KR20100033376A - Ｔｉｅ２ 키나제 억제제로서 알키닐피리미딘 - Google Patents

Ｔｉｅ２ 키나제 억제제로서 알키닐피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20100033376A
KR20100033376A KR1020097026433A KR20097026433A KR20100033376A KR 20100033376 A KR20100033376 A KR 20100033376A KR 1020097026433 A KR1020097026433 A KR 1020097026433A KR 20097026433 A KR20097026433 A KR 20097026433A KR 20100033376 A KR20100033376 A KR 20100033376A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020097026433A
Other languages
English (en)
Inventor
인고 하르퉁
울리히 보테
게오르그 케트샤우
울리히 뤼킹
안네 멘겔
마틴 크뤼거
칼-하인츠 티라우히
필립 리나우
울프 뵈머
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100033376A publication Critical patent/KR20100033376A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 알키닐피리미딘, 상기 알키닐피리미딘을 포함하는 제약 조성물, 상기 알키닐피리미딘의 제조 방법, 뿐만 아니라 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 그의 용도 (여기서, 상기 화합물은 Tie2 및 VEGFR2 신호전달을 효과적으로 방해함)에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009078350039-PCT00247
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 청구항에 정의된 바와 같다.
알키닐피리미딘, 혈관 성장 조절 이상, 티로신 키나제, Tie2, VEGFR2

Description

ＴＩＥ２ 키나제 억제제로서 알키닐피리미딘{ALKYNYLPYRIMIDINES AS TIE2 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 알키닐피리미딘, 및 그의 염, N-옥사이드, 대사산물, 용매화물 및 전구약물, 상기 알키닐피리미딘을 포함하는 제약 조성물, 상기 알키닐피리미딘의 제조 방법, 뿐만 아니라 그의 용도에 관한 것이다.
과학적 배경
혈관 성장 조절 이상(dysregulated vascular growth)은 다양한 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환에서 중요한 역할을 담당한다. 비정상적인 혈관 성장은 또한 노화-관련 황반 변성 및 당뇨병성 망막증과 같은 신혈관 안구 질환과 관련이 있다. 추가로, 지속적인 혈관 성장은 암 발병의 한가지 특징으로 받아들여지고 있다 (문헌 [Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57]). 종양은 초기에는 무혈관 덩어리로 성장하거나 기존의 숙주 혈관을 선취하여 성장하나, 크기가 수 mm3를 초과하여 성장하는 것은 종양에 산소 및 영양분을 충분하게 공급하기 위한 혈관 신생의 유도에 달려있다. 혈관 신생의 유도는 종양이 일정 크기를 넘어 가기 위한 필요조건 (소위 혈관 신생 스위치)이다. 암 세포와 종양 미소환경 사이의 복잡한 신호전달 상호작용 네트워크가 기존의 혈관계로부터의 혈관 성장 유발을 촉발한다. 신혈관형성에 대한 종양의 의존성은 암 요법에 있어서 새로운 치료 패러다임을 도출하였다 (문헌 [Ferrara et al. Nature 2005, 438, 967], [Carmeliet Nature 2005, 438, 932]). 소분자에 의한 종양 신혈관형성의 차단 또는 관련 신호 전달 경로의 항체-매개된 억제는 현재 이용가능한 요법의 선택을 확장시키는 것을 매우 유망하게 한다.
심혈관계의 발생은 2개의 기본적인 단계를 포함한다. 초기 혈관형성 단계는 배아 발생 동안에만 일어나는데, 이 단계에서 혈관모세포가 내피 세포로 분화하고, 이것은 이후에 원시 혈관 네트워크를 형성한다. 혈관신생이라 불리는 이후의 단계는 초기 혈관계의 리모델링 및 새로운 혈관의 발생을 수반한다 (문헌 [Risau, W. Nature 1997, 386, 671]; 및 [Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685]). 생리적으로, 혈관신생은 상처 치유, 근육 성장, 여성의 주기 및 상기 언급한 질환 상태에서 일어난다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 류의 수용체 티로신 키나제 및 Tie (이뮤노글로불린 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제) 수용체 티로신 키나제는 발생적 혈관신생과 질환-관련 혈관신생 둘 다에 필수적인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Ferrara et al Nat. Med. 2003, 9, 669]; [Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897]; 및 [Sato et al. Nature 1995, 376, 70]).
성체에서, Tie2 수용체 티로신 키나제는 성체 혈관계의 내피 세포 (EC)에서 선택적으로 발현된다 (문헌 [Schlaeger et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058]). 면역조직화학적 분석은 혈관신생이 일어나고 있는 성체 래트 조직에서의 Tie2 발현을 입증하였다. 난소 여포생성 동안, Tie2는 발생 중인 황체의 신혈관에서 발현된다. 4종의 내인성 리간드 (안지오포이에틴 1 내지 4)가 제1형 막횡단 Tie2 (Tek로도 명명됨) 수용체에 대하여 동종인 것으로 인정되었지만, Tie1 수용체에 대하여는 어떠한 리간드도 동종인 것으로 인정되지 않았다. 세포외 Tie2 도메인을 다양한 안지오포이에틴의 C-말단 피브리노겐-유사 도메인에 결합하면, 상당히 상이한 세포 효과를 일으킨다. 또한, Tie1 수용체와 Tie2 수용체 사이의 이종이합체화는 리간드 결합에 영향을 주는 것으로 간주되어져 왔다.
Ang1이 EC에서 발현된 Tie2에 결합하면 수용체 교차-인산화 및 키나제 활성화를 유도하여 다양한 세포내 신호전달 경로가 촉발된다. Tie2 단백질의 세포내 C-말단 테일은 Tie2 신호전달에 있어서 결정적인 역할을 담당한다 (문헌 [Shewchuk et al. Structure 2000, 8, 1105]). 리간드 결합시, 형태 변화가 유도되어 그의 억제성 형태로부터 C-테일이 제거되고, 이에 따라 C-테일 중 다양한 Tyr 잔기의 교차-인산화에 의한 키나제 활성화가 허용되고, 이들 잔기는 이후에 하류 매개자를 갖는 포스포티로신-결합 (PTB) 부위에 대한 도킹 부위로 기능한다. Tie2의 Ang1 활성화에 의해 개시되는 세포 효과는 EC 세포자멸의 억제, EC 이동과 혈관 재조직화의 자극, 염증성 유전자 발현의 저해 및 혈관 투과도의 저해를 유도한다 (문헌 [Brindle et al. Circ. Res. 2006, 98, 1014]). EC에서의 VEGF-VEGFR 신호전달과는 대조적으로, Tie2의 Ang1 활성화는 대다수의 발간된 분석 세팅에서 EC 증식을 자극하지 않는다.
Tie2 신호전달의 항-세포사멸 효과는, PI3K의 조절성 p85 서브유닛이 Tie2 C-테일 중 Y1102에 결합하여 활성화되는 PI3K-Akt 신호전달 축에 의해 주로 매개되는 것으로 나타났다 (문헌 [DeBusk et al. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167]; [Papapetropoulos et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102]; 및 [Kim et al. Circ. Res. 2000, 86, 24]). 대조적으로, 활성화된 Tie2 수용체의 하류 주화성 반응은 PI3K와 어댑터 단백질 Dok-R 사이의 교차 소통(crosstalk)을 요구한다. Dok-R은 그의 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인이 PI3K에 결합하고 이와 동시에 그의 PTB 도메인을 통해 Tie2 C-테일 중의 Y1108에 결합하여 막 국소화되는데, 이것은 Nck 및 Pak-1을 통한 Dok-R 인산화 및 하류 신호전달을 초래한다 (문헌 [Jones et al. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658] 및 [Master et al. EMBO J. 2001, 20, 5919]). Tie2 C-테일의 Y1102에 대한 어댑터 단백질 ShcA의 PI3K-매개된 동원은 또한 내피 산화질소 신타제 (eNOS), 국소 접합 키나제 (FAK) 및 GTPase RhoA 및 Rac1의 활성화를 수반하는 세포 발생 및 이동 효과를 유도하는 것으로 여겨진다. Tie2 신호전달의 기타 하류 매개자는 Erk1/2 자극을 매개하는 어댑터 단백질 Grb2 및 SHP-2 포스파타제를 포함한다.
결론적으로, Ang1에 의한 Tie2 경로의 기본적인 활성화는 EC에 대해서 세포 생존 신호를 제공하고 혈관의 EC 내층의 일체성을 유지함으로써 성체 혈관계 내피의 휴면성 및 일체성을 유지한다고 여겨진다 (문헌 [Peters et al. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51]).
Ang1과는 대조적으로, Ang2는 이것이 고농도로 존재하지 않거나 오랜 기간 동안 존재하지 않는다면 EC 상의 Tie2를 활성화시킬 수 없다. 그러나, Ang2는 Tie2로 트랜스펙션된 비-내피 세포에서 Tie2 효능제로 기능한다. Ang2-Tie2 상호 작용에 관한 이러한 전후관계(context-dependence)에 대한 구조적 근거는 현재까지 알려져 있지 않다.
그러나, 내피 세포에서, Ang2는 Tie2 길항제로 작용하여 Ang1의 효능제 활성을 차단한다 (문헌 [Maisonpierre et al. Science 1997, 277, 55]). Ang2의 Tie2에 대한 결합은 혈관 불안정화를 야기하여 VEGF와 같은 전-혈관신생 자극이 없는 경우 혈관 퇴행을 일으키는 Ang1-매개된 Tie2 활성화를 방지한다. Ang1은 혈관주위세포 또는 평활근 세포와 같은 휴면 혈관계에서 내피주위 세포에 의해 광범위하게 발현되는 반면, Ang2 발현은 진행 중인 혈관신생 구역에서 발생한다. Ang2는 EC의 세포질에서 바이벨-펠라드 소체(Weibel-Palade body)에 저장될 수 있고, 이로 인해 자극에 대한 신속한 혈관 반응이 허용된다.
Ang1 및 Ang2는 황체에서 발현되는데, Ang2는 증식 혈관의 앞쪽 가장자리로 국소화되고 Ang1은 상기 앞쪽 가장자리의 뒤에 분산 국소화된다. Ang2의 발현은 특히 저산소증에 의해 개시된다 (문헌 [Pichiule et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171]). Ang2는 종양 혈관계에서 상향조절되고 가장 초기의 종양 마커 중 하나를 나타낸다. 저산소 종양 조직에서, Ang2의 발현은 혈관 투과를 유도하고, (예를 들어, 전-혈관신생 VEGF의 존재 하에) 혈관신생을 촉발한다. VEGF-매개된 EC 증식 및 혈관 발생 후, 새롭게 형성된 혈관의 성숙에는 다시 Ang1에 의한 Tie2 의 활성화가 필요하다. 따라서, Tie2 활성의 미묘한 균형이 신혈관형성의 초기 뿐만이 아니라 후기 단계에서도 중추적인 역할을 수행한다. 이러한 관찰결과는 Tie2 RTK를 혈관 성장 조절 이상에 의해 야기되거나 혈관 성장 조절 이상과 관련이 있는 질환에서의 항-혈관신생 요법에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 그러나, Tie2 경로를 단독으로 표적화하는 것이 신혈관형성의 효능있는 차단을 달성하는데 충분할 것인지는 아직 밝혀지지 않았다. 특정 질환 또는 질환 아형에서는 여러 혈관신생-관련 신호전달 경로들을 동시에 차단하는 것이 필요하거나 더욱 효과적일 수 있다.
Tie2 하류 신호전달 사건에 대한 Ang1 및 Ang2의 차별적 효과를 설명하기 위한 다양한 이론들이 논의되어 왔다. Ang1 및 Ang2가 구조적으로 상이한 방식으로 Tie2 엑토도메인(ectodomain)에 결합하는 것은, 세포내 키나제 도메인의 리간드-특이적 형태 변화를 유도할 수 있고, 이것은 상이한 세포 효과를 설명한다. 그러나, 돌연변이 연구는 Ang1 및 Ang2의 유사한 결합 부위에 대하여 지적한다. 대조적으로, 다양한 간행물들이 리간드 결합시 상이한 수용체 다량체화 상태에 대한 기초로서 Ang1 대 Ang2의 상이한 올리고머화 상태에 초점을 맞춰 왔다. 사합체 또는 보다 높은 차수의 구조로 존재하는 Ang1만이 EC에서의 Tie2 활성화를 개시하는 반면, Ang2는 그의 천연 상태의 동종이합체로 존재한다고 보고되었다 (문헌 [Kim et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126]; [Davis et al. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38]; 및 [Barton et al. Structure 2005, 13, 825]). 마지막으로, Ang1 또는 Ang2와 추가의 세포-특이적 보조수용체와의 특이적 상호작용이 Tie2에 대한 Ang1 대 Ang2 결합의 상이한 세포 효과의 원인일 수 있다. Ang1과 인테그린 α5β1의 상호작용은 특정 세포 효과에 필수적이라는 보고가 있었다 (문헌 [Carlson et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 26516]; 및 [Dallabrida et al. Circ. Res. 2005, 96, e8]). 인테그린 α5β1는 Tie2와 구성적으로 결합하고 Ang1에 대한 수용체의 결합 친화도를 증가시켜서 인테그린 α5β1이 존재하는 상황에서는 저급 Ang1 이펙터 농도에서 하류 신호전달의 개시를 야기한다. 그러나, Tie2-Ang2 복합체의 최근 규명된 결정 구조는 올리고머화 상태 또는 상이한 결합 방식 그 어느 것도 상반되는 세포 효과를 일으키지 않음을 시사한다 (문헌 [Barton et al. Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, 13, 524]).
Ang1-Tie2 신호전달은 또한 림프계의 발생 및 림프 유지 및 발생에 있어서도 역할을 담당한다 (문헌 [Tammela et al. Blood 2005, 105, 4642]). 신생림프관형성에 있어서 Tie2와 VEGFR-3 신호전달 사이의 친밀한 교차 소통은 혈관신생에 있어서의 Tie2-KDR 교차 소통과 동일하다고 여겨진다.
다수의 연구는 혈관계의 발생 및 유지에 있어서 Tie2 신호전달의 기능적 중요성을 강조해 왔다. Tie2-/- 트랜스제닉 마우스에서 Tie2 기능의 중단은 제9.5일 내지 제12.5일 사이에 혈관 비정상으로 인한 조기 배아 치사를 야기한다. Tie2-/- 배아에서는 정상적인 혈관 체계가 발생하지 못하며, 이는 혈관 분지 및 분화가 일어나지 못함을 시사한다. Tie2-/- 배아의 심장 및 혈관에서는 EC의 내층이 감소하고 EC와 기저 혈관주위세포/평활근 세포 매트릭스 사이의 상호작용이 느슨해지는 것으로 나타났다. 기능적 Ang1 발현이 결여된 마우스 및 Ang2를 과발현하는 마우스는 Tie2-/- 마우스의 표현형을 연상시키는 표현형을 나타낸다 (문헌 [Suri et al. Cell 1996, 87, 1171]). Ang2-/- 마우스에서는 림프 혈관계의 성장 및 패턴형성에 심각한 결함이 있으며, 리모델링하지 못하고 신생아 수정체의 유리체 혈관계가 퇴행한다 (문헌 [Gale et al. Dev. Cell 2002, 3, 411]). Ang1은 림프 결함은 구제하지만 혈관 리모델링 결함은 구제하지 못한다. 따라서, Ang2는 혈관계에서는 Tie2 길항제로 기능할 수 있으나, 발생 중인 림프 혈관계에서는 Tie2 효능제로 기능하지 못하고, 이는 림프 발생에 있어서 Ang1 및 Ang2이 많은 역할을 담당한다는 것을 시사한다.
Tie2 경로의 비정상적 활성화는 다양한 병리 조절에 관여한다. 리간드-의존성 Tie2 키나제 활성과 리간드-비의존성 Tie2 키나제 활성을 증가시키는 Tie2 돌연변이의 활성화는 유전되는 정맥 기형을 야기한다 (문헌 [Vikkula et al. Cell 1996, 87, 1181]). 증가된 Ang1 mRNA 및 단백질 수준뿐만 아니라 증가된 Tie2 활성화가 폐 고혈압 (PH) 환자에서 보고된 바 있다. PH 환자에서 증가된 폐 동맥압은 평활근 세포를 가진 폐 세동맥의 면적 증가로 인한 것이다 (문헌 [Sullivan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331]). 건선과 같은 만성 염증성 질환에서, Tie2 및 리간드 Ang1 및 Ang2가 병변에서 크게 상향조절되는 반면, 항-건선 치료 하에 Tie2 및 리간드 발현의 유의한 감소가 일어난다 (문헌 [Kuroda et al. J. Invest. Dermatol 2001, 116, 713]). 질환 발병과 Tie2 발현의 직접적인 관련성은 Tie2를 과발현하는 트랜스제닉 마우스에서 최근 입증된 바 있다 (문헌 [Voskas et al. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843]). 이러한 마우스에서, Tie2의 과발현은 건선-유사 표현형 (예를 들어, 표피 농후화, 망상조직 융기(rete ridge) 및 림프구 침윤)을 야기한다. 이러한 피부 비정상은 트랜스진(transgene) 발현의 저해시에 완벽하게 해결되며, 따라서 질환의 유지 및 진행이 Tie2 신호전달에 전적으로 의존성임을 설명한다. 최근 연구는 Ang1/Ang2-Tie2 신호전달 축의 염증 유발에의 관련성을 강조한다 (문헌 [Fiedler et al. Nat. Med. 2006, 12, 235]). 따라서, 신호전달 경로의 억제는 광범위한 염증성 질환의 치료법에 유용할 것으로 기대된다.
인간 유방암 표본에서 Tie2 발현을 조사하였고, 정상적인 유방 조직뿐만 아니라 종양 조직 둘 다에서의 혈관 내피에서 Tie2 발현이 나타났다. Tie2-양성 미세혈관의 비율은 정상적인 유방 조직보다 종양에서 증가하였다 (문헌 [Peters et al. Br. J. Canc. 1998, 77, 51]). 그러나, 다양한 인간 암에서 얻은 임상 표본에서는 내피 Tie2 발현에서의 유의한 불균일성이 관찰되었다 (문헌 [Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753]). 대조적으로, Tie2 및 안지오포이에틴은 인간 결장직장 선암종 세포의 세포질에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌는데, 이는 특정 암에서 오토크린/파라크린 성장 루프의 잠재적인 존재를 나타낸다 (문헌 [Nakayama et al. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964]). 유사한 오토크린/파라크린 Ang1-Ang2-Tie2 루프가 특정 인간 위암 세포주에 대해 공준되었다 (문헌 [Wang et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386]). 또한, Ang2는 AML (급성 골 수성 백혈병) 환자의 골수에서 과발현되고, Tie2는 백혈병 아세포에서 추가로 과발현된다는 사실이 임상적으로 관찰되었다 (문헌 [Schliemann et al. 2006, 91, 1203]). Ang1-Tie2 신호전달이 골수 영역에서 조혈 줄기세포의 정지를 조절한다는 것을 고려할 때, 따라서 Tie2 억제는 전골수 세포가 분화하도록 하여 백혈병 전구 세포로부터의 골수를 퍼징한다 (문헌 [Arai et al. Cell 2004, 118, 149]).
Ang1-Tie2 신호전달 축의 관련성을 다양한 생화학적 기술로 조사하였다. 안티센스 RNA 접근법에 의한 Ang1 발현의 억제로 인해 이종이식편 종양 성장이 감소하였다 (문헌 [Shim et al. Int. J. Canc. 2001, 94, 6], [Shim et al. Exp. Cell Research 2002, 279, 299]). 그러나, 다른 연구들은 종양 모델에서 Ang1의 실험적 과발현이 종양 성장을 감소시켰다고 보고하였다 (문헌 [Hayes et al. Br. J. Canc. 2000, 83, 1154]; [Hawighorst et al. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381]; 및 [Stoeltzing et al. Cancer Res. 2003, 63, 3370]). 이러한 연구 결과는 혈관의 내피 내층을 안정화시켜서 혈관이 혈관신생 자극에 대해 덜 민감하도록 하는 리간드의 능력으로 합리화할 수 있다. 과자극 또는 자극 상실에 의한 Ang1-Tie2 신호전달 역학의 방해는 유사한 표현형을 야기하는 것으로 여겨진다.
Tie2 신호전달 억제의 약리학적 관련성을 다양한 비-소분자 접근법으로 시험하였다. Tie2에 대한 Ang1/2 결합의 펩티드 억제제는 생체내 모델에서 Ang1-유도성 HUVEC 이동 및 혈관신생 유도를 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Tournaire et al. EMBO Rep. 2005, 5, 1]). 종양 세포 조건화 배지로 유도된 각막 혈관신생은, VEGF의 존재에도 불구하고 재조합 가용성 Tie2 수용체 (sTie2)에 의해 억제되었다 (문헌 [Lin et al. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072]; 또한, 문헌 [Singh et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194] 참조). 아데노바이러스 벡터 전달된 sTie2에 의한 유전자 요법은 뮤린 유방 암종 및 뮤린 흑색종의 종양 성장 속도를 감소시킬 수 있었고, 그 결과 전이 형성을 감소시켰다 (문헌 [Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829]). 관련 sTie2 작제물 (문헌 [Siemeister et al. Cancer Res. 1999, 59, 3185]) 및 Tek-Fc 작제물 (문헌 [Fathers et al. Am. J. Path. 2005, 167, 1753])로 유사한 효과를 관찰하였다.
아데노바이러스-전달된 항-Tie2 인트라바디(intrabody)는 종양주위 투여시 인간 카포시 육종 및 인간 결장 암종의 성장을 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Popkov et al. Cancer Res. 2005, 65, 972]). 조직병리 분석은 대조군 종양에 비해 처치된 종양에서 혈관 밀도가 현저하게 감소함을 밝혀냈다. 아데노바이러스-전달된 인트라디아바디(intradiabody)에 의한 KDR 및 Tie2의 표현형 동시 넉아웃(knockout)은 KDR 넉아웃 단독의 경우보다 인간 흑색종 이종이식편 모델의 성장 억제가 유의하게 더 높게 나타났다 (문헌 [Jendreyko et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293]). 유사하게, 이중특이적 Tie2-KDR 인트라디아바디는 시험관내 EC 튜브 형성 억제 분석에서 2종의 단일특이적 인트라바디 단독의 경우보다 더 활성이었다 (문헌 [Jendreyko et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812]). 종양-보유 마우스에게 Ang2-차단 항체 및 펩티드-Fc 융합 단백질을 전신 치료하면, 동물 서브세트에서 종양 정지 및 종양 존재량의 감소를 일으켰다 (문헌 [Oliner et al. Cancer Cell 2004, 6, 507]). 면역적 접근법에 대한 최근의 보고서는 문헌 [Luo et al. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813]을 참조하라.
그러나, 생화학적 기술을 이용하여 Tie2 신호전달을 방해하는 상기 연구에서는, Tie2 키나제 활성의 소분자 억제제를 사용하여도 유사한 표현형이 관찰될지 여부가 명확하지 않다. 정의상, 키나제의 소분자 억제제는 수용체의 키나제 활성에 의해 매개되는 세포 효과만을 차단하고, 키나제가 보조수용체 또는 다중-효소 복합체에서의 스캐폴딩 성분으로만 관여하는 세포 효과는 차단하지 않는 것들이다. 지금까지, 소분자 Tie2 억제제의 생체내 약동학적 효과를 기재하는 연구는 드물었다 (문헌 [Scharpfenecker et al. J. Cell Sci. 2005, 118, 771], [J. M. Chen, Medicinal Chemistry and High Speed Synthesis - The Tie-2 story; presentation held at the centennial AACR meeting, April 2007, Los Angeles, U.S.A.]). Tie2 키나제의 소분자 억제제가 예컨대, 리간드 항체, 가용성 유인 수용체 또는 수용체 인트라바디로서 혈관신생을 억제하는데 효능이 있는지를 확인하는 일이 남아 있다.
종래 기술
현재까지, 항혈관신생 활성을 갖는 소수의 치료제가 암 치료용으로 승인되었다. VEGF 중성화 항체인 아바스틴(Avastin) (베바시주맙(Bevacizumab))은 KDR 및 VEGFR1 신호전달을 차단하고, 전이성 결장직장암의 1차 치료용으로 승인을 받았다. 소분자 다중-표적화 키나제 억제제인 넥사바르(Nexavar®) (소라페닙(Sorafenib))는 특히 VEGFR 류의 구성원을 억제하며, 진행된 신장 세포 암종의 치료용으로 승인을 받았다. VEGFR 류의 구성원에 대하여 활성을 갖는 또 다른 다중-표적화 키나제 억 제제인 수텐트(Sutent) (수니티닙(Sunitinib))는 위장관 간질 종양 (GIST) 또는 진행된 신장 종양이 있는 환자의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 혈관신생-관련 표적의 여러 가지 기타 소분자 억제제가 임상 및 전-임상 개발 단계에 있다.
안지오포이에틴-표적 재조합 Fc 융합 단백질인 AMG-386, 및 소분자 TrkA-Tie2 억제제인 CE-245677은 고형 종양이 있는 환자에 대하여 제I상 임상 개발 단계에 있다. ABT-869, GW697465A 및 A-422885.88 (BSF466895)을 비롯하여 Tie2에 대한 활성을 갖는 여러 가지 다중-표적화 소분자 억제제는 암 요법에 대한 전임상 평가 중에 있거나 또는 전임상 평가를 받았다.
디아미노피리미딘 코어는 흔히 키나제 억제제를 위한 주형으로서 사용되었다. 디아미노피리미딘-유래된 화합물은 특히 광범위한 병리학적 상태에 사용하기 위한 사이클린-의존성 키나제의 억제제 (예를 들면, WO2002096888), 오로라 키나제의 억제제 (WO 2003032997, WO2007003596), Syk 키나제의 억제제 (WO 2003063794), ZAP-70 키나제의 억제제 (WO 2003078404), Plk 키나제의 억제제 (WO2004074244), KDR 키나제의 억제제 (WO 2003074515), Lck 키나제의 억제제 (WO 2006044823) PKC theta 키나제의 억제제 (US 20060025433) 및 Tie2 키나제의 억제제 (WO 2006108695; WO 2006044823; WO 2006103449; WO 2006082373; WO 2006082404)로서 기재되었다. 문헌 [Exp. Opin. Ther. Targets 2005, 9, 975, by Klebl and Mueller]에는, 특권화된 키나제 억제제 스캐폴드의 일반적인 특징이 언급되어 있다: "동일한 화학적 코어 구조를 갖는 선택된 유도체는 흔히 상이한 연관 치료적 관련성을 갖는 구별되는 키나제를 인식한다. 이는 아미노피리미딘 코어에 단일 메 틸기의 첨가에 의해 PKC에서 Abl로의 예상치 못한 선택성 변화를 유도하는 이마티닙-유사 아미노피리미딘을 갖는 것으로 확인되었다. 표적에 대한 특이성 및 선택성이 기본 코어 구조의 유도체화 패턴과 상관관계를 갖는다는 것이 명백해졌다."
그러나, 항증식성 키나제 표적, 예컨대 사이클린-의존성 키나제, 오로라 키나제, Chk1 키나제 또는 Plk1 키나제의 강력한 억제는 순수하게 항혈관신생인 약물로서 이들 화합물을 사용하는 것을 제한할 것이다. 비-혈관신생 표적에 대한 활성이 투여량-제한 독성의 위험을 증가시키는 것으로 예상될 것이다. 순수하게 항혈관신생 활성이며 ("스펙트럼-선택적인 키나제 억제제"), 따라서 낮은 전신 독성을 갖는 화합물이 연속 투여 섭생법에 적용될 가망이 있다. 이러한 프로파일은 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환, 특히 고형 종양 및 그의 전이의 치료, 뿐만 아니라 비-종양 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 비-종양 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환, 예컨대 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 질환, 및 관상 및 말초 동맥 질환과 같은 질환의 치료에 매우 유리할 것이다.
해결되어야 하는 기술적 과제
Tie2 키나제의 소분자 억제제, 특히 단리된 키나제 도메인의 억제제 뿐만 아니라, 더욱 중요하게는 세포 Tie-2 자가인산화의 억제제가 상당히 요구된다. 추가의 항혈관신생 활성, 예컨대 KDR의 억제, 및 ADMET ("흡수, 분포, 대사, 배출, 독 성") 조절 변수, 예컨대 용해도, 막 투과성, 혈장 단백질 결합, 조직 분포, 대사 역학, Cyp 상호작용 및/또는 hERG 억제의 조율은 최종적으로 혈관 성장 조절 이상에 의해 유발되거나 그와 연관된 다양한 질환에 대한 적합한 프로파일을 갖는 화합물을 선택하도록 할 것이다. 관련된 화학형을 갖는 선행 기술의 화합물과 비교할 때, 합성 접근성을 용이하게 하고 효능을 유지하는 것 또한 매우 유익할 것이며, 따라서 효능있는 화합물을 제공하기 위한 생산 비용이 감소될 것이다.
광범위한 스펙트럼의 키나제의 억제 및 그로부터의 부작용이 이들 화합물의 제약적 적용을 제한할 것이기 때문에 (상기 참조), 단백질 키나제의 부류 내에서 선택성을 나타내는 화합물이 바람직할 것이다. Tie2 및 추가의 혈관신생-조절 키나제, 예컨대 KDR의 강력한 억제를 나타내는 반면, 비-내피 세포의 증식을 조절하는 다른 키나제, 예컨대 사이클린-의존성 키나제, 오로라 키나제, Chk1, 및/또는 Plk1의 억제제로서의 활성은 상당히 낮은 화합물이 특히 바람직할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 혈관신생-조절 키나제를 억제하는데 현저히 우세한 선택성 프로파일을 가지며 Tie2 키나제 활성의 억제제로서 및 세포 Tie2 자가인산화의 억제제로서 강력한 효능을 나타내는 반면에, 증식 세포의 세포 주기를 조절하는 키나제에 대해서는 상당히 낮은 활성을 갖거나 심지어 활성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 Tie2 키나제의 강력한 억제제이며, 추가로 혈관신생-조절 키나제, 예컨대 KDR 키나제인 반면에, CDK2, 오로라 키나제, 및 Chk1 키나제에 대해서는 상당히 낮은 활성을 갖거나 심지어 활성을 나타내지 않는다. 동일한 화학형을 갖는 선행 기술의 화합물은 CDK2 (예를 들면, WO 2005037800 참조), 오로라 A 및 오로라 B 키나제 (예를 들면, WO2007003596 참조)에 대해 주요 활성을 갖는 것으로 보고되었기 때문에, 이는 훨씬 더 놀라운 것이다. 바람직한 본 발명의 화합물은 세포 Tie2 인산화 및 VEGF-자극된 내피 세포 증식의 강력한 억제제인 반면에, CDK2, 오로라 키나제 및 Chk1에 대해서는 상당히 낮은 활성을 갖거나 활성을 나타내지 않는다. 이러한 약리학적 프로파일은 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환, 특히 고형 종양 및 그의 전이의 치료에 있어서 뿐만 아니라, 비-종양 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 비-종양 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환, 예컨대 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 질환, 및 관상 및 말초 동맥 질환과 같은 질환의 치료에 매우 바람직하다.
상기 언급한 새로운 기술적 문제점은 본 출원의 청구항에 정의된 바와 같이 모두 상세한 설명에 따른 알키닐피리미딘 부류로부터 유래된 본 발명에 따른 화합물, 및 그의 염, N-옥사이드, 대사산물, 용매화물, 호변이성질체 및 전구약물, 알키닐피리미딘의 제조 방법, 상기 알키닐피리미딘을 함유하는 제약 조성물, 상기 알키닐피리미딘의 용도, 및 상기 알키닐피리미딘을 이용하여 질환을 치료하는 방법에 의해 해결된다.
하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, N-옥사이드, 대사산물, 용매화물, 호변이성질체 및 전구약물은 집합적으로 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009078350039-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, -(CH2)mORc, -(CH2)mNRd1Rd2, 및 -(CH2)mC(O)Rb를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -P(O)(ORf)2, 또는 -S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립 적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
R3은 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
R4는 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8은 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
NR7R8 기에서 R7, R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하 게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Ra는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rb는 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rc는 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rd1, Rd2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
Rd1 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Re는 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rg1, Rg2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rg1 및 Rg2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1 회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Rh, Rk, 및 Rl은 서로 독립적으로 -C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내고;
Rm은 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn은 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -P(O)(ORf)2, 또는 -S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
R3이 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔 기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rd1, Rd2이 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Rh, Rk, 및 Rl이 서로 독립적으로 -C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내고;
Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬, 아 릴 및 -C3-C6-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
R3이 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하 게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1 회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물에 관한 것이다.
보다 특히 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬, 아릴 및 -C3-C6-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
R3이 -C1-C6-알킬, 페닐 및 -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1- C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이 하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직 하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리 의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물에 관한 것이다.
보다 더 특히 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 C1-C6-알킬, -ORc, 또는 -NRd1Rd2로 1회 치환되고;
R3이 -C1-C6-알킬, 페닐 및 -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, -C1-C6-알킬, -ORc, 또는 -NRd1Rd2로 1회 치환되고;
R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알 콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물에 관한 것이다.
정의
본 출원의 문맥 내에서, 본원 및 청구 범위에서 언급된 것과 같은 용어는 바람직하게는 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알킬을, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실, 및 이들의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로알킬"은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 분지형 및 비-분지형 알킬에서 하나 이상의 수소 치환기가 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히 바람직하게는, 상기 할로알킬은 예컨대, 클로로메틸, 플루오로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리 클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 브로모부틸, 트리플루오로메틸, 요오도에틸, 및 이들의 이성질체이다.
용어 "알콕시"는 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알콕시를, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert-부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 및 도데실옥시, 및 이들의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬티오"는 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알킬티오를, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오, 부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 이소-펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오, 데실티오, 운데실티오 및 도데실티오, 및 이들의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로알콕시"는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 분지형 및 비-분지형 알콕시에서 하나 이상의 수소 치환기가 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 예를 들어 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로프로필옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 브로모부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 요오도에톡시, 및 이들의 이성질체이다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 C3-C10 시클로알킬기, 더욱 특히 표시된 고리 크기의 포화 시클로알킬기를, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 기, 그리고 또한 C-주쇄에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화 시클로알킬기까지도 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 예를 들어 C3-C10 시클로알케닐기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐 기이고, 여기서 상기 시클로알킬기가 해당 분자의 나머지 부분에 연결되는 것은 이중 또는 단일 결합으로 나타낼 수 있고; 또한 상기 포화 또는 불포화 시클로알킬기는 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기 및/또는 히드록실기 및/또는 디메틸아미노기로 1회 이상 임의로 치환되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하고; 예를 들어, 2-메틸-시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로부틸, 3-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시시클로헥실, 3-디메틸아미노시클로부틸, 3-디메틸아미노시클로펜틸 또는 4-디메틸아미노시클로헥실 기이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 바람직하게는 표시된 수의 고리 원자를 특징으로 하는 상기 정의한 바와 같은 C3-C10 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자(들)는 NH, NRa, O, S와 같은 헤테로원자(들), 또는 C(O), S(O), S(O)2와 같은 기(들)이거나, 또는 다른 방식으로 설명하면 Cn-시클로알킬기 (이때, n은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 정수임)에서 하나 이상의 탄소 원자(들)가 상기 헤테로원자(들) 또는 상기 기(들)로 대체되어 이러한 Cn 시클로 헤테로알킬기를 제공하고; 또한 C-주쇄 중 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화 헤테로시클로알킬기도 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬기가 분자의 나머지 부분으로의 연결되는 것은 이중 또는 단일 결합으로 나타낼 수 있고; 또한 서로 독립적으로 C1-C6 알킬기 및/또는 히드록실기 및/또는 디메틸아미노기로 임의로 1회 이상 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬기를 의미한다. 따라서, 상기 Cn 시클로헤테로알킬기는 예를 들어, 옥시라닐 (C3)과 같은 C3-헤테로시클로알킬로 표시되는 3원의 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 헤테로시클로알킬의 다른 예는 옥세타닐 (C4), 아지리디닐 (C3), 아제티디닐 (C4), 테트라히드로푸라닐 (C5), 피롤리디닐 (C5), 모르폴리닐 (C6), 디티아닐 (C6), 티오모르폴리닐 (C6), 피페리디닐 (C6), 테트라히드로피라닐 (C6), 피페라지닐 (C6), 트리티아닐 (C6), 호모모르폴리닐 (C7), 호모피페라지닐 (C7) 및 치누클리디닐 (C8)이다.
용어 "할로겐" 또는 "Hal"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알케닐"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알케닐, 예컨대 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일 또는 2-메틸-프로프-1-엔-1-일 기, 및 이들의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알키닐"은 바람직하게는 분지형 및 비-분지형 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일 또는 부트-3-인-1-일 기, 및 이들의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 각 경우에 3개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의되며, 예를 들어 시클로프로페닐, 페닐, 트로필, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 있고, 페닐이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 3개 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5개 또는 6개 또는 9개 또는 10개의 원자를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있는, 예를 들어 질소, NH, NRa, 산소 또는 황인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되고, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 정의된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 16원 바이- 또는 트리시클릭 고리계를 포함하는 것으로 의도되며, 상기 폴리시클릭 고리계의 일부는 포화되는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, "헤테로아릴"은 또한 한 호변이성질체 형태가 방향족 특성을 갖는 호변이성질체 형태의 평형을 이룰 수 있는 고리계를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 보다 특히, 하나 (또는 그 이상)의 -C(O)NRa- 기(들), 예컨대 피리돈, 피리미디논, 또는 그의 벤조축합된 유사체을 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 (부분) 불포화 고리계를 의미하며, 또한 피라논 및 그의 벤조축합된 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아 릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등, 및 이들의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐; 피리도닐 또는 피리미도닐로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "알킬렌"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬 쇄 또는 "테터(tether)", 즉 임의로 치환된 -CH2- ("메틸렌" 또는 "1원 테터") 또는 예를 들어 -C(Me)2-, 또는 -CH(Me)- [(R)- 또는 (S)- 이성질체], -CH2-CH2- ("에틸렌", "디메틸렌", 또는 "2원 테터"), -CH2-CH2-CH2- ("프로필렌", "트리메틸렌", 또는 "3원 테터"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("부틸렌", "테트라메틸렌", 또는 "4원 테터"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5원 테터"), 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("헥실렌", "헥사메틸렌", 또는 "6원 테터") 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 상기 알킬렌 테터는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "시클로알킬렌"은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개, 바람직하게는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 시클로알킬 고리, 즉 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실 고리, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은, 그러나 O, NH, NRa, S, S(O) 또는 S(O)2와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 상기 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 시클로알킬렌 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "아릴렌"은 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴렌 방향족 시스템, 예컨대 아릴렌, 나프틸렌 및 바이아릴렌, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 고리에 의해 형성되며, 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 "테터" (달리 "링커" 또는 "스페이서"로도 공지됨)를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 아릴렌 테터는 6개의 탄소 원자를 갖는 고리, 즉 "페닐렌" 고리이다. 용어 "아릴렌" 또는 예를 들어 "페닐렌"이 사용되는 경우, 연결 잔기가 서로에 대해 오르토-, 파라- 및 메타-위치로 배열될 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어 하기 구조의 임의로 치환된 잔기이다:
Figure 112009078350039-PCT00002
여기서, 고리 상 연결 위치는 비-부착 결합으로 표시된다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "헤테로아릴렌"은 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴렌 방향족 시스템, 예컨대 헤테로아릴렌, 벤조헤테로아릴렌, 바람직하게는 임의로 치환된 5원의 헤테로사이클, 예를 들어 푸란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸 또는 티오펜, 또는 6원의 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진에 의해 형성된 "테터" (달리 "링커" 또는 "스페이서"로도 공지됨)를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로아릴렌 테터는 6개의 탄소 원자를 갖는 고 리이고, 예를 들어 상기 아릴렌 잔기에 대하여 나타낸 바와 같은 임의로 치환된 구조를 갖지만 동일하거나 상이할 수 있고, 질소, NH, NRa, 산소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리이다. 용어 "헤테로아릴렌"이 사용되는 경우, 연결 잔기가 서로에 대해 오르토-, 파라- 및 메타-위치로 배열될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6"은 예를 들어 "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-알콕시"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 1개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 바람직하게는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 더욱 바람직하게는 C1-C3으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C6"은, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 2개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 바람직하게는 C2-C3으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C10"은, 예를 들어 "C3-C10-시클로알킬" 또는 "C3-C10-헤테로시클로알킬"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 3개 내지 10개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C10"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C3-C10, C4-C9, C5-C8, C6-C7; 바람직하게는 C3-C6으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C6"은, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬" 또는 "C3-C6-헤테로시클로알킬"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 3개 내지 6개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C3-C4, C4-C6, C5-C6으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C6-C11"은, 예를 들어 "C6-C11-아릴"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 5개 내지 11개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C6-C11"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C5-C10, C6-C9, C7-C8; 바람직하게는 C5-C6으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C5-C10"은, 예를 들어 "C5-C10-헤테로아릴"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 고리 중에 하나 이상의 헤테로원자에 추가하여 5개 내지 10개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C5-C10"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C6-C9, C7-C8, C7-C8; 바람직하게는 C5-C6으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C3"은, 예를 들어 "C1-C3-알킬렌"의 정의 기재 등을 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 1개 내지 3개로 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 기를 의미하는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 용어 "C1-C3"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예컨대 C1-C2 또는 C2-C3으로 해석될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서 사용된 용어 "1회 이상"은 "1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회, 특히 1회, 2회, 3회 또는 4회, 더욱 특히 1회, 2회 또는 3회, 더욱더 특히 1회 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "이성질체"는 또다른 화학적 종과 동일한 수와 동일한 유형의 원자를 갖는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이성질체에는 구성적 이성질체 및 입체이성질체의 2가지 주요 부류의 이성질체가 있다.
용어 "구성적 이성질체"는 동일한 수와 동일한 유형의 원자를 갖지만 상이한 순서로 연결되어 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 기능 이성질체, 구조 이성질체, 호변이성질체 또는 원자가 이성질체가 있다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 방식으로 순차적으로 연결된 원자를 가져서 2종의 이성질체 분자에 대한 간략 화학식(condensed formula)이 동일한 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 상기 이성질체들은 원자들의 공간 배열 방법에 있어서 상이하다. 입체이성질체에는 2가지 주요 하위 부류가 있다: 단일 결합 주위의 회전을 통해 상호 전환되는 형태 이성질체, 및 쉽게 상호 전환되지 못하는 배위 이성질체.
여기서, 배위 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체는 서로에게 거울 상의 관계가 있는 입체이성질체이다. 거울상이성질체는 임의의 수의 입체 중심을 포함할 수 있으며, 이때 각 중심은 다른 분자의 상응하는 중심의 정확한 거울 상이다. 이들 중심 중 하나 이상이 배위에 있어서 상이하다면, 상기 2종의 분자는 더이상 거울 상이 아니다. 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체는 부분입체이성질체라고 불린다.
용어 "호변이성질체"는 호변이성질체화에 의해, 인접한 공액 이중 결합의 변경에 의해 수반되는 수소 원자의 이동에 의해, 또다른 화합물로 상호 전환되는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 호변이성질체화 가능한 경우, 호변이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체의 정확한 비율은 몇몇 인자, 예컨대 온도, 용매, 및 pH에 의해 좌우되다. 본 발명의 문맥 내에서, 용어 "호변이성질체"는 단일 호변이성질체, 또는 임의 비율의 호변이성질체의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대사산물"은 화학식 I의 화합물의 하나 (또는 그 이상)의 대사적 변형(들)에 의해 살아있는 유기체에서 또는 세포 배양물에서 생성되는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 문맥에서 대사적 변형으로는 히드록실화, 산화, 산화, 환원, 탈메틸화, 탈아실화, 아실화, 술포닐화, 글루쿠로니드화, 제거, 수화, 가수분해 반응, 입소(ipso) 치환, 비누화, 탈아민화, 아민화 및 아미드 비누화가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
여러 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해서, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
추가 실시양태
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 알키닐피리미딘의 적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 충분 히 염기성인 본 발명의 알키닐피리미딘의 산-부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 파라-톨루엔술폰산, 메틸술폰산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 숙신산 또는 말레산과의 산-부가염일 수 있다. 또한, 충분하게 산성인 본 발명의 알키닐피리미딘의 또다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크(sovak)-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 질소가 산화될 수 있는 것으로 정의되는 N-옥사이드로 존재할 수 있다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 N-옥사이드는 용매화물, 특히 수화물로 존재할 수 있으며, 이때 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 N-옥사이드는 상기 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물을 함유할 수 있다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적 비율 또는 비-화학양론적 비율로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물, 예컨대 수화물의 경우에는 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 전구약물, 예를 들어 화학식 I의 화합 물의 생체내 분할가능한 유도체, 예를 들어 생체내 가수분해가능한 에스테르로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체내 가수분해가능한 에스테르"는 카르복시기 또는 히드록실기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알코올을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시기에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C10 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과 분해되어 모 히드록실기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록실에 대하여 선택되는 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성함), 디알 킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 생성함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 대사산물, N-옥사이드 및 전구약물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위, 또는 (R,S) 배위로 존재할 수 있다. 또한, 고리에서의 치환기는 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함)는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 바람직한 입체이성질체는 더욱 바람직한 생물학적 활성을 제공하는 배위를 갖는 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 배위 이성질체 또는 라세미 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술로 실시할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서의, 하기 언급된 바와 같은 화학식 6의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서의, 하기 언급된 바와 같은 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서의, 하기 언급된 바와 같은 화학식 5'의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ib의 화합물의 제조에 있어서의, 하기 언급된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 세포 Tie2 및 VEGFR2 신호전달을 효과적으로 방해한다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 상기 기술한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
특히, 상기 용도는 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료에 있다. 본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이의 요법 및 예방에서, 특히 종양 성장이 지속적인 혈관신생을 수반하는 경우 전-치료와 함께 또는 전-치료 없이 모든 징후 및 단계의 고형 종양에서, 대체로 모든 고형 종양, 예를 들어 유방, 결장, 신장, 난소, 전립선, 머리, 목, 췌장, 위장관, 갑상선, 폐 및/또는 뇌의 종양, 흑색종 또는 그의 전이를 포함하는 고형 종양에서 사용될 수 있다.
추가로, 상기 용도는 만성 골수성 백혈병 (즉, "CML"), 급성 골수성 백혈병 (즉, "AML"), 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (즉, "ALL"), 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 (즉, "CLL")뿐만 아니라 기타 골수 전구체 증식 증 예컨대 다혈구혈증 및 골수섬유증의 치료에 있다.
또다른 용도는 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성의 치료에 있다.
또한, 또다른 용도는 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 염증성 질환, 예를 들어 크론(Crohn) 질환의 치료에 있다.
추가 용도는 아테롬경화성 플라크 형성 발달의 억제, 및 관상 및 말초 동맥 질환의 치료에 있다.
또다른 용도는 간질 증식과 관련되거나 또는 병리학적 간질 반응으로 특징화되는 질환, 및 피브린 또는 세포외 매트릭스의 침착과 관련된 질환, 예를 들어 섬유증, 경변증, 수근관 증후군의 치료에 있다.
또다른 용도는 병리학적 특징을 갖는 혈관신생, 염증성 및 간질 과정의 억제가 저해될 수 있는 부인과 질환, 예를 들어 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극의 치료에 있다.
또다른 용도는 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수의 치료, 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 있다.
또다른 용도는 흉터 형성의 감소, 및 손상된 신경의 재생 중 흉터 형성의 감 소를 위한 상처의 치료에 있다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 기술된 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환을 치료하는 방법이다.
특히, 상기 방법의 질환은 종양 및/또는 그의 전이, 특히 종양 성장이 지속적인 혈관신생을 수반하는 경우 전-치료와 함께 또는 전-치료 없이 모든 징후 및 단계의 고형 종양, 대체로 모든 고형 종양, 예를 들어 유방, 결장, 신장, 난소, 전립선, 머리, 목, 췌장, 위장관, 갑상선, 폐 및/또는 뇌의 종양, 흑색종 또는 그의 전이를 포함하는 고형 종양이다.
추가로, 상기 방법의 질환은 만성 골수성 백혈병 (즉, "CML"), 급성 골수성 백혈병 (즉, "AML"), 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (즉, "ALL"), 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 (즉, "CLL")뿐만 아니라 기타 골수 전구체 증식증, 예를 들어 다혈구혈증 및 골수섬유증이다.
상기 방법의 추가 질환은 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성이다.
상기 방법의 추가 질환은 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 염증성 질환, 예를 들어 크론 질환이다.
상기 방법의 추가 질환은 아테롬경화성 플라크의 발생, 및 관상 및 말초 동맥 질환이다.
상기 방법의 추가 질환은 간질 증식과 관련되거나 또는 병리학적 간질 반응으로 특징화되는 질환, 및 피브린 또는 세포외 매트릭스의 침착과 관련된 질환, 예를 들어 섬유증, 경변증, 수근관 증후군이다.
상기 방법의 추가 질환은 병리학적 특징을 갖는 혈관신생, 염증성 및 간질 과정의 억제가 저해될 수 있는 부인과 질환, 예를 들어 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극이다.
상기 방법의 추가 질환은 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종 및 양성 전립선 비대증이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 또는 본 발명에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드 또는 용매화물 또는 전구약물 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이고, 이 조성물은 상기 설명된 대로 혈관 성장 조절 이상 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물을 약품으로 사용하기 위해서 상기 화합물 또는 이들의 혼합물을 제약 조성물로 제공할 수 있는데, 경장, 경구 또는 비경구 투여용의 경우에는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 불활성 기재 물질, 예컨대 정제수, 젤라틴, 아라비아 고무, 락테이트, 전분, 스테아르산마 그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등도 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 정제, 당제, 좌제, 캡슐제와 같은 고체 형태, 또는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼과 같은 액체 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 보조 물질, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조정을 위한 염 또는 완충액을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로는 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 멸균 주사액제 또는 현탁액제가 바람직하고, 피마자유을 포함하는 폴리히드록시에톡시 중 상기 화합물의 수용액이 특히 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 갈렌산의 염과 같은 계면 활성제, 동물 또는 식물 기원의 인지질, 이들의 혼합물 및 리포좀 및 이의 부분을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용으로는 활석 및/또는 탄화수소-함유 담체 및 결합제, 예컨대 락토스, 옥수수 및 감자 전분을 함유하는 정제, 당제 또는 캡슐제가 바람직하다. 필요에 따라 감미제를 함유하는 주스와 같은 액체 형태의 추가 응용도 가능하다.
투여량은 물론 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료받을 질병의 유형 및 중증도, 및 유사 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량은 단위 투여량 또는 그의 일부로 투여되고 해당 일에 분배될 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 전문의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 실제로 1종 이상의 추가 약물, 특히 항암 약물 또는 그의 조성물과 조합하여 사용될 수도 있다. 특히, 상기 조합물은 단일 제약 조성물, 예컨대 화학식 I에 따른 1종 이상 의 화합물을 1종 이상의 추가 약물, 특히 항암 약물과 함께 함유하는 단일 제약 제제일 수도 있고, 또는 화학식 I에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하는 제1 별개 부분 및 1종 이상의 추가 약물, 특히 항암 약물을 각각 함유하는 1개 이상의 추가의 별개 부분을 포함하는 "부분들의 키트(kit of parts)"와 같은 형태일 수도 있다. 더욱 특히, 상기 제1 별개 부분은 상기 1개 이상의 추가의 별개 부분과 동시에 사용될 수도 있고, 또는 순차적으로 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 기타 치료 패러다임, 특히 기타 항암 치료 패러다임, 예를 들어 방사 요법과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 면은 본 발명에 따른 화합물의 제조에 사용될 수 있는 방법이다.
실험 세부사항 및 일반적인 방법
하기 표는 본 단락 및 실시예 부분에 사용되는 약어를 기재하며, 이것들을 본문에서 설명하지 않는 한 하기 의미를 갖는다. NMR 피크 형태는 이것들이 스펙트럼에서 나타나는대로 언급된 것이고, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다. 13C-NMR 스펙트럼 중 탄소 원자의 치환도의 지시 (예를 들어, CH3, CH2, CH 또는 Cq 신호)는 13C-DEPT NMR 검정에 기초하였다. 화학적 명칭은 MDL ISIS Draw에서 실행한 AutoNom2000을 사용하여 또는 그와 유사하게 생성하였다. 일부 경우, 상업적으로 이용가능한 시약의 일반적으로 받아들여지는 명칭을 AutoNom2000 생성 명칭 대신에 사용하였다. 게다가, 당업자에게 명백한 바와 같이, -S(=O)(=NH)- 관 능기 (또는 그의 치환된 유도체)를 함유하는 화합물은 "술폭스이민"으로 지칭되지만, 상기 관능기를 갖는 화합물이 "술폭스이미드" 또는 "술폭스이민" 또는 "술폭스이미드" 또는 접두사로서 "-술폰이미도일-"로도 지칭될 수 있다는 점을 참고해야 한다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 특정 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 공지되어 있고, 동일 화합물을 정제하는 여러 가지 방법이 존재할 수 있다. 몇몇 경우에는 정제가 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우, 화합물은 결정화를 통해 정제될 수 있다. 일부 경우, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우, 화합물은, 예를 들어 세파르티스 (Separtis)로부터의 선충전된 실리카겔 카트리지, 예컨대 이솔루트(Isolute®) 플래쉬 실리카겔 또는 이솔루트® 플래쉬 NH2 실리카 겔을 플래시마스터(Flashmaster) II 자동정제기 (아르고나우트(Argonaut)/바이오티지(Biotage))와 함께, 그리고 헥산/EtOAc 또는 DCM/에탄올의 구배 용리액을 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 일부 경우, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를 사용한 정제용 HPLC 및/또는 온라인 전자분무 이온화 질량 분광기를 적합하게 선충전된 역상 컬럼 및 트리플루오로아세트산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴 구배의 용리액과 조합하여 정제할 수 있다. HPLC에 의한 화합물의 정제는 이들을 염, 예컨대 TFA 염, 포름산염 또는 암모늄염으로 단리함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 염을 각각의 유리 염기로 전환시키는 것은 당업자 에게 공지된 표준 실험실 과정에 의해 달성될 수 있다. 마이크로파 조사를 사용하는 반응을 임의로 로봇 장치를 갖춘 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator®) 마이크로파 오븐으로 구동한다. 마이크로파 가열을 사용하는 보고된 반응 시간은 표시된 반응 온도에 도달한 후의 고정된 반응 시간으로 이해되도록 의도된다. 화합물 또는 반응 혼합물은 HPLC/MS를 이용하여 분석하여, UV/DAD 검출을 기초로 하는 순도 데이타, 체류 시간 및 MS, 특히 화합물의 특징을 분석하는데 사용될 수 있는 ESI 데이타를 제공할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 특정한 화합물은 다음 조건을 이용하여 분석하였다:
분석 HPLC / MS 조건 A (이후 HPLC 방법 A)
HPLC/MS 분석은 1525μ 2원 HPLC 펌프, 마이크로매스(Micromass) ZQ MS 검출기, 및 MUX UV 2488 검출기 (모두 워터스, 인크.(Waters, Inc.))를 이용하여 작업하였다. HPLC 컬럼으로서, 푸로스퍼 스타(Purospher Star) RP C18 4.6x125 5 ㎛ (머크(Merck))를 이용하였다; 검출 파장 214 nm; 유량 1 ml/분; 용리액 A: H2O 중 0.1％ TFA, B CH3CN; 구배 각 경우에 B: 5％ -> 95％ (10')를 기초로 함.
분석 HPLC / MS 조건 B (이후 HPLC 방법 B)
HPLC/MS 분석은 1525μ 2원 HPLC 펌프, 마이크로매스 ZQ MS 검출기, 및 MUX UV 2488 검출기 (모두 워터스, 인크.)를 이용하여 작업하였다. HPLC 컬럼으로서, 엑스브릿지(XBridge) C18 4.6x50 3.5 μM (워터스)를 이용하였다; 검출 파장 214 nm; 유량 2 ml/분; 용리액 A: H2O 중 0.1％ TFA, B CH3CN; 구배 각 경우에 B: 1％ -> 91％ (7')를 기초로 함.
약어: 의미
Ac: 아세틸
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
br: 넓은
c-: 시클로-
CI: 화학적 이온화
d: 이중선
DAD: 다이오드 어레이 검출기
dd: 이중선의 이중선
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸 아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO:디메틸 술폭사이드
eq.: 당량
ESI: 전자분무 이온화
GP: 일반 과정
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS:액체 크로마토그래피 질량 분석법
m: 다중선
mc: 중심 다중선
mCPBA: 메타-클로로퍼벤조산
MS: 질량 분석법
NMR: 핵 자기 공명 분광법: 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 제시됨.
Ns:니트로페닐술포닐-
OTf: 트리플루오로메틸술포닐-
1-PrOH: 1-프로판올
q: 4중선
rf: 환류하
r.t. 또는 rt: 실온
s: 단일선
sept.: 6중선
t: 3중선
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA:트리에틸아민
TFA:트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMS: 트리메틸실릴-
tR:체류 시간
Ts:톨루엔술포닐-
UV:자외선
하기 반응식 및 일반적인 방법은 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 설명하는 것이고, 한정하기 위한 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 반응식 1 내지 6에 예시된 변환 순서를 다양한 방식으로 변경할 수 있다. 따라서, 반응식 1 내지 6에 예시된 변환 순서는 한정하기 위한 것이 아니다. 보다 특히, 하기 기재된 일반 과정의 단일 단계들을 본 발명의 중간체 및 화합물을 제조하기 위해 예시된 것과 상이한 방식으로 조합할 수 있다. 따라서, 일반 과정 및/또는 이들을 포함하는 화학적 변환의 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 치환기, 예를 들어 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 상호 전환은 예시된 변환의 전 및/또는 후에 가능하다. 이러한 변환으로는, 예를 들어 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 기타 반응들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 변환은 치환기의 추가적인 상호 전환을 가능하게 하는 관능기의 도입을 포함한다. 적절한 보호기, 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조).
술폭스이민의 제조에서 가장 중요한 방법 중 하나는, 예를 들어 나트륨 아지드 및 진한 황산의 반응으로부터 동일계 내에서 이루어지는 술폭사이드와 히드라조산의 반응이다 (문헌 [M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1]). 상기 반응 은 유기 용매, 예컨대 클로로포름 중에서 수행할 수 있다. 술폭스이민을 합성하기 위한 추가의 방법은 예를 들면 술폭사이드와
a) TsN3 ((a) 문헌 [R. Tanaka, K. Yamabe, Chem. Commun. 1983, 329]; (b) [H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959])
b) N-토실이미노 페닐 요오디난 및 촉매량의 Cu(I) 트리플레이트 (문헌 [J. F. K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805])
c) Boc-아지드 및 촉매량의 염화철(II) (문헌 [T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015])
d) o-메시틸렌술포닐히드록실아민 (MSH) (문헌 [C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458])
e) [N-(2-(트리메틸실릴)에탄술포닐)이미노]페닐요오디난 (PhI=NSes) (문헌 [S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner 및 H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749)
f) 요오도벤젠 디아세테이트, 산화마그네슘 및 촉매량의 로듐(II) 아세테이트 이합체와 조합된 트리플루오르아세트아미드 또는 술포닐아미드 (문헌 [H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305])
g) 요오도벤젠 디아세테이트 및 촉매량의 킬레이팅 리간드 및 은 염과 조합된 술포닐아미드 (문헌 [G.Y. Cho, C. Bolm, Org. Lett. 2005, 7, 4983])
h) NsNH2 및 요오도벤젠 디아세테이트 (문헌 [G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007])
의 반응이다.
구조 및 배위와 관련하여, 원칙적으로 술폭스이민은 고도로 안정하다 (문헌 [C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169]). 상기 관능기의 이러한 특성은 종종 매우 격렬한 반응 조건을 가능하게 하고, 이민 질소 및 α-탄소 상에서 술폭스이민의 간단한 유도체화를 가능하게 한다. 거울상이성질체적으로 순수한 술폭스이민은 또한 부분입체선택적인 합성에서 보조제로서 사용된다 ((a) 문헌 [S.G. Pyne, Sulphur Reports 1992, 12, 57]; (b) [C.R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3]). 거울상이성질체적으로 순수한 술폭스이민의 제조는 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 캄포-10-술폰산을 이용한 라세미체 분리를 통해 ((a) 문헌 [C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418]; (b) [C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543]) 또는 키랄 HPLC에 의한 라세미체 분리에 의해 달성될 수 있다. 광학 활성 술폭스이민의 제조를 위한 방법은 광학 활성 술폭사이드의 입체선택적인 이민화로 이루어진다 ((a) 문헌 [C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305]; (b) [Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239]; (c) [H. Okamura, C. Bolm, Organic Letters 2004, 6, 1305]).
Figure 112009078350039-PCT00003
반응식 1: 화학식 1의 2-클로로피리미딘과 화학식 2의 아닐린의 커플링에 의한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 청구항 및 본 발명의 설명에 정의된 바와 같다.
반응식 1에 따라, 화학식 1의 2-클로로피리미딘 및 화학식 2의 아닐린을 예를 들면 산성 조건 하에서 반응시켜, 본 발명의 화합물 I을 수득할 수 있다. 산으로서, 예를 들면 염화수소가 적합하다. 다양한 용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 혼합물을 사용하는 것이 특히 적합하다. 반응 온도는 화합물 1 및 2, 사용된 산, 및 사용된 용매의 반응성에 따라 실온 내지 환류의 범위로 달라질 수 있다. 산으로서 염화수소와 조합된 아세토니트릴 및 아세토니트릴/물 혼합물의 경우, 60 내지 90℃의 온도 범위가 특히 적합하다.
Figure 112009078350039-PCT00004
반응식 2: H-R4 기를 화학식 3의 5-할로-2,4-디클로로피리미딘에 친핵성 부가한 다음, 화학식 5의 알킨과 소노가시라(Sonogashira) 커플링시킴으로써 화학식 1의 중간체의 일반적인 제조, 여기서 X는 Br 또는 I이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 청구항 및 본 발명의 설명에 정의된 바와 같으나, R4는 H가 아니다.
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (3)을 염기성 조건 하에서 H-R4 유형의 친핵체와 반응시켜 화학식 4의 화합물 (R4 ≠ H)로 전환시킬 수 있다 (예를 들면: a) U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800; b) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schafer, G. Siemeister, U. Lucking, C. Huwe, WO 2002096888). N-친핵체 (R4 = -NR7R8)의 경우, 용매로서 아세토니트릴이, 염기로서 트리에틸아민이 특히 적합하고. 바람직하게는, 실온에서 반응을 수행한다. O-친핵체 (R4 = -OR7)의 경우, 용 매로서 THF가, 염기로서 수소화나트륨이 특히 적합하다. 바람직하게는, 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행한다. S-친핵체 (R4 = -SR7)의 경우, 용매로서 아세토니트릴이, 염기로서 트리에틸아민이 특히 적합하다. 바람직하게는, -20℃ 내지 실온에서 반응을 수행한다.
이어서, 화학식 4의 유도체를 예를 들면 각각 치환된 화학식 5의 알킨과 금속-촉매된 커플링 반응시킴으로써, 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 보다 특히, 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 중간체로부터 화학식 5의 알킨과의 Pd-촉매된 소노가시라 커플링 및 소노가시라-유형 커플링 반응 (스테판-카스트로(Stephens-Castro) 커플링 및 헤크(Heck) 알키닐화 포함)에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 4의 할로 중간체를 예를 들어 하기 예시된 바와 같은 조건하에 화학식 5'의 트리알킬실릴-보호된 알킨 (반응식 3 참조)과 커플링시켜, 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. (헤테로)아릴 할로겐화물과 알킨 및 트리알킬실릴 알킨의 전이 금속-촉매된 커플링은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들면, (a) 문헌 [Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874]; (b) [Negishi, E.-i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979]; 또한 (c) [Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4256]; (d) [J. Org. Chem. 2006, 71, 2535] 및 그에 인용된 문헌; (e) [Chem. Commun. 2004, 17, 1934] 참조). 소위 소노가시라 커플링에서, 말단 알킨과 (헤테로)아릴 할로겐화물의 반응은 구리염 및 염기의 존재하에 촉매량의 Pd 염에 의해 촉발된다. 다양한 Pd-촉매/공-촉매/리간드/염기/용매 조합이 두 커플링 파트너 상 의 추가의 관능기의 광범위한 집합을 가능하게 하기 위해 필요한 반응 조건의 세밀한 조절을 가능하게 하는 과학 문헌에 공개되어 있다 (상기 인용된 문헌 참조). 추가로, 예를 들면 아세틸화아연, 알키닐 마그네슘염 또는 알키닐 트리플루오로보레이트염을 사용하는 최근 개발된 과정은 이 방법의 범위를 더욱 넓혀 준다.
화학식 5의 관능화된 (헤테로)아릴 알킨과의 커플링에 대한 대안으로서, 화학식 4의 할로겐화물을 먼저 상기 기재된 조건하에 일보호된 아세틸렌, 예컨대 TMS-아세틸렌과 커플링시킬 수 있다. 당업자에게 공지된 조건하에 보호기의 분할, 예컨대 TMS 보호기의 경우 TBAF 또는 K2CO3/MeOH로의 처리는 상기 기재된 조건하에 이렇게 형성된 알킨과 (헤테로)아릴 할로겐화물의 후속적인 제2 커플링을 가능하게 하여, 본 발명의 화합물을 제공한다. 화학식 4의 할로겐화물과 보호된 아세틸렌의 커플링 및 후속적인 탈보호에 대한 대안으로서, 5 위치에 -C≡C-H 치환기를 갖는 피리미딘을 예를 들면 각각의 C5-카르브알데히드로부터 당업자에게 공지된 다양한 C1-동족체화 과정 (하기 참조)에 의해 수득할 수 있다.
R4 = H인 화학식 1의 중간체 (반응식 2)는 5-할로-2-클로로피리미딘으로부터 상기 기재된 소노가시라 및 소노가시라-유형 커플링에 의해 직접 수득할 수 있다. 5-할로-2,4-클로로피리미딘 및 5-할로-2-클로로피리미딘은 예를 들면 5-할로우라실 또는 4-데스옥시-5-할로우라실로부터 예를 들면 POCl3와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112009078350039-PCT00005
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조를 위한 대안적인 변환 순서, 여기서 R은 알킬, 바람직하게는 메틸이고, X는 Br 또는 I이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 청구항 및 본 발명의 설명에 정의된 바와 같다.
상기 일반적인 변환을 반응식 3에 예시된 화학식 1의 화합물의 일반적인 제조를 위한 대안적인 합성 경로와 조합할 수 있다. 화학식 2의 아닐린과 화학식 4의 2-클로로 피리미딘의 친핵성 커플링 이후에, 상기 기재된 조건을 이용하여, 화학식 5의 (헤테로)아릴 알킨과 커플링시키거나, 또는 대안적으로 트리알킬실릴-보호된 그의 유도체, 바람직하게는 화학식 5'의 트리메틸실릴-보호된 알킨과 커플링시킨다
Figure 112009078350039-PCT00006
반응식 4: 산화 조건하에 SR7-치환기를 NR7R8-치환기로 교체시킴으로써 화학식 Ib의 화합물을 제공하기 위한 더욱 구체적인 방법, 여기서 X는 Br 또는 I이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 A는 청구항 및 본 발명의 설명에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물의 제조를 위한 더욱 구체적인 과정이 반응식 4에 예시되어 있으며, 여기서는 4 위치에 SR7-치환기를 보유하는 화학식 7의 피리미딘을 화학식 2의 아닐린과 커플링시키고, 후속적으로 화학식 5의 (헤테로)아릴 알킨과 커플링시켜, 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 산화 조건하에, 예를 들면 화학식 9의 아민의 존재하에 예를 들어 중간체 술폭사이드/술폰 형성을 통해 C4의 SR7-치환기를 산화제, 예컨대 mCPBA로 처리함으로써 아민 측쇄로 교체하여, 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112009078350039-PCT00007
반응식 5: 화학식 10의 술파이드를 화학식 11의 술폭사이드로 산화시킨 후, 화학식 12의 술폭스이민으로 변환시키고, 니트로 환원시켜, 화학식 2의 아닐린을 수득함으로써, 화학식 2의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법, 여기서 R1, R2, 및 R3은 청구항 및 본 발명의 설명에 정의된 바와 같다.
화학식 2의 아닐린 (본 발명의 화합물의 제조를 위한 상기 일반 과정에 사용됨)은 예를 들면 화학식 10의 술파이드를 화학식 11의 술폭사이드로 산화시키고, 후속적으로 화학식 12의 술폭스이민으로 변환시키고, 니트로 환원시켜 제조할 수 있다 (반응식 5 참조).
티오에테르에서 술폭사이드로의 전환을 위해, 여러 방법을 이용할 수 있다 (예를 들면: a) 문헌 [M.H. Ali, W.C. Stevens, Synthesis 1997, 764]; b) [I. Fernandez, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651] 참조). 화학식 11의 화합물의 제조를 위해 퍼요오드산/염화철(III)을 사용하는 것이 특히 적합하다. 술폭사이드에서 술폭스이민으로의 변환을 위한 (예를 들면, 11 -> 12) 다양한 조건이 당업자에게 공지되어 있다 (과학 문헌에 대해 상기 참조). 이들 과정은 유리 (R2 = H) 또는 치환된 (R2 ≠ H) 술폭스이민의 합성을 가능하게 한다. 후자의 경우, 술폭스이민 형성 과정에 도입되는 R2 기는 후속적으로 제거되거나 또는 상이한 R2 기로 변환될 수 있다. 유리 술폭스이민 (R2 = H)은 추가로 다양한 일반적인 방법, 예컨대 하기 구체적인 변환에 의해 관능화될 수 있다:
a) 알킬화 (예를 들면: 문헌 [C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923] 참조); [환원성 알킬화의 경우, b) b) 참조].
b) 아실화 (예를 들면: a) 문헌 [C.P.R. Hackenberger, G. Raabe, C. Bolm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952]; b) [C. Bolm, C.P.R. Hackenberger, O. Simic, M. Verrucci, D. Muller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887]; c) [C. Bolm, G. Moll, J.D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118-1128] 참조).
c) 아릴화 (예를 들면: a) 문헌 [C. Bolm, J.P. Hildebrand, Tetrahedron Lett.1998, 39, 5731-5734]; b) [C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175]; c) [C. Bolm, J.P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911-913]; d) [Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349] 참조).
d) 이소시아네이트/이소티오시아네이트와의 반응 (예를 들면: a) 문헌 [V.J. Bauer, W.J. Fanshawe, S.R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441]; b) [C.R. Johnson, M. Haake, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598]; c) [S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325-328] 참조)
e) 염화술포닐과의 반응 (예를 들면: a) 문헌 [D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384]), b) [C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140]; c) [D. Craig, N.J. Geach, C.J. Pearson, A.M.Z. Slawin, A.J.P. White, D.J. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071-6098] 참조).
f) 클로로포르메이트 또는 무수물과의 반응 (예를 들면: a) 문헌 [D.J. Cram, J. Day, D.R. Rayner, D.M von Schriltz, D.J. Duchamp, D.C. Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384], b) [S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751-752]; c) [C.R. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140]; d) [Y.C. Gae, H. Okamura, C. Bolm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349] 참조).
g) 실릴화 (예를 들면: 문헌 [A.J. Pearson, S.L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B.A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 134-144] 참조).
화학식 12의 화합물에서 방향족 니트로기를 후속적으로 환원시켜 화학식 2의 화합물을 수득하기 위해, 다양한 반응 조건을 이용할 수 있다 (예를 들면: 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415] 참조). 환원제로서 염화티타늄(III) 또는 철을 사용하는 것이 특히 적합하다. 화학식 2의 화합물의 제조는 또한 U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister의 WO 2005037800에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명에 기재된 일반적인 및 구체적인 방법의 문맥에 있어서, 유리 술폭스이민 [R2 = H]을 알콕시카르보닐-보호된 술폭스이민 [R2 = C(O)ORc]으로 전환시키고, 적절한 후속적인 관능화 이후 탈보호시킴으로서 간헐적으로 보호하는 것이 유리할 수 있다. 알콕시카르보닐-보호된 술폭스이민의 탈보호는 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적합한 반응 온도에서 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드로 처리함으로써 달성할 수 있다. 에톡시카르보닐-보호된 술폭스이민 (R2 = C(O)OEt)을 마이크로파 조사하에 100 내지 120℃의 온도에서 에탄올 중에서 나트륨 에톡사이드로 처리하는 것이 특히 적합하다.
Figure 112009078350039-PCT00008
반응식 6: 화학식 13의 (헤테로)아릴 할로겐화물 또는 화학식 14의 (헤테로)아릴 카르브알데히드로부터 화학식 5의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법, 여기서 X'는 Cl, Br 또는 I이고, R5 및 R6은 청구항 및 본 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같음.
화학식 5의 알킨의 제조를 위한 두 가지 일반적인 과정이 반응식 6에 예시된다. 화학식 13의 (헤테로)아릴 할로겐화물을 상기 기재된 소노가시라-유형 조건하에 적절히 일보호된 아세틸렌과 반응시키고, 후속적으로 탈보호시켜, 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 이 과정을 위해 특히 적합한 일보호된 아세틸렌은 TMS-보호된 아세틸렌 및 2-메틸-부트-3-인-2-올이다. 각 보호기의 분할은 예를 들면 TMS-아세틸렌을 사용한 경우 TBAF 또는 K2CO3로 처리함으로써, 또는 2-메틸-부트-3-인-2-올을 사용한 경우 염기로 처리함으로써 달성할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 트리알킬실릴-보호된 알킨을 예를 들면 염기로서 TBAF를 사용하여 소노가시라-유형 커플링에 직접 사용할 수 있음을 주목해야 한다. 대안적으로, 화학식 5의 화합물은 화학식 14의 각각의 카르브알데히드로부터 예를 들면 (a) 코레이-푸흐(Corey-Fuchs) 동족체화 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1972, 14, 3769)], (b) TMS-디아조메탄과의 반응 (문헌 [Chem. Comm. 1973, 151]), (c) 길버트-세이퍼트(Gilbert-Seyferth) 시약과의 반응 (문헌 [J. Org. Chem. 1971, 36, 1379; J. Org. Chem. 1996, 61, 2540]) 또는 (d) 오히라-베스트맨(Ohira-Bestmann) 디아조포스포노 에스테르와의 반응 (문헌 [Synth. Commun. 1989, 19, 561; Synlett 1996, 521])에 의해 제조할 수 있다.
하기 단락에서는, 하기 언급된 중간체 및 구체적인 실시예 화합물의 합성을 위한 일반 과정을 요약한다.
일반 과정
일반 과정 1 ( GP1 ): 5- 브로모 -2,4- 디클로로 -피리미딘 또는 2,4- 디클로로 -5-요오도-피리미딘의 제조:
5-브로모- 또는 5-요오도우라실 (1.0 당량)을 N,N-디메틸아닐린에 현탁시키고, 인 옥시클로라이드 (10.0 당량)로 처리하고, 90 분 동안 125℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 인 옥시클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 빙수에 부었다. 2 시간 후, 형성된 결정을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 결정을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 아황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 임의로 크로마토그래피 정제를 수행하였다.
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘은 시판되는 것이다 (예를 들면: 알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros), 프론티어(Frontier)). 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 또한 시판되는 것이다 (아핀(Apin)).
일반 과정 2 ( GP2 ): 2,4- 디클로로피리미딘의 4-위치에서 아민과의 커플링
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (1.0 당량)을 아세토니트릴 (62.0 당량)에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.2 당량) 및 아민 성분 (1.1 당량)으로 처리하였다. 실온에서 24 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액, 10％ 수성 시트르산 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한 후, 일반적으로 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘과 아민, 알코올 또는 티올의 반응은 또한 a) U. Lucking, M. Kruger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800; b) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schafer, G. Siemeister, U. Lucking, C. Huwe, WO 2002096888에 기재되어 있다.
일반 과정 3a ( GP3a ): 피리미딘의 4 위치에 알코올의 도입:
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (1.0 당량)을 건조 메탄올 (85 당량)에 용해시키고, -5 내지 0℃에서 교반하면서 메탄올성 나트륨 에탄올레이트 용액 (1.05 당량, 0.3 M)에 적가하였다. 반응물을 실온으 로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 보통 용액으로부터 침전시키고, 임의로 예를 들면 메탄올로부터 재결정화시킬 수 있다.
일반 과정 3b ( GP3b ): 피리미딘의 4 위치에 알코올의 도입:
건조 아세토니트릴 (0.4 M) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 또는 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (1.0 eq)의 교반 용액을 실온에서 나트륨-알코올레이트 (1.05 eq)의 (바람직하게는 새로 제조된) 현탁액 (건조 디에틸 에테르 (0.11 M) 중 상응하는 알코올 (1.05 eq) 및 60％w NaH (1.05 eq)로부터)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 (5회) 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 임의로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 과정 4 ( GP4 ): 아닐린과 2- 클로로피리미딘의 커플링
각각의 2-클로로피리미딘 (1 eq.) 및 각각의 아닐린 (1.05 eq.)을 습윤 (10％) 아세토니트릴 (~ 0.3 M)에 용해시키고, 5N HCl/디옥산 용액 (~ 0.2 mL/mmol 2-클로로피리미딘)으로 처리하고, 50℃로 가열하고, TLC에 의해 완전한 전환이 나타날 때까지 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액 (NaHCO3 용액 1 L 당 Na2SO3 0.5 g이 첨가됨)에 부었다. 혼합물을 EtOAc 또는 CHCl3로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 분석적으로 순수한 커플링 생성물은 예를 들면 아세토니트릴로부터의 결정화 또는 정제용 HPLC 정제에 의해 단리할 수 있다.
일반 과정 5 ( GP5 ): 활성화 철을 이용한 니트로아렌 또는 니트로- 헤테로아렌의 환원
각각의 니트로 화합물 (1.0 eq)을 실온에서 85％ 에탄올 (5 mL/mmol 니트로 화합물) 및 진한 염산 (10 ㎕/mmol 니트로 화합물) 중 분말화 철 (12 eq)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 후속적으로, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 (전형적으로 약 3 시간 후) 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 고온의 에탄올로 반복 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 목적하는 아민을 수득하였다.
일반 과정 6a ( GP6a ): 에톡시카르보닐기의 분할 (방법 A)
각각의 N-에톡시카르보닐 술폭스이민 (1 eq.)을 EtOH (8-16 mL/mmol 술폭스이민)에 용해시키고, 3 내지 4 당량의 NaOEt 용액 (EtOH 중 20％)으로 처리하였다. TLC에 의해 완전한 전환이 나타날 때까지 (보통 4 내지 6 시간 후) 생성된 혼합물을 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 켄칭시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 이어, 임의로 연화처리 또는 정제용 HPLC 정제를 이용하여, 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
일반 과정 6b ( GP6b ): 에톡시카르보닐기의 분할 (방법 B)
각각의 N-에톡시카르보닐 술폭스이민 (1 eq.)을 EtOH (8-16 mL/mmol 술폭스이민)에 용해시키고, 3 내지 4 당량의 NaOEt 용액 (EtOH 중 20％)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 집중된 마이크로파 조사 (바이오티지 이니시에이터 2.0)에 가하여, 반응이 완료될 때까지 (전형적으로는 15 내지 60분) 반응 온도를 100℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 연화처리하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공하에 건조시켰고, 임의로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 이어, 임의로 연화처리 또는 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제할 수 있으며, 이로써 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
일반 과정 7 ( GP7 ): 동일계내 술파이드 산화 - 아민 치환
N-메틸피롤리딘-2-온 (0.1 M) 중 각각의 피리미딘-4-일 티오에테르 (1 eq.)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (1.1-1.5 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 트리에틸아민 (2.5-5.0 eq.) 및 각각의 친핵체, 예를 들면 아민을 첨가하고, 혼합물을 50 내지 90℃에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 전형적으로는 3 내지 6 시간 내에 반응이 완료되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 이어, 임의로 적합한 용매, 예를 들면 디에틸 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하였다.
일반 과정 8a ( GP8a ): 소노가시라 커플링 (조건 A)
할로피리미딘 중간체 (1 eq.), CuI (0.2 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq.)를 슈렌크(Schlenk) 플라스크에 계량 첨가하고, 아르곤 분위기로 설정하고, 건조 DMF (1 mL/mmol 할로겐화물)에 용해시켰다. 각각의 에티닐(헤테로)아릴 화합물 (1.2 eq.) 및 트리에틸아민 (5-10 eq.)을 순차적으로 첨가하고, (달리 언급하지 않는 한) TLC 또는 LCMS 분석에 의해 출발 할로겐화물 화합물의 완전한 소모가 나타날 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 수성층을 DCM으로 (3회) 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물을 결정화 및/또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC 정제에 의해 단리하였다.
일반 과정 8b ( GP8b ): 소노가시라 커플링 (조건 B)
PdCl2(PPh3)2 (5-10 mol％)를 트리에틸아민 (2-10 eq)으로 도핑된 THF 중 각각의 할로겐화물 (1 eq), 요오드화구리 (10-20 mol％), 각각의 알킨 (1-1.5 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 뚜껑 닫힌 플라스크에서 18 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 여과하고 진공하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.
일반 과정 8c ( GP8c ): 소노가시라 커플링 (조건 C)
THF (5 mL/mmol 할로겐화물) 중 각각의 할로겐화물의 혼합물에 알킨 (전형적으로는 1.5-2.0 eq), PdCl2(PPh3)2 (5-10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％), 및 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (2.0-3.5 eq.)을 비활성 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30 분 동안 80℃에서 마이크로파 오븐에서 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 순수한 목적 화합물을 수득하였다.
일반 과정 8d ( GP8d ): 소노가시라 커플링 (조건 D)
각각의 할로아렌 (1 eq.), CuI (0.05 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.01 eq.)을 슈렌크 플라스크에 계량 첨가하고, 아르곤 분위기로 설정하고, 건조 DMF (2 내지 5 mL/mmol 할로겐화물)에 용해시켰다. 트리메틸실릴아세틸렌 (1.05 eq. 달리 언급하지 않는 한) 및 트리에틸아민 (2 eq.)을 순차적으로 첨가하고, (달리 언급하지 않는 한) TLC 또는 LCMS 분석에 의해 출발 할로겐화물 화합물의 완전한 소모가 나타날 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 수성층을 DCM으로 (3회) 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물을 결정화 및/또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및/또는 정제용 HPLC 정제에 의해 단리하였다.
일반 과정 9 ( GP9 ): ( 트리메틸 ) 실릴알킨의 탈실릴화
THF (대략 10 mL/g 알킨) 중 각각의 (트리메틸실릴)알킨의 용액에 THF (1.65 eq.) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 (전형적으로는 대략 3 시간 후) 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성물을 물로 희석하고, 예를 들면 디클로로메탄으로 추출하고, 및 컬럼 크로마토그래 피 (필요한 경우)를 수행하여 단리하였다.
술폭스이미노-아닐린의 제조
중간체 1
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00009
단계 a) (RS)-1-(메틸술피닐)-4-니트로벤젠의 제조
Figure 112009078350039-PCT00010
아세토니트릴 120 ml 중 1-메틸술파닐-4-니트로-벤젠 25.0 g (147.8 mmol) 및 염화철(III) (무수) 0.69 g (4.2 mmol)의 현탁액을 퍼요오드산 36.0 g (158.1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 열이 발생하기 시작할 때, 혼합물을 일시적으로 얼음조에서 냉각하여, 온도가 30℃를 넘지 않게 하였다. 열 발생이 가라앉은 후, 혼합물을 실온에서 10 분 더 교반하였다. 혼합물을 빙수 1000 ml 중 나트륨 티오술페이트 150 g의 용액에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다. 생성물 23.6 g (128.0 mmol, 이론치의 86％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00011
단계 b) (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00012
클로로포름 130 ml 중 (RS)-1-(메틸술피닐)-4-니트로벤젠 23.65 g (127.7 mmol)을 나트륨 아지드 9.32 g (143.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 진한 황산 32.4 mL으로 천천히 처리한 다음, 45℃로 천천히 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 처리하고, 클로로포름으로 추출하였다. 이 유기상을 폐기하였다. 수성상을 2N NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성물 17.17 g (88.4 mmol, 이론치의 63％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00013
단계 c) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-S-(4-니트로페닐)-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00014
피리딘 400 ml 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 8.50 g (4.,5 mmol)를 실온에서 에틸 클로로포르메이트 18.8 ml (197.2 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 묽은 NaCl 용액에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 1:1). 생성물 8.94 g (32.8 mmol, 이론치의 77％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00015
단계 d) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00016
THF 650 ml 중 (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-S-(4-니트로-페닐)술폭스이미드 8.70 g (32.0 mmol)의 용액을 실온에서 대략 10％ 염산 (알드리치) 중 Ti(III)Cl3의 10％ 용액 435 mL로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 32％ NaOH 용액 450 mL를 적가하였다. 이 동안, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 주기적으로 희석하였다. 이를 에틸 아세테이트 500 ml로 처리하고, 유기상을 분리하였다. 걸쭉한 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 묽은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성물 8.05 g (약 32.0 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00017
중간체 2
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-에틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00018
단계 a) (RS)-1-(에틸술피닐)-4-니트로벤젠의 제조
중간체 1 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00019
단계 b) (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-에틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00020
단계 c) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-에틸-S-(4-니트로페닐)-술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 c와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00021
단계 d) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-에틸-술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00022
중간체 3
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로프로필-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00023
단계 a) (RS)-1-(시클로프로필술피닐)-4-니트로벤젠의 제조
Figure 112009078350039-PCT00024
이 화합물은 WO 2005/37800의 제103면에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 b) (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-시클로프로필술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00025
(RS)-1-(시클로프로필술피닐)-4-니트로벤젠 6.6 g (31.24 mmol), 트리플루오로아세트아미드 7.77 g (68.74 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 16.6 g (51.55 mmol) 및 산화마그네슘 5.54 g (137.5 mmol)을 디클로로-메탄 350 ml에 넣었다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 로듐(II) 아세테이트 이합체 0.69 g (1.56 mmol)로 처리하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올 235 ml로 희석하고, 탄산칼륨 23.75 g으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 물 400 ml로 처리하고, 유기상을 분리하고, 셀라이트(Celite®)를 통해 펌프에서 여과하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기상을 반-포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 2N 염산 100 ml과 함께 30 분 동안 교반하였다. 수성상을 빙냉시키면서 진한 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 9로 조정하였다. 결정화된 생성물을 흡인 건조시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물 4.7 g (이론치의 66.5％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00026
단계 c) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로프로필-S-(4-니트로페닐)-술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 c와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00027
단계 d) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로-프로필술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00028
중간체 4
(R)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로프로필-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00029
거울상이성질체적으로 순수한 화합물 중간체 4 및 5는 라세미체 중간체 3으로부터 정제용 키랄 HPLC에 의해 수득하였다.
분석용:
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5μ 150x4,6 mm
용매: 헥산/에탄올 80:20
완충액: -
구배: 등용매성
유량: 1.0 ml/분
용액: 1 mg/mL EtOH
주입: 20 ㎕
검출: PDA 254 nm
피크 체류 시간 면적 비고
1 7,31 49,96％ 중간체 5
2 10,26 50,04％ 중간체 4
제조용:
컬럼: 키랄팩 AD 20μ 250x60 mm
용매: 헥산/에탄올 80:20
완충액: -
구배: 등용매성
유량: 80 ml/분
용액: 9200 mg/90 ml EtOH
주입: 15x6000 ㎕ => 1x ~610mg
재주입: 30x ~200 mg/ml; 16X ~200 mg/ml; 8x ~200 mg/ml; 4x ~200 mg/ml
검출: UV 254 nm
절대 입체화학의 배정은 X-선 구조 분석을 기초로 하였다. 제2 용리 거울상이성질체는 황 원자에서 R 배열을 가졌다.
1H-NMR (DMSO-D6): 중간체 3과 동일
중간체 5
(S)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-시클로프로필-술폭스이미드의 제조
중간체 4에 대해 기재된 바와 같이 라세미체 분리에 의해 제조
Figure 112009078350039-PCT00030
1H-NMR (DMSO-D6): 중간체 3과 동일
중간체 6
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-페닐술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00031
단계 a) (RS)-1-(페닐술피닐)-4-니트로벤젠의 제조
시판되는 (4-니트로페닐)-페닐 술파이드로부터 중간체 1 - 단계 a와 유사하게 제조.
Figure 112009078350039-PCT00032
단계 b) (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-페닐술폭스이미드
중간체 1 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00033
단계 c) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-페닐-S-(4-니트로페닐) 술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 c와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00034
단계 d) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-페닐-술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00035
중간체 7
(RS)-S-(4-아미노-2-브로모페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00036
단계 a) 2-브로모-1-메틸술파닐-4-니트로-벤젠의 제조
Figure 112009078350039-PCT00037
DMF 154 ml 중 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 25.7 g (120 mmol)의 용액을 나트륨 티오메틸레이트 10.6 g (150 mmol)로 처리하고, 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 다시 나트륨 티오메틸레이트 1.0 g로 처리하고, 60℃에서 6 시간 더 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 2:1). 생성물 20.4 g (82 mmol, 이론치의 70％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00038
단계 b) 2-브로모-1-메탄술피닐-4-니트로-벤젠의 제조
중간체 1 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00039
단계 c) (RS)-S-(2-브로모-4-니트로페닐)-S-에틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00040
단계 d) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-에틸-S-(2-브로모-4-니트로페닐)-술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 c와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00041
단계 e) (RS)-S-(4-아미노-2-브로모페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-에틸술폭스 이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00042
중간체 8
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N,S-디메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00043
단계 a) (RS)-N,S-디메틸-S-(4-니트로페닐)술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00044
포름알데히드 4 ml (수성, 37％) 및 포름산 20 ml (98-100％) 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 500 mg (2.5 mmol)을 100℃의 개방된 플라스크에서 교반하였다. 22 시간 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 다시 포름알데히드 4 ml (수성, 37％) 및 포름산 20 ml (98-100％)로 처리하고, 100℃에서 22 시간 더 교반하였다. 용매의 잔류물을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 남아있는 잔류 물을 2N HCl에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 NaHCO3로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성물 448 mg (2.1 mmol, 이론치의 85％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00045
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N,S-디메틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00046
중간체 9
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-프로피오닐-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00047
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-프로피오닐-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00048
(RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 (중간체 1 - 단계 b) 400 mg (2 mmol)를 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 0.36 ml로 처리하였다. 프로피오닐 클로라이드 185 mg (2 mmol)를 빙냉시키면서 적가하였다. 혼합물을 얼음조에서 30 분 동안 및 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 489 mg (96％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00049
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-프로피오닐-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00050
(RS)-S-(4-니트로페닐)-N-프로피오닐-S-메틸술폭스이미드 106 mg (0.41 mmol)를 에탄올 10 ml에 용해시키고, 활성화 목탄 상 팔라듐 (10％ Pd) 20 mg으로 처리하였다. 혼합물을 수소하에 정상 압력에서 45 분 동안 23℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 72 mg (77％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00051
중간체 10
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-프로필-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00052
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-프로필-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00053
(RS)-S-(4-니트로페닐)-N-프로피오닐-S-메틸술폭스이미드 (중간체 9 - 단계 a) 351 mg (1.37 mmol)을 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 빙냉시키면서 보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 알드리치)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 다음, 이를 물/메탄올 (1:1) 약 10 ml로 주의해서 처리하고, 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 146 mg (44％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00054
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-프로필-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00055
중간체 11
(RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00056
단계 a) 1-메탄술피닐-3-니트로-벤젠의 제조
Figure 112009078350039-PCT00057
DCM (100 mL) 중 3-니트로 티오아니솔 (96 g, 568 mmol)의 용액을 -60℃에서 DCM (600 mL) 중 술푸릴 클로라이드 (96 g, 711 mmol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, -60℃로 냉각하고, EtOH 350 mL를 주의해서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온시키고, 후속적으로 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 고체 생성물을 여과하고, 여과기 상에서 헥산으로 주의해서 세척하고, 공기-건조시켜, 목적하는 술 폭사이드 (95 g, 90％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00058
단계 b) (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-S-(3-니트로페닐)-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00059
환류 응축기, 적하 깔때기 및 기계적 교반기를 구비한 1000-mL 3-목 플라스크에서, 1-메탄술피닐-3-니트로-벤젠 (95 g, 513 mmol), 나트륨 아지드 (36 g, 553 mmol) 및 DCM (600 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 진한 H2SO4 (130 mL)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃로 주의해서 가온시키고, 이 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 부은 다음, NaOH에 의해 pH 11로 염기성화하였다. DCM 층을 분리하고, 수용액을 DCM으로 3회 더 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. TLC에 의해 반응하지 않은 술폭사이드가 대략 30％인 것으로 나타났고, LCMS 분석에 의해 목적 생성물로의 전환율이 대략 50％인 것으로 나타났다. 조 생성물 혼합물 (조 중량 대략 90 g)을 건조 피리딘 300 mL에 용해시키고, 실온에서 에틸 클로로포르메이트 (25 mL, 261 mmol)로 처리하였다. 10 분 후, TLC에 의해 반응이 완료된 것을 나타났다. 혼합물을 물 1000 mL에 붓고, 수성 염화수소를 이 용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 헥산으로 세척하여, 목적하는 생성물 (72 g, 52％ 전체 수율) 및 반응하지 않은 술폭사이드 (23 g)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00060
단계 c) (RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00061
(RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폭스이미드를 하기 과정에 따라 (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-S-(3-니트로페닐)-술폭스이미드 (4.8 g, 17.6 mmol, 1.0 당량)로부터 제조하여, 목적하는 아민 4.2 g (98％ 수율)을 수득하였다: 실온에서 각각의 니트로 화합물 (1.0 eq)을 85％ 에탄올 (5 mL/mmol 니트로 화합물) 및 진한 염산 (10 ㎕/mmol 니트로 화합물) 중 분말화 철 (12 eq)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 후속적으로, 출발 물질이 소모될 때까지 (전형적으로는 약 3 시간 후) 60℃에서 혼합물을 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 고온의 에탄올로 반복 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 아민을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00062
중간체 12
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에틸)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00063
Figure 112009078350039-PCT00064
중간체 13
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(n-프로필)-S-시클로프로필술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00065
중간체 14
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(프로필)-S-페닐술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00066
중간체 15
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(시클로프로필메틸)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00067
중간체 16
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(시클로프로필메틸)-S-시클로프로필￢술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00068
중간체 17
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(시클로프로필메틸)-S-페닐-술폭스이미드의 제조
중간체 10과 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00069
중간체 18
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00070
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00071
rac-BINAP 37 mg 및 비스-(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 23 mg을 아르곤-플러쉬된 격벽이 있는 2-목 플라스크에 넣었다. 톨루엔 10 ml, 브로모-벤젠 0.1 ml, (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 200 mg 및 탄산세슘 365 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 짙은 갈색 반응 용액을 셀라이트를 통해 펌프에서 여과하고, 메틸-tert-부틸 에테르로 세척하고, 여과물을 농축 시켜 건조시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 230 mg (83％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00072
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00073
중간체 19
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(메틸카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00074
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(메틸카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00075
톨루엔 8 ml 및 석유 에테르 60/80 4 ml 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 300 mg (1.5 mmol)를 메틸 이소시아네이트 0.097 ml (1.65 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 압력 시험관에서 104℃에서 5 시간 동안 및 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 생성물 302 mg (이론치의 78％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00076
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(메틸카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00077
메탄올 20 ml 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(메틸카르바모일)-S-메틸술폭스이미드 302 mg (1.17 mmol)을 26℃ 및 30 bar에서 팔라듐 60 mg (탄소 상 10％, 50％ 수분) 상에서 4 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜, 생성물 271 mg (이론치의 100％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00078
중간체 20
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에틸카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00079
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(에틸카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00080
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에틸카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00081
중간체 21
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00082
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00083
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00084
중간체 21.1
(RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00085
단계 a) (RS)-S-(3-니트로페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00086
톨루엔 370 ml 중 (RS)-S-(3-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 8.24 g (41.2 mmol)을 이소프로필 이소시아네이트 13.6 ml (138.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤하에 104℃에서 5 시간 동안 및 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 이소시아네이트 4.5 ml (46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 104℃에서 6 시간 동안 및 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 이소시아네이트 4.5 ml (46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 104℃에서 7 시간 동안 및 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 분 동안 얼음을 이용하여 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여, 생성물 9.2 g (78％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00087
단계 b) (RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00088
에탄올 198 ml 및 진한 염산 1.93 ml 중 철 분말 18.61 g을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 20 ml 중 (RS)-S-(3-니트로페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드 7.8 g (27,34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실리카겔 층 상에서 여과하였다. 잔류물을 고온의 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:디클로로메탄/에탄올 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 4.53 g (65％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00089
중간체 22
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(시클로펜틸카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00090
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(시클로펜틸카르바모일)-S-메틸술폭스이미 드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00091
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(시클로펜틸카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00092
중간체 23
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(벤질카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00093
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(벤질카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00094
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(벤질카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00095
중간체 24
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(p-톨릴카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00096
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(p-톨릴카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00097
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(p-톨릴카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00098
중간체 25
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00099
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(4-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00100
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00101
Figure 112009078350039-PCT00102
중간체 26
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(3-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00103
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(3-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00104
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(3-클로로-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00105
중간체 27
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-메톡시-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00106
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(4-메톡시-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00107
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-메톡시-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00108
중간체 28
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-디메틸아미노-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00109
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(4-디메틸아미노-페닐카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00110
Figure 112009078350039-PCT00111
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(4-디메틸아미노-페닐-카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00112
중간체 29
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(피리딘-3-일카르바모일)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00113
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(피리딘-3-일카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 a와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00114
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(피리딘-3-일카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 19 - 단계 b와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00115
중간체 30
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00116
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(2-메톡시-아세틸)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00117
(RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 (실시예 1b) 100 mg (0.5 mmol)를 디클로로메탄 3.33 ml에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 0.1 ml (0.75 mmol)으로 처리하였다. 2-메톡시-아세틸 클로라이드 0.068 ml (0.75 mmol)를 빙냉시키면서 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 얼음조에서 및 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 107 mg (79％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00118
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(2-메톡시-아세틸)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00119
(RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(2-메톡시-아세틸)-S-메틸술폭스이미드 107 mg (0,39 mmol)를 에탄올 13.6 ml에 용해시키고, 활성화 목탄 상 팔라듐 (10％ Pd) 40 mg으로 처리하였다. 혼합물을 수소하에 정상 압력에서 60 분 동안 24℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 농축시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 50 mg (53％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00120
단계 c) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(2-메톡시-에틸)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00121
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(2-메톡시-아세틸)-S-메틸술폭스이미드 493 mg (2.03 mmol)를 테트라히드로푸란 67.8 ml에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 복합체 6.13 ml (6.13 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 90 분 동안 교반하고, 메탄올 1 액적 및 물 1 액적으로 켄칭시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 383 mg (82％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00122
중간체 31
(RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(모르폴린-4-카르보닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00123
단계 a) (RS)-S-(4-니트로페닐)-N-(모르폴린-4-카르보닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00124
디메틸포름아미드 4 ml 중 (RS)-S-(4-니트로페닐)-S-메틸술폭스이미드 100 mg (0.5 mmol)를 실온에서 수소화나트륨 23.97 mg (55％, 0.55 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 및 30 분 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4-모르폴리노카르보닐 클로라이드 0.063 ml (0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 및 2 시간 동안 50℃에서 교반하고, 최종적으로 메탄올로 켄칭시켰다. 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 (0-50％ 에틸 아세테이트)) 후, 목적하는 생성물 87 mg (0.28 mmol, 이론치의 56％에 상응함)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00125
단계 b) (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(모르폴린-4-카르보닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
중간체 1 - 단계 d와 유사하게 제조
Figure 112009078350039-PCT00126
디아미노피리미딘 중간체의 제조
중간체 32
2,4-디클로로-5-요오도피리미딘의 제조
Figure 112009078350039-PCT00127
N,N-디메틸아닐린 (11.0 mL) 중 5-요오도우라실 (10.0 g; 42 mmol)의 현탁액에 POCl3 (64.4 g, 39.2 mL, 420 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 물과 얼음의 혼합물에 부었다. 2 시간 후, 결정성 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 수성 중탄산나트륨 및 수성 아황산나트륨으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (10.6 g, 92％ 수율).
Figure 112009078350039-PCT00128
중간체 33
(R)-2-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일아미노)프로판-1-올의 제조
Figure 112009078350039-PCT00129
아세토니트릴 (35 mL) 중 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (3.0 g; 10.9 mol)의 용액에 트리에틸아민 (1.32 g, 1.82 mL, 13.1 mmol)에 이어 (R)-2-아미노프로판올 (0.88 g, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 염수, 10％ 수성 시트르산, 및 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.0 g, 88％ 수율).
Figure 112009078350039-PCT00130
중간체 34
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(3-{[4-{[(R)-2-(히드록시-1-메틸에틸]아미노}-5-요오도피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00131
중간체 34는 GP 4와 유사하게 제조하는데, 중간체 33 (25 g) 및 중간체 11 (20 g)을 반응시켜, (제조용 HPLC 정제 후) 중간체 34 (12 g, 29％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00132
중간체 35
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(히드록시-1-메틸에틸]아미노}-5-요오도피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00133
중간체 35는 GP 4와 유사하게 제조하는데, 중간체 33 (25 g) 및 중간체 1 (20 g)을 반응시켜, (제조용 HPLC 정제 후) 중간체 35 (15 g, 45％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00134
중간체 35.1
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-요오도-피리미딘-2-일아미노페닐])-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00135
중간체 35.1은 GP 4와 유사하게 제조하는데, 아세토니트릴 14.8 ml 중 (R)-2-(2-클로로-5-요오도-피리미딘-4-일아미노)-프로판-1-올 1.62 g (5.17 mmol) 및 (RS)-S-(3-아미노페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드 1.2 g (4.7 mmol)를 4 N 염산 (4.7 mmol) 1.17 ml의 존재하에 52℃에서 20 시간 동안 반응시켰다. 메탄올 중 2 N 암모니아 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2.11 g (84％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00136
중간체 36
(RS)-S-(3-{[4-{[(R)-2-(히드록시-1-메틸에틸]아미노}-5-요오도피리미딘-2- 일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00137
중간체 36은 GP 6b와 유사하게 중간체 34 (1.0 eq.) 및 나트륨 에톡사이드 (3.0 eq.)로부터 62％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009078350039-PCT00138
중간체 37
(RS)-S-(4-{[4-{[(R)-2-(히드록시-1-메틸에틸]아미노}-5-요오도피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00139
중간체 37은 GP 6b와 유사하게 제조하는데, 중간체 35 3000 mg (5.78 mmol)을 EtOH 96 mL 중 NaOEt 용액 6.4 mL (21％; 17.4 mmol, 3 eq.)으로 처리하고, 100℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하여, 목적하는 생성물 2.73 g (정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00140
중간체 38.1
(2-클로로-5-요오도-피리미딘-4-일)-메틸-아민의 제조
Figure 112009078350039-PCT00141
GP 2와 유사하게, 아세토니트릴 (250 mL) 중 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (12.4 g; 45 mmol)과 메틸아민 (THF 중 2 M 용액 23.6 mL, 45.7 mmol)을 트리에틸아민 (6.86 mL, 49.5 mmol)의 존재하에 반응시켜, 중간체 38.1 (5.33 g, 44％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00142
중간체 38.2
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-{5-요오도-4-메틸아미노-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00143
중간체 38.2는 GP 4와 유사하게 제조하는데, 중간체 38.1 (1.39 g, 5.16 mmol) 및 중간체 1 (1.00 g, 4.13 mmol)을 반응시켜, 중간체 38.2 (1.25 g, 64％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00144
중간체 38.3
(RS)-S-(4-{5-요오도-4-메틸아미노-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00145
중간체 38.3은 GP 6b와 유사하게 중간체 38.2 (1.0 eq.) 및 나트륨 에톡사이드 (3.0 eq.)로부터 92％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00146
중간체 39.1
(2-클로로-5-요오도-피리미딘-4-일)-에틸-아민의 제조
Figure 112009078350039-PCT00147
GP 2와 유사하게, 아세토니트릴 (350 mL) 중 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (12.4 g; 45 mmol)과 에틸아민 (THF 중 2 M 용액 23.6 mL, 47.3 mmol)을 트리에틸아민 (6.86 mL, 49.5 mmol)의 존재하에 반응시켜, 중간체 38.1 (6.30 g, 49％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00148
중간체 39.2
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-{4-에틸아미노-5-요오도-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00149
중간체 39.2는 GP 4와 유사하게 제조하는데, 중간체 39.1 (1.46 g, 5.16 mmol) 및 중간체 1 (1.00 g, 4.13 mmol)을 반응시켜, 중간체 39.2 (1.30 g, 64％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00150
중간체 39.3
(RS)-S-(4-{4-에틸아미노-5-요오도-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00151
중간체 39.3은 GP 6b과 유사하게 중간체 39.2 (1.0 eq.) 및 나트륨 에톡사이드 (3.0 eq.)로부터 83％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00152
중간체 40.1
2-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일아미노)에탄올의 제조
Figure 112009078350039-PCT00153
GP 2와 유사하게, 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (2.0 g, 7.3 mmol)과 2-아 미노-에탄올 (480 mg, 7.9 mmol)을 반응시키고, 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 (0％ to 20％ 메탄올)) 후, 목적하는 생성물을 83％ 수율 (1.8 g)로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00154
중간체 41.1
N-[2-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일아미노)에틸]아세트아미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00155
GP 2와 유사하게, 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (1.0 g, 3.6 mmol)과 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (예를 들면 ABCR, 알드리치) (0.42 mL, 3.9 mmol)를 반응시키고, 수득한 결정을 디에틸 에테르로 연화처리한 후, 목적하는 생성물을 71％ 수율 (878 mg)로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00156
중간체 42.1
3-(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일아미노)프로판-1-올의 제조
Figure 112009078350039-PCT00157
GP 2와 유사하게, 아세토니트릴 150 ml 중 N-에틸디이소프로필아민 (1.74 ml, 10 mmol)의 존재하에 3-아미노-1-프로판올 (0.38 ml, 5 mmol)과 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (1.51, 5.5 mmol)을 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 후, 목적 화합물을 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00158
중간체 43.1
(2-클로로-5-요오도피리미딘-4-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민의 제조
Figure 112009078350039-PCT00159
GP 2에 따라, 3-모르폴린-4-일-프로필아민 (0.73 ml, 5 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.71 ml, 10 mmol)을 아르곤하에 아세토니트릴 100 ml에 용해시키고, -35℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세토니트릴 50 ml 중 2,4-디클로로-5-요오도-피리미딘 (1.37, 5.0 mmol)의 용액을 -35℃ 내부 온도에서 적가하였다. -30 내지 -20℃에서 1 시간 더 교반한 후, 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 및 포화 NaHCO3 용액 75 ml로 처리하고, 잘 진탕시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 75 ml 부분으로 2회 더 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물 오일 펌프에서 건조시켰다: 무색 및 결정성 조 생성물 1.92 g. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (50 g 컬럼, 이동상: 구배 헥산: 에틸 아세테이트 80％ -> 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다: 1.66 g (97％).
Figure 112009078350039-PCT00160
중간체 44.1
(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아민의 제조
Figure 112009078350039-PCT00161
GP 2에 따라 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (300 mg, 1.32 mmol)과 테트라히드로피란-4-일아민 (144 mg, 1.42 mmol)을 반응시키고, 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 + 에틸 아세테이트: 0-100％) 후, 목적하는 생성물을 83％ 수율 (320 mg)로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00162
중간체 44.2
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-{[4-{[테트라히드로-피란-4-일]아미노}-5-브로모피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00163
GP 4에 따라 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (160 mg, 0.55 mmol) 및 (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸-술폭스이미드 (110 mg, 0.46 mmol)를 반응시키고, 크로마토그래피 정제 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 + 에틸 아세테이트: 0-100％, 이어서 염화메틸렌) 후, 목적하는 생성물을 26％ 수율 (70 mg)로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00164
중간체 45.1
2-클로로-5-요오도-4-메톡시-피리미딘의 제조
Figure 112009078350039-PCT00165
메탄올성 나트륨 에탄올레이트 용액 (88.00 mL, 15.31 mmol - 나트륨 0.7 g 및 건조 메탄올 100 ml로부터)을 -5 내지 0℃에서 교반하면서 건조 메탄올 (50 mL) 중 5-요오도-2,4-디클로로피리미딘 (4.00 g, 14.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 밤새 실온으로 가온시켰고, 이 동안 조 생성물이 침전되었다. 생성물 을 여과에 의해 단리한 다음, 물 (약 50 mL)과 함께 30 분 동안 철저히 교반하고, 메탄올로부터 재결정화하고, 진공하에 데시케이터에서 오산화인 상에서 건조시켰다: 백색 생성물 2.18 g (8.06 mmol, 55.39％).
Figure 112009078350039-PCT00166
중간체 45.2
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(3-{[5-브로모-4-(메톡시)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00167
중간체 45.2는 GP 4와 유사하게 제조하는데, 중간체 11 (1.73 g, 7.16 mmol)과 시판되는 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (2.00 g, 8.95 mmol, 1.25 eq)을 반응시켜, (아세토니트릴로부터 결정화시키고, 모액 잔류물을 컬럼 크로마토그래피한 후) 중간체 45.2 (1.33 g, 43％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00168
중간체 46.1
3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112009078350039-PCT00169
2,4-디클로로-5-브로모피리미딘 (7.98 g, 35 mmol)을 DMF (35 ml)에 용해시키고, Cs2CO3 (11.4 g, 35 mmol) 및 3-히드록시-프로피온산 tert-부틸-에스테르 (5.12 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발에 의해 건조시켰다. 조 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00170
중간체 47.1
5-브로모-2-클로로-4-메틸술파닐-피리미딘의 제조
Figure 112009078350039-PCT00171
MeSNa (2 g, 28.5 mmol; 1 eq.) 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (6.5 g, 28.5 mmol, 1 eq.)을 건조 아세토니트릴 (50 mL) 중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발에 의해 건조시켰다. 생성물을 헥산으로부터 결정화시켜, 중간체 10 (4.0 g, 70％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00172
중간체 47.2
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(3-{[5-브로모-4-(메틸술파닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00173
중간체 47.2는 GP 4와 유사하게, 중간체 11 (2.15 g, 4.5 mmol, 1 eq.) 및 중간체 47.1 (1.09 g, 4.5 mmol, 1 eq.)를 반응시켜, (아세토니트릴로부터 결정화시킨 후) 중간체 47.2 (1.2 g, 60％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00174
중간체 48.1
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-(4-{[4-{메틸술파닐}-5-브로모-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00175
디옥산 중 (RS)-S-(4-아미노페닐)-N-(에톡시카르보닐)-S-메틸술폭스이미드 (10 g, 42 mmol), 5-브로모-2-클로로-4-메틸술파닐-피리미딘 (10 g, 42 mmol) 및 5M HCl (8 mL)을 60℃에서 90％ 아세토니트릴-물 (250 mL) 중에서 36 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 술폭스이민이 거의 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 800 mL에 붓고, 페이스트 침전물 여과하고, EtOAc 70 mL로 세척한 다음, 조 물질 (7.5 g)을 비등 EtOH (200 mL)로부터 재결정화하여, 6 g (35％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00176
중간체 49.0
5-브로모-2-메틸술포닐피리미딘의 제조
Figure 112009078350039-PCT00177
메탄올 (195 mL) 중 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘 (10.0 g, 48.8 mmol)의 용액에 물 (500 mL) 중 옥손(Oxone®) (94.6 g, 154 mmol, 3.16 eq) 및 수성 4N 수산화나트륨 (40 mL, 160 mmol, 3.28 eq.)을 교대 첨가 방식으로 일부씩 나누어 첨가하여, 0℃에서 pH 2 내지 3을 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 수성층을 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH 7로 조정 하고, 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 목적하는 술폰 9.23 g (80％ 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00178
중간체 49.1
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(3-{[5-브로모-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00179
-20℃에서 질소 분위기하에 DMF (100 mL) 중 중간체 11 (2.42 g, 10.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액 479 mg, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 15 분 동안 교반하였고, 그 후 중간체 49.0 (2.96 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 다시 물 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 730 mg (18％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00180
중간체 49.2
(RS)-S-(3-{[5-브로모-피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00181
중간체 49.2는 GP 6과 유사하게 중간체 49.1로부터 89％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00182
(헤테로)아릴 알킨 중간체의 제조
중간체 50
6-에티닐-1H-인다졸의 제조
Figure 112009078350039-PCT00183
단계 1:
GP8a와 유사하게 6-요오도-1H-인다졸 (1.00 g, 4.10 mmol)을 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.61 mL, 4.30 mmol)과 반응시켜, 순수한 6-(트리메틸실릴)에티닐-1H-인 다졸 675 mg (77％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00184
단계 2:
중간체 50은 GP9와 유사하게 단계 1의 생성물로부터 정량적인 수율로 제조하였다.
Figure 112009078350039-PCT00185
중간체 51
5-에티닐-1H-인다졸의 제조
Figure 112009078350039-PCT00186
단계 1:
GP 8a에 따라, 5-요오도-1H-인다졸 (0.98 g, 4.02 mmol)을 90℃에서 5 시간 동안 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.60 mL, 4.22 mmol)과 반응시켜, 순수한 5-(트리메틸실릴)에티닐-1H-인다졸 395 mg (46％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00187
단계 2:
중간체 51은 GP9와 유사하게 단계 1의 생성물로부터 정량적인 수율로 수득하 였다.
Figure 112009078350039-PCT00188
중간체 52
4-에티닐-1H-인다졸의 제조
Figure 112009078350039-PCT00189
단계 1:
GP 8a에 따라, 4-요오도-1H-인다졸 (1.00 g, 4.10 mmol)을 90℃에서 5 시간 동안 트리메틸실릴 아세틸렌 (0.61 mL, 4.30 mmol)과 반응시켜, 순수한 4-(트리메틸실릴)에티닐-1H-인다졸 498 mg (57％)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00190
단계 2:
중간체 52는 GP9와 유사하게 단계 1의 생성물로부터 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00191
중간체 53
N-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]벤즈아미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00192
단계 1:
DCM (10 mL) 중 3-요오도염화벤조일 (2.66 g; 10.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (10 mL, 2.0 eq.) 중 메틸아민의 2 M 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 모든 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 (25 mL)로 처리하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 3-요오도-N-메틸벤즈아미드 (0.67 g, 26％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00193
단계 2:
중간체 53은 GP8d와 유사하게 단계 1에서 수득한 3-요오도-N-메틸벤즈아미드로부터 95％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009078350039-PCT00194
중간체 54
N-{4-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}메탄술폰아미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00195
단계 1:
피리딘 (2.5 mL) 중 3-요오도-4-메틸 아닐린 (1.17 g, 5.00 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (429 ㎕, 1.10 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 2 N 수성 HCl (25 mL)로 처리하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 목적하는 메탄술폰아미드를 정량적인 수율로 수득하였다. 이를 단계 2에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00196
단계 2:
중간체 54는 GP8d와 유사하게 단계 1에서 수득한 N-(3-요오도-4-메틸페닐)메탄술폰아미드로부터 61％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009078350039-PCT00197
중간체 55
N-(3-에티닐페닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00198
피리딘 (5 mL) 중 3-에티닐 아닐린 (1.05 mL, 10.0 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (857 ㎕, 1.10 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 2 N 수성 HCl (25 mL)로 처리하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 목적하는 메탄술폰아미드를 정량적인 수율로 수득하였다. 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00199
중간체 56
N,4-디메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]벤즈아미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00200
단계 1:
DCM (10 mL) 중 3-요오도-4-메틸염화벤조일 (2.80 g; 10.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF (11 mL, 2.2 eq.) 중 메틸아민의 2 M 용액을 첨가하였다. 첨가 를 완료한 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 모든 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 (25 mL)로 처리하고, 후속적으로 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 목적 화합물 3-요오도-N,4-디메틸벤즈아미드 (2.62 g, 95％ 수율)를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009078350039-PCT00201
단계 2:
중간체 56은 GP8d에 따라 단계 1에서 제조한 3-요오도-N,4-디메틸벤즈아미드로부터 87％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00202
중간체 57
4-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-올의 제조
Figure 112009078350039-PCT00203
GP 8d에 따라, 4-브로모피리딘-2-올을 90℃에서 2 시간 동안 트리메틸실릴 아세틸렌 (1.5. eq)과 반응시켜, 중간체 57을 49％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00204
실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 1.1
(RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00205
GP 8a와 유사하게, 중간체 37 (89.5 mg, 0.2 mmol, 1 eq.), CuI (7.6 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (14.4 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.)을 슈렌크 플라스크에 계량 첨가하고, 아르곤 분위기로 설정하고, 건조 DMF 2 mL에 용해시켰다. 1-에티닐-4-메톡시-벤젠 31 ㎕ (0.24 mmol, 1.2 eq.) 및 트리에틸아민 280 ㎕ (2 mmol, 10 eq.)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배하고, 수성층을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 목적 화합물을 다음 조건을 이용하여 정제용 HPLC 정제에 의해 단리하였다:
컬럼: 엑스브릿지 C18 5μ 150x19 mm
용매: A: H2O B: 아세토니트릴
완충액: A/0,2％ NH3
구배: 80％ A + 20％ B (2') 20 -> 50％ B (10') 50 -> 99％ B (0,5')
유량: 20,0 ml/분
용액: 102 mg /4 mL DMSO
주입 부피: 1 x 2,0 mL
검출: DAD (210-500 nm) TAC ; MS-ESI+ (125-800 m/z) TIC
온도: 실온
Figure 112009078350039-PCT00206
하기 실시예 화합물 1.2 내지 1.33은 실시예 화합물 1 및 GP 8a와 유사하게 각각의 할로 피리미딘 중간체 35.1, 36, 37, 38.3, 및 39.3과 각각의 알킨의 소노가시라 커플링에 의해 제조하였다. 각각의 알킨은 시판되는 것이거나 또는 예를 들면 상기 기재된 (헤테로)아릴 할로겐화물로부터 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 변형에 의해 제조하였다 (예를 들면, 중간체 50 내지 57 참조).
Figure 112009078350039-PCT00207
Figure 112009078350039-PCT00208
Figure 112009078350039-PCT00209
Figure 112009078350039-PCT00210
Figure 112009078350039-PCT00211
Figure 112009078350039-PCT00212
Figure 112009078350039-PCT00213
Figure 112009078350039-PCT00214
Figure 112009078350039-PCT00215
Figure 112009078350039-PCT00216
Figure 112009078350039-PCT00217
Figure 112009078350039-PCT00218
Figure 112009078350039-PCT00219
Figure 112009078350039-PCT00220
실시예 화합물 2.1
(RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(피리딘-3-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸-술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00221
GP 8b와 유사하게, PdCl2(PPh3)2 (5 mg)를 THF (750 ㎕) 및 트리에틸아민 (250 ㎕) 중 중간체 35 (88 mg), 요오드화구리 (10 mg), 3-에티닐피리딘 (30 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 뚜껑 닫힌 플라스크에서 18 시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유 기층을 분리하고, 여과하고 진공하에 농축시키고, HPLC에 의해 정제하였다.
tR (HPLC 방법 A): 5.86 분
MS (ESI): [M+H]+ = 495.
실시예 화합물 2.2 내지 2.9의 합성은 GP 8b를 중간체 35 및 각각의 알킨에 적용하여 유사한 방식으로 달성하였다.
Figure 112009078350039-PCT00222
Figure 112009078350039-PCT00223
Figure 112009078350039-PCT00224
실시예 화합물 3.1
(RS)-S-(3-[5-(4-에톡시-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00225
THF 3 mL 중 PdCl2(PPh3)2 (4.1 mg, 0.006 mmol, 3 mol％), 중간체 35.1 (152 mg, 0.29 mmol, 1.5 eq.), (4-에톡시-페닐에티닐)-트리메틸실란 (41.5 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) 및 TBAF 용액 (0.76 mL, THF 중 1.0 M, 0.76 mmol, 4 eq.)을 마이크로파 조사에 의해 80℃로 40 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후, HPLC 정제를 수행하여, 목적 화합물 44 mg (0.08 mmol, 42％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00226
실시예 화합물 3.2
(RS)-S-(4-[5-(4-에톡시-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00227
THF 3.5 mL 중 PdCl2(PPh3)2 (4.2 mg, 0.006 mmol, 3 mol％), 중간체 37 (134 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq.), (4-에톡시-페닐에티닐)-트리메틸실란 (43.7 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) 및 TBAF 용액 (0.8 mL, THF 중 1.0 M, 0.8 mmol, 4 eq.)을 마이크로파 조사에 의해 80℃로 40 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후, HPLC 정제를 수행하여, 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00228
실시예 화합물 3.3 내지 3.6의 합성은 GP8c를 중간체 37 및 각각의 트리메틸실릴 알킨 53, 54, 56, 및 57에 적용하여 유사한 방식으로 달성하였다.
Figure 112009078350039-PCT00229
Figure 112009078350039-PCT00230
실시예 화합물 4.1
(RS)-S-(3-[5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00231
실시예 화합물 4.1은 GP8c와 유사하게 중간체 49.2 및 4-메톡시페닐아세틸렌으로부터 36％ 수율로 제조하였다.
Figure 112009078350039-PCT00232
실시예 화합물 4.2
(RS)-S-(3-[5-(3-히드록시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드의 제조
Figure 112009078350039-PCT00233
실시예 화합물 4.2는 GP8c와 유사하게 중간체 49.2 및 3-히드록시페닐아세틸렌으로부터 32％ 수율로 수득하였다.
Figure 112009078350039-PCT00234
하기 실시예 화합물은 본 발명의 전반적인 기재 및/또는 상기 주어진 예시된 과정과 유사하게 또는 실시예 화합물 또는 중간체로부터 당업자에게 공지된 표준 변형에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112009078350039-PCT00235
생물학적 검정의 기재
본 발명의 화합물의 프로파일에 대한 검정법의 선별은 하기 단락에 기재된다.
검정 1: Tie2 ELISA 검정
Tie2 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 세포 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같이 Tie2 ELISA 검정을 이용하여 측정하였다. 여기서 CHO 세포-배양물은 공지의 기술에 따라 선별 마커로서 DHFR 결핍을 이용하여 Tie2로 안정적으로 트랜스펙션된 것이고, 이것을 안지오포이에틴-2로 자극하였다. Tie2 수용체의 특이적 자가인산화를 포획을 위한 항-Tie2 항체 및 검출을 위해 HRP에 커플링된 항-포스포티로신 항체를 사용한 샌드위치-ELISA로 정량하였다.
재료:
96웰 조직 배양 플레이트, 멸균, 그라이너(Greiner)
96웰 플루오로넌크(FluoroNunc) 플레이트 맥시소르프 서피스 씨(MaxiSorp Surface C), 넌크(Nunc)
DMSO 중에서의 화합물 희석을 위한 96웰 플레이트 폴리프로필렌
CHO Tie2/DHFR (트랜스펙션된 세포)
PBS-; PBS++, DMSO
리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드를 함유하지 않는 글루타맥스-I(Glutamax-I) (깁코(Gibco) #32561-029)를 함유하며, 투석 후에 10％ FCS를 함유하고 1％ 펜스트렙을 함유하는 MEM 알파 배지
용균 완충액: 1개 정제 "완전" 프로테아제 억제제
1 캡 바나데이트 (1 mL > 40 mg/mL; 작동 용액 2 mM)
두쉴-푸퍼(Duschl-Puffer)를 50 mL로 첨가
pH 7.6
항-Tie2-항체 (코팅 완충액 중에 1:425) (pH 9.6)
원액: 1.275 mg/mL > 작동: 3 ㎍/mL
PBST: 2개 병 PBS (10×) + 10 mL Tween, VE-물로 채움
로티블럭(RotiBlock) (VE-물 중에 1:10)
항-포스포티로신 HRP-접합체 (3％ 톱블럭(TopBlock) (PBST 중 3％ 톱블럭) 중에 1:10000)
BM 화학발광 ELISA 기질 (POD)
용액 B:용액 A (1:100)
SF9 세포 배양 배지
SF9 세포 배양 배지 중 Ang2-Fc
세포 실험:
96웰 조직 배양 플레이트 중에 5×104개 세포/웰/98 ㎕ 분배
37℃/5％ CO2에서 인큐베이션
24시간 후, 원하는 농도에 따라 화합물 첨가
대조군 및 자극된 실험군에 화합물 없이 DMSO 2 ㎕ 첨가
수분 동안 실온에서 혼합
Ang2-Fc 100 ㎕를 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하고, 곤충 배지를 수용
20분 동안 37℃에서 인큐베이션
PBS++로 3회 세척
용균 완충액 100 ㎕/웰 첨가 및 수분 동안 실온에서 진탕
용균물을 ELISA에 이용하기 전까지 20℃에서 저장
샌드위치-ELISA의 수행:
96웰 플루오로넌크 플레이트 맥시소르프 서피스 씨를 항-Tie2 mAb (코팅 완충액 중에 1:425) (pH 9.6)로 코팅; 100 ㎕/웰, 철야, 4℃
PBST로 2회 세척
플레이트를 로티블럭 (VE-물 중에 1:10) 250 ㎕/웰로 차단
2시간 동안 실온에서 인큐베이션 또는 밤새 4℃에서 진탕
PBST 중에서 2회 세척
해동시킨 용균물을 웰에 첨가하고, 밤새 4℃에서 진탕시키며 인큐베이션
PBST로 2회 세척
항-포스포티로신 HRP-접합체 (3％ 톱블럭 (PBST 중 3％ 톱블럭) 중에 1:10000)를 100 ㎕/웰로 첨가 및 밤새 진탕하에 인큐베이션
PBST로 6회 세척
BM 화학발광 ELISA 기질 (POD)을 100 ㎕/웰로 첨가
용액 1 및 2 (1:100)
루미카운트(LumiCount)로 발광 측정
검정 2: 키나제 사전활성화 없는 Tie -2- 키나제 HTRF -검정
본 발명의 화합물의 Tie2-억제 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같은 2가지 Tie2 HTRF 검정을 이용하여 정량화하였다.
GST 및 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질을 곤충 세포 (Hi-5)에서 발현시켜 글루타티온-세파로스 친화도 크로마토그래피로 정제하였고, 이것을 키나제로 사용하였다. 대안적으로, 시판되는 GST-Tie2-융합 단백질 (업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology), 스코틀랜드 둔디)을 사용할 수도 있다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH, 독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다. 인산화 생성물의 검출은 인산화 기질, 바이오틴에 결합하는 스트렙타비딘-엑스렌트 (SA-엑스렌트(SA-XLent)), 및 인산화 티로신에 결합하는 유로퓸 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체 PT66으로 이루어진 삼합체 검출 복합체로 특이적으로 달성하였다.
Tie-2 (3.5 ng/측정 시점)를 검정 완충액 5 ㎕ [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐(Roche)의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제), 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) 및 다양한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)의 존재하에 60 분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EDTA (90 mM) 및 HTRF (균질 시간 분해 형광(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)) 검출 시약 스트렙타비딘-엑스렌트 (0.2 μM. 시스 바이오인터내셔 널(Cis Biointernational), 프랑스 마르쿨) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/㎕. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체)를 함유하는 수성 완충액 (25 mM Hepes/NaOH (pH 7.5), 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-엑스렌트 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질 펩티드의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타(Rubystar, 비엠쥐 랩테크놀리지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스(Viewlux, 퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내(inhouse) 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
검정 3: 키나제 사전활성화가 있는 Tie -2- 키나제 HTRF -검정
GST 및 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질을 곤충 세포 (Hi-5)에서 발현시켜 글루타티온-세파로스 친화도 크로마토그래피로 정제하였고, 이것을 키나제로 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게 엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
활성화를 위해, Tie-2를 12.5 ng/㎕의 농도로 20 분 동안 22℃에서 검정 완충액 [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제)] 중 250 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP)의 존재하에 인큐베이션하였다.
이후의 키나제 반응을 위해, 사전 활성화된 Tie-2 (0.5 ng/측정 시점)를 검정 완충액 5 ㎕ [50 mM Hepes/NaOH (pH 7), 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉐의 "Complete w/o EDTA", 2.5 mL 당 1개 정제), 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2) 및 다양한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)의 존재하에 20 분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EDTA (90 mM) 및 HTRF (균질 시간 분해 형광) 검출 시약 스트렙타비딘-엑스렌트 (0.2 μM. 시스 바이오인터내셔널, 프랑스 마르쿨) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/㎕. 퍼킨-엘머의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체)를 함유하는 수성 완충액 (25 mM Hepes/NaOH (pH 7.5), 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-엑스렌트 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질 펩티드의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
검정 4: VEGFR2 키나제 ( KDR ) HTRF 검정
본 발명의 화합물의 KDR 억제 활성을 하기 단락에 기재한 바와 같은 KDR HTRF 검정을 이용하여 정량하였다.
SF-9 세포에서 발현된 인간 KDR의 GST-태그 재조합 키나제 도메인을 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들면 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG (산 형태의 C-말단)를 사용하였다. KDR을 검정 완충액 5 ㎕ [50 mM Hepes/NaOH (pH 7.0), 25 mM MgCl2, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 0.5 μM 기질, 0.001％ (v/v) 노니뎃(Nonidet)-P40 (시그마(Sigma)), 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 45 분 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. KDR의 농도는 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였다. 수성 EDTA-용액 (125 mM EDTA, 50 mM HEPES/NaOH 중 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민, pH 7.0) 중 HTRF 검출 시약 용액 5 ㎕ (0.1 μM 스트렙타비딘-엑스렌트 및 2 nM PT66-Eu-킬레이트, 퍼킨 엘머의 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체)를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 바이오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-엑스렌트 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 이어서, PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
검정 5: VEGF -자극된 내피 세포 증식 검정
MVEC를 콜라겐 코팅된 48 웰 플레이트에서 얼스(Earles) 배지 M199 (완전, 혈청 함유) 중 30 000 세포/웰의 밀도로 넣었다. 4 시간 후, 상기 배지를 성장 인자 무함유 2％ 인간 혈청 (200 ㎕)을 함유하는 배지로 교체하고, 세포를 저 혈청 조건하에 밤새 유지시켰다. 다음 날, 상기 배지를 시험 화합물을 추가로 포함하는 동일한 저 혈청 배지로 교체하거나, 적절한 대조군을 이용하여 적절한 농도의 비히클로 교체하였다. 5 분 후, 40 ng/ml VEGF를 함유하는 저 혈청 배지 (200 ㎕)를 첨가하였다. 세포를 3일 동안 배양한 후, 알라마 블루(Alamar BlueR) (1:20의 희석 배율)와 혼합하고, 이를 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 강도의 측정은 다음과 같은 필터를 이용하여 수해하였다: IC50 농도의 측정을 위해 528/25 여기, 590/35 방출.
배양 배지 조성
안정한 글루타민 (PAA) + 5 ml 펜스트렙(PenStrep) (100x; 10000 단위/10 mg/ml) (PAA) + 5 ml 비필수 아미노산 (100x; L-글루타민 무함유) (PAA) + 5 ml 나트륨 피루베이트 (100 mM) (PAA) + 50 ml FCS (PAA) + 50 ml HS + 둘베코(Dulbecco) PBS (Ca2 ++ Mg2 + 무함유, 5 mg/ml, 시그마) 중 1 ml ECGS + 1 ml 헤파린 (2500 단위/ml) + 2,5 ml 바이오텍트(Biotect)-보호 배지 (바이오크롬 아게(Biochrom AG))를 함유한 얼스 배지 199 = 완전 얼스 M 199 매질
안정한 글루타민 + 5 ml 펜스트렙 (100x; 10000 단위/10 mg/ml) (PAA) + 5 ml 비필수 아미노산 (100x; L-글루타민 무함유) (PAA) + 5 ml 나트륨 피루베이트 (100 mM) (PAA), 2％ HS+2,5ml 바이오텍트-보호 배지 (바이오크롬 아게)를 함유한 얼스 배지 199 (PAA)
검정 6: CDK2 / 사이클린 E 키나제 검정
본 발명의 화합물의 CDK2/사이클린 E -억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE HTRF 검정을 이용하여 정량화하였다.
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, GST 및 인간 CDK2의 재조합 융합 단백질 및 GST 및 인간 CycE의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 게엠베하(ProQinase GmbH, 독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들면 제리니 펩티드 테크놀로지즈(JERINI peptide technologies, 독일 베를린) 회사로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
CDK2/CycE를 22℃에서 60 분 동안 검정 완충액 5 ㎕ [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 0.75 μM 기질, 0.01％ (v/v) 노니뎃-P40 (시그마), 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 상이한 농도의 시험 화합물의 존재하여 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 1 ng/ml의 범위내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 800 mM KF, 100 mM HEPES/NaOH 중 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민, pH 7.0) 중 HTRF 검출 시약의 용액 5 ㎕ (0.2 μM 스트렙타비딘-엑스렌트 및 3.4 nM 포스포-(Ser) CDK 기질 항체 [제품 #2324B, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 미국 메사추세츠주 댄버스] 및 4 nM Prot-A-EuK [시스 바이오인터내셔널 (프랑스)로부터의 유로퓸 크립테이트로 표지된 단백질 A, 제품 번호 61PRAKLB])를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여, 포스포릴화 바이오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이에 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, Prot-A-EuK로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 포스포릴화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
검정 7: 오로라-C 키나제 검정
본 발명의 화합물의 오로라-C 억제 활성을 하기 단락에 기재된 오로라-C HTRF 검정을 이용하여 정량화하였다.
GST 및 인간 오로라-C의 재조합 융합 단백질을 일시적으로 트랜스펙션된 HEK293 세포 (Sf9)에서 발현시키고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들면 회사 제리니 펩티드 테크놀로지즈 (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-Ttds-FMRLRRLSTKYRT (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다. 오로라-C를 60 분 동안 22℃에서 검정 완충액 5 ㎕ [25 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 0.5 mM MnCl2, 2.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 0.5 μM/ml 기질, 0.01％ (v/v) 트리톤X-100 (시그마) , 0.05％ (w/v) 소 혈청 알부민, 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 상이한 농도의 시험 화합물의 존재하에 인큐베이션하였다. 오로라-C의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도의 0.3 nM의 범위내에 있다. 수성 EDTA-용액 (40 mM EDTA, 400 mM KF, 25 mM HEPES/NaOH 중 0.05％ (w/v) 소 혈청 알부민, pH 7.0) 중 HTRF 검출 시약의 용액 5 ㎕ (0.2 μM 스트렙타비딘-엑스렌트 및 1.4 nM 항포스포-(Ser/Thr) Akt 기질-크립테이트 (시스 바이오인터내셔널, 프랑스, 제품 번호 61P02KAE), 유로퓸 크립테이트로 표지된 포스포-(Ser/Thr) Akt 기질 항체 [제품 #9611B, 셀 시그널링 테크놀로지, 미국 메사추세츠주 댄버스]를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여, 바이오티닐화 포스포릴화 펩티드와 스트렙타비딘-엑스렌트 및 항포스포-(Ser/Thr) Akt 기질-크립테이트가 결합되도록 하였다. 이어서, Prot-A-EuK로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 포스포릴화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비 스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
검정 8: Chk1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 체크포인트 키나제 1 (Chk1)-억제 활성을 하기 단락에 기재된 Chk1 HTRF 검정을 이용하여 정량화하였다
C-말단 His6-태그 인간 Chk1 키나제 도메인 (아미노산 1-289)을 곤충 세포 (Hi5)에서 발현시키고, Ni-NTA 친화성 크로마토그래피 및 연속 크기 배제 크로마토그래피 (수퍼덱스(Superdex) 75, 35/60, 아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience)로부터의 컬럼, #17-1041)에 의해 정제하여, 키나제로서 사용하였다. 대안적으로, 시판되는 인비트로겐(Invitrogen) 또는 밀리포어(Millipore)로부터의 Chk1 단백질을 사용할 수 있다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들면 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 바이오티닐화 펩티드 바이오틴-ALKLVRTPSFVITAK (아미드 형태의 C-말단, "Chk1-tide")을 사용하였다. Chk1을 60 분 동안 22℃에서 검정 완충액 5 ㎕ [50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 1 μM 기질, 0.01％ (v/v) 노니뎃-P40 (시그마), 1％ (v/v) 디메틸술폭사이드] 중 상이한 농도의 시험 화합물의 존재하에 인큐베이션하였다. Chk1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도의 100 ng/ml의 범위내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 800 mM KF, 100 mM HEPES/NaOH 중 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민, pH 7.5) 중 HTRF 검출 시약의 용액 5 ㎕ (0.2 μM 스트렙타비딘-엑스렌트 및 3.4 nM 포스포-(Ser) Akt 기질 항체 [제품 #9611B, 셀 시그널링 테크놀로지, 미국 메사추세츠주 댄버스] 및 4 nM Prot-A-EuK [시스 바이오인터내셔널 (프랑스)로부터의 유로퓸 크립테이트로 표지된 단백질 A, 제품 번호 61PRAKLB])를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
생성된 혼합물을 1 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여, 포스포릴화 바이오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이에 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, Prot-A-EuK로부터 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 포스포릴화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예컨대 루비스타 (비엠쥐 랩테크놀리지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비율을 인산화 기질 펩티드의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이타를 정규화 (억제제 없는 효소 반응의 경우 = 0％ 억제율, 기타 모든 검정 성분을 함유하지만 효소는 없는 경우 = 100％ 억제율)하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용한 4 파라미터 작도로 계산하였다.
생물학적 데이타
본 발명의 화합물은 Tie2 및 VEGFR2 키나제의 억제제로서 효소 및 세포 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 바람직한 본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값으로 Tie2 및 VEGFR2 키나제 활성, 세포 Tie2 자가인산화 및 VEGF-유도된 MVEC 증식을 억제하고, 더욱 바람직한 화합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값으로 Tie2 자가인산화 및 VEGF-유도된 MVEC 증식을 억제한다. 본 발명의 화합물에 의한 이들 두 내피 세포 신호전달 경로의 이중 표적화는, VEGFR2 및 Tie2 신호전달이 새로운 혈관의 혈관신생 형성에서 구별되는 과정을 조절하는 것으로 확인되었기 때문에, 매우 유리하며, 따라서 이들 화합물의 항혈관신생 효과를 최대화시킨다. 본 발명의 화합물은 증식 세포의 세포 주기를 조절하는 키나제, 예컨대 CDK2, 오로라 키나제 및 Chk1에 비해 Tie2/KDR 키나제에 대해 억제 선택성을 갖는다. .
선택된 데이타는 하기 표에 주어진다.
--는 IC50 > 10 μM을 나타냄
-는 IC50 = 1 내지 10 μM을 나타냄
+는 IC50 = 500 내지 1000 nM을 나타냄
++는 IC50 < 500 nM을 나타냄
Figure 112009078350039-PCT00236

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 대사산물, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112009078350039-PCT00237
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, -(CH2)mORc, -(CH2)mNRd1Rd2, 및 -(CH2)mC(O)Rb를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -P(O)(ORf)2, 또는 -S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
    R3은 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
    R4는 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8은 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
    NR7R8 기에서 R7, R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하 게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Ra는 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rb는 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rc는 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rd1, Rd2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    Rd1 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Re는 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf는 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rg1, Rg2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rg1 및 Rg2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄는 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1 회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Rh, Rk, 및 Rl은 서로 독립적으로 -C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내고;
    Rm은 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn은 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rs는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 수소, -C(O)Rb, -S(O)2Rb, -P(O)(ORf)2, 또는 -S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)을 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
    R3이 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
    R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔 기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
    NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬은 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Rh, Rk, 및 Rl이 서로 독립적으로 -C1-C6-알킬 또는 페닐을 나타내고;
    Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬, 아릴 및 -C3-C6-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
    R3이 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되고;
    R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
    NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여 기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직 하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리 의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬, 아릴 및 -C3-C6-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
    R3이 -C1-C6-알킬, 페닐 및 -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, -C1-C6-알킬, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬로 1회 치환되고;
    R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
    NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6- 알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소를 나타내고;
    R2가 수소, -C(O)Rb를 나타내거나, 또는 -C1-C6-알킬, -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 C1-C6-알킬, -ORc, 또는 -NRd1Rd2로 1회 치환되고;
    R3이 -C1-C6-알킬, 페닐 및 -C3-C6-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, -C1-C6-알킬, -ORc, 또는 -NRd1Rd2로 1회 치환되고;
    R4가 수소, -OR7, -SR7 및 -NR7R8을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-알킬티오, -(CH2)nORf, -(CH2)nNRsC(O)Rm, -(CH2)nNRsS(O)2Rm, -(CH2)nNRg1Rg2, -(CH2)nC(O)Rn, 및 -(CH2)nS(O)2Rn을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알콕시, 및 -C1-C6-알킬티오를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7, R8이 서로 독립적으로 수소, -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C10-시클로알킬, -(CH2)p-아릴, -(CH2)p-헤테로아릴 및 -C3-C10-헤테로시클로알킬 을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 잔기는 비치환되거나, 또는 서로 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, -C1-C6-알킬, -C3-C10-시클로알킬, -C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -ORc, -NRd1Rd2, -C1-C6-할로알킬, -C(O)Rb, 또는 -S(O)2Rb로 1회 이상 치환되거나; 또는
    NR7R8 기에서 R7, R8이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Ra가 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rb가 -ORc, -SRc, -NRd1Rd2, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, 및 C3-C10-시클로알킬이 히드록실, 할로겐, -NRg1Rg2 또는 C1-C6-알콕시로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rc가 수소, -C(O)Re, -S(O)2Re, -P(O)(ORf)2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 아릴, -ORf, -NRd1Rd2, 또는 -OP(O)(ORf)2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rd1, Rd2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -C(O)Re 또는 -S(O)2Re 기이고, 여기서 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 할로겐, 히드록시 또는 아릴기, -C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환되거나; 또는
    Rd1 및 Rd2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re, 또는 -OP(O)(ORf)2로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Re가 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf가 수소, -C(O)Re, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이 히드록실, 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴, 또는 -NRg1Rg2로 1회 이상 임의로 치환되고;
    Rg1, Rg2가 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rg1 및 Rg2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, 또는 히드록시로 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 주쇄가 NH, NRa, 산소 또는 황을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군의 일원에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, -C(O)-, -S(O)-, 및/또는 -S(O)2- 기에 의해 동일한 방식으로 또는 상이하게 1회 이상 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고;
    Rm이 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 및 C3-C10-헤테로시클로알킬을 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rn이 -NRg1Rg2, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 히드록실 및 C1-C6-알콕시를 포함하는, 바람직하게는 이들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rs가 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    A가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    n이 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p가 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    여기서, Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2 중 하나 이상이 분자에서 한 위치에, 뿐만 아니라 분자에서 하나 이상의 추가의 위치에 존재하는 경우, 상기 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 서로 독립적으로 분자에서 상기 제1 위치 및 분자에서 상기 제2 또는 추가의 위치에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, 단일 분자내에서 2회 또는 그 이상 나타나는 Ra, Rb, Rc, Rd1, Rd2, Re, Rf, Rg1 또는 Rg2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면 ORc가 분자에서 2회 존재하는 경우, 제1 ORc의 의미는 예를 들어 O-C1-C6-알킬일 수 있고, 제2 ORc의 의미는 예를 들어 O-C(O)-C3-C10-시클로알킬일 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드, 용매화물, 호변이성질체, 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(2-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-에틸-페닐에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-플루오로-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-시아노-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(3,5-디메톡시-페닐에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-히드록시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-히드록시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)- N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-히드록시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(2-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐-에티닐)-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-에틸아미노-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐-에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-메톡시-페닐-에티닐)-4-메틸아미노-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[4-에틸아미노-5-(4-메톡시-페닐-에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(1H-인다졸-6-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(1H-인다졸-5-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(1H-인다졸-4-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-4-[5-(3-벤질옥시-페닐에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(피리딘-3-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸-술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(2-메틸-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-[5-(4-디메틸-아미노페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-(4-[5-(4-시아노페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-히드록시페닐-에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸-술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(피리딘-2-일에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸-술폭스이미드;
    (RS)-N-(에톡시카르보닐)-S-4-[4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일-에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸-술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[5-(4-에톡시-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-N-(이소프로필카르바모일)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(4-[5-(4-에톡시-페닐-에티닐)-4-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드;
    (RS)-S-(3-[5-(4-메톡시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드; 및
    (RS)-S-(3-[5-(3-히드록시-페닐에티닐)-피리미딘-2-일아미노]-페닐)-S-메틸술폭스이미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 하기 화학식 6의 중간체 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 전이 금속 매개 커플링 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 6>
    Figure 112009078350039-PCT00238
    <화학식 5>
    Figure 112009078350039-PCT00239
    <화학식 I>
    Figure 112009078350039-PCT00240
    상기 식에서, X는 Br 또는 I를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식 6의 중간체 화합물을 하기 화학식 5'의 화합물과 전이 금속 매개 커플링 반응시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 6>
    Figure 112009078350039-PCT00241
    <화학식 5'>
    Figure 112009078350039-PCT00242
    <화학식 I>
    Figure 112009078350039-PCT00243
    상기 식에서, X는 Br 또는 I를 나타내고, R은 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 Ia의 화합물을 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산의 존재하에 하기 화학식 9의 아민과 반응시켜, 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009078350039-PCT00244
    <화학식 9>
    Figure 112009078350039-PCT00245
    <화학식 Ib>
    Figure 112009078350039-PCT00246
    상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 A는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 제조에 있어서의, 제7항에 따른 화학식 6의 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 제조에 있어서의, 제7항에 따른 화학식 5의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 제조에 있어서의, 제8항에 따른 화학식 5'의 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ib의 화합물 제조에 있어서의, 제9항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 용도.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥사이드 또는 용매화물 또는 호변이성질체 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 질환이 종양 및/또는 그의 전이인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 종양이 고형 종양, 예컨대 유방, 결장, 신장, 난소, 전립선, 머리, 목, 췌장, 위장관, 갑상선, 폐 및/또는 뇌 종양, 흑색종, 또는 그의 전이인 용도.
  18. 제15항에 있어서, 상기 질환이 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 뿐만 아니라 기타 골수 전구체 증식증, 예컨대 다혈구혈증 및 골수섬유증의 군으로부터 선택된 것인 용도.
  19. 제15항에 있어서, 상기 질환이 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성인 용도.
  20. 제15항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 염증성 질환, 예컨대 크론 질환인 용도.
  21. 제15항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환이고, 아테롬경화성 플라크 형성의 억제를 위한 것인 용도.
  22. 제15항에 있어서, 상기 질환이 간질 증식과 관련되거나 또는 병리학적 간질 반응으로 특징화되는 질환, 피브린 또는 세포외 매트릭스의 침착과 관련된 질환, 예컨대 섬유증, 경변증 및 수근관 증후군인 용도.
  23. 제15항에 있어서, 상기 질환이 병리학적 특징을 갖는 혈관신생, 염증성 및 간질 과정의 억제가 저해될 수 있는 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극인 용도.
  24. 제15항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종 및 양성 전립선 비대증인 용도.
  25. 제15항에 있어서, 상처의 치유를 보조하는, 특히 흉터 형성의 감소, 및 손상된 신경의 재생 중 흉터 형성의 감소를 위한 것인 용도.
  26. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 혈관 성장 조절 이상의 질환 또는 혈관 성장 조절 이상을 동반하는 질환을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환이 종양 및/또는 그의 전이인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 종양이 고형 종양, 예컨대 유방, 결장, 신장, 난소, 전립선, 머리, 목, 췌장, 위장관, 갑상선, 폐 및/또는 뇌 종양, 흑색종, 또는 그의 전이인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 질환이 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병뿐만 아니라 기타 골수 전구체 증식증, 예컨대 다혈구혈증 및 골수섬유증으로부터 선택된 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 질환이 망막증, 눈의 기타 혈관신생 의존성 질환, 특히 각막 이식 거부 또는 노화-관련 황반 변성인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련이 있는 기타 염증성 질환, 특히 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착증, 폐 고혈압, 뇌졸중, 및 장의 염증성 질환, 예컨대 크론 질환인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환이고, 아테롬경화성 플라크 형성의 억제를 위한 것인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 질환이 간질 증식과 관련되거나 또는 병리학적 간질 반응으로 특징화되는 질환, 및 피브린 또는 세포외 매트릭스의 침착과 관련된 질환, 예컨대 섬유증, 경변증, 수근관 증후군인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 상기 질환이 병리학적 특징을 갖는 혈관신생, 염증성 및 간질 과정의 억제가 저해될 수 있는 부인과 질환, 예컨대 자궁내막증, 자간전증, 폐경후 출혈 및 난소 과자극인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌 종양 관련 부종, 고지성 외상, 저산소증 유도된 대뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종 또는 화상 및 외상 후의 부종, 만성 폐 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수 및 양성 증식 질환, 예컨대 근종 및 양성 전립선 비대증인 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상처의 치유를 보조하는, 특히 흉터 형성의 감소, 및 손상된 신경의 재생 중 흉터 형성의 감소를 위한 것인 방법.
KR1020097026433A 2007-06-20 2008-06-19 Ｔｉｅ２ 키나제 억제제로서 알키닐피리미딘 KR20100033376A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07090125A EP2022785A1 (en) 2007-06-20 2007-06-20 Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
EP07090125.1 2007-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100033376A true KR20100033376A (ko) 2010-03-29

Family

ID=38282884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097026433A KR20100033376A (ko) 2007-06-20 2008-06-19 Ｔｉｅ２ 키나제 억제제로서 알키닐피리미딘

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8642611B2 (ko)
EP (2) EP2022785A1 (ko)
JP (1) JP5360911B2 (ko)
KR (1) KR20100033376A (ko)
CN (1) CN101679310B (ko)
CA (1) CA2689393C (ko)
ES (1) ES2554160T3 (ko)
HK (1) HK1142592A1 (ko)
WO (1) WO2008155140A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI395736B (zh) 2006-11-08 2013-05-11 Dow Agrosciences Llc 作為殺蟲劑之雜芳基（取代的）烷基ｎ-取代的磺醯亞胺（二）
EP2070929A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
BRPI0909036A8 (pt) * 2008-03-03 2018-10-23 Dow Agrosciences Llc pesticidas
PL2323992T3 (pl) 2008-07-29 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkinylo-pirymidyny
WO2010025851A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Thienylaminopyrimidine als fungizide
UY33198A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
DE102010014426A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010046720A1 (de) * 2010-09-23 2012-03-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung
EP2840080B1 (en) * 2012-04-17 2017-12-06 FUJIFILM Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
CN103687010B (zh) * 2012-08-30 2017-07-04 电信科学技术研究院 一种传输参考信号的方法、装置及系统
US20160052926A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-25 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
KR101744033B1 (ko) 2013-10-16 2017-06-07 후지필름 가부시키가이샤 함질소 복소환 화합물의 염 또는 그 결정, 의약 조성물 및 flt3 저해제
FR3030518B1 (fr) * 2014-12-19 2018-03-23 Galderma Research & Development Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
JP6412471B2 (ja) * 2015-07-15 2018-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体
US20200148635A1 (en) 2017-05-18 2020-05-14 Pi Industries Ltd. Formimidamidine compounds useful against phytopathogenic microorganisms
CN108728531B (zh) * 2018-06-26 2020-05-19 青岛泱深生物医药有限公司 生物标志物cbx8在子痫前期诊治中的应用
WO2022020381A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Angion Biomedica Corp. Inhibitors of rho-associated coiled-coil kinase
CN114751909B (zh) * 2022-03-17 2023-10-27 杭州福斯特药业有限公司 一种瑞博西尼中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ATE402705T1 (de) * 2003-12-24 2008-08-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
JP2008528662A (ja) * 2005-02-01 2008-07-31 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）阻害活性を有するピリミジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2689393C (en) 2016-01-19
CA2689393A1 (en) 2008-12-24
WO2008155140A1 (en) 2008-12-24
WO2008155140A8 (en) 2009-12-23
US8642611B2 (en) 2014-02-04
CN101679310A (zh) 2010-03-24
CN101679310B (zh) 2012-08-08
HK1142592A1 (en) 2010-12-10
ES2554160T3 (es) 2015-12-16
EP2170839B1 (en) 2015-09-09
EP2170839A1 (en) 2010-04-07
JP2010530396A (ja) 2010-09-09
EP2022785A1 (en) 2009-02-11
JP5360911B2 (ja) 2013-12-04
US20090099219A1 (en) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8642611B2 (en) Alkynylpyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
JP2008546636A (ja) スルホキシミン巨大環式化合物およびそれらの塩、前記化合物を含んでなる医薬組成物、それらを製造する方法およびそれらの使用
JP5475441B2 (ja) 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類
JP5475442B2 (ja) 置換されたアミノピラゾロピリン類及びそれらの塩類、それらの調製及びそれらを含んで成る医薬組成物類
KR20090088962A (ko) ３-ｈ-피라졸로피리딘 및 그의 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP5485690B2 (ja) 置換アリールピラゾロピリジン及びその塩、それを含有する医薬組成物、その調製及び使用法
WO2007147574A1 (en) Sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
CN115697993A (zh) 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物
US20090005373A1 (en) Substituted sulfonamido-macrocycles as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
JP2008524302A (ja) Ｔｉｅ２インヒビターとしてのスルホンアミド−大環状体類及びそれらの塩、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、それらの調製方法及び使用
WO2019242689A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
JP5326108B2 (ja) Ｔｉｅ２阻害剤としての置換スルホキシミンおよびその塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid