WO2019045355A1 - 리바스티그민 파모산염의 제조방법 - Google Patents

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WO2019045355A1
WO2019045355A1 PCT/KR2018/009661 KR2018009661W WO2019045355A1 WO 2019045355 A1 WO2019045355 A1 WO 2019045355A1 KR 2018009661 W KR2018009661 W KR 2018009661W WO 2019045355 A1 WO2019045355 A1 WO 2019045355A1
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ribastigmine
salt
acid
water
solution
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김철우
안지영
박상욱
손세일
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대원제약 주식회사
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/52—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for preparing rivastigmine pamoate. More specifically, the present invention relates to a process for preparing a ribastigmine pamoate by reacting ribastigmine or a salt thereof and damascanic acid or a salt thereof in water.
  • Rivastigmine is a compound whose chemical formula is [3- [(1S) -1- (dimethylamino) ethyl] phenyl] N-ethyl-N-methylcarbamate,
  • Rivastigmine is an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor that is centrally selective and is approved for use in the treatment of Alzheimer's disease and acts in the body for a long time.
  • AChE acetylcholinesterase
  • AChE which is present in the central nervous system rather than the peripheral AChE, has a strong inhibitory effect and is therefore mainly used for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the operating time is about 10 hours or more.
  • Rivastigmine is currently on the market as a treatment for the dementia associated with Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
  • Rivastigmine is formulated as an oral preparation or a patch. Ribastigmine free base is used as the main component in the patch, and Ribastigmine tartarate is used as the main ingredient in the oral preparation.
  • the reaction time is significantly longer than 4 hours and the yield is low, which is unsatisfactory.
  • the present invention relates to a process for preparing a ribastigmine pamoate salt, which is capable of shortening the reaction time, increasing the yield and greatly improving the productivity, and providing a new environmentally friendly preparation method.
  • the present invention relates to a method for producing a ribastigmine pamoate salt by reacting ribastigmine or a salt thereof with a damascene or a salt thereof in a water solvent.
  • the process for preparing a ribastigmine pamoate according to the present invention can shorten the reaction time and increase the yield, thereby greatly improving the productivity.
  • water since water is used as a solvent, it is an environmentally friendly production method that does not pollute the environment.
  • the present invention relates to a method for producing a ribastigmine pamoate salt by reacting ribastigmine or a salt thereof (for example, ribastigmine tartrate salt) and pamoic acid or a salt thereof (for example, disodium salt) in a water solvent .
  • ribastigmine or a salt thereof for example, ribastigmine tartrate salt
  • pamoic acid or a salt thereof for example, disodium salt
  • the production method of the present invention comprises: (a) dissolving ribastigmine or a salt thereof in water; (B) dissolving palmoric acid or its salt in water; (C) mixing and reacting the solution prepared in step (a) with the solution prepared in step (b).
  • step (c) the reaction of ribastigmine or a salt thereof with a damascenic acid or a salt thereof is completed within 10 minutes, preferably within 5 minutes, to obtain the desired ribastigmine pamoate salt.
  • the production process of the present invention may further comprise the step (d) of drying the reaction product of step (c) to obtain a solid.
  • the thus obtained solid can be further purified through a purification process.
  • the step (a) is a step of dissolving the ribastigmine tartrate salt in water
  • the step (b) is a step of dissolving parasitic acid disodium salt in water.
  • a method for preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) dissolving levastigmine tartrate in water; (B) dissolving the sodium salt of pamoic acid in water; And (c) mixing and reacting the solution prepared in step (a) with the solution prepared in step (b) to prepare a ribastigmine pamoate salt.
  • the step (a) is a step of dissolving ribastigmine in water
  • the step (b) is a step of dissolving pamoic acid in water.
  • a method for preparing a pharmaceutical composition comprising: (a) dissolving rivastigmine in water; (B) dissolving the crude acid in water; And (c) mixing and reacting the solution prepared in step (a) with the solution prepared in step (b) to prepare a ribastigmine pamoate salt.
  • step (a) further comprises adding a strong acid (e.g., a strong acid with a pKa value of less than or equal to -1) to dissolve the ribastigmine, wherein step (b) Adding a strong base (e. G., A strong base having a pKb value of 3 or less).
  • a strong acid e.g., a strong acid with a pKa value of less than or equal to -1
  • step (b) Adding a strong base (e. G., A strong base having a pKb value of 3 or less).
  • the strong acid hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the
  • another preferred embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula (I), comprising: (a) dissolving rivastigmine in water and adding a strong acid (for example an acid having a pKa value of -1 or less); (B) dissolving the crude acid in water and adding a strong base (for example, a strong base having a pKb value of 3 or less); And (c) mixing and reacting the solution prepared in step (a) with the solution prepared in step (b) to prepare a ribastigmine pamoate salt.
  • a strong acid for example an acid having a pKa value of -1 or less
  • a strong base for example, a strong base having a pKb value of 3 or less
  • step (a) the order in which the strong acid with low pKa and the strong acid with the low pKa can be changed or the strong acid with low pKa can be put in simultaneously with the reversible.
  • step (b) the order in which the strong bases having low pamoic acid and pKb are put into water can be changed, or that strong bases having low pamoic acid and pKb can be put in at the same time.
  • another preferred embodiment of the present invention is a method for preparing a pharmaceutical composition
  • a method for preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: (a) dissolving ribastigmine and a strong acid (for example, an acid having a pKa value of -1 or less) in water; (B) dissolving palmitic acid and strong base (for example, a strong base having a pKb value of 3 or less) in water; And (c) mixing and reacting the solution prepared in step (a) with the solution prepared in step (b) to prepare a ribastigmine pamoate salt.
  • a strong acid for example, an acid having a pKa value of -1 or less
  • strong base for example, a strong base having a pKb value of 3 or less
  • step (c) the reaction is completed in less than 10 minutes in the step (c), and the ribastigmine pamoate salt is formed in the reaction vessel as a solid.
  • the ribastigmine pamoate salt is obtained, which is washed with a small amount of water, filtered and then heated under atmospheric pressure or reduced pressure (for example, heated to a temperature of about 30 to 70 ° C ) To give a high yield of the ribastigmine pamoate solid.
  • reaction process is the following reaction formula 6:
  • the process for preparing the levastigmine pamoate salt according to the present invention shortens the reaction time and increases the yield, thereby greatly improving the productivity.
  • water since water is used as a solvent, it is an environmentally friendly production method that does not pollute the environment.

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Abstract

리바스티그민 파모산염(rivastigmine pamoate)를 제조하는 신규한 방법을 개시한다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 17.09.2018]　리바스티그민 파모산염의 제조방법
본 발명은 리바스티그민 파모산염(rivastigmine pamoate)를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 리바스티그민 또는 그의 염과 파모산 또는 그의 염을 물에 넣고 반응시켜 리바스티그민 파모산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
리바스티그민(rivastigmine)은 화학식이 [3-[(1S)-1-(디메틸아미노)에틸]페닐] N-에틸-N-메틸카바메이트인 화합물로서, 그 구조식은 하기 화학식 1과 같다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000001
리바스티그민은 알츠하이머 병의 치료제로서 사용이 허가된 성분으로서, 중추 선택성의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해제이며, 장시간 체내에서 작용한다. 특히, 말초형 AChE 보다는 중추신경계에 존재하는 AChE에 대하여 억제 효과가 강하기 때문에, 주로 알츠하이머 병의 치료에 사용한다. 작용 시간은 대략 10시간 이상이다. 리바스티그민은 현재 알츠하이머형 치매 또는 파킨슨병과 관련된 치매의 대증적 치료제로서 시판되고 있다.
위 리바스티그민의 제조방법 및 용도는 미국 등록특허 제5,602,176호에 개시되어 있다.
리바스티그민은 경구 제제 또는 패취제로서 제제화되어 사용되고 있다. 패취제에는 리바스티그민 유리염기가 주성분으로서 사용되고 있고, 경구 제제에는 리바스티그민 타르타르산염이 주성분으로서 사용되고 있다.
리바스티그민 타르타르산염 형태의 산부가염이 전술한 미국 등록특허 제5,602,176호에 개시되어 있다.
미국 공개특허공보 US 2016/0310411 A1호는 주사제로 제형화하기 위한 도네페질 파모산염을 개시하고 있는데, 이 문헌에는 도네페질 파모산염 외에도 하기 화학식 2의 리바스티그민 파모산염(rivastigmine pamoate) 및 그의 제조방법을 함께 개시하고 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000002
그러나, 이 문헌에 개시된 제조방법에 의할 경우, 반응 시간이 4시간 이상으로서 상당히 길고, 수율도 낮아서, 만족스럽지 못하다.
따라서, 리바스티그민 파모산염을 제조할 수 있는 새로운 제조방법이 요구된다.
본 발명은 리바스티그민 파모산염의 제조방법에 관한 것으로서, 반응시간을 단축시키고, 수율을 높여 생산성을 크게 향상시키며, 친환경적인 신규의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 리바스티그민 또는 그의 염과 파모산 또는 그의 염을 물 용매 하에서 반응시켜 리바스티그민 파모산염을 제조한다.
본 발명에 따른 리바스티그민 파모산염의 제조방법은, 반응시간을 단축시키고, 수율을 높여 생산성을 크게 향상시켰다. 특히, 용매로서 물을 사용하므로, 환경을 오염시키지 아니하는 친환경적 제조방법이다.
본 발명은 리바스티그민 또는 그의 염(예를 들어, 리바스티그민 타르타르산염)과 파모산 또는 그의 염(예를 들어, 이나트륨염)을 물 용매 하에서 반응시켜 리바스티그민 파모산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로 본 발명의 제조방법은, 리바스티그민 또는 그의 염을 물에 녹이는 단계(a); 파모산 또는 그의 염을 물에 녹이는 단계(b); 단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)를 포함한다.
여기에서, 상기 단계(c)에서 리바스티그민 또는 그의 염과 파모산 또는 그의 염의 반응은 10분 이내, 바람직하게는 5분 이내로 종료되어, 목적하는 리바스티그민 파모산염을 수득할 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 단계(c)의 반응 결과물을 건조시켜 고체를 수득하는 단계(d)를 더 포함할 수 있다. 이와 같이 수득한 고체는 정제 과정을 거쳐서 더욱 순도를 높일 수 있다.
본 발명의 일태양으로서, 본 발명은 단계(a)가 리바스티그민 타르타르산염을 물에 녹이는 단계이고, 단계(b)는 파모산 이나트륨염을 물에 녹이는 단계인 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 일태양에서는 리바스티그민 타르타르산염을 물에 녹이는 단계(a); 파모산 이나트륨염을 물에 녹이는 단계(b); 및 단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)를 포함하여 리바스티그민 파모산염을 제조한다.
본 발명의 또다른 일태양으로서, 본 발명은 상기 단계(a)가 리바스티그민을 물에 녹이는 단계이고, 단계(b)가 파모산을 물에 녹이는 단계인 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 일태양에서는 리바스티그민을 물에 녹이는 단계(a); 파모산을 물에 녹이는 단계(b); 및 단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)를 포함하여 리바스티그민 파모산염을 제조한다. 여기에서, 상기 단계(a)는 리바스티그민을 녹이기 위해 강산(예를 들어, -1 이하의 pKa 값을 갖는 강산)을 가하는 단계를 더 포함하고, 상기 단계(b)는 파모산을 녹이기 위해 강염기(예를 들어, 3 이하의 pKb 값을 갖는 강염기)를 가하는 단계를 더 포함한다. 여기에서, 상기 강산으로는 염산, 황산, 질산 등을 사용하는 것이 바람직하고, 상기 강염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또다른 바람직한 일태양은, 리바스티그민을 물에 녹이고 강산(예를 들어, -1 이하의 pKa 값을 갖는 산)을 가하는 단계(a); 파모산을 물에 녹이고 강염기(예를 들어, 3 이하의 pKb 값을 갖는 강염기)를 가하는 단계(b); 및 단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)를 포함하여 리바스티그민 파모산염을 제조한다.
여기에서, 상기 단계(a)에서 리바스티그민 및 pKa가 낮은 강산을 물에 넣는 순서는 바뀔 수 있으며, 또는 리바스티그민과 pKa가 낮은 강산을 동시에 넣을 수도 있음을 통상의 기술자는 이해할 수 있다. 마찬가지로, 상기 단계(b)에서 파모산 및 pKb가 낮은 강염기를 물에 넣는 순서는 바뀔 수 있으며, 또는 파모산과 pKb가 낮은 강염기를 동시에 넣을 수도 있음을 통상의 기술자는 이해할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 일태양은, 리바스티그민 및 강산(예를 들어, -1 이하의 pKa 값을 갖는 산)을 물에 녹이는 단계(a); 파모산 및 강염기(예를 들어, 3 이하의 pKb 값을 갖는 강염기)를 물에 녹이는 단계(b); 및 단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)를 포함하여 리바스티그민 파모산염을 제조한다.
상기와 같은 방법으로 제조하는 경우, 단계(c)에서 리바스티그민과 파모산은 10분 이내의 시간에 반응이 완료되어 리바스티그민 파모산염이 고체로 반응 용기 내에 형성된다.
위와 같이 반응 단계(c)를 통하여 리바스티그민 파모산염을 수득한 후, 이를 소량의 물로 세척하고, 여과시킨 후, 대기압 또는 감압 하에서 가온(예를 들어, 약 30~70°C의 온도로 가온)하면서 건조시키면 고수율의 리바스티그민 파모산염 고체를 얻을 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
리바스티그민 파모산염의 제조(1)
300mg의 리바스티그민 타르타르산염을 10mL 물에 녹인 용액을 324mg의 파모산 이나트륨염을 6mL 물에 녹인 용액에 천천히 적가하였다. 5분동안 교반한 후 생성된 고체를 소량의 물로 씻어내어 걸러냈다. 생성된 고체를 감암 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 399mg을 얻었다(수득률: 83%). 반응 과정은 하기 반응식 1과 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.39 (s, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.27 (q, 1H), 2.98 (s, 1.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.71 (s, 6H), 1.68 (d, 3H), 1.14-1.05 (m, 3H)
[EA(원소분석: elemental analysis]
Calcd.for (C H N O): C, 69.6; H, 6.0; O, 20.0; N, 4.4
Found: C, 68.2; H, 5.9; O, 20.7; N, 3.9
[DSC]
Endotherm peak at 264.15℃
[반응식 1]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000003
실시예 2
리바스티그민 파모산염의 제조(2)
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 1N HCl(pKa=-7.0) 1.5mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 60mg 수산화나트륨(pKb=-0.93)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 천천히 적가하였다. 5분 동안 교반한 후 생성된 고체를 소량의 물로 씻어내어 걸러냈다. 생성된 고체를 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 325mg을 얻었다(수득률: 68%). 반응 과정은 하기 반응식 2와 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.40 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.29 (q, 1H), 2.99 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.70 (s, 6H), 1.66 (d, 3H), 1.14-1.06 (m, 3H)
[반응식 2]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000004
실시예 3
리바스티그민 파모산염의 제조(3)
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 1N HCl(pKa=-7.0) 1.65mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 93mg 수산화칼륨(pKb=-0.7)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 천천히 적가하였다. 5분동안 교반한 후 생성된 고체를 소량의 물로 씻어내어 걸러냈다. 생성된 고체를 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 381mg을 얻었다(수득률: 80%). 반응 과정은 상기 반응식 2와 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.41 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (q, 1H), 3.39 (q, 1H), 3.29 (q, 1H), 2.99 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.70 (s, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.15-1.08 (m, 3H)
실시예 4
리바스티그민 파모산염의 제조(4)
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 1N HCl(pKa=-7.0) 1.65mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 40mg 수산화리튬(pKb=-0.04)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 천천히 적가하였다. 5분동안 교반한 후 생성된 고체를 소량의 물로 씻어내어 걸러냈다. 생성된 고체를 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 327mg을 얻었다(수득률: 68%). 반응 과정은 상기 반응식 2와 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.42 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.29 (q, 1H), 2.99 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.70 (s, 6H), 1.66 (d, 3H), 1.14-1.08 (m, 3H)
실시예 5
리바스티그민 파모산염의 제조(5)
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 0.5N H2SO4(pKa=-3.0) 0.75mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 60mg 수산화나트륨(pKb=-0.93)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 천천히 적가하였다. 5분동안 교반한 후 생성된 고체를 소량의 물로 씻어내어 걸러냈다. 생성된 고체를 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 381mg을 얻었다(수득률: 79%). 반응 과정은 상기 반응식 2와 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.38 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.28 (q, 1H), 2.99 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.51 (s, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.16-1.06 (m, 3H)
실시예 6
리바스티그민 파모산염의 제조(6)
188mg의 리바스티그민과 291mg의 파모산을 5mL 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 이 용액를 3시간 동안 교반한 후, 30mL 물을 가하여 고체를 생성시킨다. 생성된 고체를 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 리바스티그민 파모산염인 노란색의 고체 297mg을 얻었다(수득률: 62%). 반응 과정은 상기 반응식 2와 같다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.41 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.54 (q, 1H), 3.39 (q, 1H), 3.29 (q, 1H), 3.00 (s, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.70 (s, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.15-1.06 (m, 3H)
비교예 1
300mg의 리바스티그민 타르타르산염과 324mg의 파모산 이나트륨염을 물 4mL과 에탄올 4mL의 혼합용매에 녹여 60℃에서 4시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 110mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 하기 반응식 3인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.48 (s, 2H), 8.16 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 4.81 (s, 2H)
[반응식 3]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000005
비교예 2
300mg의 리바스티그민 타르타르산염을 4mL 물에 녹인 용액을 200mg의 파모산을 4mL 물에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 151mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 하기 반응식 4인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.51 (s, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.82 (s, 2H)
[반응식 4]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000006
비교예 3
188mg의 리바스티그민과 아세트산(pKa=4.76) 0.086mL을 물 5mL에 녹인 용액을 291mg의 파모산과 60mg의 수산화나트륨(pKb=-0.93)을 물 5mL에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였으나 고체가 생성되지 않았다.
비교예 4
188mg의 리바스티그민과 포름산(pKa=3.77) 0.06mL을 물 5mL에 녹인 용액을 291mg의 파모산과 60mg의 수산화나트륨(pKb=-0.93)을 물 5mL에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였으나 고체가 생성되지 않았다.
비교예 5
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 1N HCl(pKa=-7.0) 을 1.65mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 114 mg의 탄산칼륨(pKb=3.67)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 가하여 5분 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 325mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 리바스티그민 파모산염과 파모산의 혼합물로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 하기 반응식 5인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.40 (s, 2.5H), 8.17 (d, 2.5H), 7.82 (d, 2.5H), 7.49 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35-7.17 (m, 7H), 4.78 (s, 2.5H), 4.51 (q, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.71 (s, 6H), 1.64 (d, 3H), 1.16-1.09 (m, 3H)
[반응식 5]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000007
비교예 6
188mg의 리바스티그민을 5mL 물에 녹인 용액에 85% 인산(pKa=2.15) 을 0.1mL을 가했다(용액 1). 291mg의 파모산을 5mL 물에 녹인 용액에 60mg의 수산화나트륨(pKb=-0.93)을 가했다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 가하여 5분 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 322mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 리바스티그민 파모산염과 파모산의 혼합물로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 상기 반응식 5인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.37 (s, 2.5H), 8.17 (d, 2.5H), 7.78 (d, 2.5H), 7.49 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32-7.14 (m, 7H), 4.74 (s, 2.5H), 4.51 (q, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (s, 6H), 1.53 (d, 3H), 1.14-1.05 (m, 3H)
비교예 7
188mg의 리바스티그민을 5mL 에틸아세테이트에 녹인 용액을 291mg의 파모산을 5mL 에틸아세테이트에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 131mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 하기 반응식 6인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.51 (s, 2H), 8.14 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.82 (s, 2H)
[반응식 6]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000008
비교예 8
188mg의 리바스티그민을 4mL 에탄올에 녹인 용액을 97mg의 파모산을 2mL 디메틸포름아마이드에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였으나 고체가 생성되지 않았다.
비교예 9
188mg의 리바스티그민을 4mL 디클로로메탄에 녹인 용액에 291mg의 파모산을 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였으나 고체가 생성되지 않았다.
비교예 10
188mg의 리바스티그민을 4mL 에탄올아세트산(pKa=4.76) 혼합액(에탄올:아세트산=19:1)에 녹인 용액을 291mg의 파모산을 4mL 에탄올물 혼합액(에탄올:물=1:1)에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 199mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 상기 반응식 6인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.51 (s, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.24 (t, 2H), 4.83 (s, 2H)
비교예 11
188mg의 리바스티그민을 4mL 에탄올아세트산(pKa=4.76) 혼합액(에탄올:아세트산=19:1)에 녹인 용액을 1,623mg의 파모산 이나트륨염을 4mL 에탄올물 혼합액(에탄올:물=1:1)에 녹인 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 걸러내어 생긴 생성물을 감압 하에 60℃에서 건조시켜 결과물 510mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 하기 반응식 7인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.38 (s, 2H), 8.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 4.77 (s, 2H)
[반응식 7]
Figure PCTKR2018009661-appb-I000009
비교예 12
188mg의 리바스티그민을 4mL 에탄올에 녹인 용액을 324mg의 파모산 이나트륨염을 4mL 에탄올에 녹인 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후 원심분리하였다. 습윤된 생성물을 감압 하에 60℃ 에서 건조시켜 결과물 186mg을 수득하였다. NMR 분석 결과, 파모산으로 확인되었다. 따라서, 반응 과정은 상기 반응식 7인 것으로 추측된다:
[NMR]
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.22 (d, 4H), 7.65 (d, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.02 (t, 2H), 4.70 (s, 2H)
비교예 13
291mg의 파모산 이나트륨염을 4mL 물에 녹인 용액에 188mg의 리바스티그민을 첨가하였다. 12시간 동안 교반하였으나 고체가 생성되지 않았다.
본 발명에 따른 리바스티그민 파모산염 제조방법은, 반응시간을 단축시키고, 수율을 높여 생산성을 크게 향상시켰다. 특히, 용매로서 물을 사용하므로, 환경을 오염시키지 아니하는 친환경적 제조방법이다.

Claims (9)

  1. 리바스티그민 또는 그의 염과 파모산 또는 그의 염을 물 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 리바스티그민 파모산염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리바스티그민의 염은 리바스티그민 타르타르산염이고, 상기 파모산의 염은 파모산 이나트륨염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 리바스티그민 또는 그의 염을 물에 녹이는 단계(a);
    파모산 또는 그의 염을 물에 녹이는 단계(b); 및
    단계(a)에서 제조된 용액과 단계(b)에서 제조된 용액을 혼합하여 반응시키는 단계(c)
    를 포함하는 리바스티그민 파모산염의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계(c)에서 리바스티그민 또는 그의 염과 파모산 또는 그의 염의 반응은 10분 이내로 종료되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계(c)의 반응 결과물을 건조시켜 고체를 수득하는 단계(d)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    단계(a)는 리바스티그민 타르타르산염을 물에 녹이는 단계이고,
    단계(b)는 파모산 이나트륨염을 물에 녹이는 단계인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    단계(a)는 리바스티그민을 물에 녹이는 단계이고,
    단계(b)는 파모산을 물에 녹이는 단계이되,
    여기에서,
    상기 단계(a)는 리바스티그민을 녹일 때에 강산을 가하는 단계를 더 포함하고,
    상기 단계(b)는 파모산을 녹일 때에 강염기를 가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 단계(a)에서 강산은 pKa 값이 -1 이하인 산이고,
    상기 단계(b)에서 강염기는 pKb 값이 3 이하인 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 단계(a)에서 강산은 염산, 황산 또는 질산이고,
    상기 단계(b)에서 강염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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