CN102584719A - 盐酸厄洛替尼的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的制备工艺，属于药物化合物的制备技术领域。所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，是以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再经以下路线(1)或路线(2)合成盐酸厄洛替尼：(1)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA反应完毕后，再与3-乙炔基苯胺合成得到盐酸厄洛替尼；(2)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-炔基苯胺的希夫碱反应得到厄洛替尼，再加酸成盐，得到盐酸厄洛替尼。本发明反应工艺路线短、反应条件温和，操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸厄洛替尼的制备工艺，属于药物化合物的制备技术领域。
背景技术
盐酸厄洛替尼制备工艺(CN200710172779)，以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料经还原、缩合、氧化、烷氧基化、硝化、水解、硝基还原、闭环、氯化及亲核取代得到盐酸厄洛替尼。
反应路线如下所示：
以上制备工艺通过先合成4-氯喹唑啉酮，再与3-炔基苯胺反应得到最终产品。就不可避免的用到国家禁用、对环境污染大的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷及氯化亚砜等，这些物质均不利于工业生产的后处理。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸厄洛替尼的制备工艺，该制备工艺路线短、反应条件温和、操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。
本发明所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，是以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再经以下路线(1)或路线
(2)合成盐酸厄洛替尼；
(1)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA反应完毕后，再与3-乙炔基苯胺合成得到盐酸厄洛替尼；
(2)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱反应得到厄洛替尼，再加酸成盐，得到盐酸厄洛替尼。
还原剂为连二亚硫酸钠、锌粉或铁粉。
路线(1)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA摩尔比为1∶2。
路线(1)所述的3-乙炔基苯胺与2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈摩尔比为0.5～1∶1。
路线(1)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA进行回流反应，反应时间为3～4小时。
路线(1)所述的与3-乙炔基苯胺合成反应时温度为120～140℃，反应时间为2～4小时。
路线(2)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱摩尔比为1.5～2∶1。
路线(2)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱反应温度为120～140℃，反应时间为2～4小时。
路线(2)所述的加酸成盐反应温度为20～55℃。
路线(2)所述的酸为盐酸、干HCl气体或盐酸乙醇溶液。
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺可以有以下两种工艺路线：
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(1)制备，具体工艺路线如下：
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(2)制备，具体工艺路线如下：
本发明的有益效果如下：
本发明避免了在反应中用到国家禁用、对环境污染大的氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷及氯化亚砜等，此类溶剂不仅对环境污染严重，而且已被列为国家禁用产品。本发明反应工艺路线短、反应条件温和，操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(1)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
将2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(100g，0.336mol)，连二亚硫酸钠(204g，1.176mol)与水(1.7L)混合搅拌，加热到50～55℃，继续搅拌2小时，迅速将温度升至65～70℃，缓慢滴加浓盐酸(450ml)，滴加结束反应液温度降至室温，用40％的氢氧化钠溶液调节PH值至10，二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并后的有机相依次用纯化水(2×50ml)、饱和食盐水(1×50ml)洗涤，减压蒸出溶剂得到棕黄色固体(84.6g，94％)。
2、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
将步骤1得到的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(84.6g，0.316mol)，甲苯(850ml)，乙酸(0.15ml)和DMF-DMA(75.1g，0.632mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，油浴回流反应，保持回流状态反应4小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体。将得到的油状物液体不经纯化直接向油状物中加入乙酸(0.08ml)，3-乙炔基苯胺(18.4g，0.158mol)搅拌，油浴温度140℃反应4小时，反应完毕后降至室温，将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(70.5g，64％)。
3、盐酸厄洛替尼的制备
将厄洛替尼碱(20g)溶解在20℃的甲醇(200ml)中，然后滴加30％盐酸乙醇溶液，调节PH值为2～2.5，停止滴加，然后继续在20℃下搅拌1小时，有类白色的固体慢慢析出，过滤，无水乙醇冲洗，得类白色固体(19.6g，90％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
实施例2
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(2)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
与实施例1中的步骤1操作相同，得棕黄色固体(84.65g，94.06％)。
2、3-乙炔基苯胺的希夫碱的制备
将3-乙炔基苯胺(32.6，0.28mol)，甲苯(800ml)，乙酸(0.13ml)和DMF-DMA(60g，0.505mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，加热至回流3小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体(37.1g，0.257mol)。不经纯化直接进行下一步反应。
3、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
向上步反应产物中加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(85.9g，0.386mol)，乙酸(100ml)混合，将其搅拌，油浴140℃反应4小时，反应完毕后降至室温。
将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(62.7g，62％)。
4、盐酸厄洛替尼的制备
与实施例1中的步骤3操作相同，得类白色固体(19.5g，89.54％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
实施例3
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(1)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
将2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(100g，0.336mol)，铁粉(65.86g，1.176mol)与水(1.7L)混合搅拌，加热到50～55℃，继续搅拌2小时，迅速将温度升至65～70℃，缓慢滴加浓盐酸(450ml)，滴加结束反应液温度降至室温，用40％的氢氧化钠溶液调节PH值至10，二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并后的有机相依次用纯化水(2×50ml)、饱和食盐水(1×50ml)洗涤，减压蒸出溶剂得到棕黄色固体(85.6g，95.1％)。
2、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
将步骤1得到的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(84.6g，0.316mol)，甲苯(850ml)，乙酸(0.15ml)和DMF-DMA(75.1g，0.632mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，油浴回流反应，保持回流状态反应3小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体。将得到的油状物液体不经纯化直接向油状物中加入乙酸(0.08ml)，3-乙炔基苯胺(36.8g，0.316mol)搅拌，油浴温度120℃反应2小时，反应完毕后降至室温，将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(68.5g，62.2％)。
3、盐酸厄洛替尼的制备
将厄洛替尼碱(20g)溶解在55℃的甲醇(200ml)中，然后滴加盐酸溶液，调节PH值为2～2.5，停止滴加，然后继续在55℃下搅拌1小时，有类白色的固体慢慢析出，过滤，无水乙醇冲洗，得类白色固体(19.9g，91.4％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
实施例4
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(2)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
与实施例3中的步骤1操作相同，得棕黄色固体(85.3g，94.8％)。
2、3-乙炔基苯胺的希夫碱的制备
将3-炔基苯胺(32.6，0.28mol)，甲苯(800ml)，乙酸(0.13ml)和DMF-DMA(60g，0.505mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，加热至回流3小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体(37.1g，0.257mol)。不经纯化直接进行下一步反应。
3、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
向上步反应产物中加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(114.4g，0.514mol)，乙酸(100ml)混合，将其搅拌，油浴120℃反应2小时，反应完毕后降至室温。
将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(62.7g，62％)。
4、盐酸厄洛替尼的制备
与实施例3中的步骤3操作相同，得类白色固体(19.8g，90.9％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
实施例5
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(1)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
将2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(100g，0.336mol)，锌粉(76.91g，1.176mol)与水(1.7L)混合搅拌，加热到50～55℃，继续搅拌2小时，迅速将温度升至65～70℃，缓慢滴加浓盐酸(450ml)，滴加结束反应液温度降至室温，用40％的氢氧化钠溶液调节PH值至10，二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并后的有机相依次用纯化水(2×50ml)、饱和食盐水(1×50ml)洗涤，减压蒸出溶剂得到棕黄色固体(84.6g，94％)。
2、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
将步骤1得到的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(84.6g，0.316mol)，甲苯(850ml)，乙酸(0.15ml)和DMF-DMA(75.1g，0.632mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，油浴回流反应，保持回流状态反应3.5小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体。将得到的油状物液体不经纯化直接向油状物中加入乙酸(0.08ml)，3-乙炔基苯胺(27.6g，0.237mol)搅拌，油浴温度130℃反应3小时，反应完毕后降至室温，将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(70.5g，64％)。
3、盐酸厄洛替尼的制备
将厄洛替尼碱(20g)溶解在35℃的甲醇(200ml)中，然后通入干HCl气体，调节PH值为2～2.5，然后继续在35℃下搅拌1小时，有类白色的固体慢慢析出，过滤，无水乙醇冲洗，得类白色固体(19.6g，90％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
实施例6
所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再按照工艺路线(2)制备，具体包括如下步骤：
1、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈的制备
与实施例5中的步骤1操作相同，得棕黄色固体(84.2g，93.6％)。
2、3-乙炔基苯胺的希夫碱的制备
将3-乙炔基苯胺(32.6，0.28mol)，甲苯(800ml)，乙酸(0.13ml)和DMF-DMA(60g，0.505mol)加入装有油水分离器的反应瓶中混合搅拌，加热至回流反应3小时，反应结束后蒸出溶剂得到油状物液体(37.1g，0.257mol)。不经纯化直接进行下一步反应。
3、[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)]-(3-乙炔基苯基)胺(厄洛替尼)的制备
向上步反应产物中加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈(100.2g，0.45mol)，乙酸(100ml)混合，将其搅拌，油浴130℃反应3小时，反应完毕后降至室温。
将反应液倒入冰水混合物(1000ml)中，用氨水调节pH值至8～9，乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并后的有机相用纯化水(2×75ml)，饱和食盐水(1×75ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚(体积比1∶10)进行重结晶得到淡黄色固体(65.8g，65％)。
4、盐酸厄洛替尼的制备
与实施例5中的步骤3操作相同，得类白色固体(19.3g，88.62％)。mp：228～230℃。1HNMR(CDCl3)：3.07(s，1H，CH)，3.40(s，3H，OCH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75～3.80(m，4H，2CH2O)，4.30～4.37(m，4H，2CH2O)，7.18～7.64(m，4H，HAr)，7.72～7.78(m，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.95(w，1H，HAr)，8.62(s，1H，HAr)。
Claims (10)
1.一种盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于以2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈为起始原料经硝基还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈，再经以下路线(1)或路线(2)合成盐酸厄洛替尼；
(1)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA反应完毕后，再与3-乙炔基苯胺合成得到盐酸厄洛替尼；
(2)2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱反应得到厄洛替尼，再加酸成盐，得到盐酸厄洛替尼。
2.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于还原剂为连二亚硫酸钠、锌粉或铁粉。
3.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(1)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA摩尔比为1∶2。
4.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(1)所述的3-乙炔基苯胺与2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈摩尔比为0.5～1∶1。
5.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(1)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与DMF-DMA进行回流反应，反应时间为3～4小时。
6.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(1)所述的与3-乙炔基苯胺合成反应时温度为120～140℃，反应时间为2～4小时。
7.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(2)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱摩尔比为1.5～2∶1。
8.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(2)所述的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯腈与3-乙炔基苯胺的希夫碱反应温度为120～140℃，反应时间为2～4小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(2)所述的加酸成盐反应温度为20～55℃。
10.根据权利要求1所述的盐酸厄洛替尼的制备工艺，其特征在于路线(2)所述的酸为盐酸、干HCl气体或盐酸乙醇溶液。
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