WO2022005175A1 - Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물 - Google Patents

Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물 Download PDF

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WO2022005175A1
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compound
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pi3k inhibitor
reacting
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선용호
최옥경
이준광
김지한
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보령제약 주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds as PI3K inhibitors and to intermediate compounds for their preparation.
  • Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3 kinase; PI3K) is a lipid kinase that phosphorylates lipid molecules instead of proteins, cell survival, signal transduction, control of membrane trafficking plays an important role, etc. Problems with these regulation lead to cancer, inflammatory diseases, and autoimmune diseases.
  • PI3K inhibitors can be usefully used in the treatment of cancer, autoimmune diseases, respiratory diseases, and the like. Therefore, simplifying the process in the preparation of compounds as PI3K inhibitors has emerged as an important problem.
  • An object of the present invention is to provide a novel method for preparing a compound as a PI3K inhibitor that can simplify the process.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing an intermediate compound for the preparation of a compound as a PI3K inhibitor that can simplify the process.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate compound for the preparation of a compound as a PI3K inhibitor that can simplify the process.
  • the present invention provides a method for preparing a compound of formula (7).
  • the method for preparing the compound of Formula 7 includes:
  • X 1 , X 2 , and X 4 are each independently a halogen atom.
  • the X 1 , X 2 and X 4 may be the same as or different from each other.
  • X 1 , X 2 and X 4 may each independently be F, Cl, Br or I. More specifically, the X 1 , X 2 and X 4 may each independently be Br or Cl.
  • X 1 , X 2 and X 4 may all be Cl.
  • the X 1 and X 4 may be Cl.
  • any one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other is dimethylamine.
  • the method for preparing the compound of Chemical Formula 7 may further include (S1-1) preparing the compound of Chemical Formula 4 by halogenating the compound of Chemical Formula 3.
  • X 1 and X 2 may be the same as defined in Formulas 4 to 7 above.
  • the method for preparing the compound of Formula 7 may further include (S1-2) reacting the compound of Formula 1 with the compound of Formula 2 to prepare the compound of Formula 3 above.
  • X 1 and X 2 may each independently be the same as defined in Formulas 4 to 7 above.
  • X 3 may be a halogen atom.
  • the halogen atom may be any one selected from F, Cl, Br, and I.
  • it may be any one selected from Cl and Br.
  • the method for preparing the compound as a PI3K inhibitor may include the following steps (S1) to (S3).
  • the method for preparing the compound as a PI3K inhibitor may further include the following step (S1-1).
  • the method for preparing the compound as a PI3K inhibitor may further include the following step (S1-2).
  • the method for preparing the compound of Formula 7 according to an embodiment comprises:
  • (S3) may include preparing a compound of Formula 7 by cyclizing the compound of Formula 6, and the same contents may be applied to the compounds of Formulas 1 to 7 as long as there is no contradiction.
  • (S3) may include preparing a compound of Formula 7 by cyclizing the compound of Formula 6, and the same contents may be applied to the compounds of Formulas 1 to 7 as long as there is no contradiction.
  • the step (S1) may be performed in a polar aprotic solvent.
  • the solvent may include dimethyl sulfoxide.
  • the step (S1) may be performed under basic conditions.
  • a basic compound such as ammonium hydroxide may participate in the reaction.
  • the step (S1-2) may be performed in a polar aprotic solvent.
  • the solvent may include acetonitrile.
  • the step (S1-2) may be performed under basic conditions.
  • a basic compound may participate in the reaction.
  • the basic compound may be, for example, a tertiary amine such as triethylamine.
  • the polar aprotic solvent may include at least one of dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and acetonitrile, but is not limited thereto.
  • step (S1-2) the equivalent ratio of the compound of Formula 1 to the compound of Formula 2 and the triethylamine may be 1:1.1:1.5.
  • the X 1 and X 2 may be Cl.
  • step (S1-2) the compound of Formula 1 and the compound of Formula 2 are added to an organic solvent (eg, a mixed solvent of acetonitrile and triethylamine) for about 1 to 3 hours
  • organic solvent eg, a mixed solvent of acetonitrile and triethylamine
  • It may include refluxing and stirring, adding purified water after cooling to room temperature and stirring at room temperature, filtering and washing (for example, the washing solvent may be purified water), and drying.
  • the step (S1-1) may be a step of reacting the compound of Formula 3 with N-chlorosuccinimide to perform the chlorination reaction.
  • the equivalent ratio of the compound of Formula 3 to the N-chlorosuccinimide may be 1:1.13.
  • step (S1-1) may be performed in a polar aprotic solvent. More specifically, step (S1-1) may be performed in at least one solvent selected from dichloromethane and acetonitrile.
  • the compound of Formula 3 and N-chlorosuccinimide are added to an organic solvent (eg, dichloromethane), refluxed and stirred for about 3 hours, and cooled to room temperature After concentration, re-concentration after adding an organic solvent (eg, acetonitrile), adding acetonitrile and cooling and stirring to about 0° C. or more and 5° C. or less, filtration and washing (the washing solvent is organic A solvent may be used, for example, acetonitrile may be used), and drying.
  • an organic solvent eg, dichloromethane
  • the step (S1) may include reacting the compound of Formula 4 with ammonium hydroxide (NH 4 OH) to produce a crude product of Formula 5.
  • the step (S1) may include purifying the crude product.
  • Purifying the crude product may include at least one selected from ethanol, isopropyl alcohol, and acetone as a purification solvent.
  • isopropyl alcohol may be used as a purification solvent.
  • step (S1) the equivalent ratio of the compound of Formula 4 and ammonium hydroxide (NH 4 OH) may be 1:5 to 1:15.
  • the step of generating the crude product in step (S1) is about 3 hours after adding the compound of Formula 4 and the ammonium hydroxide (NH 4 OH) to an organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide) Stirring while warming (about 70° C. to 90° C., for example, about 80° C.), stirring at room temperature for about 1 hour to 2 hours (or about 2 hours or more until a solid is formed) and adding purified water at room temperature It may include a step of stirring again, a step of filtration and washing (purified water may be used as the washing solvent), and a step of drying.
  • an organic solvent eg, dimethyl sulfoxide
  • the step of purifying the crude product in step (S1) includes adding an organic solvent (eg, isopropyl alcohol) to the crude product, refluxing and stirring for about 30 minutes, at room temperature for about 1 hour Stirring for 2 hours to 2 hours, filtering and washing (the washing solvent may be an organic solvent, for example, isopropyl alcohol may be used), and drying.
  • an organic solvent eg, isopropyl alcohol
  • step (S2) the equivalent ratio of the compound of Formula 5 and the dimethylformamide-dimethylacetal may be 1:2.
  • step (S2) the compound of Formula 5 and dimethylformamide-dimethylacetal are refluxed and stirred for about 1 hour in an organic solvent (eg, dichloromethane), cooled to room temperature, and concentrated , after adding an organic solvent (eg, isopropyl alcohol) to reflux and stirring, cooling and stirring to room temperature, filtration and washing (the washing solvent may be an organic solvent, for example, isopropyl alcohol can be used) and drying.
  • an organic solvent eg, dichloromethane
  • an organic solvent eg, isopropyl alcohol
  • the washing solvent may be an organic solvent, for example, isopropyl alcohol can be used
  • the cyclization reaction in step (S3) may include reacting the compound of Formula 6 with a base and adding an acid.
  • the acid addition step may be performed after the step of reacting the compound of Formula 6 with the base.
  • the base may be a tert-butoxide salt.
  • the base may be potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide.
  • the acid may be an organic acid or an inorganic acid, for example, acetic acid or hydrochloric acid.
  • step (S3) the equivalent ratio of the compound of Formula 6 to the base may be 1:1.5.
  • the equivalent ratio of the compound of Formula 6 to the acid may be 1:3.
  • step (S3) the compound of Formula 6 is added to an organic solvent (eg, a mixed solvent of tetrahydrofuran and acetonitrile) and then cooled and stirred at about -5°C, the base After adding (for example, about 2 to 3 times), cooling and stirring for about 30 minutes to 2 hours after input, purified water is added, acid (eg, acetic acid) is added dropwise to form a solid, then room temperature It may include a step of stirring for about 1 to 2 hours, filtration and washing (for example, purified water may be used as a washing solvent) and drying.
  • an organic solvent eg, a mixed solvent of tetrahydrofuran and acetonitrile
  • the method for preparing the compound of Formula 7 may further include purifying the crude product of the compound of Formula 7.
  • the present invention may provide a method for preparing a compound of formula (6).
  • the method for preparing the compound of Formula 6 according to an embodiment may include reacting the compound of Formula 5 with dimethylformamide-dimethylacetal.
  • X 1 and X 4 may each independently be a halogen atom.
  • any one of R 1 and R 2 may be a hydrogen atom and the other may be dimethylamine.
  • the method for preparing the compound of Formula 6 can reduce the steps of the manufacturing process of the compound of Formula 7 and reduce the process time by providing the compound of Formula 6, which is an intermediate compound used in the manufacturing process of the compound of Formula 7 of the present invention.
  • the method for preparing the compound of Formula 7 according to an embodiment may include cyclizing the compound of Formula 6 as described above.
  • a compound represented by the following Chemical Formula 6 may be provided.
  • X 1 and X 4 may each independently be a halogen atom.
  • One of R 1 and R 2 may be a hydrogen atom and the other may be dimethylamine.
  • the compound represented by Formula 6 may participate as an intermediate compound in the manufacturing process of the compound as a PI3K inhibitor of an embodiment, thereby reducing process steps and process costs.
  • the process steps required for the preparation of a compound as a PI3K inhibitor can be reduced, and the PI3K inhibitor can be used without long-term reflux and stirring reactions that take several days or more. It is possible to synthesize the compound as In addition, since the reaction may proceed under mild reaction conditions, risk factors that may occur during synthesis may be remarkably reduced, and the manufacturing process may be easily managed.
  • process simplification may be achieved to shorten a process time, reduce process cost, and facilitate process management. Therefore, the method for producing a compound as a PI3K inhibitor according to an embodiment may be suitable for industrial production of the compound as a PI3K inhibitor.
  • the method for producing a compound as a PI3K inhibitor of the present invention it is possible to simplify the manufacturing process of the compound as a PI3K inhibitor, thereby reducing the manufacturing step and manufacturing cost.
  • the intermediate compound for the preparation of the compound as a PI3K inhibitor according to the present invention can be used in the manufacturing process of the compound as a PI3K inhibitor, thereby reducing manufacturing steps and manufacturing costs. Accordingly, the productivity of the compound as a PI3K inhibitor can be improved.
  • Example 1 (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2 ,3-d]pyrimidine-5(8H)-one ⁇ (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) Synthesis of ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one ⁇
  • step (1) To the intermediate compound QHK (6.0 g, 13 mmol) obtained in step (1), dichloromethane (MC) (35 ml) and N-chlorosuccinimide (NCS) (2.0 g, 15 mmol) were added and 3 It was stirred at reflux for hours. After cooling to room temperature (25° C.), the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • MC dichloromethane
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • DMSO Dimethylsulfoxide
  • ammonium hydroxide 48.6ml, 642mmol
  • the crude IQNK product (29.8 g) was placed in isopropyl alcohol (300 ml) and stirred under reflux for 10 minutes, then cooled to room temperature and stirred for 2 hours more. The solid was filtered, washed with isopropyl alcohol (75 ml), and then dried with hot air at 40° C. and purified IQNK ((S)-3-(1-((5-acetyl-6-aminopyrimidin-4-yl)amino )ethyl)-4,8-dichloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one) was obtained. (26.9g, yield 92%)
  • isopropyl alcohol was used as a solvent for the purification of the crude product of IQNK in step (3)
  • the embodiment is not limited thereto, and it goes without saying that various organic solvents may be used.
  • any one or more organic solvents selected from ethanol, isopropyl alcohol, and acetone may be used.
  • an isopropyl alcohol solvent can be used.
  • Tetrahydrofuran (6ml) was added to the intermediate compound IQVK (1g, 1.9mmol) obtained in step (4), followed by cooling and stirring at -5°C.
  • Potassium tert-butoxide (0.32g, 2.9mmol) was added 3 times and stirred by maintaining the temperature at -5°C for 0.5 hours, then purified water (12ml) was added, acetic acid (0.33ml, 5.7mmol) was added, and then 2 hours while stirring at room temperature.
  • a compound as a PI3K inhibitor in the method for preparing a compound as a PI3K inhibitor according to an embodiment, can be synthesized in only five steps from steps (1) to (5).
  • the process time can be shortened. More specifically, steps (1) to (5) do not have severe reaction conditions requiring reflux and stirring for several days or more.
  • the refluxing and stirring steps are included for about 1 to about 5 hours, and the refluxing and stirring steps that take more time are not included. Accordingly, according to the method for preparing the compound as a PI3K inhibitor of one embodiment, the total working days can be shortened by several days or more.
  • reaction may proceed under mild reaction conditions. Accordingly, risk factors that may occur during synthesis may be remarkably reduced, and the manufacturing process may be easily managed.
  • TFA Trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid
  • MsOH Metal Sulfonic Acid, methanesulfonic acid
  • the PI3K inhibitor is manufactured by a manufacturing method including steps (S1) to (S5), thereby simplifying the process, thereby reducing manufacturing steps and reducing manufacturing costs.
  • manufacturing process control can be facilitated by preparing the PI3K inhibitor under mild reaction conditions.

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Abstract

본 발명은 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조 과정에서 단축된 반응 시간을 갖는 공정을 포함하고, 온화한 조건에서 반응이 가능하며, 공정 단계가 감축된 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 기존에 공지된 제조방법에 비해 공정 단순화가 달성되면서도 공정 관리가 쉽고 산업적으로 대량 생산이 용이한 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법을 제공한다.

Description

PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
본 발명은 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3 kinase; PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제(lipid kinase)이며, 세포생존(cell survival), 신호전달(signal transduction), 세포막 투과조절(control of membrane trafficking) 등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등이 발생한다.
최근 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 구조의 화합물을 개발하는 연구결과가 보고되고 있다. 이러한 PI3K 저해제로서의 화합물은 암, 자가면역 질환 및 호흡기 질환 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, PI3K 저해제로서의 화합물의 제조에 있어서 공정을 단순화하는 것이 중요한 문제로 대두되고 있다.
본 발명은 공정 단순화가 가능한 PI3K 저해제로서의 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 공정 단순화가 가능한 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 공정 단순화가 가능한 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 화학식 7의 화합물의 제조방법을 제공한다. 화학식 7의 화합물의 제조방법은,
(S1) 화학식 4의 화합물로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000001
[화학식 5]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000002
[화학식 6]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000003
[화학식 7]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000004
상기 화학식 4 내지 화학식 7에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자이다.
상기 X1, X2 및 X4는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 Br 또는 Cl일 수 있다. 예를 들어, X1, X2 및 X4는 모두 Cl일 수 있다. 상기 X1 및 상기 X4는 Cl일 수 있다.
상기 화학식 6에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민이다.
화학식 7의 화합물의 제조방법은, (S1-1) 화학식 3의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000005
상기 화학식 3에서 X1 및 X2는 상기 화학식 4 내지 화학식 7에서 정의한 것과 동일할 수 있다.
화학식 7의 화합물의 제조방법은, (S1-2) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000006
[화학식 2]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000007
상기 화학식 1 및 화학식 2에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 상기 화학식 4 내지 화학식 7에서 정의한 것과 동일할 수 있다. 상기 화학식 2에서, X3은 할로겐 원자일 수 있다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 경우, 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I 중 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, Cl 및 Br 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법은 하기 (S1) 단계 내지 (S3) 단계를 포함할 수 있다.
(S1) 화학식 4의 화합물을 아민화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계.
상기 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법은 하기 단계 (S1-1)을 더 포함할 수 있다.
(S1-1) 화학식 3의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계.
상기 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법은 하기 단계 (S1-2)를 더 포함할 수 있다.
(S1-2) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계.
일 실시예에 따른 화학식 7의 화합물의 제조방법은,
(S1-2) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(S1-1) 화학식 3의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(S1) 화학식 4의 화합물로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있으며, 화학식 1 내지 7의 화합물에 대해 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 동일한 내용이 적용될 수 있다.
또한, 일 실시예에 따른 화학식 7의 화합물의 제조방법은,
(S1-2) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(S1-1) 화학식 3의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(S1) 화학식 4의 화합물을 아민화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(S2) 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있으며, 화학식 1 내지 7의 화합물에 대해 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 동일한 내용이 적용될 수 있다.
상기 (S1) 단계는 극성 비양성자성 용매에서 진행될 수 있다. 예를 들어, 상기 (S1) 단계에서 상기 용매는 디메틸설폭사이드를 포함할 수 있다. 상기 (S1) 단계는 염기 조건에서 진행될 수 있다. 예를 들어, 상기 (S1) 단계에서는 수산화암모늄과 같은 염기성 화합물이 반응에 참여할 수 있다.
상기 (S1-2) 단계는 극성 비양성자성 용매에서 진행될 수 있다. 예를 들어, 상기 (S1-2) 단계에서 상기 용매는 아세토나이트릴을 포함할 수 있다. 상기 (S1-2) 단계는 염기 조건에서 진행될 수 있다. 예를 들어, 상기 (S1-2) 단계에서는 염기성 화합물이 반응에 참여할 수 있다. 상기 염기성 화합물은 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3차 아민일 수 있다.
본 명세서에서 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토나이트릴 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (S1-2) 단계에서 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물과 상기 트리에틸아민의 당량비는 1:1.1:1.5일 수 있다.
상기 X1 및 X2는 Cl일 수 있다.
보다 구체적으로 상기 (S1-2) 단계는 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물을 유기 용매(예를 들어, 아세토나이트릴 및 트리에틸아민의 혼합 용매)에 투입 후 약 1 내지 3시간 동안 환류 및 교반하는 단계, 상온으로 냉각 후 정제수를 가하고 상온에서 교반하는 단계, 여과 및 세척(예를 들어, 세척 용매는 정제수일 수 있다)하는 단계 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1-1) 단계는 상기 화학식 3의 화합물을 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 상기 염소화 반응시키는 단계일 수 있다. (S1-1) 단계에서 상기 화학식 3의 화합물과 상기 N-클로로숙신이미드의 당량비는 1:1.13일 수 있다.
상기 (S1-1) 단계는 극성 비양성자성 용매에서 진행될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 (S1-1) 단계는 디클로로메탄 및 아세토나이트릴 중 선택되는 적어도 하나의 용매에서 진행될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (S1-1) 단계는 화학식 3의 화합물과 N-클로로숙신이미드를 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)에 투입 후 약 3시간 동안 환류 및 교반하는 단계, 상온으로 냉각 후 농축하고, 유기 용매(예를 들어, 아세토나이트릴)를 가한 후 재농축 하는 단계, 아세토나이트릴을 가하고 약 0℃ 이상 5℃ 이하로 냉각 및 교반하는 단계, 여과 및 세척(세척 용매는 유기 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 아세토나이트릴을 사용할 수 있다)하는 단계, 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계는 상기 화학식 4의 화합물과 수산화암모늄(NH4OH)을 반응시켜 화학식 5의 조생성물을 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 (S1) 단계는 상기 조생성물을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 조생성물을 정제하는 단계는 정제 용매로 에탄올, 이소프로필 알코올 및 아세톤 중 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 조생성물을 정제하는 단계는 이소프로필 알코올을 정제 용매로 사용할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서, 상기 화학식 4의 화합물과 수산화암모늄(NH4OH)의 당량비는 1:5 내지 1:15일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (S1) 단계에서 상기 조생성물을 생성하는 단계는 상기 화학식 4의 화합물과 상기 수산화암모늄(NH4OH)을 유기 용매(예를 들어, 디메틸설폭사이드)에 투입 후 약 3시간 동안 가온(약 70℃ 내지 90℃, 예를 들어 약 80℃) 교반하는 단계, 상온에서 약 1시간 내지 2시간(또는 고체가 생성될 때까지 약 2시간 이상) 교반하고 정제수를 가한 후 상온에서 다시 교반하는 단계, 여과 및 세척(세척 용매는 정제수를 사용할 수 있다)하는 단계, 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (S1) 단계에서 상기 조생성물을 정제하는 단계는 상기 조생성물에 유기 용매(예를 들어, 이소프로필 알코올)를 가하고 약 30분 동안 환류 및 교반하는 단계, 상온에서 약 1시간 내지 2시간 동안 교반하는 단계, 여과 및 세척하는 단계(세척 용매는 유기 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 이소프로필 알코올을 사용할 수 있다), 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S2) 단계에서, 상기 화학식 5의 화합물과 상기 디메틸포름아미드-디메틸아세탈의 당량비는 1:2일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (S2) 단계는 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 유기 용매(예를 들어, 디클로로 메탄)에서 약 1시간 동안 환류 및 교반하는 단계, 상온으로 냉각 및 농축하는 단계, 유기 용매(예를 들어, 이소프로필 알코올)를 가한 후 환류 및 교반하는 단계, 상온으로 냉각 및 교반하는 단계, 여과 및 세척(세척 용매는 유기 용매를 사용할 수 있고, 예를 들어 이소프로필 알코올을 사용할 수 있다)하는 단계 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S3) 단계에서 상기 고리화 반응은 상기 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시키는 단계 및 산 첨가 단계를 포함할 수 있다. 상기 산 첨가 단계는 상기 화학식 6의 화합물을 상기 염기와 반응시키는 단계 이후에 진행될 수 있다. 상기 염기는 tert-부톡사이드 염일 수 있다. 예를 들어, 상기 염기는 포타슘 tert-부톡사이드 또는 소듐 tert-부톡사이드일 수 있다. 상기 산은 유기산 또는 무기산일 수 있으며, 예를 들어 아세트산 또는 염산일 수 있다.
상기 (S3) 단계에서 상기 화학식 6의 화합물과 상기 염기의 당량비는 1:1.5일 수 있다. 상기 화학식 6의 화합물과 상기 산의 당량비는 1:3일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 (S3) 단계는 화학식 6의 화합물을 유기용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 아세토나이트릴의 혼합 용매)에 투입 후 약 -5℃에서 냉각 및 교반하는 단계, 상기 염기를 분가(예를 들어, 약 2 내지 3회)하여 투입 후 약 30분 내지 2시간 동안 냉각 및 교반하는 단계, 정제수를 가한 후 산(예를 들어, 아세트산)을 적가한 후 고체를 생성시킨 후 상온에서 약 1 내지 2시간 동안 교반하는 단계, 여과 및 세척(세척 용매로는 예를 들어 정제수를 사용할 수 있다)하는 단계 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 화학식 7의 화합물의 제조방법은 화학식 7의 화합물의 조생성물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 6의 화합물의 제조방법을 제공할 수 있다. 일 실시예에 따른 화학식 6의 화합물의 제조방법은 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000008
[화학식 6]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000009
상기 화학식 5 및 화학식 6에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자일 수 있다. 상기 화학식 6에서 R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민일 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물의 제조방법은 본 발명 화학식 7의 화합물의 제조 공정에 사용하는 중간체 화합물인 화학식 6의 화합물을 제공함으로써 화학식 7의 화합물의 제조 공정 단계를 감축하고 공정 시간을 절감할 수 있다.
일 실시예에 따른 화학식 7의 화합물의 제조방법은 전술한 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 제공될 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000010
상기 화학식 6에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자일 수 있다. R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민일 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은, 일 실시예의 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조 공정에 중간체 화합물로 참여하여, 공정 단계 및 공정 비용을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 종래 알려진 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법과 달리, PI3K 저해제로서의 화합물의 제조에 필요한 공정 단계를 감축시킬 수 있으며, 수일 이상의 시간이 소요되는 장 시간의 환류 및 교반 반응이 없이도 PI3K 저해제로서의 화합물의 합성이 가능하다. 또한, 온화한 반응 조건에서 반응을 진행할 수 있으므로, 합성 중에 발생할 수 있는 위험 요소들이 현저하게 감소할 수 있고, 제조 공정 관리가 용이할 수 있다.
따라서, 공정 단순화가 달성되어 공정에 소요되는 시간이 단축되고 공정 비용이 절감되며 공정 관리가 용이할 수 있다. 따라서, 일 실시예에 따른 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법은 PI3K 저해제로서의 화합물의 산업적 생산에 적합할 수 있다.
본 발명의 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법에 따르면, PI3K 저해제로서의 화합물의 제조 공정을 단순화하여, 제조 단계 및 제조 비용의 절감이 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물은 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조 공정에서 사용됨으로써 제조 단계 및 제조 비용을 절감시킬 수 있다. 이에 따라, PI3K 저해제로서의 화합물의 생산성을 향상시킬 수 있다.
이하부터는 하기의 실시예들을 참조하여 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법을 자세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시 예들에 한정되는 것은 아니며, 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있다. 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1: (S)-4-((1-(4,8-디클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-원 {(S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one}의 합성
1. 반응식
Figure PCTKR2021008200-appb-img-000011
2. 단계 (1) - 중간체 화합물 QHK의 합성
상기 반응식에 따라 중간체 화합물 IQA ((S)-3-(1-aminoethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one) (10g, 33.5mmol)에 아세토나이트릴(acetonitrile, AN) (80ml), DCK (1-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)ethanone) (7.0g, 36.8mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine, Et3-N) (7.0ml, 50.2mmol)을 가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 상온(25℃)으로 냉각시킨 뒤 정제수 (20ml)를 가하고 상온(25℃)에서 교반하였다. 고체를 여과하고 정제수 (25ml)로 세척한 뒤, 40℃ 열풍으로 건조하여 중간체 화합물 QHK((S)-3-(1-((5-acetyl-6-chloropyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)를 수득하였다. (13.8g, 수득률: 91%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.43 (d, 3H), δ 2.78 (s, 3H), δ 4.92 (t, 1H) δ 6.48 (s, 1H), δ 7.26-7.46 (m, 8H), δ 8.18 (s, 1H), δ 8.97 (d, 1H).
3. 단계 (2) - 중간체 화합물 IQCK의 합성
상기 단계 (1)에서 얻은 중간체 화합물 QHK (6.0g, 13mmol)에 디클로로메탄 (dichloromethane, MC) (35ml) 및 N-클로로숙신이미드 (N-chlorosuccinimide, NCS) (2.0g, 15mmol)을 가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 상온(25℃)으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축잔사물에 아세토나이트릴 (18ml)을 가하고 1시간 동안 0~5℃로 냉각 교반한 후 고체를 여과한 뒤, 아세토나이트릴 (6ml)로 세척하고, 40℃ 열풍으로 건조하여 중간체 화합물 IQCK((S)-3-(1-((5-acetyl-6-chloropyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-4,8-dichloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)를 수득하였다. (5.7g, 수득률: 89%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.62 (d, 3H), δ 2.74 (s, 3H), δ 4.98 (t, 1H), δ 7.17-7.95 (m, 8H), δ 8.26 (s, 1H), δ 9.37 (broad, 1H)
4. 단계 (3) - 중간체 화합물 IQNK의 합성
상기 단계 (2)에서 얻은 중간체 화합물 IQCK (30.4g, 62mmol)에 디메틸설폭사이드 (dimethylsulfoxide, DMSO) (304ml), 수산화암모늄 (48.6ml, 642mmol)을 가하고 5시간 동안 80℃로 가열 교반한 후 상온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 고체가 생성된 반응 혼합물에 정제수 (304ml)를 가하고 상온에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물의 고체를 여과하고 정제수 (610ml)로 세척한 뒤, 40℃ 열풍으로 건조하여 IQCK의 조생성물 (29.8g)을 수득하였다. IQNK 조생성물 (29.8g)을 이소프로필알코올 (300ml)에 넣고 10분 동안 환류 교반한 후 상온으로 냉각하여 2시간 더 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로필알코올(75ml)로 세척한 뒤, 40℃ 열풍으로 건조하여 정제된 IQNK ((S)-3-(1-((5-acetyl-6-aminopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-4,8-dichloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one)를 수득하였다. (26.9g, 수득률 92%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, 3H), δ 2.56 (s, 3H), δ 5.03 (t, 1H), δ 5.77 (br, 2H), δ 7.15-7.97 (m, 9H)
단계 (3)에서 IQNK의 조생성물의 정제 용매로 이소프로필알코올을 사용하였으나, 실시예가 이에 한정되는 것은 아니며 다양한 유기 용매가 사용될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알코올 및 아세톤 중 선택되는 어느 하나 이상의 유기 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 이소프로필알코올 용매를 사용할 수 있다.
5. 단계 (4) - 중간체 화합물 IQVK의 합성
상기 단계 (3)에서 얻은 중간체 화합물 IQNK (26.8g, 57.2mmol)에 디클로로메탄 (130ml) 및 디메틸포름아미드-디메틸아세탈(dimethylformamide-dimethylacetal, DMF-DMA) (15.2ml, 114.4mmol)을 가하고 1시간 동안 환류 교반 한 후, 상온(25℃)으로 냉각하고, 감압 농축하였다. 농축 잔사물에 이소프로필알코올(190ml)을 가하여 환류 교반하고 상온으로 냉각한 후 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 이소프로필알코올(80ml)로 세척하고 40℃ 열풍으로 건조하여 중간체 화합물 IQVK((S)-N'-(5-acetyl-6-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylformimidamide)를 수득하였다. (26.2g, 수득률: 88%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, 3H), δ 2.75 (s, 3H), δ 3.11 (s, 3H), δ 3.14 (s, 3H), δ 4.99 (t, 1H), δ 7.26-7.96 (m, 8H), δ 8.10 (s, 1H), δ 8.55 (s, 1H)
6. 단계 (5) - 최종 생성물의 합성
상기 단계 (4)에서 얻은 중간체 화합물 IQVK (1g, 1.9mmol)에 테트라하이드로퓨란 (6ml)을 가하고 -5℃로 냉각 교반하였다. 포타슘 tert-부톡사이드 (0.32g, 2.9mmol)를 3회 분가하고 0.5시간 동안 -5℃로 온도를 유지하여 교반한 후 정제수 (12ml)를 가하고 아세트산 (0.33ml, 5.7mmol)을 가한 후 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수 (10ml)로 세척한 뒤, 40℃ 열풍으로 건조하여 최종 생성물((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)을 수득(0.85g, 수득률: 77%)하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.67 (d, 3H), δ 5.03 (t, 1H), δ 6.31(d, 1H), δ 7.20-7.95 (m, 9H), δ 8.25 (s, 1H)
실시예 1을 참조하면, 일 실시예에 따른 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법은 단계 (1) 내지 단계 (5)까지 5 공정만으로 PI3K 저해제로서의 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 각 단계 별 반응 시간이 짧으므로 공정 시간을 단축할 수 있다. 보다 구체적으로, 단계 (1) 내지 단계 (5)는 수 일 이상의 환류 및 교반이 필요한 가혹한 반응 조건이 없다. 특히 단계 (1) 내지 단계 (5)에서는 약 1 내지 약 5시간 전후의 환류 및 교반 단계를 포함하며, 그 이상의 시간이 소요되는 환류 및 교반 단계를 포함하지 않는다. 따라서, 일 실시예의 PI3K 저해제로서의 화합물의 제조방법에 따를 때 전체 작업 일수가 수일 이상 단축될 수 있다. 또한, TFA(Trifluoroacetic acid, 트리플루오로아세트산) 또는 MsOH(Methane Sulfonic Acid, 메탄술폰산)와 같은 강산을 사용하지 않으므로 온화한 반응 조건에서 반응을 진행할 수 있다. 따라서, 합성 중에 발생할 수 있는 위험 요소들이 현저하게 감소할 수 있고, 제조 공정 관리가 용이할 수 있다.
일 실시예에 따른 PI3K 억제제의 제조방법은 단계 (S1) 내지 단계 (S5)를 포함하는 제조방법으로 PI3K 억제제를 제조함으로써 공정을 단순화하여, 제조 단계 감축 및 제조 비용을 절감할 수 있다. 또한, 온화한 반응 조건에서 PI3K 억제제를 제조함으로써 제조 공정 관리가 용이할 수 있다.

Claims (16)

  1. (S1) 화학식 4의 화합물로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (S2) 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (S3) 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000012
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000013
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000014
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000015
    상기 화학식 4 내지 화학식 7에서, X1, X2 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자이고,
    상기 화학식 6에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은, (S1-1) 화학식 3의 화합물을 할로겐화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 화학식 7의 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000016
    상기 화학식 3에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 상기 화학식 4 내지 화학식 7에서 정의한 것과 동일하다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제조방법은, (S1-2) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 화학식 7의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000017
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000018
    상기 화학식 1 및 화학식 2에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 상기 화학식 4 내지 화학식 7에서 정의한 것과 동일하고,
    상기 화학식 2에서, X3은 할로겐 원자이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (S1) 단계는 염기 조건에서 진행되는 것인, 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (S1) 단계 극성 비양성자성 용매에서 진행되는 것인, 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 (S1-1) 단계는 상기 화학식 3의 화합물을 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 염소화 반응시키는 단계인 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (S1) 단계는 상기 화학식 4의 화합물과 수산화암모늄을 반응시켜 화학식 5의 조생성물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 (S1) 단계는 상기 조생성물을 정제하는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조생성물을 정제하는 단계는 정제 용매로 에탄올, 이소프로필 알코올 및 아세톤 중 선택되는 적어도 하나를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 조생성물을 정제하는 단계는 이소프로필 알코올을 정제 용매로 사용하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 (S3) 단계에서 상기 고리화 반응은 상기 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시키는 단계 및 산 첨가 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기는 tert-부톡사이드 염인 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 산은 아세트산 또는 염산인 것인, 화학식 7의 화합물의 제조방법.
  14. 화학식 5의 화합물과 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000019
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000020
    상기 화학식 5 및 화학식 6에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자이고,
    상기 화학식 6에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민이다.
  15. 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000021
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000022
    상기 화학식 6 및 화학식 7에서, X1 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자이고,
    상기 화학식 6에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민이다.
  16. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021008200-appb-img-000023
    상기 화학식 6에서,
    X1 및 X4는 각각 독립적으로 할로겐 원자이고,
    R1 및 R2 중 어느 하나는 수소 원자이고 나머지 하나는 디메틸아민이다.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009099801A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Irm Llc Pyrido [4, 3-d] pyrimidinone derivatives as kinase inhibitors
WO2011053861A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Genosco Kinase inhibitors
KR20160150006A (ko) * 2015-06-18 2016-12-28 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009099801A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Irm Llc Pyrido [4, 3-d] pyrimidinone derivatives as kinase inhibitors
WO2011053861A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Genosco Kinase inhibitors
KR20160150006A (ko) * 2015-06-18 2016-12-28 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATO TETSUZO, YUTAKA YAMAMOTO, MASATSUGU KONDO: "Studies on ketene and its derivatives. LIX. ring-closure of 5-acetyl-2,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidone", YAKUGAKU ZASSHI, vol. 93, no. 12, 31 December 1973 (1973-12-31), pages 1685 - 1687, XP055884610, DOI: 10.1248/yakushi1947.93.12_1685 *
KOMKOV A. V.; POTAPOVA T. V.; ZUEV M. I.; BARANIN S. V.; BUBNOV YU. N.: "Synthesis of new trichloromethyl- and alkoxy-substituted pyrido[2,3-]pyrimidine derivatives", RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, SPRINGER US, NEW YORK, vol. 68, no. 2, 1 February 2019 (2019-02-01), New York, pages 365 - 373, XP037051007, ISSN: 1066-5285, DOI: 10.1007/s11172-019-2394-6 *

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