CN101321750B - 多聚体磁共振造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的式(I)和(II)化合物，包含式(II)化合物的组合物和它们在核磁共振(MR)成像(MRI)和MR光谱学(MRS)中作为造影剂的用途。
Description
本发明涉及新颖的式(I)和(II)化合物，包含式(II)化合物的组合物和它们在核磁共振(MR)成像(MRI)和MR光谱学(MRS)中作为造影剂的用途。
MR图像信号受多种参数的影响，这些参数可以分为两种一般类别：固有的组织参数和用户可选择的成像参数。影响具体组织的MR信号强度的固有组织参数主要是质子密度，即该组织的氢核密度和它的固有T1和T2弛豫时间。信号强度还受其它系数的影响，比如流速。两种相邻组织之间的差异，例如肿瘤组织和正常组织之间的差异取决于两种组织之间的信号差。该差值可以通过适当应用用户可选择的参数得到最大化。可以影响MR图象反差的用户可选择参数包括脉冲序列、脉冲回转角、回波时间、重复时间的选择和造影剂的应用。
为了改善图像差异，通常在MRI中使用造影剂。造影剂通过影响T1、T2和/或T2 *弛豫时间工作并且从而影响图像差异。与灌注、渗透性和细胞密度以及其它生理参数相关的信息可以通过观察造影剂的动态行为获得。
已经有几种类型的造影剂应用于MRI中。水溶性的顺磁性金属螯合物，例如钆螯合物(比如OmniscanTM(GE Healthcare))是广泛使用的MR造影剂。由于它们具有低分子量，当给药到脉管系统中时，它们迅速分散在细胞外间隙(即血液和间质)中。它们还相对迅速地从体内排除。
另一方面，血液集中MR造影剂，例如超顺磁氧化铁颗粒，在脉管系统中保持延长的时间。对于增强肝内的对比和检测毛细血管渗透性异常，例如为肿瘤血管形成结果的肿瘤中的“渗漏”毛细血管壁，它们被证明是极端有效的。
现有的用作MR造影剂的顺磁性金属螯合物在1.5T磁场中具有低弛豫性，所述1.5T磁场是大多数当今MR扫描器中的标准磁场。在将来市场中可能将主导或者至少占据相当大的份额的3T系统中，固有的差异降低，所有的T1值升高和硬件将更快，因此迫切需要在3T中具有良好性能的造影剂。通常，造影剂的纵向弛豫(r1)在当今MR扫描器的高磁场(即1.5T、3T或者更高)下降低。这是由于小分子在溶液中存在快速旋转布朗运动，这导致顺磁性金属离子与水分子的磁场连接比预期的要弱。
通过将顺磁性金属螯合物包含在较大的分子中，比如多种聚合物中，已经进行了多种生产具有高弛豫的造影剂的尝试。由于存在快速内部旋转或者摆动，这些尝试取得的成功有限。另一种方法是将顺磁性金属螯合物结合到蛋白质上或者其确实与蛋白质结合。然而，这种化合物具有药理学和药物动力学缺点，比如较长的排泄时间或者存在与蛋白质结合药物相互作用的风险。此外，其通过正常内皮向间质中的渗漏依然显著。
本发明提供在高磁场下，即在高于1.5T下作为MR造影剂表现良好的新颖化合物。该新颖的化合物是具有缓慢旋转键的三聚刚性结构，并且另外表现出高水交换速率。
US-A1-2004/0265236公开了含有能够自由旋转的键的三聚大环取代苯衍生物。特别地，在这些化合物的侧链上存在的一个或者多个亚甲基将使得这些化合物能够自由旋转。同本发明化合物相比，由于存在能够自由旋转的键，这些三聚大环取代苯衍生物具有降低的弛豫性。
现在，我们已经开发出了具有高弛豫性的用于MR成像和MR光谱学中的造影剂，其特别是可以在高磁场强度下使用，例如在1.5T、3T或者更高的磁场强度下。
由此，在第一方面中，本发明提供式(I)化合物，其由核和连接在所述核上的基团-R-L-X组成
A-(R-L-X)n (I)
其中
A表示刚性的核；
R存在或者不存在，并且如果存在，其是相同或者不同的，表示构成核A和R之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L存在，构成R和L和/或L和X之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L不存在，构成R和X之间的共价键旋转障碍的部分；
L存在或者不存在，并且如果存在，其是相同或者不同的，表示连接物部分；
X是相同或者不同的，并且表示螯合剂；和
n表示3或者4的整数。
术语“螯合剂”表示结合(配合)金属离子从而形成螯合物的化学单元。如果金属离子为顺磁性金属离子，该化学单元，即通过所述顺磁性金属离子和所述螯合剂形成的配合物被表示为“顺磁螯合物”。
式(I)化合物的优选实施方案是式(II)化合物，其由核和连接所述核的基团-R-L-X’组成
A-(R-L-X’)n(II)
其中
A表示刚性的核；
R是相同或者不同的，并且表示构成核A和R之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L存在，构成R和L和/或L和X之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L不存在，构成R和X’之间的共价键旋转障碍的部分；
L存在或者不存在，并且如果存在，其是相同或者不同的，表示连接物部分；
X’是相同或者不同的，并且表示由螯合剂X和顺磁性金属离子M组成的顺磁螯合物；和
n表示3或者4的整数。
在所述优选实施方案中，所述顺磁螯合物X’由螯合剂X和顺磁性金属离子M组成，所述螯合剂X和顺磁性金属离子M形成被表示为顺磁螯合物的配合物。
在下文中，术语“…X/X’”，例如在R-L-X/X’或者在式中，是指所述描述或者画出的式同样适用于含有螯合剂X或者顺磁螯合物X’的化合物或者残基。
式(I)和(II)化合物是刚性化合物，因为它们包含刚性核A。在有机化学中存在多种满足该标准的已知分子。优选A为非聚合的刚性核。在另一优选实施方案中，A为环状核或者具有连接在其上的3或者4个基团R-L-X/X’的碳原子，其中，当3个基团R-L-X/X’连接在所述碳原子上时，第四化合价可以为氢或者选自氨基、羟基、C1-C3-烷基或者卤素的基团。
在一种实施方案中，优选A为含有至少3个碳原子和任选一个或者多个杂原子N、S或者O的饱和或者不饱和、芳香或者脂族环，所述环任选被一个或者多个以下取代基取代：任选被羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基、氨基或者羟基或者卤素取代，条件是留下n个用于基团R-L-X/X’的连接点。优选A为脂族饱和或者不饱和的3-10-元环，比如环丙烷、环丁烷、环庚烷或者环己烷，其任选含有一个或者多个杂原子N、S或者O并且任选被一个或多个任选被羟基或者氨基取代的取代基C1-C3-烷基、氨基或者羟基或者卤素取代，条件是留下3或者4个用于侧基R-L-X/X’的连接点。另外地，A为任选含有一个或多个杂原子N、S或者O的脂族3-10-元环，其中一个或多个环碳原子为羰基。
在另一优选的实施方案中，A为任选含有一个或多个杂原子N、S或者O的芳香单或者稠合5-10-元环。所述环的实例例如为苯或者萘。上述环任选被一个或多个任选被羟基或者氨基取代的取代基C1-C3-烷基、氨基或者羟基或者卤素取代，条件是留下3或者4个用于侧基R-L-X/X’的连接点。
此外，式(I)和(II)化合物为刚性化合物，因为式(I)和(II)的R-L-X/X’侧基对核A和R之间的共价键，和/或如果L存在，对R和L和/或L和X/X’之间的共价键，和/或如果L不存在，对R和X/X’之间的共价键产生旋转限制作用，从而使得这些键优选在37℃下的旋转小于107次/秒钟。
在式(I)和(II)化合物中，R是相同或者不同的，并且表示构成核A和R之间的共价键的旋转障碍的部分，和/或如果L存在，表示构成R和L和/或L和X/X’之间的共价键的旋转障碍的部分，和/或如果L不存在，表示构成R和X/X’之间的共价键的旋转障碍的部分。这可以通过不同的方法实现，例如，a)选择为缓慢旋转部分的部分R，或者b)选择其旋转受与核和/或如果存在的L和/或X/X’和/或其它R基团的空间相互作用阻碍的部分R。
对于a)，术语“缓慢旋转部分”表示构象寿命大于0.1μs的部分。优选缓慢旋转部分，并且由此优选R为取代的芳香酰胺，比如N-甲酰苯胺(methylanilide)。
关于b)，如果R是体积庞大的部分，比如至少5-元碳环或者杂环或者双环或者多环，存在所述空间相互作用。所述空间相互作用还可以通过使用体积庞大的部分R得到进一步促进，例如被C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)取代的上述体积庞大部分。所述体积庞大的部分R由于与一个或多个其它R部分和/或T和/或X/X’和/或如果存在的L的相互作用阻碍R基团的旋转。
在优选的实施方案中，R选自任选取代芳香或者非芳香5-7-元碳环或者杂环残基，比如吡啶基、苯基、取代的苯基(比如苄基、乙基苄基)或者环己基。在另一优选的实施方案中，R选自任选取代双环或者多环残基，比如萘基或者苯并咪唑基。任选的取代基是C1-C8-烷基、羟基、氨基或者巯基或者含有一个或多个羟基或者氨基的C1-C8-烷基(比如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2)或者含氧代基团的C1-C8-烷基(比如CH2OCH3或者OC2H4OH)。
在前一段落中，对术语“…残基”进行选择，因为如果L存在，R连接A和L，或者如果L不存在，R连接X/X’。由此，将R视为残基。
在特别优选的实施方案中，R为取代6-元芳环残基，优选含有甲基或者乙基的6-元芳环残基。
R经一个共价键或者经多个共价键连接在核A上。前者表示一个共价键，而后者表示其中R通过多于一个共价键连接核A的情形。当R为在核A上具有两个连接点的环状部分时，即当R与核A稠合时，就属于这种情形。这由式IIIa进行了例证，其中A为具有以稠合环形式连接在其上的3R(粗体)的苯基核：
另外地，R经式(IIIb)的部分连接在A上
其中
Rb表示H，任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C8-烷基。
优选Rb表示H，C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，任选被一个或多个羟基或者氨基取代，例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2。
在式(IIIb)中，氮原子或者羰基可以连接在核A上。优选羰基连接在核A上。
在另一优选的实施方案中，所有的R都是相同的。
在式(I)和(II)化合物中，L可以存在或者不存在。如果L不存在，R经共价键直接连接X(式(I)化合物)或者X’(式(II)化合物)。如果L存在，各个L相同或者不同，并且表示连接物部分，即能够分别连接A和X/X’以及R和X/X’的部分。
L的优选实例为：
连接物部分-(CZ1Z2)m-
其中
m为1～6的整数；和
Z1和Z2彼此独立地表示氢原子、羟基或者任选被羟基、氨基或者巯基取代的C1-C8-烷基，例如CH2OH和CH2CH2NH2，和/或任选含有氧代基团的C1-C8-烷基，例如CH2OCH3和OCH2CH2OH。
更优选的连接物部分是连接物部分-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*，
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，任选被一个或者多个羟基或者氨基取代，例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2。
连接物部分*-CO-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接，即R或者连接在所述连接物部分的碳原子上或者氮原子上；和
Rb具有上述含义。
连接物部分-CO-CZ1Z2-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
为氨基酸残基的连接物部分-CH2-CO-NH-CH(Z3)CO-NH-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z3表示天然存在的α-氨基酸的侧基。
L的其它优选实例为或者包括苯或者N-杂环残基，比如咪唑、三唑、吡嗪酮、嘧啶和哌啶，其中R连接在所述N-杂环的一个氮原子上或者连接在所述N-杂环或者苯的碳原子上。
如果L包含一个上述残基，即苯或者N-杂环，那么优选L为
-*N-杂环-(CZ1Z2)m-或者-*苯-(CZ1Z2)m-
其中
R连接在所述N-杂环的一个氮原子上或者所述苯的碳原子上；和
Z1、Z2和m如上所定义。
所述连接物部分L的优选实例为：
其中*表示R与所述连接物部分的连接，#表示X/X’与所述连接物部分的连接，和m为1或者2。
优选如果存在的话，所有L都相同。
在式(I)化合物中，X相同或者不同，表示螯合剂。在式(II)化合物的优选实施方案中，X为表示顺磁螯合物的X’，即与顺磁性金属离子M形成配合物的螯合剂X。与顺磁性金属离子M形成配合物的各种螯合剂X在本领域中是已知的。优选X为式(IV)的环状螯合剂：
其中
*表示如果L存在，与L的连接，或者如果L不存在，与核的连接；
E1～E4彼此独立地选自H、CH2、CH3、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)CH3或者C(O)N(CH2CH3)2；
G1～G4彼此独立地选自H、CH2、CH3、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)CH3或者C(O)N(CH2CH3)2；
D1～D3彼此独立地选自H、OH、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH或者OCH2C6H5；和
J1～J3彼此独立地选自COOH、P(O)(OH)2、P(O)(OH)CH3、P(O)(OH)CH2CH3、P(O)(OH)(CH2)3CH3、P(O)(OH)Ph、P(O)(OH)CH2Ph、P(O)(OH)OCH2CH3、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NH(CH2)2CH3、OH或者H。
优选螯合剂X为下列物质的残基，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-[2-[二(羧甲基)氨基]-3-(4-乙氧苯基)丙基]-N-[2-[二(羧甲基)-氨基]乙基]-L-甘氨酸(EOB-DTPA)、N，N-二[2-[二(羧甲基)氨基]-乙基]-L-谷氨酸(DTPA-Glu)、N，N-二[2-[二(羧甲基)氨基]-乙基]-L-赖氨酸(DTPA-Lys)、DTPA的单或者二-酰胺衍生物(比如N，N-二[2-[羧甲基[(甲基氨基甲酰基)甲基]氨基]-乙基]甘氨酸(DTPA-BMA))、4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(BOPTA)、DTPA BOPTA、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(HPDO3A)、2-甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(MCTA)、四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTMA)、3，6，9，15-四氮杂二环[9.3.1]十五-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三乙酸(PCTA)、PCTA12、环-PCTA 12、N，N′-二(2-氨乙基)-1，2-乙二胺(TETA)、1，4，7，10-四氮杂环十三烷-N，N’，N’′，N’′‘-四乙酸(TRITA)、1，12-二羰基，15-(4-异硫代氰基苄基)1，4，7，10，13-五氮杂环十六烷-N，N’，N’′-三乙酸(HETA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N’′，N’′‘-四乙酸单-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯(DOTA-NHS)、N，N’-二(2-氨乙基)-1，2-乙二胺-N-羟基-琥珀酰亚胺酯(TETA-NHS)、[(2S，5S，8S，11S)-4，7，10-三-羧甲基-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸(M4DOTA)、[(2S，5S，8S，11S)-4，7-二-羧甲基-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环-十二烷-1-基]乙酸、(M4DO3A)、(R)-2-[(2S，5S，8S，11S)-4，7，10-三-((R)-1-羧乙基)-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酸(M4DOTMA)、1 O-磷酰基甲基-1，4，7，1-O-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(MPDO3A)、羟基苄基-乙二胺-双乙酸(HBED)和N，N’-亚乙基二-[2-(邻-羟基苯酚基)甘氨酸](EHPG)。
在前一段落中，对术语“…的残基”进行选择，因为螯合剂连接在表示式(I)和(II)化合物的分子的剩余部分上，由此将X视为残基。X与表示式(I)和(II)化合物的分子的剩余部分的连接点可以是任何适宜的点，例如，比如DTPA、EDTA或者DOTA的螯合剂的COOH基团官能团，或者比如DTPA-Lys的螯合剂的氨基官能团，而且可以是比如DOTA的螯合剂的亚甲基基团的非官能团。
适宜的螯合剂X和它们的合成描述在例如EP-A-071564、EP-A-448191、WO-A-02/48119、US 6,399,043、WO-A-01/51095、EP-A-203962、EP-A-292689、EP-A-425571、EP-A-230893、EP-A-405704、EP-A-290047、US 6,123,920、US-A-2002/0090342、US 6,403,055、WO-A-02/40060、US 6,458,337、US 6,264,914、US 6,221,334、WO-A-95/31444、US 5,573,752、US 5,358 704和US-A-2002/0127181中，其内容在此引入作为参考。
在本发明的更优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
在特别优选的实施方案中，X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。
如上所述，在X的优选实施方案中，即X’，螯合剂X与顺磁性金属离子M形成配合物，即顺磁螯合物。适宜地，M为过渡金属或者镧系元素金属的顺磁离子，即原子序数21～29、42、43、44或者57～71的金属。更优选M为Mn、Fe、Co、Ni、Eu、Gd、Dy、Tm和Yb的顺磁离子，特别优选Mn、Fe、Eu、Gd和Dy的顺磁离子。最优选M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，同时Gd3+为最优选的顺磁离子M。
当利用理论方法和计算技巧(分子模型)模拟或者模仿式(I)或者(II)化合物的行为时，在优选的实施方案中，当利用基于MM3力场理论方法(例如Spartan软件)的分子模拟软件和在真空中对化合物进行模拟时，这些化合物可以内切在2～3.5nm的直径的球面内，和优选2～2.5nm的直径的球面内。
优选其中n为3的式(I)和(II)化合物为式(V)和(VI)化合物，其由三聚氰酸核和连接在所述核上的基团-R-L-X组成
其中R、L、X和X’如上所定义，和所有的R、L、X和X’都是相同的。
在式(V)和(VI)化合物的优选实施方案中，R是任选取代的芳香或者非芳香5-7-元碳环或者杂环的残基，比如吡啶基、苯基、取代苯基(比如苄基、乙基苄基)或者环己基。在另一优选的实施方案中，R选自任选取代双环或者多环残基，比如萘基或者苯并咪唑基。任选的取代基是C1-C8-烷基、羟基、氨基或者巯基或者含有一个或多个羟基或者氨基的C1-C8-烷基(比如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2)或者含有氧代基团的C1-C8-烷基(比如CH2OCH3或者OC2H4OH)。
在更优选的实施方案中，R是取代的6-元芳环的残基，例如苄基，或者优选含有甲基或者乙基的6-元芳环的残基，比如苄基或者乙基苯基。
在式(V)和(VI)化合物的优选实施方案中，L为连接物部分
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
在另一优选的实施方案中，L为N-杂环的残基，所述N-杂环比如咪唑、三唑、吡嗪酮、嘧啶和哌啶，其中R连接在所述N-杂环的一个氮原子上。
在另一优选的实施方案中，L为一种以下连接物部分：
其中*表示R与所述连接物部分的连接，#表示X/X’与所述连接物部分的连接，和m为1或者2。
在式(V)和(VI)化合物的优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
更优选X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。在最优选的实施方案中，X为式(IV)的螯合剂。
在式(VI)化合物的优选实施方案中，M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，Gd3+为最优选的顺磁离子M。
在式(V)和(VI)化合物的优选实施方案中，所有的R都是相同的，所有的L都是相同的，所有的X都是相同的和所有的X’都是相同的。
进一步优选的其中n为3的式(I)和(II)化合物为式(VII)和(VIII)化合物，其由苯基核(如果T不是氢，则是被取代的)和连接在所述核上的基团-R-L-X组成
其中
R、L、X和X’如上所定义；和
T相同或者不同，并且表示一个原子或者小基团。
如果T为小基团，优选它是分子量小于100Da的小有机基团。在更优选的实施方案中，T选自C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，任选被一个或多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基，例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2。如果T为一个原子，优选它选自H、F或者Cl。
在另一优选的实施方案中，所有的T都是相同的。
在式(VII)和(VIII)的优选实施方案中，R是任选取代的芳香或者非芳香5-7-元碳环或者杂环的残基，比如吡啶基、苯基、取代苯基(比如苄基、乙基苄基)或者环己基。在另一优选的实施方案中，R选自任选取代双环或者多环残基，比如萘基或者苯并咪唑基。任选的取代基是C1-C8-烷基、羟基、氨基或者巯基或者含有一个或多个羟基或者氨基的C1-C8-烷基(比如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2)和/或含有氧代基团的C1-C8-烷基(比如CH2OCH3或者OC2H4OH)。
在更优选的实施方案中，R是取代的6-元芳环的残基，例如苄基，或者含有甲基或者乙基的6-元芳环的残基，比如苄基或者乙基苯基。
在另一优选的实施方案中，R经式(IIIb)的部分连接在取代的苯基核上
其中
Rb表示H、任选被一个或多个羟基或者氨基取代的C1-C8-烷基，优选H或者C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，更优选甲基。
在式(VII)和(VIII)化合物的优选实施方案中，L为连接物部分
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
在式(VII)和(VIII)化合物的优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
更优选X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。在最优选的实施方案中，X为式(IV)的螯合剂。
在式(VIII)化合物的优选实施方案中，M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，Gd3+为最优选的顺磁离子M。
在式(VII)和(VIII)化合物的优选实施方案中，所有的T都是相同的，所有的R都是相同的，所有的L都是相同的，所有的X都是相同的和所有的X’都是相同的。
进一步优选的其中n为3的式(I)和(II)化合物为式(IX)和(X)化合物，其由苯基核和连接在所述苯基核上的R-L-X基团组成，其中R为稠合到所述苯基核上的环状部分，和基团L-X在碳原子1或者2上连接在R上
其中
Qa相同或者不同，并且表示C(Rc)2、CH2S、S、SO、SO2或者NRc，其中Rc选自氢或者低级烷基，优选C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，任选被一个或者多个羟基基团取代或者任选含有一个或多个氧基基团，例如CH2OH、C2H4OH、CH2OCH3或者C2H4OCH3；
L可以存在或者不存在，和如果存在，其相同或者不同，并且表示连接物部分；和
X和X’如上所定义。
在优选的实施方案中，Qa相同并且优选表示C(Rc)2，其中Rc优选选自氢或者低级烷基，优选C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，任选被一个或者多个羟基基团取代或者任选含有一个或多个氧基基团，例如CH2OH、C2H4OH、CH2OCH3或者C2H4OCH3；
在式(IX)和(X)化合物的优选实施方案中，L为连接物部分
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
其中
*表示核与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
在式(IX)和(X)化合物的优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
更优选X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。在最优选的实施方案中，X为式(IV)的螯合剂。
在式(X)化合物的优选实施方案中，M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，Gd3+为最优选的顺磁离子M。
在式(IX)和(X)化合物的优选实施方案中，所有的L都是相同的，所有的X都是相同的和所有的X’都是相同的。
另外优选的式(I)和(II)化合物为式(XI)和(XII)化合物，其由具有n个连接在所述碳原子上的苯残基R的碳原子核和n个连接在R上的基团-L-X组成
其中L、X、X’和n如上所定义。
如果n为3，第四化合价优选为氢或者选自氨基、羟基、C1-C3-烷基或者卤素的基团，更优选氢或者羟基。
在式(XI)和(XII)化合物的优选实施方案中，L为连接物部分
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
在式(XI)和(XII)化合物的优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
更优选X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。在最优选的实施方案中，X为式(IV)的螯合剂。
在式(XII)化合物的优选实施方案中，M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，Gd3+为最优选的顺磁离子M。
在式(XI)和(XII)化合物的优选实施方案中，所有的L都是相同的，所有的X都是相同的和所有的X’都是相同的。
另外优选其中n为3的式(I)和(II)化合物为式(XIII)和(XIV)化合物，其由羟基-取代的环己基核和连接在其上的基团R-L-X组成
其中R、L和X如上所定义。
在式(XIII)和(XIV)的优选实施方案中，R是任选取代的芳香或者非芳香5-7-元碳环或者杂环的残基，比如吡啶基、苯基、取代苯基(比如苄基、乙基苄基)或者环己基。在另一优选的实施方案中，R选自任选取代双环或者多环残基，比如萘基或者苯并咪唑基。任选的取代基是C1-C8-烷基、羟基、氨基或者巯基或者含有一个或多个羟基或者氨基的C1-C8-烷基(比如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2)或者含有氧代基团的C1-C8-烷基(比如CH2OCH3或者OC2H4OH)。
在更优选的实施方案中，R是取代的6-元芳环的残基，例如苄基，或者含有甲基或者乙基的6-元芳环的残基，比如苄基或者乙基苯基。
在另一优选的实施方案中，R经式(IIIb)的部分连接在取代的环己基核上
其中
Rb表示H、任选被一个或多个羟基或者氨基取代的C1-C8-烷基，优选H或者C1-C3-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基，更优选甲基。
在式(XIII)和(XIVI)化合物的优选实施方案中，L为连接物部分
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*
其中
*表示R与所述连接物部分的连接；和
Z1、Z2和Rb具有上述含义。
在优选的实施方案中，Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，和Rb为H、C1-C3-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基)、任选被一个或者多个羟基或者氨基取代的C1-C3-烷基(例如CH2OH、C2H4OH、CH2NH2或者C2H4NH2)。
在式(XIII)和(XIV)化合物的优选实施方案中，X选自DOTA、DTPA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、MCTA、DOTMA、DTPA BMA、M4DOTA、M4DO3A、PCTA、TETA、TRITA、HETA、DPDP、EDTA或者EDTP的残基。
更优选X选自DTPA、DOTA、BOPTA、DO3A、HPDO3A、DOTMA、PCTA、DTPA BMA、M4DOTA或者M4DO3A的残基。在最优选的实施方案中，X为式(IV)的螯合剂。
在式(XIV)化合物的优选实施方案中，M选自Gd3+、Mn2+、Fe3+、Dy3+和Eu3+，Gd3+为最优选的顺磁离子M。
在式(XIII)和(XIV)化合物的优选实施方案中，所有的R都是相同的，所有的L都是相同的，所有的X都是相同的和所有的X’都是相同的。
式(I)和(II)化合物可以通过数种本领域熟练技术人员熟知的合成途径由市售原料合成。
通常，存在两种可能的途径：途径1基于结构单元和分步合成，和途径2基于适当取代的单体的聚合，随后进行分步合成。
对于途径1，将核用作第一结构单元，其中所述核被n个允许连接R的活性基团取代。另外地，对于式(IX)和(X)化合物以及式(XI)和(XII)化合物，第一结构单元由核和稠合或者连接在所述核上并且被3个允许连接L的活性基团取代的R组成。活性基团的实例，比如具有活化酸官能团的基团，例如酰基氯基团或者胺基，和将这些活性基团引入到所述第一结构单元上的方法在本领域是已知的。R/L或者R/L的前体与取代的第一结构单元反应，从而形成由核和R或者核、R和L组成的第二结构单元。对于该反应，R/L包括能够与第一结构单元的活性基团反应从而导致R/L连接到所述第一结构单元上的活性基团。如果式(I)或者(II)化合物含有连接物部分L，所述连接物部分被允许在第二结构单元中连接R的活性基团取代。同样地，R包含能够与L或者L的前体反应从而允许L连接，形成第三结构单元的活性基团。在随后的步骤中，X或者X’或者其前体连接在第三结构单元或者在式(IX)和(X)化合物的情形中连接在第二结构单元上，从而形成式(I)或者(II)化合物。如果X和/或X’含有活性基团，比如COOH，这些基团可能需要进行保护，适宜的保护基在本领域是已知的。另外地，X或者其前体连接在所述第二或者第三结构单元上，从而形成式(I)化合物，然后在随后的步骤中将该化合物转化为式(II)化合物，其包括任选对X进行去保护(如果以保护的形式使用)和与适宜的顺磁性金属离子M(优选为它的盐的形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配合。
在另一实施方案中，制备由L-X或者L-X’或者其前体构成的结构单元，然后使其与第二结构单元反应或者在如上所述的式(IX)和(X)化合物的情形中与第一结构单元反应，从而形成式(I)或者(II)化合物。同样地，如果X和/或X’含有活性基团，比如COOH，这些基团可能需要进行保护，适宜的保护基在本领域是已知的。另外地，X或者其前体连接在所述第二结构单元上，从而形成式(I)化合物，然后在随后的步骤中将该化合物转化为式(II)化合物，包括任选对X进行去保护(如果以保护的形式使用)和与适宜的顺磁性金属离子M(优选为它的盐的形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配合。
由此，本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，包括
a)将被活性基团取代的核A用作第一结构单元，其中所述活性基团允许连接R；
b)使R或者其前体与所述第一结构单元反应，从而形成由核A和R组成的第二结构单元；
c)任选使L或者其前体与所述第二结构单元反应，从而形成由核A、R和L组成的第三结构单元；和
d)使X或者其前体与所述第二或者第三结构单元反应。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，包括
a)将被活性基团取代的核A用作第一结构单元，其中所述活性基团允许连接R；
b)使R或者其前体与所述第一结构单元反应，从而形成由核A和R组成的第二结构单元；和
c)使由L-X或者其前体组成的结构单元与所述第二结构单元反应。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，包括
a)使用由核A和与A稠合或者连接的R组成的第一结构单元，其中R被允许连接L或者X的活性基团取代；
b)任选使L或者其前体与所述第一结构单元反应，从而形成由核A、R和L组成的第二结构单元；和
c)使X或者其前体与所述第一或者第二结构单元反应。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，包括
a)使用由核A和与A稠合或者连接的R组成的第一结构单元，其中R被允许连接L的活性基团取代；和
b)使由L-X或者其前体组成的结构单元与所述第一结构单元反应。
如果在随后的步骤中包含与适宜的顺磁性金属离子M(优选为它的盐的形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位，本发明的上述方法适用于制备式(II)化合物。
对于途径2，使适宜取代的单体进行聚合，即通过三聚作用由所述单体合成三聚物(n为3)或者通过四聚作用由所述单体形成四聚物(n为4)形式的中间体，和所述聚合之后进行分步合成。适宜地，单体包括通过聚合形成A的部分。此外，单体包括包含活性部分或者其前体的R，所述活性部分或者其前体允许连接可能存在的L或者其前体或者X/X’或者其前体。所述活性部分的实例可以是氨基和其前体可以是自身并不具有活性的硝基，即硝基不会在聚合反应中发生反应。在聚合之后，可以将硝基还原成活性氨基。其它活性基团或者其前体，例如羧基和酯作为其可能的前体，在本领域中是已知的。在聚合反应和任选将前体转化为活性基团之后，L或者其前体如果存在于最终反应产物中，使其与通过单体三聚或者四聚反应获得的中间体反应。在随后的步骤中，连接X或者X’从而形成式(I)或者(II)化合物。如果X和/或X’含有活性基团，比如COOH，这些基团可能需要进行保护，和适宜的保护基在本领域是已知的。另外地，X被连接从而形成式(I)化合物，然后在随后的步骤中将该化合物转化为式(II)化合物，包括任选对X进行去保护(如果以保护的形式使用)和与适宜的顺磁性金属离子M(优选为它的盐的形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配合。
由此，本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法，包括
a)使包含通过三聚或者四聚作用形成A的部分的单体进行三聚或者四聚作用，所述单体进一步包含含有允许连接L或其前体(如果L存在)的活性部分或其前体或者X或其前体的R，从而形成中间体。
b)任选使L或者其前体与所述中间体反应；和
c)使X或者其前体与中间体或者步骤b)的反应产物反应。
如果在随后的步骤中包含与适宜的顺磁性金属离子M(优选为它的盐的形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位，本发明的上述方法适用于制备式(II)化合物。
式(V)和(VI)化合物可以通过途径1或者2合成，优选通过途径2。所述途径2的第一步骤是4-硝基苯基异氰酸酯或者其衍生物(比如2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯1)进行三聚反应，从而导致形成含有三聚氰酸核和苯残基或者取代苯残基R的中间体，其中R包含硝基2(1，3，5-三-(4-硝基-2-甲基苯基)-[1，3，5]三嗪(triazinane)-2，4，6-三酮)，其为允许连接L或者X/X’3(1，3，5-三-(4-氨基-2-甲基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮)的活性基团(氨基)的前体。
原料化合物1可以通过使2-甲基-4-硝基苯胺与光气反应获得。通过在密封容器中进行三聚反应，获得更高的收率。此外，通过在四氢呋喃(THF)和水的溶剂混合物进行氢化反应获得3，可以实现更短的反应时间和更高的收率。
由此，在另一方面，本发明提供了生产1，3，5-三-(4-氨基-2-甲基苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮)的改良方法，在密封容器中使2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯进行三聚反应和使获得的三聚物在四氢呋喃和水的溶剂混合物中进行氢化。优选氢化反应在Pd/C催化剂存在下进行。
L与3的氨基的连接可以利用本领域已知的方法进行。在优选的实施方案中，L为包含N-杂环残基的连接物部分，优选三唑残基、吡嗪酮残基或者咪唑残基。
如果L包含咪唑残基，优选使中间体3与甲苯基甲基异氰化物试剂进行反应，如J.Sisiko等人，J.Org.Chem.2000，65，1516-1524中所述，从而形成4：
反应产物4含有易于与X(例如叔丁基保护的DO3A)反应从而形成式(I)化合物的甲磺酸酯基团，所述式(I)化合物在随后的步骤中可以转化为式(II)化合物，其中所述随后的步骤包括对X去保护和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位。
如果L包含吡嗪酮残基，优选中间体3与二酮和丝氨酸衍生物如Chuyen等人，Agr.Biol.Chem.37(2)，1973，327-334中所述进行反应，从而形成5：
反应产物5含有易于转化为可以轻易与X(例如叔丁基保护的DO3A)反应的甲磺酸酯基团从而产生式(I)化合物的羟基，所述式(I)化合物可以在随后的步骤中转化为式(II)化合物，其中所述随后的步骤包括对X去保护和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位。
如果L包含三唑残基，所述三唑环通过有机叠氮化物和末端乙炔的Cu(I)-催化环化可以轻易获得，如Vsevolod等人，Angew Chem.Int.Ed.2002，41(14)，1596-1599中所述。然而，有机叠氮化物的处理是非常麻烦的，特别是规模较大时，因为它们会剧烈分解。由此，在优选的实施方案中，利用标准重氮化条件和随后加入叠氮化钠，中间体3在一步反应中转化为叠氮化物。在反应完成之后，对反应混合物进行中和并且将丙炔醇与Cu(I)源一起加入其中，从而形成6：
反应产物6含有易于转化为可以轻易与X(例如叔丁基保护的DO3A)反应的甲磺酸酯基团从而产生式(I)化合物的羟基，所述式(I)化合物可以在随后的步骤中转化为式(II)化合物，其中所述随后的步骤包括对X去保护和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位。
式(VII)和(VIII)化合物可以通过途径1或者2进行合成。对于途径1，第一步是第一结构单元的合成，即核被3个允许连接R的活性基团取代。
如果T为氢，可以将市售化合物1，3，5-苯三羧酸(苯均三酸)用作原料化合物。苯均三酸可以通过本领域已知的方法转化为酰基氯，例如通过与PCl5反应。1，3，5-苯三酰氯是第一结构单元，由被3个活性基团(即酰氯基团)取代的未取代苯基核组成。所述基团可以与例如含有氨基的基团R反应，和由此通过与酰氯基团反应形成-CO-NH-基团。
如果T为C1-C3-烷基，例如甲基，第一结构单元可以利用1，3，5-三-C1-C3-烷基苯，例如1，3，5-三甲基苯或者1，3，5-三异丙基苯作为原料和如实施例4-7所述进行合成。
如果T为卤素，例如Cl，第一结构单元可以利用1，3，5-三甲基苯作为原料化合物和如K.Shoii等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.62，1989，2096-2098中所述将所述原料化合物转化为1，3，5-三甲基-2，4，6-三氯苯进行合成。随后进行氧化，从而形成可以通过与亚硫酰二氯反应转化为活性酰氯的2，4，6-三氯苯-1，3，5-三羧酸。
合成式(VII)和(VIII)化合物的途径2的第一步骤是在三氟甲磺酸存在下使单体R-C(O)CH3进行三聚反应，从而形成由苯基核与取代基R组成的中间体。所述单体的实例为4-乙酰氨基-2-甲基苯乙酮和所述单体的三聚作用导致形成中间体7，
其由苯基核和为甲苯残基的R组成，其中R被可以转化为连接X/X’的连接物或者连接物前体的活性基团-NH-CO-CH3取代。其合成详述在实施例2中。
式(IX)和(X)化合物可以通过途径1或者2进行合成。根据途径2，优选合成式(IX)和(X)的那些化合物，其中Qa为CH2或者C(Rc)2，其中Rc为任选被一个或多个羟基取代或者任选含有一个或多个氧基基团的低级烷基，或者其中Qa为S、SO或者SO2。
如果Qa为CH2或者C(Rc)2，其中Rc为任选被一个或多个羟基取代或者任选含有一个或多个氧基基团的低级烷基，式(IX)或者(X)化合物可以通过2-茚满酮或者1-(Rc)2-2-茚满酮的酸催化三聚作用轻易得到合成。
如果Qa为S，式(IX)或者(X)化合物可以如Dagliesh等人，J.Chem.Soc 910(1945)和Proetzsch等人，Z.Naturforsch.31B，529(1976)所述，通过3(2H)苯并噻吩酮的三聚作用得到合成。
如果Qa为SO或者SO2，式(IX)或者(X)化合物可以如前一段所述进行合成，和可以通过本领域已知的方法对S进行氧化。所述氧化还提高通过所述三聚反应获得的中间体的溶解性。
因为3(2H)苯并噻吩酮的三聚反应导致形成不良可溶性的中间体，因此优选在合成的早期提高溶解性。可能的方法示于反应方案1中：
反应方案1
通过选择该方法，活性基团(即氨基)已经被引入到分子中，然后其可以用于将L或者如果L不存在，用于将X连接在C-原子1上。
如果Qa为NRc，式(IX)和(X)化合物可以通过N-取代2-碘吲哚，例如如果Rc为甲基，2-碘-N-甲基吲哚的Ullman偶联进行合成，如Bergman等人，Tetrahedron 36，1439(1980)所述。
在合成中间体之后，取决于意欲进行连接的基团-L-X，所述中间体通过在C-原子1或者2位置引入适宜的活性基团进行活化。为了在C-原子1位置活化中间体，中间体通过已经包括所述活性基团的化合物的三聚反应合宜地进行合成，例如通过含有硝基的分子的三聚反应和如反应方案1所示还原所述硝基或者通过含溴基团的分子的三聚反应，例如，6-溴-1-茚满酮的三聚反应，从而获得在C-原子1位置含有活性溴基团的三聚茚(truxene)中间体(参见Gomez-Lor等人，Eur.J.Org.Chem.2001，2107-2114)。为了在C-原子2位置活化中间体，所述中间体可以与分子溴反应，由此获得在C-原子2位置含有活性溴基团的活化中间体，如Gomez-Lor等人，Eur.J.Org.Chem.2001，2107-2114所述。另外地，可以对中间体进行硝酸化和对硝基进行还原，从而形成在C-原子2位置具有活性氨基的活化中间体。
如果式(IX)和(X)化合物含有连接物部分L，所述连接物部分由允许连接到中间体上的活性基团取代。L或者L的前体通过本领域已知的方法与所述中间体反应。在随后的步骤中，X或者X’进行连接，从而形成式(IX)或者(X)化合物。
在另一实施方案中，制备由L-X或者L-X’组成的结构单元，然后使其与如上所述的中间体反应，从而形成式(IX)或者(X)化合物。如果X和/或X’含有比如COOH的基团，这些基团可能需要进行保护。适宜的保护基在本领域中是已知的。X可以通过任选的去保护反应和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位转化为X’。
式(XI)和(XII)化合物可以根据途径1进行合成。第一结构单元，即具有n个连接在其上的基团R的核，其中所述基团R包含活性氨基，可以如L.M.Werbel等人，J.Org.Chem.29，1964，967-968中所述进行合成或者可以市场购买到。简要地，第一结构单元可以如下合成：
如果式(XI)和(XII)化合物含有连接物部分L，所述连接物部分被允许连接第一结构单元的活性基团取代。L或者L前体与所述第一结构单元通过本领域已知的方法进行反应。在随后的步骤中，连接X或者X’从而形成式(XI)或者(XII)化合物。
在另一实施方案中，制备由L-X或者L-X’组成的结构单元，然后使其与如上所述的第一结构单元反应，从而形成式(XI)或者(XII)化合物。如果X和/或X’含有比如COOH的基团，这些基团可能需要进行保护。适宜的保护基在本领域中是已知的。X可以通过任选的去保护反应和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位转化为X’。
式(XIII)和(XIV)化合物可以根据途径1进行合成。第一结构单元，即具有3个连接在其上的活性基团(例如氨基)的羟基-取代的环己基核可以合成如下：
R或者R的活性前体与上述第一结构单元反应，从而形成由羟基-取代的环己基核和R组成的第二结构单元。如果式(XIII)和(XIV)化合物含有连接物部分L，所述连接物部分被允许连接第二结构单元的活性基团取代。L或者L前体与所述第二结构单元通过本领域已知的方法进行反应。在随后的步骤中，连接X或者X’从而形成式(XIII)或者(XIV)化合物。
在另一实施方案中，制备由L-X或者L-X’组成的结构单元，然后使其与如上所述的第二结构单元反应，从而形成式(XIII)或者(XIV)化合物。如果X和/或X’含有比如COOH的基团，这些基团可能需要进行保护。适宜的保护基在本领域中是已知的。X可以通过任选的去保护反应和与适宜的顺磁性金属离子M(优选它的盐形式(例如乙酸钆(III)或者Gd(III)Cl3))进行配位转化为X’。
在本申请的相应段落中，本发明通过实施例进行例证说明。
式(II)化合物及其优选的实施方案可以用作MR造影剂。对于该目的，将式(II)化合物与常规的生理学上耐受的载体(比如含水载体，例如水和缓冲溶液)和任选的赋形剂一起配制。
由此，在另一方面，本发明提供了含有式(II)化合物或者其优选实施方案和至少一种生理学上耐受的载体的组合物。
由此，在另一方面，本发明提供了含有式(II)化合物或者其优选实施方案和至少一种生理学上耐受的载体的组合物，其用作MR成像剂或者MR光谱学试剂。
为了用作人类或者非人类动物体的MR成像剂或者光谱学试剂，需要所述组合物适于给药至所述主体。适宜地，可以将式(II)化合物或者其优选实施方案和任选的药学上可接受的赋形剂以及添加剂悬浮或者溶解在至少一种生理学上耐受的载体中，例如水或者缓冲溶液中。适宜的添加剂包括，例如生理学上相容的缓冲液(比如氨基丁三醇盐酸盐)，螯合剂(比如DTPA、DTPA-BMA或者式(I)化合物或者其优选实施方案)，生理学上耐受的离子的弱配合物(比如钙螯合物，例如钙DTPA、CaNaDTPA-BMA，式(I)化合物或者其优选实施方案，其中X与Ca2+或者式(I)或者其优选实施方案的CaNa盐，钙或者钠盐比如氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或者乳酸钙)。赋形剂和添加剂进一步描述在例如WO-A-90/03804、EP-A-463644、EP-A-258616和US 5,876,695中，其内容在此引入作为参考。
本发明的另一方面是含有式(II)化合物或者其优选实施方案和至少一种生理学上耐受的载体的组合物作为MR成像剂或者MR光谱学试剂的用途。
本发明的另一方面是MR显影和/或MR光谱学方法，其中将含有式(II)化合物或者其优选实施方案和至少一种生理学上耐受的载体的组合物给药至对象，和使对象经受MR方法，其中对组合物分布的对象或者部分对象的MR信号进行检测和任选MR图象和/或MR光谱由检测的信号形成。
在优选的实施方案中，对象是活的人类或者非人类动物体。
在另一优选的实施方案中，组合物以对比增强有效量，即以适于提高MR方法中的对比的量进行给药。
在优选的实施方案中，对象是活的人类或者非人类动物体，和MR成像和/或MR光谱学方法是MR血管学方法，更优选MR周围血管造影术、肾血管照相法、超大动脉血管学、intercranial血管学或者肺血管学方法。
在另一优选的实施方案中，对象是活的人类或者非人类动物体，和MR成像和/或MR光谱学方法是MR肿瘤检测方法或者肿瘤轮廓成像方法。
在另一方面，本发明提供MR显影和/或MR光谱学方法，其中使已经预先给药含有式(II)化合物或者其优选实施方案和至少一种生理学上耐受的载体的组合物的对象经受MR方法，其中对组合物分布的对象或者部分对象的MR信号进行检测和任选MR图象和/或MR光谱由检测的信号形成。
术语“预先给药”是指如上所述的方法不含有将所述组合物给药至所述对象的步骤。组合物的给药先于如上所述的方法进行，即，在根据本发明的MR成像和/或MR光谱学方法开始之前。
实施例
实施例1：1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(22)，式(I)化合物和其钆衍生物(23)，式(II)化合物的制备
1a)2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯(14)的制备
将2-甲基-4-硝基苯胺(35.0g，230mmol)溶于乙酸乙酯(400ml)中，并且将其冷却至0℃。在30分钟时间内，将光气(180ml，在甲苯中为20％)滴加加入其中，随后立即出现白色盐沉淀。最后加入之后，使温度缓慢升温至室温，然后使反应混合物产生回流(约100℃)。使其回流2小时30分钟，在此之后蒸出200ml溶剂，此后将温度降低至80℃和将光气(140ml，在甲苯中为20％)滴加加入其中。最后加入之后，使反应溶液回流3小时，使其冷却至干燥和浓缩至干燥。将褐色/黄色物质溶于乙醚(250ml)中、进行过滤和浓缩，从而给出浅褐色粉末(36g，88％)。
1b)1，3，5-三-(4-硝基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(15)的制备
向在250ml烧瓶中的2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯(36.0g)中加入DMSO(50ml)，和用玻璃塞将烧瓶密封，所述玻璃塞用塑料夹固定。立即将烧瓶沉入被加热到85℃的油浴中，和将暗褐色反应溶液加热16小时30分钟。将油浴除去和使反应溶液冷却至室温，随后将其倾倒入水(800ml)中、进行超声处理和将沉淀滤出。将所得滤饼加入到乙醇(500ml)中和回流4小时，然后使其冷却至室温和将产品滤出，从而给出灰白色粉末(28.1g，78％)。
1c)1，3，5-三-(4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(16)的制备
将1，3，5-三-(4-硝基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(2.86g，5.4mmol)溶于THF(70ml)中。将HCl(4.5ml，6M)、H2O(18ml)和Pd/C(0.6g，10％)加入其中。用氩气将反应容器排空和充满三个周期，随后在Parr氢化装置(60psi)上进行氢化。2小时之后，用膜式泵将过量的氢气排空和将Pd/C(10％)滤出。对透明反应溶液进行浓缩，直至不再存在THF为止，和用NaHCO3(～3.7g)将pH值调节至7。所得水相用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并的有机相用MgSO4干燥、进行过滤和浓缩，从而给出褐色粉末。在甲醇中对所得粗产品进行重结晶，从而给出为灰白色粉末的产品(1.9g，80％)。
1d)1，3，5-三-(4-甲酰胺基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(17)的制备
将甲酸(175mL)置入冰冷却的500mL圆底烧瓶中。将乙酸酐(15mL，0.16mol)加入其中，和在氩气下，在0℃下将该黄色溶液搅拌1小时。将三胺16(8.7g，0.020mol)加入到该溶液中和将冰浴除去。
在氩气下，在室温中搅拌30分钟之后，HPLC表明反应已经完成。在真空中将溶剂除去，和将褐色的、粘性残余物悬浮在H2O中并且进行过滤。然后，用H2O进行充分洗涤，确保所有的酸都得到除去。产品为浅褐色固体(10.2g，99％)。
1e)1，3，5-三-(N-甲酰基-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]-三嗪-2，4，6-三酮(18)的制备
所有的玻璃仪器都在烘箱中小心地进行干燥和DMF用
分子筛干燥。
将Li(Me3Si)2N(116mL，0.116mol，在己烷中为1M)加入到在500mL圆底烧瓶中的17(10.2g，0.0193mol)的DMF-溶液(115mL)中。在氩气下将由浅褐色溶液变为砖红色浆液的反应混合物搅拌1小时。将碘代甲烷(12.2mL，0.196mol)加入其中，并且将反应混合物搅拌2小时或者直至甲基化反应在HPLC上表明已经完成为止。然后，在旋转蒸发器将己烷除去和在强烈搅拌下将所得残余物倾倒入NaH2PO4(1300mL，100mM)溶液中。形成的沉淀18被滤出为淡白色固体(6.7g，60％)。
1f)1，3，5-三-(N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(19)的制备
在250mL圆底烧瓶中，将二噁烷(52mL)、HCl(52mL，6M)和18(6.5g，11mmol)混合，从而形成淡白色浆液。在氩气下将反应混合物加热回流30分钟。使当前获得的黄色溶液冷却至室温，然后在旋转蒸发器上将溶剂除去。然后将橙色残余物溶于500mL H2O中，和在强烈搅拌下用NaHCO3(饱和)溶液进行中和。将形成的沉淀滤出和用H2O洗涤若干次，从而给出淡白色固体(4.7g，84％)。
1g)1，3，5-三-(N-氯乙酰基-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(20)的制备
在100mL圆底烧瓶中，将19(4.6g，9.5mmol)溶于DMA(15mL)中，和在0℃下，在搅拌下将氯乙酰氯(2.6mL，33mmol)加入其中。在氩气中，在室温下将反应搅拌30分钟，或直至HPLC表明氯乙酰化已经完成为止。然后，在剧烈机械搅拌下，将浆液倾倒入有水(500mL)的大烧杯中。将形成的沉淀滤出和在0.3mbar真空下进行干燥(6.3g)。将淡白色固体溶于70mL乙腈中，和在剧烈机械搅拌下倾倒入500mLH2O中。将形成的沉淀滤出和在干燥器中使其干燥(6.1g，89％)。
1h)1，3，5-三-(N-(DO3A叔丁基酯-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(21)的制备
在50mL圆底烧瓶中，将20(0.50g，0.70mmol)与DO3A叔丁基酯(2.5g，4.2mmol)、二异丙基乙胺(910μl，5.2mmol)和乙腈(15mL)一起悬浮。在超声处理之后，在氩气中，在75℃下对反应混合物进行搅拌，直至LC/MS表明偶联完成为止。然后，在旋转蒸发器上将溶剂除去和将粗产品(2.9g)用于随后的反应中。
1i)1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮(22)的制备
将21的粗产品(1.9g)溶于TFA(130mL)和CH2Cl2(130mL)中，并且在氩气中，在50℃下对其进行搅拌。将溶液搅拌1小时或者直至LC/MS表明去保护完成为止。然后，在旋转蒸发器上将溶剂除去，和在真空中将残余物干燥过夜。然后，将所得粗产品(2.4g)用于随后的步骤中。
1j)1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮的钆衍生物(23)的制备
将22的粗产品(2.4g)溶于水中，并且在搅拌下将Gd(OAc)3(1.4g，4.2mmol)加入其中。然后，施加真空(0.3mbar)，和通过LC/MS对反应进行连续监控。当检测到完全配合之后，在真空中将溶剂除去。然后，通过制备HPLC对3.1g粗产品进行纯化(410mg，由20计算为42％)。
将化合物23溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫性r1：
0.25T，测量的r1为10.7；和
1.5T，测量的r1为11.6mM1s1；和
2.35T，测量的r1为10.1mM1s1；和
3T，测量的r1为9.9mM1s1。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例2：1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(6)，式(I)化合物和其钆衍生物(7)，式(II)化合物的制备
2a)1，3，5-三-(4-乙酰氨基-2-甲基-苯基)-苯(1)的制备
在180℃下，在开放的圆底烧瓶中使4-乙酰氨基-2-甲基苯乙酮(Aldrich，5.0g，26.1mmol)熔化。向搅拌的均相溶液中加入三氟甲磺酸(Fluka，250μl，2.9mmol)。1h之后，将另外的250μl三氟甲磺酸加入其中。5小时之后，使所得的深褐色混合物冷却。所得产品通过制备HPLC进行纯化和在冷冻干燥之后，以4％的收率获得570mg。其结构通过NMR分析进行确认。
2b)1，3，5-三-(4-乙酰氨基-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(2)的制备
向1(654mg，1.259mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷)酰胺锂(Aldrich，7.56ml，7.56mmol)。在氩气下将由透明褐色溶液变为深褐色浆液的反应混合物搅拌1小时。将碘代甲烷(Fluka，0.956ml，15.36mmol)加入其中，溶液变得透明，和为了防止曝光，将铝箔卷绕在圆底烧瓶上。2小时之后反应完成。将溶剂蒸发(旋转蒸发器)。将产品混合物溶于乙酸乙酯中和用水洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)和蒸发，给出700mg，99％收率。结构通过LC-MS进行确认。
2c)1，3，5-三-(N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(3)的制备
将2(700mg，1.246mmol)和6M H2SO4(80ml)的混合物通过微波辐射在120℃下加热30分钟。在强烈搅拌下，酸用饱和NaHCO3中和。将形成的沉淀滤出和用水洗涤若干次，从而给出淡白色固体。所得产品通过制备HPLC进行纯化，获得130mg，24％收率。
2d)1，3，5-三-(N-氯乙酰基-N-甲基-4-氨基-2-N-甲基-苯基)-苯(4)的制备
向3(110mg，0.253mmol)的无水DMF(5ml)的冷却溶液(0℃)中加入2-氯乙酰氯(Fluka，0.07ml，0.884mmol)。然后，在氩气中，在室温下将反应搅拌30分钟。将溶剂蒸发(旋转蒸发器)，将产品混合物溶于二氯甲烷中，用水洗涤和进行干燥(Na2SO4)。获得产品109mg，65％收率。结构通过LC-MS进行确认。
2e)1，3，5-三-(N-(DO3A叔丁基酯-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(5)的制备
向4(99mg，0.149mmol)的无水乙腈(5ml)悬浮液中加入DO3A叔丁基酯(532mg，0.894mmol)和二异丙基乙胺(Fluka，0.189ml，1.103mmol)。在超声处理之后，在氩气中，在75℃下对反应混合物进行搅拌7小时。将溶剂蒸发(旋转蒸发器)和将所得粗产品用于随后的反应中。LC-MS分析确定其结构。
2f)1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(6)的制备
将粗产品5溶于甲酸(20ml)中和进行加热回流。在3.5小时之后，去保护完成。对溶液进行蒸发(旋转蒸发器)。所得粗产品不需进一步纯化即可用于随后的步骤中。
2g)1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯的钆衍生物(7)的制备
将乙酸钆(III)水合物(Aldrich，329mg，0.984mmol)加入到溶解在水(15ml)中的粗产品6中。在40℃下将混合物搅拌1小时。然后，产品混合物通过制备HPLC进行纯化，在冷冻干燥之后给出190mg，3步骤收率62％。LC MS分析确定其结构。
将化合物7溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
0.47T，测量的r1为10.6mM1s1；和
1.41T，测量的r1为9.4mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为9 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例3：苯-1，3，5-三-[((DO3A-乙酰胺基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺](13)的钆衍生物，式(II)化合物的制备
3a)苯-1，3，5-三-[(3-硝基-酰氨基苯基)-羧酰胺](10)的制备
在强烈搅拌和氩气气氛下，将8(3.0g，11mmol)的乙腈(40ml)溶液滴加加入到9(5.2g，38mmol)和Et3N(5.2ml，38mmol)的乙腈(90ml)溶液中。在室温下搅拌3小时之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。将所得粗残余物悬浮在水中、滤出并且用水洗涤若干次。所得黄色沉淀用乙醚洗涤若干次，从而将所有残余的2除去，给出为淡白色固体的10(5.6g，87％)。结构通过LC-MS进行确认。
3b)苯-1，3，5-三-[N-甲基-(3-硝基-酰氨基苯基)-羧酰胺](11)的制备
所有玻璃仪器都在烘箱内进行干燥和使用无水THF。反应在氩气下进行。在搅拌下，向10(5.6g，9.8mmol)的THF(175ml)悬浮液中加入Li(Me3Si)2(59ml，59mmol)。在阴离子形成下，悬浮液变为溶液。30分钟之后，将碘代甲烷(7.3ml，120mmol)加入其中。在室温下搅拌18小时之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。将所得残余物悬浮在水(250ml)中和用1M HCl进行中和。将形成的沉淀滤出和用水洗涤三次。在通风橱中，将淡白色沉淀11干燥过夜(5.7g，95％)。结构通过LC-MS进行确认。
3c)苯-1，3，5-三-[N-甲基-(3-苯胺-酰氨基苯基)-羧酰胺](12)的制备
在500ml反应烧瓶中，将甲醇(200ml)、Pd/C(1.0g，10％)、HCl(4.2ml，32％)和11(2.0g，3.3mmol)混合。在Parr装置上，在60psi下对混合物进行氢化。在H2完全消耗之后，将H2O(40ml)加入其中和将催化剂滤出。然后，在旋转蒸发器将甲醇除去，和将所得含水溶液稀释至100ml并且用固体NaHCO3中和。将形成的沉淀滤出，给出为浅褐色固体的12(1.4g，82％)。结构通过LC-MS进行确认。
3d)苯-1，3，5-三-[((DO3A-乙酰胺基)-3-(N’-甲基酰氨基-苯基))-羧酰胺)]的钆衍生物(13)的制备
利用与实施例2中1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯(7)的钆衍生物的合成中相同的反应条件，将化合物12转变为苯-1，3，5-三-[((DO3A-乙酰胺基)-3-(N’-甲基酰氨基苯基))-羧酰胺)]的钆衍生物(13)。结构通过LC-MS进行确认。
将化合物13溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
1.5T，测量的r1为9.2mM1s1；和
2.35T，测量的r1为9.5mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为9.0 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例4：2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(DO3A-(3-乙酰氨基-苯基))-N-甲基-羧酰胺](35)，式(I化合物)和其钆衍生物(36)，式(II)化合物的制备
4a)1，3，5-三-(溴甲基)-2，4，6-三甲基苯(25)的制备
向均三甲苯24(44.5g，0.37mol)和p-甲醛(36.6g，1.22mol)中加入冰醋酸(185mL)和氢溴酸(在乙酸中为33％，260mL)。在氩气气氛下对所得悬浮液进行搅拌并且在95℃下进行加热。24小时之后，将反应混合物倾倒入水(150mL)中和进行剧烈搅拌。将形成的沉淀滤出和用水充分洗涤，从而给出为白色粉末的化合物25(131.2g，89％)。
4b)1，3，5-三-(乙酰氧基甲基)-2，4，6-三甲基苯(26)的制备
向化合物25(15.0g，37.6mmol)中加入NaOAc(17.6g，0.21mol)，随后向其中加入冰醋酸(350mL)。反应容器用橡胶隔片密封，所述橡胶隔片用铜丝进行紧固。在140℃下将搅拌的反应混合物加热18小时，在此之后对反应混合物进行浓缩，从而给出橙褐色固体。将所得固体残余物悬浮在水(250mL)中，并且用二氯甲烷(250mL)提取。然后，所得有机相用饱和NaHCO3水溶液(150mL)提取，随后用水(150mL)提取。然后，所得有机相用Na2SO4干燥并且进行过滤。将溶剂除去，在异丙醇中结晶之后给出橙色粉末。将获得的晶体滤出和用冷甲醇洗涤，从而给出为白色粉末的三乙酸酯26(8.3g，65％)。
4c)1，3，5-三-(羟甲基)-2，4，6-三甲基苯(27)的制备
向化合物26(15.4g，46mmol)的乙醇(310mL)浆液中加入LiOH一水合物(7.7g，184mmol)。将反应混合物回流18小时，在此之后将溶剂除去。将所得残余物悬浮在水(100mL)中，滤出和用水(200mL)冲洗，从而给出为白色粉末的化合物27(9.0g，94％)。
4d)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三羧酸(28)的制备
通过分份将氧化铬(VI)(21.4g，214mmol)加入到搅拌的硫酸溶液(21.4mL，18M)中，氧化试剂得到单独制备。在冰浴中对现在褐色的浆液进行冷却，并且将水(64mL)缓缓加入其中，形成红色溶液。将铬试剂滴加加入到冰冷的化合物27(5.0g，23.8mmol)的丙酮(278mL)溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌20分钟，然后在30分钟时间内使其达到室温，然后将其置入30℃的油浴中10分钟。然后，将反应混合物倾倒入水(550mL)中，用醚(200mL)提取三次，然后合并的有机提取物用水(200mL)洗涤。所得有机相用Na2SO4干燥、进行过滤和蒸发，从而给出粗28(4.2g)。将粗28的白色晶体悬浮在水(70mL)中，并且通过加入NaOH(50mL，1M)将pH值调节为7。使现在透明的溶液通过离子交换柱(Dowex 50×8，尺寸：D：3cm，L：7cm)，并且用水(150mL)洗脱。将洗脱液冻干，在回流的乙酸(100mL)中结晶，给出白色粉末。冷却之后，将晶体滤出和用乙酸冲洗，从而给出为白色粉末的化合物28(3.2g，53％)。
4e)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-酰氯(29)的制备
使28(1.0g，4.0mmol)和PCl5(8.2g，39.4mmol)的甲苯(10mL)浆液回流。1小时之后，在大气压力下将甲苯和过量PCl5蒸出。然后施加低真空(膜式泵)和将POCl3蒸出，其中油浴温度决不超过155℃。
将通过冷却固化的熔体(熔点：125℃)放置，达到室温。然后，将粗反应混合物溶于Et2O(40mL)中，过滤和随后进行浓缩，从而给出为白色粉末的29(1.1g，94％)。
4f)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[((N-(3-硝基苯基))羧酰胺)](31)的制备
在氩气气氛下，在CH3CN(15mL)中，使化合物29(0.65g，2.1mmol)和硝基苯胺30(1.0g，7.2mmol)溶解和随后进行回流。3小时之后，使反应混合物冷却，然后将其滴加加入到剧烈搅拌的HCl(aq)溶液(500mL，1.6M)中。将形成的沉淀滤出和用水(200mL)进行冲洗。所得沉淀(1.3g)在CHCl3/CH3CN(50/1mL)中进行超声处理，从而给出微悬浮体，在过滤之后给出化合物31(0.84g，65％)。
4g)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(N-甲基-N-(3-硝基苯基))-羧酰胺](32)的制备
在氩气气氛下，将化合物31(0.83g，1.35mmol)溶于THF(40mL)中。将六甲基disilazide锂(8.2mL，1M)滴加加入其中，和在5分钟之后将MeI(1mL，16.1mmol)加入其中。24小时之后，对反应进行浓缩，然后通过超声处理使其悬浮在H2O(60mL)中。通过加入HCl(2mL，4M)对上述浆液进行酸化，在此之后形成微悬浮体，将较大的颗粒滤出，从而给出为精细茶青色粉末的化合物32(0.79g，88％)。
4h)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-(3-氯乙酰胺基-苯基)-羧酰胺](33)的制备
向化合物32(1.0g，1.52mmol)中加入FeSO4七水合物(3.8g，13.7mmol)、NH4Cl(2.0g，25.5mmol)和乙醇/水(60mL，4/1比例)。在80℃下对形成的浆液进行搅拌并且将锌粉(0.9g，13.7mmol)加入其中。2小时之后，使上述反应冷却，并且对浆液进行过滤。对滤液进行浓缩，并且在乙腈(100mL)中进行超声处理，从而形成浆液，进行过滤。向滤液中加入氯乙酰氯(0.73mL，9.1mmol)，在此之后形成浆液。30分钟之后，对反应混合物进行过滤，和将含有单、二和三乙酰化的苯胺的混合物的沉淀溶于DMA(二甲基乙酰胺，25mL)中。向溶液中加入氯乙酰氯(1mL，12.5mmol)和三乙胺(1mL，7.2mmol)。30分钟之后，将两种溶液(乙腈和DMA)合并和倾倒入水(750mL)中。将形成的沉淀滤出和用另外的水洗涤，从而给出化合物33(0.82g，68％)。
4i)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[((DO3A-叔丁基酯)-(3-乙酰胺基苯基))-N-甲基-羧酰胺](34)的制备
将化合物33(0.81g，1.0mmol)和DO3A(t-Bu)3(2.1g，4.1mmol)溶于CH3CN(30mL)中，并且在氩气气氛下将N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.3mmol)加入其中。将反应混合物回流19小时，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的34，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
4j)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(DO3A-(3-乙酰氨基苯基))-N-甲基-羧酰胺](35)的制备
将化合物34(由0.81g 33得到的粗反应混合物)溶于甲酸(25mL)中并且将其回流1小时，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的化合物35，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
4k)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(DO3A-(3-乙酰氨基苯基))-N-甲基-羧酰胺]的钆衍生物(36)的制备
将含有35的粗反应混合物(源于0.81g 33)溶于H2O(25mL)中，并且在室温下，将Gd(OAc)3(2.0g，6.0mmol)加入到搅拌的反应混合物中。加入KOAc将pH值调节至5，并且周期性的施加真空从而除去形成的乙酸，将另外的H2O加入其中以保持反应体积。24小时之后，对反应进行浓缩和通过制备HPLC，从而给出为灰白色粉末的化合物36(0.9g，三步41％)。
将化合物36溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
0.235T，测量的r1为9.3mM1s1；和
0.47T，测量的r1为8.8mM1s1；和
1.41T，测量的r1为7.3mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为8.5 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例5：2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(2-DO3A-丙基)-3-酰氨基苯基]-羧酰胺](39)，式(I)化合物和其钆衍生物(40)，式(II)化合物的制备
5a)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-氯丙基)-3-酰氨基苯基)-羧酰胺](37)的制备
向化合物32(0.28g，0.43mmol)中加入FeSO4七水合物(1.1g，4.0mmol)、NH4Cl(0.5g，9.3mmol)和乙醇/水(20mL，4/1比例)。在80℃下对形成的浆液进行搅拌并且将锌粉(0.25g，3.8mmol)加入其中。1.5小时之后，使上述反应冷却，并且对浆液进行过滤。对滤液进行浓缩，并且在乙腈(20mL)中进行超声处理，从而形成浆液，对其进行过滤和用另外的乙腈(20mL)稀释。将2-丙酰氯(0.42mL，4.3mmol)加入其中，在此之后形成浆液。将三乙胺(0.5mL，3.6mmol)加入其中。30分钟之后，对反应混合物进行浓缩并且将其倾倒入水(75mL)中。形成的沉淀进行超声处理、过滤和用另外的水洗涤，从而给出化合物37(0.25g，70％)。
5b)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-叔丁基-酯)-丙基)-3-酰氨基苯基)-羧酰胺](38)的制备
将化合物37(0.21g，0.25mmol)和DO3A(t-Bu)3(0.52g，1.0mmol)溶于CH3CN(8mL)中，并且在氩气气氛下将N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.8mmol)加入其中。将反应混合物回流72小时，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的38，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
5c)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-酰氨基苯基)-羧酰胺)](39)的制备
将化合物38(由0.21g 37得到的粗反应混合物)溶于甲酸(8mL)中并且将其回流1小时，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的化合物39，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
5d)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-酰氨基苯基)-羧酰胺)]的钆衍生物(40)的制备
将含有39的粗反应混合物(源于0.21g 37)溶于H2O(10mL)中，并且在室温下，将Gd(OAc)3(0.5g，1.5mmol)加入到搅拌的反应混合物中。加入KOAc将pH值调节至5。24小时之后，反应混合物进行浓缩和通过制备HPLC，给出为白色粉末的化合物40。将该批次与第二批次合并，从而给出(0.43g，由0.96g 37开始的三步为17％)。
将化合物40溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
0.235T，测量的r1为10.1mM1s1；和
0.47T，测量的r1为8.6mM1s1；和
1.41T，测量的r1为9.1mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为9 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例6：2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-[(DO3A-(3-乙酰氨基苯基))-N-甲基-羧酰胺](42)，式(I)化合物和其钆衍生物(43)，式(II)化合物的制备
6a)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-叔丁基-酯)-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基)-羧酰胺](41)的制备
通过超声处理将粗化合物34(源于0.50g 33)悬浮在THF(20mL)中。将MeI(0.5mL，7.5mmol)加入其中，随后将NaH(在矿物油中60％，0.15g，3.8mmol)加入其中。30分钟之后，反应用THF(100mL)稀释，并且将另外的MeI(0.5mL，7.5mmol)和NaH(60％，0.15g，7.5mmol)加入其中。1小时之后，将另外的NaH(60％，0.15g，7.5mmol)加入其中。2小时之后对反应混合物进行浓缩，从而给出褐色泡沫，向其中加入HCOOH水溶液(0.1％，100mL)。进行机械研磨和超声处理，给出稀浆液，用CH2Cl2(100mL)稀释和进行提取。然后，有机相用水(100mL)洗涤，随后用MgSO4干燥、进行过滤和浓缩，从而给出1.6g为褐色细粉末的41，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
6b)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺](42)的制备
将化合物41(由0.50g 37得到的粗反应混合物)溶于甲酸(20mL)中并且将其回流90分钟，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的化合物42，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
6c)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺]的钆衍生物(43)的制备
将含有42的粗反应混合物(源于0.50g 37)溶于H2O(20mL)中，并且在室温下，将Gd(OAc)3(1.3g，3.9mmol)加入其中。加入KOAc将pH值调节至4。2小时之后，反应用CH2Cl2(30mL)洗涤和对水相进行过滤(PALL，0.45μPTFE ACRODISC CR)，从而给出透明的褐色溶液。溶液进行浓缩和通过制备HPLC，从而给出为灰白色粉末的化合物43(0.53g，四步38％)。
将化合物43溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
0.235T，测量的r1为12mM1s1；和
0.47T，测量的r1为10.6mM1s1；和
1.41T，测量的r1为9mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为8.2 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例7：2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺)](45)，式(I)化合物和其钆衍生物(46)，式(II)化合物的制备
7a)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-叔丁基-酯)-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺)](44)的制备
向化合物38(由0.45g 37开始得到的粗反应混合物)中加入THF(70mL)和DMA(5mL)，进行超声处理，给出含有沉淀的浅黄色溶液。在氩气气氛下对反应混合物进行搅拌，并且将MeI(0.4mL，6.4mmol)加入其中，随后将NaH(60％，0.13g，3.3mmol)加入其中。120分钟之后，将另外的MeI(0.4mL，6.4mmol)和NaH(60％，0.13g，3.3mmol)加入其中。150分钟之后，将另外的NaH(60％，0.13g，3.3mmol)加入其中。在200分钟之后，对反应混合物进行浓缩和将其溶于二氯甲烷(200mL)中。所得有机相用HCOOH(0.5％，200mL)提取，随后用水(200mL)提取，用MgSO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗反应混合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
7b)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺](45)的制备
在氩气气氛下，向溶于二氯甲烷(25mL)中的化合物44(由0.45g37开始得到的粗反应混合物)中加入TFA(10mL)。将反应混合物回流3小时，此后将溶剂除去，从而给出为褐色稠浆液的化合物45，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
7c)2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-(DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺]的钆衍生物(46)的制备
将含有45的粗反应混合物(源于0.45g 37)溶于H2O(40mL)中，并且在室温下，将Gd(OAc)3(1.0g，3.0mmol)加入到搅拌的反应混合物中。加入KOAc将pH值调节至5。24小时之后，反应进行浓缩和通过制备HPLC，从而给出为白色粉末的化合物46(0.17g，四步14％)。
将化合物46溶于人类血浆中，和在37℃下，在以下场中测量纵向弛豫r1：
0.235T，测量的r1为10.9mM1s1；和
0.47T，测量的r1为10.1mM1s1；和
1.41T，测量的r1为8.9mM1s1。
基于上述测量，根据本领域已知的方法计算3T的场下r1为9 mM 1 s 1 。
同本领域中已知的其它MR造影剂化合物相比，以上表明根据本发明的化合物在3T下的r1高得多。其它MRI造影剂在人类血浆中，在37℃下，在3T下的r1值(数据公开于Invest Radiol 2006，Vol.41，213-221中)：
MultihanceTM：r1为6.3mM1s1
MagnevistTM：r1为3.3mM1s1
实施例8：2，7，12-三-(DOTA-酰氨基)-5，5’，10，10’，15，15’-六甲氧基甲基)-三聚茚(51)，式(I)化合物和其钆衍生物(52)，式(II)化合物的制备
8a)5，5’，10，10’，15，15’-六(甲氧基甲基)三聚茚(48)的制备
在氮气气氛下，将化合物47(5g，14.6mmol)溶于THF(100mL)中，然后冷却至-70℃。然后，将正丁基锂(22mL，在环己烷中为2M)加入其中，并且使反应混合物达到环境温度。然后，将氯甲基甲醚(3.66mL，48.2mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌2h。然后，反应混合物用盐水和二氯甲烷提取。对有机相进行干燥和浓缩。在氮气气氛下，将残余物溶于THF(100mL)中，然后将其冷却至-70℃。然后，将正丁基锂(22mL，在环己烷中为2M)加入其中，并且使反应混合物达到环境温度。然后，将氯甲基甲醚(3.66mL，48.2mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌2h。然后，反应混合物用盐水和二氯甲烷提取。对有机相进行干燥和浓缩，从而给出化合物48(8.8g，14.6mmol)。
8b)2，7，12-三硝基-5，5’，10，10’，15，15’-六(甲氧基甲基)-三聚茚(49)的制备
将化合物48(8.8g，14.6mmol)缓缓加入到发烟HNO3(50mL)和乙酸酐(8.3mL，88mmol)的冰冷混合物中。注意温度决不能超过5℃。然后，将反应混合物倾倒入冰水中并且将沉淀滤出，从而给出化合物49。
8c)2，7，12-三氨基-5，5’，10，10’，15，15’-六(甲氧基甲基)-三聚茚(50)的制备
将化合物49(10.8g，14.6mmol)溶于THF(100mL)中，并且将Pd/C(3g，10％)加入其中。在高压反应器中，在10bar压力下，在强烈搅拌下使反应混合物经受分子氢。3小时之后，对反应混合物进行过滤和浓缩，从而给出化合物50。
8d)2，7，12-三-(DOTA-酰氨基)-5，5’，10，10’，15，15’-六(甲氧基-甲基)三聚茚(51)的制备
将如Heppeler，A；Chem.Eur.J.1999，5，1974-1981中所述获得的4，7，10-三羧甲基-叔丁基酯1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸酯(DOTA(tBu)3)(33.7g，48.2mmol)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(18.3mL，48.2mmol)和DIPEA(N，N’-二异丙基乙胺)(8.2mL，48.2mmol)预保温在DMF(500mL)中。10min之后，将溶于DMF(100mL)中的化合物50(9.5g，14.6mmol)和DIPEA(8.1mL，48.2mmol)加入其中。将上述反应混合物搅拌3小时，随后用水稀释和用乙酸乙酯提取。对有机相进行干燥和浓缩，并且将其溶于甲酸(100mL)中。将获得的溶液回流1小时，然后进行浓缩，从而给出化合物51。
8e)2，7，12-三(DOTA-酰氨基)-5，5’，10，10’，15，15’-六(甲氧基甲基)三聚茚的钆衍生物(52)的制备
将化合物51(26.4g，14.6mmol)溶于水中，并且将Gd(OAc)3(16.1g，48.2mmol)加入其中。24小时之后，反应混合物进行浓缩和经受制备HPLC纯化，给出化合物52。
Claims (16)
1.式(II)化合物，由核和连接在所述核上的基团-R-L-X’组成
A-(R-L-X’)3(II)
其中所述化合物为式(VI)或式(VIII)的化合物：
其中
R相同或者不同，并且为任选被C1-C8-烷基取代的苯基，其中R构成核A和R之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L存在，构成R和L和/或L和X’之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L不存在，构成R和X’之间的共价键旋转障碍的部分；
且任选其中R经式(IIIb)的部分连接在A上
其中氮原子或者羰基可以连接在核A上，且Rb为H或C1-C8-烷基；
L存在或者不存在，并且如果存在，其是相同或者不同的，表示下式的连接物部分：
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*；
其中*表示R与所述连接物部分的连接；和其中Z1和Z2彼此独立表示氢原子或C1-C8-烷基；
T为H或C1-C3烷基；和
X’是相同或者不同的，并且表示由螯合剂X和顺磁性金属离子M组成的顺磁螯合物；
其中X选自DOTA、DO3A、HP-DO3A、MCTA、DOTMA、M4DOTA和M4DO3A的残基；且
M是Gd3+。
2.根据权利要求1的化合物，其中L不存在或者为-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*，其中Z1和Z2为氢，或者Z1为氢和Z2为甲基，且Rb为H或甲基；*如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R为构象寿命大于0.1μs的缓慢旋转部分。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R是其旋转受到与核A和/或如果存在的L和/或X和/或其它R基团之间的空间相互作用所阻碍的部分。
5.根据权利要求1的化合物，其中L存在。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中X为DO3A的残基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中所有的R都相同和/或所有的L，如果存在，都相同和/或所有的X’都相同。
8.含有根据权利要求1或2的化合物和至少一种生理学上耐受的载体的组合物。
9.根据权利要求8的组合物用作MR成像造影剂或者MR光谱学试剂的用途。
10.式(I)化合物，由核和连接在所述核上的基团-R-L-X组成
A-(R-L-X)3(I)
其中所述化合物为式(V)或式(VII)的化合物：
其中：
R相同或者不同，并且为任选被C1-C8-烷基取代的苯基，其中R构成核A和R之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L存在，构成R和L和/或L和X之间的共价键旋转障碍的部分，和/或如果L不存在，构成R和X之间的共价键旋转障碍的部分；
且任选其中R经式(IIIb)的部分连接在A上
其中氮原子或者羰基可以连接在核A上，且Rb为H或C1-C8-烷基；
L存在或者不存在，并且如果存在，其是相同或者不同的，表示下式的连接物部分：
-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*；
其中*表示R与所述连接物部分的连接；和其中Z1和Z2彼此独立表示氢原子或C1-C8-烷基；
T为H或C1-C3烷基；和
X是相同或者不同的，并且表示螯合剂，该螯合剂选自DOTA、DO3A、HP-DO3A、MCTA、DOTMA、M4DOTA和M4DO3A的残基。
11.制备根据权利要求10的化合物的方法，包括
a)将被活性基团取代的核A用作第一结构单元，其中所述活性基团允许连接R；
b)使R或者其前体与所述第一结构单元反应，从而形成由核A和R组成的第二结构单元；
c)任选使L或者其前体与所述第二结构单元反应，从而形成由核A、R和L组成的第三结构单元；和
d)使X或者其前体与所述第二或者第三结构单元反应。
12.制备根据权利要求10的化合物的方法，包括
a)使用由核A和与A连接的R组成的第一结构单元，其中R被允许连接L或者X的活性基团取代；
b)任选使L或者其前体与所述第一结构单元反应，从而形成由核A、R和L组成的第二结构单元；和
c)使X或者其前体与所述第一或者第二结构单元反应。
13.制备根据权利要求10的化合物的方法，包括
a)使包含通过三聚作用形成A的部分的单体进行三聚作用，所述单体进一步包含含有允许连接如果存在的L或其前体、或者连接X或其前体的活性部分或其前体的R，从而形成中间体；
b)任选使L或者其前体与所述中间体反应；和
c)使X或者其前体与该中间体或者步骤b)的反应产物反应。
14.制备根据权利要求1的化合物的方法，包括进行方法11-13的任一种方法，和进行随后的步骤，所述随后的步骤包括使所述方法11-13任一种方法的反应产物与适宜的顺磁性金属离子M形成络合物。
15.一种化合物，所述化合物选自：
1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三酮；
1，3，5-三-(N-(DO3A-乙酰胺基)-N-甲基-4-氨基-2-甲基-苯基)-苯；
苯-1，3，5-三-[((DO3A-乙酰胺基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺]；
2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(DO3A-(3-乙酰氨基-苯基))-N-甲基-羧酰胺]；
2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[(2-DO3A-丙基)-3-酰氨基苯基]-羧酰胺]；
2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-[(DO3A-(3-乙酰氨基苯基))-N-甲基-羧酰胺]；和
2，4，6-三甲基苯-1，3，5-三-[N-甲基-((2-DO3A-丙基)-3-(N’-甲基-酰氨基苯基))-羧酰胺)]。
16.一种化合物，所述化合物为：
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