CN102482218B - 作为蛋白激酶调节剂的吡啶和吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐、对映异构物、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。本发明还提供了治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法。

Description

作为蛋白激酶调节剂的吡啶和吡嗪衍生物
背景
本申请要求于2009年7月30日提交的美国临时申请61/273,154和于2010年6月23日提交的美国临时申请61/357,720的优先权，其内容被全部引入本文作为参考。
对新型治疗剂的寻找近几年来极大地受助于对与疾病相关的酶和其他生物分子的结构的更好的了解。已经成为广泛研究对象的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大族结构上相关的酶，其负责控制细胞内的多种信号转导过程(Hardie，G.和Hanks，S。The Protein Kinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。由于它们的结构和催化功能的保守性，故认为蛋白激酶由共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶包含类似的250-300个氨基酸催化结构域。这些激酶可根据它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分成各个家族。已经鉴定了通常与这些激酶家族中的每一种相对应的序列基元(参见例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
很多疾病与由上述蛋白激酶-介导的事件触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病、病毒性疾病和激素相关疾病。因此，为寻找作为治疗剂是有效的蛋白激酶抑制剂，在药物化学中已经付出了大量努力。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物是一类为感兴趣靶点的激酶。这些复合物包括至少一个催化(CDK本身)和调节(细胞周期蛋白)亚基。细胞周期调节的一些更重要复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物中的每一个均参与细胞周期的特定阶段。此外，CDK7、8和9涉及转录的调节。
CDK的活性以翻译后方式、通过与其他蛋白的瞬时缔合并通过改变它们的细胞内定位得以调节。肿瘤发展与CDK及其调节因子的基因变化和失调密切相关，表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌治疗剂。的确，早期结果表明：转化的细胞和正常细胞在它们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求方面是不同的，可能开发缺乏用常规的细胞毒性药和细胞生长抑制药观察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。尽管抑制细胞周期相关CDK与例如肿瘤学应用明确相关，但是抑制RNA聚合酶-调节的CDK也可与癌症适应症高度相关。
已经显示CDK参与细胞周期进展和细胞转录，生长控制丧失与疾病的异常细胞增殖有关(参见例如Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.癌症2001，1：222)。已经显示，细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或短暂异常活化导致人肿瘤的发展(Sherr C.J.，Science 1996，274：1672-1677)。的确，人肿瘤发展通常与CDK蛋白自身或其调节因子的变化相关(Cordon-Cardo C.，Am.J.Pat1/701.1995；147：545-560；Karp J.E.和Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.等人，Adv.癌症Res.1996；68：67-108)。
天然存在的CDK的蛋白抑制剂如pl6和p27引起肺癌细胞系的体外生长抑制(Kamb A.，Curr。Top.Microbiol.Immunol.1998；227：139-148)。
CDK7和9似乎分别在转录起始和延伸中起关键作用(参见例如Peterlin和Price.Cell 23：297-305，2006，Shapiro.J.Clin.Oncol.24：1770-83，2006；)。CDK9的抑制已通过下调抗凋亡蛋白如Mcl1的转录而与直接诱导造血谱系肿瘤细胞的细胞凋亡有关(Chao，S.-H.等人J.Biol.Chem.2000；275：28345-28348；Chao，S.-H.等人J.Biol.Chem.2001；276：31793-31799；Lam等人Genome Biology 2：0041.1-11，2001；Chen等人Blood 2005；106：2513；MacCallum等人癌症Res.2005；65：5399；和Alvi等人Blood 2005；105：4484)。在实体瘤细胞中，通过下调CDK9活性的转录抑制与细胞周期CDK、例如CDK1和2的抑制有协同作用，以诱导细胞凋亡(Cai，D.-P.，癌症Res 2006，66：9270)。通过CDK9或CDK7的转录抑制可对依赖于具有短半衰期的mRNA的转录的肿瘤细胞类型具有选择性非增殖性作用，如套细胞淋巴瘤中的细胞周期蛋白D1。一些转录因子如Myc和NF-kB选择性地募集CDK9到它们的启动子，且依赖于这些信号转导途径的活化的肿瘤可能对CDK9抑制敏感。
小分子CDK抑制剂也可用于治疗心血管病症如再狭窄和动脉粥样硬化和由异常细胞增殖所致的其他血管病症。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的过表达抑制气囊血管成形术之后的血管平滑肌增殖和内膜增生。而且，嘌呤CDK2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)使得大鼠新内膜生成的抑制大于80％。
CDK抑制剂可用于治疗由多种感染性物质引起的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和DNA与RNA病毒。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶对单纯疱疹病毒(HSV)感染之后的病毒复制是必需的(Schang L.M.等人，J.Virol.1998；72：5626)并且已知CDK同系物在酵母中起重要作用。
最近，CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制与HIV复制的预防有关，因此新CDK生物学的发现持续揭示出CDK抑制剂的新治疗适应症(Sausville，E.A。Trends Molec.Med.2002，8，S32-S37)。
CDK在嗜中性粒细胞介导的炎症中非常重要，且CDK抑制剂促进动物模型中炎症的消退(Rossi，A.G.等人Nature Med.2006，12：1056)。因此，包括CDK9抑制剂的CDK抑制剂可用作抗炎剂。
选择性CDK抑制剂可用于改善各种自身免疫性病症的影响。慢性炎性疾病-类风湿性关节炎的特征为滑液组织增生；滑液组织增殖的抑制应将炎症降到最小并预防关节破坏。在大鼠关节炎模型中，通过用表达CDK抑制剂蛋白p16的腺病毒治疗而基本上抑制了关节肿痛。CDK抑制剂对抗细胞增殖的其他病症是有效的，包括银屑病(其特征为角质化细胞过度增殖)、肾小球肾炎、慢性炎症和狼疮。
某些CDK抑制剂根据它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进程的能力而可用作化学保护剂(Chen，等人J.Natl.癌症Institute，2000；92：1999-2008)。在使用细胞毒性剂之前用CDK抑制剂对癌症患者进行预治疗，可减少通常与化疗相关的副作用。选择性CDK抑制剂的作用保护正常增殖组织免受细胞毒性作用。
因此，对开发蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9以及其组合的抑制剂存在很大需求。
发明概述
仍然需要对蛋白激酶相关病症的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、炎症、心脏肥大和HIV的一种或多种症状的化合物。此外，需要使用本文提供的化合物调节蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其组合的活性的方法。一方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中：A1是N或CR6；
A2是N、N(O)或CR7；
A3是N或CR8；
A4选自键、SO2、NR9或O；
L选自键、任选被取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C2-4链烯基；
R1是X-R16；
X是键或C1-4烷基；且
R16选自C1-6烷基、C3-6支链的烷基、C3-8环烷基、杂环烷基、C3-8-部分不饱和的环烷基、芳基和杂芳基；
其中R16被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6支链的烷基、C3-6支链的卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、R22-OR12、S(O)0-2R12、R22-S(O)0-2R12、S(O)2NR13R14、R22-S(O)2NR13R14、C(O)OR12、R22-C(O)OR12、C(O)R19、R22-C(O)R19、O-C1-3烷基、OC1-3卤代烷基、OC(O)R19、R22-OC(O)R19、C(O)NR13R14、R22-C(O)NR13R14、NR15S(O)2R12、R22-NR15S(O)2R12、NR17R18、R22-NR17R18、NR15C(O)R19、R22-NR15C(O)R19、NR15C(O)OCH2Ph、R22-NR15C(O)OCH2Ph、NR15C(O)OR12、R22-NR15C(O)OR12、NR15C(O)NR13R14和R22-NR15C(O)NR13R14；
R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6支链的烷基、C3-6环烷基、R22-OR12、R22-S(O)0-2R12、R22-S(O)2NR13R14、R22-C(O)OR12、R22-C(O)R19、R22-OC(O)R19、R22-C(O)NR13R14、R22-NR15S(O)2R12、R22-NR23R24、R22-NR15C(O)R19、R22-NR15C(O)OCH2Ph、R22-NR15C(O)OR12、R22-NR15C(O)NR13R14、环烷基、杂环烷基和杂芳基；或者，R17和R18可以与它们所连接的氮原子一起形成四至六元杂环，其中所述环的碳原子任选地被R20取代，且所述环的氮原子任选地被R21取代；
R19选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R20选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R21选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)R12、C(O)OR12、S(O)2R12；
R22选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6支链的烷基、C3-6支链的卤代烷基；
R23和R24各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6支链的烷基、C3-6支链的卤代烷基；
R2选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6支链的烷基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、氨基、NR10R11和烷氧基；
R3、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、烷氧基、NR10R11、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、S(O)0-2NR13R14和任选被取代的C3-4环烷基；
R9选自氢、C1-4烷基、烷氧基、C(O)R12、C(O)OR15、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、S(O)0-2NR13R14、任选被取代的C3-4环烷基和任选被取代的杂环烷基；
R10和R11各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12和S(O)0-2NR13R14；或者，R10和R11可以与它们所连接氮原子一起形成任选被取代的四至六元杂芳族环或非芳族的杂环；
R12和R15各自单独地选自氢、烷基、支链的烷基、卤代烷基、支链的卤代烷基、(CH2)0-3-环烷基、(CH2)0-3-杂环烷基、(CH2)0-3-芳基和杂芳基；
R13和R14各自独立地选自氢、羟基、烷基、支链的烷基、卤代烷基、支链的卤代烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基；或者，R13和R14可以与它们所连接氮原子一起形成任选被取代的四至六元杂芳族环或非芳族的杂环。
本发明一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中，A1是N；A2是N；且A3是CR8。本发明的另一个方面提供了式I化合物，其中A1是CR6，A2是CR7，且A3是CR8。又一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中，A1是N；A2是CR7；且A3是CR8。本发明前述方案的另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中，R8选自卤素、氢、CN、CF3、O-C1-3-烷基和C1-3-烷基，且Cl、F和甲基是优选的R8取代基，且Cl是特别优选的R8取代基。本发明其它的优选的实施方案提供了式I化合物，其中，R1是X-R16；X是键或C1-2烷基；R16选自C1-2-烷基、C4-6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R16被1至3个独立地选自以下的基团所取代：卤素、氢、C1-3烷基、C3-6支链的烷基、OH、C1-2烷氧基、R22-OR12、S(O)1-2R12、C(O)OR12、R22-C(O)OR12、C(O)R19、R22-OC(O)R19、C(O)NR13R14、NR15S(O)2R12、NR17R18、R22-NR17R18、NR15C(O)R19、R22-NR15C(O)R19和NR15C(O)OCH2Ph。特别优选的R16取代基选自C1-2-烷基、环戊基、环己基、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡咯烷、环己烯基和四氢-2H-吡喃；其中R16被一至三个选自以下的基团所取代：氨基、羟基、NHCH2-苯基、CH2-氨基、COO-叔丁基、H、甲氧基、NH-SO2-乙基、CH2-NHSO2-乙基、SO2-乙基、叔丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、NHC(CH3)-CH2-SO2-CH3、NH-COO-CH2-苯基、羟基-甲基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-甲氧基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、NH-CO-甲基吡咯烷、NH-CH2-C(CH3)-二氧戊环、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯烷、CH2-NH-CO-吡啶基、NH-四氢吡喃、COCH2-N(CH3)2、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧戊环、四氢吡喃、CO-甲基吡咯烷、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、NH-SO2-CH3、NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-四氢呋喃、NH-CH2-氧杂环丁烷、NH-四氢吡喃、NH-CH2-二烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CH2-氨基、NH-CH2CH2-OCF3、NHCH2-OCH3、NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、F、NH-氧杂环丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氢吡喃、CH2-甲基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、哌啶、CH2-吡咯烷、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氢呋喃、(CH2)3-NH2、羟基乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、吗啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-SO2-甲基、(CH3)3-N(CH3)2、哌嗪、和CH2-吗啉。
本发明另一个优选的实施方案提供了式I化合物，其中，R3选自H、甲基、氰基、氯、CONH2、氨基、环丙基、乙基和氟；R4选自卤素、甲基、氢和卤代-甲基；R6是H；R7选自H、COOH、Cl、F、CONH2、CN和CF3；R8是Cl；R17和R18各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、C3-6支链的烷基、R22-OR12、R22-S(O)2R12、R22-NR15S(O)2R12、杂环烷基或杂芳基；或者，R17和R18可以与它们所连接的氮原子一起形成四至六元杂环，其中所述环碳原子任选地被R20取代，且所述环氮原子任选地被R21取代；
R19选自C1-3-烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；R20表示基团C1-3烷基；且R22选自C1-4烷基和C3-6支链的烷基。进一步优选的是如下的式I化合物，其中，A4选自NR9、O和键；L选自键、C1-4-烷基和环丙基；R2选自C3-7环烷基、五至七元杂环烷基、苯基和吡啶基，其中所述R2基团各自被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基所取代：氢、氰基、CO-NH2、卤素、甲氧基、二卤代-甲氧基、三卤代-甲氧基、三卤代烷基、C1-3-烷基和羟基；且R9表示甲基、氢或乙基。
在特别优选的实施方案提供了式I化合物，其中，A1是CR6；A2是CR7；A3是CR8；A4选自NR9、O和键；L是键、C1-2烷基或C3-4-环烷基；R1是X-R16；X是键或C1-2烷基；R16选自C1-2-烷基、环戊基、环己基、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡咯烷、环己烯基和四氢-2H-吡喃；其中R16被1至3个独立地选自以下的基团所取代：氨基、羟基、NHCH2-苯基、CH2-氨基、COO-叔丁基、H、甲氧基、NH-SO2-乙基、CH2-NHSO2-乙基、SO2-乙基、叔丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、NHCH2-CH2-SO2-CH3、NH-COO-CH2-苯基、羟基-甲基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-甲氧基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、NH-CO-甲基吡咯烷、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯烷、CH2-NH-CO-吡啶基、COCH2-N(CH3)2、四氢吡喃、CO-甲基吡咯烷、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、NH-SO2-CH3、NH-CH2-四氢呋喃、NH-CH2-二烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CH2-氨基、NH-CH2CH2-OCF3、NH(CH3)-CH2-OCH3、NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、F、NH-氧杂环丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氢吡喃、CH2-甲基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、哌啶、CH2-吡咯烷、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氢呋喃、(CH2)3-NH2、羟基乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、吗啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-SO2-甲基、(CH3)3-N(CH3)2、哌嗪、CH2-吗啉、NH-CH2-C(CH3)-二氧戊环、NH-四氢吡喃、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧戊环、NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-氧杂环丁烷、NH-四氢吡喃、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、 和NH-CH(CH3)-CH2-OH；
R2选自环己基、1，3-二烷、吡啶基、苯基、四氢吡喃基、环庚基、1，4-二烷、吗啉基、烷基取代的二烷、四氢呋喃基、二氧杂环庚烷、哌啶基和
其中所述R2基团各自被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基所取代：Cl、Br、F、甲氧基、羟基-甲基、氢、氨甲酰、氰基、二卤代-甲氧基、三卤代-甲氧基、三氟-甲基、羟基和甲基；且
R4是氯、氢、三氟-甲基、氟或溴；
R5和R6各自独立地是氢；
R3选自氢、氟、氰基、CO-NH2、氯、氨基、甲基和环丙基；
R7选自H、三氟-甲基、COOH、CO-NH2和氰基；
R8表示Cl；且
R9选自H、乙基和甲基。
在本发明特别优选的实施方案提供了选自以下的式I化合物：
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3，5-二氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氟-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)二氘甲基)-N2′-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-(氧杂环丁-2-基-甲基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
4-((5′-氯-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-((1R，3S)-3-((甲基氨基)甲基)环戊基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-3-氟-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-(((S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
反式-4-(5′-氯-6-(3，5-二氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇；
(R)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(2-(哌啶-3-基)乙基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
2-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇；
反式-N1-(5-氯-4-(6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-胺；
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-3-氟-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
3-溴-5′-氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇；
(2S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；
(2R)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇；
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇；
5′-氯-N2′-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇；
5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺；
((5′-氯-5-氟-2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-5-氟-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5′-氯-5-氟-2′-(反式-4-(丙基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5′-氯-2′-(反式-4-(二丙基氨基)环己基氨基)-5-氟-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5′-氯-5-氟-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5′-氯-2′-(反式-4-((2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基)氨基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
(4-((5′-氯-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；和
5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺。
本发明的又一个优选的实施方案提供了选自以下的式I化合物：
反式-N1-(4-(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-N1-(5-氯-4-(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-4-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇；
反式-N1-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-4-(5-氯-4-(6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇；
反式-4-(5-氯-4-(6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇；
反式-N1-(5-氯-4-(6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-N1-(5-氯-4-(6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-N1-(5-氯-4-(6-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺；
反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N4-(2-甲氧基乙基)环己烷-1，4-二胺；
反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇；
反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇；和
反式-N1-(5-氯-4-(6-(3-氟苄基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺。
本发明的另一个方面提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。本发明的又一个方面提供了用于治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明的又一个方面提供了治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。本发明的又一个方面提供了用于治疗由CDK9介导的疾病或病症的方法的式I化合物，所述疾病或病症选自癌症、心脏萎缩(cardiac hypotrophy)，HIV和炎性疾病。
本发明的另一个方面提供了治疗癌症的方法，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
本发明的又一个方面提供了包含式I化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了调节、调控或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括将蛋白激酶与本发明化合物接触。在一个实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9或其任何组合。在另一个实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9或其任何组合。在又一个实施方案中，所述蛋白激酶在细胞培养物中。在再一个实施方案中，所述蛋白激酶是在哺乳动物中。
另一方面，本发明提供了治疗蛋白激酶相关病症的方法，其包括对有需要的个体施用可药用量的本发明化合物以便治疗所述蛋白激酶相关病症。在一个实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
在一个实施方案中，所述蛋白激酶相关病症为癌症。在又一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
在一个实施方案中，所述蛋白激酶相关病症为炎症。在另一个实施方案中，所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病肾病、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
在另一个实施方案中，所述蛋白激酶相关病症为病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
在又一个实施方案中，所述蛋白激酶相关病症为心脏肥大。
另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括对有需要的个体施用可药用量的本发明化合物以便治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
另一方面，本发明提供了治疗炎症的方法，其包括对有需要的个体施用可药用量的化合物以便治疗炎症，其中所述化合物为本发明化合物。在一个实施方案中，所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病肾病、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
另一方面，本发明提供了治疗心脏肥大的方法，其包括对有需要的个体施用可药用量的化合物以便治疗心脏肥大，其中所述化合物为本发明化合物。
另一方面，本发明提供了治疗病毒感染的方法，其包括对有需要的个体施用可药用量的化合物以便治疗病毒感染，其中所述化合物为本发明化合物。在一个实施方案中，所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
在一个实施方案中，本发明化合物所治疗的个体为哺乳动物。在另一个实施方案中，所述哺乳动物为人。
另一方面，本发明化合物与抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂或激酶抑制剂或其盐同时或相继施用。在一个实施方案中，所述化合物或其盐与下述的一种或多种同时或相继施用：PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和单克隆抗体OKT3的抗体、CVT-313、阻断CD40与gp39之间相互作用的活性剂、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能抑制剂、非甾体抗炎剂、类固醇、金化合物、FK506、麦考酚酸吗啉乙酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特、环氧合酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素(porfiromycin)、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱或其衍生物。
另一方面，本发明提供了蛋白激酶相关病症的治疗包装，其包括与用于使用有效量的蛋白激酶调节性化合物治疗蛋白激酶相关病症的说明书一起包装的、蛋白激酶调节性式I或式II化合物。
在某些实施方案中，本发明化合物进一步表征为蛋白激酶调节剂，包括但不限于选自下组的蛋白激酶：abl、ATK、Bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TRK、TYK2、UL97、VE GFR、Yes、Zap70、Auroraa-A、GSK3-α、HIPK1、HIPK2、HIP3、IRAK1、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3β、MAPK1、MKK4、MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCα、PKD、RIPK2和ROCK-II。
在优选的实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其任何组合，和任何其他CDK，以及任何还未被鉴定的CDK。在特别优选的实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9。在特别优选的实施方案中，所述蛋白激酶选自CDK9。
在具体的实施方案中，感兴趣的CDK组合包括CDK4和CDK9；CDK1、CDK2和CDK9；CDK9和CDK7；CDK9和CDK1；CDK9和CDK2；CDK4、CDK6和CDK9；CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6和CDK9。
在其他实施方案中，本发明化合物用于治疗蛋白激酶相关病症。如本文所用的术语“蛋白激酶相关病症”包括与蛋白激酶如CDK、例如CDK1、CDK2和/或CDK9的活性相关的病症和状态(例如疾病状态)。蛋白激酶相关病症的非限制性实例包括异常细胞增殖(包括蛋白激酶相关癌症)、病毒感染、真菌感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括增殖性疾病，如病毒感染、自身免疫性疾病、真菌疾病、癌症、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、慢性炎症、神经变性疾病如阿尔茨海默病、以及术后狭窄与再狭窄。蛋白激酶相关疾病还包括与异常细胞增殖相关的疾病，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、颊腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、表皮样瘤、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓样病症癌、淋巴样病症癌、霍奇金癌、毛发细胞(hairy cell)癌和白血病。
蛋白激酶相关癌症的其他非限制性实例包括癌、淋巴系造血肿瘤(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)、髓系造血肿瘤(hematopoietictumors of myeloid lineage)、间充质源性肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(teratocarcinoma)、骨肉癌、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
蛋白激酶相关病症包括与细胞凋亡相关的疾病，包括但不限于癌症、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括有需要的患者的病毒感染，其中所述病毒感染包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括肿瘤血管生成和转移。蛋白-激酶相关病症的非限制性实例还包括与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌增殖、术后血管狭窄与再狭窄和子宫内膜异位。
蛋白-激酶相关病症的其他非限制性实例包括与感染性物质相关的那些，所述感染性物质包括酵母、真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫和DNA与RNA病毒。
在另一个实施方案中，本发明化合物进一步表征为蛋白激酶的组合的调节剂，所述蛋白激酶例如CDK、例如CDK1、CDK2和/或CDK9。在某些实施方案中，本发明化合物用于蛋白激酶相关疾病，和/或用作任何一种或多种蛋白激酶的抑制剂。可预见的是，用途可以是抑制蛋白激酶的一种或多种同工型的治疗。
本发明化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。不受理论限制，对CDK4/细胞周期蛋白D1复合物的抑制阻断Rb/无活性E2F复合物的磷酸化，因此阻止活化E2F的释放，并最终阻断E2F依赖性DNA转录。这具有诱导G1细胞周期停滞的作用。特别地，已经显示CDK4途径具有肿瘤特异性失调和细胞毒性效应。因此，抑制CDK组合的活性的能力将具有有益的治疗用途。
此外，细胞应答并幸免于化疗剂攻击的能力可取决于转录的快速变化或对CDK9/细胞周期蛋白T1(PTEF-b)活性高度敏感的途径的激活。CDK9抑制可通过抑制NF-kB而使细胞对TNFα或TRAIL刺激敏感，或可通过减少myc依赖性基因表达而阻断细胞的生长。CDK9抑制还可使细胞对基因毒性化疗、HDAC抑制或其他基于信号转导的疗法敏感。
因此，本发明化合物可导致抗凋亡蛋白的缺失，其可直接诱导细胞凋亡或对其他细胞凋亡刺激如细胞周期抑制、DNA或微管损伤或信号转导抑制敏感。本发明化合物导致的抗-细胞凋亡蛋白缺失可直接诱导细胞凋亡或对其他细胞凋亡刺激如细胞周期抑制、DNA或微管损伤或信号转导抑制敏感。
本发明化合物与化疗剂、DNA损害阻滞剂或其他细胞周期阻滞剂组合可以是有效的。本发明化合物还可有效用于耐受化疗的细胞。
本发明包括癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染以及上述蛋白激酶相关病症的一种或多种症状的治疗，但是并非意欲使本发明受限于所述化合物执行其治疗疾病的预期功能所经由的方式。本发明包括以任何进行治疗的方式治疗本文所述的疾病，例如癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染。
在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物和任何这些化合物的可药用的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新型化学实体的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括蛋白激酶相关病症的治疗包装。所述治疗包装包括与用于使用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书一起包装的本发明化合物。
本发明化合物适合作为对治疗蛋白激酶相关病症如癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染特别有效的药物组合物中的活性剂。在各种实施方案中，所述药物组合物含有药学有效量的本发明活性剂与其他可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。如本文所用的术语“药学有效量”表示对宿主或宿主细胞、组织或器官施用以获得治疗结果、尤其是调节、调控或抑制蛋白激酶活性、例如抑制蛋白激酶活性或治疗癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染所必需的量。
在其他实施方案中，本发明提供了抑制蛋白激酶活性的方法。所述方法包括将细胞与任何本发明化合物接触。在相关的实施方案中，所述方法进一步提供了所述化合物以有效地选择性抑制蛋白激酶活性的量存在。
在其他实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物在制备用于治疗个体的癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染的药物中的用途。
在其他实施方案中，本发明提供了制备药物的方法，其包括配制用于治疗个体的任何本发明化合物。
某些实施方案的详细描述
术语“治疗”包括减轻或缓和与所治疗状态、病症或疾病相关或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中，所述治疗包括诱导蛋白激酶相关病症、然后本发明化合物激活，这将减轻或缓和与所治疗蛋白激酶相关病症相关或由其引起的至少一种症状。例如，治疗可以是减轻病症的一种或数种症状或完全根除病症。
如果没有另外说明，术语“用途”分别酌情包括本发明下述实施方案中的任何一种或多种：治疗蛋白激酶相关病症的用途；制备用于治疗这些疾病的药物组合物的用途，例如在制备药物中的用途；在治疗这些疾病中使用本发明化合物的方法；含有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明化合物。特别地，待治疗的且因此对于本发明化合物的用途而言是优选的疾病选自癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染，以及依赖于蛋白激酶活性的那些疾病。术语“用途”进一步包括本文组合物的实施方案，其与蛋白激酶充分结合以用作示踪物或标记，以致于当偶联于荧光素或标志(tag)或者被致以放射性时，可用作研究试剂或诊断剂或成像剂。
术语“个体”应包括有机体如原核生物和真核生物，它们能够罹患或受累于蛋白激酶活性相关的疾病、病症或状态。个体的实例包括哺乳动物，例如人、狗、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，所述个体为人，例如，罹患、潜在可能罹患癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染以及本文所述的其他疾病或病症(例如蛋白激酶相关病症)或有罹患它们的风险的人。在另一个实施方案中，所述个体为细胞。
术语“蛋白激酶调节性化合物”、“蛋白激酶调节剂”或“蛋白激酶抑制剂”是指调节例如抑制或者改变蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶调节性化合物的实例包括本发明化合物，即式I和式II化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其可药用的盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体)。
此外，本发明的方法包括对个体施用有效量的本发明的蛋白激酶调节性化合物，例如，蛋白激酶调节性的式I和式II化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其可药用的盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体)。
当连接基团在本文中采用常规化学式由左至右进行说明时，它们同样包括了由右至左书写该结构时所得的相同化学取代基，例如，对此而言，-CH2O-应当包括-OCH2-。
除非另外说明，术语“烷基”自身或者作为其他取代基的一部分是指完全饱和的直链(线性；非支链)或支链或其组合，如果指定的话，它含有特定数目的碳原子(即C1-C10是指1-10个碳原子)。实例包括但不限于例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基，例如，正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等的同系物和异构体。如果没有指定大小，则本文中所述烷基含有1-10个碳原子，一般为1-8个碳原子，通常为1-6或1-4个碳原子，且优选1-2个碳原子。如果烷基是支链的烷基，且没有提及碳原子的数目，则所述支链的烷基将由3-8个碳原子组成、通常由约3-6个碳原子组成、特别是由3-4个碳原子组成。
术语“链烯基”是指不饱和的脂肪族基团，包括直链(线性；非支链)或支链及其组合，如果指定的话，它含有特定数目的碳原子，所述基团含有至少一个双键(-C＝C-)。所有的双键可以独立地为(E)或(Z)几何构型及其混合物。链烯基的实例包括但不限于-CH2-CH＝CH-CH3；-CH＝CH-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH-CH(CH3)-CH2-CH3。如果没有指明大小，本文中所述链烯基含有2-6个碳原子。
术语“炔基”是指不饱和的脂肪族基团，包括直链(线性；非支链)或支链及其组合，如果指定的话，它含有特定数目的碳原子，所述基团含有至少一个三键(-C≡C-)。炔基的实例包括但不限于-CH2-C≡C-CH3；-C≡C-C≡CH和-CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH3。如果没有指明大小，本文中所述炔基含有2-6个碳原子。
炔基和链烯基可以含有超过一个的不饱和键，或者同时含有双键和三键，也可以如烷基中所述那样被另外取代。
术语“烷氧基”、“链烯基氧基”和“炔基氧基”分别是指-O-烷基、-O-链烯基和-O-炔基。
除非另外说明，术语“环烷基”自身或在其与其它术语的组合中代表了烷基、链烯基或炔基或其混合物的环状形式。另外，环烷基可以包含稠合环，但不包括稠合的芳基和杂芳基基团，除非特别指明为未取代的，否则环烷基可以是取代的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环己炔基、环己炔基、环己二烯基、环戊二烯基、环戊烯基、环庚基、降冰片基等。如果没有指明环的大小，本文中所述环烷基含有3-8个环成员或3-6个环成员。
术语“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”自身或者在与其它术语的组合中代表含有至少一个环碳原子和至少一个环杂原子的环烷基，所述杂原子选自O、N、P、Si和S，优选选自N、O和S，其中所述环是非芳族的，但是可以含有不饱和度。杂环基团中的氮和硫原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。在多个实施方案中，环杂原子选自N、O和S。如果没有另外说明，本文中所述杂环基团含有3-10个环成员，并且至少一个环成员为选自N、O和S的杂原子；通常在杂环基团中含有不多于3个这些杂原子，通常在杂环基团的单个环中含有不多于2个这些杂原子。杂环基团可以与其他碳环、杂环或芳基环稠合。杂环基团可以与分子的其余部分在环碳或环杂原子上相连，杂环基团可以如烷基所述那样被取代。另外，杂环可以包含稠合环，但不包括含有作为稠合环系一部分的杂芳基的稠合系统。杂环基团的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶基、二氢吲哚(吲哚啉)、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
与本文中所述的其他基团相同，杂环烷基可以是未取代的，或者被本领域中已知的各种取代基所取代，例如羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，其中R为低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基。取代的杂环烷基的非限定性实例包括下列基团，其中每一个基团可以在任何可用价位与母体分子相连：
杂环还包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、氧杂环丁烷、氧杂环庚烷、氧杂环丙烷、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环丙烷以及它们每一个的任选取代的形式。
术语“环烷基氧基”和“杂环烷基氧基”分别是指-O-环烷基和-O-杂环烷基(例如，环丙氧基、2-哌啶基氧基等)。
除非另外说明，术语“芳基”是指芳族烃基，它可以是单环或多环(例如1-3个环)，所述环可以稠合到一起。芳基可以含有稠合环，其中一或多个环任选为环烷基，但不包括杂环或杂芳族环；含有至少一个杂芳族环的稠合系统被称为杂芳基，与杂环稠合的苯基环在本文中被称为杂环基团。芳基包括其中苯基环稠合于环烷基环的稠合的环系统。芳基的实例包括但不限于苯基、1-萘基、四氢化萘、二氢-1H-茚、2-萘基、四氢萘基等。
本文中使用的术语“杂芳基”是指含有单环或者二或三个稠合环的基团，其中至少一个环为含有1-4个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的芳族环(即，它含有至少一个杂芳族环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季氨化。杂芳基可以通过环碳或环杂原子与分子的其余部分相连，并且如果该基团为双环或三环，它可以通过杂芳基的任何环相连。杂芳基可以含有稠合环，其中一或多个环任选为环烷基或杂环烷基或芳基，前提是至少一个环为杂芳族环。杂芳基的非限定性实例为1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、2-苯基-4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每一个上述芳基和杂芳基环系的取代基选自下面所述的可接受的取代基。
芳基和/或杂芳基通常每个环含有至多4个取代基(0-4个)，有时含有0-3个或0-2个取代基。术语“芳基氧基”和“杂芳基氧基”分别是指通过氧连接基团(-O-)与分子其余部分相连的芳基和杂芳基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指连接烷基的芳基，其中烷基部分与母体结构相连，芳基与芳基烷基的烷基部分相连。实例为苄基、苯乙基等。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指通过烷基与母体结构相连的杂芳基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。芳烷基和杂芳烷基也包括取代基，其中在烷基中存在烷基的至少一个碳原子，且其中烷基的另一个碳原子被例如氧原子代替(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
除非另外说明，术语“卤代”或“卤素”自身或者作为其它取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”应当包括单卤代烷基和全卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”应当包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴丙基等。前缀“全卤代”是指其中所有可用价键被卤素代替的各个基团。例如“全卤代烷基”包括-CCl3、-CF3、-CCl2CF3等。术语“全氟烷基”和“全氯烷基”为全卤代烷基的亚组，其中所有可用价键分别被氟和氯代替。全氟烷基的非限定性实例包括-CF3和-CF2CF3。全氯代烷基的非限定性实例包括-CCl3和-CCl2CCl3。
“氨基”在本文中是指基团-NH2或-NRR′，其中R和R′相互独立选自氢或烷基(例如低级烷基)。术语“芳基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R为芳基并且R′为氢、烷基或芳基。术语“芳烷基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R为芳烷基并且R′为氢、烷基、芳基或芳烷基。“取代的氨基”是指氨基，其中至少一个R和R’不为H，即氨基携有至少一个取代基。术语烷基氨基是指-烷基-NRR′，其中R和R′各自独立地选自氢或烷基(例如，低级烷基)。
术语“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NH2，即它通过羰基碳原子与基本结构相连。“取代的氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为烷基，R′为氢或烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为芳基和R′为氢、烷基或芳基。“芳烷基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为芳烷基，R′为氢、烷基、芳基或芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NRR′，其中R为烷基，R′为氢或烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中是指基团-芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。
术语“磺酰基”在本文中是指基团-SO2-。“烷基磺酰基”是指结构-SO2R的取代的磺酰基，其中R为烷基。本发明化合物中使用的烷基磺酰基通常为低级烷基磺酰基，在R中具有1-6个碳原子。因此，本发明化合物中使用的典型的烷基磺酰基包括例如甲基磺酰基(即其中R为甲基)、乙基磺酰基(即其中R为乙基)、丙基磺酰基(即其中R为丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳烷基。术语“磺酰氨基”在本文中是指-SO2NH2，或者，如果被取代时，是指-SO2NRR’。
除非另外说明，本文中所述的每一个基团/部分(例如“烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“烷氧基”等)应当包括取代的和未取代的形式。
本文中使用的“任选取代的”是指所述特定基团可以没有非氢取代基(即它可以是未取代的)，或者所述基团可以具有一或多个非氢取代基。如果没有另外说明，可能存在的此类取代基的总数等于在所述基团的未取代形式上存在的H原子的数目。通常，基团可以含有至多3个(0-3个)取代基。当任选的取代基通过双键相连时，例如羰基氧(＝O)，所述基团占用被取代基团上的两个可用价键，因此，可能包含的取代基的总数根据可用价键的数目而减少。适当的取代基包括，例如，羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤代、硫代、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、亚胺基(imidino)、氧代、氨肟基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、亚胺基(imidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳烷基氨基、烷基羰基氨基、羰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等。当以高于天然丰度的至少5倍量引入化合物时，为了描述本文化合物，氘也可以被认为是取代基。注意，因为氘是氢的同位素，因此，它基本上不会改变分子的形状，在对取代基数目的通常数值限定中，排除氘：除了其它取代基外，氘(D)可以代替氢(H)，在适用于其他取代基数值的限制中不应该计算氘。
取代基自身可以被本文中就各种类型的结构所述的基团所取代。在取代的基团上的取代基团可以是羧基、卤代、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、4-氯嘧啶基、4-氮茚基(pyrindinyl)、四氢吡喃基(或杂环烷基、杂芳基？)或环烷基，其中R通常为氢或低级烷基。
当取代的取代基包含直链基团时，取代基可以存在于链中(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)，或存在于链末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是共价结合的碳或杂原子(N、O或S)的直链、支链或环状排列。
术语“环烷基”在本文中可以用于描述通过环碳原子连接的碳环非芳族基团，“环烷基烷基”可以用于描述通过烷基连接基团与分子相连的碳环非芳族基团。同样，“杂环基”可以用于描述含有至少一个作为环成员的杂原子的非芳族环状基团，它通过环原子(可以是C或N)与分子相连，“杂环基烷基”可以用于描述通过连接基团与另一个分子相连的基团。适合于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与以上对烷基所述那些相同。本文中使用的这些术语还包括含有一个或两个双键的环，只要该环是非芳族的。
本文中使用的“异构体”包括本文中结构式中所涉及的化合物的所有立体异构体，除非另外说明，包括对映异构体、非对映异构体以及所有的构象异构体、旋转异构体和互变异构体。本发明包括所公开的任何手性化合物的所有对映体，包括基本上纯的左旋或右旋形式，或者外消旋混合物，或者任何比例的对映体。对于公开为(R)-异构体的化合物，本发明也包括(S)-对映体；对于公开为(S)-对映体的化合物，本发明也包括(R)-对映体。本发明包括非对映异构纯形式以及所有比例混合物形式的上文结构式中所涉及化合物的任何非对映异构体。
除非明确指明化学结构或化学名称的立体化学，否则所述化学结构或化学名称应当包括所有可能存在的所述化合物的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有手性碳原子的化合物应当包括(R)对映体和(S)对映体以及对映体的混合物，包括外消旋混合物；含有两个手性碳的化合物应当包括所有的对映体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。
在本文中上述结构式的化合物的所有用途中，本发明也包括所述化合物的任何或所有立体化学形式、对映体、非对映异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、溶剂化物、水化物、多晶型、结晶型、非结晶型、盐、可药用盐、代谢物和前药的用途。
术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短语“其任何组合”意味着任何数量的所列官能团和分子可以组合以构成更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸。应该理解，当组合官能团和分子以构成更大的分子结构时，可以根据需要加入或除去氢以满足每个原子的化合价。
本发明的描述应理解为与化学键合的定律和原理一致。例如，为了在任何给定位置安置取代基而可能有必要去除氢原子。此外，应理解，变量(即“R基团”)的定义和本发明通式(例如式I或II)的键位置与本领域中已知的化学键合的定律一致。还应理解的是，上述所有本发明化合物将进一步包括满足每个原子的化合价所需的邻接原子和/或氢之间的键。也就是说，添加键和/或氢原子以向下述每一原子类型提供下述的总键数：碳：四键；氮：三键；氧：两键；和硫：2-6键。
本文中使用的“异构体”包括本文中结构式中所涉及的化合物的所有立体异构体，除非另外说明，包括对映异构体、非对映异构体以及所有的构象异构体、旋转异构体和互变异构体。本发明包括所公开的任何手性化合物的所有对映体，包括基本上纯的左旋或右旋形式，或者外消旋混合物，或者任何比例的对映体。对于公开为(R)-异构体的化合物，本发明也包括(S)-对映体；对于公开为(S)-对映体的化合物，本发明也包括(R)-对映体。本发明包括非对映异构纯形式以及所有比例混合物形式的上文结构式中所涉及化合物的任何非对映异构体。
除非明确指明化学结构或化学名称的立体化学，否则所述化学结构或化学名称应当包括所有可能存在的所述化合物的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有手性碳原子的化合物应当包括(R)对映体和(S)对映体以及对映体的混合物，包括外消旋混合物；含有两个手性碳的化合物应当包括所有的对映体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。
在本文中上述结构式的化合物的所有用途中，本发明也包括所述化合物的任何或所有立体化学形式、对映体、非对映异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、溶剂化物、水化物、多晶型、结晶型、非结晶型、盐、可药用盐、代谢物和前药的用途。
还应该注意，一些本发明化合物的取代基包括异构环状结构。应该相应地理解，特定取代基的构造异构体包括在本发明范围内，除非另外指出。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(即，溶剂化物)形式存在。本发明化合物也可以包括水合物形式。通常，溶剂化物和水合物形式与非溶剂化物形式在生物学效能方面是相同的，均包含在本发明的范围内。本发明也包括所有的多晶型，包括结晶和非结晶形式。通常，对于本发明所预期的用途而言，所有的物理形式是相同的，它们应当也包含在本发明的范围内。
本发明包括本文中所述化合物的所有的盐形式以及使用此类盐的方法。本发明也包括本文中所述化合物的任何盐的所有非盐形式以及本文中所述化合物的任何盐的其它盐。在一个实施方案中，化合物的盐包括可药用盐。“可药用盐”是那些能够保持游离化合物的生物学活性的盐，它们可以作为药物或者药品施用于人类和/或动物。化合物的碱性官能团的需要的盐可以根据本领域技术人员已知的方法通过采用酸处理化合物而制备。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马尿酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。化合物的酸性官能团的需要的盐可以根据本领域技术人员已知的方法通过采用碱处理化合物而制备。酸化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因、二苄基胺、N-乙基哌啶、N，N’-二苄基乙二胺和三乙胺盐。
本文中结构式所涉及的化合物的可药用的代谢物和前药也包含在本发明范围中。本文中使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医疗判断范围内，它们适合于与人类和低级动物的组织接触而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比并具有有效的预期用途，以及如果可能的话，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指通过例如在血液中水解从而在体内能够快速转化获得上式母体化合物的化合物。充分的论述可以参见：T.Higuchi和V.Stella，作为新递送系统的前药(PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMs)，the A.C.S.Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche编辑的药物设计中的生物可逆载体(BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN)，AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press，1987。
本文中所述结构式的化合物的可药用酯也包含在本发明范围中。本文中使用的术语“可药用酯”是指能够在体内水解的酯，包括那些能够自人体内容易分解释放出母体化合物或其盐的酯。适当的酯基包括例如那些衍生自可药用脂肪族羧酸的酯基，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每一个烷基或链烯基部分最好不超过6个碳原子。特定的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本发明还提供了上述化合物的氘化形式。本文中使用的“氘化形式”是指其中至少一个氢原子所含有的同位素氘的比例远高于自然界中存在的氘的比例的化合物。通常，氢原子富含至少50％的氘，经常至少75％的氘，优选至少约90％的氘。任选一个以上的氢原子可以被氘代替。例如，甲基可以通过一个氢被氘代替而被氘化(即它可以是-CH2D)，或者三个氢均被氘代替(即它可以是-CD3)。在各种情况下，D表示至少50％的相应的H以氘的形式存在。
基本上纯的化合物是指化合物中存在不超过化合物总量15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的杂质和/或不同形式。例如，基本上纯的S，S化合物是指总存在的R，R、S，R、R，S形式的总量不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％。
本文中使用的“治疗有效量”是指能够产生希望的药理学和/或生理学作用的量。该作用可以是预防性的，能够完全或部分预防疾病或其症状；和/或可以是治疗性的，能够部分或完全治愈疾病和/或与疾病有关的副作用。本发明化合物的治疗有效量通常包括通过本文中所述任何实验、通过本领域技术人员已知的其它Raf激酶活性实验或者通过测定癌症症状的抑制或缓解可以检测到的足以使Raf活性受到抑制的量。
本文中使用的术语“可药用载体”及其相应的术语是指技术人员已知的辅助剂、粘合剂、稀释剂等，它们适合于施用于个体(例如哺乳动物或非哺乳动物)。两种或多种载体的组合也涵盖在本发明中。本文中所述的可药用载体和任何其它成分可以适用于特定的剂型的预期给药途径(例如口服、胃肠外)中。所述适用性是技术人员容易识别的，特别是根据本文中所提供的教导。本文中所述药用组合物包含至少一种可药用载体或赋形剂；优选所述组合物包含除水之外的至少一种载体或赋形剂或除了水之外还包含至少一种载体或赋形剂。
本文中使用的术语“药用活性剂”或“其它药用活性剂”以及这些术语的相应的术语应当是指除本发明所要求保护的化合物之外的活性成分，例如可以给药以发挥治疗作用的药物。所述药用活性剂可以直接发挥与疾病有关的治疗作用，所述疾病是所要求保护的化合物可以治疗或预防的疾病(例如Raf激酶所介导的疾病，包括但不限于那些本文中所述疾病(例如癌症))，或者，所述药用活性剂可以用于治疗或预防所述疾病的症状(例如肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、肿胀、体重减轻、恶病质、盗汗、贫血、副肿瘤现象(paraneoplastic phenomena)、血栓形成等)，或者还可以减轻施用要求保护的化合物所产生的副作用的出现或严重性。
当采用本文中所述治疗/预防方法以及采用化合物及其制剂时，“有需要的”个体可以是已经被确诊的个体或先前已经对待治疗疾病进行治疗的个体。对于预防而言，有需要的个体也可以是处于患病风险(例如，疾病家族史、标示患病风险的生活方式等)的个体。通常，当实施施用本文中所公开的本发明化合物的步骤时，本发明还包括对需要给药以进行特定治疗或患有待治疗的特定疾病的个体或患者进行鉴定的步骤。
在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物，包括但不限于牛类动物(bovine)、马、猫科动物(feline)、兔、犬科动物(canine)、啮齿类动物或灵长类动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物为灵长类动物。在某些实施方案中，所述灵长类动物为人类。在某些实施方案中，所述个体为人类，包括成人、儿童和早产儿。在某些实施方案中，所述个体为非哺乳动物。在某些变通方法中，灵长类动物为非人类灵长类动物，例如黑猩猩和其它猿类以及猴类。在某些实施方案中，哺乳动物为饲养动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，例如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”不指明具体的年龄或性别。
在某些实施方案中，个体已经被诊断为患有一或多种本文中所述疾病。本文中所述的通过熟练医师对疾病的诊断在本领域中是常规性的(例如，通过血液分析、X-射线、CT扫描、内窥镜检查、活检等)，也可以通过个别或其它因素得到怀疑，例如肿瘤生长、出血、溃疡、疼痛、淋巴结肿大、咳嗽、黄疸、水肿、体重减轻、恶病质、盗汗、贫血、副肿瘤现象、血栓形成等。在某些实施方案中，个体已经被诊断为患有表达突变型Raf(诸如突变型B-Raf)的癌症。
在某些实施方案中，个体已经被诊断为对本文中所述的一或多种疾病易感。个体的易感性取决于多种风险因素中的任何一或多种和/或技术人员的诊断方法，包括但不限于遗传特征、家族史、病史(例如，相关疾病的表征)、生活方式或习惯。
在本文以及权利要求书中，除非上下文中另外明确说明，单数形式包括复数形式。
除非另外定义或者上下文中明确说明，所有的技术和科学术语均具有本发明所属领域中技术人员所常规理解的相同意义。
通用合成方法
本文公开的化合物可以由容易获得的原料使用以下的通用方法和操作制备。应理解除非另外指出，当给出通常的或优选的操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可以使用其它的操作条件。最佳的反应条件可根据具体使用的反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域的技术人员通过常规的优化方法而决定。
另外，如本领域那些技术人员将明白的，可能需要常规的保护基团以防止某些官能团发生不想要的反应。各种官能团的适合的保护基团以及保护和脱保护特定官能团的条件为本领域所熟知。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，Wiley，纽约，1999及本文引用参考文献中描述了众多保护基团。
另外，本文公开的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如需要，则此类化合物可以作为纯的立体异构体制备或分离，即，作为单个对映异构物或非对映异构体或者作为富含立体异构体的混合物而制备或分离。除非另外指出，否则所有此类立体异构体(和富含立体异构体的混合物)涵盖在实施方案的范围内。纯的立体异构体(或富含立体异构体的混合物)可使用例如本领域熟知的旋光的原料或立体选择性的试剂而制备。或者，此类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等而分离。
以下反应的原料为公知的化合物或可以通过已知的方法或其显而易见的改进的方法而制备。例如，许多原料可从供应商处获得诸如AldrichChemical公司(密尔沃基，威斯康星州，USA)，Bachem(托兰斯，加利福尼亚，USA)，Emka-Chemce或Sigma(圣路易斯，密苏里州，USA)。其它的原料可通过下述方法或其显而易见的改进的方法制备，所述方法描述于标准参考书籍诸如Fieser和Fieser Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂)，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)，Rodd Chemistry ofCarbon Compounds(碳化合物的化学)，第1-5卷和Supplementals(ElsevierScience Publishers，1989)，Organic Reactions(有机反应)，第1-40卷(JohnWiley和Sons，1991)，March Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，(John Wiley and Sons，第四版)和Larock Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)(VCH Publishers Inc.，1989)。
当适合时可使用常规的技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离并纯化实施方案的各种原料、中间体和化合物。可使用常规的方法诸如通过熔点、质谱、核磁共振和多种其它的光谱分析进行这些化合物的表征。
实施方案的化合物通常可使用许多本领域技术人员熟悉方法而制备，通常可依据以下反应流程1和2而制备，所述反应流程在下文实施例中详细描述。
实施例
关于以下实施例，实施方案的化合物是使用本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法而合成的。
化合物和/或中间体通过高效液相色谱法使用带有2695分离模块的Waters Millenium色谱系统(HPLC)(Milford，MA)表征。分析柱为反相Phenomenex Luna C18 5μ，4.6x50mm，来自Alltech(Deerfield，IL)。使用梯度洗脱(流速2.5mL/min)，通常由5％乙腈/95％乙腈开始，直至100％乙腈，历经10分钟的时间。所有的溶剂包含0.1％的三氟乙酸(TFA)。通过在220或254nm处的紫外光(UV)吸收检测化合物。HPLC溶剂来自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)，或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。
在一些情况下，通过薄层色谱法(TLC)评价纯度，其中使用玻璃或塑料的硅胶板，例如，Baker-Flex硅胶1B2-F可折弯片。在紫外光下通过视觉可容易地检测TLC结果，或通过使用众所周知的碘蒸气和其他多种染色技术。
在LCMS设备进行质谱分析：Waters System(Acuity UPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Acuity HSS C181.8-micron，2.1x50mm；梯度：5-95％在含0.05％TFA的水中的乙腈，历经1.8分钟的时间；流速1.2mL/min；分子量范围200-1500；锥孔电压20V；柱温50℃)。所有的质量作为质子化的母离子而报告。
GCMS分析在Hewlett Packard设备进行(带有质量选择检测器5973的HP6890系列气相色谱仪；进样量：初始柱温：50℃；最终柱温：250℃；升温时间：20分钟；气体流速：1mL/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，尺寸：30.0m x 25m x 0.25m)。
使用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)或Varian 400MHz MRNMR(Palo Alto，CA)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。谱线参比为TMS或已知的溶剂的化学位移。一些化合物样品在升高的温度检测(例如，75℃)以增加样品的溶解度。
通过元素分析评价一些化合物的纯度(Desert Analytics，图森，AZ)。
在Laboratory Devices Mel-Temp设备(Holliston，MA)测定熔点。
使用带有RediSep硅胶短柱(Teledyne ISCO，Lincoln，NE)或SiliaSep硅胶短柱(Silicycle Inc.，Quebec City，Canada)的Combiflash Rf系统(Teledyne ISCO，Lincoln，NE)，或通过快速柱色谱使用硅胶(230-400目)填料，或通过HPLC(使用Waters 2767Sample Manager，C-18反相柱，30X50mm，流速75mL/分钟)进行制备型分离。Combiflash Rf系统和快速柱色谱所使用的常用的溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。反相HPLC所使用的常用的溶剂是不同浓度乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水。
在下文的实施例以及通篇申请中，以下的缩写具有以下的含义。如果没有定义，则术语具有其公认的含义。
缩写
ACN：乙腈
BINAP：2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
MCPBA 间-氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Rt 保留时间
THF 四氢呋喃
合成实施例
本发明化合物可以通过下述的流程而合成。
流程1a
如在流程1a中所示，合成可以由官能团化的吡啶或嘧啶I开始，其中LG是离去基团诸如F、Cl、OTf等。X可以是官能团如Cl、Br、I或OTf。化合物I可以通过以下步骤转化为烃基硼酸或硼酸酯II：
1)将PdCl2(dppf)DCM加合物、乙酸钾、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)在溶剂(诸如THF、DMF、DME、DMA、甲苯和二烷)中由30℃加热至120℃；2)在溶剂诸如THF或乙醚中通过加入nBuLi或LDA进行阴离子卤素交换，随后用硼酸三异丙酯淬灭。经过水解得到烃基硼酸化合物。将化合物II和吡啶或吡嗪III进行Suzuki交叉偶联反应，然后得到二-杂芳基中间体IV。在碱性条件(DIEA、TEA、卢剔啶、吡啶)下在溶剂诸如DMF、THF、DMSO、NMP、二烷中将IV和官能团化的胺NH2R1’加热(30-130℃)以进行SNAR反应，可以得到化合物V。当R1’不等同于R1时，需要进行进一步官能团化的操作以获得VI。当R1’与R1相同时，则化合物V与化合物VI相同。或者，VI可以通过下文的流程1b而获得。其中Suzuki交叉偶联步骤在I和VII之间进行。烃基硼酸或酯VII由III以上文所述相同的方式合成。
流程1b
另一个可选择的途径在流程2中阐明。如流程1a中所述，烃基硼酸酯或硼酸X可以由氨基吡啶或氨基嘧啶IX制备。然后化合物X和吡啶或吡嗪XI进行Suzuki交叉偶联反应可以得到二-杂芳基中间体XII。在碱性条件(DIEA、TEA、卢剔啶、吡啶)下在溶剂诸如DMF、THF、DMSO、NMP、二烷中将XII和官能团化的胺HA4LR2加热(30-130℃)以进行SNAR反应，可以得到化合物V。当R1’不等同于R1时，需要进行进一步官能团化的操作以获得VI。当R1’与R1相同时，则化合物V与化合物VII相同。
流程2
表I中所列的本发明化合物通过下文所述的具体的方法制备。所述方法包括中间体的合成，并使用这些中间体制备式I化合物。
中间体的合成
6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(中间体A)的合成
将2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)在NMP(16mL)中的溶液与(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Huenig碱(5.76mL，33.0mmol)的混合液混合。将得到的混合液在氩气下在115-120℃搅拌约168小时。然后将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(250mL)稀释。将有机层分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x)、水(2x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制物质。将该粗制物质经柱色谱纯化[SiO2，120g，EtOAc/己烷＝0/100至20/80]，得到6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(7.11g)，为米白色固体。LCMS(m/z)：281.1/283.1[M+H]+；保留时间＝1.03分钟。
5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体B)的合成
将6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(A，2.0g，7.11mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(2.0g，11.4mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27mL)和2M Na2CO2水溶液(9.25mL，18.50mmol)的混合液在约100℃搅拌3小时。冷却至环境温度后，将该混合液用EtOAc(25mL)和MeOH(20mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制物质。将该粗制物质经柱色谱纯化[硅胶，120g，EtOAc/己烷＝0/100至20/80]，得到5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(1.26g)，为米白色固体。LCMS(m/z)：332.2[M+H]+；保留时间＝0.92分钟。
6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(中间体C)的合成
将2-溴-6-氟吡啶(750mg，4.26mmol)在DMSO(3mL)中的混合液与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(775mg，5.11mmol)和NEt3(1.426mL，10.23mmol)混合。将得到的混合液在约110℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。将有机层分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到一个残余物。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70].将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(B1，940mg)，为白色固体。LCMS(m/z)：271.0/272.9[M+H]+；保留时间＝0.81分钟。
5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体D)的合成
将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(C，271mg，1mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(351mg，2.000mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(82mg，0.100mmol)在DME(4.5mL)和2M Na2CO3(318mg，3.00mmol)中的混合液在密封管中在约103℃加热约2小时。然后将该混合液冷却至环境温度，用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩，得到一个残余物。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝10/90至50/50]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(260mg)，为黄色粘稠油状物。LCMS(m/z)：322.1/323.9[M+H]+；保留时间＝0.60分钟。
6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(E)和6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(中间体F)的合成
将6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(C，1000mg，3.69mmol)在氯仿(15mL)中的溶液用1-氯吡咯烷-2，5-二酮(NCS，492mg，3.69mmol)稀释。然后将该混合液在密封管中在约33℃加热约16小时，随后将该反应混合液在约37℃加热约24小时，然后在约43℃再加热5天。然后将该反应混合液冷却至环境温度，用1N氢氧化钠水溶液和DCM稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[ISCO，SiO2，80g，EtOAc/庚烷＝5/95，2分钟，5/95至30/70，2-15分钟，至35/65，15-18分钟，然后35％]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(F，453mg)和6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(E，～500mg)。(F)：LCMS(m/z)：305.0[M+H]+；保留时间＝1.01分钟。(E)：LCMS(m/z)：305.0[M+H]+；保留时间＝0.96分钟。
3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体G)的合成
将6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(E，300mg，0.982mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(344mg，1.963mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(80mg，0.098mmol)在DME(4.5mL)和2M碳酸钠水溶液(4.5mL，4.50mmol)中的混合液在密封管中在约103℃加热约16小时。将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸钠水溶液稀释。将有机层分离，用饱和的碳酸钠水溶液(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[ISCO，SiO2，25g，EtOAc/庚烷＝0/100至25/75]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(140mg)，为浅棕色液体。LCMS(m/z)：356.1[M+H]+；保留时间＝0.96分钟。
5，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体H)的合成
将6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(F，200mg，0.654mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(230mg，1.309mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(53.4mg，0.065mmol)在DME(3mL)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6.00mmol)中的混合液在密封管中在约103℃加热16小时。将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc(～100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。将有机层分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[ISCO，SiO2，25g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到5，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(130mg)，为几乎无色液体。LCMS(m/z)：356.1[M+H]+；保留时间＝1.10分钟。
5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体I)的合成
步骤1.3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(3g，22.54mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(3.89g，33.8mmol)和三乙胺(7.86mL，56.4mmol)在NMP(60mL)中的混合液在约70℃加热约1小时。将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。将分离的有机层用盐水(1x)、0.3NHCl水溶液(2x)、饱和的NaHCO3水溶液(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。收率：3.5g。LCMS(m/z)：229.1[M+H]+；保留时间＝0.79分钟。
步骤2.3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向3，6-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(5g，21.91mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入甲醇钠(25wt.％在MeOH中，15.03mL，65.7mmol)。将得到的混合液在钢制反应釜中在约135℃加热约18小时。然后将该混合液冷却至环境温度，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于水(～250mL)中，得到残余物，将其通过过滤收集，然后用水洗涤。然后将该固体溶于甲苯(10mL)/DCM(10mL)中，从深褐色膜滗出，并在真空下浓缩。将得到的残余物在高真空下干燥，得到粗制的3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为几乎无色的油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。收率：4.96g。LCMS(m/z)：241.1[M+H]+；保留时间＝0.87分钟。
步骤3.5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇的制备
向3-氟-6-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(4.6g，19.14mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碘化钠(20.09g，134mmol)和TMS-氯化物(17.13mL，134mmol)。将得到的混合液在约95℃搅拌20小时。将该反应混合液冷却至环境温度，然后用EtOAc(80mL)和水(40mL)稀释。将该稀释的混合液剧烈搅拌约30分钟。将有机层分离，并用0.1N HCl水溶液洗涤。将合并的有机层用固体NaHCO3的溶液小心地中和(pH～7)，并用EtOAc(1x100mL)和DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，80g，EtOAc/庚烷＝10/90洗脱2分钟，EtOAc/庚烷＝10/90至100/0历经23分钟，然后EtOAc/庚烷＝100/0]，得到5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇，为高度粘稠的油状物，其在室温放置后变为紫色。收率：780mg。LCMS(m/z)：227.1[M+H]+；保留时间＝0.42分钟。
步骤4.三氟甲磺酸5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯的制备
将5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇(500mg，2.210mmol)和三乙胺(0.462mL，3.31mmol)在DCM(20mL)中的溶液在约0℃用三氟甲磺酸酐(1.120mL，6.63mmol)逐步稀释。将得到的混合液在0℃搅拌约2小时，并与冰冷却的饱和的NaHCO3水溶液小心地混合。将水层分离，并用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，30分钟，EtOAc/庚烷＝5/95至40/60]，得到三氟甲磺酸5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯，为无色油状物。收率：743mg。LCMS(m/z)：359.0[M+H]+；保留时间＝1.02分钟。
步骤5.5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将三氟甲磺酸5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯(712mg，1.987mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(697mg，3.97mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(162mg，0.199mmol)在DME(8mL)和2MNa2CO3水溶液(2.6mL，1.987mmol)中的混合液在密封管中在95℃加热3小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～100mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝0/100至25/75历经20分钟]，得到5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺，为白色固体。收率：570mg。LCMS(m/z)：340.1[M+H]+；保留时间＝0.99分钟。
(R/S)-5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体J)的合成
步骤1.6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯的制备
向6-溴吡啶-2-胺(3g，17.34mmol)、三乙胺(3.14mL，22.54mmol)和DMAP(0.424g，3.47mmol)在DCM(24mL)中的溶液中缓慢加入BOC-酐(4.83mL，20.81mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将该反应混合液在环境温度搅拌～24小时。将该混合液用水、盐水和EtOAc稀释。将分离的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化，得到6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。收率：1.67g。LCMS(m/z)：274.9[M+H]+；保留时间＝0.95分钟。
步骤2：4-甲基苯磺酸(R/S)-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯的制备
向(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1g，6.93mmol)在DCM(5mL)和吡啶(5mL，61.8mmol)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.586g，8.32mmol)和DMAP(0.042g，0.347mmol)。将该混合液在环境温度搅拌18小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物用水和DCM稀释。将分离的有机层用0.2N HCl水溶液(1x)、1N HCl水溶液(2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/己烷＝0/100至50/50；25分钟]，得到4-甲基苯磺酸(R/S)-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯，为无色油状物。收率：2.05g。LCMS(m/z)：299.1[M+H]+；保留时间＝0.96分钟。
步骤3：(R/S)-6-溴吡啶-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
向6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(686mg，2.51mmol)、K2CO3(347mg，2.51mmol)、4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(750mg，2.51mmol)在DMF(10mL)中的混合液中小心地分批加入NaH(60wt.％，141mg，3.52mmol)[小心：气体生成！]。将得到的混合液在约45℃搅拌4小时。将该混合液温至环境温度，并用EtOAc(～50mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将有机层分离，用饱和的NaHCO3水溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，25分钟，EtOAc/庚烷＝0/100至25/75，历经25分钟]，得到(R/S)-6-溴吡啶-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为高度粘稠的无色油状物。收率：723mg。LCMS(m/z)：344.9{失去叔丁基}/(399.0).[M+H]+；保留时间＝1.22分钟。
步骤4：(R/S)-5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将6-溴吡啶-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(710mg，1.778mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(145mg，0.178mmol)在DME(7mL)和2M Na2CO3水溶液(2.3mL，1.778mmol)中的混合液在密封管中在约98℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～100mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，25分钟，EtOAc/庚烷＝0/100至25/75，历经25分钟]，得到(R/S)-5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为高度粘稠的无色油状物。收率：605mg。LCMS(m/z)：394.1{失去叔丁基}/450.2[M+H]+；保留时间＝1.24分钟。
步骤5.(R/S)-5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
向5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg，2.111mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入4MHCl/二烷(15mL，494mmol)。将得到的混合液在环境温度搅拌～45分钟。然后将该混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物溶于EtOAc(～50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(～50mL)中。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的(R/S)-5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。
收率：740mg。LCMS(m/z)：350.1[M+H]+；保留时间＝0.69分钟。
5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶(中间体K)的合成
步骤1.3，6-二氟-2-甲氧基吡啶的制备
将2，3，6-三氟吡啶(17.91ml，188mmol)溶于无水MeOH(300ml)中，并将得到的混合液放置于氩气下。然后将该混合液用25wt％甲醇钠的甲醇溶液(43.0ml，188mmol)处理。然后将得到的混合液在约65℃加热2小时。将该反应混合液冷却至环境温度，并在真空下浓缩，得到残余物，然后将其与盐水(200mL)混合，并用Et2O(3x200ml)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到21.5g(79％收率)粗制的3，6-二氟-2-甲氧基吡啶，为白色固体，将其未经进一步纯化地进行下一步骤。
步骤2.3，6-二氟-2-羟基吡啶的制备
向在乙腈(250ml)中的3，6-二氟-2-甲氧基吡啶(21.5g，148mmol)中加入碘化钠(66.6g，445mmol)和三甲基氯硅烷(56.8ml，445mmol)。将得到的混合液在80-85℃加热2.5小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(300mL)和水(300mL)稀释，并再剧烈搅拌1小时。将各层分离，并将水相用另外的乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用0.6N HCl水溶液(250mL)和盐水(250mL)依次洗涤，并在真空下浓缩，得到浆体。将该浆体过滤，并用冷的乙腈洗涤三次，得到10.8g所需产物，为白色固体。将滤液浓缩，并经快速色谱经硅胶纯化(庚烷：乙酸乙酯梯度)，得到另外的4.2g(77％合并的收率)3，6-二氟-2-羟基吡啶，为白色固体。LCMS(m/z)：132.0[M+H]+；保留时间＝0.47分钟。
步骤3.三氟甲磺酸3，6-二氟吡啶-2-基酯的制备
将3，6-二氟-2-羟基吡啶(10.75g，82mmol)和三乙胺(22.86ml，164mmol)在DCM(550ml)中的冰水浴-冷却的溶液与三氟甲磺酸酐(16.63ml，98mmol)在DCM(100ml)中的溶液混合，历经20分钟。然后将得到的混合液在0℃搅拌2小时，随后进行TLC(2∶1庚烷∶乙酸乙酯)。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。将分离的水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物通过柱色谱经硅胶纯化(EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到16.3g(76％收率)三氟甲磺酸3，6-二氟吡啶-2-基酯，为黄色油状物。
步骤4.5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶的制备
将三氟甲磺酸3，6-二氟吡啶-2-基酯(3.50g，13.30mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-硼酸(3.27g，18.62mmol)在THF(27ml)中的混合液通过通入氩气达10分钟进行脱气。加入碳酸钠水溶液(13.30ml，26.6mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.652g，0.798mmol)，并将该混合液再脱气5分钟。将得到的反应混合液在密封的容器中在约100℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc和水稀释。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物通过柱色谱经硅胶纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到2.78g(85％收率)5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶，为结晶固体。LCMS(m/z)：244.9[M+H]+；保留时间＝0.86分钟。
5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体L)的合成
步骤1.(2R，6S)-2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮的制备
在环境温度将2，6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(2g，16.1mmol)在20ml乙醇中的溶液在10％Pd/C(0.2g)上在氢气下(15psi)搅拌16小时。TLC显示两个点；一个为所需产物，第二个为副产物，两者比例为1∶1。GCMS M+128为产物的，M+130为副产物的。
将该混悬液过滤，并将滤液浓缩以除去溶剂，得到2.3g粗制的产物，其包含～30％的副产物。在环境温度将得到的油状的残余物用2.3g在15mlDCM中的Dess-Martin过碘烷处理16小时。GCMS显示氧化反应完成，通过GCMS M+128确定所需产物的形成。将～3ml NaS2CO3加入该混悬液中，并将得到的混合液在环境温度搅拌1小时，然后加入20ml饱和的碳酸氢钠溶液加入，并将新的混合液再搅拌一小时。将有机相分离，用水、盐水洗涤，干燥，并经由硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将得到的残余物经ISCO用10％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到600mg所需产物。GCMS：M＝128.HNMR：1.5ppm(6H)，2.3ppm(4H)，3.75ppm(2H)。
步骤2.(2R，6S，E)-4-(甲氧基亚甲基)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃的制备
在-10℃向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(1.5g，4.45mmol)在8ml THF中的混悬液中滴加4.45ml 1.0M双(三甲基硅基)氨基钠的THF溶液。将得到的反应混合液搅拌1小时，随后加入(2R，6S)-2，6-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(380mg，2.96mmol)在2ml THF中的溶液。将得到的混合液温至环境温度，并再搅拌3小时。GCMS显示形成所需产物(M+156)，为主要成分。将该反应混合液用15ml水淬灭，并用乙醚(2x30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将得到的残余物经ISCO用10％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到240mg所需产物，为无色油状物，GCMS显示M＝156.HNMR：5.9ppm(1H)，3.45ppm(3H)，3.25ppm(2H)，2.45ppm(1H)，1.85ppm(1H)，1.6ppm(1H)，1.38ppm(1H)，1.1ppm(6H)。
步骤3.(2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛的制备
将(2R，6S，E)-4-(甲氧基亚甲基)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃(240mg，1.53mmol)和88％甲酸(1.5ml，34.4mmol)在水中的混合液在氩气下在油浴中加热至约90℃达1小时。GCMS表明在该条件下反应完成。将该反应混合液在冰浴中冷却，用6N NaOH中和至pH＝6，并用乙醚萃取。将有机相干燥，并浓缩至干燥，得到120mg所需产物，为黄色油状物。GCMS M＝142.HNMR显示9.51ppm(s，1H，CHO)。
步骤4.6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将(2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(120mg，0.84mmol)和6-溴-2-氨基吡啶(219mg，1.26mmol)在5ml DCM中的混合液在环境温度搅拌约40分钟。先该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.26mmol)，随后加入0.01ml乙酸。将得到的溶液在环境温度搅拌约40小时。将该反应混合液在真空下浓缩，得到残余物，将其用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥，浓缩。将得到的残余物化经ISCO用10％至20％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯，得到110mg所需产物，为无色油状物。LCMS(m/z)：299/301(MH+)，保留时间＝1.01分钟。
步骤5.5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(110mg，0.36mmol)、5-氯-2-氟-吡啶-4-硼酸(193mg，1.10mmol)、0.55ml 2.0M饱和的碳酸钠水溶液在2ml DME中的混合液用氩气净化3分钟，将PdCl2(dppf)CH2Cl2(30mg，0.037mmol)加入该净化的混合液中。将得到的混合液在油浴中在约95℃加热3.5小时。通过LCMS确认形成所需产物：MH+350，0.70分钟。将之前的反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将得到的残余物经ISCO用10％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到90mg所需产物，为无色油状物。LCMS(m/z)：350(MH+)，保留时间＝0.70分钟。
5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(中间体M)的合成
将5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(60mg，0.17mmol)和3.0ml 28％氢氧化铵水溶液的混合液在油浴中在约130℃加热17小时。通过LCMS/LC数据确认形成化合物M。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到50mg所需产物。LCMS(m/z)：347(MH+)，保留时间＝0.53分钟。
3-溴-5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体N)的合成
将5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(516mg，1.60mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(286mg，1.60mmol)在乙腈(12mL)中的混合液在密封的容器中在90℃搅拌3小时。在减压下除去挥发物。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将该粗制物质通过柱色谱经硅胶纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到608mg所需产物。LCMS(m/z)：402.0[M+H]+；保留时间＝1.03分钟。
中间体4-甲基苯磺酸(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(中间体O)的合成
步骤1.1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷的合成
向三甲基碘化锍(3.27g，16mmol)在20ml DMSO中的澄清的溶液中搅拌着加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0g，10mmol)。然后在氮气下向该混合液中缓慢加入在15ml DMSO中的KOtBu(1.68g，15mmol)。然后将得到的溶液在环境温度搅拌过夜。将水(50ml)缓慢加入该混合液中，并将得到的混合液用乙醚(3x20ml)萃取。将醚层合并，干燥，并在真空下浓缩，得到650mg粗制的产物。1H NMR(300MHz，氯仿-ppm 1.44-1.62(m，2H)1.76-1.98(m，2H)2.70(s，2H)3.70-3.98(m，4H)。
步骤2.(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
在0℃(冰水)在氮气下向1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(600mg，5.26mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入樟脑磺酸(50mg，0.21mmol)，并将得到的混合液在约0℃搅拌2小时。将该混合液在真空下浓缩，并将粗制残余物未经纯化地用于下一个步骤。得到所需产物，为淡黄色油状物(707mg)。
步骤3.在环境温度向(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(300mg，2.05mmol)在吡啶(4ml)中的溶液中加入甲苯磺酰氯(430mg，2.25mmol)，并将得到的混合液在约25℃搅拌过夜。将搅拌的混合液浓缩，并将该固体残余物溶于DCM中，并经12g硅胶色谱柱用0-30％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需化合物“O”，为淡黄色固体(360mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm 1.45-1.63(m，2H)1.61-1.79(m，2H)2.46(s，3H)，3.16(s，3H)3.53-3.75(m，4H)3.93(s，2H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)7.81(d，J＝8.20Hz，2H)。
6-溴-5-氯吡啶-2-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体P)的合成
在氮气下向6-溴-5-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(140mg，0.455mmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液中加入NaH(60％，30mg，0.774mmol)。将得到的混合液在环境温度搅拌1小时。然后将4-甲基苯磺酸(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(中间体O，164mg，0.546mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液加入之前的混合液中。然后将得到的混合液在约85℃搅拌过夜。将搅拌的混合液用30ml乙酸乙酯稀释，用水(20ml x 3)洗涤，并干燥。浓缩后将得到的残余物经12g硅胶色谱柱用5-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需化合物“P”，为粘稠的油状物(92mg)，放置过夜后其发生固化。LCMS(m/z)：437.0[M+H]+；保留时间＝1.158分钟。
4-甲基苯磺酸(1-甲氧基环己基)甲酯(中间体Q)的合成
根据为4-甲基苯磺酸(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(中间体O)所述的方法由环己酮合成该化合物。
LCMS(m/z)：299.2[M+H]+；保留时间＝1.055分钟。
4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体R)的合成
步骤1.二氢-2H-吡喃-4，4(3H)-二甲腈的合成
将丙二腈(0.991g，15mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.83g，16.50mmol)和DBU(4.97ml，33.0mmol)在DMF(6ml)中的混合液在约85℃加热3小时，然冷却至环境温度后。将该混合液在真空下浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，并在高真空下干燥过夜，得到所需产物，为浅棕色固体(1.65g)。GC-MS：136[M]；保留时间＝5.76分钟。1HNMR(300MHz，氯仿-d)ppm 2.14-2.32(m，4H)3.77-3.96(m，4H)。
步骤2.
将二氢-2H-吡喃-4，4(3H)-二甲腈(450mg，3.31mmol)和硼氢化钠(375mg，9.92mmol)的混合液在环境温度搅拌约4小时。将该混合液浓缩，并将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并干燥。在真空下浓缩，得到388mg粗制的产物，将其直接用于下个步骤中。LCMS(m/z)：141.0[M+H]+；保留时间＝0.18分钟。
4-((6-溴吡啶-2-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体S)的合成
在环境温度向在DMSO(4ml)中的2-溴-6-氟吡啶(400mg，2.273mmol)中依次加入4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体R，382mg，2.73mmol)和三乙胺(0.792ml，5.68mmol)。将得到的浅棕色混合液在密封的玻璃反应釜中在110℃加热18小时。然后将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc稀释该反应混合液，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到890mg浅棕色液体。将该粗制物质经12g硅胶色谱柱用5％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到410mg(60.9％)所需产物“S”。LCMS(m/z)：297.9[M+H]+；保留时间＝0.823分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm：1.67-1.96(m，4H)，，3.59-3.78(m，4H)，3.98(m，2H)，4.82(t，J＝6.65Hz，1H)，6.39(d，J＝8.22，1H)，6.72-6.84(m，1H)，7.16-7.33(m，1H)。
5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体T)和5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体U)的合成。
步骤1.6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
在环境温度向2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(320mg，1.482mmol)在DMSO(1.5ml)中的溶液中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(188mg，1.630mmol)和三乙胺(0.207ml，1.482mmol)。将得到的浅棕色混合液在密封的玻璃反应釜中在120℃加热约18小时。将该反应混合液冷却至环境温度，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到502mg浅棕色粗制的液体，将其经柱色谱纯化(5至50％在庚烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：340mg，78％：LCMS(m/z)：295.2[M+H]+；保留时间＝0.971分钟；和6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：80mg，18％。LCMS(m/z)：295.1[M+H]+；保留时间＝1.033分钟。
步骤2a.将6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.339mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(89mg，0.509mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(27.7mg，0.034mmol)、DME(1.5mL)和2MNa2CO2水溶液(0.5mL，1mmol)的混合液在密封的玻璃容器中在约100℃搅拌约3小时。冷却至环境温度后将该混合液用EtOAc(25mL)和MeOH(20mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩。将得到的粗制物质经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝5/100至50/50]，得到5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体T，102mg，77％)。LCMS(m/z)：390.2[M+H]+；保留时间＝1.12分钟。
步骤2b.根据为5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺所述的方法合成中间体U。
LCMS(m/z)：390.2[M+H]+；保留时间＝1.01分钟。
3，5′-二氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体V)的合成
步骤1.将6-溴-2-氨基吡啶(15g，87mmol)和TEA(13.3mL，95mmol)溶于173ml DCM中。然后将BOC-酐(20.8g，95mmol)溶于100ml DCM中，并历经10分钟使用注射泵加入。将该反应混合液在环境温度搅拌72小时。将溶剂蒸发，并将得到的残余物经硅胶色谱纯化(庚烷∶EtOAc 1∶0至7∶3)，得到产物，为无色固体(23.0g，97％)。LCMS(m/z)：272.8/274.8(M+H)，保留时间＝0.97分钟。
步骤2.将6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(23.0g，84mmol)与乙腈(CH3CN，281mL)和NCS(11.24g，84mmol)混合。将该反应混合液在约85℃加热3小时，然后加入另外的5.5g NCS。继续在约85℃再加热3小时，随后加入5.5g NCS。约1小时后所有的原料耗尽。加入盐水(50mL)，并在真空下蒸发乙腈。将剩余的水溶液用EtOAc萃取三次。将所有的EtOAc层合并，经Na2SO4干燥，经由多孔过滤器过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶用3％在庚烷中的EtOAc洗脱纯化，得到产物，为无色固体(14.6g，56.3％)。LCMS(m/z)：306.9/308.9/310.9(M+H)，保留时间＝1.14分钟。
步骤3.将6-溴-5-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(2.32g，7.54mmol)在DMF(25mL)中的溶液与氢化钠(60％在矿物油中的分散液，513mg，12.8mmol)混合，并将得到的反应混合液在环境温度搅拌30分钟。然后加入溶于5mL DMF中的4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.15g，10.56mmol)，并将得到的混合液在约25℃搅拌3小时。将该反应混合液在水和EtOAc之间分配。将各层分离，并将EtOAc层用水洗涤两次。然后将EtOAc层经硫酸钠干燥，经由多孔过滤器过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物使用硅胶色谱(0至30％在庚烷中的EtOAc)纯化，得到产物，为无色固体(2.16g，66％)。LCMS(m/z)：432.9/434.9/436.9(M+H)，保留时间＝1.28分钟。
步骤4.将6-溴-5-氯吡啶-2-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.86g，4.29mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.50g，8.58mmol)、PdCl2(dppf)＊DCM加合物(350mg，0.429mmol)、DME(15.6mL)和2M碳酸钠水溶液(5.4mL)的混合液合并于玻璃反应釜中。将反应釜密封，并在约98℃加热2小时。将该反应混合液冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释。将该稀释的混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，经由多孔过滤器过滤，并在真空下浓缩。使用硅胶色谱进行纯化(15％在庚烷中的EtOAc)，得到产物，为无色固体(1.5g，72％)。LCMS(m/z)：484.2/486.1(M+H)，保留时间＝1.33分钟。
步骤5.将3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(8mg，0.017mmol)、DCM(1mL)和TFA(0.1mL，1.3mmol)合并于4mL有螺旋盖的小瓶中。将该小瓶盖上，并将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。将溶剂在真空下蒸发，并使用碳酸氢钠将残余物质转化为游离碱。(5.8mg，91％)。LCMS(m/z)：3484.2/386.1/388.2(M+H)，保留时间＝1.07分钟。
2，3-二氟吡啶-4-基硼酸(中间体W)的合成
将THF和己烷(6mL，1∶1 v∶v)和二异丙基胺(0.681mL，4.78mmol)的混合液冷却至-78℃。将BuLi(2.5M在己烷中，2.00mL，5.00mmol)加入该冷却的混合液中，约15分钟后加入2，3-二氟吡啶。将该混合液在-78℃搅拌1小时，随后通过导管在-78℃将其转移至硼酸三异丙酯(1.11mL，4.78mmol)的3mL THF溶液中。将得到的溶液在-78℃搅拌1小时，缓慢温至环境温度，然后用2M NaOH溶液(20mL)淬灭。将两层分离，并将水相用醚洗涤一次。然后将水相用HCl酸化至pH5，并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物，为淡黄色固体，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z)：159.9(M+H)，保留时间＝0.35分钟。
反式-N1-(1，3-二甲氧基丙-2-基)环己烷-1，4-二胺(中间体X)的合成
步骤1在0℃向在THF(12mL)中的NaH(0.366g，9.16mmol)中加入1，3-二甲氧基-2-丙醇(1g，8.32mmol)在THF(8mL)中的溶液。将该混合液温至环境温度，并搅拌0.5小时。向该混合液中一次加入对甲苯磺酰氯(1.587g，8.32mmol)。然后将得到的白色的混浊混合液在环境温度搅拌16小时。LC/MS显示完全转化为4-甲基苯磺酸1，3-二甲氧基丙-2-基酯。将该反应混合液倾入水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2g的无色油状物。将该粗制的混合液经Analogix系统纯化(硅胶柱80g，梯度：0分钟，100％正庚烷；5-12分钟，20％在庚烷中的EtOAc；12-15分钟，30％在庚烷中的EtOAc并保持直至30分钟)。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到1.25g的甲苯磺酸酯产物4-甲基苯磺酸1，3-二甲氧基丙-2-基酯，为无色油状物，其放置后固化。
步骤2.向在DMSO(8ml)中的从步骤1得到的甲苯磺酸酯(0.8g，2.92mmol)中加入1，4-反式-环己烷二胺(0.999g，8.75mmol)。将得到的棕色混合液在盖盖的小瓶中搅拌着加热至约95℃达2小时。在0℃(HCl中放置冰块)将该反应混合液倾入10％在水中的HCl(10mL)中，并用DCM(1x20mL)萃取。将水相(浅粉红色)碱化用6N NaOH至pH＞12，并用DCM(2x20mL)萃取。将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到化合物“X”，为紫色液体.LC/MS显示包含所需产物(M+1＝217，Rt＝0.32分钟，在214nm波长处无UV吸收)。将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。
4-((5′-氯-2′，5-二氟-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体AA)的合成
步骤1：4-((3，6-二氟吡啶-2-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
在室温向在DMSO(5ml)中的2，3，6-三氟吡啶(0.6g，4.5mmol)中依次加入4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体R，1.01g，7.23mmol)和三乙胺(1.57ml，11.24mmol)。将该浅棕色的混合液在密封的玻璃反应釜中在105℃C加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合液用EtOAc(40ml)萃取，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到浅棕色液体。将该粗制物质经12g硅胶色谱柱用5％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到550mg(48.2％收率)所需产物。LCMS(m/z)：254.1[M+H]+；保留时间＝0.743分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.69-1.95(m，4H)3.60-3.82(m，4H)4.00(ddd，J＝12.13，4.30，1.96Hz，2H)5.02(br.S.，1H)6.12(td，J＝5.58，2.54Hz，1H)7.19-7.33(m，1H)。
步骤2：4-((6-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
将苄醇(352mg，3.26mmol)溶于无水DMF(2ml)中，并置于氩气下。然后将其用60％氢化钠在油状物中的分散液(78.7mg，3.26mmol)处理。然后将该得到的混悬液在室温搅拌15分钟。此时将其用4-((3，6-二氟吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(275mg，1.09mmol)溶于无水DMF(2ml)中的溶液处理。一旦添加完成将该反应混合液在90℃搅拌5小时。将该反应混合液冷却至室温。然后将其倾入盐水(20ml)中。将其用EtOAc(3x15ml)萃取。将合并的萃取物用H2O(3x10ml)洗涤，随后用盐水(1x10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到粗制物质，使用ISCO和12g SiO2柱将其纯化，使用100己烷至30EtOAc/70己烷洗脱20分钟。得到245mg(66％收率)所需产物，为粘稠的液体。LCMS(m/z)：342.1[M+H]+；保留时间＝1.017分钟。
步骤3：4-((3-氟-6-羟基吡啶-2-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
将4-((6-(苄基氧基)-3-氟吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(200mg，0.586mmol)、甲酸铵(111.3mg，1.758mmol)和Pd-C(10％，湿、25mg)在甲醇(4ml)中的混合液在70℃搅拌45分钟，并冷却。然后将该混合液过滤以除去Pd-C和无机物，然后将该滤液浓缩，并进一步经高真空干燥，得到141mg(96％收率)粗制的产物，为浅粉红色固体。LCMS(m/z)：252.1[M+H]+；保留时间＝0.540分钟。
步骤4：三氟甲磺酸6-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-氨基-5-氟吡啶-2-基酯合成
在0℃向5-氟-6-((4-氰基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇(141mg，0.562mmol)和TEA(0.782ml，5.60mmol)在DCM(6ml)中的溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.142ml，0.842mmol)。将该混合液在0℃搅拌2小时并在室温搅拌1小时，将其小心地倾入冰冷却的饱和的NaHCO3水溶液中。将分离的水层用DCM(2x10ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱纯化[ISCO，SiO2，12g，15分钟，EtOAc/庚烷＝5/95，2分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至40/60，2分钟-17分钟]。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到无色油状物(200mg，0.522mmol，93％收率)，为所需产物。LCMS(m/z)：384.0[M+H]+；Rt＝0.946分钟。
步骤5：4-((5’-氯-2’，5-二氟-2，4’-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体AA)的合成
将三氟甲磺酸5-氟-6-((4-氰基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-2-基酯(200mg，0.522mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(183.2mg，1.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85.1mg，0.104mmol)和碳酸钠(221.6mg，2.08mmol，在1ml水中)在DME(3ml)中的混合液脱气，并在密封的微波瓶中在110℃加热20分钟，冷却。将混合液的上层分离，将底层用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，并浓缩，得到粗制的产物，将其经ISCO(10至50％在庚烷中的乙酸乙酯，20分钟)纯化，得到150mg(79％收率)所需产物，为米白色固体。LCMS(m/z)：365.1[M+H]+；保留时间＝0.929分钟。
4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(中间体AB)的合成
将4-((6-溴吡啶-2-基-氨基)甲基)四氢-2H-喃-4-甲腈(中间体S，410mg，1.384mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(362.2mg、2.07mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(113mg，0.14mmol)、DME(5Ml)和2MNa2CO2水溶液(1.75ml，3.5mmol)的混合液密封，并使用微波反应器在110℃搅拌20分钟。冷却至室温后将该混合液用EtOAc(35Ml)萃取，过滤，并在真空下浓缩。将该粗制物质经柱色谱纯化[硅胶，24g，EtOAc/己烷＝5/100至50/50]，得到4-((5’-氯-2’-氟-2，4’-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(360mg，75％收率)。LCMS(m/z)：347[M+H]+；保留时间＝0.814分钟。
5′-氯-2′-氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体AC)的合成
步骤1：6-溴吡啶-2-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氮气下搅拌着向6-溴-吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(136mg，0.50mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入NaH(60％，40mg，1.0mmol)。将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入4-甲基苯磺酸(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(中间体O，152mg，0.506mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液。然后将得到的混合液在85℃搅拌约18小时。将该混合液用30ml乙酸乙酯稀释，用水(20ml x 3)洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩后将残余物经12g硅胶色谱柱用5-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需的标题化合物，为粘稠的油状物(92mg，46％收率)，其放置过夜后发生固化。LCMS(m/z)：403.1[M+H]+；Rt＝1.026分钟。
步骤2：5’-氯-2’-氟-2，4’-联吡啶-6-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
将6-溴-吡啶-2-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.125mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(43.7mg，0.249mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(15.2mg，0.019mmol)、DME(1.5Ml)和2MNa2CO2水溶液(0.25ml，0.5mmol)的混合液密封，并在100℃搅拌3小时。冷却至室温后将该混合液用EtOAc(15Ml)稀释，过滤，并在真空下浓缩。将该粗制物质经柱色谱纯化[硅胶，12g，EtOAc/己烷＝5/100至50/50]，得到5’-氯-2’-氟-2，4’-联吡啶-6-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(32mg，57％收率)。LCMS(m/z)：452.2[M+H]+；保留时间＝1.068分钟。
步骤3：5’-氯-2’-氟-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4’-联吡啶-6-胺(中间体AC)的合成
将5’-氯-2’-氟-2，4’-联吡啶-6-基((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(32mg，0.071mmol)和三氟乙酸(0.982ml，12.75mmol)在DCM(2ml)中的溶液在室温搅拌40分钟。将该混合液然后浓缩，得到22mg该粗制物质，将其未经纯化地用于下一个步骤。LCMS(m/z)：352.2[M+H]+；Rt＝0.634分钟。
实施例1a(化合物1)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.反式-N1-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(1000mg，3.88mmol)、DMSO(7ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(2661mg，23.31mmol)的反应混合液在约85℃搅拌2小时，随后进行LCMS。然后将粗制的反应混合液与5ml DMSO混合，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到1.17克标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：352.1(MH+)，保留时间＝0.50分钟。
步骤2.反式-N1-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将反式-N1-(5-氯-4-碘吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(来自以上的步骤1，300mg，0.853mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(285mg，1.280mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(84mg，0.102mmol)、DME(4ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸钠(1.706ml，3.41mmol)的反应混合液在约90℃搅拌直至反应完成(LCMS)。将该反应混合液冷却，然后用25ml乙酸乙酯和10ml甲醇稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该粗制的固体溶于DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到200mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：321.0(MH+)，保留时间＝0.48分钟。
步骤3.N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
向反式-N1-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺(来自以上的步骤2，200mg，0.623mmol)中加入DMSO(2ml)和(3-氟苯基)甲胺(351mg，2.81mmol)。将该粗制的反应混合液在115℃搅拌直至反应完成(通过LCMS显示)。将过量的胺在减压下除去。将得到的粗制的残余物溶于2ml DMSO中，过滤，经制备型LC纯化，并冻干，得到TFA盐。使TFA盐成为游离碱，其中使用200ml乙酸乙酯，并用饱和的碳酸氢钠35ml(1x)、水(2x)、饱和的盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到固体。将该固体溶于1∶1的ACN/水中，过滤，并冻干，得到80mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：426.1(MH+)，保留时间＝0.61分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)1.21-1.40(m，4H)1.89-2.00(m，2H)2.07(d，J＝10.56Hz，2H)2.69-2.79(m，1H)3.55-3.64(m，1H)4.57(s，2H)6.53(d，J＝8.61Hz，1H)6.59(s，1H)6.80(d，J＝7.04Hz，1H)6.90-6.97(m，1H)7.09(d，J＝10.17Hz，1H)7.14-7.20(m，1H)7.25-7.34(m，1H)7.48(t，J＝7.83Hz，1H)7.93(s，1H)
实施例1b (化合物1)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
将2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)、NMP(16ml)、(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Hunig碱(5.76ml，33.0mmol)的混合液用氩气净化。将该粗制的反应混合液在115-120℃搅拌约168小时。使用LC/MS监测该反应。然后将该粗制的混合液冷却至室温，然后用250ml乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩，得到7.11克标题化合物，为游离碱，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。LCMS(m/z)：281.1/283.1(MH+)，保留时间＝1.03分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(2.0g，7.11mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.996g，11.38mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27ml)和2M碳酸钠(9.25ml，18.50mmol)的反应混合液在约100℃搅拌3小时。将该粗制的混合液冷却至室温，用25ml乙酸乙酯和20ml甲稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的残余物。将该粗制的残余物经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到1.259克标题化合物，为游离碱，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。LCMS(m/z)：332.2(MH+)，保留时间＝0.92分钟。
步骤3.N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(725mg，2.185mmol)、DMSO(7ml)、反式-环己烷-1，4-二胺(1996mg，17.48mmol)和TEA(0.609ml，4.37mmol)的混合液在约100℃搅拌20小时。通过LC/MS监测该反应。将粗制的反应混合液冷却至室温，用3ml DMSO稀释，过滤，并经制备HPLC纯化。(使用通用试验部分中的通用HPLC条件)将该级分浓缩，与500ml乙酸乙酯混合，并用120ml饱和的碳酸氢钠碱化。将乙酸乙酯层分离，并将碱性的水层用300ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，并用水(3x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到固体。将该固体溶于1∶1的ACN/水中，过滤，并冻干，得到755mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：426.3(MH+)，保留时间＝0.59分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.10-1.43(m，4H)1.90(d，J＝12.01Hz，2H)2.01(d，J＝12.01Hz，2H)2.70-2.84(m，1H)3.47-3.60(m，1H)4.48(s，2H)6.44(d，J＝8.50Hz，1H)6.51(s，1H)6.71(d，J＝7.33Hz，1H)6.79-6.91(m，1H)7.00(d，J＝9.96Hz，1H)7.05-7.13(m，1H)7.15-7.27(m，1H)7.40(t，J＝7.77Hz，1H)7.85(s，1H)
实施例2(化合物2)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(环己基甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.反式-N1-(4-溴吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将4-溴-2-氯吡啶(1500mg，7.79mmol)、DMSO(15ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(4450mg，39.0mmol)的混合液在100℃搅拌直至形成产物(如LCMS所示)。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并经制备型LC纯化，并冻干，得到393mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：270.2/272.2(MH+)，保留时间＝0.31分钟。
步骤2.反式-N1-(6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将反式-N1-(4-溴吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(102mg，0.377mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(80mg，0.359mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(29.3mg，0.036mmol)、DME(2ml)、乙醇(0.2ml)和2M碳酸钠(0.717ml，1.435mmol)的反应混合液在约85℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示。将该粗制的混合液冷却至室温，用5ml乙酸乙酯和2ml甲醇稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该固体溶于DMSO中，再过滤，经制备型LC纯化，并冻干，得到64mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：287.2(MH+)，保留时间＝0.43分钟。
步骤3.N2′-(反式4-氨基环己基)-N6-(环己基甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将反式-N1-(6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺(15mg，0.052mmol)、DMSO(0.4ml)和环己基甲胺(59.3mg，0.524mmol)的混合液在约105℃加热约24小时，或者直至产物的形成完成，如LCMS所示。将过量的胺在减压下除去，得到残余物。将残余物与0.5ml DMSO混合，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到11.3mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：380.3(MH+)，保留时间＝0.61分钟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，45℃)δppm 0.97-1.11(m，2H)1.17-1.36(m，3H)1.49-1.72(m，6H)1.71-1.80(m，2H)1.84(d，J＝12.91Hz，2H)2.11-2.28(m，4H)3.13-3.25(m，1H)3.28(d，2H，表观)3.65-3.75(m，1H)6.65(d，J＝8.61Hz，1H)7.16(d，J＝7.43Hz，1H)7.43-7.48(m，1H)7.52(t，J＝7.83Hz，1H)7.64(s，1H)7.85(d，J＝7.04Hz，1H)
实施例3(化合物3)
反式-N1-(5-氯-4-(6-(环己基甲基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.2，5-二氯-4-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶的制备
将2，4，5-三氯嘧啶(49.3mg，0.269mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(50mg，0.224mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(18.31mg，0.022mmol)、DME(0.7ml)和2M碳酸钠(0.247ml，0.493mmol)的反应混合液在约80℃搅拌直至该反应完成，如LCMS所示。将该反应混合液冷却，用5ml乙酸乙酯和1ml甲醇稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该粗制物质经12g硅胶色谱柱用0％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到39.5mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：244.0(MH+)，保留时间＝0.89分钟。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将2，5-二氯-4-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶(37mg，0.152mmol)、DMSO(1.5ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(87mg，0.758mmol)的反应混合液在约75℃搅拌约2小时。将该反应混合液冷却，过滤，并经制备型LC纯化，然后冻干，得到39.5mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：322.2(MH+)，保留时间＝0.59分钟。
步骤3.反式-N1-(5-氯-4-(6-(环己基甲基氨基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将反式-N1-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(12mg，0.037mmol)、环己基甲胺(42.2mg，0.373mmol)和DMSO(0.35ml)的混合液在约105℃搅拌约24小时。将过量的环己基甲胺在真空下除去，得到残余物。将残余物与0.5ml DMSO混合，过滤，经制备HPLC纯化，然后冻干，得到9.4mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：415.3(MH+)，保留时间＝0.67分钟；1H NMR(400MHz，甲醇-d4，45℃)δppm 0.89-1.07(m，2H)1.10-1.30(m，3H)1.30-1.54(m，4H)1.55-1.65(m，2H)1.69(d，J＝12.91Hz，2H)1.76(d，J＝12.91Hz，2H)1.96-2.14(m，4H)2.98-3.10(m，1H)3.18(d，J＝6.65Hz，2H)3.71-3.82(m，1H)7.03(d，J＝9.00Hz，1H)7.49(b r.s.，1H)7.83(t，J＝8.22Hz，1H)8.35(s，1H)
实施例4(化合物4)
(N2′-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.(反式-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(517mg，2.008mmol)、(反式-4-氨基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(550mg，2.410mmol)、DMSO(2ml)和TEA(0.336ml，2.410mmol)的反应混合液在约95℃搅拌约26小时。将粗制的反应混合液冷却至室温，与125ml乙酸乙酯混合，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(3x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物经40g硅胶色谱柱用0％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到656mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：466.1(MH+)，保留时间＝0.93分钟。
步骤2.(反式-4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(反式-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(510mg，1.095mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(440mg，1.971mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(89mg，0.109mmol)、DME(7.5ml)和2M碳酸钠(2.464ml，4.93mmol)的反应混合液在约100℃搅拌约2小时。将该反应混合液冷却至室温，与20ml乙酸乙酯混合，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该粗制的固体经40g硅胶色谱柱用0％-45％在己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到396mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：435.2(MH+)，保留时间＝0.85分钟。
步骤3.N-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-胺的制备
将(反式-4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(390mg，0.897mmol)、4M在二烷中的HCl(5604μl，22.42mmol)的反应混合液在环境温度搅拌1小时。将粗制的反应混合液浓缩，然后在高真空下干燥至恒重，得到335mg标题化合物，为其HCl盐。LCMS(m/z)：335.1(MH+)，保留时间＝0.51分钟。
步骤4.N2′-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将N-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-胺(15mg，0.045mmol)、DMSO(0.35ml)、TEA(0.012ml，0.090mmol)和(3-氟苯基)甲胺(50.5mg，0.403mmol)的反应混合液用氩气净化，然后在约105℃搅拌约40小时。将过量的(3-氟苯基)甲胺在减压下除去，得到粗制物质，将其与0.5ml DMSO混合，过滤，经制备型LC纯化，然后冻干，得到11.2mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：440.2(MH+)，保留时间＝0.62分钟。1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.11-1.28(m，2H)1.28-1.47(m，2H)1.67(ddd，J＝10.92，7.40，3.66Hz，1H)1.92(d，J＝11.72Hz，2H)2.14(d，J＝10.55Hz，2H)2.83(d，J＝6.74Hz，2H)3.57-3.69(m，1H)4.63(s，2H)6.84(d，J＝8.79Hz，1H)6.90(s，1H)6.94(d，J＝7.03Hz，1H)6.96-7.03(m，1H)7.10(d，J＝9.96Hz，1H)7.18(d，J＝7.62Hz，1H)7.29-7.39(m，1H)7.69-7.77(m，1H)8.01(s，1H)
实施例5(化合物5)
(5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(哌啶-4-基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备
将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(517mg，2.008mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(603mg，3.01mmol)、DMSO(2ml)和TEA(0.420ml，3.01mmol)的反应混合液在90℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至室温，与150ml乙酸乙酯混合，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(3x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制物质，将其经40g硅胶色谱柱用0％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到585mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：438.1(MH+)，保留时间＝1.00分钟。
步骤2.4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备
将4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(468mg，1.069mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(429mg，1.925mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(87mg，0.107mmol)、DME(7.5ml)和2M碳酸钠(2.406ml，4.81mmol)的反应混合液在100℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，与20ml乙酸乙酯混合，过滤，并浓缩，得到粗制物质。将该粗制物质经40g硅胶色谱柱用0％-40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分合并，并浓缩至恒重，得到360mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：407.2(MH+)，保留时间＝0.85分钟。
步骤3.4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备
将4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.492mmol)、DMSO(2ml)、TEA(0.137ml，0.983mmol)和(3-氟苯基)甲胺(554mg，4.42mmol)的反应混合液用氩气净化，并在100℃搅拌40小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，与150ml乙酸乙酯混合，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(3)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制物质，将其将经12g硅胶色谱柱用0％-35％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。收集所需级分，并浓缩至恒重，得到225mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：512.3(MH+)，保留时间＝0.91分钟。
步骤4.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(哌啶-4-基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(220mg，0.430mmol)、4M在二烷中的HCl(7mL，28.0mmol)的混合液在环境温度搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，得到固体，将其进一步在高真空下干燥，得到250mg标题化合物，为其HCl盐。将一部分标题化合物经制备型LC纯化，然后冻干，得到19.0mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：412.2(MH+)，保留时间＝0.60分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.66-1.83(m，2H)2.25(dd，J＝14.21，3.08Hz，2H)3.08-3.21(m，2H)3.36-3.51(m，2H)3.96-4.12(m，1H)4.65(s，2H)6.74(s，1H)6.91(s，1H)6.94(s，1H)6.98-7.06(m，1H)7.12(d，J＝9.96Hz，1H)7.19(d，J＝7.62Hz，1H)7.31-7.43(m，1H)7.77-7.85(m，1H)8.09(s，1H)
实施例6(化合物6)
5′-氯-N2′-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
5′-氯-N2′-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(哌啶-4-基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例6，16mg，0.039mmol)、二氯甲烷(0.5ml)和TEA(0.022ml，0.155mmol)的混合液冷却至0℃。然后将该冷却的混合液用0.03ml含乙磺酰氯(6.99mg，0.054mmol)的二氯甲烷溶液稀释。然后将该反应混合液温至环境温度，并搅拌1小时，随后进行LCMS。将该反应混合液的溶剂在减压下除去，得到残余物，将其溶于0.75ml DMSO中，过滤，经制备型LC纯化，然后冻干，得到9.9mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：504.2(MH+)，保留时间＝0.77分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm1.32(t，J＝7.33Hz，3H)1.47-1.67(m，2H)2.08(d，J＝10.84Hz，2H)2.96-3.12(m，4H)3.75(d，J＝12.89Hz，2H)3.80-3.92(m，1H)4.65(s，2H)6.83(s，1H)6.92(d，J＝9.08Hz，1H)6.95(d，J＝7.62Hz，1H)7.01(t，J＝8.64Hz，1H)7.11(d，J＝9.96Hz，1H)7.19(d，J＝7.62Hz，1H)7.30-7.41(m，1H)7.75-7.85(m，1H)8.06(s，1H)
实施例7(化合物7)
N-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
N-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺的制备
将2-(二甲基氨基)乙酸(6.05mg，0.059mmol)、NMP(0.5ml)、Huenig碱(0.023ml，0.132mmol)和HATU(24.55mg，0.065mmol)的混合液在环境温度搅拌5分钟，随后加入N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例1)(12.5mg，0.029mmol)。将得到的混合液在环境温度搅拌4小时。将粗制的反应混合液用0.25ml DMSO稀释，过滤，经制备型LC纯化，然后冻干，得到6.8mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：511.3(MH+)，保留时间＝0.62分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.32-1.53(m，4H)1.98-2.07(m，2H)2.07-2.18(m，2H)2.92(s，6H)3.60-3.68(m，1H)3.70-3.82(m，1H)3.90(s，2H)4.63(s，2H)6.83(d，J＝8.79Hz，1H)6.86(s，1H)6.93(d，J＝7.03Hz，1H)6.99(s，1H)7.10(d，J＝9.67Hz，1H)7.18(d，J＝7.62Hz，1H)7.28-7.40(m，1H)7.68-7.77(m，1H)8.01(s，1H)
实施例8(化合物8)
反式-4-(5′-氯-6-(哌啶-4-基-氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇
步骤1.反式-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)环己醇的制备
向5-氯-2-氟-4-碘吡啶(600mg，2.331mmol)中加入DMSO(2.2ml)、反式-4-氨基环己醇(1074mg，9.32mmol)和TEA(0.390ml，2.80mmol)。将得到的反应混合液在75℃搅拌24小时，随后进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，混与150ml乙酸乙酯合，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(1x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制物质。将该粗制物质经40g硅胶色谱柱用15％-75％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分合并，并浓缩至恒重，得到750mg标题化合物，为游离碱，将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。LCMS(m/z)：353.0(MH+)，保留时间＝0.56分钟。
步骤2.反式-4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇的制备
反将式-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-氨基)环己醇(575mg，1.631mmol)、2-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(655mg，2.94mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(133mg，0.163mmol)、DME(15ml)和2M碳酸钠(4.48ml，8.97mmol)的反应混合液在95℃搅拌2小时，随后进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，与20ml乙酸乙酯、15ml甲醇混合，过滤，并浓缩，得到粗制的产物。将该粗品经40g硅胶色谱柱用35％-85％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分合并，并浓缩至恒重，得到440mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：322.2(MH+)，保留时间＝0.53分钟。
步骤3.反式-4-(5′-氯-6-(哌啶-4-基-氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇的制备
将反式-4-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇(15.5mg，0.048mmol)、DMSO(0.4ml)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(48.2mg，0.241mmol)的反应混合液在105℃搅拌40小时。LCMS显示形成中间体4-(5′-氯-2′-(反式-4-羟基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(LCMS(m/z)：502.4(MH+)，保留时间＝0.70分钟)。通过将6M HCl水溶液(140μl，0.840mmol)加入粗制的反应混合液中、随后将该混合液在90℃搅拌45分钟将Boc保护基团从中间体除去。将该反应混合液冷却，加入0.5mlDMSO，过滤，并经制备型LC纯化。将该物质冻干，得到9.8mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：402.3(MH+)，保留时间＝0.41分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.32-1.52(m，4H)1.71-1.87(m，2H)1.96-2.12(m，4H)2.27(dd，J＝14.21，3.37Hz，2H)3.06-3.18(m，2H)3.39-3.50(m，2H)3.54-3.68(m，2H)4.05-4.17(m，1H)6.72(d，J＝8.50Hz，1H)6.90(d，J＝7.33Hz，1H)7.00(s，1H)7.56-7.64(m，1H)8.01(s，1H)
实施例9(化合物9)
N-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氧基)-2，4′-联吡啶-2′-胺
步骤1.2-溴-6-(3-氟苄基氧基)吡啶的制备
向2-溴-6-氟吡啶(176mg，1.000mmol)中加入DMF(1.5ml)和(3-氟苯基)甲醇(139mg，1.100mmol)和碳酸铯(391mg，1.200mmol)，并将得到的混合液在95℃搅拌6小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，用120ml乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(1x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经12g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分合并，并浓缩至恒重，得到156mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：282.0/284.0(MH+)，保留时间＝1.19分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氧基)-2，4′-联吡啶的制备
将2-溴-6-(3-氟苄基氧基)吡啶(145mg，0.514mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(144mg，0.822mmol)、四(三苯基膦)钯(PalladiumTetrakis)(71.3mg，0.062mmol)、DME(3ml)和2M碳酸钠(1.028ml，2.056mmol)的反应混合液在100℃搅拌3小时，随后进行LCMS。将该反应混合液冷却，用10ml乙酸乙酯稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的产物，将其经12g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到100mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：333.1(MH+)，保留时间＝1.26分钟。
步骤3.N-(反式-4-(氨基甲基)环己基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氧基)-2，4′-联吡啶-2′-胺的制备
向5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氧基)-2，4′-联吡啶(30mg，0.090mmol)中加入DMSO(0.8ml)、TEA(0.025ml，0.180mmol)和(反式-4-氨基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(41.2mg，0.180mmol)。将该反应混合液用氩气净化，并在100-105℃搅拌40小时。LCMS指示中间体产物(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氧基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯的形成(LCMS(m/z)：541.4(MH+)，保留时间＝1.05分钟)。将溶剂DMSO在减压下除去。通过加入4M在二烷中的HCl(1.5ml，6.00mmol)、随后在环境温度搅拌90分钟将Boc基团从中间体除去。将溶剂在减压下除去。将粗制的产物溶于1.0ml DMSO(含0.075ml水)中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到28.3mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：441.3(MH+)，保留时间＝0.76分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.12-1.29(m，2H)1.29-1.47(m，2H)1.60-1.76(m，J＝14.76，7.51，3.66，3.66Hz，1H)1.92(d，J＝12.60Hz，2H)2.16(d，J＝10.55Hz，2H)2.84(d，J＝6.74Hz，2H)3.58-3.71(m，1H)5.43(s，2H)6.92-6.99(m，2H)6.99-7.08(m，1H)7.18(d，J＝9.67Hz，1H)7.25(d，J＝7.62Hz，1H)7.30-7.42(m，2H)7.83(t，J＝7.77Hz，1H)8.01(s，1H)
实施例10(化合物10)
反式-N1-苄基-N4-(4-(6-(3-氟苄基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-氯-N-(3-氟苄基)吡嗪-2-胺的制备：向2，6-二氯吡嗪(175mg，1.175mmol)中加入DMSO(1.5ml)、TEA(0.196ml，1.410mmol)和(3-氟苯基)甲胺(368mg，2.94mmol)。然后将该反应混合液在90℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约1小时。向该反应混合液中加入3ml DMSO，过滤，并将残余物经制备型LC纯化。冻干后，得到160mg标题化合物，为其TFA。LCMS(m/z)：238.1(MH+)，保留时间＝0.96分钟。
步骤2.N-(3-氟苄基)-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺的制备：向6-氯-N-(3-氟苄基)吡嗪-2-胺(140mg，0.589mmol)中加入2-氟吡啶-4-基硼酸(125mg，0.884mmol)、四(三苯基膦)钯(PalladiumTetrakis)(82mg，0.071mmol)、DME(3.3ml)和2M碳酸钠(1.031ml，2.062mmol)。将得到的反应混合液在110℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约3小时。将该反应混合液冷却至室温，用20ml乙酸乙酯稀释，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该固体溶于DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到72mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：299.1(MH+)，保留时间＝0.89分钟。
步骤3.反式-N1-(4-(6-(3-氟苄基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备：
向N-(3-氟苄基)-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(30mg，0.101mmol)中加入DMSO(0.6ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(115mg，1.006mmol)。然后将该反应混合液在105℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约40小时。冷却至室温后，向该粗制的反应混合液中加入0.75ml DMSO，将得到的混合液过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到34mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：393.2(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
步骤4.反式-N1-苄基-N4-(4-(6-(3-氟苄基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备：
向反式-N1-(4-(6-(3-氟苄基氨基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(19mg，0.048mmol)中加入NMP(0.6ml)、乙酸(0.042ml，0.726mmol)和苯甲醛(10.27mg，0.097mmol)。将得到的反应混合液在环境温度搅拌过夜。向该搅拌的反应混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.0mg，0.194mmol)，并将得到的混合液在环境温度搅拌过夜(24小时)。然后向该反应混合液中加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(21.0mg，0.099mmol)，并将得到的混合液再搅拌2小时。向该粗制的混合液中然后加入0.8ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到7.0mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：483.2(MH+)，保留时间＝0.65分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.35-1.51(m，2H)1.51-1.69(m，2H)2.04-2.36(m，4H)3.08-3.18(m，1H)3.56-3.70(m，1H)4.16(s，2H)4.60(s，2H)6.82-6.93(m，1H)7.03(d，J＝9.67Hz，1H)7.11(d，J＝7.62Hz，1H)7.19-7.29(m，1H)7.32(d，J＝6.74Hz，1H)7.35-7.46(m，5H)7.54(s，1H)7.80(d，J＝6.74Hz，1H)7.97(s，1H)8.25(s，1H)
实施例11(化合物11)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.6-氯-N-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备：
向2，6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(250mg，1.157mmol)中加入DMSO(2ml)、TEA(0.194ml，1.389mmol)和(3-氟苯基)甲胺(290mg，2.315mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约1小时。向该粗制的反应混合液中加入1.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到158mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：305.1(MH+)，保留时间＝1.21分钟。
步骤2.2′-氟-N-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：
向6-氯-N-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(70mg，0.230mmol)中加入2-氟吡啶-4-基硼酸(58.3mg，0.414mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(22.52mg，0.028mmol)、DME(1.2ml)和2M碳酸钠(0.460ml，0.919mmol)。将得到的反应混合液在105℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约6小时。将该反应混合液冷却，加入15ml乙酸乙酯和5ml甲醇，过滤，并浓缩，得到粗制的固体。将该固体经制备型LC纯化。使产物形成游离碱，其中使用200ml乙酸乙酯，并用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至恒重，得到35mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：366.2(MH+)，保留时间＝1.20分钟。
步骤3.N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向2′-氟-N-(3-氟苄基)-4-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(34mg，0.093mmol)中加入DMSO(1.7ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(159mg，1.396mmol)。将得到的反应混合液在105℃搅拌直至反应完成，如LCMS所示，约40小时。向该粗制的反应混合液中加入0.75ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到28.1mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：460.3(MH+)，保留时间＝0.72分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.40-1.72(m，4H)2.18(t，J＝13.77Hz，4H)3.11-3.24(m，1H)3.62-3.76(m，1H)4.72(s，2H)6.95(s，1H)7.12(d，J＝9.96Hz，1H)7.17-7.24(m，1H)7.27-7.37(m，1H)7.40(s，1H)7.42-7.48(m，1H)7.69(s，1H)7.87(d，J＝6.74Hz，1H)
实施例12(化合物12)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.3，6-二氟-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备：
将2，3，6-三氟吡啶(1.07mL，1.5g，11.27mmol)、3-氟苄胺(3.18mL，3.53g，28.2mmol)和三乙胺(4.71mL，3.42g，33.8mmol)溶于NMP(39mL)中形成混合液，将该反应混合液在100℃搅拌1小时。然后将该反应混合液用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用H2O(4x75mL)洗涤，随后用盐水(1x75mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱。使用100己烷至30EtOAc/70烷洗脱，得到2.63g(98％)3，6-二氟-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺。LCMS(m/z)：239.1(MH+)，保留时间＝1.01分钟。
步骤2.3-氟-N-(3-氟苄基)-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备：将3，6-二氟-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.5209g，2.19mmol)溶于无水MeOH(6.6mL)中，并置于氩气下。然后将该混合液通过缓慢加入甲醇钠(0.500mL，0.473g，2.19mmol，25％在MeOH中)进行处理。然后将得到的混合液在150℃微波加热达30分钟。然后将该反应混合液倾入盐水(25mL)中。将该混合液用EtOAc(3x25mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(1x25mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用100己烷至25EtOAc/75己烷洗脱，得到0.3408g(62％)3-氟-N-(3-氟苄基)-6-甲氧基吡啶-2-胺。LCMS(m/z)：251.1(MH+)，保留时间＝1.07分钟。
步骤3.5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-醇的制备：将3-氟-N-(3-氟苄基)-6-甲氧基吡啶-2-胺(0.100g，0.400mmol)溶于无水CH3CN(1.6mL)中。将该混合液用碘化钠(0.301g，2.01mmol)处理，随后用三甲基氯硅烷(0.257mL，0.218g，2.01mmol)处理。然后将得到的反应混合液在回流下加热2小时。然后将该反应混合液用MeOH(1ml)处理，并将得到的混合液在环境温度搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc(25ml)中，并用H2O(25ml)进行分配。将H2O层用EtOAc(2x25ml)萃取。将有机层合并，并用盐水(1x25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用10EtOAc/90己烷至60EtOAc/40己烷洗脱，得到0.060g(64％)5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-醇。LCMS(m/z)：237.2(MH+)，保留时间＝0.74分钟。
步骤4.三氟甲磺酸5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-基酯的制备
将5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-醇(0.060g，0.254mmol)溶于无水CH2Cl2(2.0mL)中，并置于氩气下。将该溶液在冰浴中冷却至0℃。然后将其用三乙胺(0.096mL，0.070g，0.691mmol)处理，随后滴加三氟甲磺酸酐(0.058mL，0.096g，0.340mmol)。一旦添加完成，将该反应混合液在0℃搅拌2小时。然后将该反应混合液倾入饱和的NaHCO3(25mL)中。将该混合液用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(1x25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱。使用5EtOAc/95己烷至60EtOAc/40己烷洗脱，得到0.081g(87％)三氟甲磺酸5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-基酯。LCMS(m/z)：369.1(MH+)，保留时间＝1.15分钟。
步骤5.5′-氯-2′，5-二氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将三氟甲磺酸5-氟-6-(3-氟苄基氨基)吡啶-2-基酯(0.0811g，0.220mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(0.116g，0.661mmol)和碳酸钠(0.286mL，0.573mmol，2M在H2O中)溶于DME(2mL)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。然后将其用PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.036g，0.044mmol)处理。然后将该反应混合液在120℃微波加热10分钟。然后将该反应混合液经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用5EtOAc/95己烷至60EtOAc/40己烷洗脱，得到0.044g(57％)5′-氯-2′，5-二氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺。LCMS(m/z)：350.0(MH+)，保留时间＝1.16分钟。
步骤6.N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′，5-二氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(0.022g，0.063mmol)溶于无水DMSO(0.93mL)中，并装入微波瓶中，然后用反式-环己烷-1，4-二胺(0.072g，0.629mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热18小时。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0151g(44％)N2′(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：444.2(MH+)，保留时间＝0.7分钟。
实施例13(化合物13)
2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈
步骤1.6-氯-2-(3-氟苄基氨基)烟腈的制备
将2，6-二氯烟腈(0.500g，2.89mmol)、(4-氟苯基)甲胺(0.816mL，0.904g，7.23mmol)和三乙胺(1.21mL，0.877g，8.67mmol)全部混合于NMP(10mL)中。然后将得到的溶液在50℃加热18小时。然后将该反应混合液倾入H2O(25mL)中，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的萃取物用H2O(4x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。将有机层分离，并干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将得到的残余物使用硅胶柱色谱纯化。使用1EtOAc/3己烷至3EtOAc/1己烷洗脱，得到0.6024g(80％)6-氯-2-(3-氟苄基氨基)烟腈。LCMS(m/z)：350.0(MH+)，保留时间＝0.96分钟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(d，J＝5.86Hz，2H)5.48(br.s.，1H)6.30(d，J＝8.50Hz，1H)6.96-7.06(m，2H)7.10(d，J＝7.62Hz，1H)7.28-7.38(m，1H)7.58(d，J＝8.79Hz，1H)。
步骤2.5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈的制备
将6-氯-2-(3-氟苄基氨基)烟腈(0.602g，2.30mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.21g，6.91mmol)和碳酸钠(2.99mL，5.99mmol，2M在H2O中)溶于DME(10.5mL)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将得到的溶液脱气。然后将其用PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.376g，0.460mmol)处理。将得到的反应混合液在120℃微波加热10分钟。然后将其经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用5EtOAc/95己烷至50EtOAc/50己烷洗脱，得到0.2689g(33％)5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈。LCMS(m/z)：357.2(MH+)，保留时间＝1.02分钟。
步骤3.2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈的制备
将5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈(0.2689g，0.754mmol)溶于无水DMSO(11.0mL)中，并装入微波瓶中。将该混合液用反式-环己烷-1，4-二胺(0.861g，7.54mmol)处理，然后将该反应混合液在100℃加热5小时。将该反应混合液冷却至环境温度，并将该物质经制备型反相HPLC纯化，并使之形成游离碱，得到0.2539g(75％)2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈。LCMS(m/z)：451.2(MH+)，保留时间＝0.67分钟。
实施例14(化合物14)
2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲酰胺
步骤1.2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲酰胺的制备
将2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲腈(0.028g，0.055mmol)溶于DMSO(0.5mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却至0℃。将该冷却的溶液用碳酸钾(0.0011g，0.0078mmol)处理，随后用过氧化氢(0.007mL，0.0069mmol)处理。将冰浴除去，并将该反应混合液在环境温度搅拌2小时。以相同的量加入更多的试剂，并将该反应混合液加热至50℃达16小时。重复该过程，并将该反应混合液在65℃再加热4小时。将该反应混合液用盐水(10mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取，将合并的萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0042g(13％)2′-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-5-甲酰胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：469.1(MH+)，保留时间＝0.56分钟。
实施例15(化合物15)
2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈
步骤1.2-氯-6-(3-氟苄基氨基)异烟腈的制备
向含2，6-二氯异烟腈(500mg，2.89mmol)的闪烁瓶中加入NMP(6ml)和(3-氟苯基)甲胺(868mg，6.94mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至110℃达1小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3、H2O和饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的残余物经柱色谱经硅胶纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到2-氯-6-(3-氟苄基氨基)异烟腈(750mg，95％)。LCMS(m/z)：262.0(MH+)，保留时间＝1.03分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈的制备
向2-氯-6-(3-氟苄基氨基)异烟腈(150mg，0.573mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(151mg，0.860mmol)在DME(5ml)中的脱气的混悬液中加入Na2CO3(1.433ml，2M，2.87mmol)和Pd(Ph3P)4(66.2mg，0.057mmol)。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至110℃达2小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物纯化经柱色谱经硅胶纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈(95mg，47％)。LCMS(m/z)：357.0(MH+)，保留时间＝1.09分钟。
步骤3.2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈的制备
向含5′-氯-2′-氟-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈(72mg，0.202mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(3ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(230mg，2.018mmol)。将该均匀的黄色反应混合液盖上，并在油浴中加热至105℃达3小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗制的固体经制备HPLC纯化，并将收集的级分合并，并用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3中和，然后用饱和的NaCl中和。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈(73mg，80％)。LCMS(m/z)：451.2(MH+)，保留时间＝0.70分钟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d ppm 1.34-1.48(m，2H)1.50-1.64(m，2H)2.06-2.22(m，4H)3.08-3.20(m，1H)3.63-3.74(m，1H)4.61(s，2H)6.81(s，1H)6.87(s，1H)6.91-6.99(m，1H)7.02(s，1H)7.04-7.10(m，1H)7.12-7.18(m，1H)7.25-7.36(m，1H)8.00(s，1H)。
实施例16和17(化合物16和17)
2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲酰胺和2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲酸
步骤4.2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲酰胺的制备：在0℃向含2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲腈(11mg，0.024mmol)和K2CO3(33.7mg，0.244mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(1ml)和H2O2(10.68μl，0.122mmol)。将该反应混合液盖上，并在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌10分钟。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的油状物/固体经反相制备HPLC纯化，得到2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲酰胺(3.5mg，25％)的TFA盐，LCMS(m/z)：469.2(MH+)，保留时间＝0.56分钟和2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-4-甲酸(3.2mg，22％)，LCMS(m/z)：470.2(MH+)，保留时间＝0.61分钟。
实施例18(化合物18)
5′-氯-N2′-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.5′-氯-N2′-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向含N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(7mg，0.016mmol)和甲醛(6.12μl，0.082mmol)的闪烁瓶中加入MeOH(0.3ml)和Pd/C(5.25mg，4.93μmol)。将该反应混合液在氢气下在室温搅拌16小时。将该反应混合液经硅藻土过滤，并浓缩。将该粗制的固体经反相制备HPLC纯化，冻干后得到5′-氯-N2′-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(2.0mg，24％)。LCMS(m/z)：454.2(MH+)，保留时间＝0.61分钟，为其TFA盐。
实施例19(化合物19)
2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇
步骤1.N2′-(反式-4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向含N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(17mg，0.040mmol)和K2CO3(22.06mg，0.160mmol)的闪烁瓶中加入DMF(0.3ml)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(9.55mg，0.040mmol)。将该反应混合液盖上，并加热至75℃达7小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗制的固体经反相制备HPLC纯化。将收集的级分合并，用饱和的NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并直接用于下一步骤中。LCMS(m/z)：584.3(MH+)，保留时间＝0.87分钟。
步骤2.2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇的制备：向含N2′-(反式-4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基)环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(来自步骤1)的闪烁瓶中加入THF(0.300ml)和TBAF(0.160ml，0.319mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在环境温度搅拌3小时。将该反应混合液浓缩，并经反相制备HPLC纯化，冻干后得到2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇(2.2mg，9％)。LCMS(m/z)：470.3(MH+)，保留时间＝0.58分钟，为其TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.31-1.46(m，2H)1.51-1.67(m，1H)2.21(d，J＝10.56Hz，2H)3.11-3.20(m，2H)3.66-3.77(m，1H)3.77-3.83(m，1H)4.62(s，1H)6.74(s，1H)6.78-6.84(m，1H)6.87-6.92(m，1H)6.96-7.03(m，1H)7.08-7.14(m，1H)7.15-7.21(m，1H)7.31-7.38(m，1H)7.68-7.76(m，1H)8.02(s，1H)。
实施例20(化合物20)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯的制备：在0℃向含2-(甲磺酰基)乙醇(400mg，3.22mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(10ml)和三乙胺(4.91μl，0.035mmol)，随后滴加甲磺酰氯(2.96mg，0.026mmol)。将冰浴除去，并将该反应混合液在环境温度搅拌2小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物经ISCO(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯(400mg，61％)。LCMS(m/z)：203.0(MH+)，保留时间＝0.37分钟。
步骤2.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向含N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(10mg，0.023mmol)和K2CO3(8mg，0.058mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(0.5ml)和甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯(30mg)。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至120℃达4小时。将得到的溶液经反相制备HPLC纯化，冻干后得到5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(3.7mg，24％)。LCMS(m/z)：532.2(MH+)，保留时间＝0.62分钟，为其TFA盐。
实施例21(化合物21)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.甲磺酸(1s，4s)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基酯的制备：向含(1s，4s)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇(根据实施例2获得)(85mg，0.199mmol)的圆底烧瓶中在0℃加入DCM(2ml)和三乙胺(0.042ml，0.299mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.020ml，0.259mmol)。将冰浴除去，并将该反应混合液在环境温度搅拌2小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到甲磺酸(1s，4s)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基酯(90mg，90％收率)，LCMS(m/z)：505.3(MH+)，保留时间＝0.77分钟。得到的残余物未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向含甲磺酸(1s，4s)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基酯(20mg，0.040mmol)的闪烁瓶中加入MeOH(1ml)和甲胺(0.594ml，2M，1.188mmol)。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至70℃达16小时。将溶剂蒸发，将瓶中再次装入0.6ml 30％在乙醇中的甲胺。在70℃再加热6小时后，将该反应混合液浓缩，并经反相制备HPLC纯化，得到5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(6.5mg，0.015mmol，37.3％)，LCMS(m/z)：440.3(MH+)，保留时间＝0.61分钟和5′-氯-N2′-(环己-3-烯基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(3.5mg，22％)LCMS(m/z)：409.2(MH+)，保留时间＝0.82分钟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32-1.46(m，2H)1.47-1.62(m，2H)2.20(d，J＝11.35Hz，4H)3.01-3.11(m，1H)3.67-3.78(m，1H)4.64(s，2H)6.81(s，1H)6.88-6.97(m，3H)6.97-7.05(m，1H)7.08-7.14(m，1H)7.16-7.22(m，1H)7.31-7.41(m，1H)7.75-7.83(m，1H)8.05(s，1H)。
实施例22(化合物22)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.甲磺酸(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲酯的制备：
在0℃向含(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲醇(根据实施例2获得)(102mg，0.231mmol)的圆底烧瓶中加入DCM(2ml)和三乙胺(0.048ml，0.347mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.023ml，0.301mmol)。将冰浴除去，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到甲磺酸(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲酯(110mg，92％收率)，LCMS(m/z)：519.2(MH+)，保留时间＝0.80分钟。得到的残余物未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向含甲磺酸(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基)甲基酯(15mg，0.029mmol)的闪烁瓶中加入MeOH(1ml)和甲胺(0.144ml，0.289mmol)在MeOH中的溶液。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至70℃达16小时。将得到的溶液浓缩，并经反相制备HPLC纯化，冻干后得到5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(8.6mg，52％)，LCMS(m/z)：454.2(MH+)，保留时间＝0.64分钟，为其TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.15-1.29(m，2H)1.29-1.42(m，2H)1.67-1.80(m，1H)1.86-1.96(m，2H)2.09-2.21(m，2H)2.71(s，3H)2.90(d，J＝7.04Hz，2H)3.58-3.70(m，1H)4.63(s，2H)6.88(s，2H)6.94(d，J＝7.43Hz，1H)6.96-7.03(m，1H)7.07-7.13(m，1H)7.15-7.21(m，1H)7.29-7.39(m，1H)7.69-7.78(m，1H)8.01(s，1H)。
实施例23(化合物23)
5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-N2′-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-N2′-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向含N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(12.3mg，0.028mmol)(根据实施例2获得)和K2CO3(15.32mg，0.111mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(0.5ml)和1，4-二溴丁烷(5.98mg，0.028mmol)。将该反应混合液盖上，并在60℃加热7小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗制的固体经反相制备HPLC纯化，冻干后得到5′-氯-N6-(3，5-二氟苄基)-N2′-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(7.8mg，46.0％)，LCMS(m/z)：498.3(MH+)，保留时间＝0.65分钟，为其TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26-1.40(m，2H)1.48-1.62(m，2H)1.85-1.98(m，2H)1.99-2.24(m，7H)2.99-3.14(m，4H)3.51-3.68(m，3H)4.54(s，2H)6.69-6.80(m，3H)6.81-6.90(m，3H)7.60-7.69(m，1H)7.94(s，1H)。
实施例24(化合物256+257)
N2′-反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R/S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将(R/S)-5′-氯-N-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(35mg，0.100mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(91mg，0.800mmol)、DIPEA(20.25mg，0.200mmol)在DMSO(0.35mL)中的混合液在109℃加热16小时。将该混合液用DMSO稀释，经由针筒式过滤器过滤，并经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R/S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：29mg。LCMS(m/z)：444.2[M+H]+；保留时间＝0.51分钟。
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R/S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的三氟乙酸盐溶于MeOH(2mL)中，并经由VariPure(TM)IPE[500mg/6mL管；0.9mmol(标称)过滤；部分号：PL3540-C603VP]，用MeOH(6mL)洗脱，并在真空下浓缩，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((R/S)-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为无色油状物。收率：20mg。通过手性HPLC[Chiralpak AD柱21x50mm，20mic；20mg/2mL EtOH；庚烷/IPA；85∶15(v∶v)；20mL/分钟，330psi]拆分对映异构物。级分1：白色固体。收率：7.2mg。保留时间：10.4分钟。[Chiralpak AD-H，柱4.6x100mm，5mic；20mg/2mL EtOH；庚烷/IPA；85∶15(v∶v)；1mL/分钟]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.07-1.18(m，2H)1.20(s，3H)1.21(s，3H)1.23-1.41(m，4H)1.65-1.74(m，2H)1.90-1.99(m，2H)2.09(m，3H)2.71(br.s.，1H)3.19(d，J＝6.65Hz，2H)3.57-3.67(m，1H)3.67-3.74(m，2H)6.52(d，1H)6.61(s，1H)6.71(d，1H)7.42-7.50(m，1H)7.94(s，1H)。
级分2：白色固体。收率：6.6mg。保留时间：17.4分钟。[ChiralpakAD-H，柱4.6x100mm，5mic；20mg/2mL EtOH；庚烷/IPA；85∶15(v∶v)；1mL/分钟].1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.06-1.18(m，2H)1.20(s，3H)1.21(s，3H)1.24-1.42(m，4H)1.63-1.74(m，2H)1.91-2.01(m，2H)2.04-2.19(m，3H)2.75(b r.s.，1H)3.19(d，J＝7.04Hz，2H)3.57-3.66(m，1H)3.66-3.74(m，2H)6.52(d，1H)6.61(s，1H)6.72(d，1H)7.43-7.50(m，1H)7.94(s，1H)。没有测定级分1和级分2中化合物的绝对立体化学。
实施例25(化合物269)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
在氩气下将5′-氯-2′，5-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(30mg，0.088mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(81mg，0.706mmol)在DMSO(0.3mL)中的混合液在密封管中在103℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度。将该混合液用DMSO稀释，并经由针筒式过滤器过滤。经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：22.3mg。LCMS(m/z)：434.1[M+H]+；保留时间＝0.57分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.22(dd，J＝12.91，4.30Hz，2H)1.31-1.65(m，6H)1.87(ddd，J＝11.05，7.34，3.91Hz，1H)2.07(dd，4H)3.00-3.13(m，1H)3.24-3.34(m，4H)3.50-3.64(m，1H)3.84(dd，J＝11.15，2.93Hz，2H)6.79(dd，1H)6.93(s，1H)7.20(dd，1H)7.93(s，1H)。
实施例26(化合物155)
2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)唑-4-甲酸乙酯
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(25mg，0.059mmol)、2-氯唑-4-甲酸乙酯(12.88mg，0.073mmol)、三乙胺(0.041mL，0.293mmol)在二烷(1mL)中的混合液在80℃加热～20小时。将该混合液在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO中，并经HPLC纯化，得到2-(反式-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)唑-4-甲酸乙酯，为其三氟乙酸盐。收率：7.1mg。LCMS(m/z)：565.2[M+H]+；保留时间＝0.85分钟。
实施例27(化合物156)
5′-氯-N2′-(反式-4-(6-氯嘧啶-4-基-氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(25mg，0.059mmol)、4，6-二氯嘧啶(10.93mg，0.073mmol)、三乙胺(0.020mL，0.147mmol)在二烷(1mL)中的混合液在80℃加热～16小时。将该混合液在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO中，并经HPLC纯化，得到5′-氯-N2′-(反式-4-(6-氯嘧啶-4-基-氨基)环己基)-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：18mg。LCMS(m/z)：538.1[M+H]+；保留时间＝0.82分钟。
实施例28(化合物266)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向2-溴-6-氟吡啶(3g，17.05mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(3.10g，20.46mmol)和三乙胺(5.68mL，40.9mmol)。将该混合液在110℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液(1x)、水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物通过柱色谱经硅胶纯化，得到6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为白色固体。收率：4.24g。LCMS(m/z)：270.9/273.0[M+H]+；保留时间＝0.78分钟。
步骤2：6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
步骤2a：向6-溴-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(20g，74mmol)在乙腈(240mL)中的溶液中加入NCS(9.85g，74mmol)。将该混合液加热至80℃达3小时。将该反应混合液冷却至环境温度，并在真空下浓缩。将得到的残余物用盐水(200mL)稀释，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，EtOAc/庚烷＝0/100至50/50]，得到6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(12g)和6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺/6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的混合物(5g，比率～2∶3)。
步骤2b：向6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺/6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的混合物(4.5g，比率～2∶3)在乙腈(40mL)中的溶液中加入NCS(1.250g，9.36mmol)。将该混合液加热至80℃达50分钟。将该混合液冷却至环境温度，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，120g，EtOAc/庚烷]，得到6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为白色固体。收率：2.25g。LCMS(m/z)：340.9[M+H]+；保留时间＝1.11分钟。
步骤3：3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-3，5-二氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1g，2.94mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(0.774g，4.41mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.240g，0.294mmol)在DME(12mL)和2M Na2CO3水溶液(4mL，2.94mmol)中的混合液在密封管中在90℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～100mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，80g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70，历经25分钟]，得到3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色液体。收率：510mg。LCMS(m/z)：391.9[M+H]+；保留时间＝1.14分钟。
步骤4：N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
在氩气下将3，5，5′-三氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(35mg，0.090mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(10.23mg，0.090mmol)在DMSO(0.3mL)中的混合液在密封管中在100℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度。将该混合液用DMSO稀释，经由针筒式过滤器过滤。经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5，5′-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：38mg。LCMS(m/z)：486.0[M+H]+；保留时间＝0.70分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.28(dd，J＝13.11，4.11Hz，2H)1.34-1.48(m，2H)1.49-1.69(m，4H)1.85-2.01(m，1H)2.10(d，J＝12.13Hz，2H)2.15-2.26(m，2H)3.07-3.20(m，1H)3.31-3.40(m，4H)3.65-3.75(m，1H)3.91(dd，J＝11.35，2.74Hz，2H)6.59(s，1H)7.69(s，1H)8.02(s，1H)。
实施例29(化合物311)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈的制备(根据参考：WO2005/058860)
在0-5℃向四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2g，18.00mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入LHMDS(21.59mL，21.59mmol)。将该混合液在0℃搅拌1.5小时。缓慢加入碘甲烷(3.37mL，54.0mmol)，并在～0℃继续搅拌30分钟，再在环境温度搅拌～2小时。将该混合液冷却至0℃，并用1NHCl水溶液(30mL)和EtOAc(5mL)小心地稀释，并浓缩。将得到的残余物溶于乙醚中，并将分离的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。收率：1.8g。LCMS(m/z)：126.1[M+H]+；保留时间＝0.44分钟。
步骤2：(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备
在0℃向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.8g，14.38mmol)在THF(30mL)中的溶液中小心地加入1M LAH/THF(21.57mL，21.57mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌15分钟，使其温至环境温度，并在环境温度搅拌～3小时。向该反应混合液中小心地加入水(0.9mL)、1N NaOH水溶液(2.7mL)和水(0.9mL)[小心：气体生成！]。将该混合液剧烈搅拌30分钟。将该沉淀过滤掉，并用THF洗涤。将该溶液在真空下浓缩，得到粗制的(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，为微黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。收率：1.54g。LCMS(m/z)：130.1[M+H]+；保留时间＝0.21分钟。
步骤3：6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向2-溴-6-氟吡啶(619mg，3.52mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(500mg，3.87mmol)和三乙胺(498mg，4.93mmol)。将该混合液在110℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液(1x)、水(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，24g，EtOAc/庚烷＝0/100，2分钟，0/100至40/60，2-25分钟]，得到6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为白色固体。收率：750mg。LCMS(m/z)：285.0/287.0[M+H]+；保留时间＝0.88分钟。
步骤4：5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(750mg，2.63mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(830mg，4.73mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(215mg，0.263mmol)在DME(12mL)和2M Na2CO3水溶液(4mL，8.00mmol)中的混合液在密封管中在103℃加热4小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～50mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，20分钟，EtOAc/庚烷＝0/100，2分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至50/50，18分钟，然后EtOAc/庚烷＝50/50]，得到5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色油状物。收率：691mg。LCMS(m/z)：336.2[M+H]+；保留时间＝0.66分钟。
步骤5：N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′-氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(50mg，0.149mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(136mg，1.191mmol)、DIPEA(30.1mg，0.298mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合液在107℃加热16小时。将该混合液用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO/水(1/1)中，经由针筒式过滤器过滤，并经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：59.5mg。LCMS(m/z)：430.3[M+H]+；保留时间＝0.48分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.13(s，3H)1.33-1.49(m，4H)1.49-1.68(m，4H)2.06-2.23(m，4H)3.07-3.22(m，1H)3.37(s，2H)3.60-3.69(m，2H)3.70-3.80(m，3H)6.77(s，1H)6.90(d，J＝7.04Hz，1H)7.12(d，J＝9.00Hz，1H)7.81-7.91(m，1H)8.09(s，1H)。
实施例30(化合物312)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，3，6-三氟吡啶(858mg，6.45mmol)、(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1000mg，7.74mmol)和三乙胺(2.158mL，15.48mmol)在NMP(16mL的混合液)在70℃加热1小时。使该反应混合液达到环境温度，并用EtOAc(～100mL)、盐水(～50mL)和水(～50mL)稀释。将分离的有机层用盐水(1x)、0.3N HCl水溶液(2x)、饱和的NaHCO3水溶液(1x)、盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为无色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。收率：1.4g。LCMS(m/z)：243.1[M+H]+；保留时间＝0.86分钟。
步骤2：3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向3，6-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.4g，5.78mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中加入甲醇钠(25wt.％在MeOH中，7mL，30.8mmol)。将该混合液在钢制反应釜中在135加热3天。将该混合液冷却至环境温度，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于(200mL)水中，并将得到的沉淀过滤掉，并用水洗涤。将该固体溶于DCM中。将该有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，80g，20分钟，EtOAc/庚烷＝0/100，2分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至25/75，23分钟，EtOAc/庚烷＝25/75]，得到3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为米白色固体。收率：1.22g。LCMS(m/z)：255.1[M+H]+；保留时间＝0.89分钟。
步骤3：5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇的制备
向在乙腈(12mL)中的3-氟-6-甲氧基-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺中加入碘化钠(4.24g，28.3mmol)，并缓慢加入TMS-Cl(3.62mL，28.3mmol)。将该混合液加热至回流(油浴：83℃)达4小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将该混合液剧烈搅拌15分钟，并用0.5N NaHSO4水溶液酸化，并继续搅拌5分钟。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液中和。将分离的水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，25分钟，EtOAc/庚烷＝5/95，2分钟，5/95至50/50，18分钟，然后50/50]，得到5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇，为无色高度粘稠的油状物。收率：420mg。LCMS(m/z)：241.1[M+H]+；保留时间＝0.55分钟。
步骤4：三氟甲磺酸5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯的制备
在0℃向5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-醇(420mg，1.748mmol)和三乙胺(0.731mL，5.24mmol)在DCM(16mL)中的溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.443mL，2.62mmol)。将该混合液在0℃搅拌2小时，并小心地倾入冰冷却的饱和的NaHCO3水溶液中。将分离的水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，24g，EtOAc/庚烷＝5/95，2分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至40/60，13分钟，然后EtOAc/庚烷＝40/60]，得到三氟甲磺酸5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯，为无色油状物。收率：600mg。
步骤5：5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将三氟甲磺酸5-氟-6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡啶-2-基酯(600mg，1.611mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(565mg，3.22mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(132mg，0.161mmol)在DME(8mL)和2MNa2CO3水溶液(3mL，6.00mmol)中的混合液在密封管中在102℃加热10小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～100mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝0/100，3分钟，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70，17分钟，然后EtOAc/庚烷＝30/70]，得到5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色油状物。收率：490mg。LCMS(m/z)：354.2[M+H]+；保留时间＝1.05分钟。
步骤6：N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将5′-氯-2′，5-二氟-N-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(50mg，0.141mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(129mg，1.131mmol)、DIPEA(28.6mg，0.283mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合液在107℃加热16小时。将该混合液用EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO/水(1/1)中，经由针筒式过滤器过滤，并经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：61.3mg。LCMS(m/z)：448.2[M+H]+；保留时间＝0.62分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.06(s，3H)1.28-1.54(m，4H)1.54-1.65(m，4H)2.06-2.25(m，4H)3.09-3.22(m，1H)3.49(s，2H)3.57-3.72(m，3H)3.72-3.81(m，2H)6.86(dd，1H)6.92(s，1H)7.31(dd，1H)7.99(s，1H)
实施例31(化合物313)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛的制备(如WO2009/011836中所述)
步骤1a：在0℃向DIPEA(6.12mL，35.0mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(7.79g，35.0mmol)，随后加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2g，17.52mmol)在DCM(80mL)中的溶液。添加一旦完成后，将该反应混合液在环境温度搅拌2小时。将该混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物用己烷(200mL)处理。将该沉淀过滤掉，并将该溶液在真空下浓缩，得到粗制的三甲基硅烷基醚，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。
步骤1b：在0℃向粗制的三甲基硅烷基醚在DCM(100mL)中的溶液中滴加N-氟苯磺酰亚胺(5.53g，17.52mmol)溶于DCM(50mL)中的溶液。将该混合液在环境温度搅拌3小时，将4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛的粗制的溶液直接用于下一个反应中。
步骤2：6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向6-溴吡啶-2-胺(3.03g，17.50mmol)中加入4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲醛在DCM中的粗制的溶液。向该混合液中分批加入乙酸(1.002mL，17.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.56g，26.3mmol)。将该混合液在环境温度搅拌2小时。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液小心地稀释。将分离的水层用DCM(1x)萃取。将合并的有机层用水(1x)、饱和的NaHCO3水溶液(1x)洗涤，并在真空下浓缩。将得到固体残余物溶于DCM(100mL)和3MHCl水溶液(60mL)中。将分离的有机层用3M HCl水溶液(3x 20mL)萃取。将合并的酸性层用DCM(1x)洗涤。将固体NaHCO3小心地加入该酸性溶液中[小心：气体生成！]直至pH＞～8。将该水性混合液用DCM(2x)和EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc中。将该溶液用0.3M HCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝5/95，3分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至30/70，15分钟，然后EtOAc/庚烷＝30/70]，得到6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺，为白色固体。收率：1.82g。LCMS(m/z)：288.9/291.0[M+H]+；保留时间＝0.84分钟。
步骤3：5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1g，3.46mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.092g，6.23mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.282g，0.346mmol)在DME(13mL)和2M Na2CO3水溶液(5.19mL，10.38mmol)中的混合液在密封管中在100℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～50mL)和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，80g，EtOAc/庚烷＝5/95，4分钟，然后EtOAc/庚烷＝5/95至50/50，18分钟，然后EtOAc/庚烷＝50/50]，得到5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺，为无色油状物。收率：1.00g。LCMS(m/z)：340.1[M+H]+；保留时间＝0.67分钟。
步骤4：N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
在氩气下将5′-氯-2′-氟-N-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(75mg，0.221mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(202mg，1.766mmol)在DMSO(1mL)中的混合液在密封管中在103℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc和水稀释。将分离的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO/水(～2/1)中，经由针筒式过滤器过滤。经HPLC纯化，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。将该物质溶于MeOH(～3mL)中，经由VariPure(TM)IPE过滤[500mg/6mL管；0.9mmol(标称)；部分号：PL3540-C603VP]，用MeOH(15mL)洗脱，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于乙腈/水(～3/1)中，并冻干，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺。收率：58mg。LCMS(m/z)：434.2[M+H]+；保留时间＝0.50分钟。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ[ppm]1.32(d，J＝9.78Hz，4H)1.73-1.88(m，4H)1.91-1.99(m，2H)2.08(d，J＝9.78Hz，2H)2.67-2.78(m，1H)3.57-3.73(m，5H)3.75-3.84(m，2H)6.60(d，J＝8.61Hz，1H)6.63(s，1H)6.78(d，J＝7.43Hz，1H)7.34-7.55(m，1H)7.94(s，1H)。
实施例32(化合物152)
N2′-((1S，3S，4S)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺/N2′-((1R，3R，4R)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：4-(二苄基氨基)环己醇的制备
向4-氨基环己醇(3.51g，23.15mmol)和K2CO3(12.80g，93mmol)在乙腈(100mL)中的混合液中加入苄基溴(5.64mL，47.5mmol)，并将该混合液在回流下搅拌17小时。将该粗制的混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物溶于水和EtOAc中。将分离的水层用EtOAc(2x～100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的4-(二苄基氨基)环己醇，为粘稠的油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。收率：6.12g。LCMS(m/z)：296.1[M+H]+；保留时间＝0.59分钟。
步骤2：4-(二苄基氨基)环己酮的制备(根据参考WO96/07657)
在-60℃向草酸(2.03mL，20.31mmol)在DCM(80mL)中的溶液中滴加DMSO(3.46mL，48.8mmol)。搅拌5分钟后，缓慢加入4-(二苄基氨基)环己醇(6g，20.31mmol)在DCM(40mL)中的溶液。将该混合液搅拌15分钟，并缓慢加入NEt3(14.3mL，103mmol)。搅拌15分钟后将冰浴除去，并将该混合液再搅拌16小时。将该混合液用水(100mL)稀释。将分离的有机层用盐水(1x～75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，120g，EtOAc/己烷＝10/90至50/50]，得到4-(二苄基氨基)环己酮，为白色固体。收率：5.5g。LCMS(m/z)：294.1[M+H]+；保留时间＝0.58分钟。
步骤3：(2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮/(2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮的制备
在环境温度将4-(二苄基氨基)环己酮(4g，13.63mmol)在THF(27mL)中的溶液加入KHMDS/甲苯(32.7mL，16.36mmol)中。将该混合液在环境温度搅拌15分钟。滴加三乙基硼烷(1M在THF中，17.72mL，17.72mmol)，并将该混合液再搅拌30分钟。加入碘甲烷(1.6mL，25.7mmol)，并将该混合液在环境温度搅拌20小时。加入1M NaOH水溶液(～25mL)，并将该混合液剧烈搅拌3小时。将该混合液用EtOAc(4x～100mL)萃取，并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，125g，EtOAc/己烷＝0/100至20/80]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到(2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮/(2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮，为高度粘稠的油状物，部分变为白色固体。收率：3.1g。LCMS(m/z)：308.2[M+H]+；保留时间＝0.65分钟(较多的异构体)。较多异构体/较少异构体的比率：～9∶1。
步骤4：(1R，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇/(1S，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇的制备
在-78℃向(2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮/(2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己酮(3.1g，10.08mmol)在THF(55mL)中的溶液中滴加三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(15.13mL，15.13mmol)。在-78℃搅拌5分钟后，将该混合液温至0℃。继续搅拌18小时，反应混合液由0℃温至环境温度。将该混合液小心地用1NNaOH水溶液(15mL)稀释，并剧烈搅拌3小时。将该混合液用EtOAc(3x～100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(～100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，120g，EtOAc/己烷＝0/100至20/80，25分钟；EtOAc/己烷＝20/80至40/60，5分钟]，得到(1R，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇/(1S，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇，为无色液体。收率：2.83g。LCMS(m/z)：310.3[M+H]+；保留时间＝0.66分钟。
步骤5：(1S，3S，4S)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺/(1R，3R，4R)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺的制备
使DIAD(5.03mL，25.9mmol)和三苯基膦(6.78g，25.9mmol)在THF(35mL)中的混合液成盐。30分钟后加入(1R，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇/(1S，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己醇(2g，6.46mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.507mL，11.63mmol)在THF(25mL)中的溶液，并将该混合液在55℃搅拌20小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc和盐水稀释。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的(1S，3S，4S)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺/(1R，3R，4R)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。LCMS(m/z)：335.1[M+H]+；保留时间＝0.81分钟。
步骤6：(1S，3S，4S)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺/(1R，3R，4R)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺的制备
向(1S，3S，4S)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺/(1R，3R，4R)-4-叠氮基-N，N-二苄基-3-甲基环己胺(2.174g，6.5mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中缓慢加入锌粉(0.638g，9.75mmol)。将该混合液在环境温度搅拌30分钟。加入另外的锌粉(150mg)，并继续搅拌～15分钟。将该混合液用1N HCl水溶液和乙醚小心地稀释。将分离的水层用乙醚(5x～100mL)萃取。将水层部分地冻干，并在真空下浓缩至干燥。将得到的残余物用1N HCl水溶液稀释，并浓缩至干燥，重复该过程。用1N HCl稀释，并浓缩，重复该过程。将得到的残余物溶于水/乙腈中，并冻干，得到粗制的(1S，3S，4S)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺/(1R，3R，4R)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺，为松散的白色固体。将该粗制物质未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。收率：2.292g。LCMS(m/z)：309.3[M+H]+；保留时间＝0.50分钟。
步骤7：(1S，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯的制备
向在二烷(200mL)和饱和的NaHCO3水溶液(100mL)中的(1S，3S，4S)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺/(1R，3R，4R)-N1，N1-二苄基-3-甲基环己烷-1，4-二胺(1.851g，6mmol)中加入溶于二烷(～5mL)中的BOC-酐(2.438mL，10.50mmol)。将得到的白色混悬液剧烈搅拌18小时。将该混合液用DCM(4x300mL)和EtOAc(1x100mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，120g，DCM/MeOH＝100/0至95/5]。将包含产物的级分合并，在真空下浓缩，得到(1S，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯。收率：778mg。LCMS(m/z)：409.2[M+H]+；保留时间＝0.84分钟。
步骤8：(1S，2S，4S)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(1S，2S，4S)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-(二苄基氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯(750mg，1.836mmol)和Pearlman催化剂(290mg，2.73mmol)在EtOH(35mL)中的混合液在钢制反应釜中在氢气气氛下(压力～75psi)氢化16小时。将该钢制反应釜用氩气净化，加入硅藻土和甲醇。将该混合液过滤，并在真空下浓缩。将白色的得到的残余物溶于乙腈/水(1∶1)中，并冻干，得到粗制的(1S，2S，4S)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。收率：412mg。LCMS(m/z)：173.2/229.3[M+H]+；保留时间＝0.54分钟。
步骤9：N2′-((1S，3S，4S)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺/N2′-((1R，3R，4R)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
步骤9a：将中间体B(中间体B的制备在实施例前部的中间体部分中描述)(25mg，0.075mmol)、(1S，2S，4S)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-氨基-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯(25.8mg，0.113mmol)、三乙胺(28μl，0.201mmol)在DMSO(0.25mL)中的混合液在100℃加热3天。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(20mL)和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)稀释。将分离的水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制的(1S，2S，4S)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯，将其未经进一步纯化地直接用于下一步骤中。
步骤9b：向粗制的(1S，2S，4S)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯/(1R，2R，4R)-4-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-2-甲基环己基氨基甲酸叔丁基酯溶于MeOH(3mL)中的溶液中加入4M HCl/二烷(9mL，36.0mmol)。将该混合液搅拌1小时，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DMSO中，经针筒式过滤器过滤，并经HPLC纯化，得到N2′-((1S，3S，4S)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺/N2′-((1R，3R，4R)-4-氨基-3-甲基环己基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其三氟乙酸盐。收率：28.1mg。LCMS(m/z)：440.1[M+H]+；保留时间＝0.62分钟。
实施例33(化合物224)
5-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺
步骤1.5-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺的制备：
将3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0342g，0.096mmol)、CuCN(0.034g，0.383mmol)和dppf(0.085g，0.153mmol)溶于二烷(1.5ml)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。然后将其用Pd2(dba)3(0.035g，0.038mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热5小时。将该反应混合液经由硅藻土垫过滤，然后将其在真空下浓缩，得到0.110g的5-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺。LCMS(m/z)：366(MH+)，保留时间＝0.89分钟。
步骤2.5-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺的制备：
将5-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺(0.035g，0.096mmol)溶于DMSO(2ml)中。将其用1，4-二氨基环己烷(0.109g，0.957mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热4小时。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0053g的5-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-甲酰胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：460.1(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
实施例34(化合物231)
反式-N1-(5-氯-4-(5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0275g，0.077mmol)、甲基硼酸(0.014g，0.231mmol)和碳酸钠(0.100ml，0.200mmol，2M水溶液)溶于DME(1.0ml)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。然后将其用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.013g，0.015mmol)处理。然后将该反应混合液在105℃微波加热20分钟。以相同的量将更多的以上的试剂加入该反应混合液中，并在微波下在115℃继续加热20分钟。将该反应混合液冷却至环境温度。然后将其经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩，得到0.0497g 6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺和6-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡嗪-2-胺的混合物。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备：
6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-胺和6-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)吡嗪-2-胺(0.025g，0.074mmol)和(0.023g，0.074mmol)的混合物分别溶于DMSO(1ml)中。将其用1，4-二氨基环己烷(0.085g，0.742mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热18小时。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0047g反式-N1-(5-氯-4-(5-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：431.2(MH+)，保留时间＝0.49分钟。
实施例35(化合物240)
反式-N1-(5-氯-4-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-环丙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0316g，0.088mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.026g，0.177mmol)和磷酸钾(0.113g，0.531mmol)溶于甲苯(1ml)和H2O(0.170ml)的混合液中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。此时将其用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.014g，0.018mmol)处理。然后将该反应混合液在115℃微波加热25分钟。将该反应混合液经由硅藻土短柱过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到0.0445g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用20EtOAc/80庚烷至70EtOAc/30庚烷洗脱，得到0.0271g(84％)6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-环丙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺。LCMS(m/z)：363.1(MH+)，保留时间＝1.06分钟。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备：
将6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-环丙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0267g，0.074mmol)溶于DMSO(1ml)中。将其用1，4-二氨基环己烷(0.084g，0.736mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热4小时。加入另外的1，4-二氨基环己烷(0.084g，0.736mmol)和三乙胺(0.0204ml，0.028g，0.294mmol)。在100℃继续加热17小时。使用制备HPLC将该反应混合液纯化。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0240g的反式-N1-(5-氯-4-(5-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：457.2(MH+)，保留时间＝0.60分钟。
实施例36(化合物241)
反式-N1-(5-氯-4-(5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-乙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0347g，0.097mmol)、乙基硼酸(0.014g，0.194mmol)和碳酸钠(0.126mlg，0.253mmol，2M水溶液)溶于DME(1ml)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。此时将其用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.016g，0.019mmol)处理。然后将该反应混合液在115℃微波加热25分钟。加入更多的乙基硼酸(0.014g，0.194mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.016g，0.019mmol)。然后将该反应混合液在115℃微波加热25分钟。将该反应混合液经由硅藻土短柱过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到0.0709g粗制的产物。将该物质经Isco使用4g SiO2的柱纯化。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用20EtOAc/80庚烷至70EtOAc/30庚烷洗脱，得到0.0049g(14％)6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-乙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺。LCMS(m/z)：351.1(MH+)，保留时间＝0.97分钟。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备：
将6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-3-乙基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0053g，0.015mmol)溶于DMSO(1ml)中。将其用1，4-二氨基环己烷(0.017g，0.151mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热4小时。加入另外的1，4-二氨基环己烷(0.017g，0.151mmol)和三乙胺(0.0084ml，0.012g，0.060mmol)。在100℃继续搅拌17小时。使用制备HPLC将该反应混合液纯化。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0040g反式-N1-(5-氯-4-(5-乙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：445.2(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
实施例37(化合物255)
反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-氯-5-碘-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.250g，1.098mmol)溶于DMSO(4.30ml)和H2O(0.105ml)的混合液中。将其在冰浴中冷却至0℃，然后通过滴加N-碘琥珀酰亚胺(0.247g，1.098mmol)进行处理。添加一旦完成，将该反应混合液在环境温度搅拌24小时。加入另外的NIS(0.025g，0.111mmol)。在环境温度继续搅拌24小时。将该反应混合液用H2O(50ml)稀释。将其用EtOAc(3x 50ml)萃取。将有机层合并，并用盐水(1x50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到0.410g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用30EtOAc/70庚烷至100EtOAc洗脱，得到0.2144g(55％)6-氯-5-碘-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺。LCMS(m/z)：353.9(MH+)，保留时间＝0.92分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.37(qd，2H)1.59(s，2H)1.67(d，J＝12.91Hz，2H)1.77-1.94(m，J＝14.87，7.63，7.63，3.52Hz，1H)3.25(t，J＝6.46Hz，2H)3.39(td，J＝11.74，1.96Hz，2H)4.00(dd，J＝11.15，3.72Hz，2H)4.80(br.s.，1H)7.62(s，1H)。
步骤2.6-氯-5-碘吡嗪-2-基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备：将6-氯-5-碘-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(0.0801g，0.227mmol)溶于无水DMF中，并放置于氮气下。然后将其用氢化钠(0.0109g，0.272mmol，60％在矿物油中的分散液)处理，随后用二碳酸二叔丁基酯(0.099g，0.453mmol)处理。然后将该反应混合液在50℃搅拌24小时。加入更多的NaH(0.0109g，0.072mmol)和Boc2O(0.099g，0.453mmol)。然后将该反应混合液在70℃加热18小时。将该反应混合液冷却至环境温度，然后将其倾入盐水(25ml)中。将其用EtOAc(3x25ml)萃取。将合并的萃取物用H2O(3x25ml)洗涤，随后用盐水(1x25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到0.0846g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱。使用25EtOAc/75庚烷至75EtOAc/25庚烷洗脱，得到0.0569g(55％)6-氯-5-碘吡嗪-2-基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(m/z)：454.0(MH+)，保留时间＝1.20分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.28-1.46(m，4H)1.46-1.64(m，26H)1.81-2.02(m，2H)3.26-3.42(m，3H)3.86(d，J＝7.04Hz，3H)3.96(dd，J＝11.54，2.93Hz，3H)8.86(s，1H)。
步骤3.6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺的制备
将6-氯-5-碘吡嗪-2-基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.0569g，0.125mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(0.047ml，0.063g，0.439mmol)、氟化钾(0.015g，0.251mmol)和碘化铜(I)(0.100g，0.527mmol)溶于无水DMF(0.80ml)中，并置于氩气下。然后将该反应混合液在115℃加热17小时。将其冷却至环境温度。将该反应混合液经由硅藻土垫过滤。将滤液倾入盐水(25ml)中。将其用EtOAc(3x25ml)萃取。将合并的萃取物用H2O(1x25ml)洗涤，随后用盐水(1x25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂，得到0.0401g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用25EtOAc/75庚烷至100EtOAc洗脱，得到0.0569g(55％)6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺。LCMS(m/z)：296.0(MH+)，保留时间＝0.93分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.39(qd，J＝12.33，4.50Hz，2H)1.68(d，J＝11.35Hz，3H)1.80-2.00(m，J＝14.87，7.63，7.63，3.52Hz，1H)3.32-3.47(m，4H)4.01(dd，J＝11.35，3.52Hz，2H)5.26(b r.s.，1H)7.76(s，1H)。
步骤4.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺的制备
将6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.020g，0.068mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(0.036g，0.203mmol)和碳酸钠(0.088ml，0.176mmol，2M在H2O中)溶于DME(0.70ml)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。然后将其用PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.011g，0.014mmol)处理。然后将该反应混合液在微波下在110℃加热25分钟。加入烃基硼酸(～0.036g，0.203mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(～0.011g，0.014mmol)。继续在微波下在110℃加热25分钟。然后将该反应混合液经由硅藻土垫过滤。然后将滤液在真空下浓缩，得到0.0759g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用25EtOAc/75庚烷至100EtOAc洗脱，得到0.0178g(67％)6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺。LCMS(m/z)：391.1(MH+)，保留时间＝0.96分钟。
步骤5.反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
将6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(0.0178g，0.046mmol)溶于无水DMSO(1.0ml)中，并装入微波瓶中。将其用反式-环己烷-1，4-二胺(0.052g，0.456mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热18小时。将该反应混合液冷却至环境温度。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.0086g(32％)反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：485.3(MH+)，保留时间＝0.63分钟。
实施例38(化合物260)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.2，5-二氟吡啶-4-基硼酸的制备
将二异丙基胺(1.74ml，1.24g，12.20mmol)溶于无水THF(22ml)中，并置于氩气下。将该溶液冷却至-20℃，然后通过历经10分钟缓慢加入正丁基锂(7.66ml，12.25mmol，1.6M在己烷中)进行处理。然后将新形成的LDA(LDA＝二异丙基氨基锂)冷却至-78℃，并通过历经30分钟缓慢加入2，5-二氟吡啶(1.05ml，1.33g，11.56mmol)溶于无水THF(3ml)中的溶液进行处理。添加一旦完成，将该反应混合液在-78℃搅拌4小时。此时通过滴加硼酸三异丙酯(5.90ml，4.78g，25.4mmol)溶于无水THF(8.6ml)中的溶液将该反应混合液处理。添加一旦完成，将该反应混合液温至环境温度，然后在环境温度再搅拌1小时。然后通过加入4％NaOH水溶液(34ml)将该反应混合液淬灭。将各层分离，并将水层在冰浴中冷却。然后用6N HCl(～10ml)将其酸化至pH＝4，并且使温度不超过10℃。然后将其用EtOAc(3x50ml)萃取。然后将萃取物用盐水(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。将得到的残余物用Et2O研磨，得到0.8084g(44％)2，5-二氟吡啶-4-基硼酸。
步骤2.3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(0.500g，1.64mmol)、2，5-二氟吡啶-4-基硼酸(0.260g，1.64mmol)和碳酸钠(2.45ml，4.91mmol，2M在H2O中)溶于DME(7.36ml)中。然后通过用氩气鼓泡5分钟将该溶液脱气。然后将其用PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.267g，0.327mmol)处理。然后将该反应混合液在105℃微波加热25分钟。加入另外的烃基硼酸(0.260g，1.64mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(0.267g，0.327mmol)和H2O(～2ml)。继续在微波下在110℃加热30分钟。然后将该反应混合液经由硅藻土垫过滤。然后将滤液在真空下浓缩，得到1.2090g粗制的产物。将得到的残余物通过硅胶柱色谱使用10EtOAc/90庚烷至80EtOAc/20庚烷洗脱，得到0.3584g(65％)3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺。LCMS(m/z)：340.0(MH+)，保留时间＝0.90分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.37(qd，3H)1.60(b r.s.，2H)1.68(d，J＝12.91Hz，3H)1.84(ddd，J＝11.15，7.24，4.30Hz，1H)3.21(t，J＝6.26Hz，2H)3.32-3.45(m，3H)4.00(dd，J＝11.15，3.72Hz，2H)4.74(b r.s.，1H)6.45(d，J＝9.00Hz，1H)6.99-7.07(m，1H)7.51(d，J＝8.61Hz，1H)8.12(s，1H)。
步骤3.N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
将3-氯-2′，5′-二氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(0.0509g，0.150mmol)溶于无水DMSO(3.0ml)中，并装入微波瓶中。将其用反式-环己烷-1，4-二胺(0.171g，1.498mmol)处理。然后将该反应混合液在100℃加热18小时。加入另外的反式-环己烷-1，4-二胺(0.171g，1.498mmol)，并将该反应混合液在120℃搅拌18小时。将该反应混合液冷却至环境温度。将该物质经制备型反相HPLC纯化，得到0.2410g(30％)N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-5′-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：434.2(MH+)，保留时间＝0.55分钟。
实施例39(化合物282)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.反式-N1-(5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺的制备：向5′-氯-2′，3，6-三氟-2，4′-联吡啶(95mg，0.388mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(177mg，1.55mmol)。将该混合液在90℃搅拌2小时。将该冷却的反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到137mg粗制的反式-N1-(5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：339.0(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
步骤2.N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向反式-N1-(5′-氯-3，6-二氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4二胺(79mg，0.388mmol)在DMSO(1.5ml)中的溶液中加入4-氨基甲基四氢吡喃(161mg，1.40mmol)。将该混合液在密封的微波瓶中在180℃通过微波辐照1小时。将该粗制的反应混合液经反相HPLC纯化，并冻干，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：434.2(MH+)，保留时间＝0.57分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.32(m，2H)1.32-1.49(m，1H)1.59(d，J＝12.91Hz，1H)1.68-1.83(m，1H)1.96(dd，2H)2.93-3.04(m，1H)3.06(d，J＝6.65Hz，1H)3.24(t，J＝10.76Hz，1H)3.54-3.70(m，1H)3.82(dd，J＝10.96，2.74Hz，1H)6.53(s，1H)6.57(dd，J＝9.19，2.93Hz，1H)7.41(t，1H)7.79(d，J＝3.91Hz，2H)8.04(s，1H)
实施例40(化合物283)
5′-氯-3-氟-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
5′-氯-3-氟-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺三氟乙酸盐(30mg，0.055mmol)和碳酸钠(23mg，0.22mmol)在DMSO(0.75ml)中的混合液中加入对甲苯磺酸2-甲氧基乙酯(15mg，0.066mmol)。将该混合液在密封的微波瓶中在85℃搅拌20小时。将该冷却的反应混合液过滤。将滤液经反相HPLC纯化，并冻干，得到5.0mg 5′-氯-3-氟-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：492.2(MH+)，保留时间＝0.57分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.10-1.46(m，6H)1.64-1.74(m，2H)1.86(b r.s.，2H)1.95-2.09(m，2H)2.09-2.26(m，2H)2.58(b r.s.，1H)2.88(t，J＝5.09Hz，2H)3.17(t，J＝6.26Hz，2H)3.29-3.45(m，5H)3.53(t，J＝5.09Hz，3H)4.00(dd，J＝11.35，3.52Hz，2H)4.34-4.47(m，1H)4.54-4.68(m，1H)6.35-6.48(m，2H)7.31(t，J＝8.80Hz，1H)8.11(s，1H)。
实施例41(化合物286)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向3-溴-5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(100mg，0.250mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(114mg，0.998mmol)。将该混合液在110℃搅拌19小时。将该粗制的反应混合液经反相HPLC纯化，并冻干，得到51mg N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：494.2/496.1(MH+)，保留时间＝0.61分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.06-1.31(m，4H)1.31-1.49(m，2H)1.49-1.64(m，2H)1.64-1.82(m，1H)1.85-2.11(m，4H)2.93-3.12(m，3H)3.22(t，J＝10.96Hz，2H)3.61(t，J＝10.76Hz，1H)3.81(dd，J＝11.35，2.74Hz，2H)6.39(s，1H)6.48(d，1H)6.82(b r.s.，1H)6.94(b r.s.，1H)7.59(d，J＝9.00Hz，1H)7.78(d，J＝3.91Hz，2H)8.02(s，1H)
实施例42(化合物288)
(R)-3-(反式-4-(5′-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
步骤1.N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向5′-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(500mg，1.55mmol)在DMSO(7mL)中的溶液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(710mg，6.22mmol)。将该混合液在110℃搅拌19小时。将该冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到600mgN2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺。LCMS(m/z)：416.1(MH+)，保留时间＝0.48分钟。
步骤2.(R)-3-(反式-4-(5′-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(50mg，0.120mmol)在2-丙醇(0.8mL)中的溶液中加入(R)-(+)-3，3，3-三氟-1，2-环氧丙烷(10.4uL，0.120mmol)。将该混合液在60℃搅拌17小时。将该反应混合液浓缩。将得到的残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到63mg(R)-3-(反式-4-(5′-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为其TFA盐。LCMS(m/z)：528.3(MH+)，保留时间＝0.53分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.34(m，4H)1.36-1.56(m，2H)1.61(d，J＝12.52Hz，2H)1.70-1.90(m，1H)2.04(d，J＝9.39Hz，3H)2.13(d，J＝11.74Hz，1H)2.97-3.19(m，4H)3.24(t，J＝10.76Hz，3H)3.64(d，J＝10.96Hz，1H)3.83(dd，J＝10.96，2.74Hz，2H)4.36-4.50(m，2H)6.54-6.68(m，2H)6.70(d，J＝7.04Hz，0H)6.94(b r.s.，0H)7.23(b r.s.，0H)7.53(b r.s.，0H)8.04(s，0H)8.76(b r.s.，2H)
实施例43(，化合物289)
(S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
步骤1.N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(500mg，1.40mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(641mg，5.61mmol)。将该混合液在95℃搅拌38小时。将该冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将该粗制物质经快速色谱经硅胶(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化，得到480mgN2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺。LCMS(m/z)：450.2(MH+)，保留时间＝0.55分钟。
步骤2.(S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(54mg，0.120mmol)在2-丙醇(0.4mL)中的溶液中加入(S)-(-)-3，3，3-三氟-1，2-环氧丙烷(10.4uL，0.120mmol)。将该混合液在70℃搅拌2小时。将该反应混合液浓缩。将得到的残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到32mg(S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为其TFA盐。LCMS(m/z)：562.3(MH+)，保留时间＝0.70分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.33(m，4H)1.35-1.65(m，4H)1.64-1.84(m，1H)1.93-2.23(m，4H)2.94-3.18(m，4H)3.17-3.35(m，3H)3.53-3.69(m，1H)3.81(dd，J＝11.35，2.74Hz，2H)4.33-4.48(m，1H)6.38(s，1H)6.55(d，1H)6.82(b r.s.，1H)6.93(b r.s.，1H)7.23(b r.s.，1H)7.48(d，1H)8.02(s，1H)8.72(b r.s.，2H)
实施例44(化合物292)
3-溴-5′-氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
3-溴-5′-氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(30mg，0.061mmol)和碳酸钠(19mg，0.18mmol)在DMSO(0.6ml)中的混合液中加入对甲苯磺酸2-甲氧基乙酯(21mg，0.091mmol)。将该混合液在密封的微波瓶中在85℃搅拌20小时。将该冷却的反应混合液过滤。将滤液浓缩，并将得到的残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到3.8mg 3-溴-5′-氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：554.1(MH+)，保留时间＝0.61分钟。
实施例45(化合物295)
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(36mg，0.10mmol)在DMSO(0.4mL)中的溶液中加入反式-N1-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙基)环己烷-1，4-二胺(48mg，0.20mmol)和2，6-卢剔啶(0.023mL，0.20mmol)。将该混合液在120℃搅拌20小时。将该冷却的反应混合液经反相HPLC纯化，并冻干，得到11.4mg 3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基丙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：576.2(MH+)，保留时间＝0.68分钟。
实施例46(化合物297)
反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇
反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇的制备：向3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.062mmol)在DMSO(0.4mL)中的溶液中加入反式-4-氨基环己醇(36mg，0.31mmol)和DIEA(0.022mL，0.12mmol)。将该混合液在135℃搅拌3小时。将该冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将得到的残余物再溶于三氟乙酸(1mL)中，在环境温度搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将粗制的得到的残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到23mg反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇，为其TFA盐。LCMS(m/z)：479.3(MH+)，保留时间＝0.72分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝12.91Hz，2H)1.08(s，6H)1.15-1.35(m，4H)1.54(d，J＝12.91Hz，2H)1.71-2.10(m，5H)3.00(d，J＝6.65Hz，2H)3.31-3.63(m，5H)6.47(s，1H)6.58(d，1H)7.50(d，J＝9.00Hz，1H)8.05(s，1H)
(2S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇
步骤1.N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.083mmol)在DMSO(0.4mL)中的溶液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(47mg，0.41mmol)和DIEA(0.029mL，0.17mmol)。将该混合液在120℃搅拌2小时。将该冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将得到的残余物再溶于三氟乙酸(1mL)中，在环境温度搅拌15分钟，然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶于DCM中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到39mg N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺。LCMS(m/z)：478.4(MH+)，保留时间＝0.64分钟。
步骤2.(S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(19mg，0.040mmol)在2-丙醇(0.3mL)中的溶液中加入(S)-(-)-3，3，3-三氟-1，2-环氧丙烷(3.4uL，0.040mmol)。将该混合液在70℃搅拌2小时。将该反应混合液浓缩。将得到的残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到9.1mg(2S)-3-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)-1，1，1-三氟丙-2-醇，为其TFA盐。LCMS(m/z)：590.5(MH+)，保留时间＝0.71分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.32(m，12H)1.33-1.66(m，4H)1.82-1.99(m，1H)1.99-2.21(m，4H)2.89-3.04(m，2H)3.04-3.19(m，2H)3.27(d，J＝2.35Hz，2H)4.40(b r.s.，1H)6.38(s，1H)6.55(d，J＝9.00Hz，1H)6.77(br.s.，1H)6.91(br.s.，1H)7.21(br.s.，1H)7.48(d，J＝9.00Hz，1H)8.03(s，1H)
实施例48(化合物301)
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(42mg，0.10mmol)和三乙胺(0.028mL，0.20mmol)在氯仿(0.4ml)中的混合液中加入三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯(39mg，0.15mmol)。将该混合液在环境温度搅拌1小时。将该反应混合液在减压下浓缩，经反相HPLC纯化，并冻干，得到32mg 5′-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：528.4(MH+)，保留时间＝0.53分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm1.09-1.34(m，4H)1.35-1.54(m，2H)1.55-1.69(m，2H)1.73-1.89(m，1H)1.94-2.17(m，4H)3.04-3.15(m，1H)3.14-3.20(m，2H)3.20-3.30(m，2H)3.30-3.47(m，2H)3.55-3.72(m，1H)3.84(dd，J＝11.15，2.54Hz，2H)4.35(t，J＝4.70Hz，2H)6.65(s，1H)6.67-6.83(m，2H)7.05(br.s.，0H)7.46-7.68(m，0H)8.06(s，0H)8.82(d，J＝3.52Hz，2H)
实施例49(化合物302)
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(45mg，0.10mmol)和三乙胺(0.028mL，0.20mmol)在氯仿(0.4ml)中的混合液中加入三氟甲磺酸2-(三氟甲氧基)乙酯(39mg，0.15mmol)。将该混合液在环境温度搅拌1小时。将该反应混合液在减压下浓缩，经反相HPLC纯化，并冻干，得到29mg 3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺，为其TFA盐。LCMS(m/z)：562.4(MH+)，保留时间＝0.67分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.32(m，4H)1.36-1.52(m，2H)1.58(d，J＝12.91Hz，2H)1.65-1.84(m，1H)2.07(d，J＝10.56Hz，4H)2.99-3.17(m，3H)3.23(t，J＝10.76Hz，2H)3.35(br.s.，2H)3.64(br.s.，1H)3.72-3.89(m，2H)4.34(t，J＝4.89Hz，2H)6.32-6.47(m，1H)6.49-6.65(m，1H)6.67-7.10(m，2H)7.49(d，J＝9.00Hz，1H)8.03(s，1H)8.75(d，J＝3.91Hz，1H)
实施例50(化合物284)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
将5′-氯-N-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺L(30mg，0.08mmol)、反式-1，4-环己烷二胺(49mg，0.43mmol)和三乙胺(26mg，0.25mmol)在1.5ml DMSO中的混合液在反应容器中在油浴中在110℃加热16小时。通过LC/MS确认所需产物的形成。将该反应混合液溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的化合物经HPLC纯化，得到所需产物，为TFA盐。LCMS(m/z)：444.2/446.2(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
实施例51(化合物285)
5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-(((2R，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(化合物284)(20mg，0.045mmol)、对甲苯磺酸2-甲氧基乙酯(14mg，0.06mmol)和碳酸钠(9.6mg，0.09mmol)在1ml DMSO中的混合液在反应容器中在油浴中在105℃加热3小时。通过LCMS确认所需产物的形成，MH+502/504，0.58分钟，转化率～50％。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经HPLC纯化，得到所需产物，为TFA盐。LCMS(m/z)：502.2/504.2，保留时间＝0.56分钟。
实施例52(化合物191)
N2′-((1R，3R)-3-氨基环戊基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备：向2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)中加入NMP(16ml)、(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Huenig碱(5.76ml，33.0mmol)，并用氩气冲洗。将该粗制的反应混合液在115-120℃搅拌168小时，随后进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入250ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗品经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到7.11克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：281.1/283.1(MH+)，保留时间＝1.03分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：
向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(2.0g，7.11mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.996g，11.38mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27ml)，最后加入2M碳酸钠(9.25ml，18.50mmol)。将该粗制的反应混合液在100℃搅拌3小时，随后进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入25ml乙酸乙酯和20ml甲醇，过滤，并浓缩，得到粗制的产物。将该粗品经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到1.259克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：332.2(MH+)，保留时间＝0.92分钟。
步骤3.(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊醇的制备：向5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(75mg，0.226mmol)中加入(1S，3R)-3-氨基环戊醇(68.6mg，0.678mmol)、NMP(0.75ml)和三乙胺(0.158ml，1.130mmol)。将该粗制的反应混合液在100℃搅拌18小时，该反应过程后进行LCMS。该粗制的反应混合液冷却，过滤，并经制备型LC纯化。收集产物的级分，加入50ml 1M NaOH和50mlEtOAc。将水层除去，将有机层用50ml饱和的盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥至恒重，得到28mg所需化合物。LCMS(m/z)：413.1(MH+)，保留时间＝0.67分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d，25℃)δppm 1.71(d，J＝14.09Hz，1H)1.75-1.91(m，2H)1.97-2.05(m，1H)2.10-2.16(m，1H)2.61(br.s.，1H)4.03-4.18(m，1H)4.39(tt，J＝4.84，2.59Hz，1H)4.55(d，J＝5.09Hz，2H)5.19(br.s.，2H)6.41(d，J＝8.22Hz，1H)6.55(s，1H)6.90-7.02(m，2H)7.05-7.18(m，2H)7.24-7.34(m，1H)7.43-7.55(m，1H)8.07(s，1H)。
步骤4.N2′-((1R，3R)-3-氨基环戊基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊醇(28mg，0.068mmol)中加入DCM(1ml)、二异丙基乙胺(0.030ml，0.170mmol)，然后加入甲磺酰氯(5.81μl，0.075mmol)，在环境温度搅拌1小时，随后进行LCMS。加入另外的3uL甲磺酰氯，并将该反应混合液在环境温度再搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去DCM，将粗制的(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊基(LCMS(m/z)：491.2(MH+)，保留时间＝0.76分钟)再溶于2mL DMF中。加入叠氮化钠(8.82mg，0.136mmol)和二异丙基乙胺(0.030ml，0.170mmol)，并将该反应混合液在50℃加热18小时，此时通过LCMS只观测到N2′-((1R，3R)-3-叠氮基环戊基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(m/z)：438.2(MH+)，保留时间＝0.83分钟。将得到的反应混合液在乙酸乙酯和水之间分配。将水层除去，并将有机层用水(1x)洗涤，然后用饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥至恒重。将粗制的N2′-((1R，3R)-3-叠氮基环戊基)-5′-氯-N6-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(20mg，0.046mmol，LCMS(m/z)：438.2(MH+)，保留时间＝0.83分钟)溶于1ml甲醇中，并在氩气下加入10％钯碳(4.86mg，0.046mmol)。将H2通入该溶液中，同时在环境温度搅拌1小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的反应混合液经硅藻土过滤，用甲醇洗涤、浓缩减重、再溶于DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。将得到的产物级分合并，然后加入50ml 1M NaOH和50ml EtOAC。将水层除去，将有机层用饱和的盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至恒重。得到8mg所需化合物。LCMS(m/z)：412.1(MH+)，保留时间＝0.58分钟；1H NMR(300MHz，氯仿-d，25℃)δppm 1.31-1.54(m，2H)1.71-1.86(m，4H)1.98-2.13(m，1H)2.20-2.35(m，1H)3.54(qd，J＝6.35，6.15Hz，1H)4.14(sxt，J＝6.56Hz，1H)4.55-4.67(m，3H)5.11(t，J＝5.86Hz，1H)6.40(d，J＝8.50Hz，1H)6.56(s，1H)6.88-7.02(m，1H)7.12-7.16(m，1H)7.29-7.34(m，1H)7.47-7.52(m，1H)8.09(s，1H)。
实施例53(化合物205)
(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-N，N-二甲基环戊烷甲酰胺
步骤1.6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备：向2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)中加入NMP(16ml)、(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Huenig碱(5.76ml，33.0mmol)，用氩气冲洗。将该粗制的反应混合液在115-120℃搅拌168小时，随后进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入250ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗品经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到7.11克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：281.1/283.1(MH+)，保留时间＝1.03分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(2.0g，7.11mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.996g，11.38mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27ml)，最后加入2M碳酸钠(9.25ml，18.50mmol)。将该粗制的反应混合液在100℃搅拌3小时，随后进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入25ml乙酸乙酯和20ml甲醇，过滤，并浓缩为粗制的产物。将该粗品经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到1.259克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：332.2(MH+)，保留时间＝0.92分钟。
步骤3：(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊烷甲酸的制备：向5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(100mg，0.301mmol)中加入(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸(117mg，0.904mmol)、粉末氢氧化钾(85mg，1.507mmol)和二烷(1ml)。将该反应混合液在密封的容器中在100℃搅拌18小时，随后进行LCMS。将该粗制的反应混合液在30mL饱和的氯化铵和30mL乙酸乙酯之间分配。将有机层除去，经硫酸钠干燥，并浓缩。将其再溶于1.5mL DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。将产物级分合并，并用50mL乙酸乙酯萃取，将其经硫酸钠干燥，并浓缩至恒重。得到10mg所需化合物。LCMS(m/z)：441.2(MH+)，保留时间＝0.68分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d，25℃)δppm 1.59(m，2H)1.83(m，2H)1.99(m，1H)2.72(m，1H)3.40(br.s.，1H)3.78(br.s.，1H)4.42(br.s.，1H)5.48(br.s.，1H)6.29(d，J＝8.22Hz，1H)6.50(s，1H)6.80-6.92(m，2H)6.95-7.10(m，2H)7.16-7.25(m，1H)7.38(t，J＝8.02Hz，1H)7.89(s，1H)。
步骤4.(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)-N，N-二甲基环戊烷甲酰胺的制备：向(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊烷甲酸U-31332-EXP080(10mg，0.023mmol)中加入2M在THF中的二甲胺(0.011ml，0.023mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(8.70mg，0.045mmol)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(4.32mg，0.032mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1ml)和二异丙基乙胺(0.016ml，0.091mmol)，并将该反应混合液在环境温度搅拌18小时，随后进行LCMS。将该粗制的反应混合液过滤，并经制备型LC纯化。将产物级分合并，加入50ml 1M NaOH和50ml乙酸乙酯。将有机层除去，用50mL 1M NaOH、50mL饱和的盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至恒重。得到3mg所需化合物。LCMS(m/z)：468.1(MH+)，保留时间＝0.72分钟，1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.77-2.16(m，6H)2.96(s，3H)3.07(s，3H)3.10-3.25(m，1H)4.29(m，1H)4.56(d，J＝5.27Hz，2H)5.12(br.s.，1H)5.87(br.s.，1H)6.38(d，J＝8.50Hz，1H)6.58(s，1H)6.91-7.01(m，1H)7.06-7.20(m，1H)7.26-7.37(m，2H)7.44-7.53(m，1H)8.09(s，1H)。
实施例54(化合物235)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-((1R，3S)-3-((甲基氨基)甲基)环戊基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备：向2，6-二溴吡啶(7.1g，30.0mmol)中加入NMP(16ml)、(3-氟苯基)甲胺(4.13g，33.0mmol)和Huenig碱(5.76ml，33.0mmol)，用氩气冲洗。将该粗制的反应混合液在115-120℃搅拌168小时，随后进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入250ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠(2x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该粗品经120g硅胶色谱柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到7.11克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：281.1/283.1(MH+)，保留时间＝1.03分钟。
步骤2.5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(2.0g，7.11mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(1.996g，11.38mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.465g，0.569mmol)、DME(27ml)和2M碳酸钠(9.25ml，18.50mmol)。将该粗制的反应混合液在100℃搅拌3小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的混合液冷却，加入25ml乙酸乙酯和20ml甲醇，过滤，并浓缩，得到粗制的产物。将该粗品经硅胶色谱使用120g的ISCO柱用0％-20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到1.259克游离碱形式的标题化合物，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：332.2(MH+)，保留时间＝0.92分钟。
步骤3.(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯的制备：在H2气氛下将(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2g，18.33mmol)和10％Pd/C(0.780g，0.733mmol)在MeOH(100ml)中的混合液在环境温度搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将Pd/C经硅藻土过滤掉，并将滤饼用MeOH洗涤。将合并的有机物浓缩，得到粗制的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。LCMS(m/z)：112.1(MH+)，保留时间＝0.30分钟。将得到的残余物再溶于DCM(100ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(8.51ml，36.7mmol)和DMAP(1.231g，10.08mmol)，并在环境温度搅拌18小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将溶剂除去，并将该粗制的反应混合液经柱色谱(10-40％EtOAc∶庚烷)纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(2.99g，14.15mmol)，为白色固体。LCMS(m/z)：156.2(M-tBu)，保留时间＝0.75分钟。
步骤4.(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将(1R，4S)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(2.99g，14.15mmol)溶于MeOH(40ml)中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.071g，28.3mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌1小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将MeOH除去，并将得到的残余物在EtOAc(250mL)和H2O(250mL)之间分配。将有机层用盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该粗制物质经柱色谱纯化(50-100％在庚烷中的EtOAc)，得到(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯(2.92g，13.56mmol)，为白色固体。LCMS(m/z)：160.2(M-tBu)，保留时间＝0.65分钟。
步骤5.((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲醇的制备：将(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁基酯(2.92g，13.56mmol)分散于H2O(50ml)中，并在100℃回流18小时，随后进行LCMS。通过与甲苯(50mL x 3)共沸将水除去。收集的((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲醇(1.92g，12.50mmol)为澄清的、粘稠的油状物，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：116.1(MH+)，保留时间＝0.67分钟。
步骤6.((1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊基)甲醇的制备：向5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(100mg，0.301mmol)中加入DMSO(1ml)、((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲醇(104mg，0.903mmol)和TEA(0.21ml，1.51mmol)。将该粗制的混合液在100℃搅拌20小时，随后进行LCMS。将该粗制的反应混合液冷却，用EtOAc(60mL)稀释，用H2O(60mL x 2)、盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将该粗品吸附至硅胶，并经硅胶色谱使用12g的ISCO硅胶柱纯化(40-80％EtOAc/庚烷)，得到((1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊基)甲醇(101mg，0.237mmol)。LCMS(m/z)：427.1(MH+)。保留时间＝0.69分钟。
步骤7.(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊烷甲醛的制备
在火焰干燥的氩气净化的20mL锥形瓶中，将草酰氯(0.025ml，0.281mmol)溶于DCM(0.5ml)中，并在氩气下冷却至-78℃。将DMSO(0.030ml，0.422mmol)溶于DCM(0.5ml)中，并滴加至之前的溶液中。将其在-78℃搅拌30分钟。将((1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊基)甲醇(60mg，0.141mmol)溶于DCM(0.5ml)中，并滴加至该反应混合液中。将得到的混合液在-78℃搅拌60分钟。将TEA(0.078ml，0.562mmol)溶于DCM(0.5ml)中，并滴加至该反应混合液中，之后将该反应混合液搅拌，并历经2小时温至环境温度。将该反应混合液用EtOAc稀释，用饱和的NH4Cl(30mL x 3)、H20(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：425.2(MH+)，保留时间＝0.72。
步骤8.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-((1R，3S)-3-((甲基氨基)甲基)环戊基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备
向(1S，3R)-3-(5′-氯-6-(3-氟苄基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环戊烷甲醛(20mg，0.047mmol)中加入在THF中的甲胺(0.5ml，1.0mmol)和DCM(0.5mL)。加入乙酸(2.69μl，0.047mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14.96mg，0.071mmol)，并在环境温度搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。除去溶剂，并将该粗制的反应混合液再溶于1.5ml DMSO中，随后使用制备HPLC纯化。将产物级分合并，并冻干，得到5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-((1R，3S)-3-((甲基氨基)甲基)环戊基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(2.5mg，0.006mmol)，为其TFA盐。LCMS(m/z)：440.2(MH+)，保留时间＝0.62分钟。
实施例56(化合物212)
N-2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((R)-6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：(R)-6-溴-N-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)吡啶-2-胺的制备：向2，6-二溴吡啶(200mg，0.84mmol)在NMP(0.42mL)中的溶液中加入(R)-6-氧杂螺[2.5]辛-1-胺盐酸盐(138mg，0.84mmol)和碳酸钾(350mg，2.53mmol)。将该混合液在110℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70]。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到210mg标题化合物。LCMS(m/z)：282.9/284.9[M+H]+，保留时间＝0.85分钟。
步骤2.(R)-5′-氯-2′-氟-N-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：
将(R)-6-溴-N-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)吡啶-2-胺(C，100mg，0.35mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(136mg，0.77mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(23mg，0.028mmol)在DME(1mL)和2M Na2CO3(97mg，0.92mmol)中的混合液在密封管中在103℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝10/90至50/50]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到105mg标题化合物。LCMS(m/z)：334.0/336.0[M+H]+，保留时间＝0.64分钟。
步骤3.N-2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-N6-((R)-6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：将(R)-5′-氯-2′-氟-N-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)-2，4′-联吡啶-6-胺(15mg，0.045mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(10.3mg，0.090mmol)在DMSO(0.2mmol)中的混合液在密封管中在110℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度。向该反应混合液中加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到5.0mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：428.3/430.3(MH+)，保留时间＝0.46分钟。
实施例57(化合物230)
N-(4-氨基-环己基)-5′-氯-N-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-[2，4′]联吡啶-6，2′-二胺
步骤1.甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲酯的制备：向(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-甲醇(500mg，3.04mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(871mg，4.57mmol)。将该混合液在环境温度搅拌18小时。将该混合液用EtOAc稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70]。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到736mg标题化合物。LCMS(m/z)：319.1(MH+)，保留时间＝0.69分钟。
步骤2.(6-溴-吡啶-2-基)-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺的制备：将甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲酯(736mg，2.31mmol)、6-溴吡啶-2-胺(400mg，2.312mmol)、碳酸钾(639mg，4.62mmol)、氢化钠(111mg，4.62mmol)的混合液在密封管中在68℃加热18小时。将该混合液冷却至环境温度。将该混合液用EtOAc稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70]。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到240mg标题化合物。LCMS(m/z)：318.8/320.9(MH+)，保留时间＝0.71分钟。
步骤3.(5′-氯-2′-氟-[2，4′]联吡啶-6-基)-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺的制备
将(6-溴-吡啶-2-基)-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-胺(238mg，0.746mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(261mg，1.491mmol)、加合物(48.7mg，0.060mmol)在DME(2mL)和2M Na2CO3(205mg，1.938mmol)中的混合液在密封管中在103℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝10/90至50/50]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到150mg标题化合物。LCMS(m/z)：370.0/372.0(MH+)；保留时间＝0.56分钟。
步骤4.N-(4-氨基-环己基)-5′-氯-N-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基-甲基)-[2，4′]联吡啶-6，2′-二胺的制备：将(R)-5′-氯-2′-氟-N-(6-氧杂螺[2.5]辛-1-基)-2，4′-联吡啶-6-胺(40mg，0.108mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(124mg，1.082mmol)在DMSO(0.4mmol)中的混合液在密封管中在100℃加热4小时。将该混合液冷却至环境温度。向该冷却的反应混合液中加入0.5mlDMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到10.0mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：464.1/466.1(MH+)，保留时间＝0.44分钟。
实施例58(化合物317)
5′-氯-N6-(二氘-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.二氘-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的制备：在0℃向四氢-2H-吡喃-4-甲腈(800mg，7.20mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氘化铝锂(III)。将该混合液在0℃搅拌2小时。向该搅拌的反应混合液中依次加入300uL水、900μL 1N NaOH和300μL水。将该混合液经由硅藻土的薄层过滤以除去固体。将滤液经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到700mg标题化合物。LCMS(m/z)：118.2[M+H]+，保留时间＝0.25分钟。将该粗制的产物直接用于下一步骤中。
步骤2.6-溴-N-(二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺的制备：向2，6-二溴吡啶(1051mg，5.97mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(700mg，5.97mmol)和二异丙基乙胺(926mg，7.17mmol)。将该混合液在80℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，40g，EtOAc/庚烷＝0/100至30/70]。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到780mg标题化合物。LCMS(m/z)：272.9/274.9[M+H]+，保留时间＝0.77分钟。
步骤3.5′-氯-N-(二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：
将6-溴-N-(二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(500mg，1.83mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(642mg，3.66mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(120mg，0.146mmol)在DME(1mL)和2M Na2CO3(2.38ml，4.76mmol)中的混合液在密封管中在80℃加热48小时。将该混合液冷却至环境温度，并用EtOAc(～25mL)和MeOH(～5mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经柱色谱纯化[SiO2，12g，EtOAc/庚烷＝10/90至50/50]。将级分合并，并在真空下浓缩，得到180mg标题化合物。LCMS(m/z)：324.0/325.8[M+H]+，保留时间＝0.58分钟。
步骤4.5′-氯-N6-(二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：5′-氯-N-(二氘(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-胺(30mg，0.093mmol)、反式-N1-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)环己烷-1，4-二胺(60mg，0.30mmol)在DMSO(0.4mmol)中的混合液将在密封管中在110℃加热68小时。将该混合液冷却至环境温度。向该反应混合液中加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到10.0mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：502.3/504.3(MH+)，保留时间＝0.49分钟。
实施例59(化合物324)
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-(氧杂环丁烷-2-基-甲基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(90mg，0.207mmol))在DMSO(1.0ml)中的搅拌的溶液中加入碳酸钾(71.7mg，0.518mmol)，随后加入4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-2-基-甲酯(151mg，0.622mmol)。将该混合液在83℃加热2小时。将该混合液冷却至环境温度，然后用水稀释，然后用EtOAc(x3)萃取。将有机物合并，然后用水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，并冻干，得到标题化合物。LCMS(m/z)：504.4/506.5(MH+)保留时间＝0.60分钟，为其TFA盐。
实施例60(化合物222)
反式-4-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇
步骤1.6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备。
向含3，5-二溴-2-氯吡嗪(1g，3.67mmol)和TEA(1.024ml，7.34mmol)的闪烁瓶中加入MeCN(5ml)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.557g，3.67mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至80℃达4小时。将该反应混合液浓缩至干燥，用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl依次洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品经柱色谱经硅胶纯化(20％EtOAc/己烷)，得到6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(688mg，2.244mmol，61.1％收率)，LCMS(m/z)：308.0(MH+)，保留时间＝0.94分钟，和6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(55mg，0.179mmol，4.89％收率)，LCMS(m/z)：308.0(MH+)，保留时间＝0.91分钟。
步骤2.3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备
向6-溴-3-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(358mg，1.168mmol)、Na2CO3(1.518ml，3.04mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(307mg，1.752mmol)在DME(5ml)中的脱气的混悬液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(76mg，0.093mmol)。将该反应混合液在烧瓶中盖上，并在油状物浴中加热至100℃达4小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的油状物/固体通过柱色谱经硅胶(30％EtOAc/己烷)纯化，得到3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(160mg，0.448mmol，38.4％收率)，LCMS(m/z)：357.0(MH+)，保留时间＝1.02分钟。
步骤3.反式-4-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇的制备：向含3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(20mg，0.056mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(1ml)和反式-4-氨基环己醇(32.2mg，0.280mmol)。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至120℃达3小时。将该反应产物经反相制备HPLC纯化，冻干后得到反式-4-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇(2.2mg，4.86μmol，8.69％收率)，LCMS(m/z)：452.1(MH+)，保留时间＝0.76分钟，为其TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 1.17-1.26(m，4H)1.27-1.39(m，2H)1.58(dd，J＝13.11，1.76Hz，2H)1.84-2.02(m，5H)3.30(d，J＝7.04Hz，4H)3.43-3.61(m，2H)3.84(dd，J＝11.35，3.13Hz，2H)6.58(s，1H)7.66(s，1H)7.90(s，1H)。
实施例61(化合物223)
反式-N1-(5-氯-4-(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.5-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：向6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(20mg，0.065mmol)、Na2CO3(17.98mg，0.170mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(17.16mg，0.098mmol)在DME(1ml)中的混悬液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(4.26mg，5.22μmol)。将该反应混合液在烧瓶中盖上，并在油浴中加热至100℃达4小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品通过柱色谱经硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化，得到5-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(10mg，0.028mmol，42.9％收率)。LCMS(m/z)：357.0(MH+)，保留时间＝0.95分钟。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺制备：向含5-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(10mg，0.028mmol)和TEA(7.80μl，0.056mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(1ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(32.0mg，0.280mmol)。将得到的均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至100℃达3小时。将该反应产物经反相制备HPLC纯化，冻干后得到反式-N1-(5-氯-4-(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(7.7mg，0.014mmol，48.6％收率)，LCMS(m/z)：451.1(MH+)，保留时间＝0.63分钟，为其TFA盐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.23-1.36(m，3H)1.36-1.49(m，2H)1.51-1.71(m，4H)，1.80-1.94(m，1H)2.06-2.25(m，4H)3.08-3.19(m，1H)3.23(d，J＝6.65Hz，2H)3.33-3.43(m，2H)3.66-3.77(m，1H)3.92(dd，J＝11.35，3.13Hz，2H)6.69(s，1H)7.76(s，1H)8.05(s，1H)。
实施例62(化合物225)
3-氯-6-(5-氯-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺
步骤1.3-氯-6-(5-氯-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：向含反式-N1-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(12mg，0.027mmol)和K2CO3(3.67mg，0.027mmol)的闪烁瓶中加入DMF(1ml)和1，4-二溴丁烷(3.15μl，0.027mmol)。将该反应混合液盖上，并加热至60℃达3小时。将该粗制的溶液浓缩，并经反相制备HPLC纯化，冻干后得到3-氯-6-(5-氯-2-(反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(3.8mg，6.13μmol，23.07％收率)，LCMS(m/z)：505.2(MH+)，保留时间＝0.64分钟，为其TFA盐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26-1.47(m，4H)1.56-1.73(m，4H)2.01(m，3H)2.10-2.32(m，6H)3.09-3.23(m，3H)3.36-3.44(m，4H)3.60-3.78(m，3H)3.89-3.98(m，2H)6.76(s，1H)7.76(s，1H)8.03(s，1H)。
实施例63(化合物226)
6-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺
步骤1.6-溴-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺的制备：向含3，5-二溴吡嗪-2-胺(500mg，1.977mmol)和TEA(0.551ml，3.95mmol)的闪烁瓶中加入MeCN(6ml)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(300mg，1.977mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至80℃达36小时。将该反应混合液浓缩至干燥，用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品经柱色谱经硅胶纯化(30％EtOAc/己烷)，得到6-溴-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(351mg，1.222mmol，61.8％收率)。
步骤2.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺的制备
向6-溴-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(100mg，0.348mmol)、Na2CO3(96mg，0.905mmol)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(92mg，0.522mmol)在DME(3ml)中的脱气的混悬液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(22.75mg，0.028mmol)。将该反应混合液在烧瓶中盖上，并在油浴中加热至100℃达4小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品经柱色谱经硅胶纯化(100％EtOAc/己烷)，得到6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(34mg，0.101mmol，28.9％收率)。LCMS(m/z)：338.2(MH+)，保留时间＝0.65分钟。
步骤3.6-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺的制备：向含6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(17mg，0.050mmol)的闪烁瓶中加入DMSO(1.3ml)和反式-环己烷-1，4-二胺R2(57.5mg，0.503mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至100℃达16小时。将该反应混合液经反相制备HPLC纯化，冻干后得到6-(2-(反式-4-氨基环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(13.7mg，0.025mmol，49.9％收率)，LCMS(m/z)：432.1(MH+)，保留时间＝0.41分钟，为其TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d ppm 1.30-1.50(m，4H)1.51-1.65(m，2H)1.69-1.78(m，2H)1.93-2.06(m，1H)2.07-2.24(m，4H)3.10-3.19(m，1H)3.36-3.45(m，2H)3.48(d，J＝6.65Hz，2H)3.64-3.75(m，1H)3.96(dd，J＝11.35，3.13Hz，2H)7.04-7.10(m，1H)7.64(s，1H)8.01(s，1H)。
实施例64(化合物233)
反式-N1-(5-氯-4-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：向5-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(10mg，0.028mmol)、Na2CO3(0.036ml，2M、0.072mmol)和甲基硼酸(5mg，0.084mmol)在DME(1ml)中的脱气的混悬液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6mg，7.35μmol)。将该反应混合液盖上，并在油浴中加热至105℃达4小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品经柱色谱经硅胶纯化(50％EtOAc/己烷)，得到6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(7mg，0.021mmol，74.2％收率)。LCMS(m/z)：337.2(MH+)，保留时间＝0.81分钟。
步骤2.反式-N1-(5-氯-4-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
向含6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(7mg，0.021mmol)的闪烁瓶中加入DMSO和反式-环己烷-1，4-二胺(23.73mg，0.208mmol)。将该均匀的反应混合液盖上，并在油浴中加热至100℃达4小时。将该粗制的溶液经反相制备HPLC纯化，冻干后得到反式-N1-(5-氯-4-(3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(1.1mg，2.018μmol，9.71％收率)，LCMS(m/z)：431.2(MH+)，保留时间＝0.47分钟，为其TFA盐。
实施例65(化合物316)
5′-氯-N6-((6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.1-(烯丙氧基)-2-甲基丙-2-醇的制备。
在0℃下向烯丙醇(57.4mL，844mmol)中加入NaH(60％在矿物油中，2.43g，101mmol)。20分钟后加入2，2-二甲基环氧乙烷(15mL，169mmol)，并将该溶液回流过夜。加入饱和的NH4Cl溶液，并用醚萃取三次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩以除去醚。将得到的残余物蒸馏(先将烯丙醇蒸馏，然后在42托(torr)收集产物，bp 58-60℃)，得到产物，为无色油状物(12.3g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.87-5.96(1H，m)，5.26-5.31(1H，m)，5.18-5.21(1H，m)，4.03-4.05(2H，m)，3.28(2H，s)，2.31(1H，br s)，1.23，(3H，s)，1.22(3H，s)。
步骤2.2-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-醇的制备。
将1-(烯丙氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.50g，11.5mmol)溶于DCM(50mL)中，并冷却至0℃。加入mCPBA(最高77％，9.94g)。将该混悬液在0℃搅拌6.5小时，然后加入饱和的NaHCO3溶液(～20ml)和Na2S2O3溶液(～20ml)。将得到的混合液在0℃搅拌15分钟，并将两层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶2)，得到产物，为无色油状物(620mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.64(1H，ddd，J＝12.0，5.2，2.8Hz)，3.24-3.29(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.11-3.14(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，2.88(1H，br s)，2.60-2.64(1H，m)，2.44-2.47(1H，m)，1.02(6H，s)。步骤3.(6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲醇的制备。
将2-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-醇(620mg，4.24mmol)和10-CSA(300mg，1.29mmol)溶于DCM(30mL)中，并在环境温度搅拌24小时。加入饱和的NaHCO3溶液，并将两层分离。将水相用DCM萃取四次，将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶2)，得到所需产物，为无色油状物(400mg，64％)。将一些原料回收。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.90-3.96(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝11.2，2.8Hz)，3.56(1H，dd，J＝11.6，4.0Hz)，3.46-3.50(2H，m)，3.29(1H，t，J＝11.2Hz)，3.24(1H，dd，J＝11.6，1.2Hz)，2.69(1H，br s)，1.35(3H，s)，1.13(3H，s)。
步骤4.甲磺酸(6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲酯的制备将TEA(0.52mL，3.74mmol)和(6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲醇(390mg，2.67mmol)溶于DCM(10mL)中。在0℃缓慢加入甲磺酰氯(0.249mL，3.20mmol)。添加完成后，将该溶液温至环境温度，并搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液，并将两层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 4∶1至1∶1)，得到产物，为无色油状物(584mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.00-4.09(3H，m)，3.74(1H，dd，J＝11.2，2.8Hz)，3.42(1H，d，J＝11.6Hz)，3.16-3.23(2H，m)，2.99(3H，s)，1.27(3H，s)，1.05(3H，s)。
步骤5.6-溴-N-((6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺将6-溴吡啶-2-胺(722mg，4.17mmol)溶于8ml无水DMF中，并冷却至0℃。加入NaH(60％在矿物油中，195mg，4.87mmol)。10分钟后将该溶液温至环境温度，并搅拌45分钟直至不产生气泡。将该溶液再次冷却至0℃，并加入在2ml DMF中的甲磺酸(6，6-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲酯(520mg，2.32mmol)。添加完成后，将该溶液温至环境温度，并搅拌过夜。将其用EtOAc稀释，并用水洗涤四次。将有机层合并，并用EtOAc萃取一次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经制备HPLC纯化，并将收集的级分合并，浓缩，用Na2CO3碱化，并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为淡黄色油状物(270mg，39％)。LC-MS(m/z)：301.0/303.0(M+H)，保留时间＝0.86分钟。
实施例66(化合物307)
5′-氯-N6-((5，5-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲基)-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.2-(烯丙氧基)-2-甲基丙-1-醇的制备。
将2，2-二甲基环氧乙烷(15.0mL，169mmol)溶于烯丙醇(57.4mL)中，并冷却至0℃。缓慢加入高氯酸(70％，7.26mL，84mmol)。然后将该溶液温至环境温度，并搅拌1.5小时。加入饱和的NaHCO3溶液，并用醚萃取三次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩以除去醚。将得到的残余物蒸馏(先将烯丙醇蒸馏，然后在38托收集产物，bp 74-76℃)，得到产物，为无色油状物(9.70g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm5.87-5.97(1H，m)，5.25-5.31(1H，m)，5.12-5.16(1H，m)，3.92-3.94(2H，m)，3.45(2H，m)，1.19(6H，s)。
步骤2.2-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇的制备。
将2-(烯丙氧基)-2-甲基丙-1-醇(2.37g，18.2mmol)溶于DCM(70mL)中，并冷却至0℃。加入mCPBA(最高77％，15.71g)。将该混悬液在0℃搅拌6.5小时，随后加入饱和的NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液。将其在0℃搅拌15分钟，并将两层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶2)，得到产物，为无色油状物(910mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.65(1H，dd，J＝11.2，2.8Hz)，3.47(1H，br s)，3.31-3.41(3H，m)，3.07-3.09(1H，m)，2.74(1H，t，J＝4.8Hz)，2.63-2.65(1H，m)，1.12(6H，s)。
步骤3.(5，5-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲醇的制备。
将2-甲基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)丙-1-醇(870mg，5.95mmol)和10-CSA(207mg，15％)溶于DCM(70mL)中，并在环境温度搅拌24小时。加入更多的10-CSA(100mg)，并将该溶液搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3溶液。将两层分离，并将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到产物，为无色油状物(750mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.69-3.74(1H，m)，3.52-3.64(5H，m)，3.43(1H，dd，J＝11.6，0.8Hz)，2.57(1H，br s)，1.32(3H，s)，1.13(3H，s)。
步骤4.甲磺酸(5，5-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲酯的制备。
将(5，5-二甲基--1，4-二烷-2-基)甲醇(740mg，5.06mmol)和TEA(0.988mL，7.09mmol)溶于DCM(20mL)中。在0℃滴加MsCl(0.473mL，6.07mmol)。添加后将该溶液温至环境温度，并搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液，并将两层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 4∶1至1∶1)，得到产物，为无色油状物(805mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.18-4.19(2H，m)，3.71-3.76(1H，m)，3.66(1H，t，J＝10.8Hz)，3.52-3.57(2H，m)，3.37(1H，d，J＝11.6Hz)，3.03(3H，s)，1.28(3H，s)，1.09(3H，s)。
步骤5.6-溴-N-((5，5-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺的制备。
将6-溴吡啶-2-胺(771mg，4.46mmol)溶于10ml无水DMF中，并冷却至0℃。加入NaH(60％在矿物油中，214mg，5.35mmol)。10分钟后将该溶液温至环境温度，并搅拌15分钟直至不产生气泡，得到深绿色溶液。加入在2ml DMF中的甲磺酸(5，5-二甲基-1，4-二烷-2-基)甲酯(500mg，2.23mmol)。添加完成后，将该溶液在环境温度搅拌20分钟，然后在60℃加热1.5小时。将其用EtOAc稀释，并用水洗涤四次。将有机层合并，并用EtOAc萃取一次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的残余物经硅胶柱纯化(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶1)，得到产物，其混有原料氨基吡啶。经硅胶柱(DCM∶醚20∶1)再次纯化，得到纯品产物(306mg，46％)。LC-MS(m/z)：301.0/303.0(M+H)，保留时间＝0.89分钟。
实施例67(化合物291)
5′-氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的合成
步骤1.在环境温度向在5ml THF中的氢化钠(0.488g，12.21mmol)中通过注射器加入在25ml THF中的(S)-(+)-3-甲氧基-2-丙醇(1.000ml，11.10mmol)。将该混合液搅拌20分钟，随后加入对甲苯磺酰氯(2.327g，12.21mmol)。将该白色的混浊的溶液在环境温度搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2g的无色液体。将该粗制的混合液经Analogix系统纯化(硅胶柱40g，梯度：100％正庚烷至30％在庚烷中的EtOAc；30分钟)。将纯品级分在真空下浓缩，得到1.22g的无色油状物。LC-MS(m/z)：245(M+H)，保留时间＝0.83分钟。
步骤2.在环境温度向在DMSO(6ml)中的从步骤1中得到的甲苯磺酸酯(0.6g，2.45mmol)中加入反式-环己烷-1，4-二胺(0.84g，7.37mmol)。将该浅棕色的混合液在盖盖的玻璃小瓶中加热至99℃达1小时。LC/MS显示原料几乎完全消耗。将该混合液用水稀释，并用DCM萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.39g浅棕色液体。将其未经进一步纯化地用于下一步骤中。LC-MS(m/z)：187(M+H)，保留时间＝0.14分钟。
步骤3.将中间体G(60mg，0.168mmol)、以上的环己二胺(100mg，0.537mmol)和2，6-卢剔啶(0.039ml，0.0.337mmol)在DMSO(1ml)中的混合液在盖盖的小瓶中在加热块上加热18小时。LC/MS显示包含约50％产物。将该反应混合液经HPLC纯化(在水中的CAN，梯度10％-50％，16分钟)，并冻干，得到25mg淡黄色粉末。LC-MS(m/z)：522/524(M+H)，保留时间＝0.62分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24-1.47(m，5H)1.50-1.79(m，2H)1.79-2.01(m，4H)2.11-2.31(m，4H)3.16-3.26(m，2H)3.28-3.45(m，5H)3.45-3.66(m，4H)6.82(d，J＝9.39Hz，1H)7.05(b r.s.，1H)7.59(s，1H)7.78(d，J＝9.39Hz，1H)7.95(s，1H)8.76(b r.s.，1H)
实施例68(化合物197)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.2′-氯-5′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(636mg，2.262mmol)和2-氯-5-氟吡啶-4-基-硼酸(555mg，3.17mmol)在DME(4ml)和2MNa2CO3水溶液(2ml)中的溶液中加入PdCl2(dppf)。CH2Cl2加合物(92mg，0.113mmol)。然后将其在110℃加热16小时。将该反应混合液冷却，然后减压蒸发DME。将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。将有机物合并，然后用H2O(x3)、饱和的盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶；20％EtOAc/己烷)，得到2′-氯-5′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(84mg)。
步骤2.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向该闪烁瓶中加入2′-氯-5′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(34mg，0.102mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(52.7mg，0.461mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)(13.39mg，10.25μmol)、KOH(51.8mg，0.922mmol)和二烷(0.6mL)。将得到的混合液搅拌、同时在70℃加热16小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用H2O(x2)洗涤，随后用饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，然后冻干，得到5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-(反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(7.9mg)，LCMS(m/z)：410.3(MH+)，保留时间＝0.60分钟，为其TFA盐。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4，25℃)1.40-1.70(m，4H)2.05-2.25(m，4H)3.10-3.25(m，1H)3.55-3.64(m，1H)4.57(s，2H)6.76(d，J＝8.4Hz，1H)6.93-7.00(m，1H)7.11(d，J＝10.4Hz，1H)7.20(m，2H)7.28-7.36(m，1H)7.52(d，J＝6.4Hz，1H)7.61(t，J＝8.0Hz，1H)7.96(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例69(化合物180)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.2′-氯-N-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(555mg，1.974mmol)和2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基硼酸(518mg，2.76mmol)在DME(4ml)和2MNa2CO3水溶液(2ml)中的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(81mg，0.099mmol)。然后将其在110℃加热5小时。将该反应混合液冷却，然后将DME减压蒸发。将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。将有机物合并，然后用H2O(x3)、饱和的盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶；15％至25％EtOAc/己烷)，得到2′-氯-N-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-6-胺(53mg)。
步骤2.N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向闪烁瓶中加入2′-氯-N-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-6-胺(30mg，0.087mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(45mg，0.394mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)(11.4mg，8.73μmol)、KOH(45mg，0.802mmol)和二烷(0.3mL)。将得到的混合液在100℃搅拌18小时。将该混合液在真空下浓缩，然后用水稀释。将得到的固体过滤，并用水(x3)洗涤。然后将该固体经反相制备HPLC纯化，然后冻干，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲氧基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(6.5mg)，LCMS(m/z)：422.3(MH+)，保留时间＝0.54分钟，为其TFA盐。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4，25℃)1.40-1.66(m，4H)2.05-2.25(m，4H)3.10-3.25(m，1H)3.55-3.64(m，1H)3.86(s，3H)4.57(s，2H)6.69(d，J＝8.4Hz，1H)6.92-7.00(m，1H)7.10(d，J＝10.0Hz，1H)7.17(d，J＝7.6Hz，1H)7.28-7.33(m，2H)7.48-7.52(m，2H)7.53-7.58(m，1H)。
实施例70(化合物211)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.2′-氟-N-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-6-胺的制备：向6-溴-N-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(85mg，0.302mmol)和2-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(102mg，0.430mmol)在DME(2mL)和2MNa2CO3水溶液(1mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(21mg，0.026mmol)。然后将其在110℃加热16小时。将该反应混合液冷却，然后将DME减压蒸发。将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。将有机物合并，然后用H2O(x3)、饱和的盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶；15％至25％EtOAc/己烷)，得到2′-氟-N-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-6-胺(43mg)。
步骤2.N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：向2′-氟-N-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-6-胺(18mg，0.058mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(39.6mg，0.347mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液中加入DIPEA(20μl，0.115mmol)。将该混合液在130℃加热48小时。将该混合液冷却，然后用水稀释，然后用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机物用饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，然后冻干，得到N2′-(反式-4-氨基环己基)-N6-(3-氟苄基)-5′-甲基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(4.2mg)，LCMS(m/z)：406.3(MH+)，保留时间＝0.53分钟，为其TFA盐。
实施例71(化合物280)
外消旋的3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.外消旋的反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基氨基甲酸苄基酯的制备：
在氩气下向反式-4-氨基环己基氨基甲酸苄基酯(396mg，1.595mmol)在CH2Cl2(9ml)中的搅拌的溶液中加入二氢呋喃-3(2H)-酮(151mg，1.754mmol)，随后加入乙酸(150μl，2.62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(439mg，2.073mmol)。在25℃搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余物在EtOAc和1M NaOH之间分配。将有机物合并，然后用1M NaOH(x2)、水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，得到外消旋的反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基氨基甲酸苄基酯(495mg)。得到的残余物未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2.外消旋的反式-4-氨基环己基(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备：
向外消旋的反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基氨基甲酸苄基酯(495mg，1.555mmol)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中加入BOC-酐(0.397ml，1.710mmol)，并将得到的混合液在氩气下在25℃搅拌21小时。将该混合液减压蒸发，并经快速柱色谱纯化(硅胶；15％至25％EtOAc/己烷)。将得到的Boc受保护的中间体(135mg，0.323mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在氢气气氛下在10％Pd/C(24mg，0.226mmol)的存在下氢化18小时。然后将该混合液经由硅藻土过滤，并减压蒸发滤液，得到外消旋的反式-4-氨基环己基(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg)。得到的残余物未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤3.外消旋的3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向闪烁瓶中加入3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(25mg，0.070mmol)、外消旋的反式-4-氨基环己基(四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(21.95mg，0.077mmol)、DIPEA(24.51μl，0.140mmol)和NMP(0.2ml)。将其在110℃加热48小时。将该混合液用EtOAc稀释，并用水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物溶于CH2Cl2(0.4mL)中，并用TFA(100μl，1.298mmol)处理。30分钟后，将该混合液在真空下浓缩，并将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，然后冻干，得到外消旋的3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(四氢呋喃-3-基-氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(10.8mg)，LCMS(m/z)：520.1/522.0(MH+的双-氯同位素标志)，保留时间＝0.59分钟，为其TFA盐。
实施例72(化合物320)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(68mg，0.151mmol)在DMF(0.2ml)中的搅拌的溶液中加入DIPEA(80μl，0.458mmol)，随后加入4-甲基苯磺酸(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(42mg，0.147mmol)。将该混合液在75℃加热19小时。将该混合液冷却，然后用水稀释，然后用EtOAc(x3)萃取。将有机物合并，然后用水(x2)，饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，并冻干，得到3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(4.4mg)，LCMS(m/z)：564.4/566.3(MH+的双-氯同位素标志)保留时间＝0.65分钟，为其TFA盐。
实施例73(化合物323和327)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.外消旋的4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酯的制备：向(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(1.0g，8.61mmol)和DMAP(0.053g，0.430mmol)在CH2Cl2(5.0mL)和吡啶(6.96mL，86mmol)中的搅拌的溶液中加入甲苯磺酰基-Cl(1.805g，9.47mmol)。(11:23早)。16小时后将该混合液减压蒸发，并得到的残余物在EtOAc和水之间分配。将有机物分离，然后用0.1MHCl(x3)、H2O(x1)、饱和的NaHCO3水溶液(x2)、H2O(x1)、饱和的盐水(x1)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，得到外消旋的4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酯(2.034g)。得到的残余物未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2.外消旋的6-溴-5-氯吡啶-2-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备：在氩气下向6-溴-5-氯吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.00g，3.25mmol)在DMF(13.0mL)中的冷却的(0℃)、搅拌的溶液中加入60％NaH(0.156g，3.90mmol)的分散液。在0℃搅拌30分钟，然后加入外消旋的4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酯(1.143g，4.23mmol)。将该混合液然后温至25℃，并继续搅拌19小时。然后将该反应混合液用饱和的NH4Cl稀释，然后用EtOAc(x3)萃取。将有机物用水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶；5％至15％EtOAc/庚烷)，得到外消旋的6-溴-5-氯吡啶-2-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(938mg)。
步骤3.3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备：向闪烁瓶中加入外消旋的6-溴-5-氯吡啶-2-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(832mg，2.051mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(719mg，4.10mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(167mg，0.205mmol)，随后加入DME(3mL)和2MNa2CO3水溶液(2mL)。将该混合液在90℃加热20小时，然后将其冷却，并加入水，然后用EtOAc(x3)萃取。将有机物用水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物经快速柱色谱纯化(硅胶；5％至15％EtOAc/庚烷)，得到外消旋的3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(374mg)
步骤4.3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向闪烁瓶中加入外消旋的3，5′-二氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(114mg，0.250mmol)、反式-N1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1，4-二胺(70mg，0.376mmol)和DIPEA(0.088ml，0.501mmol)，随后加入NMP(0.1ml)。将该混合液在110℃加热60小时然后在真空下浓缩。将得到的残余物经反相制备HPLC纯化，并冻干。将得到的白色固体溶于EtOAc中，然后用1M NaOH(x3)、水(x2)、饱和的盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并减压蒸发，使其成为游离碱。然后将得到的残余物经手性分离色谱纯化，得到3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(mg)，LCMS(m/z)：522.1/523.9(MH+)，tR＝0.675分钟，和3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(mg)LCMS522.1/523.9(m/z)：(MH+)，保留时间＝0.675分钟。
实施例74(化合物321和325)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺和3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
依据实施例73制备该化合物，不同之处在于使用四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇，得到3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺LCMS(m/z)：522.1/524.1(MH+)，保留时间＝0.708分钟，和3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺LCMS(m/z)：522.1/524.1(MH+)，保留时间＝0.708分钟。
实施例75(化合物208)
反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇
步骤1：6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将2，6-二氯吡嗪(950mg，6.38mmol)、DMSO(14ml)、TEA(1.067ml，7.65mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(771mg，6.70mmol)的混合液在75℃搅拌6小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的反应混合液冷却至环境温度，用300ml乙酸乙酯稀释，用1M NaOH溶液(1x)、水(1x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至恒重，得到1185mg标题化合物，为游离碱，其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：228.0(MH+)，保留时间＝0.73分钟。
步骤2.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将6-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(1390mg，6.10mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(2141mg，12.21mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(399mg，0.488mmol)、DME(24ml)和2M碳酸钠(9.16ml，18.31mmol)的混合液在110-115℃搅拌90分钟，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入30ml乙酸乙酯和20ml甲醇，过滤，并浓缩为粗制的产物。将该粗品经80g硅胶色谱柱用20-75％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到980mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：323.0(MH+)，保留时间＝0.81分钟。
步骤3.反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己醇的制备：
将6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(375mg，1.162mmol)、DMSO(3.5ml)和反式-4-氨基环己醇(1204mg，10.46mmol)的混合液在100℃搅拌18小时，反应后进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入300ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠溶液(3x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩为粗制的固体。将该粗制物质经40g硅胶色谱柱纯化，从(80％乙酸乙酯20％庚烷，其中含2％MeOH)至含2％MeOH的100％乙酸乙酯缓慢洗脱。将所需级分浓缩至恒重，由1∶1ACN/水(未完全溶解)中冻干，由80ml(60/40)ACN/水溶液(使用超声溶解固体)中再次-冻干，得到270mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：418.3(MH+)，保留时间＝0.52分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.19-1.55(m，6H)1.71(d，J＝12.89Hz，2H)1.85-2.15(m，5H)3.28-3.32(dMeOH，2H，表观)3.40(td，J＝11.72，1.76Hz，2H)3.50-3.73(m，2H)3.94(dd，J＝11.28，3.08Hz，2H)6.66(s，1H)7.86(s，2H)7.99(s，1H)
实施例76(化合物215和216)
1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮和1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
步骤1.(R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备：
将反式-N1-(5′-氯-6-氟-2，4′-联吡啶-2′-基)环己烷-1，4-二胺(实施例1a，步骤2)(50mg，0.156mmol)、DMSO(0.75ml)、(R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(167mg，0.779mmol)和TEA(0.033ml，0.234mmol)的混合液在100-105℃搅拌40小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入0.75ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化，并冻干，得到36mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：515.4(MH+)，保留时间＝0.64分钟；
步骤2.反式-4-(5′-氯-6-((S)-哌啶-3-基-甲基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基甲酸苄基酯的制备：
将(R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(36mg，0.070mmol)、DCM(1.2ml)、TEA(0.019ml，0.140mmol)和碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯苄基酯(26.1mg，0.105mmol)的混合液在环境温度搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。向该粗制的反应混合液中加入25ml乙酸乙酯，用2M碳酸钠、水(2x)和饱和的盐溶液(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩为粗制的中间体。向该粗制的中间体中加入4M在二烷中的HCl(2ml，8.00mmol)，并在环境温度搅拌1小时。将该粗制的反应混合液浓缩至恒重，溶于1ml DMSO中，并经制备型LC纯化。冻干后，得到15mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：549.4(MH+)，保留时间＝0.67分钟。
步骤3.1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮和1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮的制备：
将反式-4-(5′-氯-6-((S)-哌啶-3-基-甲基氨基)-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基甲酸苄基酯(15mg，0.027mmol)、DCM(2mL)、TEA(0.011mL，0.082mmol)和乙酸酐(3.09μl，0.033mmol)的混合液在环境温度搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将溶剂浓缩掉。将该反应混合液的烧瓶用氩气净化，加入10％活性炭载钯(5mg，4.70μmol)，随后小心地加入MeOH(0.8mL)。将得到的混合液在氢气下在环境温度搅拌45分钟，并通过LCMS监测。向该粗制的反应混合液中加入2ml DCM，过滤，并将溶剂浓缩掉。将得到的残余物溶于1.0ml DMSO中，过滤，并经制备HPLC纯化，得到两个分别对应于两个标题化合物的级分。冻干后，得到4.0mg 1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-5′-氯-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，为其TFA盐。LCMS(m/z)：457.2(MH+)，保留时间＝0.46分钟。另外还得到1.0mg 1-((R)-3-((2′-(反式-4-氨基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基-氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，为其TFA盐。LCMS(m/z)：423.2(MH+)，保留时间＝0.45分钟。该反应得到两个产物，将其经HPLC分离并纯化。
实施例77(化合物249)
6-(2-(反式-4-(氨基甲基)环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺
步骤1.6-氯-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将2，6-二氯吡嗪(298mg，2.000mmol)、DMSO(6ml)、TEA(0.418ml，3.00mmol)和N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(264mg，2.040mmol)的混合液在70℃搅拌16小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的反应混合液冷却至室温，用150ml乙酸乙酯稀释，用1M NaOH溶液(1x)、水(2x)、饱和的盐溶液(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至恒重，得到475mg标题化合物，为游离碱，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：242.0(MH+)，保留时间＝0.85分钟。
步骤2.6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
向6-氯-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(450mg，1.862mmol)中加入5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸(588mg，3.35mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(182mg，0.223mmol)、DME(8ml)和2M碳酸钠(2.79ml，5.59mmol)。将得到的反应混合液在110-115℃搅拌90分钟，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入20ml乙酸乙酯和10ml甲醇，过滤，并浓缩为粗制的产物。将该粗品经24g硅胶色谱柱用20-75％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到499mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：337.1(MH+)，保留时间＝0.90分钟。
步骤3.6-(2-(反式-4-(氨基甲基)环己基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺的制备：
将6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(15mg，0.045mmol)、DMSO(0.4ml)和(反式-4-氨基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(92mg，0.401mmol)的混合液在100-105℃搅拌18小时，随后将该反应混合液进行LCMS。向该粗制的中间体中加入6M HCl水溶液(120μl，0.720mmol)，并在80℃加热40分钟，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到15.6mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：445.2(MH+)，保留时间＝0.59分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.12-1.47(m，6H)1.59(d，J＝12.60Hz，2H)1.67(ddd，J＝7.18，3.81，3.66Hz，1H)1.92(d，J＝12.31Hz，2H)2.01-2.11(m，1H)2.16(d，J＝11.43Hz，2H)2.83(d，J＝7.03Hz，2H)3.17(s，3H)3.33-3.45(m，2H)3.56(d，J＝7.33Hz，2H)3.60-3.72(m，1H)3.93(dd，J＝11.14，2.93Hz，2H)6.92(s，1H)8.02(d，J＝2.64Hz，2H)8.11(s，1H)。
实施例78(化合物244)
N-(反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己基)乙酰胺
步骤1：N-(反式-4-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基-氨基)环己基)乙酰胺的制备：
将反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(实施例85)(14mg，0.034mmol)、DCM(0.5ml)、THF(0.500ml)、TEA(0.014ml，0.101mmol)和乙酸酐(3.48μl，0.037mmol)的混合液在环境温度搅拌1小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将溶剂浓缩掉，加入1.0ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到6.3mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：445.2(MH+)，保留时间＝0.59分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.21-1.55(m，6H)1.70(d，J＝12.89Hz，2H)1.92(s，3H)1.93-2.06(m，3H)2.10(br.s.，2H)3.28-3.32(dMeOH，2H，表观)3.34-3.47(m，2H)3.55-3.73(m，2H)3.94(dd，J＝11.28，3.08Hz，2H)7.00(s，1H)7.94(s，2H)8.01(s，1H)。
实施例79(化合物254)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例87)(40mg，0.089mmol)、碳酸钾(30.7mg，0.222mmol)、DMSO(0.4ml)和甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯(实施例20、步骤1)(26.9mg，0.133mmol)的混合液在100℃搅拌，随后将该反应混合液进行LCMS。4小时后，向该粗制的反应混合液中加入甲磺酸2-(甲磺酰基)乙酯(26.9mg，0.133mmol)，并在100℃再搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到16.9mg标题化合物。LCMS(m/z)：556.2(MH+)，保留时间＝0.61分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.18-1.53(m，4H)1.53-1.72(m，4H)1.86(dddd，J＝14.83，7.58，3.96，3.81Hz，1H)2.24(d，J＝10.55Hz，4H)3.11(s，3H)3.19(d，J＝6.74Hz，2H)3.25(b r.s.，1H)3.38(td，J＝11.72，1.76Hz，2H)3.56(s，4H)3.72(t，J＝11.28Hz，1H)3.92(dd，J＝11.28，2.78Hz，2H)6.61(d，J＝9.08Hz，1H)6.67-6.77(m，1H)7.50(d，J＝9.08Hz，1H)8.05(s，1H)。
实施例80(化合物258)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1：3，5′-二氯-N2′-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例87)(40mg，0.089mmol)、碳酸钾(30.7mg，0.222mmol)、DMSO(0.4ml)和1-溴-2-甲氧基乙烷(18.52mg，0.133mmol)的混合液在80℃搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。向该粗制的反应混合液中加入BOC-酐(0.041mL，0.178mmol)，并在环境温度搅拌2小时。将BOC中间体经制备型LC纯化，并冻干为TFA盐，然后将其与4M HCl(1mL，4.00mmol)混合，并在环境温度搅拌1小时。将溶剂浓缩掉，将得到的残余物溶于1ml DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到5.3mg标题化合物。LCMS(m/z)：508.2(MH+)，保留时间＝0.63分钟，
实施例81(化合物259)
2-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇
步骤1.2-(反式-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基氨基)乙醇的制备：
将N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例87)(40mg，0.089mmol)、碳酸钾(30.7mg，0.222mmol)、DMSO(0.4ml)和2-溴乙醇(16.65mg，0.133mmol)的混合液在80℃搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS，向该粗制的反应混合液中加入BOC-酐(0.041mL，0.178mmol)，并在环境温度搅拌2小时。将BOC中间体经制备型LC纯化，并冻干为TFA盐。然后加入4M在二烷中的HCl(1mL，4.00mmol)，并在环境温度搅拌1小时。将溶剂浓缩掉，将得到的残余物溶于DMSO中，经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到6.1mg标题化合物。LCMS(m/z)：494.2(MH+)，保留时间＝0.60分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.18-1.51(m，4H)1.50-1.73(m，4H)1.78-1.95(m，J＝14.80，7.62，7.47，3.66，3.66Hz，1H)2.23(d，J＝11.43Hz，4H)3.09-3.24(m，5H)3.38(td，J＝11.79，1.61Hz，2H)3.64-3.77(m，1H)3.77-3.84(m，2H)3.92(dd，J＝11.28，3.08Hz，2H)6.59(d，J＝9.08Hz，1H)6.66(s，1H)7.49(d，J＝8.79Hz，1H)8.03(s，1H)
实施例82(化合物265)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.3-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺的制备
将6-溴-5-氯-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(中间体E)(630mg，2.062mmol)、2-氟吡啶-4-基硼酸(639mg，4.54mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(168mg，0.206mmol)、DME(9ml)和2M碳酸钠(3.09ml，6.18mmol)的混合液在105℃搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，用30ml乙酸乙酯、10ml甲醇稀释，过滤，并浓缩。将该粗制物质经40g硅胶色谱柱用5-45％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到516mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：332.0(MH+)，保留时间＝0.88分钟。
步骤2.N2′-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：将3-氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(250mg，0.777mmol)、DMSO(2ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(798mg，6.99mmol)的混合液在105℃搅拌20小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的反应混合液冷却至室温，用250ml乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)洗涤，过滤，并将溶剂浓缩掉。将该粗品溶于5ml DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到180mg标题化合物。LCMS(m/z)：416.2(MH+)，保留时间＝0.52分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.20-1.41(m，2H)1.46-1.74(m，6H)1.85(ddd，J＝10.99，7.33，4.25Hz，1H)2.06-2.30(m，4H)3.19(br.s.，1H)3.26(d，J＝7.03Hz，2H)3.33-3.46(m，2H)3.59-3.76(m，1H)3.93(dd，J＝11.14，3.22Hz，2H)6.60(d，J＝8.79Hz，1H)7.23(d，J＝6.74Hz，1H)7.39(s，1H)7.49(d，J＝8.79Hz，1H)7.88(d，J＝6.74Hz，1H)
实施例83(化合物268)
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.甲磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯的制备：
通过滴加甲磺酰氯(0.467ml，5.99mmol)将(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(600mg，5.87mmol)、DCM(35ml)、TEA(0.983ml，7.05mmol)的混合液稀释。将该反应混合液在环境温度搅拌5小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该粗制的反应混合液用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)洗涤，过滤，并浓缩至恒重，得到980mg标题化合物，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：181.0(MH+)，保留时间＝0.40分钟
步骤2.3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(实施例87)(40mg，0.089mmol)中加入碳酸钾(30.7mg，0.222mmol)、DMSO(0.4ml)和甲磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯(24.01mg，0.133mmol)，并将得到的反应混合液在100℃搅拌4小时，随后将该反应混合液进行LCMS。约4小时后加入甲磺酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯(24.01mg，0.133mmol)，并将得到的混合液在100℃再搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到9.1mg标题化合物。LCMS(m/z)：534.3(MH+)，保留时间＝0.62分钟。
实施例84(化合物272)
3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺：
步骤1.(1s，4s)-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇的制备：
向3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体G)(712mg，1.999mmol)中加入DMSO(4.5ml)、TEA(1.114ml，8.00mmol)和(1s，4s)-4-氨基环己醇(607mg，4mmol)，并将该反应混合液在95-100℃搅拌96小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，加入250ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)洗涤，并浓缩至恒重。将该粗品经40g硅胶色谱柱用25-95％在庚烷中的乙酸乙酯洗脱纯化。将所需级分浓缩至恒重，得到380mg标题化合物，为游离碱。LCMS(m/z)：451.1(MH+)，保留时间＝0.65分钟
步骤2.甲磺酸(1s，4s)-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基酯的制备：
向(1s，4s)-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己醇(375mg，0.831mmol)中加入DCM(8ml)和TEA(0.174ml，1.246mmol)，并将得到的混合液在冰浴中冷却至0℃。然后搅拌着加入甲磺酰氯(0.071ml，0.914mmol)。将该反应混合液温至环境温度，并搅拌2小时，随后将该反应混合液进行LCMS。向该粗制的反应混合液中加入250ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)洗涤，并浓缩至恒重，得到441mg标题化合物，为游离碱，未经进一步纯化地使用。LCMS(m/z)：529.3(MH+)，保留时间＝0.75分钟。
步骤3.3，5′-二氯-N2′-(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向甲磺酸(1s，4s)-4-(3，5′-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2，4′-联吡啶-2′-基-氨基)环己基酯(48mg，0.091mmol)中加入叔丁醇(0.22ml)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(202mg，2.266mmol)。将该反应混合液在95-100℃搅拌5小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，加入12ml乙酸乙酯，然后用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(2x)洗涤，并将溶剂浓缩掉。将得到的残余物溶于1ml DMSO中，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到8.61mg标题化合物。LCMS(m/z)：522.2(MH+)，保留时间＝0.63分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.18-1.56(m，4H)1.59-1.79(m，4H)1.79-1.95(m，1H)2.02-2.35(m，4H)2.87(s，3H)3.19(d，J＝6.74Hz，2H)3.24(d，J＝3.52Hz，1H)3.32-3.41(m，3H)3.42(s，3H)3.46-3.58(m，1H)3.63-3.78(m，3H)3.92(dd，J＝11.14，2.93Hz，2H)6.60(d，J＝9.08Hz，1H)6.70(s，1H)7.49(d，J＝9.08Hz，1H)8.04(s，1H)
实施例85(化合物203)
反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺的制备
向6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(实施例75步骤2)(20mg，0.062mmol)中加入DMSO(0.6ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(63.7mg，0.558mmol)。然后将该反应混合液在100-105℃搅拌18小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，用0.5mlDMSO稀释，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到13.7mg标题化合物。LCMS(m/z)：417.3(MH+)，保留时间＝0.46分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.22-1.78(m，8H)1.81-2.01(m，1H)2.03-2.28(m，4H)3.05-3.21(m，1H)3.28-3.32(dMeOH，2H，表观)3.39(td，J＝11.72，1.76Hz，2H)3.62-3.79(m，1H)3.94(dd，J＝11.14，3.22Hz，2H)6.95(s，1H)7.92(d，J＝2.93Hz，2H)8.05(s，1H)。
实施例86(化合物243)
反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N4-(2-甲氧基乙基)环己烷-1，4-二胺
步骤1.反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-N4-(2-甲氧基乙基)环己烷-1，4-二胺的制备
向反式-N1-(5-氯-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基吡嗪-2-基)吡啶-2-基)环己烷-1，4-二胺(实施例85)(16mg，0.038mmol)中加入DMSO(0.4ml)、碳酸钾(15.91mg，0.115mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(7.47mg，0.054mmol)。然后将该反应混合液在70℃搅拌6小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却至室温，加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干为TFA盐后，得到2.7mg标题化合物。LCMS(m/z)：475.2(MH+)，保留时间＝0.51分钟。
实施例87(化合物253)
N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.N2′-(反式-4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
向3，5′-二氯-2′-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体G)(250mg，0.702mmol)中加入DMSO(3ml)和反式-环己烷-1，4-二胺(952mg，6.32mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌20小时，随后将该反应混合液进行LCMS。将该反应混合液冷却，用250ml乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠(1x)、水(3x)洗涤，并浓缩至恒重，得到320mg产物，为游离碱，将其未经进一步纯化地使用。将一部分标题化合物(25mg)经制备型LC纯化，并冻干，得到17.6mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：450.2(MH+)，保留时间＝0.58分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm 1.16-1.76(m，8H)1.76-1.98(m，1H)2.04-2.27(m，4H)3.06-3.16(m，1H)3.19(d，J＝6.74Hz，2H)3.37(t，J＝11.87Hz，2H)3.62-3.77(m，1H)3.92(dd，J＝11.28，3.08Hz，2H)6.61(d，J＝8.79Hz，1H)6.73(s，1H)7.50(d，J＝9.08Hz，1H)8.04(s，1H)。
实施例88(化合物178)
5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-甲基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
步骤1.5′-氯-N6-(3-氟苄基)-N2′-甲基-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺的制备：
将5′-氯-2′-氟-N-(3-氟苄基)-2，4′-联吡啶-6-胺(中间体B)(15mg，0.045mmol)DMSO(0.4ml)和40％在水中的甲胺(200μl，2.293mmol)的混合液在微波管中在145℃微波辐照900秒，随后将该反应混合液进行LCMS。将大多数的胺在真空下除去，加入0.5ml DMSO，过滤，并经制备型LC纯化。冻干后，得到13.9mg标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：343.0(MH+)，保留时间＝0.67分钟；1H NMR(300MHz，甲醇-d4，25℃)δppm2.97(s，3H)4.62(s，2H)6.81(d，J＝8.50Hz，1H)6.91-7.02(m，3H)7.09(d，J＝9.96Hz，1H)7.17(d，J＝7.62Hz，1H)7.27-7.39(m，1H)7.69(dd，J＝8.50，7.33Hz，1H)8.03(s，1H)。
实施例89(化合物332)
5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-((1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-3-基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(40mg，0.089mmol)DMF(0.5ml)中的溶液中加入碳酸钾(49.4mg，0.357mmol)3-氯-1，1-二氧代-四氢-1-噻吩(83mg，0.536mmol)和碘化钠(40.2mg，0.268mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌42小时。将该冷却的反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到3.8mg米白色粉末状的标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：566.2(MH+)，保留时间＝0.64分钟。
实施例90(化合物333)
5′-氯-5-氟-N2′-(反式-4-((2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基)氨基环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
向N2′-(反式-4-氨基环己基)-5′-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(21mg，0.048mmol)DCM(1.0ml)中的溶液中加入2-甲基-1，3-二氧戊环-2-甲醛(根据Org.Lett.，2009，11，3542-3545中报道的方法合成)、三乙酰氧基硼氢化钠(20.51mg，0.097mmol)。将该反应混合液在环境温度搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，并冻干，得到12mg米白色粉末状的标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：534.1(MH+)，保留时间＝0.62分钟。
实施例91(化合物349)
(4-((5′-氯-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
步骤1.4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
在室温向在DMSO(6mL，错误，应当使用DMF)中的1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.57g，11.10mmol)中依次加入氰基乙酸甲酯(1g，10.09mmol)和DBU(3.35ml，22.20mmol)。将该棕色的混合液在盖盖的玻璃小瓶中加热至85℃达3小时。得到的溶液为深棕色。
将该反应混合液倾入水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.944g的棕色油状物。将该粗制物质未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤2.(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
在0℃向在THF(5ml)中的来自步骤1的粗制的产物(0.944g，5.58mmol)(深棕色溶液)中经由注射器滴加LAH(5.58ml，5.58mmol)。将该棕色混合液温至室温，并搅拌18小时。得到混合液为黄色的、浑浊的。LC/MS显示包含所需产物。在0℃向该反应混合液中加入硫酸钠十水合物固体。将该混合液在室温搅拌20分钟，然后过滤，并用DCM洗涤。将该黄色的滤液在真空下浓缩，得到0.74g的橙色油状物。将该粗制物质未经进一步纯化地用于下一步骤中。
步骤3.(4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
在室温向在NMP(4ml)中的2-溴-6-氟吡啶(0.448g，2.55mmol)依次加入三乙胺(0.852ml，6.12mmol)和步骤2中得到的粗制的产物(370mg，2.55mmol)。将该黄色的混合液在盖盖的玻璃小瓶中加热至75℃达3小时。LC/MS显示约20％转化为产物。在110℃继续加热16小时。将该反应混合液冷却至室温，倾入水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.5g的棕色油状物。将该粗制的混合液经Analogix系统纯化(硅胶柱24g，梯度：0分钟，100％正己烷；2-127分钟，10％在己烷中的EtOAc；7-13分钟。20％在己烷中的EtOAc；13-16分钟。30％在己烷中的EtOAc；16-30分钟。50％在己烷中的EtOAc；30-35分钟。100％EtOAc)。将纯品级分合并，并在真空下浓缩，得到0.13g所需产物，为白色晶体。LCMS(m/z)：301/303(MH+)，保留时间＝0.67分钟。
步骤4.(4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
根据与实施例1b中相同的方法使用(4-((6-溴吡啶-2-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(来自步骤3)和5-氯-2-氟吡啶-4-基硼酸得到所需产物。LCMS(m/z)：352(MH+)，保留时间＝0.54分钟。
步骤5.(4-((5′-氯-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
根据与实施例1b中相同的方法使用(4-((5′-氯-2′-氟-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(来自步骤4)和反式-N1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)环己烷-1，4-二胺得到所需产物。LCMS(m/z)：518.2(MH+)，保留时间＝0.47分钟。
实施例92(化合物348)
3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-(反式-4-(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
将化合物N2′-(4-氨基环己基)-3，5′-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺(0.100g，0.222mmol)(以与实施例1b相同的方式合成)、2，3，5，6-四氢-4H-噻喃-4-酮1，1-二氧化物(0.036g，0.244mmol)和三乙胺(0.251ml，0.182g，1.798mmol)溶于无水CH2Cl2(1.0ml)中，并置于氩气下。然后将该溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.094g，0.444mmol)处理。然后将该反应混合液在室温搅拌18小时。此时运行LC-MS。该反应完成约25％。加入另外的2，3，5，6-四氢-4H-噻喃-4-酮1，1-二氧化物(～4当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(～8当量)，并将该反应继续再进行27小时。如LC/MS显示该反应完成约60％。将该反应用饱和的NaHCO3(15ml)淬灭。将其用EtOAc(3x15ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(1x15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下除去溶剂。使用HPLC将该物质纯化，并冻干，得到19.7mg米白色粉末状的标题化合物，为其TFA盐。LCMS(m/z)：582/584(MH+)，保留时间＝0.58分钟。
实施例93(化合物310)
4-((5′-氯-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
根据实施例1b的方法使用中间体AB(40mg，0.115mmol)和N1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)环己烷-反式-1，4-二胺(在实施例67的步骤2中合成，107mg，0.577mmol)合成该化合物。得到产物，为米白色粉末(30.2mg，35.5％收率)。LCMS(m/z)：513.2[M+H]+；保留时间＝0.531分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.26Hz，2H)1.12-1.37(m，3H)1.84-2.06(m，3H)2.10-2.25(m，2H)2.44-2.69(m，1H)2.91-3.11(m，1H)3.20-3.39(m，3H)3.43-3.60(m，1H)3.61-3.83(m，3H)3.90-4.08(m，2H)4.41(d，J＝8.22Hz，1H)4.67-4.93(m，1H)6.37-6.62(m，2H)6.97(d，J＝7.43Hz，1H)7.26(s，1H)7.39-7.58(m，1H)。
实施例94(的合成化合物340)
4-((5′-氯-5-氟-2′-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
根据实施例1b的方法使用中间体AA(50mg，0.137mmol)和N1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)环己烷-反式-1，4-二胺(在实施例67的步骤2中合成，128mg，0.685mmol)合成该化合物。得到产物，为米白色粉末35mg(33.6％收率)。LCMS(m/z)：531.2[M+H]+；保留时间＝0.595分钟。
使用与上文所述方法类似的方法制备表1中的实施例。表1中的方法栏表明来自特定实施例的用于合成给定的化合物的合成方法。因而例如，化合物7通过实施例7中描述的方法合成，而化合物25通过实施例1a中描述的方法合成，以此类推。
表1
使用上文所述的方法制备以下的化合物：
化合物/实施例357：4-((5′-氯-5-氟-2′-((1r，4r)-4-羟基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：460.1；保留时间(分钟.LC/MS)：0.62。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.29-1.42(m，3H)1.59-1.71(m，2H)1.75-1.80(m，1H)1.80-1.83(m，1H)1.88-1.96(m，2H)1.96-2.02(m，2H)2.02-2.13(m，1H)3.46-3.60(m，4H)3.72(s，2H)3.86(m，J＝12.13，2.35Hz，2H)6.95(dd，J＝8.02，2.93Hz，1H)7.10(s，1H)7.32(dd，J＝10.96，8.22Hz，1H)7.92(s，1H)。
化合物/实施例358：4-((5′-氯-2′-((1R，4r)-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
化合物/实施例359：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-羟基环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：442.1；保留时间(分钟.LC/MS)：0.55。
1H NMR(400MHz，甲醇-d)δppm 1.29-1.42(m，4H)1.58-1.70(m，2H)1.75-1.84(m，2H)1.87-2.04(m，4H)3.45-3.60(m，4H)3.66(s，2H)3.86(m，J＝12.13，2.74Hz，2H)6.66(d，J＝8.22Hz，1H)6.88(d，J＝7.43Hz，1H)7.07(s，1H)7.46-7.53(m，1H)7.92(s，1H)。
化合物/实施例360：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-(乙基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：469.2；保留时间(分钟.LC/MS)：0.55。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(t，J＝7.24Hz，3H)1.49(br.s.，4H)1.66-1.82(m，2H)1.84-1.99(m，2H)2.22(d，J＝12.52Hz，4H)3.11(t，J＝7.24Hz，3H)3.56-3.72(m，3H)3.76(s，2H)3.87-4.06(m，2H)6.81(d，J＝8.61Hz，1H)6.96(d，J＝6.65Hz，1H)7.06(s，1H)7.54-7.69(m，1H)8.06(s，1H)。
化合物/实施例361：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：469.2；保留时间(分钟.LC/MS)：0.52
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.39-1.58(m，2H)1.64-1.83(m，4H)1.90(dd，J＝13.50，1.76Hz，2H)2.10-2.35(m，4H)2.87(s，6H)3.57-3.72(m，3H)3.76(s，2H)3.96(ddd，J＝9.98，2.35，2.15Hz，2H)6.82(d，J＝7.83Hz，1H)6.97(d，J＝6.65Hz，1H)7.06(s，1H)7.55-7.77(m，1H)8.07(s，1H)。
化合物/实施例362：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：553.3；保留时间(分钟.LC/MS)：0.58。
化合物/实施例363：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：525.1；保留时间(分钟.LC/MS)：0.54。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 1.38-1.82(m，8H)1.85-1.95(m，2H)1.96-2.06(m，2H)2.15-2.26(m，4H)3.40-3.56(m，3H)3.58-3.73(m，3H)3.75(s，2H)3.90-4.10(m，4H)6.71-6.80(m，1H)6.94(s，2H)7.54-7.65(m，1H)8.04(s，1H)。
化合物/实施例364：5′-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2′-((1r，4r)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-2，4′-联吡啶-2′，6-二胺
M+1(LC/MS)：492.2；保留时间(分钟.LC/MS)：0.34。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32-1.48(m，2H)1.49-1.65(m，2H)1.72-1.88(m，4H)2.16-2.26(m，4H)3.20-3.27(m，2H)3.42(s，2H)3.60-3.76(m，6H)3.77-3.86(m，2H)6.78(s，1H)6.91(d，J＝7.04Hz，1H)6.96(d，J＝8.61Hz，1H)7.76(t，J＝8.02Hz，1H)8.06(s，1H)。
化合物/实施例365：
化合物/实施例366：4-((5′-氯-2′-((1r，4r)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
M+1(LC/MS)：497.2；保留时间(分钟.LC/MS)：0.58。
化合物/实施例367：2-((5′-氯-5-氟-2′-((1R，4r)-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基氨基)环己基氨基)-2，4′-联吡啶-6-基氨基)甲基)丙-1，3-二醇
M+1(LC/MS)：496.2；保留时间(分钟.LC/MS)：0.49。
生物学方法
Cdk9/细胞周期蛋白T1IMAP方案
本发明的化合物的生物活性可以使用下文描述的试验测定。
Cdk9/细胞周期蛋白T1购自Millipore，目录#14-685。试验中最终的总蛋白浓度为4nM。5TAMRA-cdk7tide肽底物、5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOH购自Molecular Devices，目录#R7352。肽底物的最终浓度是100nM。ATP底物(腺苷-5’-三磷酸盐)购自Roche Diagnostics，目录#1140965。ATP底物的最终浓度是6uM。IMAP(用于磷化学的固定金属测试)进行性结合试剂(Progressive BindingReagent)购自Molecular Devices，目录#R8139。使用荧光偏振(FP)进行测定。通过Cdk9/细胞周期蛋白T1激酶使用ATP底物磷酸化5TAMRA-cdk7tide肽。将磷酸-5TAMRA-cdk7tide肽底物结合于IMAP进行性结合试剂。IMAP进行性结合试剂的结合改变了5TAMRA-cdk7tide肽的荧光偏振(其在531nm激发和595nm的FP发射而测定)。测试在100mM Tris，pH＝7.2，10mM MgCl2，0.05％NaN3，0.01％吐温-20，1mM二硫苏糖醇和2.5％二甲基亚砜中进行。IMAP进行性结合试剂在100％1X溶液A中(来自Molecular Devices，目录#R7285)以1∶800稀释。
通用方案如下：向10ul cdk9/细胞周期蛋白T1中加入在二甲基亚砜中的0.5ul测试化合物。将5TAMRA-cdk7tide和ATP混合。将10ul5TAMRA-cdk7tide/ATP混合物加入以开始反应。使该反应进行4.5小时。加60uL IMAP进行性结合试剂。孵育＞1小时后，在Envision 2101(来自Perkin-Elmer)读板。测试使用384-孔形式的黑色的Corning板，目录号3573。
Cdk9/细胞周期蛋白T1α筛选(Alpha Screen)方案
全长野生型Cdk9/细胞周期蛋白T1购自Invitogen，目录#PV4131。测试中最终总蛋白浓度为1nM。cdk7tide肽底物、生物素-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OH为委托合成，购自TuftsUniversity Core Facility。cdk7tide肽底物的最终浓度是200nM。ATP底物(腺苷-5’-三磷酸盐)购自Roche Diagnostics。ATP底物的最终浓度是6uM。磷酸-Rpb1CTD(ser2/5)底物抗体购自Cell Signaling Technology。抗体的最终浓度是0.67ug/ml。含供体和受体小珠的α筛选蛋白A检测试剂盒(Alpha Screen Protein A detection kit)购自PerkinElmer Life Sciences。供体和受体小珠二者的最终浓度是15ug/ml。α筛选用于测定。通过cdk9/细胞周期蛋白T1使用ATP底物磷酸化生物素化的-cdk7tide肽。生物素化的-cdk7tide肽底物结合于涂覆链霉抗生物素的供体小珠。抗体结合于涂覆A蛋白的受体小珠。抗体将结合于生物素化的-cdk7tide肽底物的磷酸化形式，使得供体和受体小珠接近。供体小珠在680nm的激光辐照产生短暂的单态氧分子流。当供体和受体小珠接近时，供体小珠辐照产生的活性氧在受体小珠中引起发光/荧光级联放大。该过程造成了高度放大的信号，输出范围在530-620nm。测试在50mM Hepes，pH＝7.5，10mM MgCl2，0.1％牛血清白蛋白，0.01％吐温-20，1mM二硫苏糖醇，2.5％二甲基亚砜中进行。终止和检测步骤合并，使用50mM Hepes，pH＝7.5，18mM EDTA，0.1％牛血清白蛋白，0.01％吐温-20。
通用方案如下：向5ul cdk9/细胞周期蛋白T1中加入在二甲基亚砜中的0.25ul测试化合物。将Cdk7tide肽和ATP混合。将5ul cdk7tide肽/ATP混合物加入以开始反应。使该反应进行5小时。加入10uL Ab/α筛选小珠/终止-检测缓冲液。注意保持α筛选小珠全程都处于黑暗中。将板在室温在黑暗中孵育过夜，使得在读数前可以检测。测试使用384-孔形式的白色的聚丙烯Greiner板。
使用上文所述测试之一得到表2中显示的数据。
表2

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中:
A1是CR6；
A2是CR7；
A3是CR8；
A4是键或NR9；
L是键或C1-2烷基；
R1是X-R16；
X是键或C1-2烷基；
R16选自C1-2-烷基、环戊基、环己基、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡咯烷、环己烯基和四氢-2H-吡喃；
其中R16被1至3个独立地选自以下的基团所取代：氨基、羟基、NHCH2-苯基、CH2-氨基、COO-叔丁基、H、甲氧基、NH-SO2-乙基、CH2-NHSO2-乙基、SO2-乙基、叔丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、NHCH2-CH2-SO2-CH3、NH-COO-CH2-苯基、羟基-甲基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-甲氧基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、NH-CO-甲基吡咯烷、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯烷、CH2-NH-CO-吡啶基、COCH2-N(CH3)2、四氢吡喃、CO-甲基吡咯烷、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、NH-SO2-CH3、NH-CH2-四氢呋喃、NH-CH2-二烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CH2-氨基、NH-CH2CH2-OCF3、NH(CH3)-CH2-OCH3、NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、F、NH-氧杂环丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氢吡喃、CH2-甲基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、哌啶、CH2-吡咯烷、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氢呋喃、(CH2)3-NH2、羟基乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、吗啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-SO2-甲基、(CH3)3-N(CH3)2、哌嗪、CH2-吗啉、NH-CH2-C(CH3)-二氧戊环、NH-四氢吡喃、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧戊环、NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-氧杂环丁烷、NH-四氢吡喃、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、 和NH-CH(CH3)-CH2-OH；
R2选自环己基、1,3-二烷、吡啶基、四氢吡喃基、环庚基、1,4-二烷、吗啉基、烷基取代的二烷、四氢呋喃基、二氧杂环庚烷、哌啶基和
其中所述R2基团各自被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基所取代：Cl、Br、F、甲氧基、羟基-甲基、氢、氨甲酰、氰基、二卤代-甲氧基、三卤代-甲氧基、三氟-甲基、羟基和甲基；且
R4是氯、氢、三氟-甲基、氟或溴；
R5和R6各自独立地是氢；
R3选自氢、氟、氰基、CO-NH2、氯、氨基、甲基和环丙基；
R7选自H、三氟-甲基、COOH、CO-NH2和氰基；
R8表示Cl；且
R9选自H、乙基和甲基。
2.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
A1是CR6；
A2是CR7；
A3是CR8；
A4是键或NR9；
L是键；
R1是X-R16；
X是键；且
R16选自环戊基、环己基和哌啶；
其中R16被一至三个选自以下的基团所取代：氨基、羟基、NHCH2-苯基、CH2-氨基、COO-叔丁基、H、甲氧基、NH-SO2-乙基、CH2-NHSO2-乙基、SO2-乙基、叔丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、NHCH2-CH2-SO2-CH3、NH-COO-CH2-苯基、羟基-甲基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-甲氧基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、NH-CO-甲基吡咯烷、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯烷、CH2-NH-CO-吡啶基、COCH2-N(CH3)2、四氢吡喃、CO-甲基吡咯烷、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、NH-SO2-CH3、NH-CH2-四氢呋喃、NH-CH2-二烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CH2-氨基、NH-CH2CH2-OCF3、NH(CH3)-CH2-OCH3、NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、F、NH-氧杂环丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氢吡喃、CH2-甲基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、哌啶、CH2-吡咯烷、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氢呋喃、(CH2)3-NH2、羟基乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、吗啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-SO2-甲基、(CH3)3-N(CH3)2、哌嗪、CH2-吗啉、NH-CH2-C(CH3)-二氧戊环、NH-四氢吡喃、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧戊环、NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-氧杂环丁烷、NH-四氢吡喃、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、
和NH-CH(CH3)-CH2-OH；
R2选自环己基、1,3-二烷、吡啶基、四氢吡喃基、环庚基、1,4-二烷、吗啉基、烷基取代的二烷、四氢呋喃基、二氧杂环庚烷、哌啶基和
其中所述R2基团各自被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基所取代：Cl、Br、F、甲氧基、羟基-甲基、氢、氨甲酰、氰基、二卤代-甲氧基、三卤代-甲氧基、三氟-甲基、羟基和甲基；且
R4是氯、氢、三氟甲基、氟或溴；
R5和R6各自独立地是氢；
R3选自氢、氟、氰基、CO-NH2、氯、氨基、甲基和环丙基；
R7选自H、三氟-甲基、COOH、CO-NH2和氰基；
R8表示Cl；且
R9选自H、乙基和甲基。
3.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-3,5-二氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)二氘甲基)-N2'-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-5-氟-N2'-(反式-4-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
4-((5'-氯-2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-3-氯-5'-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-(3-氟苄基)-N2'-((1R,3S)-3-((甲基氨基)甲基)环戊基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-3-氟-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-5-氟-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-5-氟-N2'-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-3,5'-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-3,5'-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
2-(反式-4-(3,5'-二氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2,4'-联吡啶-2'-基-氨基)环己基氨基)乙醇；
3,5'-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3,5'-二氯-N2'-(反式-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨基环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-3-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
5'-氯-3-氟-N2'-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-3-溴-5'-氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
3-溴-5'-氯-N2'-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
反式-4-(3,5'-二氯-6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2,4'-联吡啶-2'-基-氨基)环己醇；
(2S)-3-(反式-4-(3,5'-二氯-6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2,4'-联吡啶-2'-基-氨基)环己基氨基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；
(2R)-3-(反式-4-(3,5'-二氯-6-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基-2,4'-联吡啶-2'-基-氨基)环己基氨基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；
3,5'-二氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-(((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-(((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-3,5,5'-三氯-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-5-氟-N6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
N2'-(反式-4-氨基环己基)-5'-氯-N6-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺；
((5'-氯-5-氟-2'-(反式-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((2'-(反式-4-氨基环己基氨基)-5'-氯-5-氟-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5'-氯-5-氟-2'-(反式-4-(丙基氨基)环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5'-氯-2'-(反式-4-(二丙基氨基)环己基氨基)-5-氟-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5'-氯-5-氟-2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
((5'-氯-2'-(反式-4-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)氨基环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈；
(4-((5'-氯-2'-(反式-4-((R)-1-甲氧基丙-2-基-氨基)环己基氨基)-2,4'-联吡啶-6-基-氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；和
5'-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N2'-(反式-4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基-氨基)环己基)-2,4'-联吡啶-2',6-二胺。
4.治疗有效量的依据权利要求1至3中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由CDK9介导的疾病或病症的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中由CDK9介导的疾病或病症选自癌症、心脏萎缩、HIV和炎性疾病。
6.权利要求5的用途，其中癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、骨癌、神经胶质瘤和胰腺癌。
7.权利要求5的用途，其中癌症选自胃癌、结肠癌和小细胞肺癌。
8.权利要求5的用途，其中癌症选自结肠直肠癌。
9.药物组合物，其包含依据权利要求1至3中任意一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
10.化合物，其选自：
或其可药用盐。
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