CN104059026A - 一种制备盐酸厄洛替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法，具体涉及到通过Dimroth重排构筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、二甲氧基亚甲基胺基化合物和间氨基苯乙炔为原料，一锅法制备出盐酸厄洛替尼。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于放大投料，且后处理操作简单，产品易于分离纯化，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及医药合成技术领域，特别是一种制备盐酸厄洛替尼的方法。
(二)背景技术：
厄洛替尼，又称盐酸厄洛替尼，化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物I)。厄洛替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。厄洛替尼选择性强，毒副作用小，可用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，Roche公司生产。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月在欧盟获批上市，2006年在中国上市。
现有技术中盐酸厄洛替尼的合成方法有很多种，但是均存在着一些不足。
1998年，美国Pfizer Inc.N.Y.公司Schnur，Rodney.C.首次报道了盐酸厄洛替尼的合成路线(US5747498)(见图1)。该路线以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，经保护、硝化、还原和环化得到6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮为关键中间体，进一步使用草酰氯氯代，然后与间氨基炔反应得盐酸厄洛替尼。专利WO200706091提出该路线的硝化反应受到底物量的影响大，放大投料后产物的分离收率和纯度都大大的下降，同时还原硝基使用贵金属PtO2，增加原料成本，而且需要特殊的反应设备。而且在该专利及WO01/34574和WO96/30347路线中的终产品的游离碱纯化需要柱层析，不便于工业化生产。
Jyothi Prasad在专利WO200706091提出了新的合成路线，该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，脱除6，7位上的甲氧基，酚羟基乙酰基，氯代后与间氨基苯乙炔反应，然后脱除乙酰基保护基，与卤代乙基甲基醚反应得到盐酸厄洛替尼。该路线中反复去保护上保护，增加了反应步骤，将降低终产物的总收率，同时增加了三废的处理量和能耗。
随后也有一些相应的文献(Heterocycles，2007，71，39-48；Molecules，2006，11，286-297)报道了以3，4-二氢喹唑啉-4-酮为关键中间体通过不同的氯代试剂氯代后与间氨基苯乙炔反应得到游离厄洛替尼或盐酸厄洛替尼。
在以上的工艺中，氯代喹唑啉酮中间体在分离过程和保存过程中容易变质，因而，Reddy在文献(Synth.Commun.2007,37,3409-3415)中报道了使用4-甲基巯基喹唑啉酮替代氯代喹唑啉酮中间体，高收率，稳定性好，易于放大投料，但使用杂原子硫代物，试剂及产物的气味将难以控制，不易于工艺化生产。
专利WO2007138612报道了一条全新的合成路线，使用2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈为关键中间体通过Dimroth重排一步关环合成到游离厄洛替尼，通过纯化成盐，得到合格的盐酸厄洛替尼。该路线避免了不稳定的氯代喹唑啉酮中间体，简化了合成路线，反应总收率和产物的纯化有很明显的改进。随后相应的文献(Org.Proc.Res.Dev.,2007,11,813-816；Bull.Korean Chem.Soc.2011,32,909-914)非常详尽的报道了该改进路线的具体合成路线和工艺。但是该工艺在收率和产品纯化中仍然存在缺陷。
因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单，成本低廉，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备盐酸厄洛替尼的方法(见图2)，具体涉及到通过Dimroth重排构筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、二甲氧基亚甲基胺基化合物和间氨基苯乙炔为原料，一锅法制备出盐酸厄洛替尼。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于放大投料，且后处理操作简单，产品易于分离纯化，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。
本发明的技术方案：一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下：
(1)缩合反应：二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)与间氨基苯乙炔(化合物8)缩合得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)；其中，二甲氧基亚甲基胺基化合物为4-(二甲氧基亚甲基)吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基)哌啶或1-(二甲氧基亚甲基)吡咯烷或N-(二甲氧基亚甲基)-N-甲基苯胺。
(2)环化反应：(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)与2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。
上述所述步骤(1)缩合反应的具体操作为：向反应瓶中依次加入间氨基苯乙炔(化合物8)、二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)和反应溶剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，然后升温至80～120℃反应1～5h，得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)；二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)为4-(二甲氧基亚甲基)吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基)哌啶或1-(二甲氧基亚甲基)吡咯烷和N-(二甲氧基亚甲基)-N-甲基苯胺。
上述所述步骤(2)环化反应的具体操作为：步骤(1)缩合反应反应完毕后，依次加入2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)和乙酸，保温搅拌2～12h；反应完毕后降温到10～25℃，用浓氨水调节pH＝8～10，析出固体，收集的固体用有机溶剂重结晶，然后在醇类溶剂中与盐酸反应得到盐酸厄洛替尼，收率为50～65％，HPLC纯度>99.5％。
上述所述步骤(1)缩合反应中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或1,4-二氧六环中的至少一种；酸添加剂为盐酸、硫酸、乙酸、丙酸或特戊酸。
上述所述步骤(2)环化反应中，重结晶使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；成盐酸盐使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
上述所述步骤(1)缩合反应中，二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)与间氨基苯乙炔(化合物8)的摩尔比为1.2～2.0：反应溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)用量比为5～30mL/g；酸催化剂与间氨基苯乙炔(化合物9)的比为0.01～0.05g/g；
上述所述步骤(2)缩合反应中，2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)与间氨基苯乙炔(化合物8)摩尔比为0.95～1.05:1；乙酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为2～10mL/g；重结晶所用的有机溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为5～30mL/g；成盐酸盐所用的醇类溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为5～30mL/g，盐酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的摩尔比为0.6～1.0：1。
上述所述步骤(1)缩合反应中，反应溶剂优选为甲苯；酸添加剂优选为乙酸。
上述所述步骤(2)缩合反应中，2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)与间氨基苯乙炔(化合物8)摩尔比优选为1:1，乙酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比优选为4mL/g。
本发明的优越性：提供了一种制备盐酸厄洛替尼的新方法，该发明方法不仅使用的试剂价格低廉，而且工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。
(四)附图说明：
图1为背景技术中US5747498专利的盐酸厄洛替尼的合成路线图。
图2为本发明所涉一种制备盐酸厄洛替尼的方法的合成路线图。
结合图1和图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)具体实施方式：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
本发明所有试验用材料如无特殊说明均为市售购买产品。尽管本发明方法的描述是以起始化合物开始，但是本领域技术人员可以理解在某一中间产物可以获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。
实施例1：一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88g(0.751mol)，4-(二甲氧基亚甲基)-吗啉169.5g(1.05mol)，甲苯1.32L，乙酸2.5mL后开始加热回流2-3h后，向体系中加入溶有2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈200g(0.751mol)的甲苯溶液352mL，乙酸352mL后继续加入回流3～4小时，反应完毕后降温到5～15℃，用氨水调节pH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用400mL乙酸乙酯和200mL甲醇的混合溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880mL甲醇，搅拌下将盐酸甲醇溶液(含0.68mol的HCl)缓慢滴加入，滴加完毕后在15～20℃搅拌15～20分钟后过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品203.5g，收率63％，HPLC纯度99.7％。
实施例2：一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88g(0.751mol)，1-(二甲氧基亚甲基)吡咯烷174.5g(1.202mol)，甲苯1.32L，乙酸2.5mL后开始加热回流2-3h后，向体系中加入溶有2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈200g(0.751mol)的甲苯溶液440mL，乙酸264mL后继续加入回流3～4小时，反应完毕后降温到5～15℃，用氨水调节pH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用450mL乙酸异丙酯和300mL乙醇的混合溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880mL乙醇，搅拌下将盐酸乙醇溶液(含0.64mol的HCl)缓慢滴加入，滴加完毕后在15～20℃搅拌15～20分钟后过滤，滤饼用100mL乙醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品197g，收率61％，HPLC纯度99.8％。
实施例3：一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88g(0.751mol)，N-(二甲氧基亚甲基)-N-甲基苯胺204.8g(1.13mol)，甲苯1.32L，丙酸3.0mL后开始加热回流2-3h后，向体系中加入溶有2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈200g(0.751mol)的甲苯溶液396mL，乙酸352mL后继续加入回流3～4小时，反应完毕后降温到5～15℃，用氨水调节pH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用352mL乙酸异丙酯和220mL甲醇的混合溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880mL甲醇，搅拌下将盐酸甲醇溶液(含0.64mol的HCl)缓慢滴加入，滴加完毕后在15～20℃搅拌15～20分钟后过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品180.1g，收率56％，HPLC纯度99.7％。
Claims (9)
1.一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下：
(1)缩合反应：二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)与间氨基苯乙炔(化合物8)缩合得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)；其中，二甲氧基亚甲基胺基化合物为4-(二甲氧基亚甲基)吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基)哌啶或1-(二甲氧基亚甲基)吡咯烷或N-(二甲氧基亚甲基)-N-甲基苯胺。
(2)环化反应：(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)与2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。
2.根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应的具体操作为：向反应瓶中依次加入间氨基苯乙炔(化合物8)、二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)和反应溶剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，然后升温至80～120℃反应1～5h，得到(E)-N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-取代甲酰胺亚胺(化合物10)；二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)为4-(二甲氧基亚甲基)吗啡啉、1-(二甲氧基亚甲基)哌啶或1-(二甲氧基亚甲基)吡咯烷和N-(二甲氧基亚甲基)-N-甲基苯胺。
3.根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(2)环化反应的具体操作为：步骤(1)缩合反应反应完毕后，依次加入2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)和乙酸，保温搅拌2～12h；反应完毕后降温到10～25℃，用浓氨水调节pH＝8～10，析出固体，收集的固体用有机溶剂重结晶，然后在醇类溶剂中与盐酸反应得到盐酸厄洛替尼，收率为50～65％，HPLC纯度>99.5％。
4.根据权利要求2所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或1,4-二氧六环中的至少一种；酸添加剂为盐酸、硫酸、乙酸、丙酸或特戊酸。
5.根据权利要求3所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(2)环化反应中，重结晶使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；成盐酸盐使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
6.根据权利要求2所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应中，二甲氧基亚甲基胺基化合物(化合物9)与间氨基苯乙炔(化合物8)的摩尔比为1.2～2.0：反应溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)用量比为5～30mL/g；酸催化剂与间氨基苯乙炔(化合物9)的比为0.01～0.05g/g；
7.根据权利要求3所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(2)缩合反应中，2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)与间氨基苯乙炔(化合物8)摩尔比为0.95～1.05:1，乙酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为2～10mL/g；重结晶所用的有机溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为5～30mL/g；成盐酸盐所用的醇类溶剂与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比为5～30mL/g，盐酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的摩尔比为0.6～1.0：1。
8.根据权利要求4所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(1)缩合反应中，反应溶剂优选为甲苯；酸添加剂优选为乙酸。
9.根据权利要求7所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤(2)缩合反应中，2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(化合物11)与间氨基苯乙炔(化合物8)摩尔比优选为1:1，乙酸与间氨基苯乙炔(化合物8)的用量比优选为4mL/g。
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