingelser for å blottlegge NMDA-reseptoren som ved normale Mg++ . „

^ z) -nivåer er blokkert og derfor ikke deltar i synaptisk transmisjon.

Fremgangsmåten for HST er som følger. Transverselle hippocampus-snitt oppnås fra Sprague-Dawley hannrotter med en vekt på 80-150 g. Rottene dekapiteres og hjernen tas hurtig ut og anbringes i kald Krebs-Ringer-oppløsning som inneholder (i millimolar) NaCl (122,6), NaHC03 (26,2), KC1 (5,4), MgS04 (2,0), Na2P04 (1,2), CaCl2 (2,0) og D-glukose (10,0). Hippocampus dissekeres fri fra omgivende vev og det fremstilles 495 mikron tykke snitt som umiddelbart overføres til et fuktet "static interface chamber" med en 95% 02:5^ C02 atmosfære ved romtemperatur. Etter likevektsinnstilling i 1 time, anbringes snittene, ett av gangen, i et lite perfusjonskammer, hvor de nedsenkes fullstendig i strømmende oksygenert 2 millimolar Mg<++->perfusat (4 ml/min.) ved 33°C og får likevektsinnstilles i 10 til 15 min.

For den elektrofysiologiske del av forsøket anbringes bipolare stimuleringselektroder av wolfram i stratum radiatum i CA3-cellelegemsområdet av hippocampus, og en enkelt-sylinders glassmikroelektrode fylt med Krebs-Ringer-oppløsning anbringes i CAl-cellelegemsområdet. Området CA3 påføres deretter lavfrekvent stimulering som utløser en primær pupulasjonsspike (PS) registrert fra CA1. Den primære PS representerer summen av en rekke synaptiske potensialer mediert via "guisqualate"-reseptoren. Stimulus-intensiteten justeres for å utløse en PS på 1-4 mV amplitude og holdes ved denne intensitet under hele forsøket.

Når perfusjonsmediet deretter endres fra 1 millimolar Mg<++> til et som inneholder 0 Mg<++>, følges den primære PS av forekomsten av mange sekundære PS. Forekomsten av de sekundære PS tilskrives "unmasking" av NMDA-medierte synaptiske hendelser i 0 Mg<++>. Ved å anbringe hippocampale snitt i 0 Mg<++ >bad, kan medikamentetfekter bestemmes kvalitativt ved å måle en forbindelses evne til å hemme de sekundære PS. Det kan også skjelnes mellom effektene av direkte virkende NMDA- og indirekte virkende NMDA- (dvs. glycin) reseptorantagonister, gjennom D-serins evne til å reversere denne hemmingen. Glycin-antagonister som 7-klorkynurensyre og HA-966, vil herunder hemme de sekundære PS, og denne hemmingen reverseres av D-serin, en glycin-agonist. Derimot reverseres ikke hemmingen forårsaket av selektivt konkurrerende NMDA-reseptorantagonister, så som CPP og APV, eller ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonister, så som PCP og MK-801, av D-serin.

For en bestemt testforbindelse, vurderes HST-bestemmelsen typisk ved et multiplum, for eksempel fem ganger den ^C^-konsentrasjon som er oppnådd i Test B, idet det konstateres at testforbindelsen oppviser glycinantagonisme i den anvendte konsentrasjon. HST gir således bekreftelse på Test B. Typiske konsentrasjonsresultater er illustrert ved forbindelsen i Eksempel 2 (5 ^M, antagonist, reversert av D-serin).

Test D

Ved in vivo-undersøkelse under bruk av ischemiske ørkenrotter, anestetiseres hunner av "Mongolian gerbils" (50-70 g) med 2 til 3% halotan. Arteria carotis communis på begge sider av halsen eksponeres og stenges med mikroaneurisme-klemmer. Etter 10 min. (om intet annet er angitt), fjernes klemmene, hvoretter blodstrømmen gjennom karotidarteriene gjenopprettes og huden sutureres. Testforbindelsene administreres intra-peritonealt både før og etter avklemmingen, for eksempel 45 minutter før og 5 minutter etter okklusjon av arteriene. Kontrolldyr behandles på samme måte bortsett fra at arterien ikke avklemmes. Hovedobservasjonene angående oppførsel sammen med den motoriske aktivitet, registreres i 2 timer det første døgn (24 timer) etter avklemmingen. Etter 4 dager avlives dyrene (dekapitasjon), hjernene tas ut, fikseres, snittes og farves med hematoxylin/eosin og kresylfiolett.

Hjernesnittene vurderes med henblikk på neuronal skade i hippocampus ved å benytte følgende poengskala:

0 = uskadet, normal

1 = svak skade (opp til 25%) - begrenset til CAl/subiculum-grensen 2 = moderat skade (opp til 50%) - tydelig skade begrenset til mindre enn det halve av CA1-feltet 3 = markert skade (opp til 75%) - omfattende mer enn det halve CAl-felt

4 = skade som strekker seg ut over CAl-feltet

Snitt (7 mikron) fra hver hjerne evalueres. Iblant kan asymmetriske skader registreres, og poengfastsettelsen skjer på basis av gjennomsnittet for de to sidene. Den gjennom-snittlige poengsum til den medikamentbehandlede gruppe sammen-lignes med den bæremiddel-behandlede gruppe ved å benytte Wilcoxon' rangeringssum-test.

Typiske verdier for forbindelser i henhold til oppfinnelsen, er for denne test illustrert gjennom de følgende resultater: over 70% neuroproteksjon (i forhold til "Sham-operated"-kontroll) for forbindelsene fra Eksempel 2 og Eksempel 4, og over 60% neuroproteksjon for forbindelsen fra Eksempel 11, når hver forbindelse ble administrert intra-peritonealt (ip.) i et nivå på 10 mg/kg legemsvekt i det ovenfor angitte regime.

I det følgende er gjengitt biologiske data som viser IC5o-verdiene for et representativt utvalg av forbindelser undersøkt ved in vitro [<3>H]-glycinbindingsprøven (test A) og prosent neurobeskyttelse for forbindelser undersøkt ved in vivo modellen med ischemiske ørkenrotter (test D).

Oppfinnelsen vil heretter bli illustrert gjennom de følgende eksempler. Det skal bemerkes at noen av de til-ordninger av forbindelser som er angitt i eksemplene, er tentative, og potensielt alternative strukturer er angitt der det er aktuelt. I så fall er fullstendig metodikk sammen med understøttende fysikalske og spektroskopiske data angitt. I eksemplene er, om intet annet er angitt: (i) temperaturer angitt i Celsiusgrader (°C) arbeidsoperasjoner foretatt ved temperaturer i rommet eller omgivelsene, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) fordampninger av oppløsningsmiddel foretatt ved bruk av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) med en bad-temperatur opp til 60°C; (iii) hurtigkromatografi (flash column chromatography) foretatt på Merck Kieselgel (Art 93 85) og kolonnekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art 7734); [disse materialene ble anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland] ,-tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på Analtech 0,25 mm silikagel GHLF-plater (Art 21521), fra Analtech, Newark, DE, U.S.A.; (iv) reaksjonsforløpet ble i alminnelighet fulgt ved TLC, og reaksjonstider er kun angitt som illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (dekomp.) står for dekomponering; smeltepunktene er som oppnådd for materialene fremstillet som beskrevet; i enkelte preparater kan polymorfisme resultere i isolasjon av materialer med ulike smeltepunkter ,-(vi) alle sluttprodukter var ifølge TLC tilnærmet rene og hadde tilfredsstillende kjernemagnetiske resonans-(NMR)spektra og elementanalyse-data; (vii) utbytter er kun angitt som illustrasjon; (viii) redusert trykk er angitt som absolutt trykk i Pascal (Pa); andre trykk er angitt som manometertrykk i bar;

(ix) kjemiske symboler har deres vanlige betydning, og forøvrig er følgende forkortelser benyttet: smp. (smelte-punkt) , 1 (liter), ml (milliliter), mM (millimol), g (gram) mg (milligram) min (minutter) ;

forhold mellom oppløsningsmidler er angitt som volum:volum (vol/vol)

(xi) for de eksempler som beskriver diacylerte produkter ansees produktene å tilsvare formel I".

Eksempel 1

2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion.

Til en omrørt suspensjon av dimetyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat (1,00 g, 3,83 mmol, fremstillet som beskrevet av H. Biere & W. Seelen, Liebigs Ann. Chem. 1976, 1972) i etanol (15 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (9,64 g, 193 mmol) hvoretter faststoffet gikk oppløsning. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer hvorunder det oppsto et tykt bunnfall. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppsamlede gule faststoff vasket med etanol og deretter med eter. Lufttørking førte til 0,99 g av hydrazinsaltet av 2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4 , 5-b] kinolin-1, 4-dion. Dette materialet ble kokt i iseddik (40 ml) og etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med flere porsjoner etylacetat og deretter med eter. Lufttørking førte til tittel-pyridazindionet (0,72 g, 82%) som et gult faststoff, smp. >400°C;

massespektrum (kjemisk ionisasjon): 230 (M+H).

Analyse for cnH7N3°3 :

Beregnet: C, 57,65; H, 3,08; N, 18,33

Funnet: C, 57,54; H, 3,26; N, 18,64

250-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 13,23 (s, 1H, utskiftbar), 12,57 (s, 1H, utskiftbar), 12,39 (s, 1H, utskiftbar), 8,28 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,94 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,6Hz, 1H).

Eksempel 2 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Til en omrørt blanding av dimetyl 7-klor-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (1,50 g, 5,07 mmol) i etanol (15 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (12,7 g, 254 mmol). Den resulterende oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer hvorunder det ble dannet et tykt bunnfall. Den avkjølte blandingen ble filtrert og det oppsamlede gule faststoff vasket med etanol og tørket for å gi hydrazinsaltet av 7-klor-2, 3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion. Dette materialet ble forsiktig kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time i eddiksyre (40 ml) og etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen filtrert for å oppsamle faststoffet. Tørking av faststoffet under vakuum (50°C) førte til tittel-pyridazindionet (1,20 g, 90%) som et gult faststoff, smp. >400°C:

MS(CI): 264 (M+H).

Analyse for C^HgClN^ x 0,15 H20:

Beregnet: C, 49,61; H, 2,38; N, 15,78

Funnet: C, 49,57; H, 2,35; N, 15,59

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,23 (s, 1H, utskiftbar), 12,45 (s, 1H, utskiftbar), 12,29 (s, 1H, utskiftbar), 8,28 (d, J=9,6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,6Hz, 1H).

Utgangsforbindelsen dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

En omrørt blanding av metyl-2-amino-4-klorbenzoat

(2,50 g, 13,5 mmol) og dimetyl-acetylendikarboksylat (2,05 g, 14,4 mmol) i t-butanol (22 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 7 timer under nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av mer dimetyl-acetylendikarboksylat (1,16 g, 8,13 mmol) og tilbakeløpsbehandling i ytterligere 2,5 timer, fikk reaksjons-

blandingen avkjøles til romtemperatur, hvorettér"kalium-t-butoksyd (1,56 g, 13,9 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Det dannet seg et bunnfall og den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille faststoffet, som ble vasket med t-butanol og eter. Faststoffet ble oppløst i vann og surgjort med IN svovelsyre for å gi et bunnfall. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte ekstraktene vasket med saltvann og vann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi et grønt faststoff. Omkrystallisasjon av dette materialet fra metanol førte til dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat (1,15 g, 28,9%) som et hvitaktig faststoff, smp. 232-233°C;

MS(CI): 296 (M+H).

Analyse for C13<H1>0ClNO5:

Beregnet: C, 52,81; H, 3,41; N, 4,74

Funnet: C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69

Eksempel 3

9-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4, 5-b] kinolin-1,4-dion

Til en omrørt suspensjon av dimetyl-5-klor-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (0,500 g, 1,69 mmol) i etanol (5 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (4,2 g, 84,5 mmol), hvoretter faststoffet gikk i oppløsning. Den resulterende oppløsningen ble kokt under tilbakeløpsbehandling i 4 timer hvorunder det dannet seg et bunnfall. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppsamlede gule faststoff vasket med etanol og tørket for å gi hydrazinsaltet av 9-klor-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4 , 5-b] kinolin-1, 4-dion (0,43 g). Dette materialet ble forsiktig kokt under tilbakeløpsbehandling i eddiksyre (15 ml) og etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med eddiksyre og tørket for å gi tittel-pyridazindionet (0,270 g, 60,0%) som et gult faststoff, smp. >400°C;

MS (CI) : "264 (M+H) .

Analyse for Ci;LHgClN303 :

Beregnet: C, 50,12; H, 2,29; N, 15,94

Funnet: C, 50,09; H, 2,53; N, 16,13

250-MHz <1>H NMR (DMSO-do,): 13,18 (s, 1H, utskiftbar), 12,58 (s, 1H, utskiftbar), 12,42 (s, 1H, utskiftbar), 8,12 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,82 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,7Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 5-klor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Til en omrørt varm (50°C) oppløsning av 2-amino-6-klor-benzosyre (2,00 g, 11,7 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt bis(triklormetyl)karbonat (1,20 g, 4,10 mmol). En kraftig gassutvikling ledsaget dannelsen av et bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, hvoretter bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. Lufttørking førte til tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (2,0 g, 87%); MS(CI): 198 (M+H).

b. Metyl-2-amino-6-klorbenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,14 g,

3,5 mmol) i metanol (21 ml) ble det tilsatt 5-klor-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion (8,5 g, 43,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 11,5 timer, tilsatt mer natriumhydroksyd (0,10 g, 2,5 mmol) og tilbake-løpsbehandlingen forsatt i ytterligere 4 timer. Den resulterende oppløsningen ble etter avkjøling til romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi metyl-2-amino-6-klorbenzoat som en brun olje (6,50 g, 81,5%); MS(CI): 186 (M+H).

c. Dimetyl-5-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

En oppløsning av metyl-2-amino-6-klorbenzoat (3,00 g, 16,2 mmol) og dimetylacetylendikarboksylat (2,64 g, 18,6 mmol) i t-butanol (25 ml) ble kokt under tilbakeløpsbehandling under nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt kalium-t-butoksyd (2,09 g,

18,6 mmol) i en porsjon, hvoretter det dannet seg et bunnfall. Etter tilbakeløpsbehandling av blandingen i 1,5 timer, ble den avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille faststoffet . Faststoffet ble oppløst i vann og den resulterende oppløsning surgjort med IN H2S04 for å danne et bunnfall. Blandingen ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med vann og lufttørket for å gi dimetyl-5-klor-4-hydroksykinolin-2.3- dikarboksylat (3,84 g, 80,2%) som et lysebrunt faststoff. En 0,25 g porsjon av dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi en analyseprøve (0,152 g) av tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff, smp. 174-176°C; MS(CI): 296 (M+H).

Analyse for C13H10ClNO5 x 0,01 H20:

Beregnet: C, 52,78; H, 3,41; N, 4,73

Funnet: C, 52,39; H, 3,38; N, 4,67

Eksempel 4

7, 9-diklor-2, 3-dihydro.-10-hydroksypyridazino [4, 5-b] kinolin-1.4- dion

En omrørt blanding av dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (0,900 g, 2,73 mmol) og hydrazinhydrat (6,82 g, 136 mmol) i etanol (10 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 3 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille et orange-gult faststoff som ble vasket med etanol og lufttørket for å gi hydrazinsaltet av 7,9-diklor-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4 , 5-b] kinolin-1 , 4-dion. Dette materialet ble kokt under tilbakeløpskjøling i eddiksyre (15 ml) il time, hvorpå blandingen etter avkjøling til romtemperatur, ble filtrert for å oppsamle faststoffet. Faststoffet ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi tittel-pyridazindionet (0,42 g, 52%) som et gult faststoff, smp. >395°C; MS (CI): 298 (M+H). Analyse for C^HgCl^C^ x 0,75 (CH3)2SO:

Beregnet: C, 42,09 H, 2,68; N, 11,78

Funnet: C, 42,42; H, 2,49; N, 11,49

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,19 (s, 1H, utskiftbar), 12,49 (s, 1H, utskiftbar), 12,34 (s, 1H, utskiftbar), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) .

Utgangsforbindelsen dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 5,7-diklor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion.

Til en omrørt oppløsning av 4,6-diklor-lH-indol-2,3-dion (5,00 g, 23,2 mmol) i eddiksyre (21 ml) og eddiksyreanhydrid (21 ml) ble det ved 80°C i små porsjoner tilsatt kromtrioksyd (4,12 g, 41,3 mmol). Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt mellom 80-90°C under tilsetningen av kromtrioksydet. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (100 ml) og deretter filtrert for å fraskille det utfelte faststoff. Faststoffet ble vasket grundig med vann og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen som et gult faststoff (4,13 g, 72%); MS(CI): 232 (M+H).

b. Metyl- 2-amino-4,6-diklorbenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,070 g, 1,8 mmol) i metanol (8,5 ml) ble det tilsatt 5,7-diklor-2H-3,l-benzoksazin-2,4-(1H)-dion (4,13 g, 17,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i 2 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi metyl-2-amino-4,6-diklor-benzoat (3,61 g, 92,1%) som et brunt faststoff;

MS(CI): 220 (M+H).

c. Dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

En oppløsning av metyl-2-amino-4,6-diklorbenzoat (1,30 g, 5,91 mmol) og dimetyl-acetylendikarboksylat (0,96 g,

6,78 mmol) i t-butanol (14 ml) ble kokt minder tilbakeløps-kjøling i 18 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den omrørte

blandingen tilsatt kalium-t-butoksyd (0,76 g, 6,8 mmol), hvoretter det ble dannet et bunnfall. Etter tilbakeløpsbehandling i 1,5 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille det utfelte faststoff. Faststoffet ble vasket med t-butanol og deretter oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble surgjort med IN H2S04 og det resulterende bunnfall oppsamlet, vasket grundig med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen som et lysegrønt faststoff (1,15 g, 59%). En analyseprøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon av en porsjon fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 109,5-111°C (dekomp.); MS(CI): 330 (M+H).

Analyse for C13HgCl2N05 x H20:

Beregnet: C, 44,85; H, 3,18; N, 4,02

Funnet: C, 44,95; H, 3,23; N, 3,93

Eksempel 5

7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-2-metylpyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion og 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-3-metyl-pyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Til en omrørt blanding av dimetyl-7-klor-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (1,20 g, 4,06 mmol) i etanol (16 ml) ble det tilsatt monometylhydrazin (1,31 g, 28,4 mmol). Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert for å utskille et gult bunnfall (1,07 g) som besto av en blanding av tittelforbindelsene i et 4:1 forhold. Hovedisomeren ble isolert (0,580 g, 51,8%) ved omkrystallisasjon av blandingen fra eddiksyre (630 ml) som lysegule krystaller, smp. 380-385°C (dekomp.); MS(CI): 278 (M+H).

Analyse for C12HgClN303:

Beregnet: C, 51,90; H, 2,90; N, 15,13

Funnet: C, 51,86; H, 3,07; N, 15,21

250-MHz "'"H NMR (DMS0-dg): 13,21 (s, 1H, utskiftbar), 12,37 (s, 1H, utskiftbar), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).

Eksempel 6

2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

En blanding av dimetyl-4-hydroksy-5-metylkinolin-2,3-dikarboksylat (1,00 g, 3,63 mmol) og hydrazinhydrat (9,10 g, 182 mmol) i etanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter det dannet seg et gult bunnfall. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og det oppsamlede faststoff oppvarmet i eddiksyre (15 ml) i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å oppsamle faststoffet. Faststoffet ble vasket med eddiksyre og deretter tørket ved 70°C under vakuum for å gi tittel-pyridazindionet (0,660 g, 75%) som et lysegult krystallinsk faststoff, smp. >395°C;

MS(CI): 244 (M+H).

Analyse for C12HgN303:

Beregnet: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28

Funnet: C, 59,09; H, 3,92; N, 17,44

250-MHz <:>H NMR (DMSO-db,): 12,98 (s, 2H, utskiftbar), 12,34 (2, 1H, utskiftbar), 7,98 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,lHz, 1H), 2,86 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-5-metylkinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dimetyl-4-hydroksy-5-metylkinolin-2,3-dikarboksylat

En omrørt blanding av metyl-2-amino-6-metylbenzoat

(1,50 g,~9,08 mmol) og dimetyl-acetylendikarboksylat (1,40 g, 9,82 mmol) i t-butanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 18 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt kalium-t-butoksyd (1,10 g, 9,82 mmol) i en porsjon, hvoretter det ble dannet et bunnfall. Etter tilbakeløpsbehandling i 1,5 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille faststoffet. Faststoffet ble oppløst i vann og den resulterende oppløsning surgjort med IN H2S04 for å danne et bunnfall. Blandingen ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,66 g, 66,4%) som et lysebrunt faststoff. En analyseprøve av materialet ble oppnådd ved omkrystallisasjon av en porsjon fra etylacetat/heksan for å gi hvitaktige krystaller,

smp. 167-168°C; MS(CI): 276 (M+H).

Analyse for C14H13N05 x 0,15 H20:

Beregnet: C, 60,50; H, 4,83; N, 5,04

Funnet: C, 60,45; H, 4,82; N, 4,95

Eksempel 7

2,3-dihydro-10-hydroksy-7-metylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-7-metylkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (71%) som et lysegult faststoff, smp. >395°C; MS(CI): 244 (M+H).

Analyse for C12HgN303:

Beregnet: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28

Funnet: C, 59,21; H, 3,86; N, 17,08

250-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 13,20 (s, 1H, utskiftbar), 12,68 (s, 1H, utskiftbar), 12,31 (s, 1H, utskiftbar), 8,07 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,6Hz, 1H), 2,49 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-7-metylkinolin-2, 3-dikarboksylat ble oppnådd på følgende måte:

a. 2-atnino-4-metylbenzosyre

Til en kald (-78°C) omrørt oppløsning av 2-brom-5-metyl-anilin (10,0 g, 53,7 mmol) i vannfri etyleter (500 ml) under nitrogenatmosfære ble det tilsatt t-butyllitium (127 ml av 1,7M oppløsning, 214,8 mmol) i pentan i løpet av 15 minutter, hvorunder reaksjonstemperaturen ikke fikk overstige -65°C. Etter omrøring ved -78°C i ytterligere 1,5 timer, ble reaksjonen avbrutt med et overskudd av knust tørris (fast C02). Etter at tørrisen var fordampet, ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og det organiske lag fraskilt og kassert. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre og deretter ekstrahert med to porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittel-aminosyren (4,8 g, 59%) som et lysebrunt, krystallinsk faststoff: MS(CI): 152 (M+H).

b. Metyl-2-amino-4-metylbenzoat

En oppløsning av 2-amino-4-metylbenzosyre (5,20 g,

34,3 mmol) i metanol (70 ml) ble avkjølt i et isbad og mettet med hydrogenkloridgass. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter avkjølt og helt over i et overskudd av mettet vandig natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittel-aminoesteren (5,66 g, 85,7%) som en brun olje; MS(CI): 166 (M+H).

c. Dimetyl-4-hydroksy-7-metylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-metylbenzoat, ble tittel-diesteren oppnådd (81%) som et lysebrunt, krystallinsk faststoff. En analyseprøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra etylacetat for å gi lysebrune krystaller, smp. 209-211°C; MS(CI): 276 (M+H).

Analyse for C14H13N05: '

Beregnet: C, 61,09; H, 4,76; N, 5,09

Funnet: C, 61,19; H, 4,91; N, 5,11

Eksempel 8

2, 3-dihydro-7, 9-dimetyl-10-hydroksypyridazi.no [4, 5-b] kinolin-1,4-dion

Til en omrørt oppløsning av dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (0,450 g, 1,56 mmol) i etanol (7 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (3,90 g,

77,9 mmol). Oppløsningen ble oppvarmet under omrøring til en temperatur på 90°C i 3 timer, hvorunder det dannet seg et lyst, orange til lysebrunt bunnfall. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med etanol og lufttørket for å gi 0,32 g av hydrazinsaltet av 7,9-dimetyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1, 4-dion. Dette materialet ble oppvarmet i 7-8 ml eddiksyre ved 90°C i 1 time og den resulterende blanding avkjølt og filtrert for å oppsamle faststoffet, som så ble vakuumtørket ved 70°C for å gi tittelforbindelsen (0,260 g, 65%), smp. >395°C; MS(CI): 258 (M+H).

Analyse for C13H1:LN303 x 0,4 CH3C02H x 0,1 H20

Beregnet: C, 58,56; H, 4,56; N, 14,84

Funnet: C, 58,53; H, 4,62; N, 14,96

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,06 (s, 1H, utskiftbar), 12,89 (s, 1H, utskiftbar), 12,31 (s, 1H, utskiftbar), 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5,7-dimetyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. N-(3,5-dimetylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid

Til en oppløsning av kloralhydrat (14,1 g, 85,24 mmol) og natriumsulfat (88,2 g, 7,53 ekv.) i 270 ml vann ble det tilsatt en oppløsning av 3,5-dimetylanilin i en oppløsning av konsentrert HC1 (16 ml) og vann (51 ml), hvoretter det ble dannet et hvitaktig bunnfall. Blandingen ble omrørt i 10 minutter før tilsetning av en vandig oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (17,4 g, 250 mmol) i vann (50 ml) og deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, hvorunder faststoffet gikk i oppløsning og det oppsto et lysebrunt bunnfall. Blandingen ble avkjølt og filtrert og det oppsamlede faststoff lufttørket for å gi tittelforbindelsen (15,0 g, 95%).

b. 4,6-dimetyl-lH-indol-2,3-dion

Til en omrørt varm (60-70°C) oppløsning av konsentrert H2S04 (60 ml) og vann (6 ml) ble det tilsatt små porsjoner N-(3,5-dimetylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid (15,0 g, 78 mmol) slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke overskred 70°C. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 10 minutter og deretter avkjølt og helt over på is. Den resulterende blanding ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (9,93 g, 72,6%); MS(CI): 176.

c. 5,7-dimetyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Til en omrørt varm (60°C) oppløsning av 4,6-dimetyl-lH-indol-2,3-dion (2,0 g, 11,4 mmol) i eddiksyre (20 ml) ble det i små porsjoner tilsatt kromtrioksyd (6,6 g, 66 mmol) mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt ved 65-70°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i en time, avkjølt, helt over i vann (150 ml) og filtrert for å oppnå tittelforbindelsen (0,67 g, 31%) som et lysegult faststoff; MS(CI): 192 (M+H).

d. Metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,013 g, 0,33 mmol) i metanol (1,7 ml) ble det tilsatt 5,7-dimetyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion (0,67 g, 3,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperatur i 45 minutter, hvorunder kraftig gassutvikling fulgte og alt faststoff ble fullstendig oppløst. Oppløsningen ble avkjølt og konsentrert ved bruk av en rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i etylacetat, og etylacetatoppløsningen ble vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0,54 g, 86%) som et lysebrunt faststoff; MS(CI); 180 (M+H).

e. Dimetyl-5,7-dimetylkinolin-4-hydroksy-2,3-dikarboksylat

En oppløsning av metyl-2-amino-4,6-dimetylbenzoat

(0,540 g, 3,0 mmol) og dimetyl-acetylendikarboksylat (0,51 g, 3,6 mmol) i t-butanol (7 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, tilsatt kalium-t-butoksyd (0,41 g,

3,61 mmol) og den resulterende blanding oppvarmet til 90°C i 1,5 timer, hvorunder faststoff utfeltes fra oppløsningen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og det oppsamlede faststoff oppløst i vann. Den resulterende opp-løsningen ble surgjort med IN H2S04, hvoretter det dannet seg et bunnfall. Faststoffet ble oppsamlet og tørket for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (0,640 g, 73,5%). En 0,140 g porsjon av dette materialet ble omkrystallisert fra heksan/etylacetat for å gi en analyseprøve (0,08 g) av tittelforbindelsen som et mørkebrunt faststoff, smp. 159-163°C (dekomp.).

Analyse for C15H15N05 x 0,2 H20:

Beregnet: C, 61,51; H, 5,30; N, 4,78; Funnet: C, 61,45; H, 5,31; N, 4,55;

Eksempel 9

2,3-dihydro-10-hydroksy-7-metoksypyridazino[4, 5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6 men gå fra dimetyl-4-hydroksy-7-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (87%) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp. 376-379°C (dekomp.); MS (CI) : 260 (M+H) .

1

Analyse for C12H9N3°4 x 0,01 H20:

Beregnet: C, 55,56; H, 3,50; N, 16,20

Funnet: C, 55,18; H, 3,60; N, 16,58

300-MHz NMR (DMSO-db,): 12,95 (s, 1H, utskiftbar), 12,74 (s, 1H, utskiftbar), 12,36 (s, 1H, utskiftbar), 8,18 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,16 (dd, J=9,0, 2,4Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-7-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. 2-nitro-4-metoksybenzosyre

En blanding av 2-nitro-4-metoksybenzonitril (14,0 g,

78,6 mmol) i en oppløsning av eddiksyre (28 ml), svovelsyre (28 ml) og vann (28 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 11 timer, hvoretter den fikk avkjøles og ble fortynnet med vann (200 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi tittelbenzosyren (14,2 g, 91,8%) som et gult krystallinsk faststoff; MS(CI): 198 (M+H).

b. 2-amino-4-metoksybenzosyre

En oppløsning av 2-nitro-4-metoksybenzosyre (14,0 g,

71,0 mmol) i 300 ml etanol ble hydrogenert i nærvær av 10% palladium på kull ved bruk av et Parr-apparat. Etter fullført reduksjon, ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert for å etterlate tittel-aminosyren (11,7 g, 98,6%) som et lavendelfarvet krystallinsk faststoff; MS(CI): 168 (M+H).

c. Metyl-2-amino-4-metoksybenzoat

En oppløsning av 2-amino-4-metoksybenzosyre (11,7 g,

70,0 mmol) i metanol (170 ml) ble avkjølt i et isbad og mettet med hydrogenkloridgass. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble fortynnet med mettet vandig bikarbonat og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittel-aminoesteren (9,2 g, 72,6%) som

et lysebrunt krystallinsk faststoff; MS(CI): 182 (M+H).

d. Dimetyl-4-hydroksy-7-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-metoksybenzoat, ble tittel-diesteren oppnådd (62%) som et lysebrunt krystallinsk faststoff. En analyseprøve ble opnådd ved omkrystallisasjon fra etanol for å gi lysebrune krystaller, smp. 202-204°C; MS(CI): 292 (M+H).

Analyse for c14H13NOg:

Beregnet: C, 57,73; H, 4,50; N, 4,81

Funnet: C, 57,58; H, 4,52; N, 4,59

Eksempel 10

2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metoksypyridazino[4,5-b]kinolin-1, 4-dion

Til en omrørt oppløsning av dimetyl-4-hydroksy-5-metoksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (1,0 g, 3,58 mmol) i etanol (10 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (8,96 g, 179 mmol). Opp-løsningen ble oppvarmet under omrøring til en temperatur på 90-100°C i 3 timer, hvorunder det dannet seg et gult bunnfall. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og det oppsamlede gule faststoff vasket med etanol og tørket for å gi 0,85 g av hydrazinsaltet av 2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metoksy-pyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion. Dette materialet ble kokt i eddiksyre i 1 time og den resulterende blanding ble etter avkjøling til romtemperatur, filtrert for å fraskille faststoffet. Faststoffet ble tørket og deretter omkrystallisert to ganger fra dimetylsulfoksyd for å gi tittelforbindelsen (0,28 g, 30%) som et gult faststoff, smp. 380-383°C (dekomp.),-MS(CI): 260 (M+H).

Analyse for C_ ,T ~

Analyse for 12HgN304:

Beregnet: C, 55,60; H, 3,50; N, 16,21

Funnet: C, 55,22; H, 3,50; N, 16,14 300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,18 (s, 1H, utskiftbar), 12,88 (s, 1H, utskiftbar), 12,33 (s, 1H, utskiftbar), 7,78 (t, J=8,2Hz, 1H) , 7,65 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,00 (d, J=8,2, 1H) , 3,91 (s, 3H) .

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-5-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. 2-amino-6-metoksybenzosyre

En oppløsning av 6-metoksy-2-nitrobenzosyre (3,25 g,

16,5 mmol) i etanol (180 ml) inneholdende 10% palladium på kull katalysator (0,30 g) ble hydrogenert ved bruk av et Parr-apparat. Etter opphørt hydrogenopptak, ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og filtratet konsentrert for å gi tittelbenzosyren (2,76 g, 100%) som et lysebrunt faststoff;

MS(CI): 168 (M+H).

b. 5-metoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Til en omrørt varm (50°C) oppløsning av 2-amino-6-metoksybenzosyre (2,70 g, 16,2 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt bis(triklormetyl)-karbonat (1,60 g, 5,38 mmol), hvoretter det dannet seg et lysebrunt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 50°C i 30 minutter, avkjølt, oppvarmet på nytt til 50°C i 30 minutter, filtrert i kald tilstand og tørket for å gi tittelforbindelsen (2,95 g, 94,6%) som et hvitaktig faststoff; MS(CI): 194 (M+H).

c. Metyl-2 -amino-6-metoksybenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,06 g,

1,5 mmol) i metanol (7 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 5-metoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion (2,90 g, 15,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 14,5 timer, avkjølt til romtemperatur og helt over i vann. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,55 g, 94%) som en lysebrun olje; MS(CI): 182 (M+H).

d. Dimetyl-4-hydroksy-5-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat

En oppløsning av metyl-2-amino-6-metoksybenzoat (1,30 g, 7,17 mmol) og dimetylacetylendikarboksylat (1,17 g, 8,23 mmol) i t-butanol (11 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt kalium-t-butoksyd (0,92 g,

8,23 mmol) og den resulterende blanding oppvarmet til 90°C i 1,5 timer, hvorunder faststoff utfeltes fra oppløsningen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og det oppsamlede faststoff oppløst i vann. Den resulterende opp-løsningen ble surgjort med IN H2S04 for å danne et lysebrunt bunnfall. Faststoffet ble oppsamlet, filtrert, vasket med vann og lufttørket for å gi den ønskede forbindelse (1,35 g, 65%) som et lysebrunt faststoff. En porsjon på 0,28 g av dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi en analyseprøve (0,24 g) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 184-186°C; MS(CI): 292 (M+H).

Analyse for <C>14R x 0,2 H20:

Beregnet: C, 57,03; H, 4,58; N, 4,75

Funnet: C, 56,99; H, 4,40; N, 4,70

Eksempel 11

2,3-dihydro-10-hydroksy-7-nitropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-7-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (56%) som et gult krystallinsk faststoff, smp. >400°C, etter omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd; MS(CI): 275 (M+H).

Analyse for C^Hgl^Og x 1,0 (CH3)2SO:

Beregnet: C, 44,32; H, 3,43; N, 15,90

Funnet: C, 44,32; H, 3,53; N, 15,98

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,57 (s, 1H, utskiftbar), 12,53 (s, 1H, utskiftbar), 12,04 (s, 1H, utskiftbar), 9,00 (d, J=2,lHz, 1H) , 8,50 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,0, 2,1Hz, 1H) .

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-7-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. Metyl-2-amino-4-nitrobenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 7b, men gå ut fra 2-amino-4-nitrobenzosyre, ble tittel-metylesteren oppnådd (89,2%) som et orange, krystallinsk faststoff; MS(CI): 197 (M+H).

b. Dimetyl-4-hydroksy-7-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat

En omrørt blanding av metyl-2-amino-4-nitrobenzoat

(6,00 g, 30,6 mmol) og dimetylacetylendikarboksylat (4,99 g, 35,10 mmol) i t-butanol (70 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer under nitrogenatmosfære. En ytterligere porsjon dimetyl-acetylendikarboksylat (0,50 g, 3,5 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 18 timer til. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen tilsatt kalium-t-butoksyd (3,94 g, 35,1 mmol), hvoretter det dannet seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille faststoffet. Faststoffet ble tilsatt til vann og den resulterende blanding surgjort med IN H2S04. Faststoffet som derved oppsto, ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi tittel-diesteren (5,41 g, 58%). Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra etanol ga en analyseprøve av diesteren som et grønt krystallinsk faststoff, smp. 234,5-235,5°C; MS(CI): 307 (M+H).

Analyse beregnet for c13<H1>qN2°7:

Beregnet: C, 50,99; H, 3,29; N, 9,15

Funnet: C, 50,83; H, 3,24; N, 9,07

Eksempel 12

7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-7-klorkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (68%) som et gult

faststoff, smp. 353-355°C; MS(CI): 248 (M+H).

Analyse for C^HgClN^ :

Beregnet: C, 53,36; H, 2,44; N, 16,97

Funnet: C, 53,03; H, 2,47; N, 17,16

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 11,65 (br s, 2H, utskiftbar), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,34 (d, J=l,7Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 1,7Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-7-klorkinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dimetyl-4,7-diklorkinolin-2,3-dikarboksylat

En blanding av dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat (5,0 g, 16,9 mmol) og fosforoksyklorid (18 g, 117,4 mmol) ble kort oppvarmet til 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt med isvann og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate tittel-diklorforbindelsen som et krystallinsk faststoff. En analyseprøve ble oppnådd ved omkrystallisasjon av en porsjon fra etylacetat/heksan for å gi et lysebrunt, krystallinsk faststoff, smp. 113-114°C; MS(CI): 314 (M+H).

Analyse for C13H9C12N04 x 0,5 H2.0:

Beregnet: C, 48,39; H, 3,12; N, 4,53

Funnet: C, 48,21; H, 2,89; N, 4,34

b. Dimetyl-7-klorkinolin-2,3-dikarboksylat

En omrørt blanding av dimetyl-4,7-diklorkinolin-2,3-dikarboksylat (5,00 g, 15,9 mmol), natriumformiat (1,63 g, 23,9 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,92 g, 0,80 mmol) i vannfritt dimetylformamid (75 ml) ble under nitrogenatmosfære oppvarmet til 90-95°C i 7 timer. Ingen reaksjon inntrådte og reaksjonsblandingen ble derfor avgasset og tilsatt en ny porsjon tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)

(0,92 g, 0,80 mmol) og reaksjonsblandingen igjen oppvarmet til

90-95°C r 6 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate et gummiaktig faststoff

(6,0 g). Ved utgnidning av dette residuet med etylacetat og påfølgende filtrering ble det oppnådd et krystallinsk faststoff som viste seg å være dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat. Filtratet ble konsentrert og residuet hurtigkromatografert over silikagel (eluent: heksan/etylacetat, 3/2) for å gi tittel-diesteren (1,13 g, 25,4%) som et lysegult krystallinsk faststoff; MS(CI): 280 (M+H).

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 9,15 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=9Hz), 8,25 (d, 1H, J=2Hz), 7,86 (dd, 1H, J=9Hz, 2Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H).

Eksempel 13

10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Til en omrørt oppløsning av dimetyl-4-aminokinolin-2,3-dikarboksylat (0,15 g, 0,58 mmol) i etanol (4 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (1,46 g, 29,2 mmol) og den resulterende oppløsning kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille det gule bunnfallet (0,12 g). Dette materialet ble omrørt i tilbakeløpskokende eddiksyre (4,5 ml) i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med eddiksyre og etylacetat. Lufttørking førte til tittelforbindelsen (0,13 g, 68%) som et orange faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 229 (M+H). Analyse for C^HgN^ x 1,7 CH3C02H:

Beregnet: C, 52,36; H, 4,52; N, 16,96

Funnet: C, 52,26 H, 4,55; N, 16,90

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 10,03 (s, 1H, utskiftbar), 6,69 (s, 1H, utskiftbar), 8,45 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,84 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-aminokinolin-2, 3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dimetyl-2-(2-cyanoanilino)fumarat

En oppløsning av 2-aminobenzonitril (5,00 g, 42,3 mmol) og dimetylacetylendikarboksylat (6,42 g, 45,2 mmol) i t-butanol (70,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 12 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, dannet det seg et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. Materialet ble vasket med kald metanol og lufttørket for å gi et gult faststoff (4,88 g). Omkrystallisasjon av dette faststoffet fra metanol førte til tittelforbindelsen (4,39 g, 39,9%) som gule krystaller,

smp. 116,5-117,5°C; MS(CI): 261 (M+H).

Analyse for ci3H12N2°4:

Beregnet: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76

Funnet: C, 60,03 H, 4,67; N, 10,84

b. Dimetyl-4-aminokinolin-2,3-dikarboksylat

Til en omrørt suspensjon av dimetyl-2-(2-cyanoanilino)-fumarat (0,50 g, 1,92 mmol) i t-butanol ble det under nitrogenatmosfære tilsatt kalium-t-butoksyd (0,23 g,

1,92 mmol) i en porsjon, hvoretter det raskt dannet seg et tykt gult bunnfall. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 0,5 timer og deretter til 75°C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate en lys purpurfarvet olje som krystalliserte til et purpurfarvet faststoff.

Omkrystallisasjon av dette materialet fra toluen førte til titteldiesteren som et blekt purpurfarvet, krystallinsk faststoff (0,20 g, 40%), smp. 167-168°C; MS(CI): 261 (M+H). Analyse for C13H12N204 x 0,02 C6H5CH3:

Beregnet: C, 60,22; H, 4,68; N, 10,69

Funnet: C, 60,58; H, 4,65; N, 10,55

Eksempel 14 2,3-dihydro-10-hydroksy-7-jodpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-7-jodkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (64%) som et gult faststoff, smp. >395°C, etter omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd; MS(CI): 356 (M+H).

Analyse for C^HglN-jO-j x (CH3)2SO:

Beregnet: C, 36,04; H, 2,79; N, 9,70

Funnet: C, 36,12; H, 2,76; N, 9,83

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,17 (s, 1H, utskiftbar), 12,45 (s, 1H, utskiftbar), 12,35 (s, 1H, utskiftbar), 8,55 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 1,2Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-7-jodkinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. N-(3-jodfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8a, men gå ut fra 3-jodanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (93%) som et hvitt faststoff;

MS(CI): 291 (M+H).

b. 6-jod-lH-indol-2,3-dion

Til omrørt varm (60-65°C) konsentrert svovelsyre (100 ml) ble det i små porsjoner tilsatt N-(3-jodfenyl)-2-(hydroksy-imino)-acetamid (61 g, 210 mmol) slik at reaksjonsblandingens temperatur ikke oversteg 75°C. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 5 minutter og deretter avkjølt og helt over på is. Den resulterende blanding ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med vann og tørket for å gi en blanding av 4-jod-lH-indol-2,3-dion og 6-jod-lH-indol-2,3-dion som et orange faststoff (52 g, 91%).

Den ønskede 6-jod-isomer ble fraskilt fra 4-jod-isomeren på følgende måte:

Den isomere blandingen oppnådd ovenfor ble oppløst i

2N vandig natriumhydroksyd (750 ml). Den resulterende mørke blandingen ble filtrert for å fraskille små mengder uoppløst faststoff og filtratet surgjort til pH 5,5 med 15% vandig eddiksyre, hvoretter det ble dannet et orange-rødt bunnfall. Blandingen ble avkjølt i et isbad i 1 time og filtrert for å fraskille det resulterende faststoff som helt besto av 4-jod-lH-indol-2,3-dion (36,7 g, 63,6%) som et orange-rødt faststoff, smp. 259-260°C; MS(CI): 274 (M+H). Filtratet ble surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre, hvoretter det dannet seg et orange bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi utelukkende 6-jod-lH-indol-2,3-dion (11,2 g, 19,5%) som et lyst orange faststoff, smp. 272-273°C; MS(CI): 274 (M+H).

c. 7-jod-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Til en omrørt varm (80°C) oppløsning av 6-jod-lH-indol-2,3-dion (3,0 g, 11 mmol) i eddiksyre (10 ml) og eddiksyre-anhydrid (10 ml) ble det i små porsjoner tilsatt kromtrioksyd (1,83 g, 18,3 mmol), hvorunder reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 10 minutter, avkjølt og helt over i vann. Den resulterende blanding ble filtrert og det oppsamlede faststoff tørket for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff

(2,6 g, 81,8%); MS(CI): 290 (M+H).

d. Metyl-2-amino-4-jodbenzbat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,048 g, 1,2 mmol) i metanol (4,5 ml) ble det tilsatt 7-jod-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion (2,6 g, 9,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 7 timer og den resulterende oppløsning avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket en gang med fortynnet natriumhydroksyd, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate tittelforbindelsen (2,0 g, 80%) som en brun olje som langsomt krystalliserte; MS(CI): 278 (M+H).

e. Dimétyl-7-j od-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-jodbenzoat, ble den rå tittel-diesteren oppnådd som et grønt faststoff (2,6 g, 92%). Dette materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (eluent: metylenklorid/metanol; 9,5/0,5) for å gi tittelforbindelsen (0,85 g, 30%) som et lysebrunt faststoff,

smp. 243-244°C; MS(CI): 388 (M+H).

Analyse for C^H^IN<O>,-:

Beregnet: C, 40,33; H, 2,60; N, 3,62

Funnet: C, 40,26; H, 2,77; N, 3,54

Eksempel 15

7-brom-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dietyl-7-brom-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (91%) som et lysegult, krystallinsk faststoff, smp. >395°C;

MS(CI): 308 (M+H).

Analyse for C^HgBrN.^ x 0,1 CH3C02H x 0,35 H20:

Beregnet: C, 41,98; H, 2,23; N, 13,11

Funnet: C, 41,98; H, 2,14; N, 13,04

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,18 (s, 1H, Utskiftbar), 12,45 (s, 1H, utskiftbar), 12,29 (s, 1H, utskiftbar), 8,34 (s, 1H) , 8,18 (s, J=8,7Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dietyl-7-brom-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. N-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acet amid

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8a, men gå ut fra 3-bromanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (93%) som et lysebrunt faststoff.

b. 6-brom-lH-indol-2,3-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 14b, men gå ut fra N-(3-bromfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd (28,5%) som et orange faststoff, smp. 278-278,5°C.

Analyse for CgH4BrN02 x 0,57 H20:

Beregnet: C, 40,66; H, 2,19; N, 5,93

Funnet: C, 40,66; H, 2,14; N, 5,96

Det isomere 4-brom-lH-indol-2,3-dion ble også oppnådd (58,0%) ved denne reaksjonen analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14b. Dette materialet ble isolert som et orange-rødt faststoff, smp. 274,5-277°C.

Analyse for CgH4BrN02 x 0,05 H20:

Beregnet: C, 42,34; H, 1,82; N, 6,17

Funnet: C, 42,31; H, 1,77; N, 6,31

c. 7-brom-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 14c, men gå ut fra 6-brom-lH-indol-2,3-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (82%) som et gult faststoff,

smp. 280-281°C; MS(CI): 242, 244 (M+H).

d. Dietyl-7-brom-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Til en omrørt blanding av dietyloksosuccinat-natriumsalt (1,31 g, 6,23 mmol) i dimetylfomamid (DMF, 15 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av 7-brom-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion (1,50 g, 6,20 mmol) i DMF

(15 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til 13 0°C i 2,5 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet kromatografert over silikagel (eluent: etylacetat/metylenklorid; 5/95). Fraksjoner som inneholdt det ønskede materialet ble samlet og konsentrert. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol/eter for å gi (0,54 g, 24%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 233,5-234,5°C; MS(CI): 368, 369 (M+H).

Analyse for C15H14BrN05 x 0,3 H20: -

Beregnet: C, 48,22; H, 3,93; N, 3,74

Funnet: C, 48,13; H, 3,80; N, 3,68

Eksempel 16

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 7-klor-2, 3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-1,4-dion med eddiksyreanhydrid i pyridin

En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion (1,60 g, 6,07 mmol), fremstillet som i Eksempel 2, i pyridin (25 ml) og eddiksyreanhydrid (25 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, omrørt i 3 timer og filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket suksessivt med eddiksyreanhydrid og petroleter. Det resulterende faststoff ble deretter tørket under vakuum ved 100°C for å gi (1,78 g, 84%) av tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff,

smp. 273-274°C.

Analyse for C15H10ClN3O5:

Beregnet: C, 51,8; H, 2,90; N, 12,08

Funnet: C, 51,8; H, 3,05; N, 12,14

300-MHz ^-H NMR (DMSO-dg) : 12,99 (br s, 1H, utskiftbar), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Eksempel 17

1-(acetyloksy)-7-klor-lO-hydroksypyridazino[4, 5-b]kinolin-4 (3H) -on

Produktet oppnådd i Eksempel 16 (3,0 g, 8,6 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en oppløsning av 10% eddiksyreanhydrid/eddiksyre (100 ml) for å gi en klar gul opp-løsning. Den resulterende omrørte oppløsningen ble hurtig avkjølt i et isbad, hvoretter det dannet seg et bunnfall. Blandingen ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med 10% eddiksyreanhydrid/eddiksyre (10 ml). Etter tre dager, ble det ved filtrering av filtratet oppnådd en ytterligere mengde faststoff. Alt faststoff ble kombinert og omkrystallisert fra 10% eddiksyreanhydrid/eddiksyre (125 ml) for å gi (1,4 g, 53%) , etter tørking i vakuum ved 100°C i 24 timer, tittelforbindelsen som et gult pulver (1,4 g, 53%), smp. >300°C.

Analyse for C13HgClN304:

Beregnet: C, 51,1; H, 2,64; N, 13,75

Funnet: C, 50,6; H, 2,80; N, 13,70

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,13 (s, 1H, utskiftbar), 12,78 (br s, 1H, utskiftbar), 8,18 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0Hz, 1H) , 7,50 (dd, J=8,8, 2,0Hz, 1H) , 2,38 (s, 3H) .

Eksempel 18

Det diacylerte produkt oppnådd ved omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og hydrocinnamoylklorid i pyridin

En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion (0,50 g, 1,9 mmol), fremstillet som i Ekempel 2, og hydrocinnamoylklorid (1,28 g, 7,6 mmol) i pyridin (7,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og fikk deretter avkjøles til romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen gikk over i fast form. Etter 2 timer ved romtemperatur, ble den avkjølte (metanol/isbad) blanding fortynnet med isvann (25 ml) og faststoffet brutt opp ved bruk av en glass-stav for å gi en frittstrømmende vandig suspensjon. Etter 5 minutters omrøring, ble suspensjonen filtrert og det oppsamlede faststoff omgående resuspensdert i 50% vandig metanol (25 ml, iskald), omrørt hurtig i 5 minutter og filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med 50% vandig metanol (10 ml, iskald) etterfulgt av metanol (5 ml, iskald). Faststoffet ble suget tørt på filteret under en strøm av nitrogen for å gi (0,93 g, 93%), etter vakuumtørking ved 100°C i 2,5 dager, tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 277~ 279°C.

Analyse for C2gH22ClN305 x 0,3 H20:

Beregnet: C, 65,3; H, 4,27; N, 7,88

Funnet: C, 65,3; H, 4,29; N, 7,89

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,00 (br s, 1H, utskiftbar), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 10H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 6H) .

Eksempel 19

7-klor-10-hydroksy-1-(3-fenylpropionyloksy)pyridazino [4,5-b]kinolin-4(3H)-on.

En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion (0,60 g, 2,3 mmol), fremstillet som i Eksempel 2, og hydrocinnamoylklorid (1,15 g, 6,84 mmol) i pyridin (9 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur, gikk oppløsningen over i fast form. Etter 2 timer ved romtemperatur, ble blandingen fortynnet med vann (60 ml) og faststoffet brutt opp med en glass-stav for å gi en frittstrømmende vandig suspensjon som ble omrørt i 1 time. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med vann (10 ml) og resuspendert i 50% vandig metanol (60 ml). Etter omrøring i 15 minutter, ble suspensjonen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med 50% vandig metanol (10 ml) og deretter suget tørt under en strøm av nitrogen for å gi et lysebrunt faststoff. Dette materialet ble tørket i 2,5 dager i vakuum (50 mTorr) ved 100°C og deretter omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd/metanol. Tittelforbindelsen ble oppnådd (0,40 g, 44%), etter 24 timers tørking i vakuum (50 mTorr) ved 100°C, som et hvitaktig pulver, smp. >300°C.

Analyse for C20H14C1N304 x 0,3 H20:

Beregnet: C, 60,0; H, 3,65; N, 10,50

Funnet: C, 60,1; H, 3,69; N, 10,56

300-MHz <X>H NMR (DMSO-d^6):13,12 (s, 1H, utskiftbar), 12,81 (br

s, 1H, utskiftbar), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,12 id, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,0, 8,7Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 5H), 3,04 (s, 4H) .

Eksempel 20

6-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dietyl-8-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (86%) som et lysegult faststoff, smp. >390°C; MS(CI): 264 (M+H).

Analyse for C^HgClN-jO-j:

Beregnet: C, 50,12; H, 2,29; N, 15,94

Funnet: C, 50,05; H, 2,28; N, 16,09

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 12,67 (s, 2H, utskiftbar), 11,87 (br s, 1H, utskiftbar), 8,25 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dietyl-8-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 8-klor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 14c, men gå ut fra 7-klor-lH-indol-2,3-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (56,4%) som et lysegult faststoff;

MS(CI): 198 (M+H).

b. Dietyl-8-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Til en omrørt blanding av dietyl-oksosuccinat-natriumsalt (2,31 g, 11,0 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 8-klor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion (2,17 g, 11,0 mmol). Den resulterende blanding ble langsomt oppvarmet til 130°C og holdt ved denne temperatur i 2,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende blanding deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å oppnå et oljeaktig faststoff (1,55 g). Dette materialet ble kromatografert (eluent: CH2C12/CH30H; 98/2) over silikagel for å gi tittelforbindelsen som en olje som langsomt krystalliserte til et lysebrunt faststoff (0,700 g, 19,7%). En porsjon på 0,150 g av dette materialet ble omkrystallisert fra toluen/heksan for å gi en analyseprøve (0,050 g) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 98-99°C;

MS(CI): 324 (M+H).

Analyse for C15H14N05C1 x 0,1 CgH14

Beregnet: C, 56,38; H, 4,67; N, 4,21

Funnet: C, 56,38; H, 4,83; N, 4,19

Eksempel 21

8-klor-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1, 4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-6-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (75%) som et gult faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 264 (M+H).

Analyse for C11HgClN303 x 0,15 H20

Beregnet: C, 49,61; H, 2,38; N, 15,78

Funnet: C, 49,63; H, 2,33; N, 15,63

250-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 13,35 (s, 1H, utskiftbar), 12,44 (s, 1H, utskiftbar), 12,26 (s, 1H, utskiftbar), 8,19 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,0Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-6-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. Metyl-2-amino-5-klorbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 9c, men gå ut fra 2-amino-5-klorbenzosyre, ble tittelforbindelsen oppnådd (88,9%) som et lysebrunt faststoff; MS(CI): 186 (M+H).

b. Dimetyl-6-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 11b, men gå ut fra metyl-2-amino-5-klorbenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (71,6%) som et lysebrunt faststoff. En porsjon på 0,25 g av dette materialet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,16 g av en analyseprøve av diesteren som et blekgult, krystallinsk faststoff, smp. 228-230°C; MS(CI): 296 (M+H).

Analyse for C13H1QC1N05 x 0,2 H20:

Beregnet: C, 52,17; H, 3,50; N, 4,68

Funnet: C, 52,20; H, 3,61; N, 4,50

Eksempel 22

2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-5-etyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (76%) som et lysegult faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 258 (M+H).

Analyse for c13h1:lN3<0>3<:>

Beregnet: C, 60,70; H, 4,31; N, 16,33

Funnet: C, 60,47; H, 4,42; N, 16,29

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,03 (s, 2H, utskiftbar), 12,33 (s, 1H, utskiftbar), 8,04 (d, J=8,lHz, 1H), 7,79 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,lHz, 1H), 3,32 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,4Hz, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5-etyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 5-jod-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 14c, men gå ut fra 4-jod-lH-indol-2,3-dion (fremstillet og separert som et biprodukt i Eksempel 14b), ble tittelforbindelsen oppnådd (69,8%) som et gult faststoff; MS(CI): 290 (M+H).

b. Metyl-2-amino-6-jodbenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,35 g,

8,8 mmol) i metanol (31 ml) ble det tilsatt 5-jod-2H-3,l-benz-oksazin-2 , 4 (1H) -dion (18,5 g, 64,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 1,5 timer. En ytterligere mengde natriumhydroksyd (0,10 g, 2,5 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen ved 60°C forsatt i ytterligere 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet tatt opp i etylacetat. Etylacetatet ble vasket suksessivt med vann, saltvann, fortynnet vandig natriumhydroksyd og med vann. Etter tørking over MgS04, ble etylacetatet filtrert og konsentrert for å etterlate (13,9 g, 78,4%) av tittel-esteren som en brun olje;

MS(CI): 278 (M+H).

c. Metyl-2-amino-6-etylbenzoat

Til en omrørt blanding av sinkklorid (8,6 g, 63 mmol, tidligere tørket ved 200°C i 2 timer under høyvakuum) i tetrahydrofuran (105 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en oppløsning av etylmagnesiumklorid (63 mmol) i dietyleter (31,5 ml). Etter fullført tilsetning, ble den resulterende tykke blandingen tilsatt diklor[1,1'-bis(difenyl-fosfino)ferrocen]palladium(II) (0,107 g, 0,126 mmol), etterfulgt av dråpevis tilsetning av metyl-2-amino-4-jodbenzoat (3,5 g, 12,6 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og deretter langsomt helt over i vann (300 ml). Vannblandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (eluent: heksaner/dietyleter; 8,5/1,5) for å gi tittel-esteren (1,0 g, 43,5%) som en blekgul Olje; MS(CI): 180 (M+H).

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 7,04 (t, J=7,8, 1H), 6,53 (d, J=8,2, 1H), 6,42 (d, J=7,l, 1H), 5,55 (s, 2H, utskiftbar), 3,80 (s, 3H), 2,59 (q, J=7,5, 1H), 1,08 (t, J=7,5, 3H).

d. Dimityl-5-etyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-6-etylbenzoat, ble tittel-diesteren oppnådd (81%) som et brunt faststoff. En porsjon på 0,20 g av dette materialet ble omkrystallisert fra etanol/dietyleter for å gi 0,07 g av en analyseprøve som et hvitaktig faststoff, smp. 111-114°C; MS(CI): 290 (M+H). Analyse for C15H15N05 x 1,0 H20:

Beregnet: C, 58,63; H, 5,58; N, 4,56

Funnet: C, 58,43; H, 5,60; N, 4,61

Eksempel 23

2,3-dihydro-10-hydroksy-9-propylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-5-propyl-kinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (73%) som et gult faststoff, smp. >400°C;

MS(CI): 272 (M+H).

Analyse for C14<H1>3N3°3:

Beregnet: C, 61,99; H, 4,83; N, 15,49

Funnet: C, 61,69; H, 4,87; N, 15,40

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,03 (s, 2H, utskiftbar), 12,34 (s, 1H, utskiftbar), 8,03 (d, J=8,3, 1H), 7,76 (t, J=8,0, 1H), 7,27 (d, J=7,2, 1H), 3,25 (t, J=7,4, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,4, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-5-propylkinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Metyl-2-amino-6-propylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 22c, men benytte n-propyl-magnesiumklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (50,6%) som en blekgul olje; MS (CI) : 194 (M+H) .

250-MHz TH NMR (DMSO-d6,): 7,03 (t, J=8,0, 1H) , "6,57 (d, J=8,0, 1H), 6,39 (d, J=8,0, 1H), 5,55 (s, 2H, utskiftbar), 3,78 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, delvis skjult av DMSO-topp), 1,45 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,5, 3H).

b. Dimetyl-4-hydroksy-5-propylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-6-propylbenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (80%) som et lysebrunt faststoff. En porsjon på 0,40 g av dette materialet ble omrkrystallisert fra etanol/dietyleter for å gi 0,29 g hvite krystaller som en analyseprøve, smp. 151-153°C;

MS(CI): 304.

Analyse for C16H17N05:

Beregnet: C, 63,36; H, 5,65; N, 4,62

Funnet: C, 63>27; H, 5,65; N, 4,58

Eksempel 24

7,9-diklor-2,3-dihydro-10-hydroksy-8-metoksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksy-6-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (62%) som et orange-brunt faststoff, etter omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd/vann, smp. >395°C; MS(CI): 328 (M+H).

Analyse for C12H7C12N304 x 0,03 (CH3)2SO:

Beregnet: C, 43,83; H, 2,19; N, 12,72

Funnet: C, 43,45; H, 2,28; N, 13,11

250-MHz ^H NMR (DMS0-dg): 12,47 (s, 2H, utskiftbar), 12,43 (s, 1H, utskiftbar), 8,25 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksy-6-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 3,5-diklor-4-metoksyanilin

En omrørt blanding av 2,6-diklor-4-nitroanisol (4,6 g,

21 mmol) og tinn(II)diklorid-dihydrat (23,4 g, 104 mmol) i etanol (72 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt over i isvann som deretter ble behandlet med 2N natriumhydroksyd til oppløsningen var basisk. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi (3,33 g, 83,7%) av tittelforbindelsen som et gul-brunt faststoff, smp. 80-81°C; MS(CI): 192 (M+H).

b. N-(tert-butoksykarbonyl)-3,5-diklor-4-metoksyanilin

En oppløsning av 3,5-diklor-4-metoksyanilin (7,76 g,

40,4 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (17,6 g, 80,8 mmol) i tetrahydrofuran (38 ml) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet oppløst i etylacetat som så ble vasket suksessivt med IN natriumhydroksyd, saltvann og vann og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi en brun olje (21 g) som langsomt krystalliserte. Dette materialet ble oppslemmet i heksan og deretter filtrert for å fraskille det ønskede produkt som hvite krystaller (7,5 g). En ytterligere mengde av produktet (2,3 g, totalutbytte = 83%) ble oppnådd ved kromatografi av residuet oppnådd ved konsentrering av opp-slemmingsfiltratet over silikagel (eluent: heksan/dietyleter, 85/15). Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dietyleter/heksan førte til en analyseprøve som hvite krystaller, smp. 115-116°C; MS(CI): 292 (M+H).

Analyse for C12H15C12N03:

Beregnet: C, 49,33; H, 5,17; N, 4,79

Funnet: C, 49,38; H, 5,18; N, 4,74

c. 2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,6-diklor-5-metoksybenzo-syre

Til en kald (-110°C) omrørt oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-3 , 5-diklor-4-metoksyanilin (5,'0~g, 17,1 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en oppløsning av t-butyllitium i pentan [21,1 ml (35,9 mmol) av en l,7M oppløsning]. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved -102 til -103°C under tilsetningen og ved -110 til -102°C i 3,5 timer etter fullført tilsetning. Knust tørris ble deretter tilsatt til den kalde reaksjonsblanding som, etter at den hadde fått oppvarmes til -75°C, ble helt over i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi en gul olje (3,5 g) . Det vandige lag ble oppbevart.

Den ovenfor oppnådde gule olje ble oppløst på nytt i etylacetat og deretter ekstrahert fem ganger med IN natrium-hydroksydoppløsning. De kombinerte basiske ekstraktene ble deretter surgjort med saltsyre og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi et faststoff som ble utgnidd med heksan og filtrert for å fraskille den ønskede karboksylsyre som hvite krystaller (0,43 g) . Siden vasking med natriumhydroksyd ikke fjernet alt av den ønskede karboksylsyre fra etylacetat-oppløsningen, ble etylacetatet konsentrert og residuet kromatografert over silikagel (eluent: metylenklorid/metanol: 9/1) for å gi en ytterligere porsjon (0,63 g) av den ønskede karboksylsyre som hvite krystaller.

Det opprinnelige oppbevarte vandige lag ble surgjort med saltsyre og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat . De kombinerte etylacetatekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate et hvitt oljeaktig faststoff. Utgnidning av dette materialet med dietyleter/heksan førte til en ytterligere mengde (2,16 g, totalutbytte = 3,2 g, 56%) av tittel-karboksylsyren som hvite krystaller. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dietyleter/heksan førte til en analyseprøve av tittel-karboksylsyren som hvite krystaller, smp. 135-136°C; MS(CI): 336 (M+H).

Analyse "for C13H25C12N05

Beregnet: C, 46,45; H, 4,50; N, 4,17

Funnet: C, 46,73; H, 4,62; N, 4,22

d. Metyl-2- (tert-butoksykarbonylami.no) -4, 6-diklor-5-metoksy-benzoat

Til en kald (isbad) omrørt oppløsning av 2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,6-diklor-5-metoksybenzosyre (2,0 g, 5,9 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (0,24 g, 5,9 mmol), hvorved det dannet seg et bunnfall som langsomt gikk i oppløsning igjen ved omrøring. Til den resulterende omrørte oppløsning ble det tilsatt jodmetan (8,4 g, 59 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate tittelforbindelsen som en gul olje (2,0 g, 96%); MS(CI): 350 (M+H).

300-MHz <2>H NMR (DMS0-dg): 9,33 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).

e. Metyl-2-amino-4,6-diklor-5-metoksybenzoat

En oppløsning av metyl-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,6-diklor-5-metoksybenzoat (2,3 g, 6,6 mmol) og trifluoreddiksyre (6,0 g, 53 mmol) i metylenklorid (23 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å oppnå (87%) av tittelforbindelsen som en gul olje; MS(CI): 250 (M+H).

250-MHz ^H NMR (DMSO-dg): 6,82 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).

f. Dimetyl-5,7-diklor-4-hydroksy-6-metoksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4,6-diklor-5-metoksybenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (61%) som et lysebrunt faststoff. En porsjon av dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi en analyseprøve av tittel-diesteren som lysebrune krystaller, smp. 210-2ll°C; MS(CI): 360 (M+H).

Analyse for C^H^C^NOg x 1,0 H20:

Beregnet: C, 44,47; H, 3,46; N, 3,70

Funnet: C, 44,40; H, 3,44; N, 3,61

Eksempel 25

2.3- dihydro-10-hydroksy-7,8,9-triklorpyridazino[4,5-b]kinolin-1.4- dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-5,6,7-triklor-kinolin-1,4-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (44%) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som et gulbrunt faststoff, smp. >390°C;

MS(CI): 332 (M+H).

Analyse for C^I^CljN^ x 1,0 (CH3)2SO

Beregnet: C, 38,02; H, 2,45; N, 10,23

Funnet: C, 37,94; H, 2,46; N, 10,36

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,25 (s, 1H, utskiftbar), 12,52 (s, 1H, utskiftbar), 12,23 (s, 1H, utskiftbar), 8,33 (s, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-5,6,7-triklor-kinolin-1,4-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. N-(tert-butoksykarbonyl)-3,4,5-trikloranilin

En oppløsning av 3,4,5-trikloranilin (5,0 g, 25,5 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (8,35 g, 38,3 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (eluent: heksan/dietyleter: 9,5/0,5 -» 9,0/1,0) for å gi (4,7 g-, 62%) av tittelf orbindelsen som hvite krystaller, smp. 119,5-120,5°C.

Analyse for C11H12C13N02

Beregnet: C, 44,55; H, 4,08; N, 4,72

Funnet: C, 44,47; H, 4,08; N, 4,64

b. 2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,5,6-triklorbenzosyre

Til en kald (-110°C) omrørt oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-3,4,5-trikloranilin (2,0 g, 6,7 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det dråpevis tilsatt t-butyllitium (8,3 ml av en 1,7M oppløsning, 14,2 mmol) i pentan. Rekasjons-blandingens temperatur ble holdt ved -100 til -110°C under tilsetningen og deretter ved -110°C i 3,5 timer etter fullført tilsetning. Knust tørris ble deretter tilsatt til den kalde blandingen som, etter å ha fått oppvarmes til -75°C, ble helt over i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Det vandige lag ble oppbevart.

Residuet oppnådd fra eterekstraktene ble kromatografert over silikagel (eluent: metylenklorid/metanol; 96/4) for å gi tittel-karboksylsyren (0,40 g) som et hvitt faststoff.

Det opprinnelige vandige lag ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstraktene ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (eluent: metylenklorid/metanol; 96/4) for å gi et hvitt faststoff. Dette faststoffet ble utgnidd med heksan (for å fjerne pivalinsyre) og filtrert for å fraskille (0,55 g, totalutbytte = 41%) tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dietyleter/heksan førte til en analyseprøve av tittel-karboksylsyren som hvite krystaller, smp. 135-137°C (dekomp.).

Analyse for C12H12N04C13 x 1,25 H20

Beregnet: C, 39,69; H, 4,02; N, 3,86

Funnet: C, 39,48; H, 3,62; N, 3,62 c. Metyl-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,5,6-triklorbenzoat Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24d, men gå ut fra N-(tert-butoksykårbonyl)-3,4,5-trikloranilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (74%) som et hvitt faststoff etter kromatografi over silikagel

(eluent: heksaner/dietyleter: 9/1). En analyseprøve av tittel-karboksylsyremetylesteren ble oppnådd ved omkrystallisasjon fra eter, som hvite krystaller, smp. 141,5-142,5°C.

Analyse for C13<H1>4C<1>3N04

Beregnet: C, 44,03; H, 3,98; N, 3,95

Funnet: C, 44,29; H, 4,10; N, 3,87

d. Metyl-2-amino-4,5,6-triklorbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24e, men gå ut fra metyl-2-(tert-butoksykarbonylamino) -4, 5, 6-triklorbenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (98%) som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra heksan/dietyleter førte til en analyseprøve som hvite krystaller, smp. 123-124°C

Analyse for CgHgCl3N02

Beregnet: C, 37,76; H, 2,38; N, 5,50

Funnet: C, 37,90; H, 2,40; N, 5,47

e. Dimetyl-4-hydroksy-5,6,7-triklorkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 11b, men gå ut fra metyl-2-amino-4,5-6-triklor-benzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (87%) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dietyleter førte til en analyseprøve av tittel-diesteren som lysebrune krystaller, smp. 227-228°C; MS(CI): 364 (M+H).

Analyse for C13HgC<l>3N05

Beregnet: C, 42,83; H, 2,21; N, 3,84

Funnet: C, 42,60; H, 2,34; N, 3,80

Eksempel 26 7-brom-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-7-brom-5-etyl-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (60%) som et lysebrunt faststoff, smp. 380-382°C;

MS(CI): 336 (M+H).

Analyse for C13H10BrN3O3 x 1,0 CH3C02H

Beregnet: C, 45,47; H, 3,56; N, 10,61

Funnet: C, 45,52; H, 3,58; N, 10,77

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,0 (s, 1H, utskiftbar), 12,8 (s, 1H, utskiftbar), 12,39 (s, 1H, utskiftbar), 8,23 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 3,29 (skjult av vanntopp), 1,21 (t, J=7,2Hz, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-7-brom-5-etyl-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 3-brom-5-etylanilin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24a, men gå ut fra 3-brom-5-etyl-nitrobenzen (fremstillet i henhold til metode beskrevet av P. Leeson i Europeisk patentsøknad 0303387 Al, 1988), ble tittelforbindelsen oppnådd (74%) som en lysegul olje;

MS(CI): 200 (M+H).

250-MHz <X>H NMR (CDC13): 6,73 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s, 1H) , 3,65 (bs, 2H, utskiftbar), 2,50 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,5Hz, 3H).

b. N-(3-brom-5-etylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8a, men gå ut fra 3-brom-5-etylanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (91%) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra toluen førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller, smp. 176,5-177,5°C; MS(CI): 271 (M+H).

Analyse for C^H^BrN.^

Beregnet: C, 44,30; H, 4,09; N, 10,33

Funnet: C, 44,30; H, 4,16; N, 10,23

c. 6-brom-4-etyl-lH-indol-2,3-dion

Til en omrørt varm (65-75°C) oppløsning av konsentrert svovelsyre (29 ml) ble det i små porsjoner tilsatt N-(3-brom-5-etylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid (16,36 g, 60,4 mmol) slik at reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved 65-75°C. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 10 minutter og deretter avkjølt og helt over i is. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate et orange faststoff (15 g) som besto av to isomere lH-indol-2,3-dioner. Isomerene ble separert ved kromatografi (eluent: heksan, deretter heksan/etylacetat; 8/2) for å gi (3,05 g, 20%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Utgnidning av en porsjon av dette materialet med heksan/aceton førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 229-230,5°C; MS(CI): 254 (M+H).

Analyse for C10HgBrN02

Beregnet: C, 47,27; H, 3,17; N, 5,51

Funnet: C, 47,11; H, 3,27; N, 5,64

Den isomere forbindelsen, 4-brom-6-etyl-lH-indol-2,3-dion, ble isolert (11,7 g, 76,5%) som et orange faststoff fra kromatograferingen ovenfor. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materailet fra etylacetat førte til en analyseprøve, som orange krystaller, smp. 219-220°C; MS(CI): 254 (M+H).

Analyse for C1QH8BrN02

Beregnet: C, 47,27; H, 3,17; N, 5,51

Funnet: C, 47,11; H, 3,27; N, 5,50

d. 7-brom-5-etyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

En omrørt oppløsning av 6-brom-4-etyl-lH-indol-2,3-dion

(2,64 g,~~10,4 mmol) og heksahydrat-magnesiumsaltét av monoperoksyftalsyre (80% ren, 3,54 g, 5,73 mmol) i iseddik (30 ml) ble omrørt ved 60°C i 1 time, hvorunder det dannet seg et bunnfall. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter helt over i kaldt vann og den resulterende blanding filtrert for å fraskille (2,04 g, 73%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra etylacetat/heksan førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som hvitaktige krystaller, smp. 208,5-210,5°C; MS(CI): 270 (M+H).

Analyse for C10HQBrN03

Beregnet: C, 44,49; H, 2,99; N, 5,19

Funnet: C, 44,32; H, 3,05; N, 5,14

e. Metyl-2-amino-4-brom-6-etylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8d, men gå ut fra 7-brom-5-etyl-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (94%) som en lysebrun olje; MS(CI): 258 (M+H).

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 6,80 (d, J=l,9Hz, 1H), 6,59 (d, J=l,9Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,07 (t, J=7,5Hz, 3H).

f. Dimetyl-7-brom-5-etyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-brom-6-etyl-benzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (90%) som et lysegrønt faststoff. En porsjon av dette råmaterialet ble kromatografert (eluent: metylenklorid/etylacetat; 85/15) over silikagel og omkrystallisert fra toluen/dietyleter for å gi en analyse-prøve, smp. 115-117°C; MS(CI): 368 (M+H).

Analyse for C15H14BrN05 x 1,0 H20

Beregnet: C, 46,65; H, 4,18; N, 3,63

Funnet: C, 46,69; H, 4,17; N, 3,64

Eksempel 27 7,9-ditrifluormetyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-5,7-ditrifluormetyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat og fortynne eddiksyreopp-løsningen med vann for å utfelle produktet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysebrunt faststoff, smp. >3 85°C; MS(CI): 366 (M+H).

Analyse for C13<H>5<F>6<N>3°3

Beregnet: C, 42,76; H, 1,38; N, 11,51

Funnet: C, 42,59; H, 1,46; N, 11,28

250-MHz <:>H NMR (DMSO-dg): 13,60 (s, 1H, utskiftbar), 12,59 (s, 1H, utskiftbar), 12,08 (s, 1H, utskiftbar), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5,7-ditrifluormetyl-4-hydroksy-kinolin-2, 3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. N-(tert-butoksykarbonyl)-3,5-ditrifluormetylanilin

En oppløsning av 3,5-trifluormetylanilin (10,0 g,

43,6 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (13,3 g, 61 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 4 dager og deretter konsentrert. Residuet ble kromatografert (eluent: heksan/dietyleter; 95/5 -* 90/10) over silikagel for å gi (70%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dietyleter/heksaner førte til en analyse-prøve av tittelforbindelsen som hvite krystaller,

smp. 141,5-142,5°C.

Analyse for c13H13FgN02

Beregnet: C, 47,43; H, 3,98; N, 4,25

Funnet: C, 47,46; H, 4,00; N, 4,20 b. 2- (tert-butoksykarbonylamino) -4, 6-ditrif liiormetylbenzo-syre

Til en kald (-78°C) omrørt oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-3,5-ditrifluormetylanilin (5,0 g, 15 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt t-butyllitium (18,75 ml av en 1,7M oppløsning,

31,88 mmol) i pentan. Etter fullført tilsetning, ble blandingen omrørt ved -78°C i 2,25 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av knust tørris. Etter omrøring i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert (eluent: metylenklorid/metanol; 8/2 -* 8,5/1,5) over silikagel for å gi (2,9 g, 51%) av tittelforbindelsen som et fast skum.

250-MHz :H NMR (DMSO-dg): 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 1,48 (S, 9H).

c. Metyl-2-(tert-butoksykarbonylamino)-4,6-ditrifluormetyl-benzoat

Til en kald (isbad) omrørt oppløsning av 2-(tert-butoksykarbonylamino) -4 , 6-ditrif luormetylbenzosyre (2,0 g, 5,3 mmol)

i dimetylformamid (20 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (0,21 g, av en 60% mineralolje-suspensjon, 5,3 mmol) og deretter, etter 5 minutter, jodmetan (7,61 g, 53,5 mmol). Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble

kromatograf ert (eluent: heksan/dietyleter,- 9/1) over silikagel for å gi (0,80 g, 39%) av tittelforbindelsen som en klar olje.

250-MHz <:>H NMR (DMSO-dg): 9,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

d. Metyl-2-amino-4,6-ditrifluormetylbenzoat " ~

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24e, men gå ut fra metyl-2-(tert-butoksykarbonylamino) -4 , 6-ditrif luormetylbenzoat , ble tittelforbindelsen oppnådd (90%) som en ravfarvet olje; MS(CI): 288 (M+H).

250-MHz 1H NMR (DMSO-d^) : 7,38 (s, 1H) , 7-, 11 (s, 1H) , 6,29 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) .

e. Dimetyl-5,7-ditrifluormetyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4,6-ditrifluor-metylbenzoat , ble tittelforbindelsen oppnådd (57%) som et brunt faststoff. En porsjon av dette materialet ble kromatografert (eluent: metylenklorid/metanol; 95/5) for å gi en analyseprøve som lysebrune krystaller, smp. 105,5-107,5°C; MS(CI): 398 (M+H).

Analyse for C15HgFgN05 x 1,0 H20

Beregnet: C, 43,39; H, 2,67; N, 3,37

Funnet: C, 43,29; H, 2,63; N, 3,31

Eksempel 28

9-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-7-trifluormetylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-tri-fluormetylkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd, etter omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd, som et gul-orange faststoff, smp. 375-380°C (dekomp.);

MS(CI): 332 (M+H).

Analyse for C12H5C1F3N303 x 0,3 (CH3)2SO x 1,0 H20

Beregnet: C, 40,56; H, 2,38; N, 11,26

Funnet: C, 40,42; H, 2,73; N, 11,52

250-MHz ^ NMR (DMS0-dg): 12,54 (s, 2H, utskiftbar), 12,19 (s,

1H, utskiftbar), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-trifluor-metylkinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 3-klor-5-trifluormetylnitrobenzen

Til en omrørt oppløsning av 2-klor-6-nitro-4-trifluor-anilin (20,0 g, 83,1 mmol) i etanol (110 ml) ble det dråpevis tilsatt konsentrert svovelsyre (12,6 ml). Den resulterende omrørte oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling og porsjonsvis tilsatt natriumnitritt (14,34 g, 207,9 mmol), hvoretter det oppsto et bunnfall. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og helt over i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert (eluent: heksan/dietyleter; 98/2 -» 80/20) over silikagel for å gi (10,9 g, 58%) av tittelforbindelsen som en gul Olje: MS(CI): 226 (M+H).

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg) : 8,62 (s, J=2,0Hz, 1H), 8,47 (m, 2H) .

b. 3-klor-5-trifluormetylanilin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24a, men gå ut fra 3-klor-5-trifluormetylnitro-benzen, ble tittelforbindelsen oppnådd (77%) som en ravfarvet Olje; MS(CI): 196 (M+H).

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 6,82 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,94 (s, 2H).

c. N-(tert-butoksykarbonyl)-3-klor-5-trifluormetylanilin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 27a, ble tittelforbindelsen oppnådd (60%), etter kromatografi (eluent: heksan, deretter heksan/dietyleter; 9/1) over silikagel og omkrystallisasjon fra heksan, som hvite krystaller, smp. 91-92°C.

Analyse for C12H13C1F3N02

Beregnet: C, 48,74; H, 4,43; N, 4,73

Funnet: C, 48,74; H, 4,53; N, 4,70

d.. 2- (tert-butoksykarbonyl) -6-klor-4-trif luormetyl-benzosyre

Til en kald (-100°C) omrørt oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-3-klor-5-trifluormetylanilin (3,4 g,

11,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt t-butyllitium (14,2 ml av en 1,7M oppløsning, 24,2 mmol) i pentan. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved -103 til -98°C under tilsetningen og i 3,25 timer etter at tilsetningen var fullført. Knust tørris ble deretter tilsatt til den kalde blandingen som, etter at den hadde fått anta -75°C, ble helt over i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate (3,2 g, 82%) av tittelforbindelsen som et fast hvitt skum.

250-MHz, <1>H NMR (DMSO-dg): 9,88 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,39

(s, 1H), 1,48 (s, 9H).

e. 2-amino-6-klor-4-trifluormetylbenzosyre

En oppløsning av 2-(tert-butoksykarbonyl)-6-klor-4-tri-fluormetylbenzosyre (0,75 g, 2,2 mmol) og bortrifluorideterat (1,25 g, 8,8 mmol) i vannfri metanol (20 ml) ble under nitrogenatmosfære tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å oppnå (0,53 g, 100%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff; MS(CI): 240 (M+H).

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 7,01 (s, 1H), 6,90 (s, 1H).

f. 5-k±or-7-trifluormetyl-2H-3,l-benzoksazin^2;4(1H)-dion.

Til en omrørt oppløsning av 2-amino-4-klor-6-trifluor-metylbenzosyre (0,53 g, 2,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran

(6 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt bis-(triklormetyl)karbonat (0,218 g, 0,734 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt over i vann og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff; MS(CI): 266 (M+H).

250-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 12,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) .

g. Metyl-2-amino-6-klor-4-trifluormetylbenzoat

Til en omrørt oppløsning av natriumhydroksyd (0,012 g, 0,31 mmol) i vannfri metanol (1,5 ml) ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 5-klor-7-trifluormetyl-2H-3,1-benzoksazin-2,4-(1H)-dion (0,60 g, 2,3 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60°C i 0,5 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble helt over i dietyleter. Eteren ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate (0,50 g, 88%) av tittelforbindelsen som en gul olje; MS(CI): 254 (M+H).

250-MHz <:>H NMR (DMSO-dg) : 6,99 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,19 (s, 2H, utskiftbar), 3,84 (s, 3H).

h. Dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-trifluormetylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 11b, men gå ut fra metyl-2-amino-6-klor-4-trifluor-metylbenzoat , ble tittelforbindelsen oppnådd (43,4%) som et lysebrunt faststoff etter kromatografi (eluent: metylenklorid/metanol; 98/2) over silikagel; MS(CI): 364 (M+H).

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 12,54 (1H, utskiftbar), 8,33 (s,

1H) , 7,72 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H)

Eksempel 29

2,3-dihydro-7-fluor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1, 4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-7-fluorkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (93%) som et lysebrunt faststoff, smp. >390°C; MS(CI): 248 (M+H).

Analyse for C11HgFN303 x 0,19 H2<D

Beregnet: C, 52,72; H, 2,57; N, 16,77

Funnet: C, 52,73; H, 2,75; N, 16,95

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 12,45 (s, 1H, utskiftbar), 12,37 (s, 1H, utskiftbar), 8,35 (dd, J=8,8, 6,2Hz, 1H) , 7,86 (dd, J=10,2, 2,4Hz, 1H), 7,45 (dt, J=8,8, 8,8, 2,4, 1H).

Utgangsforbindelsen dimetyl-4-hydroksy-7-fluorkinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Metyl-2-amino-4-fluorbenzoat

En omrørt oppløsning av 2-amino-4-fluorbenzosyre (4,86 g, 31,3 mmol) i vannfri metanol (100 ml) ble mettet med vannfritt hydrogenklorid og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Under tilbakeløpsbehandlingen ble reaksjonsblandingen periodevis på ny mettet med hydrogenklorid. Etter tilbakeløps-behandlingen ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert for å etterlate et hvitt faststoff. Dette materialet ble oppløst i vann og den resulterende oppløsning nøytralisert med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å etterlate (4,08 g, 80,6%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 66-67°C;

MS(CI): 170 (M+H).

Analyse for CgHgFN02

Beregnet: C, 56,80; H, 4,77; N, 8,28

Funnet: C, 56,88; H, 4,82; N, 8,24

b. Dimetyl-4-hydroksy-7-fluorkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-fluorbenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (81%) som et lysebrunt faststoff, smp. 227,5-228,5°C; MS(CI): 280 (M+H).

Analyse for C13H1QFN05 x 1,1H20

Beregnet: C, 52,22; H, 4,08; N, 4,48

Funnet: C, 52,21; H, 4,11; N, 4,68

Eksempel 30

2,3-dihydro-10-hydroksy-8-nitropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dietyl-4-hydroksy-6-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (89%) som blekgule krystaller, smp. >400°C; MS(CI): 275 (M+H).

Analyse for C11EGN4°5 x 0,16 H2°

Beregnet: C, 47,68; H, 2,30; N, 20,22

Funnet: C, 47,69; H, 2,39; N, 20,18

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,53 (s, 1H, utskiftbar), 12,56 (s, 1H, utskiftbar), 11,67 (s, 1H, utskiftbar), 8,95 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,4Hz, 1H), 8,28 (d, J=4,4Hz, 1H).

Utgangsmaterialet dietyl-4-hydroksy-6-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dietyl-4-hydroksy-6-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 15d, men gå ut fra 6-nitro-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (43%) som et gult, krystallinsk faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra etanol førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som blekgule krystaller, smp. 264-264,5°C; MS(CI) : 335 (M+H) .

Analyse for C15<H>14<N>2°7

Beregnet: C, 53,89; H, 4,22; N, -8,38

Funnet: C, 53,99; H, 4,17; N, 8,40

Eksempel 31

8-amino-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dietyl-6-amino-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (100%) som orange krystaller, smp. >400°C; MS(CI): 245 (M+H).

Analyse for C^HgN^ x 0,69 H20

Beregnet-. C, 51,48; H, 3,68; N, 21,65

Funnet: C, 51,47; H, 3,47; N, 21,65

300-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): (4:6-forhold mellom to tautomerer) 13,12 (s, 2H, utskiftbar), 12,16 (s, 1H, utskiftbar), 7,91 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 5,86 (br s, 2H, utskiftbar), 4,81 (s, 2H, utskiftbar).

Utgangsmaterialet dietyl-6-amino-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Di etyl- 6-amino-4-hydroksykinolin-2,3 -dikarboksylat

En omrørt blanding av dietyl-4-hydroksy-6-nitrokinolin-2,3-dikarboksylat (4,4 g, 13 mmol), jernspon (6,6 g, 118 mmol) og iseddik (18,5 g, 307 mmol) i etanol (80 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet konsentrert. Det mørke residuum ble kromatografert

(eluent: metylenklorid/metanol; 98/2) over silikagel for å gi (3,01 g, 75,3%) av tittelforbindelsen som lyse, orange krystaller, smp. 219-221°C; MS (CI): 305 (M+H).

Analyse for C15H16N2°5 x 0/3 H2°

Beregnet: C, 58,18; H, 5,40; N, 9,04

Funnet: C, 58,48; H, 5,41; N, 8,54

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 12,11 (br s, 1H, utskiftbar), 7,67 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,lHz, 1H), 7,09 (dd, J=8,8, 2,1Hz, 1H), 5,65 (br s, 2H, utskiftbar), 4,38 (q, J=7,lHz, 2H), 4,20 (q, J=7,lHz, 2H), 1,29 (m, 6H).

Eksempel 32

9-brom-2,3-dihydro-7-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-1,4-dion

En omrørt blanding av 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-etyl-4-hydroksykinolin (0,40 g, 1,1 mmol) i iseddik (12 ml) ble oppvarmet til 81°C i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med eddiksyre og lufttørket for å gi tittelforbindelsen (0,25 g, 70%) som et lysebrunt faststoff, smp. >400°C; MS (CI): 336 (M+H).

Analyse for C13H10BrN3O3 x 0,13 CH3C02H

Beregnet: C, 46,31; H, 3,08; N, 12,21

Funnet: C, 46,50; H, 3,32; N, 12,19

300-MHz ^ NMR (DMSO-dg): 13,06 (s, 1H, utskiftbar), 12,64 (s, 1H, utskiftbar), 12,40 (s, 1H, utskiftbar), 7,99 (s, 1H), 7,66 (S, 1H), 2,64 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,5Hz, 3H).

Utgangsmaterialet 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-etyl-4-hydroksykinolin ble fremstillet som følger:

a. 5-brom-7-etyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 26d, men gå ut fra 4-brom-6-etyl-lH-indol-2,3-dion (isolert som et biprodukt som beskrevet i Eksempel 26c), ble tittelforbindelsen oppnådd (53%) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra etylacetat/heksan førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen

som lysebrune krystaller, smp. 236-237°C.

Analyse for C10HgBrNO3

Beregnet: C, 44,49; H, 2,99; N, 5,19

Funnet: C, 44,40; H, 2,95; N, 5,12

b. Metyl-2-amino-6-brom-4-etylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 14d, men gå ut fra 5-brom-7-etyl-2H-3,l-benz-oksazin-2 , 4 (1H) -dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (73%), etter kromatografi (eluent: heksan/dietyleter; 9/1) over silikagel, som en lysegul olje; MS(CI): 253 (M+H).

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 6,65 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,67 (s, utskiftbar, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (q, J=7,6Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,6Hz, 3H).

c. Dimetyl-5-brom-7-etyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-6-brom-4-etyl-benzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (75%) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra toluen førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller, smp. 207-208°C; MS(CI): 368 (M+H).

Analyse for C-.-H_.BrNO,-

Beregnet: C, 48,93; H, 3,83; N, 3,81

Funnet: C, 48,85; H, 3,82; N, 3,73

d. 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-7-etyl-4-hydroksykinolin

Til en blanding av dimetyl-5-brom-7-etyl-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat (1,0 g, 2,7 mmol) i etanol (25 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (0,68 g, 14 mmol). Den resulterende blanding ble konsentrert ved 30°C ved bruk av en rotasjonsfordamper og residuet fortynnet med en ny porsjon etanol (25 ml) og konsentrert på lignende måte ved 30°C. Residuet ble suspendert i etanol og filtrert for å gi tittelforbindelsen (0,82 g, 82%) som et lysegult faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra dimetyl sul foksyd/etanol førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som et lysegult, krystallinsk faststoff,

smp. 335-340°C (dekomp.).

Analyse for C13H14BrN-.03 x 0,3 5 H-,0

Beregnet: C, 41,70; H, 3,95; N, 18,70

Funnet: C, 41,99; H, 3,84; N, 18,31

Eksempel 33

2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dimetyl-kinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (75%) som et gult faststoff, smp. 345-349°C; MS (CI): 214 (M+H).

Analyse for C-^H-jN-jO-, x 0,35 H-,0

Beregnet: C, 60,19; H, 3,54; N, 19,14

Funnet: C, 60,24; H, 3,47; N, 19,16

250-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 11,53 (br s, 2H, utskiftbar), 9,29 (s, 1H) , 8,37 (d, J=7,8, 1H), 8,28 (d, J=9,0, 1H), 8,04 (t, J=7,0, 1H), 7,84 (t, J=7,0, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-kinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. Dimetyl-4-klorkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 12a, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (100%) som et blekgult faststoff; MS(CI): 280 (M+H).

250-MHZ <X>H NMR (CDC1-J : 8,33 (dd, J=8,3, 1,5Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 4,08 (S, 3H), 4,06 (s, 3H).

b. Dimetyl-kinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet 1 Eksempel 12b, men gå ut fra dimetyl-4-klorkinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (57%) som et lysegult faststoff; MS(CI): 246 (M+H).

250-MHz ^H NMR (CDC1-J: 8,78 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J=7,9Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) .

Eksempel 34

2 , 3-dihydro-10-hydroksy-9-trifluormetylpyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-5-trifluormetyl-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (60%) som et lett, lysebrunt krystallinsk faststoff; smp. >335°C; MS(CI): 298 (M+H).

Analyse for CX2H6F3N3°3 x 0,13 H-,0

Beregnet: C, 48,12; H, 2,11; N, 14,03

Funnet: C, 48,13; H, 2,16; N, 14,07

300-MHz <!>H NMR (DMS0-dg): 13,42 (s, 1H, utskiftbar), 12,51 (s, 1H, utskiftbar), 12,48 (s, 1H, utskiftbar), 8,48 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,03 (m, 2H).

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-5-trifluormetyl-kinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. N-(3-trifluormetylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8a, men gå ut fra 3-trifluormetylanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (90%) som et lett, lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra metylenklorid/kloroform førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 139,5-140,5°C; MS(CI): 233 (M+H).

Analyse for C9H_,F-,N202

Beregnet: C, 46,56; H, 3,04; N, 12,07

Funnet: C, 46,75; H, 2,97; N, 12,15

b. 4-trifluormetyl-lH-indol-2, 3-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8b, men gå ut fra N-(3-trifluormetylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid, ble tittelforbindelsen, sammen med det isomere 6-trifluormetyl-lH-indol-2,3-dionet, oppnådd (65%) som en blanding. Omrøring av denne blandingen med vannfri dietyleter og filtrering av det uoppløste faststoff førte til (29%) av tittelforbindelsen som et gult krystallinsk faststoff; MS(CI): 216 (M+H).

250-MHZ <1>H NMR (DMSO-dg): 11,30 (s, 1H, utskiftbar), 7,74 (t, J=7,8HZ, 1H), 7,36 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H).

c. 5-trifluormetyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8c, men gå ut fra 4-trifluormetyl-lH-indol-2,3-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (64%) som et gult, krystallinsk faststoff, smp. 232-233°C; MS(CI): 232 (M+H).

300-MHZ <1>H NMR (DMSO-dg): 7,88 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,6HZ, 1H), 7,45 (d, J=8,3Hz, 1H)

d. Metyl-2 -amino-6-trifluormetylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8d, men gå ut fra 5-trifluormetyl-2H-3,l-benz-oksazin-2 , 4 (1H) -dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (40%), etter kromatografi (eluent: dietyleter/heksan,- 3/2) over silikagel, som en lett, lysebrun olje,- MS (CI): 220 (M+H).

250-MHZ <1>H NMR (DMSO-dg): 7,32 (t, J=8,lHz, 1H), 7,01 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,81 (br s, 2H, utskiftbar) , 3,83 (s, 3H).

e . Dimetyl-4-hydroksy-5-trif luormetylkinolin-2 ,~3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8e, men gå ut fra metyl-2-amino-6-trifluormetyl-benzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (65%) som et brunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra toluen/dietyleter førte til en analyseprøve av tittelforbindelsen som lysebrune krystaller, smp. 180,5-181,5°C; MS(CI): 330 (M+H).

Analyse for C14H10F-,NO5

Beregnet: C, 51,07; H, 3,06; N, 4,25

Funnet: C, 51,06; H, 3,09; N, 4,17

Eksempel 35

2, 3-dihydro-10-hydroksy-7-trifluormetylpyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8, men gå ut fra dimetyl-4-hydroksy-7-trifluor-metylkinolin-2, 3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (93%) som et gulbrunt, krystallinsk faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 298 (M+H).

Analyse for C12HgF_,N30-, x 0,07 H-,0

Beregnet: C, 48,29; H, 2,07; N, 14,08

Funnet: C, 48,10; H, 1,96; N, 14,41

300-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 12,3 (s, 1H, utskiftbar), 12,50 (s, 1H, utskiftbar), 12,13 (s, 1H, utskiftbar), 8,52 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H)

Utgangsmaterialet dimetyl-4-hydroksy-7-trifluormetyl-kinolin-2 , 3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 2-amino-4-trifluormetylbenzosyre

En blanding av 2-nitro-4-trifluorbenzosyre (3,78 g,

16,1 mmol) og 10% palladium på kull katalysator (2,05 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert i et Parr-apparat i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fraskille

katalysatoren og filtratet konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,22 g, 98%) som et lysegrått, krystallinsk faststoff, smp. 170,5-172,5°C; MS(CI): 206 (M+H).

Analyse for CgHg<F>^<NC>^

Beregnet: C, 46,84; H, 2,95; N, 6,83

Funnet: C, 46,90; H, 3,11; N, 6,80

b. Metyl-2-amino-4-trifluometylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 9c, men gå ut fra 2-amino-4-trifluormetylbenzosyre, ble tittelforbindelsen oppnådd (86%), etter kromatografi (eluent: dietyleter/heksan: 3/7) over silikagel, som lysebrune krystaller, smp. 62,5-63°C; MS(CI): 220 (M+H).

Analyse for CgHgF3N02

Beregnet: C, 49,32; H, 3,68; N, 6,39

Funnet: C, 49,23; H, 3,75; N, 6,34

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 7,88 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (br s, 2H), 6,79 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).

c. Dimetyl-4-hydroksy-7-trifluormetylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3c, men gå ut fra metyl-2-amino-4-trifluormetyl-benzoat og benytte en omsetningstid på fem dager for å danne det intermediære enamin-addukt, ble tittelforbindelsen oppnådd (67%) som et lysebrunt krystallinsk faststoff,

smp. 210-210,5°C; MS(CI): 330 (M+H).

Analyse for c14H1oF3N05

Beregnet: C, 51,07; H, 3,06; N, 4,25

Funnet: C, 51,16; H, 3,23; N, 4,17

Eksempel 3 6 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 32, men gå ut fra 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4-hydroksykinolin, ble tittelforbindelsen oppnådd (94%) som et orange-brunt faststoff, smp. >390°C; MS(CI): 308 (M+H).

Analyse for C-^HgBrN-jO-j

Beregnet: C, 42,88; H, 1,96; N, 13,64

Funnet: C, 42,81; H, 2,05; N, 13,96

250-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 12,55 (s, 1H, utskiftbar), 12,43 (s, 1H, utskiftbar), 8,14 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,74 (m, 2H).

Utgangsmaterialet 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4-hydroksykinolin ble fremstillet som følger:

a. 5-brom-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4a, men gå ut fra 4-brom-lH-indol-2,3-dion (fremstillet som i Eksempel 15b), ble tittelforbindelsen oppnådd (82,3%) som et gult krystallinsk faststoff, smp. 280-281°C; MS(CI): 242 (M+H).

Analyse for CgH^BrNO^ x 0,76 H2<D

Beregnet: C, 37,57; H, 2,17; N, 5,48

Funnet: C, 37,32; H, 1,77; N, 5,55

b. Metyl-2-amino-6-brombenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4b, men gå ut fra 5-brom-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (86,7%) som en gul Olje; MS(CI): 230 (M+H).

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 7,02 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 5, 67 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) .

c. Dimetyl-5-brom-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 4c, men gå ut fra metyl-2-amino-6-brombenzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (100%) som et lysebrunt, krystallinsk faststoff, smp. 124,5-125,5°C; MS(CI): 340 (M+H).

Analyse for C13H10BrNO-. x 0,8 H-,0

Beregnet: C, 44,04; H, 3,30; N, 3,95

Funnet: C, 44,06; H, 3,47; N, 3,76

d. 2,3-bishydrazinokarbonyl-5-brom-4-hydroksykinolin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 32d, men gå ut fra dimetyl-5-brom-4-hydroksy-kinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (87%) som et fint, gult faststoff.

Eksempel 37

7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metylpyridazino[4, 5-b] - kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8, men gå ut fra dimetyl-7-klor-4-hydroksy-5-metyl-kinolin-2, 3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (71%) som et lyst orange, krystallinsk faststoff, smp. >398°C; MS(CI): 278 (M+H).

Analyse for C12HgClN-,03 x 0,07 H-,0

Beregnet: C, 51,67; H, 2,94; N, 15,06

Funnet: C, 51,67; H, 2,70; N, 15,30

400-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 12,68 (s, 1H, utskiftbar), 12,60 (s, 1H, utskiftbar), 12,34 (s, 1H, utskiftbar), 7,97 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 2,60 (s, 1H).

Utgangsmaterialet dimetyl-7-klor-4-hydroksy-5-metyl-kinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 2-klor-4-metyl-6-nitroanilin

Til en omrørt oppløsning av 4-metyl-2-nitroanilin

(19,69 g, 129,4 mmol) i kloroform (200 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en oppløsning av klor

(10,15 gr 285,9 mmol) i kloroform (100 ml), hvorunder reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn 30°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager og deretter vasket med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble deretter konsentrert og residuet kromatografert (eluent: heksan/dietyleter; 9/1) over silikagel for å gi (6,03 g, 25%) av tittelforbindelsen som et orange, krystallinsk faststoff,

smp. 68,5-69,5°C; MS(CI): 187 (M+H).

Analyse for C7H._C1N202 x 0,12 H20

Beregnet: C, 44,54; H, 3,86; N, 14,84

Funnet: C, 44,52; H, 3,78; N, 14,87

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 7,84 (d, J=l,7Hz), 7,59 (d, J=l,7Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 2,22 (s, 3H)

b. 3-klor-5-nitrotoluen

Til en omrørt blanding av 2-klor-4-metyl-6-nitroanilin (7,39 g, 39,7 mmol) og konsentrert svovelsyre (6,2 ml) i absolutt etanol (50 ml) ble det ved 0-5°C langsomt tilsatt en oppløsning av natriumnitritt (6,85 g, 99,3 mmol) i vann (6 ml). Reaksjonsblandingens temperatur fikk ikke overstige 5°C i løpet av tilsetningen. Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling inntil gassutviklingen fra reaksjonsblandingen opphørte. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles og ble konsentrert. Residuet ble oppslemmet med eter og deretter filtrert for å fjerne faststoffet. Filtratet ble konsentrert og residuet kromatografert (eluent: dietyleter/- heksan; 1/9) for å gi (6,25 g, 92%) av tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk faststoff, smp. 60,5-61°C;

MS(CI): 172 (M+H).

Analyse for C7<H>gClN02

Beregnet: C, 49,00; H, 3,52; N, 8,16

Funnet: C, 49,05; H, 3,53; N, 8,16

c. 3-klor-5-metylanilin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 24a, men gå ut fra 3-klor-5-nitrotoluen, ble tittelforbindelsen oppnådd (85%) som et gult faststoff; MS(CI): 142 (M+H).

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 6,56 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H).

d. N-(3-klor-5-metylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8a, men gå ut fra 3-klor-5-metylanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd (95%) som et lett, lysebrunt krystallinsk faststoff, smp. 206-207°C; MS(CI): 213 (M+H).

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 12,26 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,67 (S, 1H), 7,64 (S, 1H), 7,43 (, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,29 (s, 3H) .

e. 6-klor-4-metyl-lH-indol-2,3-dion og 4-klor-6-metyl-lH-indol-2,3-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8b, men gå ut fra N-(3-klor-5-metylfenyl)-2-(hydroksyimino)acetamid, ble en blanding av tittelforbindelsene oppnådd (100%) som lysebrunt faststoff;

MS(CI): 196 (M+H).

f. 7-klor-5-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion og 5-klor-7-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 26d, men gå ut fra den ovenfor fremstillede blanding av 6-klor-4-metyl-lH-indol-2,3-dion og 4-klor-6-metyl-lH-indol-2,3-dion, ble en blanding av tittelforbindelsene oppnådd (75%) som lysebrunt faststoff;

MS(CI): 212 (M+H).

250-MHz. ^H NMR (DMSO-dg): 11,78 (br s, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 6,98 (S, 1H), 6,85 (S, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); Dette

materialet er en tilnærmet 1/1 blanding av isomerer.

g. Metyl-2-amino-4-klor-6-metylbenzoat og metyl-2-amino-6-klor-4-metylbenzoat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8d, men gå ut fra den ovenfor fremstillede blanding av 7-klor-5-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion og 5-klor-7-metyl-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion, ble en blanding (1:1) av tittelforbindelsene oppnådd som et lysebrunt faststoff. De isomere forbindelsene ble separert ved kromatografi (eluent: dietyleter/heksan; 1/9) over silikagel.

Metyl-2-amino-4-klor-6-metylbenzoat, den først eluerte isomer, ble isolert (39%) som et lett, lysebrunt faststoff, smp. 54-55°C; MS(CI): 200 (M+H).

400-MHz <:>H NMR (DMSO-dg): 6,66 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,79 (S, 3H), 2,27 (s, 3H).

Metyl-2-amino-6-klor-4-metylbenzoat, den sist eluerte isomer, ble isolert (36%) som et lysebrunt faststoff;

MS(CI): 200 (M+H).

400-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 6,49 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

h. Dimetyl-7-klor-4-hydroksy-5-metylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8e, men gå ut fra metyl-2-amino-4-klor-6-metyl-benzoat, ble tittelforbindelsen oppnådd (80%), etter kromatografi (eluent: dietyleter/heksan; 4/1) over silikagel og omkrystallisasjon fra dietyleter, som hvite krystaller, smp. 117-119°C; MS (CI): 310 (M+H).

Analyse for C14H12C1N0_. x 0,79 H2<D

Beregnet: C, 51,91; H, 4,22; N, 4,32

Funnet: C, 51,91; H, 4,20; N,, 4,24

Eksempel 38 9-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-7-metylpyridazino[4, 5-b] - kinolin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8, men gå ut fra dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-metyl-kinolin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (92%) som et lyst orange, krystallinsk faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 278 (M+H).

Analyse for C12HgClN303 x 0,6 CH-,C02HE x 0,06 H-,0

Beregnet: C, 50,37; H, 3,36; N, 13,35

Funnet: C, 50,36; H, 3,25; N, 13,25

300-MHz <:>H NMR (DMS0-dg): 12,67 (s, 1H, utskiftbar), 12,41 (s, 1H, utskiftbar), 7,87 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).

Utgangsmaterialet dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-metyl-kinolin-2,3-dikarboksylat ble fremstillet som følger: a. Dimetyl-5-klor-4-hydroksy-7-metylkinolin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 8e, men gå ut fra metyl-2-amino-6-klor-4-metyl-benzoat (fremstillet som i Eksempel 37g, ble tittelforbindelsen oppnådd (85%) som et lysegrått, krystallinsk faststoff, smp. 197-199°C; MS(CI): 310 (M+H).

Analyse for C14H12C1N05 x 0,48 H20

Beregnet: C, 52,82; H, 4,10; N, 4,39

Funnet: C, 52,82; H, 3,90; N, 4,27

Eksempel 39

7-klor-2,3-dihydro-10-tiohydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

Til en omrørt blanding av dimetyl-7-klor-4-tio-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat (0,700 g, 2,25 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (3,37 g,

67,4 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvorunder temperaturen ikke

fikk overstige 3 0°C. Residuet ble fortynnet med mer etanol og konsentrert på nytt ved en temperatur som ikke fikk overstige 3 0°C. Residuet ble fortynnet med iseddik og den resulterende blanding opvarmet til 90-100°C i 1 time. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med dietyleter og lufttørket for å gi et rødt faststoff. Omkrystallisasjon av dette materialet fra dimetylsulfoksyd førte til (0,41 g, 65%) av tittelforbindelsen som orange krystaller, smp. >390°C; MS(CI): 280 (M+H).

Analyse for C^HgClN^S x 0,7 (CH_,)2SO

Beregnet: C, 44,54; H, 3,07; N, 12,57

Funnet: C, 44,47; H, 2,97; N, 12,66

250-MHz <X>H NMR (DMSO-do,): 13,54 (s, 1H), 12,52 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,77 (d, J=9,lHz, 1H), 8,29 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,69 (dd, J=9,1, 2,0Hz, 1H).

Utgangsforbindelsen dimetyl-7-klor-4-tiohydroksykinolin-2,3-dikarboksylat ble oppnådd som følger:

a. Dimetyl-7-klor-4-tiohydroksykinolin-2,3-dikarboksylat

En blanding av dimetyl-7-klor-4-hydroksykinolin-2,3-dikarboksylat (1,5 g, 5,1 mmol) og 2, 4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawesson's reagens, 1,23 g, 3,04 mmol) i toluen (31 ml) ble oppvarmet under nitrogenatmosfære i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert og residuet kromatografert (eluent: heksan/dietyleter; 1/1) over silikagel for å gi (1,18 g, 75%) av tittelforbindelsen som et gulbrunt faststoff. Omkrystallisasjon av en porsjon av dette materialet fra toluen førte til tittelforbindelsen som ravfarvede krystaller, smp. 193-194°C; MS(CI): 312.

Analyse for C13<H1>QC1N04S

Beregnet: C, 50,09; H, 3,23; N, 4,49

Funnet: C, 49,89; H, 3,23; N, 4,36

Eksempel 40 2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4,5-b]naftyridin-1,4-dion

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra dietyl-4-hydroksynaftyridin-2,3-dikarboksylat, ble tittelforbindelsen oppnådd (72,4%), etter omrkystallisasjon fra dimetylsulfoksyd, som et blekgult, krystallinsk faststoff, smp. >400°C; MS(CI): 231 (M+H).

Analyse for C10HgN4O_, x 0,10 H20

Beregnet: C, 51,78; H, 2,69; N, 24,15

Funnet: C, 51,78; H, 2,63; N, 24,23

250-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 13,52 (s, 1H, utskiftbar), 12,44 (s, 1H, utskiftbar), 12,19 (s, 1H, utskiftbar), 9,01 (m, 1H) , 8,65 (d, J=8,lHz, 1H), 7,62 (m, 1H).

Utgangsmaterialet dietyl-4-hydroksynaftyridin-2, 3 - dikarboksylat ble fremstillet som følger:

a. 2-aminokarbonylnikotinsyre

Vannfri ammoniakk ble boblet inn i en omrørt oppløsning av 2,3-pyridindikarboksylsyre-anhydrid (37,0 g, 248 mmol) i 2-butanon (500 ml) i 5 minutter, hvorunder det dannet seg et hvitt bunnfall. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble blandingen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med vann og lufttørket for å gi (23,53 g, 57,1%) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff,

smp. 176,5-177,5°C; MS(CI): 167 (M+H).

Analyse for C._HgN20-,

Beregnet: C, 50,61; H, 3,64; N, 16,86

Funnet: C, 50,51; H, 3,75; N, 16,74

b. 8-azaisatosyre-anhydrid

Blytetra-acetat (5,5 g, 12,4 mmol) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt blanding av 2-karboksyamidonikotinsyre (2,0 g, 12 mmol) i dimetylformamid (20 ml) under nitrogenatmosfære. Etter oppvarming (65°C) i 1 time, ble reaksjonsblandingen helt over i isvann (20 ml), hvoretter det utfeltes et bunnfall. Den resulterende blanding ble filtrert for å oppsamle (1,68 g, 85,1%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk faststoff, smp. 214,5-215,5°C;

MS(CI): 165 (M+H).

Analyse for C-,H4N203

Beregnet: C, 51,23; H, 2,46; N, 17,07

Funnet: C, 51,05; H, 2,43; N, 17,21

c. Dietyl-4-hydroksynaftyridin-2,3-dikarboksylat

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 15d, men gå ut fra 8-azaisatosyre-anhydrid, ble tittelforbindelsen oppnådd (22,6%) som en blekgul olje; MS(CI): 291 (M+H).

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,01 (s, 1H, utskiftbar), 8,88 (m, 1H), 8,51 (dd, J=8,0, 1,7Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,38 (q, J=7,lHz, 2H), 4,23 (q, J=7,lHz, 2H), 1,34 (t, J=7,lHz, 3H), 1,26 (t, J=7,1Hz, 3H).

Eksempel 41

1-(benzoyloksy)-7-klor-lO-hydroksypyridazino[4,5-b] kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19 men gå ut fra benzoylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (0,57 g, 32%) som et hvitt pulver,

smp. 348-353°C; MS(CI): 368 (M+H).

Analyse for <C>18H1()C1N304 x 0,25 H20:

Beregnet: C, 58,1; H, 2,84; N, 11,29

Funnet: C, 58,3; H, 2,96; N, 11,28

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,23 (s, 1H, utskiftbar), 12,83 (br s, 1H, utskiftbar), 8,15-8,12 (m, 3H), 8,08 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,46 (dd, J=2,0, 8,7Hz, 1H) .

Eksempel 42 1-(isovaleryloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19, men gå ut fra isovalerylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (28%) som et gult pulver, smp. >400°C; MS(CI): 348 (M+H).

Analyse for ClgH14ClN304:

Beregnet: C, 55,3; H, 4,06; N, 12,10

Funnet: C, 55,3; H, 3,93; N, 12,24

300-MHz ^H NMR (DMSO-dg): 13,12 (s, 1H, utskiftbar), 12,75 (s, 1H, utskiftbar), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 2,61 (d, J=7,0Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,7Hz, 6H).

Eksempel 43

1-(trimetylacetyloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19, men gå ut fra trimetylacetylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (68%) som et hvitt pulver, smp. 352-357°C; MS)CI): 348 (M+H).

Analyse for ClgH14ClN304 x 0,25 H20:

Beregnet: C, 54,5; H, 4,15; N, 11,90

Funnet: C, 54,7; H, 4,17; N, 11,65

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,13 (s, 1H, utskiftbar), 12,73 (s, 1H, utskiftbar), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).

Eksempel 44

1-(isobutyryloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19, men gå ut fra isobutyrylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (69%) som et hvitt pulver, smp. 328-335°C; MS(CI): 334 (M+H).

Analyse for C15H12C1N304 x 0,2 H-,0

Beregnet: C, 53,4; H, 3,70; N, 12,46

Funnet: C, 53,4; H, 3,58; N, 12,32

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,13 (s, 1H, utskiftbar), 12,76 (br s, 1H, utskiftbar), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 2,95 (septett, J=7,0Hz, 1H), 1,32 (d, J=7,0Hz, 6H).

Eksempel 45

1-(propionyloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19 men gå ut fra propionylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (79%) som et blekgult pulver,

smp. 275-278°C; MS(CI): 320 (M+H).

Analyse for C14H10C1N304 x 0,1 H-,0:

Beregnet: C, 52,3; H, 3,20; N, 13,10

Funnet: C, 52,3; H, 3,31; N, 13,14

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 13,13 (s, 1H, Utskiftbar), 12,75 (br s, 1H, utskiftbar), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 2,73 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,19 (t, J=7,5Hz, 3H).

Eksempel 46 1-(fenylacetyloksy)-7-klor-lO-hydroksypyridazino[4,5-b] - kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19 men gå ut fra fenylacetylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (24%) etter rensing ved kromatografi (eluent: metanol/metylenklorid; 2/98 -* 5/95) over silikagel, som et hvitt pulver, smp. 278-282°C; MS(CI): 382 (M+H). Analyse for CigH12ClN_,04:

Beregnet: C, 59,8; H, 3,17; N, 11,00

Funnet: C, 59,6; H, 3,13; N, 11,04

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,13 (s, 1H, utskiftbar), 12,80 (s, 1H, utskiftbar), 8,22 (d, J=8,7Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,51 (dd, J=l,8, 8,7Hz, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 4,12 (s, 2H).

Eksempel 47

7,9-diklor-l-(fenylpropionyloksy)-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 19, men gå ut fra 7,9-diklor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (21%), etter omkrystallisasjon fra etylacetat, som lysebrune krystaller, smp. >395°C;

MS(CI): 430 (M+H).

Analyse for C20H13Cl-,N3O4

Beregnet: C, 55,83; H, 3,02; N, 9,77

Funnet: C, 55,43; H, 3,31; N, 9,72

300-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 13,16 (s, 1H, utskiftbar), 12,71 (s, 1H, utskiftbar), 8,09 (d, J=2,0, 1H), 7,57 (d, J=2,0, 1H), 7,27 (m, 5H), 3,03 (s, 4H).

Eksempel 48

Det diacylerte produktet oppnådd fra omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og isovalerylklorid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 18 men gå ut fra isovalerylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (42%) som et hvitaktig pulver,

smp. 255-256°C; MS(CI): 432 (M+H).

Analyse for C21H22ClN-,0-. x 0,4 H20:

Beregnet: C, 57,4; H, 5,23; N, 9,57 Funnet: C, 57,4; H, 5,02; N, 9,81

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 12,96 (s, 1H, utskiftbar), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J=8,8, 2,1Hz, 1H), 2,96 (d, J=6,8Hz, 2H), 2,65 (d, J=7,0Hz, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,7Hz, 6H), 1,02 (d, J=6,7Hz, 6H).

Eksempel 49

Det diacylerte produktet oppnådd fra omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og propionylklorid i pyridin.

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 18 men gå ut fra propionylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (36%) som et beige faststoff,

smp. 283-284°C; MS(CI): 376 (M+H).

Analyse for C17H14C1N30-.:

Beregnet: C, 54,3; H, 3,76; N, 11,20 Funnet: C, 54,1; H, 3,71; N, 11,17

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 12,98 (s, 1H, utskiftbar), 8,16 (m, 2H), 7,51 (dd, J=2,0, 8,7Hz, 1H), 3,09 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,77 (q, J=7,47Hz, 2H), 1,22-1,13 (m, 6H).

Eksempel 50

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydrokspyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og isobutyrylklorid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 18 men gå ut fra isobutyrylklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd (18%) som et hvitt pulver, smp. 257-260°C; MS(CI): 404 (M+H).

Analyse for CigH18ClN-,0-. x 0,8 H-,0:

Beregnet: C, 54,6; H, 4,72; N, 10,05 Funnet: C, 54,3; H, 4,33; N, 10,01

300-MHz ^H NMR (DMS0-dg): 12,98 (br s, 1H, utskiftbar), 8,18 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J=l,9Hz, 1H), 7,52 (dd, J=l,9, 8,7Hz, 1H), 3,69 (septett, J=6,9Hz, 1H) , 2,99 (septett, J=7,0Hz, 1H), 1,33 (d, J=7,0Hz, 6H), 1,21 (d, J=6,9Hz, 6H).

Eksempel 51

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 7,9-diklor-2, 3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og eddiksyreanhydrid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 men gå ut fra 7,9-diklor-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4 , 5-b] kinolin-1 , 4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (67%) som et lysebrunt faststoff,

smp. 315-320°C; MS(CI): 382 (M+H).

Analyse for C15HgCl2N30-.

Beregnet: C, 47,14; H, 2,37; N, 11,00 Funnet: C, 47,15; H, 2,36; N, 11,04

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 12,9 (s, 1H, utskiftbar), 8,12 (d, J=2,0, 1H), 7,61 (d, J=2,0, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Eksempel 52

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino [4,5-b]kinolin-1,4-dion og eddiksyreanhydrid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 men gå ut fra 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-l,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (61%) som et gult faststoff, smp. 238-239°C;

MS(CI): 342 (M+H).

Analyse for C^<11>^^^

Beregnet: C, 59,82; H, 4,43; N, 12,31

Funnet: C, 59,85; H, 4,41; N, 12,41

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 12,69 (s, 1H, utskiftbar), 7,97 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,68 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,3Hz, 1H), 3,25 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H).

Eksempel 53

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og eddiksyreanhydrid i pyridin.

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 men gå ut fra 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-9-metylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (89%) som et hvitaktig faststoff, smp. 313,5-314,5°C; MS(CI): 362 (M+H).

Analyse for ClgH12ClN30_.

Beregnet: C, 53,13; H, 3,34; N, 11,62

Funnet: C, 52,96; H, 3,30; N, 11,61

250-MHz ^ NMR (DMS0-dg): 12,71 (s, 1H, utskiftbar), 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

Eksempel 54

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 9-klor-2, 3-dihydro-10-hydroksy-7-metylpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og eddiksyreanhydrid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 men gå ut fra 9-klor-2,3-dihydro-10-hydroksy-7-metylpyridazino [4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (76%) som et lett lysebrunt krystallinsk faststoff, smp. 337-339°C; MS(CI): 362 (M+H).

Analyse for ClgH12ClN30-.

Beregnet: C, 53,13; H, 3,34; N, 11,62

Funnet: C, 53,00; H, 3,47; N, 11,59

250-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 12,74 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,33

(s, 1H) , 2,65 (S, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) .

Eksempel 55

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion og eddiksyreanhydrid i pyridin

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 men gå ut fra 9-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino [4, 5-b] kinolin-1, 4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (75%), etter omkrystallisasjon fra dimetylsulfoksyd/- metanol, som et gult krystallinsk faststoff, smp. 305°C; MS(CI): 392 (M+H).

Analyse for C15H10BrN30_. x 0,27 H-,0

Beregnet: C, 45,38; H, 2,68; N, 10,58

Funnet: C, 45,39; H, 2,74; N, 10,53

250-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 12,89 (s, 1H, utskiftbar), 8,12 (dd, J=8,l, 1,4Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (S, 3H).

Eksempel 56

7-klor-2,3-dihydro-10-hydrazinpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hydroklorid

En omrørt blanding av dimetyl-4,7-diklorkinolin-2,3-dikarboksylat (2,0 g, 6,4 mmol) og hydrazin-monohydrat (9,26 ml, 191 mmol) i etanol (40 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer. Herunder ble reaksjonsblandingen tykk av et orange faststoff, og ytterligere etanol (60 ml) ble tilsatt for å lette omrøringen. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med etanol og lufttørket for å gi et orange faststoff (1,89 g). Faststoffet ble suspendert i metanol (300 ml), hvoretter hydrogenkloridgass ble boblet inn i den omrørte suspensjonen i 5 minutter. Etter henstand av den resulterende blanding i 2 timer, ble den avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fraskille faststoffet. Det oppsamlede faststoff ble vasket med metanol for å gi (1,85 g, 85%) , etter tørking i vakuum ved 100°C i 20 timer, av tittelforbindelsen som et mørk-orange pulver, smp. >300°C;

MS(CI): 278 (M+H).

Analyse for C-_.jHgClN_.0-, x 1,75 HC1

Beregnet: C, 38,7; H, 2,88; N, 20,5

Funnet: C, 38,8; H, 3,16; N, 20,7

300-MHz ^H NMR (DMS0-dg): 8,32 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,26 (brd, J=8,5Hz, 1H), 7,72 (brd, J=9,4Hz, 1H).

Eksempel 57

10-(2-karboksyetylamino)-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion

En blanding av 10-(2-etoksykarbonyletylamino)-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion (0,08 g, 0,22 mmol) og IN saltsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det oppsamlede orange faststoff ble vasket med vann og lufttørket for å gi

(0,07 g, 97%) av tittelforbindelsen som et orange pulver, smp. 356-359°C; MS(CI): 335 (M+H).

Analyse for C14H1;LC1N404 x 0,3 H-,0:

Beregnet: C, 49,4; H, 3,44; N, 16,47

Funnet: C, 49,3; H, 3,23; N, 16,25

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,50 (br s, 0,25H, utskiftbar), 12,65-12,30 (br m, 1,5H, utskiftbar), 9,66 (br s, 0,25H, utskiftbar), 8,41 (d, J=8,7Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,14 (m, 1H), 7,88 (d, J=8,4Hz, 0,5H), 7,59 (d, J=7,8Hz, 0,5H), 3,66-3,64 (br m, 2H), 2,69-2,60 (br m, 2H).

Utgangsmaterialet 10-(2-etoksykarbonyletylamino)-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion ble fremstillet som følger: a. 10-(2-etoksykarbonyletylamino)-7-klor-2,3-dihydropyridazino [4,5-b]kinolin-1,4-dion

En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydrazinpyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hydroklorid (1,0 g, 2,9 mmol, fremstillet som i Eksempel 56) og beta-alanin-etylester-hydro-klorid (49,0 g, 320 mmol) i pyridin (52 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 23 timer. Etter avkjøling, ble den kraftig omrørte reaksjonsblandingen langsomt fortynnet med vann (100 ml) og deretter filtrert for å fraskille et fint, rødt faststoff. Det oppsamlede faststoff ble vasket med vann og kromatografert (eluent: metanol/metylenklorid; 5/95) over silikagel for å gi tittelesteren (0,13 g, 13%) som et rødt pulver, smp. 258-260°C; MS(CI): 363 (M+H).

Analyse for ClgH15ClN404 x 0,1 H-,0

Beregnet: C, 52,7; H, 4,20; N, 15,4

Funnet: C, 52,6; H, 4,26; N, 15,7

300-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 13,50 (br s, 0,3H, utskiftbar), 12,60-12,10 (br m, 1,7H, utskiftbar), 9,60 (br m, 0,3H, utskiftbar), 8,40-8,30 (br m, 1H), 8,16-8,12 (br m, 1H), 7,85 (br m, 0,3H), 7,55 (br m, 0,7H), 4,08 (q, J=7,lHz, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,lHz, 3H).

Eksempel 58

Det triacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion med trimetylacetylklorid i pyridin

En blanding av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino-[4,5-b]kinolin-1,4-dion (1,00 g, 3,8 mmol) og trimetylacetylklorid (4,68 ml, 38 mmol) i pyridin (15 ml) ble omrørt i 7 dager ved romtemperatur. Den avkjølte (metanol/isbad) blanding ble fortynnet med is/metanol (25 ml) under kraftig omrøring for å gi en hvit suspensjon. Suspensjonen ble omrørt kraftig i ytterligere 5 minutter og oppsamlet. Det hvite faststoffet ble vasket grundig med is/metanol og suget tørt. Faststoffet ble suspendert i metanol (1200 ml) og filtrert en gang til. Faststoffet ble suget tørt på filteret under en nitrogenstrøm for å gi (1,35 g, 69%), etter tørking i vakuum ved 100°C i 20 timer, av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 296-297°C.

Analyse for C2gH30ClN3Og:

Beregnet: C, 60,5; H, 5,86; N, 8,14

Funnet: C, 60,3; H, 5,80; N, 8,19

300-MHz <1>H NMR (CDC13): 8,13 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,09-8,06 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,69-7,65 (dd, J=2,0Hz, J=9,0Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,54 (S, 9H), 1,42 (s, 9H).

Eksempel 59

10-amino-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hydroklorid

En blanding av 4-amino-7-klorkinolin-2,3-dikarboksimid (1,3 g, 5,3 mmol) og hydrazin-monohydrat (7,64 ml, 158 mmol) i etanol (56 ml) ble omrørt under tilbakeløpsbehandling i 3 timer og den resulterende tykke blanding deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fraskille det gule faststoff som så ble vasket med etanol og lufttørket for å gi (1,32 g) av et gullgult faststoff. En porsjon av dette materialet (0,90 g) ble kokt under tilbakeløpsbehandling i 2N saltsyre i 2 timer, avkjølt og filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med vann og tørket for å gi (0,71 g, 65%) av tittelforbindelsen som et gult pulver, smp. >400°C;

MS(CI): 263 (M+H).

Analyse for CxlH7ClN402 x HC1 x 0,5 H2<D

Beregnet: C, 42,9; H, 2,94; N, 18,20

Funnet: C, 43,0; H, 2,92; N, 18,18

300-MHz -hl-NMR (DMSO-dg): 12,53 (br s, 1H, utskiftbar), 11,26 (s, 1H, utskiftbar), 10,90 (s, 1H, utskiftbar), 8,86 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,0, 9,0Hz, 1H) .

Utgangsmaterialet 4-amino-7-klorkinolin-2,3-dikarboksimid ble fremstillet på følgende måte:

a. 4-amino-7-klorkinolin-2,3-dikarboksimid.

Ammoniakk-gass ble boblet gjennom en kald (isbad), omrørt oppløsning av dimetyl-4,7-diklorkinolin-2,3-dikarboksylat (1,90 g, 6,05 mmol) i metanol (200 ml) i 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble deretter oppvarmet (260°C) i en rustfri trykkbeholder av stål i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med metanol og tørket i vakuum ved 100°C i 6 timer for å gi (1,53 g, 100%) av tittelforbindelsen som et grønt faststoff, smp. >300°C; MS (CI) : 248 (M+H) . Analyse for C1;LHgClN302 :

Beregnet: C, 53,3; H, 2,44; N, 16,97

Funnet: C, 53,3; H, 2,62; N, 16,91

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 11,35 (br s, 1H, utskiftbar), 8,53 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,9, 2,2Hz, 1H).

Eksempel 60

Det diacylerte produktet oppnådd ved omsetningen av 10-amino-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-hydro-klorid med eddiksyre-anhydrid i pyridin.

En blanding av 10-amino-7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b] kinolin-1,4-dion-hydroklorid (1,00 g, 3,3 mmol) i eddiksyre-anhydrid (16 ml) og pyridin (16 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende blanding ble filtrert og det oppsamlede faststoff vasket med eddiksyre-anhydrid og tørket for å gi et lysebrunt pulver. Dette materialet ble omrørt med metanol (65 ml) i 2 timer ved romtemperatur og den resulterende suspensjon filtrert. Det oppsamlede faststoff ble vasket med metanol og tørket i vakuum ved 100°C i 65 timer for å gi (0,66 g, 58%) av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff, smp. 221-223°C; MS(CI): 347 (M+H).

Analyse for C15H1:LC1N404:

Beregnet: C, 52,0; H, 3,20; N, 16,20

Funnet: C, 51,6; H, 3,34; N, 16,14

300-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 9,67 (br s, 1H, utskiftbar), 9,21 (br s, 1H, utskiftbar), 8,57 (d, J=9,lHz, 1H), 7,95 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,2, 9,1Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (S, 3H).

Eksempel 61

7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Til en omrørt suspensjon av 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion (1,00 g, 3,8 mmol) i vann (40 ml) ble det tilsatt kolinhydroksyd (0,86 ml,

3,8 mmol, 50 vektprosent, vandig oppløsning). Toluen (250 ml) ble tilsatt til den resulterende oppløsning og blandingen konsentrert ved bruk av en rotasjonsfordamper. Residuet ble fortynnet med toluen (250 ml) og den resulterende blanding konsentrert på nytt for å gi et gult residuum. Residuet ble

omrørt i 60 timer med metanol (25 ml), og den resulterende suspensjon ble filtrert for å fraskille faststoffet, som så ble vasket med metanol (3 ml) og deretter tørket under en nitrogenstrøm i 1 time. Ytterligere tørking av faststoffet i vakuum ved 100°C i 20 timer ga (0,76 g, 55%) av tittelforbindelsen som et gult pulver, smp. 267-269°C.

Analyse for C-^HgClN-jC^ x C5H14NO

Beregnet: C, 52,4; H, 5,22; N, 15,30

Funnet: C, 52,2; H, 5,22; N, 15,03

300-MHz <2>H NMR (DMS0-dg): 14,72 (s, 1H, utskiftbar), 11,16 (br s, 1H, utskiftbar), 8,20 (d, J=8,67Hz, 1H), 7,79 (t, J=2,16Hz, 1H) , 7,33-7,29 (dt, J=2,13Hz, J=8,76Hz, 1H) , 5,40 (br m, 0,7H, utskiftbar), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,11 (s,

9H) .

Eksempel 62

7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-dikolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 61 men benytte 2,1 molekvivalenter av kolinhydroksyd, ble tittelforbindelsen oppnådd (80%) som et hygro-skopisk gult faststoff, smp. 175-178°C.

Analyse for C^HjCIN-jO-, x 2C_.H14NO x H20:

Beregnet: C, 51,7; H, 7,02; N, 14,35

Funnet: C, 51,4; H, 6,86; N, 14,30

300-MHz <1>H NMR (DMS0-dg): 8,06 (d, J=8,7Hz, 1H) , 7,53 (br m, 1H), 6,96 (br m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,15 (s, 18H) .

Eksempel 63

2 , 3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazi.no [4, 5-b] kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 61 men gå ut fra 2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (100%) som et blekgult pulver, smp. 227-229°C.

Analyse for C13H10N-.03 * C5H14N0 x 0,5 H-,0:

Beregnet: C, 58,5; H, 6,82; N, 15,1

Funnet: C, 58,9; H, 6,95; N, 14,7

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg):10,98 (br s, 1H, utskiftbar), 7,62 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,lHz, 1H), 7,01 (d, J=6,9Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 4H), 3,10 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,3Hz, 3H).

Eksempel 64

7-klor-2, 3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-tetrabutylammoniumsalt.

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 61 men benytte tetrabutylammoniumhydroksyd som base, ble tittelforbindelsen oppnådd (47%) som et gult pulver, smp. 187-189°C.

Analyse for C. - H^ClN.,0-. x 0,9 (C.H-KN x 0,5 H~0:

J 11 5 3 3 '4 9 4 2

Beregnet: C, 62,3; H, 7,90; N, 11,15

Funnet: C, 62,2; H, 7,64; N, 10,74

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg) -. 14,71 (s, 1H, utskiftbar), 11,14 (br s, 1H, utskiftbar), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,78 (t, J=2,0Hz, 1H), 7,30 (dt, J=2,0, 8,7Hz, 1H), 3,15 (m, 8H), 1,61-1,51 (br m, 8H) , 1,36-1,24 (m, 8H), 0,93 (t, J=7,2Hz, 12H).

Eksempel 65

7,9-diklor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 61 men gå ut fra 7,9-diklor-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino [4 , 5-b] kinolin-1 , 4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (30%) etter omkrystallisasjon fra etanol/dietyleter, som et gult faststoff, smp. 220-222°C (dekomp.).

Analyse for C-^I^Cl^O-, x C5H14NO x 0,4 H-,0

Beregnet: C, 47,05; H, 4,64; N, 13,72

Funnet: C, 47,08; H, 4,70; N, 13,54

250-MHz ^H NMR (DMSO-dg): 14,83 (s, 1H, utskiftbar), 11,24 (s, 1H, utskiftbar), 7,72 (d, J=2,0, 1H), 7,30 (d, J=2,0, 1H), 3,82 (t, J=5,0, 1H), 3,38 (t, J=5,0, 2H), 3,11 (s, 9H).

Eksempel 66

7-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Til en suspensjon av 7-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino [4,5-b]kinolin-1,4-dion (0,600 g, 1,95 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt kolinhydroksyd (0,24 g,

1,98 mmol, 45% oppløsning i metanol). Den resulterende opp-løsning ble konsentrert og det faste gule residuet omkrystallisert fra etanol for å gi (0,62 g, 78%) av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 227,5-228,5°C.

Analyse for C1;LH5BrN303 x C5H14N0 x 0,6 C2H-.OH x 0,2 H20 Beregnet: C, 46,69; H, 5,24; N, 12,66

Funnet: C, 46,73; H, 5,33; N, 12,31

250-MHz <X>H NMR (DMSO-dg): 14,71 (s, 1H, utskiftbar), 11,16 (s, 1H, utskiftbar), 8,12 (d, J=8,8Hz, 1H) , 7,96 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,8Hz, 1H), 5,3 (br s, 1H, utskiftbar), 4,35 (br s, 6H, utskiftbar, 0H i etanol), 3,84 (s, 2H), 3,42 (m, 3,5H,

inkluderer CH2 i etanol), 3,11 (s, 9H), 1,05 (t,~J=7,0Hz, 2H, CH3 i etanol).

Eksempel 67

7-klor-2,3-dihydro-10-tiohydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt.

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 66 men gå ut fra 7-klor-2,3-dihydro-10-tio-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (52%) som orange krystaller,

smp. 237-238,5°C (dekomp.).

Analyse for ClgHigClN40-,S

Beregnet: C, 50,19; H, 5,00; N, 14,63

Funnet: C, 50,23; H, 4,98; N, 14,72

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 14,82 (s, 1H, utskiftbar), 11,43 (s, 1H, utskiftbar), 8,85 (dd, J=9,3, 2,3Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,51 (dd, J=9,3, 2,0Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H, utskiftbar), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 9H).

Eksempel 68

7-brom-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 66 men gå ut fra 7-brom-2,3-dihydro-9-etyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (64%) som gule krystaller, smp. 197-199°C. Analyse for C_ -)Hr.BrN_)0-) x C-.H..NO x H_0

1 13 9 3 3 5 14 2

Beregnet: C, 47,27; H, 5,51; N, 12,25

Funnet: C, 47,30; H, 5,19; N, 12,16

250-MHZ "H NMR (DMS0-dg): 15,43 (s, 1H, utskiftbar), 7,78 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,0Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H, utskiftbar), 3,83 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,11 (s, 9H), 1,21 (t, J=7,2Hz, 3H).

Eksempel 69 7-klor-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroksypyridazino[4, 5-b] - kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 66 men gå ut fra 7-klor-2,3-dihydro-9-metyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (96%) som gule krystaller,

smp. 210,5-212,5°C.

Analyse for C12H7C1N303 x C5H14NO x 0,25 H-,0

Beregnet: C, 52,99; H, 5,62; N, 14,53

Funnet: C, 53,07; H, 5,57; N, 14,25

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 15,35 (s, 1H utskiftbar) , 11,10 (s, 1H, utskiftbar), 7,59 (d, J=l,6Hz, 1H), 7,01 (d, J=l,6Hz, 1H), 5,36 (br s, utskiftbar, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 3,11 (S, 9H), 2,89 (S, 3H).

Eksempel 70

9-klor-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroksypyridazino[4, 5-b] - kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 66 men gå ut fra 9-klor-2,3-dihydro-7-metyl-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (92%) som gule krystaller, smp. 190-192°C.

Analyse for C12H-,C1N303 x C_.H14N0 x 0,2 6 H_,0

Beregnet: C, 52,96; H, 5,63; N, 14,53

Funnet: C, 52,96; H, 5,67; N, 14,34

300-MHz <X>H NMR (DMS0-dg): 15,28 (s, 1H, utskiftbar), 11,08 (s, 1H, utskiftbar), 7,50 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H, utskiftbar), 3,83 (br s, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,10 (s, 9H), 2,39 (s, 3H) .

Eksempel 71 - 2,3-dihydro-10-hydroksy-7-jodpyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion-kolinsalt

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 66 men gå ut fra 2,3-dihydro-10-hydroksy-7-jod-pyridazino [4,5-b]kinolin-1,4-dion, ble tittelforbindelsen oppnådd (75%) som gule krystaller, smp. 219-220°C.

Analyse for C-^H-jIN-jO-j x C-.H14N0

Beregnet: C, 41,94; H, 4,18; N, 12,23

Funnet: C, 41,84; H, 4,23; N, 12,10

250-MHz <1>H NMR (DMSO-dg): 14,71 (s, 1H, utskiftbar), 11,13 (s, 1H, utskiftbar), 8,19 (d, J=l,4Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6, 1,4Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H, utskiftbar), 3,83 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 9H).

Eksempel 72

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel som illustrert i foregående eksempler (heretter referert til som "forbindelse X") for terapeutisk eller profylaktisk human-anvendelse:

Formuleringene ovenfor kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter velkjent innen det farmasøytiske felt. Tablettene kan drasjeres på konvensjonell måte, for eksempel for å gi et overtrekk av celluloseacetat-ftalat.

Eksempel 73

Dette er et eksempel på en formulering egnet for parenteral anvendelse fremstillet med forbindelsen fra Eksempel 2:

Oppløsningen ble fremstillet på konvensjonell måte, velkjent innen det farmasøytiske felt.

Generelle formuleringer for denne klasse av forbindelser og deres salter, utenom acylerte forbindelser, kan fremstilles ved å oppløse den aktive forbindelse i en vandig N-metyl-glukamin-oppløsning (meglumine) inneholdende en ekvimolar mengde eller, dersom oppløsning er vanskelig, et molart overskudd av meglumine i forhold til forbindelsen. Kolinsalter er foretrukket ved fremstilling av formuleringer. Hjelpestoffer, så som dekstrose, kan tilsettes for å justere formuleringens osmolalitet. Vann for injeksjon tilsettes for å bringe opp-løsningen til dens endelige volum. Alternativt kan andre aminbaser, så som trometamin eller 1-arginin benyttes for å løse opp virkestoffet.

Eksempel 74

En formulering fremstilles som i Eksempel 73, bortsett fra at kolinsaltet av Forbindelse X benyttes i stedet for forbindelsen fra Eksempel 2.

Formler

Claims

1. Farmasøytisk preparat egnet for behandling av neurologiske forstyrrelser, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med nedenfor angitte formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<3> er valgt fra hydrogen, amino, hydrazino, hydroksy og tiohydroksy; ring A er valgt blant grupper vist som formel Ia-Ih, hvor R4, R<5>, R<6> og R<7>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt-eller trippelbinding, (1-3C)perfluoralkyl, (1-3C)alkyl substi- j j JS j tuert med trif luormetyl, nitro, OR , CO_,R , CONR 2, CN, NR 2 og cyklopropyl, hvor hver R^, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; eller en forbindelse oppnådd ved mono-, di- eller triacylering av en forbindelse med formel I, med et acyleringsmiddel som har formelen R gCOX', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X' er en konvensjonell utgående gruppe og hvor R er valgt fra (1) hydrogen, (2) (1-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og som kan ha en gruppe valgt fra (a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (1-4C)alkyl, fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenyl-ringene i disse kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR^_ og CONR<f>„, hvor hver Rf, uavhengig av hverandre, er Vi Vi Vi f valgt fra (1) R , COR og COOR når nevnte gruppe er NR , og (2) fra betydningene av R når nevnte gruppe er ■F Vi CONR 2, hvor R kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to Rf<->betydningene, for hvilken som helst av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (3) NR<9>2 hvor hver R<9>, uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to R<9->gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring,

(4) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl

(5) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; eller et produkt oppnådd ved mono-, di- eller trialkylering av en forbindelse med formel I med et alkyleringsmiddel som har formel 12 R X, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er en konvensjonell utgående gruppe, og hvor R 12 er valgt fra (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, under forutsetning av at det når en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, inngår en metylengruppe mellom dobbelt-eller trippelbindingen og den gruppe som alkylgruppen er tilknyttet, fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringen kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og (CH2)mCOOR<a>, hvor Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl og m er 1 - 6 ,- og et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse har formel I' eller II" eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,- - hvor:

1 2 R og R , uavhengig av hverandre, er valgt fra: hydrogen, (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippel binding, under forutsetning av at dersom en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe befinner seg mellom dobbelt- eller trippelbindingen og det atom som alkylgruppen er tilknyttet, ogCOR<8> hvor R<8> er valgt fra

(1) (1-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding eller som kan ha en gruppe valgt fra (a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (1-4C)-alkyl, fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenyl-ringene kan være substituert med fra 0 til 3 substi-tuenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR<f>9 og CONR<f_>, hvor hver RE, uavhengig er valgt (1) fra Vi Vt V» -F R h , COR h og COOR h når nevnte gruppe er NR f2 og (2) fra betydningene av Rh når nevnte gruppe er CONR^2, hvor R*1 kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for R , eller hvor de to Rf<->betydningene, for hver av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring,

(2) NR9 hvor hver R<9>, uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for R e , eller hvor de to Ra3-gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en 4- til 7-leddet ring,

(3) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl,

(4) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; 3 9 10 9 R er valgt fra hydrogen, hydrazino, OR , NHR og SR , hvor g R er valgt fra (i) hydrogen, (ii) (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippel binding, forutsatt at dersom en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe -inngår mellom dobbelt- eller trippelbindingen og det oksygen-,nitrogen-eller svovelatom som alkylgruppen er tilknyttet, og (iii) (CH ) COOR<c> hvor R<c> er hydrogen eller (1-4C)alkyl og z p p er 1-6; og R er valgt fra hydrogen og (CH2)nCOOR , hvor R er hydrogen eller (1-4C)alkyl og n er 1-6.

3. Preparat ifølge krav 2, 1 2 karakterisert ved at R og R, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen og en hvilken som helst av betyd- Q ningene for COR .

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er en forbindelse med formel I, hvor R<3> er valgt fra hydrogen, amino, hydrazino, hydroksy og tio- hydroksy , eller en forbindelse oppnådd ved mono- eller diacylering av en forbindelse med formel I; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse med formel I eller av nevnte mono- eller diacyl-produkt.

5. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R er valgt fra hydrogen, amino, hydrazino, hydroksy og tio- hydroksy ,- ring A er valgt blant grupper vist som formel Ia-Ih, hvor R4, R5, R6 og R7, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, (1-3C)perfluoralkyl, (1-3C)alkyl substituert med j j j j trif luormetyl, nitro, OR , CO_,R , CONR , CN, NR 2 og cyklopropyl, hvor hver R^, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; eller en forbindelse oppnådd ved mono-, di- eller triacylering av en forbindelse med formel I, med et acyleringsmiddel som har formelen R gCOX ', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X' er en konvensjonell utgående gruppe og hvor R<8> er valgt fra (1) hydrogen, (2) (1-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og som kan ha en gruppe valgt fra (a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (1-4C)-alkyl, fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR^_ og CONR<f»>, hvor hver R^, uavhengig av hverandre, er Vi Vi Vi -F valgt fra (1) R , COR og COOR når nevnte gruppe er NR , og (2) fra betydningene av R ti når nevnte gruppe er f h CONR -, hvor R kan ha en av de betydninger som ovenfor e f er angitt for R , eller hvor de to R -betydningene, for hvilken som helst av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (3) NR p kvor nver R , uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to R^-gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (4) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl (5) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; eller et produkt oppnådd ved mono-, di- eller trialkylering av en forbindelse med formel I med et alkyleringsmiddel som har formel 12 R X, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er en konvensjonell utgående gruppe, og hvor R 12 er valgt fra (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, under forutsetning av at det når en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe inngår mellom dobbelt-eller trippelbindingen og den gruppe som alkylgruppen er tilknyttet, fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringen kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og (CH2)mCOOR<a>, hvor Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl og m er 1-6; bortsett fra forbindelser hvor: (a) forbindelsen har formel I, ring A har formel If eller Ih, R 4, R5 og R^ er hydrogen, og R^ er hydroksy (eller den tautomere likeverdige okso-gruppe); (b) forbindelsen har formel I, ring A har formel Ia, og R 3 -R 7hver er hydrogen; (c) forbindelsen er et produkt fremstillet ved monoacetylering, diacetylering eller dietylering av en forbindelse med formel 3 7 I, hvor ring A har formel Ia og R -R hver er hydrogen; og (d) forbindelsen har formel I, ring A har formel Ia, R 4 og R 5 hver 3 6 7 er OCH-,, R er hydrogen og R -R er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved formel I eller en forbindelse oppnådd ved mono- eller diacylering av nevnte forbindelse I.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved formel I' eller I"

8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er valgt fra: (a) 7-klor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4, 5-b]kinolin-1,4-dion; (b) 7, 9-diklor-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (c) 7-brom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (d) 7,9-dibrom-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (e) 7-klor-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion; (f) 7-brom-9-metyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion; (g) 7-klor-9-jod-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (h) 7-brom-9-etyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (i) 7-klor-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (j) 10-amino-2,3-dihydropyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (k) 9-etyl-2,3-dihydro-lO-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-1,4-dion; (1) 9-klor-7-metyl-2,3-dihydro-10-hydroksypyridazino[4,5-b]-kinolin-1,4-dion; (m) 3-acetyl-l-(acetyloksy)-7-klor-10-hydroksypyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on; (n) 7-klor-10-hydroksy-l-(3-fenylpropionyloksy)pyridazino[4,5-b]kinolin-4(3H)-on; og (o) 3-acetyl-l-(acetyloksy)-7,9-diklor-10-hydroksypyridazino[4,5- b]kinolin-4(3H)-on; og farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Anvendelse av en forbindelse med formelen hvor R 3 er valgt fra hydrogen, amxno, hydrazino, hydroksy og tiohydroksy ; ring A er valgt blant grupper vist som formel Ia-Ih, hvor R4, R5, R^ og R7, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, (1-3C)perfluoralkyl, (1-3C)alkyl substituert med j j _a j trif luormetyl, nitro, OR , CO-,R , CONR 2, CN, NR 2 og cyklopropyl, hvor hver R^, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; eller en forbindelse oppnådd ved mono-, di- eller triacylering av en forbindelse med formel I, med et acyleringsmiddel som har formelen R 8COX', eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor ~X' er en konvensjonell utgående gruppe og hvor R Q er valgt fra (1) hydrogen, (2) (1-12C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding og som kan ha en gruppe valgt fra (a) CN, 0Re og C02R<e>, hvor Re er valgt fra hydrogen, (1-4C)-alkyl, fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene i disse kan være substituert med fra 0 til 3 substi-tuenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)-alkyl og (1-4C)alkoksy; (b) NR^» og CONR<f>_, hvor hver R^, uavhengig av hverandre, er Vi Vi Vi -F valgt fra (1) R , COR og COOR når nevnte gruppe er NR _ og (2) fra betydningene av R når nevnte gruppe er f h. CONR _, hvor R h kan ha en av de betydninger som ovenfor . e f er angitt for R , eller hvor de to R -betydningene, for hvilken som helst av nevnte grupper, sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (3) NR^2 hvor nver R 9, uavhengig av hverandre, kan ha en av de betydninger som ovenfor er angitt for Re, eller hvor de to R^-gruppene sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en mettet 4- til 7-leddet ring, (4) pyridyl, pyridyl(1-12C)alkyl (5) fenyl og fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringene kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (l-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; eller et produkt oppnådd ved mono-, di- eller trialkylering av en forbindelse med formel I med et alkyleringsmiddel som har formel 12 R X, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor X er en konvensjonell utgående gruppe, og hvor R 12 er valgt fra (1-4C)alkyl som kan inneholde en dobbelt- eller trippelbinding, under forutsetning av at det når en dobbelt- eller trippelbinding forekommer, en metylengruppe inngår mellom dobbelt-eller trippelbindingen og den gruppe som alkylgruppen er tilknyttet, fenyl(1-4C)alkyl, hvor fenylringen kan være substituert med fra 0 til 3 substituenter valgt fra halogen, amino, hydroksy, cyano, nitro, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy, og (CH2)mCOOR<a>, hvor Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl og m er 1-6; for fremstilling av et legemiddel for behandling av neurologiske forstyrrelser.