EA023561B1 - Производные пиридина и пиразина в качестве модуляторов протеинкиназы, лекарственное средство и композиция, содержащая их - Google Patents

Производные пиридина и пиразина в качестве модуляторов протеинкиназы, лекарственное средство и композиция, содержащая их Download PDF

Info

Publication number
EA023561B1
EA023561B1 EA201200209A EA201200209A EA023561B1 EA 023561 B1 EA023561 B1 EA 023561B1 EA 201200209 A EA201200209 A EA 201200209A EA 201200209 A EA201200209 A EA 201200209A EA 023561 B1 EA023561 B1 EA 023561B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
trans
chloro
pyran
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA201200209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200209A1 (ru
Inventor
Пол А. Барсанти
Чэн Сюй
Джефф Цзинь
Роберт Киз
Роберт Куцейко
Сяодун Линь
Ю Пань
Кейт Б. Пфистер
Мартин Зендцик
Джеймс Саттон
Лифэн Вань
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42727614&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023561(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201200209A1 publication Critical patent/EA201200209A1/ru
Publication of EA023561B1 publication Critical patent/EA023561B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединение формулы (I)и его фармацевтически приемлемые соли, где все заместители раскрыты в формуле изобретения. В изобретении также описано лекарственное средство и фармацевтическая композиция для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого с помощью CDK9.

Description

В последние годы поиску новых терапевтических средств значительно способствовало лучшее изучение структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним важным классом ферментов, оказавшимся объектом многочисленных исследований, являются протеинкиназы.
Протеинкиназы представляют собой большую группу структурно родственных ферментов, которые обеспечивают регулирование различных процессов передачи сигналов в клетке (НагЛе, О. апб Напкк, 8. ТЬе Рго!еш Шпаке Рас!к Воок, I апб II, Асабепис Ргекк, 8ап ИЕедо, СаПГ. 1995). Ввиду сохранения их структуры и каталитического действия предполагается, что протеинкиназы образовались из общего анцентрального гена. Почти все киназы включают сходный, содержащий 250-300 аминокислот каталитический домен. Киназы можно разделить на группы в соответствии с субстратами, которых они фосфорилируют (например, протенитирозин, протеинсерин/треонин, липиды и т.п.). Идентифицированы группы последовательностей, которые обычно соответствуют каждой из этих групп киназ (см., например, Напкк, 8.К., Нип!ег, Т., РА8ЕВ I. 1995, 9, 576-596; КищПюи е! а1., 8с1еисе 1991, 253, 407-414; Нбек е! а1., Се11 1992, 70, 419-429; Κυηζ е! а1., Се11 1993, 73, 585-596; Оагаа-Вик!ок е! а1., ЕМВО I. 1994, 13, 2352-2361).
Многие заболевания связаны с аномальными ответами клеток, вызванными опосредуемыми протеинкиназой проявлениями, описанными выше. Эти заболевания включают, но не ограничиваются только ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания кости, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания. В связи с этим в медицинской химии предпринимались значительные усилия по поиску ингибиторов протеинкиназы, которые эффективны в качестве лекарственных средств.
Комплексы циклин-зависимой киназы (СИК) являются классом киназ, представляющим интерес. Эти комплексы включают, по меньшей мере, каталитическую (сама СИК) и регуляторную (циклин) субъединицы. Некоторые из комплексов, наиболее важных для регуляции клеточного цикла, включают циклин А (СИК1, также обозначаемый, как сбс2 и СИК2), циклин В1-В3 (СИК1) и циклин Ό1-Ό3 (СИК2, СИК4, СИК5, СИК6), циклин Е (СИК2). Каждый из этих комплексов участвует в конкретной фазе клеточного цикла. Кроме того, СИК 7, 8 и 9 участвуют в регуляции транскрипции.
Активность СИК регулируется после трансляции с помощью временных ассоциаций с другими белками и с помощью изменения их положения в клетке. Развитие опухоли тесно связано с генетическим изменением и нарушением регуляции СИК и их регуляторов и это показывает, что ингибиторы СИК могут быть полезными противораковыми лекарственными средствами. И действительно, полученные ранее результаты показывают, что изменившиеся и нормальные клетки различаются по их потребности, например, в циклине А/СЭК2. и что можно разработать новые противоопухолевые средства, не проявляющие обычной токсичности по отношению к реципиенту, наблюдающейся у обычных цитотоксичных и цитостатических лекарственных средств. Хотя ингибирование связанных с клеточным циклом СИК прямо относится, например, к применению в онкологии, ингибирование СИК, регулирующих РНКполимеразу, также может относиться к раку.
Показано, что СИК участвуют в протекании клеточного цикла и клеточной транскрипции и прекращение регулирования роста связано с аномальной пролиферацией клеток при заболевании (см., например, Ма1итЬгек апб ВагЪааб, Ыа!. Кеу. Сапсег 2001, 1:222). Показано, что повышенная активность или временная аномальная активация циклин-зависимых киназ приводит к развитию опухолей у людей (8Ьегг С.Е, 8с1епсе 1996, 274: 1672-1677). И действительно, развитие опухолей у людей обычно связывают с изменениями или самих белков СИК, или их регуляторов (Согбоп-Сагбо С., Ат. I. Ра! 1/701. 1995; 147: 545-560; Кагр ЕЕ. апб Вгобег 8., Ыа!. Меб. 1995; 1: 309-320; На11 М. е! а1., Абу. Сапсег Кек. 1996; 68: 67-108).
Природные белки, являющиеся ингибиторами СИК, такие как р16 и р27, подавляют рост линий клеток рака легких ш уйго (КатЬ А., Сигг. Тор. МюгоЬюк 1ттипо1. 1998; 227: 139-148).
СИК 7 и 9, видимо, играют ключевую роль в инициировании транскрипции и элонгации соответственно (см., например, Ре!ег1ш апб Рпсе. Се11 23: 297-305, 2006, 8Ьар1го. I. Сйп. Опсо1. 24: 1770-83, 2006). Ингибирование СИК9 было связано с прямым индуцированием апоптоза опухолевых клеток гематопоэтической группы путем понижающей регуляции транскрипции антиапоптических белков, таких как Мс11 (СЬао, 8.-Н. е! а1. I. Вю1. СЬет. 2000; 275:28345-28348; СЬао, 8.-Н. е! а1. I. Вю1. СЬет. 2001; 276: 31793-31799; Ьат е! а1. Оепоте Вю1о§у 2: 0041,1-11, 2001; СЬеп е! а1. В1ооб 2005; 106: 2513; МасСа11ит е! а1. Сапсег Кек. 2005; 65:5399 и А1у1 е! а1. В1ооб 2005; 105: 4484). Для клеток солидных опухолей ингибирование транскрипции путем понижающей регуляцииактивности СИК9 обнаруживает синергизм с ингибированием клеточного цикла посредством СИК, например СИК1 и 2, и индуцирует апоптоз (Сар И.-Р., Сапсег Кек 2006, 66: 9270. Ингибирование транскрипции с помощью СИК9 или СИК7 может привести к селективной уничтожающей активности в типах опухолевых клеток, которые зависят от транскрипции мРНК при небольших временах полужизни, например, циклина Ό1 при лимфоме клеток ман- 1 023561 тии. Некоторые факторы транскрипции, такие как Мус и ΝΕ-кВ, осуществляют селективный рекрутинг СПК9 к их промоторам, и опухоли, зависимые от активации этих путей передачи сигнала, могут быть чувствительны к ингибированию СЭК9.
Малые молекулы-ингибиторы СОК также можно использовать для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как рестеноз и атеросклероз, и других сосудистых нарушений, которые обусловлены аберрантной пролиферацией клеток. Пролиферация гладких мышц сосудов и гиперплазия интимы после баллонной ангиопластики подавляются путем сверхэкспрессирования белка - ингибитора циклинзависимой киназы. Кроме того, пуриновый ингибитор СПК2 - СУТ-313 (Κί=95 нМ) приводит к превышающему 80% подавлению образования неоинтимы у крыс.
Ингибиторы СИК можно использовать для лечения заболеваний, вызванных различными возбудителями инфекции, включая грибы, простейшие паразиты, такие как Р1а8тобшт £а1с1ратит, и ДНК и РНК вирусы. Например, циклин-зависимые киназы необходимы для репликации вирусов после инфицирования вирусом простого герпеса (ВПГ) (§сйап§ Ь.М. е1 а1., 1. νίτοί. 1998; 72: 5626) и известно, что гомологи СИК играют важную роль в дрожжевых грибках.
Ингибирование функции СИК9/циклин Т недавно было связано с предупреждением репликации ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и обнаружение новых биологических характеристик СИК продолжает способствовать появлению новых терапевтических показаний для ингибиторов СИК (§аи8УЙ1е, Е.А. Тгепб8 Мо1ес. Меб. 2002, 8, §32-837).
СИК важны для опосредуемого нейтрофилами воспаления и по данным экспериментальных моделей на животных ингибиторы СИК способствуют устранению воспаления (Ко881, А.С. е1 а1., ШШге Меб. 2006, 12: 1056). Таким образом, ингибиторы СИК, включая ингибиторы СИК9, могут действовать, как противовоспалительные средства.
Селективные ингибиторы СИК можно использовать для облегчения различных аутоиммунных нарушений. Хроническое воспалительное заболевание - ревматоидный артрит - характеризуется гиперплазией синовиальной ткани; подавление пролиферации синовиальной ткани должно свести воспаление к минимуму и предупредить разрушение сустава. По данным исследования артрита с помощью модели на крысах опухание сустава было в значительной степени подавлено путем лечения аденовирусом, экспрессирующим ингибитор СИК - белок р 16. Ингибиторы СИК эффективны для борьбы с другими нарушениями пролиферации клеток, включая псориаз (характеризующийся гиперпролиферацией кератоцитов), гломерулонефрит, хроническое воспаление и обыкновенную волчанку.
Некоторые ингибиторы СИК применимы в качестве защитных химиотерапевтических средств вследствие их способности подавлять прогрессирование клеточного цикла нормальных не подвергшихся изменениям клеток (Сйеи, е1 а1. 1. №И. Сапсег ПъШШе, 2000; 92: 1999-2008). Предварительное лечение пациента, страдающего раком, с помощью ингибитора СИК до использования цитотоксических средств может ослабить побочные эффекты, обычно связанные с химиотерапией. Нормально пролиферирующие ткани защищают от цитотоксических воздействий с помощью селективного ингибитора СОК.
В соответствии с этим необходимы новые ингибиторы протеинкиназ, таких как СЭК1, СЭК2, СЭК4, СЭК5, СЭК6, СЭК7, СЭК8 и СЭК9, а также их комбинаций.
Краткое изложение сущности изобретения
Необходимы новые средства и методики лечения нарушений, связанных с протеинкиназой. Также необходимы новые соединения, применимые для устранения, предупреждения или облегчения одного или большего количества симптомов рака, воспаления, гипертрофии сердца и ВИЧ. Кроме того, необходимы способы модулирования активности протеинкиназ, таких как СЭК1, СЭК2, СЭК3, СЭК4, СЭК5, СЭК6, СЭК7, СЭК8 и СЭК9 и их комбинации, с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой А! обозначает СК6;
А2 обозначает СК7;
А3 обозначает СК8;
А4 обозначает ΝΚ9 или О;
Ь обозначает С-С4-алкил;
К! обозначает Х-К16;
X обозначает связь или С-С2-алкил;
Κι6 выбран из группы, состоящей из С1-С2-алкила, циклопентила, циклогексила, пиперидина, пипе- 2 023561 разина, морфолина, пиридина, пирролидина, циклогексенила и тетрагидро-2Н-пирана;
где К16 замещен одной-тремя группами, выбранными из аминогруппы, гидроксигруппы, ΝΗΟΗ2фенила, СН2-аминогруппы, СОО-трет-бутила, Н, метоксигруппы, NΗ-8О2-этила, СΗ2-NΗ8О2-этила, 8О2этила, метила, СН2-СООН, СО-ХНПк (ΌΝ((Ί Ι;)2. ΝΗΟ(ΟΗ3)-ΟΗ2-802-ΟΗ3, ΝΗ-СОО-СН^фенила, гидроксиметила, СН2-№И-СН3, СН2-№И-этила, ΝΗ-СН^СН^метоксигруппы, ίΉ2-ΝΗ-ίΌ-ί'Ή3. ΝΗ-ΟΗ2ΟΗ20Η, ΝΗ-Ο0-ΟΗ2-Ν(ΟΗ3)2. ΝΗ-СО-метилпирролидина, НИ-СН2-2метил-1,3-диоксолана, ΝΗ-СОпиридила, ΝΗ-этила, пирролидина, СН2-НИ-СО-пиридила, ΝΗ-тетрагидропирана, ^^2-Ν^Η3)2, МНСН2-2,2-диметил-1,3-диоксолана, тетрагидропирана, СО-метилпирролидина, СН2-метилпиперидина, ΝΗСО-СН3, NΗ-8О2-СΗ3, ΝΗ-СН^тетрагидрофурана, ΝΗ-СН^оксетана, ΝΗ-СИ^диоксана, Ν(ΟΗ3)^^Η2^Η3, СН(ОН)-СН2-аминогруппы, ΝΗ-€Η2№2^Ρ3, NΗ-СΗ2-СΗ(СΡ3)-ОСΗ3, Р, ΝΗ-оксетана, СН2-СН2-ОСН3, СН2-ОСН3, СН2-тетрагидропирана, СН2-метилпиперазина, ΝΗ2^Η2^Η(ΌΗ)^Ρ3, пиперидина, СН2-пирролидина, ΝΗ-ΟΗ^Η^ΟΗ^^^ ΝΗ-тетрагидрофурана, ^Η2)3-ΝΗ2, гидроксиэтила, пропила, СН2-пиридила, СН2-пиперидина, морфолина, ΝΗ-хлорпиримидина, МН-СН2СН2-8О2-метила, пиперазина,
и СН2-морфолина;
К2 выбран из группы, состоящей из С3-С7-циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и пиридила, где каждая указанная группа К2 содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из водорода, цианогруппы, СО-ΝΗ^ галогена, метоксигруппы, дигалогенметоксигруппы, тригалогенметоксигруппы, тригалогеналкила, С1-С3-алкила и гидроксигруппы;
К9 обозначает метил, водород или этил;
Кд, К5 и К6 все обозначают водород;
К3 и К7 все независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и цианогруппы;
К8 выбран из С1, Р и метила.
- 3 023561
Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей
К2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5’-хлор-3,5-дифтор-К6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
^'2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5’-фтор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'-бит1ирид11н-2',6диамин;
3,5'-дихлор-№’-(транс-4-(((К.)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил (метил )амикоц:1клогекеи.'[)-М0-((тетрагидр<:>'2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
5'-хлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)дидейтерометил)-М2’-(транс-4-(((8)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4’-бипиридин-2',6-диамин; 5'-хлор-5-фтор-М2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-П6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
5,-хлор-5-фтор-М2,-(транс-4-(оксетан-2-илметиламино)циклогексил)-Х6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
3,5'-дихлор-Н2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-М6-(((3)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2’,6-диамик;
3,5'-дихлор-М2'-(транс-4-((К.)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-М6-(((К.)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2’,6-диамин;
4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
^'-(транс-4-ами11СЩ11клогексил)-5,-хлор-5-фтор-Н6-(3-ф'горбепзил)-2.4'бипиридин-2',6-диамин;
2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5’-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-5-карбонитрил;
^'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-К6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
5'-хлор-М6-(3-фторбензил)-Н2'-((1К,38)-3-((метиламино)метил)циклопентил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
3,5'-дихлор-Н2'-(транс-4-((К.)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-М6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин; 5'-хлор-3-фтор-К2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-М6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин; 5’-хлор-5-фтор-М2'-(транс-4-((К.)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-М6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин; 5'-хлор-К6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ю'-(транс-4-(СК.)-1метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
- 4 023561
5'-хлор-Мб-(((8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-М2,-(транс-4-((К)-1 метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин; 5'-хлор-5-фтор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ш'-(транс-4-((1,1диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)мелил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин2',6-диамин;
5'-хлор-5-фтор-М2'-{транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Н6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
Н2,-(транс-4-аминоциклогексил)-5,-хлор-М6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2' ,6диамин;
М2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3,5-дифторбензил)-2,4'-бипиридин2',6-диамин;
Н2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор4\16-((5-фтор11иридин-3-ил)ме'гил)-2,4'бипиридин-2', 6-диамин;
транс-4-(5'-хлор-б-(3,5-дифторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексанол;
(К)-5'-хлор-М6-(3-фторбензил)-М2,-(2-(пиперидин-3-ил)этил)-2,4'-бипиридин-2\6диамин;
^'-(транс^-амииоциклогексил^З.б’-дихлор-Мб-Дтетрагидро^Н-пиран-Аил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
К2’-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,-дихлор-К6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
3,5’-дихлор-М2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Н6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
2-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мелил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)этанол;
транс-Ю-(5-хлор-4-(6-(((К.)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
3,5'-дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(((К.)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4,-бипиридин-2|,6-диамин;
3,5'-дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(((5)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4,-бипиридин-2',6-диамин;
3,5'-дихлор-Н2'-(транс-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)-Н6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
5,-хлор-К6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(((К.)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
- 5 023561
5'-хлор-М6-{(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-142'-(транс-4-(((8)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2’,6-диамин; М2'-(транс-4-аминоииклогексил)-5'-хлор-3-фтор-\б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
5,-хлор-3-фтор-\2,-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-М6-((гетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
Н2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5’-хлор-М6-((тетрагидро-2Н~пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
3- бром-5’-хлор-М2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Н6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4’-бипиридин-2', 6-диамин;
транс-4-(3,5,-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4’бипиридин-2'-иламино)циклогексанол;
(28)-3-(лранс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол;
(2К.)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол;
3,5'-дихлор-П6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ю’-(транс-4-(2(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
М2>-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(((Е.)-2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4’-бипиридин-2', 6-диамин;
М2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(((8)-2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
К2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-Х6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бйпиридин-2', 6-диамин;
П2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2,,6-диамин;
П2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-М6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2’,6-диамин;
К2'-(гранс-4-аминоциклогексил)-5’-хлор-5-фтор-П6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран4- ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
Я2'-(транс-4-аминоцик:логексил)-5'-хлор-146-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин;
транс-4-(5’-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-6ипиридин-2'-иламино)циклогексанол;
- 6 023561
5'-хлор-П2,-(транс-4-(диметиламино)циклогексил)-М6-(3-фторбензил)'2,4'бипиридин-2',6-диамин;
5'-хлор-к0-(3-фторбензил)-М2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
2-(транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)этанол;
5'-хлор-Ы6-(3,5-дифторбензил)-Н2,-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)2,4'-бипиридин-2’,6-диамин;
5'-хлор-М0-(3-фторбензил)-К2'-(транс-4-((2метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
Х2’-(транс-4-аминоциклогсксил')-5'-хлор-П6-(((2К., 68)-2,6-диметилтетраг идро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4’-бипиридин-2', 6-диамин;
((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил; ((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-5-фтор-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
((5,-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(пропиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран -4-карбонитрил;
((5’-хлор-2'-(транс-4-(дипропиламино)циклогексиламино)-5-фтор-2,4'-бипиридин-6 иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
((5’-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-((К-)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
((5'-хлор-2'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2ил)метил)аминоциклогексиламино)-2,4'-бипиридик-6-иламино)метил)тетрагидро2Н-пиран-4-карбонитрил;
(4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((К.)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'бипйридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол; и 5'-хлор-5-фтор-Х6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(1,1диоксотетрагидротиофен-3-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2', 6-диамин.
- 7 023561
Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей транс-Ш-(4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
транс-Ν 1-(5-хлор-4-(3-хлор-6-<(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;
транс-Н1-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
транс-4-(5-хлор-4-(б-(((8)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;
транс-4-(5-хлор-4-(6-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;
транс-Ν 1-(5-хлор-4-(6-(((5)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
транс-Ν 1-(5-хлор-4-(6-(((К.)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)ииклогексан- 1,4-диамин;
транс-Ν 1-(5-хлор-4-(6-(метил((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мети л)амино)пиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;
транс-Ν 1 -(5 -хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)-144-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин; транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;
транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол; и транс-Ν 1-(5-хлор-4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ΟΌΚ9.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ΟΌΚ9, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), предназначенное для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого ΟΌΚ9, выбранного из группы, включающей рак, гипертрофию сердца, ВИЧ и воспалительные заболевания.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак мочевого пузыря, головы и шеи, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, гематопоэтической системы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, яичников, предстательной железы, желудка, кости, мелкоклеточный рак легких, глиому, колоректальный рак и рак поджелудочной железы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ регулирования, модулирования или ингибирования активности протеинкиназы, который включает взаимодействие протеинкиназы с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей ί'ΌΚΕ СЭК2. ΟΌΚ3, СЭК4. ΟΌΚ5, СИКб, СЭК7. ΟΌΚ8 и ΟΌΚ9 и любую их комбинацию. В другом варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей ί'ΌΚΕ ί'ΌΚ2 и ί'ΌΚ9 и любую их комбинацию. В еще одном варианте осуществления протеинкиназа находится в культуре клеток. В еще одном варианте осуществления протеинкиназа находится в млекопитающем.
- 8 023561
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения нарушения, связанного с протеинкиназой, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом количестве, так что подвергается лечению нарушение, связанное с протеинкиназой. В одном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей С1ЖК С1Ж2, СОК). С1Ж4. СЭК5, СЭК6, С1Ж7, С1Ж8 и С1Ж9.
В одном варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, представляет собой рак. В еще одном варианте осуществления рак выбран из группы, включающей рак мочевого пузыря, головы и шеи, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, гематопоэтической системы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, яичников, предстательной железы, желудка, кости, мелкоклеточный рак легких, глиому, колоректальный рак и рак поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, представляет собой воспаление. В другом варианте осуществления воспаление связано с ревматоидным артритом, обыкновенной волчанкой, диабетом типа 1, диабетической нефропатией, рассеянным склерозом, гломерулонефритом, хроническим воспалением и отторжениями трансплантатов органов.
В другом варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, представляет собой вирусную инфекцию. В одном варианте осуществления вирусная инфекция связана с вирусом ВИЧ, вирусом папилломы человека, вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом Эпштейн-Барра, вирусом δίηάΒίδ или аденовирусом.
В еще одном варианте осуществления нарушение, связанное с протеинкиназой, представляет собой гипертрофию сердца.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом количестве, так что подвергается лечению рак. В одном варианте осуществления рак выбран из группы, включающей рак мочевого пузыря, головы и шеи, молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки, легких, головного мозга, гортани, лимфатической системы, гематопоэтической системы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, яичников, предстательной железы, желудка, кости, мелкоклеточный рак легких, глиому, колоректальный рак и рак поджелудочной железы.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения воспаления, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения в фармацевтически приемлемом количестве, так что воспаление подвергается лечению, в котором соединением является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления воспаление связано с ревматоидным артритом, обыкновенной волчанкой, диабетом типа 1, диабетической нефропатией, рассеянным склерозом, гломерулонефритом, хроническим воспалением или отторжениями трансплантатов органов.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гипертрофии сердца, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения в фармацевтически приемлемом количестве, так что гипертрофия сердца подвергается лечению, в котором соединением является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения вирусной инфекции, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту соединения в фармацевтически приемлемом количестве, так что вирусная инфекция подвергается лечению, в котором соединением является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления вирусная инфекция связана с вирусом ВИЧ, вирусом папилломы человека, вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом δίηάϋίδ или аденовирусом.
В одном варианте осуществления субъектом, подвергающимся лечению соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, является млекопитающее. В другом варианте осуществления млекопитающим является человек.
В другом объекте настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят одновременно или последовательно с противовоспалительным, антипролиферативным, химиотерапевтическим средством, иммунодепрессантом, противораковым, цитотоксическим средством или ингибитором киназы или его солью. В одном варианте осуществления соединение или его соль вводят одновременно или последовательно с одним или большим количеством следующих средств: ингибитор РТК, циклоспорин А, СТЬА4-1§, антитела, выбранные из группы, включающей антитела к 1САМ-3, к рецептору 1Ь-2, к СЭ45РВ, к СЭ2, к СЭ3, к СЭ4, к СЭ80, к СЭ86 и моноклональные антитела ОКТ3, СУТ-313, средства, блокирующие взаимодействие между СЭ40 и др39, белки слияния, образованные из СЭ40 и др39, ингибиторы ΝΡ-каппа В функции, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероиды, соединения золота, РК506, микофенолят мотефил, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы ΊΝΡ-α, антитела к 'ΓΝΡ или растворимому рецептору ТОТ1, рапамицин, лефлунимид, ингибиторы циклооксигеназы-2, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, митомицин С, эктеинасцидин 743, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозинарабинозид, подофиллотоксин, этопозид, этопозидфосфат, тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, эпотилон, виндезин, лейро- 9 023561 зин или их производные.
Другим объектом настоящего изобретения является упакованное средство для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой, включающее модулирующее протеинкиназу соединения формулы (I) или формулы II, упакованное вместе с инструкциями по применению эффективного количества модулирующего протеинкиназу соединения, предназначенного для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой.
В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также характеризуется как модулятор протеинкиназы, включая, но не ограничиваясь только ими, протеинкиназы, выбранные из группы, включающей аЫ, АТК, Вег-аЫ, В1к, Вгк, В1к, с-Гтк, е-кй, с-тс1. с-кгс, СЭК. сКаГ1, СЗР1К, СЗК, БОРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, ЕКК, Рак, Гек, РОРК1, РОРК2, РОРКЗ, РОРК4, РОРК5, Рдг, РБК-4, ГЙ-1, Ррк, Ргк, Руп, ОЗК, ОкЛ-Р1к1, Нск, Нег-2, Нег-4, 1ОР-1К, ΙΝδ-К, Лак, ЛЫК, КИК, Ьск, Буи, МЕК, р38, раиНЕК, РИОРК, РБК, РКС, РУК2, КаГ, Кйо, гок, 8КС, ТКК, ТУК2, ИБ97, УЕОРК, Уек, 2ар70, Аигога-А, ОЗКЗ-альфа, Н1РК1, Н1РК2, Н1Р3, 1КАК1, ЛЫК1, ЛЫК2, ЛЫКЗ, ТККВ, САМКИ, СК1, СК2, КАР, ОЗКЗВеЛа, МАРК1, МКК4, МКК7, МЗТ2, ЫЕК2, ААК1, РКСа1рйа, РКИ, К1РК2 и КОСК-ΙΙ (я полагаю, что следует расмотреть, стоит ли включать такой большой перечень. Может быть, ограничиться теми, которые выявлены при расширенном исследовании клеток с использованием планшетов).
В предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей СЭКк СИК2, СИКЗ, СИК4, СИК5, СИКб, СИК7, СЭК8 и СЭК9 и любую их комбинацию, а также любую другую СОК, а также любую пока еще не идентифицированную СОК. В особенно предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа выбрана из группы, включающей СИК1, СЭК2 и СЭК9. В особенно предпочтительном варианте осуществления протеинкиназа представляет собой СЭК9.
В предпочтительном варианте осуществления представляющие интерес комбинации СОК включают СЭК4 и С1Ж9; СИК1, С1Ж2 и С1Ж9; С1Ж9 и СИК7; С1Ж9 и С1Ж1; С1Ж9 и С1Ж2; СИК4, С1Жб> и СЭК9; С1Жк СИК2, СИКЗ, СИК4, С1Жб> и С1Ж9.
В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения нарушений, связанных с протеинкиназой. При использовании в настоящем изобретении, термин нарушение, связанное с протеинкиназой включает нарушения и состояния (например, патологические состояние), которые связаны с активностью протеинкиназы, например, СИК4, например СИК1, СЭК2 и/или СЭК9. Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают аномальную пролиферацию клеток (включая связанный с протеинкиназой рак), вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные нарушения.
Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают пролиферативные заболевания, такие как вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания, грибковое заболевание, рак, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит, хроническое воспаление, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, и послеоперационный стеноз и рестеноз. Связанные с протеинкиназой заболевания также включают заболевания, связанные с аномальной пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваясь только ими, раковые заболевания молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичка, пищевода, желудка, кожи, легких, кости, ободочной кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, желчных протоков, полости рта и глотки (рта), губы, языка, рта, глотки, тонкой кишки, ободочной кишки-прямой кишки, толстой кишки, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейрообластому, кератоакантому, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденокарциному, аденому, аденокарциному, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени, карциному почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, ходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лейкоз.
Дополнительные неограничивающие примеры связанных с протеинкиназой типов рака включают карциномы, гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Связанные с протеинкиназой нарушения включают заболевания, связанные с апоптозом, включая, но не ограничиваясь только ими, рак, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные нарушения.
Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают вирусные инфекции, включая, но не ограничиваясь только ими, ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус ЗшбЫк и аденовирус.
Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают ангиогенез и метастазирование опухоли. Неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, также включают пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, связанную с атеросклерозом, послеоперационный стеноз сосудов и рестеноз и эндометриоз.
Другие неограничивающие примеры нарушений, связанных с протеинкиназой, включают связан- 10 023561 ные с возбудителями инфекции, включая дрожжевые грибки, грибы, простейшие паразиты, такие как Р1а8Йюбшш £а1с1рагиш, и ДНК и РНК вирусы.
В другом варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно характеризуется как модулятор комбинации протеинкиназ, например киназ СГОК, например СГОКГО СГОК2 и/или СГОК9. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют для связанных с протеинкиназой заболеваний и/или в качестве ингибитора любой одной или большего количества протеинкиназ. Подразумевается, что применением может быть лечение с целью ингибирования одной или большего количества изоформ протеинкиназ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами ферментов циклинзависимых киназ. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что ингибирование комплекса СГОК-4/циклин Ό1 блокирует фосфорилирование комплекса КЪ/неактивный Е2Р и тем самым предотвращает высвобождение активированного Е2Р и в конечном счете блокирование транскрипции Е2Р-зависимой ДНК. Это влияет на остановку цикла клеток С1. В частности, показано, что путь СГОК4 характеризуется опухолеспецифической дерегуляцией и цитотоксическими эффектами. В соответствии с этим, возможность ингибировать активность комбинаций СОК важна для использования при лечении.
Кроме того, способность клеток воспринимать и переносить воздействие химиотерапевтических средств может зависеть от быстрых изменений в транскрипции или от активации путей, которые весьма чувствительны к активности СОК9/циклин Т1 (РТЕР-Ъ). Ингибирование СОК9 может сенсибилизировать клетки по отношению к стимулированию посредством ΤΝΡ-альфа или ТКЛГЬ путем ингибирования ΝΡ-кВ или может блокировать рост клеток путем уменьшения экспрессирования тус-зависимого гена. Ингибирование СОК9 также может сенсибилизировать клетки по отношению к генотоксичным химиотерапевтическим средствам, ингибированию НОЛС или по отношению к другим средствам лечения, связанным с передачей сигналов.
Сами по себе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут привести к снижению содержания антиапоптических белков, которые могут прямо индуцировать апоптоз или сенсибилизировать по отношению к другим апоптическим воздействиям, таким как подавление клеточного цикла, повреждение ДНК или микротрубочек или подавление передачи сигнала. Снижение содержания антиапоптических белков соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, может прямо вызвать апоптоз или сенсибилизировать по отношению к другим апоптическим воздействиям, таким как подавление клеточного цикла, повреждение ДНК или микротрубочек или подавление передачи сигнала.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть эффективными в сочетании с химиотерапией, средствами, останавливающими повреждение ДНК, или другими средствами, останавливающими клеточный цикл. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть эффективными для воздействия на резистентные по отношению к химиотерапии клетки.
Настоящее изобретение относится к устранению одного или большего количества симптомов рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством ВИЧ, а также к лечению связанных с протеинкиназой нарушений, описанных выше, но настоящее изобретение не ограничивается тем, каким образом обеспечивается воздействие соединения при лечении заболевания. Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, описанных в настоящем изобретении, любым образом, который обеспечивает лечение, например, рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством ВИЧ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и включающей фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель для любого из этих соединений. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, как к новым химическим объектам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к упакованному средству, предназначенному для лечения нарушения, связанного с протеинкиназой. Упакованное средство включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, упакованное вместе с инструкциями для применения по назначению эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодны для применения в качестве активных средств в фармацевтических композициях, которые эффективны преимущественно для лечения нарушений, связанных с протеинкиназой, например рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством ВИЧ. Фармацевтическая композиция в различных вариантах осуществления содержит фармацевтически эффективное количество активного средства, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с другими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, носителями, наполнителями, разбавителями и т.п. Выражение фармацевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении указывает количество, которое необходимо вводить реципиенту, в клетку, ткань или орган реципиента для обеспечения терапевтического результата, предпочтительно для регулирования, модулирования или ингибирования активности протеинкиназы, например ингибирования активности протеинкиназы или лечения рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством
- 11 023561
ВИЧ.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности протеинкиназы. Способ включает взаимодействие клетки с любым из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В родственном варианте осуществления способ дополнительно включает соединение, содержащееся в количестве, эффективном для селективного ингибирования активности протеинкиназы.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством ВИЧ.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, включающему приготовление препарата любого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенного для лечения субъекта.
Подробное описание некоторых вариантов осуществления
Термин лечение, лечить включает уменьшение проявления или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с подвергающимся лечению патологическим состоянием, нарушением или заболеванием или вызванным им. В некоторых вариантах осуществления лечение включает вызывание нарушения, связанного с протеинкиназой, с последующей активацией соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое, в свою очередь, уменьшает проявление или ослабляет по меньшей мере один симптом, связанный с подвергающимся лечению нарушением, связанным с протеинкиназой, или вызванный им. Например, лечение может ослабить один или несколько симптомов нарушения или привести к полному устранению нарушения.
Термин применение включает любой один или большее количество следующих вариантов осуществления настоящего изобретения соответственно: применение для лечения связанных с протеинкиназой нарушений; применение для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний, например для приготовления лекарственного средства; способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний; фармацевтическим препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний; и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения для лечения этих заболеваний; если это является целесообразным и подходящим, если не указано иное. В частности, подвергающиеся лечению заболевания и таким образом являющиеся предпочтительными для применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, выбраны из группы, включающей рак, воспаление, гипертрофию сердца и инфицирование посредством ВИЧ, а также заболевания, которые зависят от активности протеинкиназ. Термин применение также включает варианты осуществления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, которые эффективно связывают протеинкиназу, так что они могут выступать в качестве маркировки или метки, так что при связывании с флуоресцентной или обычной меткой или при приобретении радиоактивности их можно использовать в качестве реагента для научных исследований или в качестве диагностирующего или визуализирующего реагента.
Термин субъект включает организмы, например прокариоты и эукариоты, которые способны страдать от заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с активностью протеинкиназы, или которых оно может поражать. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся людьми. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например человек, страдающий или подвергающийся опасности страдать, или который может страдать от рака, воспаления, гипертрофии сердца и инфицирования посредством ВИЧ и других заболеваний или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении (например, нарушением, связанным с протеинкиназой). В другом варианте осуществления субъектом является клетка.
Выражение соединение, модулирующее протеинкиназу, модулятор протеинкиназы или ингибитор протеинкиназы означает соединения, которые модулируют, например ингибируют или иным образом изменяют активность протеинкиназы. Примеры соединений, модулирующих протеинкиназу, включают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. формулы (I) и формулы II, а также соединения, приведенные в табл. А, В и С (включая их фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или рацематы).
Коме того, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает введение субъекту соединения, модулирующего протеинкиназу, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве, например соединения, модулирующего протеинкиназу, формулы (I) и формулы II, а также приведенные в табл. А, В и С (включая их фармацевтически приемлемые соли, а также энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или рацематы).
Если в настоящем изобретении связывающие группы заданы своей обычной химической формулой, записанной слева направо, они также включают химически идентичные заместители, которые получатся
- 12 023561 при записи структуры справа налево, например -СН2О- включает -ОСН2-, но только для этой цели.
Термин алкил сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, полностью насыщенную линейную (неразветвленную) или разветвленную цепь или их комбинацию, содержащую указанное количество атомов углерода, если оно указано (т.е. С1-С10-означает от 1 до 10 атомов углерода). Примеры включают, но не ограничиваются только ими, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры, например, нпентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Если размер не указан, то алкильные группы, указанные в настоящем изобретении содержат 1-10 атомов углерода, обычно 1-8 атомов углерода и часто 1-6 или 1-4 атома углерода и предпочтительно 1-2 атома углерода. Если алкильная группа представляет собой разветвленную алкильную группу и количество атомов углерода не указано, то разветвленная алкильная группа содержит 3-8 атомов углерода, обычно примерно 3-6 атомов углерода и предпочтительно 3-4 атома углерода.
Термин алкенил означает ненасыщенные алифатические группы, включая линейные (неразветвленные) или разветвленные группы и их комбинации, содержащие указанное количество атомов углерода, если оно указано, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь (-С=С-). Все двойные связи могут независимо находиться в (Е)- или ^-конфигурации, а также в виде их комбинаций. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -СН2-СН=СН-СН3; -СН=СН-СН=СН2 и -СН2-СН=СН-СН(СН3)-СН2-СН3. Если размер не указан, то алкенильные группы, обсужденные в настоящем изобретении, содержат 2-6 атомов углерода.
Термин алкинил означает ненасыщенные алифатические группы, включая линейные (неразветвленные) или разветвленные группы и их комбинации, содержащие указанное количество атомов углерода, если оно указано, которые содержат по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь (-С=С-). Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -СН2-С = С-СН3; -ОС-ОСН и -СН2-С=С-СН(СН3)-СН2-СН3. Если размер не указан, то алкинильные группы, обсужденные в настоящем изобретении, содержат 2-6 атомов углерода.
Алкинильные и алкенильные группы могут содержать более одной кратной связи или комбинацию двойных и тройных связей и могут быть замещены, как это описано для алкильных групп.
Термины алкоксигруппа, алкенилоксигруппа и алкинилоксигруппа означают -О-алкил, -Оалкенил и -О-алкинил соответственно.
Термин циклоалкил по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, циклические варианты алкила, алкенила или алкинила или их комбинации. Кроме того, циклоалкил может содержать конденсированные кольца, но исключены конденсированные арильные и гетероарильные группы, и циклоалкильные группы могут быть замещены, если они специально не описаны, как незамещенные. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, норборнил и т.п. Если размер кольца не указан, то циклоалкильные группы, описанные в настоящем изобретении, содержат 3-8 элементов кольца или 3-6 элементов кольца.
Термин гетероцикл или гетероциклил по отдельности или в комбинации с другими терминами означает циклоалкильный радикал, содержащий по меньшей мере один кольцевой атом углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, Ν, Р, 8ί и 8, предпочтительно из группы, включающей Ν, О и 8, где кольцо не является ароматическим, но может содержать кратные связи. Атомы азота и кислорода в гетероциклической группы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизован. Во многих вариантах осуществления кольцевые гетероатомы выбраны из группы, включающей Ν, О и 8. Гетероциклические группы, описанные в настоящем изобретении, если не указано иное, содержат 3-10 элементов кольца и по меньшей мере одним элементом кольца является гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и 8; обычно в гетероциклическую группу включены не более 3 таких гетероатомов и в одном кольце гетероциклической группы содержится не более 2 из этих гетероатомов. Гетероциклическая группа может быть сконденсирована с дополнительным карбоциклическим, гетероциклическим или арильным кольцом. Гетероциклическая группа может быть присоединена к остальной части молекулы с помощью кольцевого атома углерода или кольцевого гетероатома и гетероциклические группы могут быть замещены, как это описано для алкильных групп. Кроме того, гетероциклическая группа может содержать конденсированные кольца, но исключены конденсированные системы, содержащие гетероарильную группу в качестве части конденсированной кольцевой системы. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридил, дигидроиндол (индолин), тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.
Как и в случае других фрагментов, описанных в настоящем изобретении, гетероциклоалкильные фрагменты могут быть незамещенными или содержать различные заместители, известные в данной области техники, например гидроксигруппу, галоген, оксогруппу (С=О), алкилиминогруппу (КЫ=, где К обозначает низш. алкил или низш. алкоксигруппу), аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламино- 13 023561 группу, ациламиноалкил, алкоксигруппу, тиоалкоксигруппу, полиалкоксигруппу, низш. алкил, циклоалкил или галогеналкил. Неограничивающие примеры замещенных гетероциклоалкильных групп включают следующие, где каждый фрагмент может быть присоединен к основной молекуле любым возможным образом.
В число гетероциклов также включены пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пирролидин, тетрагидрофуран, оксетан, оксепан, оксиран, тетрагидротиофуран, тиепан, тииран и необязательно замещенные варианты каждого из них.
Термины циклоалкилоксигруппа и гетероциклоалкилоксигруппа означают -О-циклоалкильную и -О-гетероциклоалкильную группы соответственно (например, циклопропоксигруппу, 2пиперидинилоксигруппу и т.п.).
Термин арил означает, если не указано иное, ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от 1 до 3 колец), которые сконденсированы друг с другом. Арил может содержать конденсированные кольца, где одно или большее количество конец необязательно представляют собой циклоалкил, но не включены гетероциклические или гетероароматические кольца; конденсированная система, содержащая по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо, описана, как гетероарильная группа, и фенильное кольцо, сконденсированное с гетероциклическим кольцом, описано в настоящем изобретении, как гетероциклическая группа. Арильная группа включает конденсированную кольцевую систему, в которой фенильное кольцо сконденсировано с циклоалкильным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются только ими, фенил, 1-нафтил, тетрагидронафталин, дигидро-1Н-инден, 2-нафтил, тетрагидронафтил и т.п.
Термин гетероарил при использовании в настоящем изобретении означает группы, содержащие одно кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и § в качестве элементов колец (т.е. он содержит по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо), где атомы азота и серы необязательно окислены и атом(ы) азота необязательно кватернизован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы с помощью кольцевого атома углерода или кольцевого гетероатома и она может быть присоединена через любое кольцо гетероарильного фрагмента, если этот фрагмент является бициклическим или трициклическим. Гетероарил может содержать конденсированные кольца, где одно или большее количество колец необязательно представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил или арил, при условии, что по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероароматическое кольцо. Неограничивающими примерами гетероарильных групп являются 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3- 14 023561 пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
Арильные или гетероарильные группы обычно содержат до 4 заместителей в одном кольце (0-4), и иногда содержат 0-3 или 0-2 заместителя. Термины арилоксигруппа и гетероарилоксигруппа означают арильные и гетероарильные группы соответственно, присоединенные к остальной части молекулы через кислородный мостик (-О-).
Термин арилалкил или аралкил означают связанную с алкилом арильную группу, в которой алкильный фрагмент присоединен к основной структуре и арил присоединен к алкильной части арилалкильного фрагмента. Примерами являются бензил, фенетил и т.п. Гетероарилалкил или гетероаралкил означают гетероарильный фрагмент, присоединенный к основной структуре через алкильный остаток. Примеры включают фуранилметил, пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п. Арилалкил и гетероарилалкил также содержат заместители, в которых в алкильной группе содержится по меньшей мере один атом углерода и второй атом углерода алкильной группы заменен, например, на атом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилметоксигруппу, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.).
Термин галоген сам по себе или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как галогеналкил, включают моногалогеналкил и пергалогеналкил. Например, термин галоген(С1-С4)алкил включает, но не ограничивается только ими, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Приставка пергалоген означает соответствующую группу, в которой все доступные положения заняты галогенидными группами. Например, пергалогеналкил включает -СС13, -СР3, -СС12СР3 и т.п. Термины перфторалкил и перхлоралкил описывают подмножества пергалогеналкилов, в которых все доступные положения заняты фторидными и хлоридными группами соответственно. Неограничивающие примеры перфторалкила включают -СР3 и -СР2СР3. Неограничивающие примеры перхлоралкила включают -СС13 и -СС12СС13.
Аминогруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΗ2 или -ΝΚΚ', где К и К' все независимо обозначают водород или алкил (например, низш. алкил). Термин ариламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΚΚ', в которой К обозначает арил и К' обозначает водород, алкил или арил. Термин арилалкиламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΚΚ', в которой К обозначает арилалкил и К' обозначает водород, алкил, арил или арилалкил. Замещенная аминогруппа означает аминогруппу, в которой по меньшей мере один из К и К' не обозначает Н, т.е. аминогруппа по меньшей мере одну замещающую группу. Термин алкиламиногруппа означает -алкил-МКК', где К и К' все независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил (например, низш. алкил).
Термин аминокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-МН2, т.е. она присоединена к основной структуре через карбонильный атом углерода. Замещенный аминокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-МКК' где К обозначает алкил и К' обозначает водород или алкил. Термин ариламинокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-МКК', в которой К обозначает арил и К' обозначает водород, алкил или арил. Арилалкиламинокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-МКК', в которой К обозначает арилалкил и К' обозначает водород, алкил, арил или арилалкил.
Аминосульфонил в настоящем изобретении означает группу -§(О)2-МН2-Замещенный аминосульфонил в настоящем изобретении означает группу -§(О)2-МКК', в которой К обозначает алкил и К' обозначает водород или алкил. Термин арилалкиламиносульфониларил в настоящем изобретении означает группу -арил-8(О)2^Н-арилалкил.
Карбонил означает двухвалентную группу -С(О)-.
Термин сульфонил в настоящем изобретении означает группу -§О2-. Алкилсульфонил означает замещенную сульфонильную структуру -§О2К, в которой К обозначает алкил. Алкилсульфонильные группы, использующиеся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно представляет собой низш. алкилсульфонильные группы, содержащие в К от 1 до 6 атомов углерода. Так, типичные алкилсульфонильные группы, использующиеся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, метилсульфонил (т.е. где К обозначает метил), этилсульфонил (т.е. где К обозначает этил), пропилсульфонил (т.е. где К обозначает пропил) и т.п. Термин арилсульфонил в настоящем изобретении означает группу -§О2-арил. Термин арилалкилсульфонил в настоящем изобретении означает группу -§О2-арилалкил. Термин сульфонамидная группа в настоящем изобретении означает §О2МН2 или -§О^КК' в случае, если она замещена.
Если не указано иное, каждый радикал/фрагмент, описанный в настоящем изобретении (например, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкоксигруппа и т.п.) включают замещенные и незамещенные формы.
Необязательно замещенный при использовании в настоящем изобретении означает, что конкретная описанная группа или группы могут содержать заместители, не являющиеся атомами водорода (т.е. она может быть незамещенной), или группа или группы могут содержать один или большее количество
- 15 023561 заместителей, не являющихся атомами водорода. Если не указано иное, то полное количество таких заместителей, которые могут содержаться, равно количеству атомов Н, содержащихся в незамещенной форме описанной группы. Обычно группа содержит от 1 до 3 (0-3) заместителей. Если необязательный заместитель присоединен с помощью двойной связи, такой как карбонильный атом кислорода (=0), то заместитель занимает 2 доступных положения замещаемой группы, так что полное количество заместителей, которые можно ввести, уменьшается в соответствии с количеством доступных положений. Подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, низш. алкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, карбониламиногруппу, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, арил и т.п. Дейтерий, если он введен в соединение в количествах, по меньшей мере в 5 раз превышающих естественное содержание, для описания соединений в настоящем изобретении также можно считать заместителем. Отметим, что, поскольку дейтерий является изотопом водорода, который не приводит к значительному изменению формы молекулы, на дейтерий не распространяются численные ограничения, налагающиеся на количество заместителей: дейтерий (Ό) можно включать вместо водорода (Н) в дополнение к другим заместителям и его не следует учитывать в численных ограничениях, налагающихся на количество других заместителей.
Замещающая группа сама может быть замещена теми же группами, которые описаны в настоящем изобретении для структуры соответствующего типа. Группа, замещающая замещающую группу, может представлять собой карбоксигруппу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, низш. алкоксигруппу, аминокарбонил, -8К, тиоамидную группу, -803Н, -802К, Ν-метилпирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил, 4хлорпиримидинил, пиридинил, тетрагидропиранил (или гетероциклоалкил, гетероарил) или циклоалкил, где К обычно обозначает водород или низш. алкил.
Если замещенный заместитель включает группу, обладающую линейной цепью, то заместитель может находиться в цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и т.п.) или на конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут представлять собой обладающие линейной цепью, разветвленные или циклические группировки ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов (Ν, О или 8).
Термин циклоалкил можно использовать в настоящем изобретении для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена через кольцевой атом углерода, и циклоалкилалкил можно использовать для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена к молекуле через алкильный мостик. Аналогичным образом, гетероциклил можно использовать для описания неароматической циклической группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом в качестве элемента кольца и которая присоединена к молекуле через кольцевой атом, которым может быть С или Ν; и гетероциклилалкил можно использовать для описания такой группы, которая присоединена к другой молекуле через мостик. Размеры и заместители, которые пригодны для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклильных, и гетероциклилалкильных групп, являются такими же, как описанные выше для алкильных групп. При использовании в настоящем изобретении эти термины также включают кольца, которые содержат двойную связь или две двойных связи, если кольцо не является ароматическим.
При использовании в настоящем изобретении изомер включает все стереоизомеры соединений, указанных в формулах в настоящем изобретении, включая энантиомеры, диастереоизомеры, а также все конформеры, поворотные изомеры и таутомеры, если не указано иное. В объем настоящего изобретения входят все энантиомеры любого раскрытого хирального соединения в основном в чистой левовращающей или правовращающей форме или в виде рацемической смеси, или при любом соотношении энантиомеров. Для соединений, раскрытых, как (К)-энантиомер, в объем настоящего изобретения также входит (8)-энантиомер; для соединений, раскрытых, как (8)-энантиомер, в объем настоящего изобретения также входит (К)-энантиомер. В объем настоящего изобретения входят любые диастереоизомеры соединений, указанных в приведенных выше формулах, в диастереоизомерно чистой форме и в форме смесей в любых соотношениях.
Если стереохимическая конфигурация явно не указана в химической структуре или в химическом названии, то подразумевается, что химическая структура или химическое название включает все возможные стереоизомеры, конформеры, поворотные изомеры и таутомеры изображенных соединений.
Например, подразумевается, что соединение, содержащее хиральный атом углерода, включает и (К)-энантиомер, и (8)-энантиомер, а также смеси энантиомеров, включая рацемические смеси; и подразумевается, что соединение, содержащее 2 хиральных атома углерода, включает все энантиомеры и диастереоизомеры (включая (К,К)-, (8,8)-, (К,8)- и (К,8)-изомеры).
Во всех случаях применения соединений формул, раскрытых в настоящем изобретении, в объем настоящего изобретения также входит применение фармацевтически приемлемых солей описанных соеди- 16 023561 нений.
Термин гетероатом включает атомы любого элемента кроме углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор.
Кроме того, выражение любая их комбинация означает, что любое количество указанных функциональных групп и молекул можно объединить с образованием более крупной молекулярной системы. Например, термины фенил, карбонил (или =О), -ОН, и С1-С6 (т.е. -СН3 и -СН2СН2СН2-) можно объединить с образованием 3-метокси-4-пропоксибензокарбонильного заместителя. Следует понимать, что при объединении функциональных групп и молекул с образованием более крупной молекулярной системы можно удалять или присоединять атомы водорода в соответствии с валентностью каждого атома.
Описание настоящего изобретения следует понимать в соответствии с законами и положениями, относящимися к химической связи. Например, может потребоваться удаление атома водорода для введения заместителя в данное положение. Кроме того, следует понимать, что определения переменных (т.е. групп К), а также положения связей в родовых формулах, предлагаемых в настоящем изобретении (например, формулах (I) или II), должно быть согласовано с правилами образования химических связей, известными в данной области техники. Также следует понимать, что все соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описанные выше, дополнительно включают связи между соседними атомами и/или с атомами водорода в соответствии с валентностью каждого атома. Это означает, что связи и/или атомы водорода прибавляют, чтобы для каждого из указанных ниже типов атомов образовывалось следующее количество связей: углерод - четыре связи, азот - три связи, кислород - две связи и сера - двешесть связей.
Во всех случаях применения соединений формул, раскрытых в настоящем изобретении, в объем настоящего изобретения также входит применение фармацевтически приемлемых солей описанных соединений.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем изобретении, а также способы применения таких солей. В объем настоящего изобретения также входят все несолевые формы любой соли соединения, указанного в настоящем изобретении, а также другие соли любой соли соединения, указанного в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые соли являются такими солями, которые сохраняют биологическую активность свободных соединений и которые можно вводить людям и/или животным в виде лекарственных средств или фармацевтических препаратов. Искомую соль соединения, содержащего основную функциональную группу, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются только ими, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются только ими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновые кислоты и салициловую кислоту. Искомую соль соединения, содержащего кислую функциональную группу, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются только ими, соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются только ими, соли прокаина, дибензиламина, Ν-этилпиперидина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина и триэтиламина.
В основном чистое соединение означает, что в пересчете на полное количество соединения в соединении содержится не более 15, или не более 10, или не более 5, или не более 3, или не более 1% примеси и/или соединения в другой форме. Например, в основном чистая δ,δ-форма соединения означает, что в ней суммарно содержится всего не более 15, или не более 10, или не более 5, или не более 3, или не более 1% форм К,К-, δ,Κ- и Κ,δ-форм.
При использовании в настоящем изобретении терапевтически эффективное количество указывает количество, которое приводит к необходимому фармакологическому и/или физиологическому эффекту при патологическом состоянии. Эффект может быть профилактическим, т.е. обеспечивающим полное или частичное предупреждение патологического состояния или его симптома, и/или может быть терапевтическим, т.е. обеспечивающим частичное или полное излечивание патологического состояния и/или неблагоприятного эффекта, приписываемого этому патологическому состоянию. Терапевтически эффективные количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно включают любое количество, достаточное для обнаруживаемого ингибирования активности Ка£ по данным исследований, описанных в настоящем изобретении, других исследований активности киназы Ка£, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники, или по обнаружению подавления или облегчения симптомов рака.
- 17 023561
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель и родственные термины означает вспомогательные вещества, связующие, разбавители и т.п., известные специалисту в данной области техники, которые пригодны для введения индивидууму (например, млекопитающему или не млекопитающему). В объем настоящего изобретения также входят комбинации двух или большего количества носителей. Фармацевтически приемлемый носитель (носители) и любые дополнительные компоненты, описанные в настоящем изобретении, должны быть совместимыми для применения конкретной дозированной формы по предполагающемуся пути введения (например, пероральному, парентеральному). Специалист в данной области техники должен легко установить такую применимость, в особенности с учетом данных, приведенных в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель; предпочтительно, если такая композиция включает по меньшей мере один носитель или инертный наполнитель, не являющийся водой, или включает его в дополнение к воде.
При использовании в способах лечения/предупреждения и применения соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, индивидуумом, нуждающимся в нем, может быть индивидуум, у которого было диагностировано патологическое состояние или которого раньше лечили от подвергающегося лечению патологического состояния. В случае предупреждения индивидуумом, нуждающимся в нем, также может быть индивидуум, для которого существует опасность возникновения патологического состояния (например, в семейном анамнезе имеется патологическое состояние, факторы образа жизни указывают на опасность возникновения патологического состояния и т.п.). Обычно, когда в настоящем изобретении раскрывают стадию введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, настоящее изобретение также включает стадию выявления индивидуума или субъекта, нуждающегося во введении конкретного средства или страдающего от конкретного подлежащего лечению патологического состояния.
В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является млекопитающее, включая, но не ограничиваясь только ими, крупный рогатый скот, лошадей, кошек, кроликов, собак, грызунов или приматов. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является примат. В некоторых вариантах осуществления приматом является человек. В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является человек, включая взрослых, детей и недоношенных детей. В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является не млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления приматом является примат, не являющийся человеком, такой как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и мартышек. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является сельскохозяйственное животное, такое как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, такие как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц и т.п. Термин индивидуум не указывает на конкретный возраст или пол.
В некоторых вариантах осуществления индивидуум был выявлен, как страдающий от одного или большего количества патологических состояний, описанных в настоящем изобретении. Идентификация патологических состояний, описанных в настоящем изобретении, опытным врачом является стандартной процедурой, использующейся в данной области техники (например, с помощью анализов крови, рентгеноскопии, компьютерной томографии, эндоскопии, биопсии и т.п.), и о наличии заболевания может подозревать индивидуум или другие, например, вследствие роста опухоли, кровотечения, кровотечения, образования язв, боли, увеличения лимфатических узлов, кашля, желтухи, образования отеков, потери массы тела, кахексии, потоотделения, анемии, паранеопластических проявлений, тромбоза и т.п. В некоторых вариантах осуществления индивидуум дополнительно был выявлен, как страдающий от рака, при котором экспрессируется мутантная ВаГ, такая как мутантная В-ВаГ.
В некоторых вариантах осуществления индивидуум был выявлен, как восприимчивый к одному или большему количеству патологических состояний, описанных в настоящем изобретении. Восприимчивость индивидуума может быть основана на любом одном или большем количестве факторов риска и/или методик диагностики, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, исследование генетического профиля, семейного анамнеза, истории болезни (например, наличие родственных патологических состояний), образа жизни или внешнего вида.
При использовании в настоящем изобретении и прилагаемой формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.
Если не даны иные определения или из контекста явно не следует иное, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Общие методики синтеза
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно получить из легкодоступных исходных веществ по описанным ниже общим методикам и процедурам. Следует понимать, что, если указаны типичные или предпочтительные условия выполнения методики (т.е. температура, длительность проведе- 18 023561 ния реакции, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.п.), то также можно использовать другие условия, если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов и растворителей, и такие условия может определить специалист в данной области техники с помощью стандартных методик оптимизации.
Кроме того, как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, для того, чтобы некоторые функциональные группы не вступали в нежелательные реакции, может потребоваться использование обычных защитных групп. Защитные группы, подходящие для различных функциональных групп, хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в публикации Έν. Огеепе апб О.М. \УШ8, Рто1есйп§ Отоир8 ίη Отдашс §ун1Не818, ТЫтб ЕбШоп, ХУПеу, Νον Уотк, 1999, и в цитированной в ней литературе.
Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество хиральных центров. Поэтому при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров, или диастереоизомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомером. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделить с помощью, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделительных реагентов и т.п.
Исходные вещества для указанных ниже реакций обычно являются известными соединениями или их можно получить по известным методикам или их очевидным модификациям. Например, многие из исходных веществ продают такие фирмы, как А1бпсН СЬетюа1 Со (Мбтаикее, \νί8ΜΠ8ίπ, и§А), ВасЬет (Тоггапсе, СаНГопиа, и§А), Етка-СЬетсе или §1§та (8к Ьош8, М188ошг, и§А). Другие можно получить по методикам или их очевидным модификациям, описанным в стандартных пособиях, таких как Ие8ет апб Ие8ет'8 Реадеп18 Гог Отдашс §уп1бе818, ^1ите8 1-15 ОоНп \νίΡ\· апб §оп8, 1991), Кобб'8 СНепщЦу оГ СатЬоп Сотроипб8, ^1ите8 1-5 апб §ирр1етейа1 (Екеу1ег §шепсе РиЬб8бег8, 1989), Отдашс Кеасбоп8, ^1ите8 1-40 ОоНп νί^ апб §оп8, 1991), МагсЬ'8 Абуапсеб Огдашс СНет181гу, (боНп \νίΚ\· апб §оп8, 4(Н Еббюп) и Ьагоск'8 Сотртебеп81уе Отдашс Ттап8Готтайоп8 (νΟΗ РиЬИ8бег8 1пс., 1989).
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения, предлагаемые в предпочтительных вариантах осуществления, можно выделить и очистить, если это возможно, по обычным методикам, таким как осаждение, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография. Изучение характеристик этих соединений можно провести по обычным методикам, таким как определение температуры плавления, масс-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс и другие методики спектроскопического анализа.
Соединения, предлагаемые в вариантах осуществления, можно получить по целому ряду методик, известных специалисту в данной области техники, и обычно можно получить по приведенным ниже схемам реакций 1 и 2, которые подробно описаны в приведенных ниже примерах.
Примеры
В приведенных ниже примерах соединения, предлагаемые в вариантах осуществления, синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.
Соединения и/или промежуточные продукты характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы Vаΐе^8 Мб1епшт с модулем разделения 2695 (МбГотб, МА). Использовали аналитические колонки с обращенной фазой РЬепотепех Ьипа С185 мкм, 4,6x50 мм, выпускающиеся фирмой А111есЬ (ЭеегПе1б, 1Ь). Использовали элюирование в градиентном режиме (скорость потока 2,5 мл/мин), обычно начиная от смеси 5% ацетонитрил/95% вода и заканчивая 100% ацетонитрилом, в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК). Соединения детектировали по поглощению в ультрафиолетовой (УФ) области спектра при длине волны 220 или 254 нм. Использовали растворители для ВЭЖХ, выпускающиеся фирмами Витбюк апб 1аск8оп (Ми8кедап, М1) или Р18бет §аепбйс (Рб18Ьит§Ь, РА).
В некоторых случаях чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием стеклянных или пластмассовых пластин, покрытых силикагелем, таких как, например, гибкие пластины Вакег-Р1ех §Шса Ое1 1В2-Р. Данные ТСХ легко получали путем визуального детектирования при ультрафиолетовом освещении или путем использования хорошо известной методики окрашивания парами йода или различных других методик окрашивания.
Масс-спектрометрические исследования проводили на приборах для ЖХМС: Vаΐе^8 §у81ет (Асибу ИРЬС и Мютота88 ΖΟ масс-спектрометр; колонка: Асибу Η§§ С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% ТФК в течение 1,8 мин; скорость потока 1,2 мл/мин; диапазон молекулярных масс 200-1500; разность потенциалов на конусе 20 В; температура колонки 50°С). Все приведенные массы относятся к протонированным исходным ионам.
Исследования с помощью ГХ (газовая хроматография)/МС (масс-спектрометрия) проводили на
- 19 023561 приборе Нс\\!с11 Раскагй (НР6890 8епе5 газовый хроматограф с селективным по массе детектором 5973; инжектируемый объем: 1 мкл; начальная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время линейного повышения: 20 мин; скорость потока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, Мойе1 Νο. НР 190915-443, размеры: 30,0x25x0,25 м).
Исследования с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на приборе Уапап 300 МГц ЯМР (Ра1о Лйо, СА). В качестве стандарта использовали триметилсилан или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений исследовали при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы повысить растворимость образца.
Чистоту некоторых соединений исследовали с помощью элементного анализа (ИеБей АпаййсБ, Тисбоп, ΑΖ).
Температуры плавления определяли на приборе ЬаЪогаФгу ИеуюеБ Ме1-Тетр аррагаФБ (НоШЧоп,
МА).
Препаративные разделения проводили с помощью системы СотЫЛаФ Κί (Те1ейупе 1бсо, Ьшсо1п, ΝΕ) с использованием картриджей КеФ8ер с силикагелем (Те1ейупе 1бсо, Ьшсо1п, ΝΕ) или картриджей с силикагелем 8Ша8ер (8Шсус1е 1пс., ЦиеЪес Сйу, Сапайа) или с помощью колоночной флэшхроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш), или с помощью ВЭЖХ с использованием \Уа1ег5 2767 8атр1е Мападег, С-18 колонки с обращенной фазой, 30x50 мм, скорость потока 75 мл/мин. Типичными растворителями, использованными для системы СотЫЛаФ Κί и колоночной флэшхроматографии, являлись дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, гептан, ацетон, водный раствор аммиака (или гидроксид аммония) и триэтиламин. Типичными растворителями, использованными для ВЭЖХ с обращенной фазой, являлись ацетонитрил в разных концентрациях и вода с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты.
В примерах, приведенных ниже, а также во всей настоящей заявке приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. Термины, для которых не приведены определения, обладают общепринятыми значениями.
Аббревиатуры.
АЦН - ацетонитрил,
БИНАФ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
ДХМ - дихлорметан,
ДИЭА - диизопропилэтиламин,
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ДМЭ -1,2-диметоксиэтан,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДФФФ -1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, экв. - эквивалент,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол,
НАТи - 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
МХПБК - мета-хлорпербензойная кислота,
МеОН - метанол,
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид,
NМР - ^метил-2-пирролидон,
Κΐ - время удерживания,
ТГФ - тетрагидрофуран.
- 20 023561
Примеры синтеза
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по описанным схемам. Схема 1а
Как показано на схеме 1а, синтез можно начать с содержащего функциональные группы пиридина или пиримидина I, в котором ЬО обозначает отщепляющуюся группу, такую как Р, С1, ОТГ и т.п. X может обозначать функциональную группу, такую как С1, Вг, I или ОТГ. Соединение I можно превратить в бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты II следующим образом: 1) аддукт РбС12(бррГ) с ДХМ, ацетат калия, бис-(пинаколято)дибор нагревают при температуре 30-120°С в растворителях, таких как ТГФ, ДМФ, ДМЭ, ДМА толуол и диоксан; и 2) в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, проводят обмен аниона галогена путем добавления пВнЫ или ДАЛ с последующей нейтрализацией аниона триизопропилборатом. Посредством гидролиза можно получить бороновую кислоту. Затем реакция перекрестного сочетания Судзуки между соединением II и пиридином или пиразином III дает бигетероарил, промежуточный продукт IV. Затем реакция 8ЫАК между IV и содержащим функциональные группы амином ЫНгК/ в щелочной среде (ДИЭА, ТЭА (триэтиламин), лутидин, пиридин) в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, ДМСО, ЫМР, диоксан при нагревании (30-130°С) может дать соединение V. Если К1' совпадает с К1? то для получения VI необходимы операции с функциональными группами. Если К1' совпадает с Кь то соединение V будет таким же, как соединение VI. Альтернативно, VI можно получить по приведенной ниже схеме 1Ь. В этом случае стадию перекрестного сочетания Судзуки проводят между I и VII. Бороновую кислоту или ее эфир VII синтезируют из III таким же образом, как описано выше.
Схема 1Ь
Р3 Из
V VI
Другой альтернативный путь представлен на схеме 2. Как показано на схеме 1а, бороновую кислоту или ее эфир, X, можно получить из аминопиридина или аминопиримидина IX. Затем реакция перекрестного сочетания Судзуки между соединением X и пиридином или пиразином XI может дать бигетероарил, промежуточный продукт XII. Реакция 8ЫАК между XII и содержащим функциональные группы амином НА4ЬК2 в щелочной среде (ДИЭА, ТЭА, лутидин, пиридин) в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, ДМСО, ЫМР, диоксан при нагревании (30-130°С) может дать соединение V. Если К1' совпадает с К!, то
- 21 023561 для получения VI необходимы операции с функциональными группами. Если К1' совпадает с К1? то соединение V будет таким же, как соединение VII.
Схема 2 х к4 из
А3^АX
IX
ВКг
Кз
XI перекрестное сочетание по Судзуки
ВР2= —В(ОН)г κ®γΝγΝ'ρ,'
А^А·,
XII
НА41_П2 ^Ύ ΝγΝ.Κι
Аз^А,
ЛК
5Νακ ‘Υ4
Ύ Υ к, дополнительное введение II I функциональных групп Аз^А-ι
Ж.
V VI
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, перечисленные в табл. I, получали по описанным ниже конкретным методикам. Методики включают синтез промежуточных продуктов и использование этих промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).
Синтез промежуточных продуктов.
Синтез 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (промежуточный продукт А)
Раствор 2,6-дибромпиридина (7,1 г, 30,0 ммоль) в ΝΜΡ (16 мл) смешивали со смесью (3фторфенил)метанамина (4,13 г, 33,0 ммоль) и основания Хюнига (5,76 мл, 33,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 115-120°С в течение примерно 168 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (250 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (2х), рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 120 г, ЕЮАс/гексан=от 0/100 до 20/80] и получали 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амин (7,11 г) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 281,1/283,1 [М+Н]+; время удерживания=1,03 мин.
Синтез 5'-хлор-2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт В)
Смесь 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (А, 2,0 г, 7,11 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4илбороновой кислоты (2,0 г, 11,4 ммоль), аддукта ΡάС12(άρρί)·СΗ2С12 (0,465 г, 0,569 ммоль), ДМЭ (27 мл) и 2 М водного раствора Ыа2СО2 (9,25 мл, 18,50 ммоль) перемешивали примерно при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (25 мл) и МеОН (20 мл), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель, 120 г, ЕЮАс/гексан=от 0/100 до 20/80] и получали 5'-хлор-2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амин (1,26 г) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 332,2 [М+Н]+; время удерживания=0,92 мин.
Синтез 6-бром-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (промежуточный продукт С)
- 22 023561
Смесь 2-бром-6-фторпиридина (750 мг, 4,26 ммоль) в ДМСО (3 мл) смешивали с (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанамингидрохлоридом (775 мг, 5,11 ммоль) и ΝΕ!3 (1,426 мл, 10,23 ммоль). Полученную смесь нагревали примерно при 110°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали остаток. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, Е!ОАс/гептан=от 0/100 до 30/70]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 6-бром-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (В1, 940 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 271,0/272,9 [М+Н]+; время удерживания=0,81 мин.
Синтез 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт Ό)
Смесь 6-бром-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (С, 271 мг, 1 ммоль), 5-хлор2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (351 мг, 2,000 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (82 мг, 0,100 ммоль) в ДМЭ (4,5 мл) и 2 М Ыа2СО3 (318 мг, 3,00 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке примерно при 103°С в течение примерно 2 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью Е!ОАс (~25 мл) и МеОН (~5 мл), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали остаток. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, Е!ОАс/гептан=от 10/90 до 50/50]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 5'-хлор2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амин (260 мг) в виде вязкого желтого масла. ЖХМС (т/ζ): 322,1/323,9 [М+Н]+; время удерживания=0,60 мин.
Синтез 6-бром-5-хлор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (Е) и 6-бром-3-хлорЫ-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (промежуточный продукт Р)
Раствор 6-бром-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (С, 1000 мг, 3,69 ммоль) в хлороформе (15 мл) разбавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дионом (ЫС8, 492 мг, 3,69 ммоль). Затем смесь нагревали в герметизированной пробирке примерно при 33°С в течение примерно 16 ч, затем реакционную смесь нагревали в течение примерно 24 ч примерно при 37°С и затем в течение еще 5 дней примерно при 43°С. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли 1н. водным раствором гидроксида натрия и ДХМ. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [КСО, 8Ю2, 80 г, Е!ОАс/гептан=5/95 2 мин, от 5/95 до 30/70 2-15 мин, до 35/65 15-18 мин, затем 35%]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 6бром-3-хлор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (Р, 453 мг), и 6-бром-5-хлор-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (Е, ~500 мг) (Р): ЖХМС (т/ζ): 305,0 [М+Н]+; время удерживания=1,01 мин (Е): ЖХМС (т/ζ): 305,0 [М+Н]+; время удерживания=0,96 мин.
Синтез 3,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт О)
Смесь 6-бром-5-хлор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (Е, 300 мг, 0,982 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (344 мг, 1,963 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (80 мг, 0,098 ммоль) в ДМЭ (4,5 мл) и 2 М водного раствора карбоната натрия (4,5 мл, 4,50 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке примерно при 103°С в течение примерно 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью Е!ОАс (~100 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2х), сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии
- 23 023561 [18СО, 8ίΟ2, 25 г, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 25/75]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали З,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амин (140 мг) в виде светло-коричневой жидкости. ЖХМС (т/ζ): З5б,1 [М+Н]+; время удерживания=0,9б мин.
Синтез 5,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амина (промежуточный продукт Н)
Смесь б-бром-З-хлор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (Р, 200 мг, 0,б54 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (2З0 мг, 1,З09 ммоль), аддукта РйС12(йррГ)-СН2С12 (5З,4 мг, 0,0б5 ммоль) в ДМЭ (З мл) и 2 М водного раствора карбоната натрия (З мл, б,00 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке примерно при 10З°С в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью ЕЮАс (~100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х), сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [18СО, 8ίΟ2, 25 г, ЕЮАс/гептан - от 0/100 до З0/70]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 5,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амин (1З0 мг) в виде почти бесцветной жидкости. ЖХМС (т/ζ): З5б,1 [М+Н]+; время удерживания=1,10 мин.
Синтез 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амина (промежуточный продукт I)
Стадия 1. Получение З,б-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
Смесь 2,З,б-трифторпиридина (З г, 22,54 ммоль), (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (З,89 г,
ЗЗ,8 ммоль) и триэтиламина (7,8б мл, 5б,4 ммоль) в ЫМР (б0 мл) нагревали примерно при 70°С в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью ЕЮАс (~100 мл), рассолом (~50 мл) и водой (~50 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (1х), 0,З н. водным раствором НС1 (2х), насыщенным водным раствором ЫаНСОЗ (1х), рассолом (1х), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный З,б-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин, который сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: З,5 г. ЖХМС (т/ζ): 229,1 [М+Н]+; время удерживания=0,79 мин.
Стадия 2. Получение З-фтор-б-метокси-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
К раствору З,б-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (5 г, 21,91 ммоль) в
МеОН (З5 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН, 15,0З мл, б5,7 ммоль). Полученную смесь нагревали в стальном автоклаве примерно при 1З5°С в течение ~18 ч. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в воду (~250 мл) и получали осадок, который собирали фильтрованием и затем промывали водой. Затем твердое вещество растворяли в смеси толуол (10 мл)/ДХМ (10 мл), декантировали с темно-коричневатой пленки и концентрировали в вакууме. Полученный остаток сушили в высоком вакууме и получали неочищенный З-фтор-б-метокси-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин в виде почти бесцветного масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: 4,9б г. ЖХМС (т/ζ): 241,1 [М+Н]+; время удерживания=0,87 мин.
Стадия З. Получение 5-фтор-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ола.
К раствору З-фтор-б-метокси-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (4,б г, 19,14 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли йодид натрия (20,09 г, 1З4 ммоль) и ТМ8-хлорид (17,1З мл, 1З4 ммоль). Полученную смесь перемешивали примерно при 95°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем разбавляли с помощью ЕЮАс (80 мл) и водой (40 мл). Разбавленную смесь энергично перемешивали в течение примерно З0 мин. Органический слой отделяли и промывали 0,1н. водным раствором НС1. Объединенные водные слои осторожно нейтрализовывали (рН ~7) раствором ЫаНСОЗ и экстрагировали с помощью ЕЮАс (1х 100 мл) и ДХМ (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОЗ и рассолом, сушили над
- 24 023561
Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίθ2, 80 г, ЕЮЛс/гептан=10/90 в течение 2 мин, Е1ОЛс/гептан=от 10/90 до 100/0 за 23 мин, затем ЕЮЛс/гептан=100/0] и получали 5-фтор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиридин-2-ол в виде высоковязкого масла, которое при выдерживании при комнатной температуре становилось пурпурным. Выход: 780 мг. ЖХМС (т/ζ): 227,1 [М+Н]+; время удерживания=0,42 мин.
Стадия 4. Получение 5-фтор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2илтрифторметансульфоната.
Раствор 5-фтор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ола (500 мг, 2,210 ммоль) и триэтиламина (0,462 мл, 3,31 ммоль) в ДХМ (20 мл) постепенно разбавляли примерно при 0°С ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (1,120 мл, 6,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 2 ч при 0°С и осторожно смешивали с охлажденным льдом насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίθ2, 40 г, 30 мин, ЕЮЛс/гептан=от 5/95 до 40/60] и получали 5-фтор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-илтрифторметансульфонат в виде бесцветного масла. Выход: 743 т г. ЖХМС (т/ζ): 359,0 [М+Н]+; время удерживания=1,02 мин.
Стадия 5. Получение 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6амина.
Смесь 5-фтор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-илтрифторметансульфоната (712 мг, 1,987 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (697 мг, 3,97 ммоль), аддукта РкС12(крр1)-СН2С12 (162 мг, 0,199 ммоль) в ДМЭ (8 мл) и 2 М водного раствора Ыа2СО3 (2,6 мл, 1,987 ммоль) в герметизированной пробирке нагревали при 95°С в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью Е1ОЛс (~100 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2х), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [§Ю2, 40 г, ЕЮЛс/гептан=от 0/100 до 25/75 за 20 мин] и получали 5'-хлор-2',5-дифтор-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амин в виде белого твердого вещества. Выход: 570 т г. ЖХМС (т/ζ): 340,1 [М+Н]+; время удерживания=0,99 мин.
Синтез (К/§)-5'-хлор-И-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6амина (промежуточный продукт 1)
Стадия 1. Получение трет-бутил-6-бромпиридин-2-илкарбамата.
К раствору 6-бромпиридин-2-амина (3 г, 17,34 ммоль), триэтиламина (3,14 мл, 22,54 ммоль) и ДМАП (диметиламинопиридин) (0,424 г, 3,47 ммоль) в ДХМ (24 мл) медленно добавляли раствор ВОСангидрида (4,83 мл, 20,81 ммоль) в ДХМ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ~24 ч. Смесь разбавляли водой, рассолом и Е1ОЛс. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью Е1ОЛс. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали трет-бутил-6-бромпиридин-2-илкарбамат в виде белого твердого вещества. Выход: 1,67 г. ЖХМС (т/ζ): 274,9 [М+Н]+; время удерживания=0,95 мин.
Стадия 2. Получение (К/8)-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4метилбензолсульфоната.
К раствору (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (1 г, 6,93 ммоль) в ДХМ (5 мл) и пиридин (5 мл, 61,8 ммоль) добавляли паратолуолсульфонилхлорид (1,586 г, 8,32 ммоль) и ДМАП (0,042 г, 0,347 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли водой и ДХМ. Отделенный органический слой промывали 0,2 н. водным раствором НС1 (1х), 1н. водным раствором НС1 (2х), рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [§Ю2, 40 г, ЕЮЛс/гексан=от 0/100 до 50/50; 25 мин] и получали (Р/8)-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат в виде бесцветного масла. Выход: 2,05 г. ЖХМС (т/ζ): 299,1 [М+Н]+; время удерживания=0,96 мин.
Стадия 3. Получение (К/8)-трет-бутил-6-бромпиридин-2-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата.
К смеси трет-бутил-6-бромпиридин-2-илкарбамата (686 мг, 2,51 ммоль), К2СО3 (347 мг, 2,51 ммоль), (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (750 мг, 2,51 ммоль) в
- 25 023561
ДМФ (10 мл) осторожно добавляли ΝαΗ (60 мас.%, 141 мг, 3,52 ммоль) порциями [Внимание: выделение газа!]. Полученную смесь перемешивали примерно при 45°С в течение 4 ч. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~50 мл) и насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (1х), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [§Ю2, 40 г, 25 мин, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 25/75 за 25 мин] и получали (К/8)-трет-бутил-6-бромпиридин-2-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамат в виде высоковязкого бесцветного масла. Выход: 723 мг. ЖХМС (т/ζ): 344,9 {потеря трет-Вигруппы}/(399,0).[М+Н]+; время удерживания=1,22 мин.
Стадия 4. Получение (К/8)-трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)карбамата.
Смесь трет-бутил-6-бромпиридин-2-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамата (710 мг, 1,778 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты, аддукта РбС12(брр£)-СН2С12 (145 мг, 0,178 ммоль) в ДМЭ (7 мл) и 2 М водного раствора №-ьСО3 (2,3 мл, 1,778 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке примерно при 98°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~100 мл) и насыщенным водным раствором NаНСОз. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (2х), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [§Ю2, 40 г, 25 мин, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 25/75 за 25 мин] и получали (К/8)-трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамат в виде высоковязкого бесцветного масла. Выход: 605 мг. ЖХМС (т/ζ): 394,1 {потеря трет-Вигруппы}/450,2 [М+Н]+; время удерживания=1,24 мин.
Стадия 5. Получение (К/8)-5'-хлор-№((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'бипиридин-6-амина.
К раствору трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата (950 мг, 2,111 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4 М НС1/диоксан (15 мл, 494 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ~45 мин при температуре окружающей среды. Затем смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ЕЮАс (~50 мл) и насыщенном водном растворе NаНСОз (~50 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №НСО3 (1х), рассолом (1х), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный (К/8)-5'-хлор-№((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор2,4'-бипиридин-6-амин в виде бесцветного масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: 740 мг. ЖХМС (т/ζ): 350,1 [М+Н]+; время удерживания=0,69 мин.
Синтез 5'-хлор-2',3,6-трифтор-2,4'-бипиридина (промежуточный продукт К)
Стадия 1. Получение 3,6-дифтор-2-метоксипиридина.
2,3,6-Трифторпиридин (17,91 мл, 188 ммоль) растворяли в безводном МеОН (300 мл) и полученную смесь помещали в атмосферу аргона. Затем эту смесь обрабатывали 25 мас.% метанольным раствором метоксида натрия (43,0 мл, 188 ммоль). Затем полученную смесь нагревали примерно при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме и получали остаток, который затем смешивали с рассолом (200 мл) и экстрагировали с помощью Е13О (3х200 мл). Объединенные экстракты сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 21,5 г (выход 79%) неочищенного 3,6-дифтор-2-метоксипиридина в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Получение 3,6-дифтор-2-гидроксипиридина.
К 3,6-дифтор-2-метоксипиридину (21,5 г, 148 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли йодид натрия (66,6 г, 445 ммоль) и хлортриметилсилан (56,8 мл, 445 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80-85°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (300 мл) и водой (300 мл) и энергично перемешивали в течение еще 1 ч. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества этилацетата (200 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали 0,6н. водным раствором НС1 (250 мл) и рассолом (250 мл) и концентрировали в вакууме и получали взвесь. Взвесь фильтровали и трижды промывали холодным ацетонитрилом и получали 10,8 г искомого продукта в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептанькэтилацетат в градиентном режиме) и получали еще 4,2 г (суммарный выход 77%) 3,6-дифтор-2-гидроксипиридина в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 132,0 [М+Н]+; время удерживания=0,47 мин.
- 26 023561
Стадия 3. Получение 3,6-дифторпиридин-2-илтрифторметансульфоната.
Охлажденный в бане из воды со льдом раствор 3,6-дифтор-2-гидроксипиридина (10,75 г, 82 ммоль) и триэтиламина (22,86 мл, 164 ммоль) в ДХМ (550 мл) в течение 20 мин перемешивали с раствором ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (16,63 мл, 98 ммоль) в ДХМ (100 мл). Затем полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) (2:1 гептаны:этилацетат). Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (200 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан в градиентном режиме) и получали 16,3 г (выход 76%) 3,6-дифторпиридин-2-илтрифторметансульфоната в виде желтого масла.
Стадия 4. Получение 5'-хлор-2',3,6-трифтор-2,4'-бипиридина.
Смесь 3,6-дифторпиридин-2-илтрифторметансульфоната (3,50 г, 13,30 ммоль) и 5-хлор-2фторпиридин-4-бороновой кислоты (3,27 г, 18,62 ммоль) в ТГФ (27 мл) дегазировали путем пропускания аргона в течение 10 мин. Добавляли водный раствор карбоната натрия (13,30 мл, 26,6 ммоль) и аддукт РЬС12(йррГ)-СН2С12 (0,652 г, 0,798 ммоль) и смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали примерно при 100°С в течение 2 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью ЕЮЛс и водой. Отделенный органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептаны/этилацетат в градиентном режиме) и получали 2,78 г (выход 85%) 5'-хлор-2',3,6-трифтор-2,4'-бипиридина в виде кристаллического твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 244,9 [М+Н]+; время удерживания=0,86 мин.
Синтез 5'-хлор-Х-(((2В,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6амина (промежуточный продукт Ь)
Стадия 1. Получение (2В,68)-2,6-диметилдигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она.
Раствор 2,6-диметил-4Н-пиран-4-она (2 г, 16,1 ммоль) в 20 мл этанола перемешивали над 10% Ρά/С (0,2 г) в атмосфере водорода (15 фунт-сила/дюйм2) в течение 16 ч при температуре окружающей среды. На хроматограмме ТСХ обнаруживалось 2 пятна; первое соответствовало искомому продукту и второе соответствовало побочному продукту в соотношении 1:1. ГХМС М+ 128 для продукта и М+ 130 для побочного продукта. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления растворителя и получали 2,3 г неочищенного продукта, который содержал ~30% побочного продукта. Полученный маслообразный остаток обрабатывали с помощью 2,3 г перйодинана Десса-Мартина в 15 мл ДХМ при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ГХМС показывала, что окисление завершилось, образование искомого продукта подтверждала ГХМС с М+ 128. К суспензии добавляли ~3 мл Ыа82СО3 и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и новую смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Органическую фазу отделяли, промывали водой, рассолом, сушили и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью 18СО при элюировании с помощью 10% этилацетата в гептане и получали 600 мг искомого продукта. ГХМС: М=128. Н ЯМР: 1,5 част./млн (6Н), 2,3 част./млн (4Н), 3,75 част./млн (2Н).
Стадия 2. Получение (2В,68,Е)-4-(метоксиметилен)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пирана.
К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфинхлорида (1,5 г, 4,45 ммоль) в 8 мл ТГФ при -10°С по каплям добавляли 4,45 мл 1,0 М раствора бис-(триметилсилил)амида натрия в ТГФ. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли раствор (2В,68)-2,6-диметилдигидро-2Нпиран-4(3Н)-она (380 мг, 2,96 ммоль) в 2 мл ТГФ. Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 3 ч. ГХМС указывала на образование искомого продукта с М+156 в качестве главного компонента. Реакцию останавливали с помощью 15 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х30 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью 18СО при элюировании с помощью 10% этилацетата в гептане и получали 240 мг искомого продукта в виде бесцветного масла, ГХМС показывала наличие М=156. Н ЯМР: 5,9 част./млн (1Н), 3,45 част./млн (3Н), 3,25 част./млн (2Н), 2,45 част./млн (1Н), 1,85 част./млн (1Н), 1,6 част./млн (1Н), 1,38 част./млн (1Н), 1,1 част./млн (6Н).
Стадия 3. Получение (2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида.
Смесь (2В,68,Е)-4-(метоксиметилен)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пирана (240 мг, 1,53 ммоль) и 88%
- 27 023561 муравьиной кислоты (1,5 мл, 34,4 ммоль) в воде нагревали на масляной бане в атмосфере аргона примерно при 90°С в течение 1 ч. ГХМС указывала на завершение реакции при этих условиях. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом, нейтрализовывали с помощью 6н. ΝαΟΗ до рН 6 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили и концентрировали досуха и получали 120 мг искомого продукта в виде желтого масла. ГХМС М=142. Н ЯМР показывал наличие пика при 9,51 част./млн (8, 1Н, СНО).
Стадия 4. Получение 6-бром-Ы-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2амина.
Смесь (2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (120 мг, 0,84 ммоль) и 6-бром-2аминопиридина (219 мг, 1,26 ммоль) в 5 мл ДХМ перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 40 мин. К этому раствору добавляли триацетоксиборогидрид натрия (268 мг, 1,26 ммоль), затем добавляли 0,01 мл уксусной кислоты. Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 40 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом, сушили, концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью !8С0 при элюировании с помощью от 10 до 20% этилацетата в гептане и получали 110 мг искомого продукта в виде бесцветного масла. ЖХМС (т/ζ): 299/301 (МН+); время удерживания=1,01 мин.
Стадия 5. Получение 5'-хлор-Н-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'бипиридин-6-амина.
Смесь 6-бром-Ы-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (110 мг, 0,36 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-бороновой кислоты (193 мг, 1,10 ммоль), 0,55 мл 2,0 М насыщенного водного раствора карбоната натрия в 2 мл ДМЭ продували аргоном в течение 3 мин, добавляли РбС12(брр£)СН2С12 (30 мг, 0,037 ммоль). Полученную смесь нагревали примерно при 95°С на масляной бане в течение 3,5 ч. Образование искомого продукта подтверждалось с помощью ЖХМС: МН+ 350, 0,70 мин. Полученную выше реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью !8С0 при элюировании с помощью 10% этилацетата в гептане и получали 90 мг искомого продукта в виде бесцветного масла. ЖХМС (т/ζ): 350 (МН+); время удерживания=0,70 мин.
Синтез 5'-хлор-Н6-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6диамина (промежуточный продукт М)
Смесь 5'-хлор-Н-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6амина (60 мг, 0,17 ммоль) и 3,0 мл 28% водного раствора гидроксида аммония нагревали примерно при 130°С на масляной бане в течение 17 ч. Образование соединения М подтверждалось по данным ЖХМС/ЖХ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали 50 мг искомого продукта. ЖХМС (т/ζ): 347 (МН+); время удерживания=0,53 мин.
Синтез 3-бром-5'-хлор-2'-фтор-И-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт Ν)
Смесь 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (516 мг, 1,60 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (286 мг, 1,60 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч в герметичном сосуде. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили (Να28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептаны/этилацетат в градиентном режиме) и получали 608 мг искомого продукта. ЖХМС (т/ζ): 402,0 [М+Н]+; время удерживания=1,03 мин.
- 28 023561
Синтез промежуточного продукта (4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4метилбензолсульфоната (промежуточный продукт О)
ОТв
О
Стадия 1. Синтез 1,6-диоксаспиро[2.5]октана.
К прозрачному раствору триметилсульфониййодида (3,27 г, 16 ммоль) в 20 мл ДМСО при перемешивании добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (1,0 г, 10 ммоль). Затем к этой смеси в атмосфере азота медленно добавляли КО1Ви (1,68 г, 15 ммоль) в 15 мл ДМСО. Затем полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К смеси медленно добавляли воду (50 мл) и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Эфирные слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме и получали 650 мг неочищенного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,44-1,62 (т, 2Н), 1,76-1,98 (т, 2Η), 2,70 (5, 2Н), 3,70-3,98 (т, 4Н).
Стадия 2. Синтез (4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола.
К раствору 1,6-диоксаспиро[2.5]октана (600 мг, 5,26 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С (вода со льдом) в атмосфере азота добавляли камфорсульфоновую кислоту (50 мг, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали примерно при 0°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток использовали на следующей стадии без очистки. Искомый продукт получали в виде светложелтого масла (707 мг).
Стадия 3. К раствору (4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (300 мг, 2,05 ммоль) в пиридине (4 мл) при температуре окружающей среды добавляли толуолсульфонилхлорид (430 мг, 2,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи примерно при 25°С. Смесь при перемешивании концентрировали и твердый остаток растворяли в ДХМ и очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 0-30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение О в виде светло-желтого твердого вещества (360 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,45-1,63 (т, 2Н), 1,61-1,79 (т, 2Η), 2,46 (5, 3 Н), 3,16 (5, 3 Н) 3,53-3,75 (т, 4Н), 3,93 (5, 2Н), 7,36 (ά, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,81 (ά, 1=8,20 Гц, 2Н).
Синтез трет-бутил-6-бром-5-хлорпиридин-2-ил((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамата (промежуточный продукт Р)
При перемешивании к раствору трет-бутил-6-бром-5-хлорпиридин-2-илкарбамата (140 мг, 0,455 ммоль) в ДМФ (2 мл) в атмосфере азота добавляли ΝαΗ (60%, 30 мг, 0,774 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем к полученной выше смеси добавляли раствор (4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (промежуточный продукт О, 164 мг, 0,546 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи примерно при 85°С. Смесь при перемешивании разбавляли с помощью 30 мл этилацетата, промывали водой (20 мл х3) и сушили. После концентрирования полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 5-20% этилацетата в гексане и получали искомое соединение Р в виде вязкого масла (92 мг), которое затвердевало при выдерживании в течение ночи. ЖХМС (т/ζ): 437,0 [М+Н]+; время удерживания=1,158 мин.
Синтез (1-метоксициклогексил)метил-4-метилбензолсульфоната (промежуточный продукт О)
Это соединение синтезировали из циклогексанона по методике, описанной для (4метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (промежуточный продукт О). ЖХМС (т/ζ): 299,2 [М+Н]+; время удерживания=1,055 мин.
Синтез 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (промежуточный продукт К)
Стадия 1. Синтез дигидро-2Н-пиран-4,4(3Н)-дикарбонитрила.
Смесь малононитрила (0,991 г, 15 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (3,83 г, 16,50 ммоль) и ΌΒυ (4,97 мл, 33,0 ммоль) в ДМФ (6 мл) нагревали примерно при 85°С в течение 3 ч, и затем охлаждали
- 29 023561 до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой и сушили в течение ночи в высоком вакууме и получали искомый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (1,65 г). ГХ-МС: 136 [М]; время удерживания=5,76 мин. 'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 2,14-2,32 (т, 4Н), 3,77-3,96 (т, 4Н).
Стадия 2. Смесь дигидро-2Н-пиран-4,4(3Н)-дикарбонитрила (450 мг, 3,31 ммоль) и борогидрида натрия (375 мг, 9,92 ммоль) в ЕЮН (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 4 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и сушили. Концентрирование в вакууме давало 388 мг неочищенного продукта, который использовали без обработки на следующей стадии. ЖХМС (т/ζ): 141,0 [М+Н]+; время удерживания=0,18 мин.
Синтез 4-((6-бромпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (промежуточный продукт 8)
К 2-бром-6-фторпиридину (400 мг, 2,273 ммоль) в ДМСО (4 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (промежуточный продукт К, 382 мг, 2,73 ммоль) и триэтиламин (0,792 мл, 5,68 ммоль). Полученную светло-коричневую смесь нагревали при 110°С в герметизированном стеклянном автоклаве в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным раствором NаΗСΟз и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 890 мг светло-коричневой жидкости. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 5-20% этилацетата в гексане и получали 410 мг (60,9%) искомого продукта 8. ЖХМС (т/ζ): 297,9 [М+Н]+; время удерживания=0,823 мин. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ част./млн: 1,67-1,96 (т, 4Н), 3,59-3,78 (т, 4Н), 3,98 (т, 2Н), 4,82 (ΐ, 1=6,65 Гц,1Н), 6,39 (й, Й=8,22,1Н), 6,72-6,84 (т, 1Н), 7,16-7,33 (т, 1Н).
Синтез 5'-хлор-2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6амина (промежуточный продукт Т) и 5'-хлор-2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт и)
Стадия 1. Синтез 6-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина и 6-хлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина
К раствору 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридина (320 мг, 1,482 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (188 мг, 1,630 ммоль) и триэтиламин (0,207 мл, 1,482 ммоль). Полученную светло-коричневую смесь нагревали примерно при 120°С в герметизированном стеклянном автоклаве в течение примерно 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным раствором NаΗСΟз и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 502 мг светло-коричневой неочищенной жидкости, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (от 5 до 50% этилацетата в гептане) и получали искомые продукты. 6-Хлор((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин: 340 мг, 78%: ЖХМС (т/ζ): 295,2 [М+Н]+; время удерживания=0,971 мин; и 6-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3(трифторметил)пиридин-2-амин: 80 мг, 18%. ЖХМС (т/ζ): 295,1 [М+Н]+; время удерживания=1,033 мин.
Стадия 2а. Смесь 6-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (100 мг, 0,339 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (89 мг, 0,509 ммоль), аддукта РйС12(йрр£)-СН2С12 (27,7 мг, 0,034 ммоль), ДМЭ (1,5 мл) и 2 М водного раствора №2СО2 (0,5 мл, 1 ммоль) перемешивали в герметизированном стеклянном сосуде примерно при 100°С в течение примерно 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (25 мл) и МеОН (20 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель, 12 г, ЕЮАс/гексан=от 5/100 до 50/50] и получали 5'- 30 023561 хлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-б-амин (промежуточный продукт Т, 102 мг, 77%). ЖХМС (т/ζ): З90,2 [М+Н]+; время удерживания=1,12 мин.
Стадия 2Ь. Промежуточный продукт и синтезировали по методике, описанной для 5'-хлор-2'-фторН-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-б-амина. ЖХМС (т/ζ): З90,2 [М+Н]+; время удерживания=1,01 мин.
Синтез З,5'-дихлор-Ы-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-бамина (промежуточный продукт V)
Стадия 1. б-Бром-2-аминопиридин (15 г, 87 ммоль) и ТЭА (1З,З мл, 95 ммоль) растворяли в 17З мл ДХМ. Затем ВОС-ангидрид (20,8 г, 95 ммоль) растворяли в 100 мл ДХМ и добавляли шприцевым насосом в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Растворители выпаривали, полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан:ЕЮАс от 1:0 до 7:З) и получали продукт в виде бесцветного твердого вещества (2З,0 г, 97%). ЖХМС (т/ζ): 272,8/274,8 (М+Н); время удерживания=0,97 мин.
Стадия 2. трет-Бутил-б-бромпиридин-2-илкарбамат (2З,0 г, 84 ммоль) смешивали с ацетонитрилом (СНЗСЫ, 281 мл) и ЫС8 (11,24 г, 84 ммоль). Реакционную смесь нагревали примерно при 85°С в течение З ч и затем добавляли еще 5,5 г ЫС8. Нагревание продолжали примерно при 85°С в течение еще З ч, затем добавляли 5,5 г ЫС8. Все исходные вещества были израсходованы примерно через 1 ч. Добавляли рассол (50 мл) и ацетонитрил выпаривали в вакууме. Оставшийся водный раствор трижды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Все слои, содержащие ЕЮАс, объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали через пористый фильтр и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали на силикагеле, при элюировании с помощью З% ЕЮАс в гептане и получали продукт в виде бесцветного твердого вещества (14,б г, 5б,З%). ЖХМС (т/ζ): З0б,9/З08,9/З10,9 (М+Н); время удерживания=1,14 мин.
Стадия З. Раствор трет-бутил-б-бром-5-хлорпиридин-2-илкарбамата (2,З2 г, 7,54 ммоль) в ДМФ (25 мл) смешивали с гидридом натрия (б0% дисперсия в минеральном масле, 51З мг, 12,8 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение З0 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляли (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (З,15 г, 10,5б ммоль), растворенный в 5 мл ДМФ, и полученную смесь перемешивали примерно при 25°С в течение З ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и ЕЮАс. Слои разделяли и слой, содержащий ЕЮАс, дважды промывали водой. Затем слой, содержащий ЕЮАс, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через пористый фильтр и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до З0% ЕЮАс в гептане) и получали продукт в виде бесцветного твердого вещества (2,1б г, бб%). ЖХМС (т/ζ): 4З2,9/4З4,9/4Зб,9 (М+Н); время удерживания=1,28 мин.
Стадия 4. Смесь трет-бутил-б-бром-5-хлорпиридин-2-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата (1,8б г, 4,29 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (1,50 г, 8,58 ммоль), аддукта РйС12(йррГ)-ДХМ (З50 мг, 0,429 ммоль), ДМЭ (15,б мл) и 2 М водного раствора карбоната натрия (5,4 мл) объединяли в стеклянном автоклаве. Автоклав герметизировали и нагревали примерно при 98°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Разбавленную смесь трижды промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОЗ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через пористый фильтр и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью хроматографии на силикагеле (15% ЕЮАс в гептане) и получали продукт в виде бесцветного твердого вещества (1,5 г, 72%). ЖХМС (т/ζ): 484,2/48б,1 (М+Н); время удерживания=1,ЗЗ мин.
Стадия 5. трет-Бутил-З,5'-дихлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-б-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамат (8 мг, 0,017 ммоль), ДХМ (1 мл) и ТФК (0,1 мл, 1,З ммоль) объединяли в сосуде с винтовой крышкой объемом 4 мл. Сосуд закрывали крышкой и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и оставшееся вещество превращали в свободное основание с помощью бикарбоната натрия (5,8 мг, 91%). ЖХМС (т/ζ): З484,2/З8б,1/З88,2 (М+Н); время удерживания=1,07 мин.
Синтез 2,З-дифторпиридин-4-илбороновой кислоты (промежуточный продукт Ж)
В(ОН)3
Смесь ТГФ и гексанов (б мл, 1:1 об.:об.) и диизопропиламина (0,б81 мл, 4,78 ммоль) охлаждали до 78°С. К охлажденной смеси добавляли ВиЫ (2,5 М в гексанах, 2,00 мл, 5,00 ммоль), затем примерно че- З1 023561 рез 15 мин добавляли 2,3-дифторпиридин. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем с помощью канюли при -78°С переносили в 3 мл раствора триизопропилбората (1,11 мл, 4,78 ммоль) в ТГФ. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, медленно нагревали до температуры окружающей среды и затем реакцию останавливали 2 М раствором №ЮН (20 мл). Эти два слоя разделяли и водную фазу один раз промывали эфиром. Затем водную фазу подкисляли с помощью НС1 до рН 5 и трижды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (т/ζ): 159,9 (М+Н); время удерживания=0,35 мин.
Синтез транс-Ш-(1,3-диметоксипропан-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (промежуточный продукт X)
Стадия 1. К ΝαΗ (0,366 г, 9,16 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли раствор 1,3-диметокси-2пропанола (1 г, 8,32 ммоль) в ТГФ (8 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 0,5 ч. К ней одной порцией добавляли тозилхлорид (1,587 г, 8,32 ммоль). Затем полученную белую мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ЖХ/МС указывала на полное превращение в 1,3-диметоксипропан-2-ил-4-метилбензолсульфонат. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2 г бесцветного масла. Неочищенную смесь очищали с помощью системы Апа1од1х (колонка с 80 г силикагеля, градиентный режим: 0 мин, 100% н-гептан; 5-12 мин, 20% ЕЮАс в гептане; 12-15 мин. 30% ЕЮАс в гептане и выдерживание в течение 30 мин). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 1,25 г тозилата, 1,3-диметоксипропан-2-ил-4-метилбензолсульфоната, в виде бесцветного масла, которое затвердевало при выдерживании.
Стадия 2. К тозилату, полученному на стадии 1 (0,8 г, 2,92 ммоль), в ДМСО (8 мл) добавляли 1,4транс-циклогексан диамин (0,999 г, 8,75 ммоль). Полученную коричневую смесь при перемешивании в течение 2 ч нагревали в сосуде с крышкой примерно при 95°С. Реакционную смесь выливали в 10% НС1 в воде (10 мл) при 0°С (кубики льда в НС1) и экстрагировали с помощью ДХМ (1x20 мл). Водный раствор (светло-розовый) подщелачивали с помощью 6н. №ЮН до рН >12 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали соединение X в виде пурпурной жидкости. ЖХ/МС показывала наличие искомого продукта (М+1=217, К1=0,32 мин, отсутствие поглощения в УФ-спектре при длине волны, равной 214 нм). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез 4-((5'-хлор-2',5-дифтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила (промежуточный продукт АА)
Стадия 1. Синтез 4-((3,6-дифторпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила
К 2,3,6-трифторпиридину (0,6 г, 4,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли 4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (промежуточный продукт К, 1,01 г, 7,23 ммоль) и триэтиламин (1,57 мл, 11,24 ммоль). Светло-коричневую смесь нагревали при 105°С в герметизированном стеклянном автоклаве в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (40 мл), промывали насыщенным раствором NаΗСОз и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали светлокоричневую жидкость. Это неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 5-20% этилацетата в гексане и получали 550 мг (выход 48,2%) искомого продукта. ЖХМС (т/ζ): 254,1 [М+Н]+; время удерживания=0,743 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,69-1,95 (т, 4Н), 3,60-3,82 (т, 4Н), 4,00 (άάά, 1=12,13, 4,30, 1,96 Гц, 2Н), 5,02 (Ьг. 8., 1Н), 6,12 (ίά, 1=5,58, 2,54 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (т, 1Н).
- 32 023561
Стадия 2. Синтез 4-((6-(бензилокси)-3-фторпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила
Бензиловый спирт (352 мг, 3,26 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл) и помещали в атмосферу аргона. Затем смесь обрабатывали с помощью 60% дисперсии гидрида натрия в масле (78,7 мг, 3,26 ммоль). Затем полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин Затем ее обрабатывали раствором 4-((3,6-дифторпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила (275 мг, 1,09 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем ее выливали в рассол (20 мл). Ее экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х 15 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью Н2О (3х 10 мл), затем рассолом (1х 10 мл). Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью !8СО на колонке с 12 г 8Ю2. Элюировали смесью от 100 гексаны до 30 Е!ОАс/70 гексаны за 20 мин. 245 мг (выход 66%) искомого продукта получали в виде вязкой жидкости. ЖХМС (т/ζ): 342,1 [М+Н]+; время удерживания=1,017 мин.
Стадия 3. Синтез 4-((3-фтор-6-гидроксипиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила он
Смесь 4-((6-(бензилокси)-3-фторпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (200 мг, 0,586 ммоль), формиата аммония (111,3 мг, 1,758 ммоль) и Рб-С (10%, влажный, 25 мг) в метаноле (4 мл) перемешивали при 70°С в течение 45 мин и охлаждали. Затем смесь фильтровали для удаления Рб-С и неорганических веществ, затем фильтрат концентрировали и дополнительно сушили в высоком вакууме и получали 141 мг (выход 96%) неочищенного продукта в виде светло-розового твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 252,1 [М+Н]+; время удерживания=0,540 мин.
Стадия 4. Синтез 6-((4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-5-фторпиридин-2илтрифторметансульфоната
К раствору 5-фтор-6-((4-циано-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ола (141 мг, 0,562 ммоль) и ТЭА (0,782 мл, 5,60 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С медленно добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,142 мл, 0,842 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре и осторожно выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [КСО, 8Ю2, 12 г, 15 мин, Е!ОАс/гептан=5/95 в течение 2 мин, затем Е!ОАс/гептан=от 5/95 до 40/60 в течение 2 мин-17 мин]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали бесцветное масло (200 мг, 0,522 ммоль, выход 93%) в качестве искомого продукта. ЖХМС (т/ζ): 384,0 [М+Н]+; К!=0,946 мин.
Стадия 5. Синтез 4-((5'-хлор-2',5-дифтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонитрила (промежуточный продукт АА).
Смесь 5-фтор-6-((4-циано-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-2-илтрифторметансульфоната (200 мг, 0,522 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (183,2 мг, 1,044 ммоль), РбС12(бррГ)-СН2С12 аддукт (85,1 мг, 0,104 ммоль) и карбоната натрия (221,6 мг, 2,08 ммоль, в 1 мл воды) в ДМЭ (3 мл) дегазировали и нагревали при 110°С в течение 20 мин в герметизированном сосуде для микроволновой печи, охлаждали. Верхний слой смеси отделяли, нижний слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью !8СО (от 10 до 50% этилацетата в гептане, 20 мин) и получали 150 мг (выход 79%) искомого продукта в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 365,1 [М+Н]+; время удерживания=0,929 мин.
- 33 023561
Синтез 4-((5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (промежуточный продукт АВ)
Смесь 4-((6-бромпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (промежуточный продукт §, 410 мг, 1,384 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (362,2 мг, 2,07 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (113 мг, 0,14 ммоль), ДМЭ (5 мл) и 2 М водного раствора Ν;·ι2ίΌ2 (1,75 мл, 3,5 ммоль) герметизировали и перемешивали при 110°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (35 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель, 24 г, ЕЮАс/гексан=от 5/100 до 50/50] и получали 4-((5'-хлор-2'-фтор-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил (360 мг, выход 75%). ЖХМС (т/ζ): 347 [М+Н]+; время удерживания=0,814 мин.
Синтез 5'-хлор-2'-фтор-^((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (промежуточный продукт АС)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-6-бромпиридин-2-ил((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата
К раствору трет-бутил-6-бромпиридин-2-илкарбамата (136 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (2 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляли NаΗ (60%, 40 мг, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор (4-метокситетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (промежуточный продукт О, 152 мг, 0,506 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Затем полученную смесь перемешивали при 85°С в течение примерно 18 ч. Смесь разбавляли с помощью 30 мл этилацетата, промывали водой (20 млх3) и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 5-20% этилацетата в гексане и получали искомое соединение в виде вязкого масла (92 мг, выход 46%), которое затвердевало при выдерживании в течение ночи. ЖХМС (т/ζ): 403,1 [М+Н]+; К=1,026 мин.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((4-метокситетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)карбамата
Смесь трет-бутил-6-бромпиридин-2-ил((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамата (50 мг, 0,125 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (43,7 мг, 0,249 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (15,2 мг, 0,019 ммоль), ДМЭ (1,5 мл) и 2 М водного раствора Ν;·ι2ίΌ2 (0,25 мл, 0,5 ммоль) герметизировали и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (15 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии [силикагель, 12 г, ЕЮАс/гексан=от 5/100 до 50/50] и получали трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((4- 34 023561 метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамат (32 мг, выход 57%). ЖХМС (т/ζ): 452,2 [М+Н]+; время удерживания=1,068 мин.
Стадия 3. Синтез 5'-хлор-2'-фтор-И-((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6амина (промежуточный продукт АС).
Раствор трет-бутил-5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата (32 мг, 0,071 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,982 мл, 12,75 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем смесь концентрировали и получали 22 мг неочищенного вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (т/ζ): 352,2 [М+Н]+; Βΐ=0,634 мин.
Пример 1а (соединение 1). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение транс-М1-(5-хлор-4-йодпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь 5-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (1000 мг, 3,88 ммоль), ДМСО (7 мл), и транс-циклогексан-1,4диамина (2661 мг, 23,31 ммоль) перемешивали примерно при 85°С в течение 2 ч до окончания реакции по данным ЖХМС. Затем неочищенную реакционную смесь смешивали с 5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 1,17 г искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 352,1 (МН+); время удерживания=0,50 мин.
Стадия 2. Получение транс-М1-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь транс-М1-(5-хлор-4-йодпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (полученного выше на стадии 1, 300 мг, 0,853 ммоль), 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (285 мг, 1,280 ммоль), аддукта РйС12(йррГ)-СН2С12 (84 мг, 0,102 ммоль), ДМЭ (4 мл), этанола (1 мл) и 2 М карбоната натрия (1,706 мл, 3,41 ммоль) перемешивали примерно при 90°С и затем исследовали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли с помощью 25 мл этилацетата и 10 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное твердое вещество растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 200 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 321,0 (МН+); время удерживания=0,48 мин.
Стадия 3. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин2',6-диамина.
К транс-Ы1-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамину (полученному выше на стадии 2, 200 мг, 0,623 ммоль) добавляли ДМСО (2 мл) и (3-фторфенил)метанамин (351 мг, 2,81 ммоль). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 115°С до окончания реакции по данным ЖХМС, Избыток амина удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток растворяли в 2 мл ДМСО, фильтровали, очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали соль с ТФК. Соль с ТФК превращали в свободное основание с использованием 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия 35 мл (1х), водой (2х), насыщенным рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в смеси 1:1 АЦН/вода, фильтровали, и лиофилизировали и получали 80 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 426,1 (МН+); время удерживания=0,61 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-04, 25°С) 1,21-1,40 (т, 4Н) 1,89-2,00 (т, 2Н), 2,07 (ά, 1=10,56 Гц, 2Н), 2,69-2,79 (т, 1Н), 3,55-3,64 (т, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 6,53 (ά, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 6,80 (ά, 1=7,04 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (т, 1Н), 7,09 (ά, 1=10,17 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 7,25-7,34 (т, 1Н), 7,48 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н).
Пример 1Ь (соединение 1). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-М6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6 -диамин
Стадия 1. Получение 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина Смесь 2,6-дибромпиридина (7,1 г, 30,0 ммоль), ΝΜΡ (16 мл), (3-фторфенил)метанамина (4,13 г, 33,0 ммоль) и основания Хюнига (5,76 мл, 33,0 ммоль) продували аргоном. Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 115-120°С в течение примерно 168 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. Затем неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью 250 мл этилацетата, промывали
- 35 023561 насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали и получали 7,11 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 281,1/283,1(МН+); время удерживания=1,03 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-И-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
Смесь 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (2,0 г, 7,11 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4илбороновой кислоты (1,996 г, 11,38 ммоль), аддукта РбС12(брр£)-СН2С12 (0,465 г, 0,569 ммоль), ДМЭ (27 мл) и 2 М карбонат натрия (9,25 мл, 18,50 ммоль) перемешивали примерно при 100°С в течение 3 ч. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 25 мл этилацетата и 20 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 1,259 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН+); время удерживания=0,92 мин.
Стадия 3. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-М6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин2',6-диамина.
К смеси 5'-хлор-2'-фтор-И-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина (725 мг, 2,185 ммоль) добавляли ДМСО (7 мл), транс-циклогексан-1,4-диамин (1996 мг, 17,48 ммоль) и ТЭА (0,609 мл, 4,37 ммоль) и перемешивали примерно при 100°С в течение 20 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 3 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (при общих условиях проведения ВЭЖХ, описанных в экспериментальном разделе). Фракции концентрировали, смешивали с 500 мл этилацетата и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия 120 мл. Этилацетатный слой отделяли и щелочной водный слой экстрагировали с помощью 300 мл этилацетат. Этилацетатные слои объединяли и промывали водой (3х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали твердое вещество. Твердое вещество растворяли в смеси 1:1 АЦН/вода, фильтровали и лиофилизировали и получали 755 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 426,3 (МН+); время удерживания=0,59 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) 5 част./млн 1,10-1,43 (т, 4Н) 1,90 (б, 6=12,01 Гц, 2Н), 2,01 (б, 1=12,01 Гц, 2Н), 2,70-2,84 (т, 1Н), 3,47-3,60 (т, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 6,44 (б, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 6,71 (б, 1=7,33 Гц, 1Н), 6,79-6,91 (т, 1Н), 7,00 (б, 1=9,96 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (т, 1Н), 7,15-7,27 (т, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н).
Пример 2 (соединение 2). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-М6-(циклогексилметил)-2,4'-бипиридин2',6-диамин
Стадия 1. Получение транс-М1-(4-бромпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь 4-бром-2-хлорпиридина (1500 мг, 7,79 ммоль), ДМСО (15 мл) и транс-циклогексан-1,4диамина (4450 мг, 39,0 ммоль)перемешивали при 100°С до образования продукта по данным ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали 393 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 270,2/272,2 (МН+); время удерживания=0,31 мин.
Стадия 2. Получение транс-М1-(6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь транс-И1-(4-бромпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (102 мг, 0,377 ммоль), 2-фтор-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (80 мг, 0,359 ммоль), аддукта РбС12(брр£)-СН2С12 (29,3 мг, 0,036 ммоль), ДМЭ (2 мл), этанола (0,2 мл) и 2 М карбоната натрия (0,717 мл, 1,435 ммоль) перемешивали примерно при 85°С до завершения реакции по данным ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 5 мл этилацетата и 2 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ДМСО, повторно фильтровали, очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали 64 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 287,2 (МН+); время удерживания=0,43 мин.
Стадия 3. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-М6-(циклогексилметил)-2,4'-бипиридин-2',6диамина.
Смесь транс-М1-(6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина (15 мг, 0,052 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и циклогексилметанамина (59,3 мг, 0,524 ммоль) нагревали примерно при 105°С в тече- 36 023561 ние примерно 24 ч или до завершения образования продукта по данным ЖХМС. Избыток амина удаляли при пониженном давлении и получали остаток. Остаток смешивали с 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 11,3 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 380,3 (МН+); время удерживания=0,61 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64, 45°С) δ част./млн 0,97-1,11 (т, 2Н), 1,17-1,36 (т, 3Н), 1,49-1,72 (т, 6Н), 1,71-1,80 (т, 2Н), 1,84 (6, 1=12,91 Гц, 2Н), 2,11-2,28 (т, 4Н), 3,13-3,25 (т, 1Н), 3,28 (6, 2Н, кажущийся), 3,65-3,75 (т, 1Н), 6,65 (6, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,16 (6, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (т, 1Н), 7,52 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,85 (6, 1=7,04 Гц, 1Н).
Пример 3 (соединение 3). Транс-И1-(5-Хлор-4-(6-(циклогексилметиламино)пиридин-2ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 2,5-дихлор-4-(6-фторпиридин-2-ил)пиримидина.
Смесь 2,4,5-трихлорпиримидина (49,3 мг, 0,269 ммоль), 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (50 мг, 0,224 ммоль), аддукта Р6С12(6рр£)-СН2С12 (18,31 мг, 0,022 ммоль), ДМЭ (0,7 мл) и 2 М карбоната натрия (0,247 мл, 0,493 ммоль) перемешивали примерно при 80°С до завершения реакции по данным ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью 5 мл этилацетата и 1 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 0-40% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 39,5 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 244,0 (МН+); время удерживания=0,89 мин.
Стадия 2. Получение транс-Н1-(5-хлор-4-(6-фторпиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4диамина.
Смесь 2,5-дихлор-4-(6-фторпиридин-2-ил)пиримидина (37 мг, 0,152 ммоль), ДМСО (1,5 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамина (87 мг, 0,758 ммоль) перемешивали примерно при 75°С в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ и затем лиофилизировали и получали 39,5 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 322,2 (МН+); время удерживания=0,59 мин.
Стадия 3. Получение транс-Ы1-(5-хлор-4-(6-(циклогексилметиламино)пиридин-2-ил)пиримидин-2ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь транс-Ы1-(5-хлор-4-(6-фторпиридин-2-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (12 мг, 0,037 ммоль), циклогексилметанамина (42,2 мг, 0,373 ммоль) и ДМСО (0,35 мл) перемешивали примерно при 105°С в течение примерно 24 ч. Избыток циклогексилметанамина удаляли в вакууме и получали остаток. Остаток смешивали с 0,5 мл ДМСО, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и затем лиофилизировали и получали 9,4 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 415,3 (МН+); время удерживания=0,67 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64, 45°С) δ част./млн 0,89-1,07 (т, 2Н), 1,10-1,30 (т, 3Н), 1,30-1,54 (т, 4Н), 1,55-1,65 (т, 2Н), 1,69 (6, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,76 (6, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,96-2,14 (т, 4Н), 2,98-3,10 (т, 1Н), 3,18 (6, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,71-3,82 (т, 1Н), 7,03 (6, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,49 (Ьг. 5., 1Н), 7,83 (ΐ, 1=8,22 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н).
Пример 4 (соединение 4) (К2'-(Транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение трет-бутил-(транс-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)циклогексил)метилкарбамата.
Смесь 5-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (517 мг, 2,008 ммоль), трет-бутил-(транс-4аминоциклогексил)метилкарбамата (550 мг, 2,410 ммоль), ДМСО (2 мл) и ТЭА (0,336 мл, 2,410 ммоль) перемешивали примерно при 95°С в течение примерно 26 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 125 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (3х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 0%-35% этилацетата в
- 37 023561 гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 656 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 466,1(МН+); время удерживания=0,93 мин.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(транс-4-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексил)метилкарбамата.
Смесь трет-бутил-(транс-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)циклогексил)метилкарбамата (510 мг, 1,095 ммоль), 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (440 мг, 1,971 ммоль), аддукта РкС12(кррЦСН2С12 (89 мг, 0,109 ммоль), ДМЭ (7,5 мл) и 2 М карбоната натрия (2,464 мл, 4,93 ммоль) перемешивали примерно при 100°С в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 20 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 0%-45% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 396 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 435,2(МН+); время удерживания=0,85 мин.
Стадия 3. Получение И-(транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'амина.
Смесь трет-бутил-(транс-4-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексил)метилкарбамата (390 мг, 0,897 ммоль), 4 М НС1 в диоксане (5604 мкл, 22,42 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и затем сушили в высоком вакууме до постоянной массы и получали 335 мг искомого соединения в виде соли с НС1. ЖХМС (т/ζ): 335,1 (МН+); время удерживания=0,51 мин.
Стадия 4. Получение И2'-(транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-М6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
Смесь И-(транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-амина (15 мг, 0,045 ммоль), ДМСО (0,35 мл), ТЭА (0,012 мл, 0,090 ммоль) и (3-фторфенил)метанамина (50,5 мг, 0,403 ммоль) продували аргоном и затем перемешивали примерно при 105°С в течение примерно 40 ч. Избыток (3-фторфенил)метанамина удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое смешивали с 0,5 мл ДМСО, фильтровали, очищали с помощью препаративной ЖХ и затем лиофилизировали и получали 11,2 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 440,2(МН+); время удерживания=0,62 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-к4, 25°С) δ част./млн 1,11-1,28 (т, 2Н), 1,281,47 (т, 2Н), 1,67 (άάά, 1=10,92, 7,40, 3,66 Гц, 1Н), 1,92 (Ф=11,72 Гц, 2Н), 2,14 (ά, 1=10,55 Гц, 2Н), 2,83 (ά, 1=6,74 Гц, 2Н), 3,57-3,69 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 6,84 (ά, 1=8,79 Гц, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,94 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (т, 1Н), 7,10 (ά, 1=9,96 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,29-7,39 (т, 1Н), 7,69-7,77 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
Пример 5 (соединение 5) (5'-Хлор-Н6-(3-фторбензил)-И2'-(пиперидин-4-ил)-2,4'-бипиридин-2',6диамин
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь 5-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (517 мг, 2,008 ммоль), трет-бутил-4-аминопиперидин-1карбоксилата (603 мг, 3,01 ммоль), ДМСО (2 мл) и ТЭА (0,420 мл, 3,01 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 150 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (3х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 0-40% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 585 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 438,1 (МН+); время удерживания=1,00 мин.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)пиперидин-1карбоксилата.
Смесь трет-бутил-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (468 мг, 1,069 ммоль), 2-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (429 мг, 1,925 ммоль), аддукта РάС12(άррί)·СН2С12 (87 мг, 0,107 ммоль), ДМЭ (7,5 мл) и 2 М карбоната натрия (2,406 мл, 4,81 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 20 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 0-40% этилацетата в гексане. Искомые фракции объединяли и концентрировали до постоянной массы и получали 360 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 407,2
- 38 023561 (МН+); время удерживания=0,85 мин.
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(5'-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)пиперидин-1 -карбоксилата.
Смесь трет-бутил-4-(5'-хлор-б-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,492 ммоль), ДМСО (2 мл), ТЭА (0,137 мл, 0,983 ммоль) и (З-фторфенил)метанамина (554 мг, 4,42 ммоль) продували аргоном и перемешивали при 100°С в течение 40 ч, за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 150 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (3), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 0%-35% этилацетата в гексане. Искомые фракции собирали и концентрировали до постоянной массы и получали 225 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 512,3 (МН+); время удерживания=0,91 мин.
Стадия 4. Получение 5'-хлор-Мб-(3-фторбензил)-Н2'-(пиперидин-4-ил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
Смесь трет-бутил-4-(5'-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)пиперидин-1карбоксилата (220 мг, 0,430 ммоль), НС1 4 М в диоксане (7 мл, 28,0 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали твердое вещество, которое дополнительно сушили в высоком вакууме и получали 250 мг искомого соединения в виде соли с НС1. Порцию искомого соединения очищали с помощью препаративной ЖХ и затем лиофилизировали и получали 19,0 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 412,2 (МН+); время удерживания=0,б0 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,бб-1,83 (т, 2Н), 2,25 (бб, 6=14,21, 3,08 Гц, 2Н), 3,08-3,21 (т, 2Н), 3,3б-3,51 (т, 2Н), 3,9б-4,12 (т, 1Н), 4,б5 (5, 2Н), б,74 (5, 1Н), б,91 (5, 1Н), б,94 (5, 1Н), б,98-7,0б (т, 1Н), 7,12 (б, 1=9,9б Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=7,б2 Гц, 1Н), 7,31-7,43 (т, 1Н), 7,77-7,85 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н).
Пример б (соединение б). 5'-Хлор-Ы2'-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-Мб-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',б -диамин
Получение 5'-хлор-М2'-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-Нб-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',бдиамина.
Смесь 5'-хлор-Мб-(3-фторбензил)-№-(пиперидин-4-ил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина (пример б,1б мг, 0,039 ммоль), дихлорметана (0,5 мл), и ТЭА (0,022 мл, 0,155 ммоль) охлаждали до 0°С. Затем эту охлажденную смесь разбавляли раствором 0,03 мл дихлорметана в этансульфонилхлориде (б,99 мг, 0,054 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Из реакционной смеси при пониженном давлении удаляли растворитель и получали остаток, который растворяли в 0,75 мл ДМСО, фильтровали, очищали с помощью препаративной ЖХ и затем лиофилизировали и получали 9,9 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 504,2 (МН+); время удерживания=0,77 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,32 (1, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,47-1,б7 (т, 2Н), 2,08 (б, 1=10,84 Гц, 2Н), 2,9б-3,12 (т, 4Н), 3,75 (б, 1=12,89 Гц, 2Н), 3,80-3,92 (т, 1Н), 4,б5 (5, 2Н), б,83 (5, 1Н), б,92 (б, 1=9,08 Гц, 1Н), б,95 (б, 1=7,б2 Гц, 1Н), 7,01 (1, 1=8,б4 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=9,9б Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=7,б2 Гц, 1Н), 7,30-7,41 (т, 1Н), 7,75-7,85 (т, 1Н), 8,0б (5, 1Н).
Пример 7 (соединение 7). Ы-(Транс-4-(5'-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексил)-2-(диметиламино)ацетамид
Получение Ы-(транс-4-(5'-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексил)-2(диметиламино)ацетамида.
Смесь 2-(диметиламино)уксусной кислоты (б,05 мг, 0,059 ммоль), ΝΜΡ (0,5 мл), основания Хюнига (0,023 мл, 0,132 ммоль) и НАТИ (24,55 мг, 0,0б5 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',б-диамин (пример 1) (12,5 мг, 0,029 ммоль). Полученную смесь перемешивали при темпе- 39 023561 ратуре окружающей среды в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью 0,25 мл ДМСО, фильтровали, очищали с помощью препаративной ЖХ и затем лиофилизировали и получали 6,8 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 511,3 (МН+); время удерживания=0,62 мин; Ή ЯМР (300 МГц, метанол-й14, 25°С) 6 част./млн 1,32-1,53 (т, 4Н), 1,98-2,07 (т, 2Н), 2,07-2,18 (т, 2Н), 2,92 (5, 6Н) 3,60-3,68 (т, 1Н), 3,70-3,82 (т, 1Н), 3,90 (5, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 6,83 (й, 1=8,79 Гц, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,93 (й, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 7,10 (й, 1=9,67 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,28-7,40 (т, 1Н), 7,68-7,77 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
Пример 8 (соединение 8). Транс-4-(5'-хлор-6-(пиперидин-4-иламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексанол
Стадия 1. Получение транс-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)циклогексанола.
К 5-хлор-2-фтор-4-йодпиридину (600 мг, 2,331 ммоль) добавляли ДМСО (2,2 мл), транс-4аминоциклогексанол (1074 мг, 9,32 ммоль) и ТЭА (0,390 мл, 2,80 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 24 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 150 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), водой (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 15-75% этилацетата в гексане. Искомые фракции объединяли и концентрировали до постоянной массы и получали 750 мг искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 353,0 (МН+); время удерживания=0,56 мин.
Стадия 2. Получение транс-4-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанола.
Смесь транс-4-(5-хлор-4-йодпиридин-2-иламино)циклогексанола (575 мг, 1,631 ммоль), 2-фтор-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (655 мг, 2,94 ммоль), аддукта РйС12(йрр1)-СН2С12 (133 мг, 0,163 ммоль), ДМЭ (15 мл) и 2 М карбоната натрия (4,48 мл, 8,97 ммоль) перемешивали при 95°С в течение 2 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 20 мл этилацетата, 15 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 35%-85% этилацетата в гексане. Искомые фракции объединяли и концентрировали до постоянной массы и получали 440 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 322,2(МН+); время удерживания=0,53 мин.
Стадия 3. Получение транс-4-(5'-хлор-6-(пиперидин-4-иламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексанола.
Смесь транс-4-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанола (15,5 мг, 0,048 ммоль), ДМСО (0,4 мл), и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (48,2 мг, 0,241 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 40 ч. ЖХМС указывала на образование промежуточного продукта трет-бутил-4-(5'-хлор-2'(транс-4-гидроксициклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)пиперидин-1 -карбоксилата (ЖХМС (т/ζ): 502,4 (МН+); время удерживания=0,70 мин). Защитную группу Вое удаляли из промежуточного продукта путем добавления к неочищенной реакционной смеси 6 М водного раствора НС1 (140 мкл, 0,840 ммоль), затем смесь перемешивали при 90°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. Лиофилизация вещества давала 9,8 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 402,3 (МН+); время удерживания=0,41 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-й4, 25°С) δ част./млн 1,32-1,52 (т, 4Н), 1,71-1,87 (т, 2Н), 1,96-2,12 (т, 4Н), 2,27 (йй, 1=14,21, 3,37 Гц, 2Н), 3,06-3,18 (т, 2Н), 3,39-3,50 (т, 2Н), 3,54-3,68 (т, 2Н), 4,05-4,17 (т, 1Н), 6,72 (й, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,90 (й, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 7,56-7,64 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
- 40 023561
Пример 9 (соединение 9). И-(Транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-6-(3-фторбензилокси)-2,4'бипиридин-2'-амин
Стадия 1. Получение 2-бром-6-(3-фторбензилокси)пиридина К 2-бром-6-фторпиридину (176 мг, 1,000 ммоль) добавляли ДМФ (1,5 мл) и (3-фторфенил)метанол (139 мг, 1,100 ммоль) и карбонат цезия (391 мг, 1,200 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 6 ч, за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 120 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), водой (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции объединяли и концентрировали до постоянной массы и получали 156 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 282,0/284,0 (МН+); время удерживания=1,19 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензилокси)-2,4'-бипиридина.
Смесь 2-бром-6-(3-фторбензилокси)пиридина (145 мг, 0,514 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4илбороновой кислоты (144 мг, 0,822 ммоль), тетракиспалладия (71,3 мг, 0,062 ммоль), ДМЭ (3 мл) и 2 М карбоната натрия (1,028 мл, 2,056 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 3 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью 10 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии на колонке с 12 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 100 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 333,1 (МН+); время удерживания=1,26 мин.
Стадия 3. Получение И-(транс-4-(аминометил)циклогексил)-5'-хлор-6-(3-фторбензилокси)-2,4'бипиридин-2'-амина.
К 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензилокси)-2,4'-бипиридину (30 мг, 0,090 ммоль) добавляли ДМСО (0,8 мл), ТЭА (0,025 мл, 0,180 ммоль) и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)метилкарбамат (41,2 мг, 0,180 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при 100-105°С в течение 40 ч. На образование промежуточного продукта трет-бутил-(транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензилокси)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексил)метилкарбамата указывала ЖХМС (ЖХМС (т/ζ): 541,4 (МН+); время удерживания=1,05 мин). Растворитель ДМСО удаляли при пониженном давлении. Группу Вос удаляли из промежуточного продукта путем добавления 4 М Ю в диоксане (1,5 мл, 6,00 ммоль), затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в 1,0 мл ДМСО с добавлением 0,075 мл воды, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 28,3 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 441,3(ΜΗ+); время удерживания=0,76 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,12-1,29 (т, 2Н), 1,29-1,47 (т, 2Н), 1,60-1,76 (т, 1=14,76, 7,51, 3,66, 3,66 Гц, 1Н), 1,92 (а, 1=12,60 Гц, 2Η), 2,16 (а, 1=10,55 Гц, 2Η), 2,84 (а, 1=6,74 Гц, 2Н), 3,58-3,71 (т, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 6,926,99 (т, 2Н), 6,99-7,08 (т, 1Н), 7,18 (а, 1=9,67 Гц, 1Н), 7,25 (а, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (т, 2Н), 7,83 (ί, 1=7,77 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Η)
Пример 10 (соединение 10). Транс-И1-бензил-Н4-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 6-хлор-И-(3-фторбензил)пиразин-2-амина.
К 2,6-дихлорпиразину (175 мг, 1,175 ммоль) добавляли ДМСО (1,5 мл), ТЭА (0,196 мл, 1,410 ммоль) и (3-фторфенил)метанамин (368 мг, 2,94 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 3 мл ДМСО, фильтровали и остаток очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 160 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 238,1 (МН+); время удерживания=0,96 мин.
- 41 023561
Стадия 2. Получение №(3-фторбензил)-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-амина.
К 6-хлор-№(3-фторбензил)пиразин-2-амину (140 мг, 0,589 ммоль) добавляли 2-фторпиридин-4илбороновую кислоту (125 мг, 0,884 ммоль), тетракиспалладий (82 мг, 0,071 ммоль), ДМЭ (3,3 мл) и 2 М карбонат натрия (1,031 мл, 2,062 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 20 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 72 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 299,1 (МН+); время удерживания=0,89 мин.
Стадия 3. Получение транс-№-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан1,4-диамина.
К №(3-фторбензил)-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-амину (30 мг, 0,101 ммоль) добавляли ДМСО (0,6 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (115 мг, 1,006 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 105°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 40 ч. К неочищенной реакционной смеси после охлаждения до комнатной температуры добавляли 0,75 мл ДМСО, полученную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 34 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 393,2 (МН+); время удерживания=0,54 мин.
Стадия 4. Получение транс-№-бензил-№-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамина.
К транс-№-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамину (19 мг, 0,048 ммоль) добавляли ΝΜΡ (0,6 мл), уксусную кислоту (0,042 мл, 0,726 ммоль) и бензальдегид (10,27 мг, 0,097 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционной смеси при перемешивании добавляли триацетоксиборогидрид натрия (41,0 мг, 0,194 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи (24 ч) при температуре окружающей среды. Затем к реакционной смеси дополнительно добавляли триацетоксиборогидрид натрия (21,0 мг, 0,099 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Затем к неочищенной смеси добавляли 0,8 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 7,0 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 483,2 (МН+); время удерживания=0,65 мин; Ή ЯМР (300 МГц, метанол-64, 25°С) δ част./млн 1,35-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,69 (т, 2Н), 2,042,36 (т, 4Н), 3,08-3,18 (т, 1Н), 3,56-3,70 (т, 1Н), 4,16 (5, 2Н), 4,60 (5, 2Н), 6,82-6,93 (т, 1Н), 7,03 (б, 1=9,67 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (т, 1Н), 7,32 (б, 1=6,74 Гц, 1Н), 7,35-7,46 (т, 5 Н) 7,54 (5, 1Н), 7,80 (б, 1=6,74 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н).
Пример 11 (соединение 11). Ж'-(Транс-4-аминоциклогексил)-Ж-(3-фторбензил)-4-(трифторметил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 6-хлор-№(3-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
К 2,6-дихлор-4-(трифторметил)пиридину (250 мг, 1,157 ммоль) добавляли ДМСО (2 мл), ТЭА (0,194 мл, 1,389 ммоль) и (3-фторфенил)метанамин (290 мг, 2,315 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 1 ч. К неочищенной реакционной смеси добавляли 1,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 158 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 305,1(МН+), й=1,21 мин.
Стадия 2. Получение 2'-фтор-№(3-фторбензил)-4-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
К 6-хлор-№(3-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амину (70 мг, 0,230 ммоль) добавляли 2фторпиридин-4-илбороновую кислоту (58,3 мг, 0,414 ммоль), аддукт РбС12(брр1)-СН2С12 (22,52 мг, 0,028 ммоль), ДМЭ (1,2 мл) и 2 М карбонат натрия (0,460 мл, 0,919 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 105°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 15 мл этилацетата и 5 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ. Продукт превращали в свободное основание с помощью 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до постоянной массы и получали 35 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 366,2 (МН+); время удерживания=1,20 мин.
- 42 023561
Стадия 3. Получение Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-№-(3-фторбензил)-4-(трифторметил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
К 2'-фтор-Ж(3-фторбензил)-4-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-амину (34 мг, 0,093 ммоль) добавляли ДМСО (1,7 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (159 мг, 1,396 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 105°С до завершения реакции по данным ЖХМС, примерно в течение 40 ч. К неочищенной реакционной смеси добавляли 0,75 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 28,1 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 460,3 (МН+); время удерживания=0,72 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанолЦ4, 25°С) δ част./млн 1,401,72 (т, 4Н), 2,18 (ΐ, 1=13,77 Гц, 4Н), 3,11-3,24 (т, 1Н), 3,62-3,76 (т, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 7,12 (ά, 1=9,96 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (т, 1Н), 7,27-7,37 (т, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,42-7,48 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=6,74 Гц, 1Н).
Пример 12 (соединение 12). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-№ -(3-фторбензил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 3,6-дифтор-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина.
2.3.6- Трифторпиридин (1,07 мл, 1,5 г, 11,27 ммоль), 3-фторбензиламин (3,18 мл, 3,53 г, 28,2 ммоль) и триэтиламин (4,71 мл, 3,42 г, 33,8 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (39 мл) с получением смеси. Эту смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью Н2О (4x75 мл), затем рассолом (1x75 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 100 гексаны до 30 ЕЮАс/70 гексаны и получали 2,63 г (98%) 3,6-дифтор-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина. ЖХМС (т/ζ): 239,1 (МН+); время удерживания=1,01 мин.
Стадия 2. Получение 3-фтор-Ы-(3-фторбензил)-6-метоксипиридин-2-амина.
3.6- Дифтор-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амин (0,5209 г, 2,19 ммоль), растворяли в безводном МеОН (6,6 мл) и помещали в атмосферу аргона. Затем эту смесь путем медленного добавления обрабатывали метоксидом натрия (0,500 мл, 0,473 г, 2,19 ммоль, 25% в МеОН). Затем полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 4 ч 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в рассол (25 мл). Эту смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл), объединенные экстракты промывали рассолом (1x25 мл) и сушили (№28О4). После фильтрования растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 100 гексаны до 25 ЕЮАс/75 гексаны и получали 0,3408 г (62%) 3-фтор-И-(3-фторбензил)-6-метоксипиридин2-амина. ЖХМС (т/ζ): 251,1 (МН+); время удерживания=1,07 мин.
Стадия 3. Получение 5-фтор-6-(3-фторбензиламино)пиридин-2-ола.
3-Фтор-Ы-(3-фторбензил)-6-метоксипиридин-2-амин (0,100 г, 0,400 ммоль) растворяли в безводном СΗзСN (1,6 мл). Эту смесь обрабатывали йодидом натрия (0,301 г, 2,01 ммоль), затем триметилсилилхлоридом (0,257 мл, 0,218 г, 2,01 ммоль). Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали с помощью МеОН (1 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и подвергали распределению с Н2О (25 мл). Содержащий Н2О слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x25 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 10 ЕЮАс/90 гексаны до 60 ЕЮАс/40 гексаны и получали 0,060 г (64%) 5-фтор-6(3-фторбензиламино)пиридин-2-ола. ЖХМС (т/ζ): 237,2 (МН+); время удерживания=0,74 мин.
Стадия 4. Получение 5-фтор-6-(3-фторбензиламино)пиридин-2-илтрифторметансульфоната.
5-Фтор-6-(3-фторбензиламино)пиридин-2-ол (0,060 г, 0,254 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (2,0 мл) и помещали в атмосферу аргона. Раствор охлаждали до 0°С в бане со льдом. Затем его обрабатывали триэтиламином (0,096 мл, 0,070 г, 0,691 ммоль), затем по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,058 мл, 0,096 г, 0,340 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСОз (25 мл). Эту смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (1x25 мл), сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 5 ЕЮАс/95 гексаны до 60 ЕЮАс/40 гексаны и получали 0,081 г (87%) 5-фтор-6-(3- 43 023561 фторбензиламино)пиридин-2-илтрифторметансульфоната. ЖХМС (т/ζ): 369,1 (МН); время удерживания=1,15 мин.
Стадия 5. Получение 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
5-Фтор-6-(3-фторбензиламино)пиридин-2-илтрифторметансульфонат (0,0811 г, 0,220 ммоль), 5хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (0,116 г, 0,661 ммоль) и карбонат натрия (0,286 мл, 0,573 ммоль, 2 М в Н2О) растворяли в ДМЭ (2 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом РбС12(бррГ) СН2С12 (0,036 г, 0,044 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 5 Е!ОАс/95 гексаны до 60 Е!ОАс/40 гексаны и получали 0,044 г (57%) 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6амина. ЖХМС (т/ζ): 350,0 (МН+); время удерживания=1,16 мин.
Стадия 6. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
5'-Хлор-2',5-дифтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амин (0,022 г, 0,063 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (0,93 мл) и помещали в сосуд для микроволновой печи и затем обрабатывали трансциклогексан-1,4-диамином (0,072 г, 0,629 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0151 г (44%) Ы-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 444,2 (МН+); время удерживания=0,7 мин.
Пример 13 (соединение 13). 2'-((1г,4г)-4-Аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)2,4'-бипиридин-5-карбонитрил
Стадия 1. Получение 6-хлор-2-(3-фторбензиламино)никотинонитрила.
2,6-Дихлорникотинонитрил (0,500 г, 2,89 ммоль), (4-фторфенил)метанамин (0,816 мл, 0,904 г, 7,23 ммоль) и триэтиламин (1,21 мл, 0,877 г, 8,67 ммоль) смешивали в ЫМР (10 мл). Затем полученный раствор нагревали при 50°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь выливали в Н2О (25 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х25 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью Н2О (4х25 мл) и рассолом (1х25 мл). Органический слой отделяли и сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 1 Е!ОАс/3 гексаны до 3 Е!ОАс/1 гексаны и получали 0,6024 г (80%) 6-хлор-2-(3фторбензиламино)никотинонитрила. ЖХМС (т/ζ): 350,0 (МН+); время удерживания=0,96 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 4,58(б, 1=5,86 Гц, 2Н), 5,48 (Ьг. к., 1Н), 6,30 (б, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,96-7,06 (т, 2Н), 7,10 (б, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (т, 1Н), 7,58 (б, 1=8,79 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-5-карбонитрила.
6-Хлор-2-(3-фторбензиламино)никотинонитрил (0,602 г, 2,30 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4илбороновую кислоту (1,21 г, 6,91 ммоль) и карбонат натрия (2,99 мл, 5,99 ммоль, 2 М в Н2О) растворяли в ДМЭ (10,5 мл). Затем полученный раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом РбС12(бррГ) СН2С12 (0,376 г, 0,460 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Затем ее фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 5 Е!ОАс/95 гексаны до 50 Е!ОАс/50 гексаны и получали 0,2689 г (33%) 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-5-карбонитрила. ЖХМС (т/ζ): 357,2 (МН+); время удерживания=1,02 мин.
Стадия 3. Получение 2'-((1г,4г)-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-5-карбонитрила.
5'-Хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-5-карбонитрил (0,2689 г, 0,754 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (11,0 мл) и помещали в сосуд для микроволновой печи. Эту смесь обрабатывали транс-циклогексан-1,4-диамином (0,861 г, 7,54 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и превращали в свободное основание и получали 0,2539 г (75%) 2'-((1г,4г)-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-5-карбонитрила. ЖХМС (т/ζ): 451,2 (МН+); время удерживания=0,67 мин.
- 44 023561
Пример 14 (соединение 14). 2'-((1г,4г)-4-Аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)2,4'-бипиридин-5-карбоксамид
Стадия 1. Получение 2'-((1г,4г)-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-5-карбоксамида.
2'-((1г,4г)-4-Аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-5-карбонитрил (0,028 г, 0,055 ммоль) растворяли в ДМСО (0,5 мл) и раствор охлаждали до 0°С в бане со льдом. Охлажденный раствор обрабатывали карбонатом калия (0,0011 г, 0,0078 ммоль), затем пероксидом водорода (0,007 мл, 0,0069 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Дополнительно добавляли указанные выше реагенты в таких же количествах и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Эту процедуру повторяли и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли рассолом (10 мл), экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл), объединенные экстракты промывали рассолом (1x10 мл) и сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0042 г (13%) 2'-((1г,4г)-4-аминоциклогексиламино)-5'хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-5-карбоксамида в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 469,1 (МН+); время удерживания=0,56 мин.
Пример 15 (соединение 15). 2'-(Транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)2,4'-бипиридин-4-карбонитрил
Стадия 1. Получение 2-хлор-6-(3-фторбензиламино)изоникотинонитрила В сцинтилляционный сосуд, содержащий 2,6-дихлоризоникотинонитрил (500 мг, 2,89 ммоль) добавляли NМР (6 мл) и (3фторфенил)метанамин (868 мг, 6,94 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 110°С на масляной бане в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСОз, Н2О и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20%ЕЮАс/гексан) и получали 2-хлор-6-(3фторбензиламино)изоникотинонитрил (750 мг, 95%). ЖХМС (т/ζ): 262,0 (МН+); время удерживания=1,03 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбонитрила.
К дегазированной суспензии 2-хлор-6-(3-фторбензиламино)изоникотинонитрила (150 мг, 0,573 ммоль) и 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (151 мг, 0,860 ммоль) в ДМЭ (5 мл) добавляли №-ьСО3 (1,433 мл, 2 М, 2,87 ммоль) и Рб(РЬ3Р)4 (66,2 мг, 0,057 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 110°С на масляной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСО3 и затем насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20%ЕЮАс/гексан) и получали 5'-хлор-2'-фтор-6-(3фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбонитрил (95 мг, 47%). ЖХМС (т/ζ): 357,0 (МН+); время удерживания=1,09 мин.
Стадия 3. Получение 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-4-карбонитрила.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 5'-хлор-2'-фтор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4карбонитрил (72 мг, 0,202 ммоль), добавляли ДМСО (3 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (230 мг, 2,018 ммоль). Гомогенную желтую реакционную смесь закрывали и нагревали при 105°С на масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСО3, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и собранные фракции объединяли и разбавляли с помощью ЕЮАс и нейтрализовывали насыщенным раствором №- 45 023561
НСО3 и затем насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали и получали 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-4-карбонитрил (73 мг, 80%). ЖХМС (т/ζ): 451,2 (МН+); время удерживания=0,70 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,34-1,48 (т, 2Н), 1,50-1,64 (т, 2Н), 2,06-2,22 (т, 4Н), 3,08-3,20 (т, 1Н), 3,63-3,74 (т, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 6,91-6,99 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,04-7,10 (т, 1Н), 7,12-7,18 (т, 1Н), 7,25-7,36 (т, 1Н), 8,00 (5, 1Н).
Примеры 16 и 17 (соединения 16 и 17). 2'-(Транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбоксамид и 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбоновая кислота
Стадия 4. Получение 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-4-карбоксамида.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбонитрил (11 мг, 0,024 ммоль) и К2СО3 (33,7 мг, 0,244 ммоль), при 0°С добавляли ДМСО (1 мл) и Н2О2 (10,68 мкл, 0,122 ммоль). Реакционную смесь закрывали и перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е1ОЛе и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло/твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали соль с ТФК 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-4-карбоксамида (3,5 мг, 25%), ЖХМС (т/ζ): 469,2 (МН+); время удерживания=0,56 мин и 2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-4-карбоновая кислота (3,2 мг, 22%), ЖХМС (т/ζ): 470,2 (МН+); время удерживания=0,61 мин.
Пример 18 (соединение 18). 5'-Хлор-Н2'-(транс-4-(диметиламино)циклогексил)-Н6-(3-фторбензил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 5'-хлор-П2'-(транс-4-(диметиламино)циклогексил)-П6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий П2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-П6-(3фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (7 мг, 0,016 ммоль) и формальдегид (6,12 мкл, 0,082 ммоль), добавляли МеОН (0,3 мл) и Р6/С (5,25 мг, 4,93 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 5'-хлор-№-(транс-4-(диметиламино)циклогексил)-П6-(3фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (2,0 мг, 24%). ЖХМС (т/ζ): 454,2 (МН+); время удерживания=0,61 мин. в виде соли с ТФК.
Пример 19 (соединение 19). 2-(Транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)этанол
Стадия 1. Получение П2'-(транс-4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)циклогексил)-5'хлор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий П2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-П6-(3фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (17 мг, 0,040 ммоль) и К2СО3 (22,06 мг, 0,160 ммоль), добавляли ДМФ (0,3 мл) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (9,55 мг, 0,040 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 75°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и про- 46 023561 мывали с помощью Н2О, насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собранные фракции объединяли, нейтрализовывали насыщенным раствором ЫаНСОЗ и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и использовали без обработки на следующей стадии. ЖХМС (т/ζ): 584,З (МН+); время удерживания=0,87 мин.
Стадия 2. Получение 2-(транс-4-(5'-хлор-б-(З-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)этанола.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий Ы2'-(транс-4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)циклогексил)-5'-хлор-Ыб-(З-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин (полученный на стадии 1), добавляли ТГФ (0,З00 мл) и ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (0,1б0 мл, 0,З19 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение З ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 2-(транс-4-(5'-хлор-б-(З-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)этанол (2,2 мг, 9%). ЖХМС (т/ζ): 470,З (МН+); время удерживания=0,58 мин в виде соли с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ част./млн 1,З1-1,4б (т, 2Н), 1,51-1,б7 (т, 1Н), 2,21 (й, Л=10,5б Гц, 2Н), З,11-З,20 (т, 2Н), З,бб-З,77 (т, 1Н), З,77-З,8З (т, 1Н), 4,б2 (к, 1Н), б,74 (к, 1Н), б,78-б,84 (т, 1Н), б,87-б,92 (т, 1Н), б,9б-7,0З (т, 1Н), 7,08-7,14 (т, 1Н), 7,15-7,21 (т, 1Н), 7,З1-7,З8 (т, 1Н), 7,б8- 7,7б (т, 1Н), 8,02 (к, 1Н).
Пример 20 (соединение 20). 5'-Хлор-Ыб-(З-фторбензил)-Ы2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение 2-(метилсульфонил)этилметансульфоната.
В круглодонную колбу, содержащую 2-(метилсульфонил)этанол (400 мг, З,22 ммоль), при 0°С добавляли ДХМ (10 мл) и триэтиламин (4,91 мкл, 0,0З5 ммоль), затем по каплям добавляли мезилхлорид (2,9б мг, 0,02б ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором ЫаНСОЗ и затем насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью !8СО (0-б0% ЕЮЛс/гексан) и получали 2-(метилсульфонил)этилметансульфонат (400 мг, б1%). ЖХМС (т/ζ): 20З,0 (МН+); время удерживания=0,З7 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-Ыб-(З-фторбензил)-Ы'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ыб-(Зфторбензил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин (10 мг, 0,02З ммоль) и К2СОЗ (8 мг, 0,058 ммоль), добавляли ДМСО (0,5 мл) и 2-(метилсульфонил)этилметансульфонат (З0 мг). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 120°С на масляной бане в течение 4 ч. Полученный раствор очищали с помощью с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 5'-хлор-Ыб-(З-фторбензил)Ы'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин (З,7 мг, 24%). ЖХМС (т/ζ): 5З2,2 (МН+); время удерживания=0,б2 мин в виде соли с ТФК.
Пример 21 (соединение 21). 5'-Хлор-Ыб-(З-фторбензил)-Ы2'-(транс-4-(метиламино)циклогексил)2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение (1к,4к)-4-(5'-хлор-б-(З-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексилметансульфоната.
В круглодонную колбу, содержащую (1к,4к)-4-(5'-хлор-б-(З-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексанол (получен в соответствии с примером 2) (85 мг, 0,199 ммоль), при 0°С добавляли ДХМ (2 мл) и триэтиламин (0,042 мл, 0,299 ммоль), затем по каплям добавляли мезилхлорид (0,020 мл,
- 47 023561
0,259 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором №-1НС.’О3 и затем насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали и получали (15,45)-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексилметансульфонат (90 мг, выход 90%), ЖХМС (т/ζ): 505,3 (МН+); время удерживания=0,77 мин. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-Ш'-(транс-4-(метиламино)циклогексил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий (15,45)-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин2'-иламино)циклогексилметансульфонат (20 мг, 0,040 ммоль), добавляли МеОН (1 мл) и метиламин (0,594 мл, 2 М, 1,188 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 70°С на масляной бане в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и в сосуд повторно добавляли 0,6 мл 30% метиламина в этаноле. После нагревания при 70°С в течение еще 6 ч реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-Ш'-(транс-4(метиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (6,5 мг, 0,015 ммоль, 37,3%), ЖХМС (т/ζ): 440,3 (МН+); время удерживания=0,61 мин и 5'-хлор-Ш'-(циклогекс-3-енил)-№-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин (3,5 мг, 22%) ЖХМС (т/ζ): 409,2 (МН+); время удерживания=0,82 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ част./млн 1,32-1,46 (т, 2Н), 1,47-1,62 (т, 2Н), 2,20 (ά, 1=11,35 Гц, 4Н), 3,01-3,11 (т, 1Н), 3,67-3,78 (т, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 6,88-6,97 (т, 3Н), 6,97-7,05 (т, 1Н), 7,08-7,14 (т, 1Н), 7,16-7,22 (т, 1Н), 7,31-7,41 (т, 1Н), 7,75-7,83 (т, 1Н), 8,05 (5, 1Н).
Пример 22 (соединение 22). 5'-Хлор-№-(3-фторбензил)-Ш'-(транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение (транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексил)метилметансульфоната.
В круглодонную колбу, содержащую (транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексил)метанол (получен в соответствии с примером 2) (102 мг, 0,231 ммоль), при 0°С добавляли ДХМ (2 мл) и триэтиламин (0,048 мл, 0,347 ммоль), затем по каплям добавляли мезилхлорид (0,023 мл, 0,301 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором NаНСО3 и затем насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали (транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексил)метилметансульфонат (110 мг, выход 92%), ЖХМС (т/ζ): 519,2 (МН+); время удерживания=0,80 мин. Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№'-(транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий (транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин2'-иламино)циклогексил)метилметансульфонат (15 мг, 0,029 ммоль), добавляли МеОН (1 мл) и раствор метиламина (0,144 мл, 0,289 ммоль) в МеОН. Реакционную смесь закрывали и нагревали при 70°С на масляной бане в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№-(транс-4((метиламино)метил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (8,6 мг, 52%), ЖХМС (т/ζ): 454,2 (МН+); время удерживания=0,64 мин в виде соли с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ част./млн 1,15-1,29 (т, 2Н), 1,29-1,42 (т, 2Н), 1,67-1,80 (т, 1Н), 1,86-1,96 (т, 2Н), 2,09-2,21 (т, 2Н), 2,71 (5, 3Н) 2,90 (ά, 1=7,04 Гц, 2Н), 3,58-3,70 (т, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 6,88 (5, 2Н), 6,94 (ά, 1=7,43 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (т, 1Н), 7,077,13 (т, 1Н), 7,15-7,21 (т, 1Н), 7,29-7,39 (т, 1Н), 7,69-7,78 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
Пример 23 (соединение 23). 5'-Хлор-№-(3,5-дифторбензил)-Ш'-(транс-4-(пирролидин-1ил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
- 48 023561
Стадия 1. Получение 5'-хлор-№-(3,5-дифторбензил)-№-(транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(3,5дифторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (12,3 мг, 0,028 ммоль) (получен в соответствии с примером 2) и К2СО3 (15,32 мг, 0,111 ммоль), добавляли ДМСО (0,5 мл) и 1,4-дибромбутан (5,98 мг, 0,028 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 60°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили над №-ь8О.'|. фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 5'-хлор-№-(3,5-дифторбензил)Ш'-(транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (7,8 мг, 46,0%), ЖХМС (т/ζ): 498,3 (МН+); время удерживания=0,65 мин в виде соли с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ част./млн 1,26-1,40 (т, 2Н), 1,48-1,62 (т, 2Н), 1,85-1,98 (т, 2Н), 1,99-2,24 (т, 7Н), 2,99-3,14 (т, 4Н), 3,513,68 (т, 3Н), 4,54 (5, 2Н), 6,69-6,80 (т, 3Н), 6,81-6,90 (т, 3Н), 7,60-7,69 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н).
Пример 24 (соединения 256+257). Ш'-Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К)-2,2диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин и №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К/8)-2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь (К/8)-5'-хлор-^((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6амина (35 мг, 0,100 ммоль), транс-циклогексан-1,4-диамина (91 мг, 0,800 ммоль), ДИПЭА (20,25 мг, 0,200 ммоль) в ДМСО (0,35 мл) нагревали при 109°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью ДМСО, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью ВЭЖХ и получали №'-(транс-4аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К/8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин2',6-диамин в виде трифторацетата. Выход: 29 мг. ЖХМС (т/ζ): 444,2 [М+Н]+; время удерживания=0,51 мин.
№'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин и №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((8)-2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин.
№'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К/8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диаминтрифторацетат растворяли в МеОН (2 мл) и фильтровали через УапРиге(ТМ)1РЕ [500 мг в пробирке объемом 6 мл; 0,9 ммоль (номинально); рай по.: РЬ3540-С603УР], элюировали с помощью МеОН (6 мл) и концентрировали в вакууме и получали Ш'-(транс-4аминоциклогексил)-5'-хлор-№-(((К/8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин2',6-диамин в виде бесцветного масла. Выход: 20 мг. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ [СЫга1рак АО колонка 21x50 мм, 20 мкм; 20 мг/2 мл ЕЮН; гептан/ИПА (изопропанол); 85:15 (об.:об.); 20 мл/мин, 330 фунт-сила/дюйм2]. Фракция 1: Белое твердое вещество. Выход: 7,2 мг. Время удерживания: 10,4 мин. [СИга1рак АО-Н, колонка 4,6x100 мм, 5 мкм; 20 мг/2 мл ЕЮН; гептан/ИПА; 85:15 (об.:об.); 1 мл/мин]. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ [част./млн] 1,07-1,18 (т, 2Н), 1,20 (5, 3Н), 1,21 (5, 3Н), 1,23-1,41 (т, 4Н), 1,65 -1,74 (т, 2Н), 1,90-1,99 (т, 2Н), 2,09 (т, 3Н) 2,71 (Ъг. 5., 1Н), 3,19 (й, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,57-3,67 (т, 1Н), 3,67-3,74 (т, 2Н), 6,52 (й, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 6,71 (й, 1Н), 7,42-7,50 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н).
Фракция 2. Белое твердое вещество. Выход: 6,6 мг. Время удерживания: 17,4 мин. [СИга1рак АО-Н, колонка 4,6x100 мм, 5 мкм; 20 мг/2 мл ЕЮН; гептан/ИПА; 85:15 (об.:об.); 1 мл/мин]. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ [част./млн] 1,06-1,18 (т, 2Н), 1,20 (5, 3Н), 1,21 (5, 3Н), 1,24-1,42 (т, 4Н), 1,63-1,74 (т, 2Н), 1,91-2,01 (т, 2Н), 2,04-2,19 (т, 3Н) 2,75 (Ъг. 5., 1Н), 3,19 (й, 1=7,04 Гц, 2Н), 3,57-3,66 (т, 1Н), 3,66-3,74 (т, 2Н), 6,52 (й, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 6,72 (й, 1Н), 7,43-7,50 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н). Абсолютные стереохимические
- 49 023561 конфигурации соединений во фракции 1 и фракции 2 не определяли.
- 50 023561
Пример 25 (соединение 269). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-((тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Смесь 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (30 мг, 0,088 ммоль) и транс-циклогексан-1,4-диамина (81 мг, 0,706 ммоль) в ДМСО (0,3 мл) в атмосфере аргона в герметизированной пробирке нагревали при 103°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли с помощью ДМСО и фильтровали через шприцевый фильтр. Очистка с помощью ВЭЖХ давала Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин в виде трифторацетата. Выход: 22,3 мг. ЖХМС (т/ζ): 434,1 [М+Н]+; время удерживания=0,57 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ [част./млн] 1,22 (66, 1=12,91, 4,30 Гц, 2Н), 1,31-1,65 (т, 6Н), 1,87 (6661=11,05, 7,34, 3,91 Гц, 1Н), 2,07 (66, 4Н), 3,00-3,13 (т, 1Н), 3,24-3,34 (т, 4Н), 3,50-3,64 (т, 1Н), 3,84 (66, 1=11,15, 2,93 Гц, 2Н), 6,79 (66, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 7,20 (66, 1Н), 7,93 (5, 1Н).
Пример 26 (соединение 155). Этил-2-(транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)оксазол-4-карбоксилат н
Смесь Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (25 мг, 0,059 ммоль), этил-2-хлороксазол-4-карбоксилата (12,88 мг, 0,073 ммоль), триэтиламина (0,041 мл, 0,293 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение ~20 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ и получали этил-2-(транс-4-(5'хлор-6-(3 -фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)оксазол-4-карбоксилат в виде трифторацетата. Выход: 7,1 мг. ЖХМС (т/ζ): 565,2 [М+Н]+; время удерживания=0,85 мин.
Пример 27 (соединение 156). 5'-Хлор-№-(транс-4-(6-хлорпиримидин-4-иламино)циклогексил)-Ы6(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Смесь Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (25 мг, 0,059 ммоль), 4,6-дихлорпиримидина (10,93 мг, 0,073 ммоль), триэтиламина (0,020 мл, 0,147 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали при 80°С в течение ~16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ и получали 5'-хлор-№-(транс-4-(6хлорпиримидин-4-иламино)циклогексил)-Н6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин в виде трифторацетата. Выход: 18 мг. ЖХМС (т/ζ): 538,1 [М+Н]+; время удерживания=0,82 мин.
Пример 28 (соединение 266). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-Н6-((тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Стадия 1. Получение 6-бром-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
К раствору 2-бром-6-фторпиридина (3 г, 17,05 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанамин (3,10 г, 20,46 ммоль) и триэтиламин (5,68 мл, 40,9 ммоль). Смесь нагревали при
- 51 023561
110°С в течение 18 ч.
Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (1х), водой (1х), рассолом (1х), сушили над Να2δΟ4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали б-бром-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиридин-2-амин в виде белого твердого вещества. Выход: 4,24 г. ЖХМС (т/ζ): 270,9/273,0 [М+Н]+; время удерживания=0,78 мин.
Стадия 2. Получение б-бром-3,5-дихлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
Стадия 2а. К раствору б-бром-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (20 г, 74 ммоль) в ацетонитриле (240 мл) добавляли NСδ (9,85 г, 74 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли рассолом (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х200 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίθ2, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 50/50] и получали б-бром^-хлор-Ν((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (12 г) и смесь б-бром-3,5-дихлор-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина/б-бром-3-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (5 г, соотношение -2:3).
Стадия 2Ь. К раствору смеси б-бром-3,5-дихлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2амина/б-бром-3-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (4,5 г, соотношение ~2:3) в ацетонитриле (40 мл) добавляли NСδ (1,250 г, 9,3б ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 50 мин. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίθ2, 120 г, ЕЮАс/гептан] и получали ббром-3,5-дихлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин в виде белого твердого вещества. Выход: 2,25 г. ЖХМС (т/ζ): 340,9 [М+Н]+; время удерживания=1,11 мин.
Стадия 3. Получение 3,5,5'-трихлор-2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридинб-амина
Смесь б-бром-3,5-дихлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (1 г, 2,94 ммоль), 5хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (0,774 г, 4,41 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (0,240 г, 0,294 ммоль) в ДМЭ (12 мл) и 2 М водного раствора №уСО3 (4 мл, 2,94 ммоль) в герметизированной пробирке нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~100 мл) и насыщенным водным раствором №-1НСО3. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №-1НСО3 (2х), рассолом, сушили над Να2δΟ.·|. отфильтровывали и концентрировали в вакууме Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίΟ2, 80 г, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 30/70 за 25 мин] и получали 3,5,5'-трихлор2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амин в виде бесцветной жидкости. Выход: 510 мг. ЖХМС (т/ζ): 391,9 [М+Н]+; время удерживания=1,14 мин.
Стадия 4. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
Смесь 3,5,5'-трихлор-2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амина (35 мг, 0,090 ммоль) и транс-циклогексан-1,4-диамина (10,23 мг, 0,090 ммоль) в ДМСО (0,3 мл) в атмосфере аргона в герметизированной пробирке нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли с помощью ДМСО, фильтровали через шприцевый фильтр. Очистка с помощью ВЭЖХ давала №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин в виде трифторацетата. Выход: 38 мг. ЖХМС (т/ζ): 48б,0 [М+Н]+; время удерживания=0,70 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ [част./млн] 1,28 (бб, 1=13,11, 4,11 Гц, 2Н), 1,34-1,48 (т, 2Н), 1,49-1,б9 (т, 4Н), 1,85-2,01 (т, 1Н), 2,10 (б, 1=12,13 Гц, 2Н), 2,15 -2,2б (т, 2Н), 3,07-3,20 (т, 1Н), 3,31-3,40 (т, 4Н), 3,б5-3,75 (т, 1Н), 3,91 (бб, 1=11,35, 2,74 Гц, 2Н), б,59 (5, 1Н), 7,б9 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н).
Пример 29 (соединение 311). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',б -диамин
Стадия 1. Получение 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (в соответствии с: №О2005/0588б0).
К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (2 г, 18,00 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0 - 5°С медленно добавляли ΕΜΜΩδ (21,59 мл, 21,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч 0°С. Медленно
- 52 023561 добавляли йодметан (3,37 мл, 54,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при ~0°С и ~2 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно разбавляли 1н. водным раствором НС1 (30 мл) и ЕЮЛс (5 мл) и концентрировали. Полученный остаток переносили в диэтиловый эфир и отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил в виде оранжевого масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: 1,8 г. ЖХМС (т/ζ): 126,1 [М+Н]+; время удерживания=0,44 мин.
Стадия 2. Получение (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина.
К раствору 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила (1,8 г, 14,38 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С осторожно добавляли 1 М АГЛ (алюмогидрид лития)/ТГФ (21,57 мл, 21,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, ей давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ~3 ч при температуре окружающей среды. К реакционной смеси осторожно добавляли воду (0,9 мл), 1н. водный раствор ЫаОН (2,7 мл) и воду (0,9 мл) [Внимание: выделение газа!]. Смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали с помощью ТГФ. Раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанамин в виде желтоватого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1,54 г. ЖХМС (т/ζ): 130,1 [М+Н]+; время удерживания=0,21 мин.
Стадия 3. Получение 6-бром-Н-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
К раствору 2-бром-6-фторпиридина (619 мг, 3,52 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли (4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (500 мг, 3,87 ммоль) и триэтиламин (498 мг, 4,93 ммоль). Смесь нагревали при НО°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮЛс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз (1х), водой (1х), рассолом (1х), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ [част./млн] 1,13 (5, 3Н), 1,33-1,49 (т, 4Н), 1,49-1,68 (т, 4Н), 2,06-2,23 (т, 4Н), 3,07-3,22 (т, 1Н), 3,37 (5, 2Н), 3,60-3,69 (т, 2Н), 3,70-3,80 (т, 3Н), 6,77 (5, 1Н), 6,90 (б, 6=7,04 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,81-7,91 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н).
Пример 30 (соединение 312). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Н6-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 3,6-дифтор-М-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
Смесь 2,3,6-трифторпиридина (858 мг, 6,45 ммоль), (4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (1000 мг, 7,74 ммоль) и триэтиламина (2,158 мл, 15,48 ммоль) в ΝΜΡ (16 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮЛс (~100 мл), рассолом (~50 мл) и водой (~50 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (1х), 0,3 н. водным раствором НС1 (2х), насыщенным водным раствором NаНСО3 (1х), рассолом (1х), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный 3,6-дифтор-^((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин в виде бесцветного масла, которое сразу использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: 1,4 г. ЖХМС (т/ζ):
243,1 [М+Н]+; время удерживания=0,86 мин.
Стадия 2. Получение 3-фтор-6-метокси^-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2амина.
К раствору 3,6-дифтор-^((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (1,4 г, 5,78 ммоль) в МеОН (14 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН, 7 мл, 30,8 ммоль). Смесь нагревали в стальном автоклаве при 135°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в воду (200 мл) и полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в ДХМ. Органический раствор промывали рассолом, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [§Ю2, 80 г, 20 мин, Е1ОЛс/гептан=0/100 в течение 2 мин, затем ЕЮЛс/гептан=от 5/95 до 25/75 за 23 мин, ЕЮЛс/гептан=25/75] и получали 3фтор-6-метокси-^((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин в виде почти белого твердого вещества. Выход: 1,22 г. ЖХМС (т/ζ): 255,1 [М+Н]+; время удерживания=0,89 мин.
Стадия 3. Получение 5-фтор-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ола.
К 3-фтор-6-метокси-^((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амину в ацетонитриле (12 мл) добавляли йодид натрия (4,24 г, 28,3 ммоль) и медленно добавляли ТМ8-С1 (3,62 мл, 28,3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником (масляная баня: 83 С) в течение 4 ч. Смеси давали охладить- 53 023561 ся до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью Е!ОАс и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин и подкисляли 0,5 н. водным раствором ЫаН8О4 и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Отделенную водную фазу экстрагировали с помощью Е!ОАс (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, 25 мин, Е!ОАс/гептан=5/95 в течение 2 мин, от 5/95 до 50/50 за 18 мин, затем 50/50] и получали 5-фтор-6-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ол в виде бесцветного высоковязкого масла. Выход: 420 мг. ЖХМС (т/ζ): 241,1 [М+Н]+; время удерживания=0,55 мин.
Стадия 4. Получение 5-фтор-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2илтрифторметансульфоната.
К раствору 5-фтор-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-ола (420 мг, 1,748 ммоль) и триэтиламина (0,731 мл, 5,24 ммоль) в ДХМ (16 мл) при 0°С медленно добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,443 мл, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и осторожно выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 24 г, Е!ОАс/гептан=5/95 в течение 2 мин, затем Е!ОАс/гептан=от 5/95 до 40/60 за 13 мин, затем Е!ОАс/гептан=40/60] и получали 5-фтор-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиридин-2-илтрифторметансульфонат в виде бесцветного масла. Выход: 600 мг.
Стадия 5. Получение 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-6-амина.
Смесь 5-фтор-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиридин-2-илтрифторметансульфоната (600 мг, 1,611 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (565 мг, 3,22 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (132 мг, 0,161 ммоль) в ДМЭ (8 мл) и 2 М водного раствора Ыа2СО3 (3 мл, 6,00 ммоль) в герметизированной пробирке нагревали при 102°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью Е!ОАс (~100 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2х), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, Е!ОАс/гептан=0/100 в течение 3 мин, Е!ОАс/гептан=от 0/100 до 30/70 за 17 мин, затем Е!ОАс/гептан=30/70] и получали 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амин в виде бесцветного масла. Выход: 490 мг. ЖХМС (т/ζ): 354,2 [М+Н]+; время удерживания=1,05 мин.
Стадия 6. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь 5'-хлор-2',5-дифтор-Ы-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (50 мг, 0,141 ммоль), транс-циклогексан-1,4-диамина (129 мг, 1,131 ммоль), ДИПЭА (28,6 мг, 0,283 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) нагревали при 107°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью Е!ОАс и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью Е!ОАс (2х). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО/вода (1/1), фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью ВЭЖХ и получали Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин в виде трифторацетата. Выход: 61,3 мг. ЖХМС (т/ζ): 448,2 [М+Н]+; время удерживания=0,62 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ [част./млн] 1,06 (к, 3Н), 1,28-1,54 (т, 4Н), 1,54-1,65 (т, 4Н), 2,06-2,25 (т, 4Н), 3,09-3,22 (т, 1Н), 3,49 (к, 2Н), 3,57-3,72 (т, 3Н), 3,72-3,81 (т, 2Н), 6,86 (бб, 1Н), 6,92 (к, 1Н), 7,31 (бб, 1Н), 7,99 (к, 1Н).
Пример 31 (соединение 313). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((4-фтортетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Стадия 1. Получение 4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (по описанию в №О2009/011836).
Стадия 1а. К раствору ДИПЭА (6,12 мл, 35,0 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°С добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (7,79 г, 35,0 ммоль), затем раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (2 г, 17,52 ммоль) в ДХМ (80 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток обрабатывали гексаном (200 мл). Осадок отфильтровывали и раствор концентрировали в вакууме и по- 54 023561 лучали неочищенный триметилсилиловый эфир, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1Ь. К раствору неочищенного триметилсилилового эфира в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли раствор Ν-фторбензолсульфонимида (5,53 г, 17,52 ммоль) в ДХМ (50 мл), при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и неочищенный раствор 4-фтортетрагидро2Н-пиран-4-карбальдегида сразу использовали в следующей реакции.
Стадия 2. Получение 6-бром-Ы-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
К 6-бромпиридин-2-амину (3,03 г, 17,50 ммоль) добавляли неочищенный раствор 4фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида в ДХМ. К смеси порциями добавляли уксусную кислоту (1,002 мл, 17,50 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (5,56 г, 26,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь осторожно разбавляли насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3ι. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (1х).
Объединенные органические слои промывали водой (1х), насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3, (1 х) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и 3М водном растворе Ю (60 мл). Отделенный органический слой экстрагировали 3М водным раствором Ю (3х20 мл). Объединенные кислотные слои промывали с помощью ДХМ (1х). К раствору кислоты осторожно добавляли твердый NаΗСОз [Внимание: выделение газа!] до рН>~8. Водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2х) и ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс. Раствор промывали 0,3М водным раствором Ю1 и рассолом, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 40 г, ЕЮАс/гептан=5/95 в течение 3 мин, затем ЕЮАс/гептан=от 5/95 до 30/70 за 15 мин, затем ЕЮАс/гептан=30/70] и получали 6-бром-Ы-((4фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин в виде белого твердого вещества. Выход: 1,82 г. ЖХМС (т/ζ): 288,9/291,0 [М+Н]+; время удерживания=0,84 мин.
Стадия 3. Получение 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин6-амина
Смесь 6-бром-Ы-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (1 г, 3,46 ммоль), 5хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (1,092 г, 6,23 ммоль), аддукта РаС12(аррЕ)-СИ2С12 (0,282 г, 0,346 ммоль) в ДМЭ (13 мл) и 2 М водного раствора №-ьСО3 (5,19 мл, 10,38 ммоль) в герметизированной пробирке нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~50 мл) и насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3 (2х), сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 80 г, ЕЮАс/гептан=5/95 в течение 4 мин, затем ЕЮАс/гептан=от 5/95 до 50/50 за 18 мин, затем ЕЮАс/гептан=50/50] и получали 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-6-амин в виде бесцветного масла. Выход: 1,00 г. ЖХМС (т/ζ): 340,1 [М+Н]+; время удерживания=0,67 мин.
Стадия 4. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (75 мг, 0,221 ммоль) и транс-циклогексан-1,4-диамина (202 мг, 1,766 ммоль) в ДМСО (1 мл) в атмосфере аргона в герметизированной пробирке нагревали при 103°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс и водой. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО/вода (~2/1), фильтровали через шприцевый фильтр. Очистка с помощью ВЭЖХ давала Ν2'(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Н6-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6диамин в виде трифторацетата. Вещество растворяли в МеОН (~3 мл), фильтровали через νηπРигеСГМДРЕ [500 мг в пробирке объемом 6 мл; 0,9 ммоль (номинально); рай по.: Ρ^3540-С603VΡ], элюировали с помощью МеОН (15 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода (~3/1) и лиофилизировали и получали Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлорМ6-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин. Выход: 58 мг. ЖХМС (т/ζ):
434,2 [М+Н]+; время удерживания=0,50 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ [част./млн] 1,32 (а, 1=9,78 Гц, 4Н), 1,73-1,88 (т, 4Н), 1,91-1,99 (т, 2Η), 2,08 (а, 1=9,78 Гц, 2Η), 2,67-2,78 (т, 1Н), 3,57-3,73 (т, 5Н), 3,75-3,84 (т, 2Н), 6,60 (а, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 6,78 (а, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,34-7,55 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Η).
- 55 023561
Пример 32 (соединение 152). Ш'-((18,38,48)-4-Амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-№-(3фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин/Ш'-((1К,3К,4К)-4-амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-№-(3-
Стадия 1. Получение 4-(дибензиламино)циклогексанола К смеси 4-аминоциклогексанола (3,51 г, 23,15 ммоль) и К2СО3 (12,80 г, 93 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли бензилбромид (5,64 мл, 47,5 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в воде и ЕЮАс. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x^00 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный
4-(дибензиламино)циклогексанол в виде вязкого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 6,12 г. ЖХМС (т/ζ): 296,1 [М+Н]+; время удерживания=0,59 мин.
Стадия 2. Получение 4-(дибензиламино)циклогексанона (в соответствии с ЖО96/07657).
К раствору щавелевой кислоты (2,03 мл, 20,31 ммоль) в ДХМ (80 мл) при -60°С по каплям добавляли ДМСО (3,46 мл, 48,8 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляли раствор 4(дибензиламино)циклогексанола (6 г, 20,31 ммоль) в ДХМ (40 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и медленно добавляли NЕίз (14,3 мл, 103 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин баню со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение еще 16 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (1 x~75 мл), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 120 г, ЕЮАс/гексан=от 10/90 до 50/50] и получали 4-(дибензиламино)циклогексанон в виде белого твердого вещества. Выход: 5,5 г. ЖХМС (т/ζ): 294,1 [М+Н]+; время удерживания=0,58 мин.
Стадия 3. Получение (28,48)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанон/(2К,4К)-4-(дибензиламино)2-метилциклогексанона.
Раствор 4-(дибензиламино)циклогексанона (4 г, 13,63 ммоль) в ТГФ (27 мл) при температуре окружающей среды добавляли к смеси КНМЭ8/толуол (32,7 мл, 16,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. По каплям добавляли триэтилборан (1 М в ТГФ, 17,72 мл, 17,72 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Добавляли йодметан (1,6 мл, 25,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Добавляли 1 М водный раствор №ЮН (~25 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 3 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x^00 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 125 г, ЕЮАс/гексан=от 0/100 до 20/80]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали (28,48)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанон/(2К,4К)-4-(дибензиламино)-2метилциклогексанон в виде высоковязкого масла, которое частично превращалось в белое твердое вещество. Выход: 3,1 г. ЖХМС (т/ζ): 308,2[М+Н]+; время удерживания=0,65 мин (основной изомер). Соотношение основной/второстепенный изомер: ~9:1.
Стадия 4. Получение (1К,28,48)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанол/(18,2К,4К)-4(дибензиламино)-2-метилциклогексанола.
К раствору (28,48)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанон/(2К,4К)-4-(дибензиламино)-2метилциклогексанона (3,1 г, 10,08 ммоль) в ТГФ (55 мл) при -78°С по каплям добавляли Ь-селектрид (15,13 мл, 15,13 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при -78°С смесь давали нагреться до 0°С. Перемешивание продолжали в течение 18 ч и реакционную смесь нагревали от 0°С до температуры окружающей среды. Смесь осторожно разбавляли 1н. водным раствором №ЮН (15 мл) и энергично перемешивали в течение 3 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x~ 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (~100 мл), сушили над №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 120 г, ЕЮАс/гексан=от 0/100 до 20/80 за 25 мин; ЕЮАс/гексан=от 20/80 до 40/60 за 5 мин] и получали (1К,28,48)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанол/(18,2К,4К)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанол в виде бесцветной жидкости. Выход: 2,83 г. ЖХМС (т/ζ): 310,3 [М+Н]+; время удерживания=0,66 мин.
- 56 023561
Стадия 5. Получение (18,3§,4§)-4-азидо-Н,Ы-дибензил-3-метилциклогексанамин/(1К,3К,4К)-4азидо-М,Ы-дибензил-3-метилциклогексанамина.
Смеси ДИАД (диизопропилазодикарбоксилат) (5,03 мл, 25,9 ммоль) и трифенилфосфина (6,78 г, 25,9 ммоль) в ТГФ (35 мл) давали образовать соль. Через 30 мин добавляли раствор (1Κ,2δ,4δ)-4(дибензиламино)-2-метилциклогексанола/(18,2К,4К)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексанола (2 г, 6,46 ммоль) и дифенилфосфоразидата (2,507 мл, 11,63 ммоль) в ТГФ (25 мл) и смесь перемешивали в течение 20 ч при 55°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮЛс и рассолом. Отделенный органический слой сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный (1§,3§,4§)-4-азидо-М,Ы-дибензил-3метилциклогексанамин/(1К,3К,4К)-4-азидо-М,Ы-дибензил-3-метилциклогексанамин в виде оранжевого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ):
335,1 [М+Н]+; время удерживания=0,81 мин.
Стадия 6. Получение (18,3§,4§)-Ы1,М1-дибензил-3-метилциклогексан-1,4-диамин/(1К,3К,4К)Ν1,Ν1 -дибензил-3 -метилциклогексан-1,4-диамина.
К раствору (18,3§,4§)-4-азидо^Ц-дибензил-3-метилциклогексанамина/(1К,3К,4К)-4-азидо^Цдибензил-3-метилциклогексанамина (2,174 г, 6,5 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) медленно добавляли пыль Ζη (0,638 г, 9,75 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Дополнительно добавляли пыль Ζη (150 мг) и перемешивание продолжали в течение ~15 мин. Смесь осторожно разбавляли 1н. водным раствором НС1 и диэтиловым эфиром. Отделенный водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (5х~ 100 мл). Водный слой частично лиофилизировали и концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток разбавляли 1н. водным раствором НС1 и концентрирование досуха повторяли. Разбавление с помощью 1н. НС1 и концентрирование повторяли. Полученный остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил и лиофилизировали и получали неочищенный (1δ,3δ,4δ)-Ν1,Ν1дибензил-3 -метилциклогексан-1,4-диамин/(1К,3К,4К)-Ы 1,Ν1 -дибензил-3 -метилциклогексан-1,4-диамин в виде рыхлого белого твердого вещества. Неочищенное вещество сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2,292 г. ЖХМС (т/ζ): 309,3 [М+Н]+; время удерживания=0,50 мин.
Стадия 7. Получение трет-бутил-(18,2§,4§)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамата/третбутил-(1К,2К,4К)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамата.
К (1δ,3δ,4δ)-Ν1,Ν 1 -дибензил-3 -метилциклогексан-1,4-диамину/(1К,3К,4К)-Ы 1,Ν1 -дибензил-3 метилциклогексан-1,4-диамину (1,851 г, 6 ммоль) в диоксане (200 мл) и насыщенном водном растворе NаНСОз (100 мл) добавляли ВОС-ангидрид (2,438 мл, 10,50 ммоль), растворенный в диоксане (~5 мл). Полученную белую суспензию энергично перемешивали в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (4х300 мл) и ЕЮЛс (1х 100 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮЛс. промывали рассолом, сушили над №^О4. отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δΐϋ2, 120 г, ДХМ/МеОН=от 100/0 до 95/5]. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали в вакууме и получали трет-бутил-(Ю^^)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамат/третбутил-(1К,2К,4К)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамат. Выход: 778 мг. ЖХМС (т/ζ): 409,2 [М+Н]+; время удерживания=0,84 мин.
Стадия 8. Получение трет-бутил-(Ю^^)-4-амино-2-метилциклогексилкарбамат/трет-бутил(1К,2К,4К)-4-амино-2-метилциклогексилкарбамат.
Смесь трет-бутил-(Ю^^)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамат/трет-бутил(1К,2К,4К)-4-(дибензиламино)-2-метилциклогексилкарбамат (750 мг, 1,836 ммоль) и катализатора Перлмана (290 мг, 2,73 ммоль) в ЕЮН (35 мл) в течение 16 ч гидрировали в стальном автоклаве в атмосфере Н2 (давление ~75 фунт-сила/дюйм). Стальной автоклав продували аргоном, добавляли целит и метанол. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный белый остаток растворяли в смеси ацетонитрил/вода (1:1) и лиофилизировали и получали неочищенный трет-бутил-(Ю^^)-4-амино-2метилциклогексилкарбамат/трет-бутил-(1К,2К,4К)-4-амино-2-метилциклогексилкарбамат, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 412 мг. ЖХМС (т/ζ): 173,2/229,3 [М+Н]+; время удерживания=0,54 мин.
Стадия 9. Получение Ш'-((Ю^^)-4-амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина/Ш'-((1К,3К,4К)-4-амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-Н6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
Стадия 9а. Смесь промежуточного продукта В (получение промежуточного продукта В описано в методике получения промежуточного продукта, приведенной перед примерами) (25 мг, 0,075 ммоль), трет-бутил-(Ю^^)-4-амино-2-метилциклогексилкарбамата/трет-бутил-(1К,2К,4К)-4-амино-2-метилциклогексилкарбамата (25,8 мг, 0,113 ммоль), триэтиламина (28 мкл, 0,201 ммоль) в ДМСО (0,25 мл) нагревали при 100°С в течение 3 дней. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮЛс (20 мл) и насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3х). Объединенные органические слои сушили над
- 57 023561 №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получали неочищенный трет-бутил-(18,2§,4§)4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)-2-метилциклогексилкарбамат/трет-бутил(1К,2К,4К)-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)-2-метилциклогексилкарбамат, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9Ъ. К раствору неочищенного трет-бутил-(18,2§,4§)-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-2'-иламино)-2-метилциклогексилкарбамата/трет-бутил-(1К,2К,4К)-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)-2-метилциклогексилкарбамата в МеОН (3 мл) добавляли 4 М НС1/диоксан (9 мл, 36,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО, фильтровали через шприцевый фильтр и очищали с помощью ВЭЖХ и получали Ш'-((1§,3§,4§)-4-амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-Ж-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин/Ш'-((1К,3К,4К)-4-амино-3-метилциклогексил)-5'-хлор-Ж-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин в виде трифторацетата. Выход: 28,1 мг. ЖХМС (т/ζ): 440,1 [М+Н]+; время удерживания=0,62 мин.
Пример 33 (соединение 224). 5-(2-(Транс-4-аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-3((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-карбоксамид
Стадия 1. Получение 5-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-карбоксамида.
3-Хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,0342 г, 0,096 ммоль), СиСN (0,034 г, 0,383 ммоль) и брр£ (0,085 г, 0,153 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали с помощью Рб2(бЪа)3 (0,035 г, 0,038 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем ее концентрировали в вакууме и получали 0,110 г 5-(5хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-карбоксамида. ЖХМС (т/ζ): 366 (МН+); время удерживания=0,89 мин.
Стадия 2. Получение 5-(2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-3-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-карбоксамида.
5-(5-Хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-карбоксамид (0,035 г, 0,096 ммоль) растворяли в ДМСО (2 мл). Раствор обрабатывали 1,4-диаминоциклогексаном (0,109 г, 0,957 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0053 г 5-(2-(транс-4аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2карбоксамид в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 460,1 (МН+); время удерживания=0,54 мин.
Пример 34 (соединение 231). Транс-М-(5-хлор-4-(5-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-№(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)пиразин-2-амина.
3-Хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,0275 г, 0,077 ммоль), метилбороновую кислоту (0,014 г, 0,231 ммоль) и карбонат натрия (0,100 мл, 0,200 ммоль, 2 М водный раствор) растворяли в ДМЭ (1,0 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом РбС12(брр£)-СН2С12 (0,013 г, 0,015 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 105°С в течение 20 мин. К реакционной смеси дополнительно добавляли указанные выше реагенты в таких же количествах и нагревание в микроволновой печи продолжали при 115°С в течение 20 мин. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Затем ее фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,0497 г смеси 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2амина и 6-(2-фтор-5-метилпиридин-4-ил)-3-метил-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиразин-2-амина.
- 58 023561
Стадия 2. Получение транс-Ы1-(5-хлор-4-(5-метил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
Смесь б-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-З-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-амина и б(2-фтор-5-метилпиридин-4-ил)-З-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиразин-2-амина (0,025 г, 0,074 ммоль) и (0,023 г, 0,074 ммоль) соответственно растворяли в ДМСО (1 мл). Ее обрабатывали 1,4диаминоциклогексаном (0,085 г, 0,742 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0047 г транс-Ы1(5-хлор-4-(5-метил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 431,2 (МН'); время удерживания=0,49 мин.
Пример З5 (соединение 240). Транс-Ы!-(5-хлор-4-(5-циклопропил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение б-(5-хлор-2-фторпиридин-4-Й)-З-циклопропил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
З-Хлор-б-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,031б г, 0,088 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (0,02б г, 0,177 ммоль) и фосфат калия (0,113 г, 0,531 ммоль) растворяли в смеси толуола (1 мл) и Н2О (0,170 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Заем его обрабатывали аддуктом РйС12(йррГ)-СН2С12 (0,014 г, 0,018 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,0445 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 20 ЕЮАс/80 гептан до 70 ЕЮАс/30 гептан и получали 0,0271 г (84%) б-(5-хлор-2фторпиридин-4-т1)-3-циклопропил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина. ЖХМС (т/ζ):
363.1 (МН+); время удерживания=1,0б мин.
Стадия 2. Получение транс-Ы-(5-хлор-4-(5-циклопропил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
б-(5-Хлор-2-фторпиридин-4-11)-3-циклопропил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2амин (0,02б7 г, 0,074 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл). Раствор обрабатывали 1,4диаминоциклогексаном (0,084 г, 0,73б ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли 1,4-диаминоциклогексан (0,084 г, 0,73б ммоль) и триэтиламин (0,0204 мл, 0,028 г, 0,294 ммоль). Нагревание при 100°С продолжали в течение 17 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0240 г транс-Ы-(5-хлор-4-(5-циклопропил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ):
457.2 (МН+); время удерживания=0,б0 мин.
Пример Зб (соединение 241). Транс-Ы-(5-хлор-4-(5-этил-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение б-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-этил-Ы-((тетрагидро-2Я-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
3-Хлор-б-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,0347 г, 0,097 ммоль), этилбороновую кислоту (0,014 г, 0,194 ммоль) и карбонат натрия (0,12б мл г, 0,253 ммоль, 2 М водный раствор) растворяли в ДМЭ (1 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом РаС12(йррГ)-СН2С12 (0,01б г, 0,019 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 25 мин. Дополнительно добавляли этилбороновую кислоту (0,014 г, 0,194 ммоль) и аддукт РаС12(йррГ)-СН2С12 (0,01б г, 0,019 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,0709 г неочищенного продукта. Вещество очищали с помощью !ксо на колонке с 4 г 8Ю2. Полученный остаток очищали с по- 59 023561 мощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 20 Е(ОАс/80 гептан до 70 ЕЮАс/ЗО гептан и получали 0,0049 г (14%) 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-этил-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина. ЖХМС (т/ζ): 351,1 (МН+); время удерживания=0,97 мин.
Стадия 2. Получение транс-У-(5-хлор-4-(5-этил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
6-(5-Хлор-2-фторпиридин-4-ил)-3-этил-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,0053 г, 0,015 ммоль) растворяли в ДМСО (1 мл). Раствор обрабатывали 1,4-диаминоциклогексаном (0,017 г, 0,151 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли 1,4диаминоциклогексан (0,017 г, 0,151 ммоль) и триэтиламин (0,0084 мл, 0,012 г, 0,060 ммоль). Нагревание при 100°С продолжали в течение 17 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0040 г транс-Ν1(5-хлор-4-(5-этил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан1,4-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 445,2 (МН+); время удерживания=0,54 мин.
Пример 37 (соединение 255). Транс^-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-3(трифторметил)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 6-хлор-5-йод-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
6-Хлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,250 г, 1,098 ммоль) растворяли в смеси ДМСО (4,30 мл) и Н2О (0,105 мл). Раствор охлаждали до 0°С в бане со льдом и затем обрабатывали Ν-йодсукцинимидом (0,247 г, 1,098 ммоль), добавляя его порциями. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дополнительно добавляли N18 (0,025 г, 0,111 ммоль). Перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (50 мл). Ее экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (1x50 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме и получали 0,410 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 30 ЕЮАс/70 гептан до 100 ЕЮАс и получали 0,2144 г (55%) 6-хлор-5-йод-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина. ЖХМС (т/ζ): 353,9 (МН+); время удерживания=0,92 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 1,37 (дб, 2Н), 1,59 (8, 2Н), 1,67 (б, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,77-1,94 (т, 1=14,87, 7,63, 7,63, 3,52 Гц, 1Н), 3,25 (ί, 1=6,46 Гц, 2Н), 3,39 (1б, 1=11,74, 1,96 Гц, 2Н), 4,00 (бб, 1=11,15, 3,72 Гц, 2Н), 4,80 (Ьг. 8., 1Н), 7,62 (8, 1Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил-6-хлор-5-йодпиразин-2-ил((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)карбамата.
6-Хлор-5-йод^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (0,0801 г, 0,227 ммоль) растворяли в безводном ДМФ и помещали в атмосферу азота. Затем его обрабатывали гидридом натрия (0,0109 г, 0,272 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), затем ди-трет-бутилдикарбонатом (0,099 г, 0,453 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Дополнительно добавляли NаΗ (0,0109 г, 0,072 ммоль) и Вос2О (0,099 г, 0,453 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем ее выливали в рассол (25 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные экстракты промывали с помощью Н2О (3x25 мл), затем рассолом (1x25 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме и получали 0,0846 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 25 ЕЮАс^ гептан до 75 ЕЮАс^ гептан и получали 0,0569 г (55%) трет-бутил-6-хлор-5-йодпиразин-2ил((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамата. ЖХМС (т/ζ): 454,0 (МН+); время удерживания=1,20 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 1,28-1,46 (т, 4Н), 1,46-1,64 (т, 26Н), 1,81-2,02 (т, 2Н), 3,26-3,42 (т, 3Н), 3,86 (б, 1=7,04 Гц, 3Н), 3,96 (бб, 1=11,54, 2,93 Гц, 3Н) 8,86 (8, 1Н).
Стадия 3. Получение 6-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2амина.
Трет-бутил-6-хлор-5-йодпиразин-2-ил((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)карбамат (0,0569 г, 0,125 ммоль), метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (0,047 мл, 0,063 г, 0,439 ммоль), фторид калия (0,015 г, 0,251 ммоль) и йодид меди(1) (0,100 г, 0,527 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (0,80 мл) и помещали в атмосферу аргона. Затем реакционную смесь нагревали при 115°С в течение 17 ч. Ей давали охладиться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат выливали в рассол (25 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные экстракты про- 60 023561 мывали с помощью Н2О (1x25 мл), затем рассолом (1x25 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме и получали 0,0401 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 25 ЕЮАс/75 гептан до 100 ЕЮЛс и получали 0,0569 г (55%) 6-хлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)5-(трифторметил)пиразин-2-амина. ЖХМС (т/ζ): 296,0 (МН'); время удерживания=0,93 мин. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) δ част./млн 1,39 (цй, 1=12,33, 4,50 Гц, 2Н), 1,68 (ά, 1=11,35 Гц, 3Н), 1,80-2,00 (т, 1=14,87, 7,63, 7,63, 3,52 Гц, 1Н), 3,32-3,47 (т, 4Н), 4,01 (άά, 1=11,35, 3,52 Гц, 2Н), 5,26 (Ьг. 5., 1Н), 7,76 (5, 1Н).
Стадия 4. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5(трифторметил)пиразин-2-амина.
6-Хлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-амин (0,020 г, 0,068 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту (0,036 г, 0,203 ммоль) и карбонат натрия (0,088 мл, 0,176 ммоль, 2Мв Н2О) растворяли в ДМЭ (0,70 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом ΡάΟ12(άρρί) СН2С12 (0,011 г, 0,014 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 25 мин. Добавляли бороновую кислоту (~0,036 г, 0,203 ммоль) и аддукт ΡάΟ12(άρρί) СН2С12 (~0,011 г, 0,014 ммоль). Нагревание в микроволновой печи продолжали при 110°С в течение 25 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,0759 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 25 ЕЮАс/75 гептан до 100 ЕЮЛс и получали 0,0178 г (67%) 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-амина. ЖХМС (т/ζ): 391,1 (МН'); время удерживания=0,96 мин.
Стадия 5. Получение транс-^(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-3(трифторметил)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
6-(5-Хлор-2-фторпиридин-4-ил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2амин (0,0178 г, 0,046 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (1,0 мл) и помещали в сосуд для микроволновой печи. Раствор обрабатывали транс-циклогексан-1,4-диамином (0,052 г, 0,456 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,0086 г (32%) транс-^(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-3(трифторметил)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ):
485,3 (МН'); время удерживания=0,63 мин.
Пример 38 (соединение 260). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-№-((тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Стадия 1. Получение 2,5-дифторпиридин-4-илбороновой кислоты.
Диизопропиламин (1,74 мл, 1,24 г, 12,20 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (22 мл) и помещали в атмосферу аргона. Раствор охлаждали до -20°С и затем обрабатывали н-бутиллитием (7,66 мл, 12,25 ммоль, 1,6 М в гексанах) путем медленного добавления в течение 10 мин. Затем образовавшийся ДАЛ (ДАЛ=диизопропиламид лития) охлаждали до -78°С и обрабатывали раствором 2,5-дифторпиридина (1,05 мл, 1,33 г, 11,56 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) путем медленного добавления в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором триизопропилбората (5,90 мл, 4,78 г, 25,4 ммоль) в безводном ТГФ (8,6 мл) путем проводимого по каплям добавления. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 1 ч. Затем реакцию останавливали путем добавления 4% водного раствора №ГОН (34 мл). Слои разделяли и водный слой охлаждали в бане со льдом. Затем его подкисляли до рН 4 с помощью 6н. НС1 (~10 мл), не давая температуре превысить 10°С. Затем смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Затем экстракты промывали рассолом (1x50 мл), сушили (Να2δΘ4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растирали с Е12О и получали 0,8084 г (44%) 2,5дифторпиридин-4-илбороновой кислоты.
Стадия 2. Получение 3-хлор-2',5'-дифтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6амина.
6-Бром-5-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амин (0,500 г, 1,64 ммоль), 2,5дифторпиридин-4-илбороновую кислоту (0,260 г, 1,64 ммоль) и карбонат натрия (2,45 мл, 4,91 ммоль, 2
- 61 023561
М в Н2О) растворяли в ДМЭ (7,36 мл). Затем раствор дегазировали путем продувки аргоном в течение 5 мин. Затем его обрабатывали аддуктом Р6С12(6рр1) СН2С12 (0,267 г, 0,327 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 105°С в течение 25 мин. Дополнительно добавляли бороновую кислоту (0,260 г, 1,64 ммоль) и аддукт Р6С12(6рр1) СН2С12 (0,267 г, 0,327 ммоль), и Н2О (~2 мл). Нагревание в микроволновой печи продолжали при 110°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и получали 1,2090 г неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Элюировали смесью от 10 ЕЮЛс/90 гептан до 80 ЕЮЛс/20 гептан и получали 0,3584 г (65%) 3-хлор-2',5'дифтор-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина. ЖХМС (т/ζ): 340,0 (МН+); время удерживания=0,90 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ част./млн 1,37 (ς6. 3Н), 1,60 (Ьг. 5., 2Н), 1,68 (6, 1=12,91 Гц, 3Н), 1,84 (666, 1=11,15, 7,24, 4,30 Гц, 1Н), 3,21 (ΐ, 1=6,26 Гц, 2Н), 3,32-3,45 (т, 3Н), 4,00 (66, 1=11,15, 3,72 Гц, 2Н), 4,74 (Ьг. 5., 1Н), 6,45 (6, 1=9,00 Гц, 1Н), 6,99-7,07 (т, 1Н), 7,51 (6, 1=8,61 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н).
Стадия 3. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
3-Хлор-2',5'-дифтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амин (0,0509 г, 0,150 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (3,0 мл) и помещали в сосуд для микроволновой печи. Раствор обрабатывали транс-циклогексан-1,4-диамином (0,171 г, 1,498 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Дополнительно добавляли транс-циклогексан-1,4-диамин (0,171 г, 1,498 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 0,2410 г (30%) Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-М6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 434,2 (МН+); время удерживания=0,55 мин.
Пример 39 (соединение 282). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3-фтор-М6-((тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Стадия 1. Получение транс-М1-(5'-хлор-3,6-дифтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина.
К раствору 5'-хлор-2',3,6-трифтор-2,4'-бипиридина (95 мг, 0,388 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) добавляли транс-1,4-диаминоциклогексан (177 мг, 1,55 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали и получали 137 мг неочищенного транс-Н1-(5'-хлор-3,6дифтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина, который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 339,0 (МН+); время удерживания=0,54 мин.
Стадия 2. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3-фтор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору транс-Ы1-(5'-хлор-3,6-дифтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамина (79 мг, 0,388 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавляли 4-аминометилтетрагидропиран (161 мг, 1,40 ммоль). Смесь облучали микроволновым излучением при 180°С в течение 1 ч в герметизированном сосуде для микроволновой печи. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3-фтор-Н6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 434,2 (МН+); время удерживания=0,57 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 1,07-1,32 (т, 2Н), 1,32-1,49 (т, 1Н), 1,59 (6, 1=12,91 Гц, 1Н), 1,68-1,83 (т, 1Н), 1,96 (66, 2Н), 2,93-3,04 (т, 1Н), 3,06 (6, 1=6,65 Гц, 1Н), 3,24 (ΐ, 1=10,76 Гц, 1Н), 3,54-3,70 (т, 1Н), 3,82 (66, 1=10,96, 2,74 Гц, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,57 (66, 1=9,19, 2,93 Гц, 1Н), 7,41 (ΐ, 1Н), 7,79 (6, 1=3,91 Гц, 2Н), 8,04 (5, 1Н).
Пример 40 (соединение 283). 5'-Хлор-3-фтор-Н2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-М6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
- 62 023561
Получение 5'-хлор-3-фтор-И2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Н6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К смеси Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3-фтор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диаминтрифторацетата (30 мг, 0,055 ммоль) и карбоната натрия (23 мг, 0,22 ммоль) в ДМСО (0,75 мл) добавляли 2-метоксиэтиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 20 ч в герметизированном сосуде для микроволновой печи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 5,0 мг 5'-хлор-3-фтор-Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ):
492,2 (МН+); время удерживания=0,57 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δΠ част./млн 1,10-1,46 (т, 6Н), 1,64-1,74 (т, 2Н), 1,86 (Ьг. 5., 2Н), 1,95-2,09 (т, 2Н), 2,09-2,26 (т, 2Н), 2,58 (Ьг. 5., 1Н), 2,88 (ΐ, 1=5,09 Гц, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=6,26 Гц, 2Н), 3,29-3,45 (т, 5Н), 3,53 (ΐ, 1=5,09 Гц, 3Н), 4,00 (66, 1=11,35, 3,52 Гц, 2Н), 4,34-4,47 (т, 1Н), 4,54-4,68 (т, 1Н), 6,35-6,48 (т, 2Н), 7,31 (ΐ, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н).
Пример 41 (соединение 286). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)метил) -2,4'-бипиридин-2',6 -диамин
Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору 3-бром-5'-хлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (100 мг, 0,250 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли транс-1,4-диаминоциклогексан (114 мг, 0,998 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 19 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 51 мг №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3бром-5'-хлор-И6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 494,2/496,1 (МН+); время удерживания=0,61 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 1,06 -1,31 (т, 4Н), 1,31-1,49 (т, 2Н), 1,49-1,64 (т, 2Н), 1,64-1,82 (т, 1Н), 1,85-2,11 (т, 4Н), 2,93-3,12 (т, 3Н), 3,22 (ΐ, 1=10,96 Гц, 2Н), 3,61 (ΐ, 1=10,76 Гц, 1Н), 3,81 (66, 1=11,35, 2,74 Гц, 2Н), 6,39 (5, 1Н), 6,48 (6, 1Н), 6,82 (Ьг. 5., 1Н), 6,94 (Ьг. 5., 1Н), 7,59 (6, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,78 (6, 1=3,91 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н).
Пример 42 (соединение 288) (К)-3-(Транс-4-(5'-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол
Стадия 1. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору 5'-хлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (500 мг, 1,55 ммоль) в ДМСО (7 мл) добавляли транс-1,4-диаминоциклогексан (710 мг, 6,22 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 19 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали 600 мг №'-(транс-4-аминоциклогексил)5'-хлор-И6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина. ЖХМС (т/ζ): 416,1 (МН+); время удерживания=0,48 мин.
Стадия 2. Получение (К)-3-(транс-4-(5'-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола.
К раствору Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (50 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (0,8 мл) добавляли (К)-(+)-3,3,3-трифтор-1,2эпоксипропан (10,4 мкл, 0,120 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 63 мг (К)-3-(транс-4-(5'-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ):
528,3 (МН+); время удерживания=0,53 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 1,08-1,34 (т, 4Н), 1,36-1,56 (т, 2Н), 1,61 (6, 1=12,52 Гц, 2Н), 1,70-1,90 (т, 1Н), 2,04 (6, 1=9,39 Гц, 3Н) 2,13 (6, 1=11,74 Гц,
- 63 023561
1Н), 2,97-3,19 (т, 4Н), 3,24 (ΐ, 1=10,76 Гц, 3Н), 3,64 (ά, 1=10,96 Гц, 1Н), 3,83 (άά, 1=10,96, 2,74 Гц, 2Н), 4,36-4,50 (т, 2Н), 6,54 - 6,68 (т, 2Н), 6,70 (ά, 1=7,04 Гц, 0Н), 6,94 (Ьг. 5., 0Н), 7,23 (Ьг. 5., 0Н), 7,53 (Ьг. 5., 0Н), 8,04 (5, 0Н), 8,76 (Ьг. 5., 2Н).
Пример 43 (соединение 289) (8)-3-(Транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Стадия 1. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору 3,5'-дихлор-2'-фтор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (500 мг, 1,40 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли транс-1,4-диаминоциклогексан (641 мг, 5,61 ммоль). Смесь перемешивали при 95°С в течение 38 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол в градиентном режиме) и получали 480 мг №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6диамина. ЖХМС (т/ζ): 450,2 (МН+); время удерживания=0,55 мин.
Стадия 2. Получение (8)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола.
К раствору №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамина (54 мг, 0,120 ммоль) в 2-пропаноле (0,4 мл) добавляли (8)-(-)-3,3,3-трифтор1,2-эпоксипропан (10,4 мкл, 0,120 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 32 мг (8)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ):
562,3 (МН+); время удерживания=0,70 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-П6) δ ЧАСТ./млн 1,01-1,33 (т, 4Н), 1,35-1,65 (т, 4Н), 1,64-1,84 (т, 1Н), 1,93-2,23 (т, 4Н), 2,94-3,18 (т, 4Н), 3,17-3,35 (т, 3Н), 3,53-3,69 (т, 1Н), 3,81 (άά, 1=11,35, 2,74 Гц, 2Н)4,33-4,48 (т, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,55 (ά, 1Н), 6,82 (Ьг. 5., 1Н), 6,93 (Ьг. 5., 1Н), 7,23 (Ьг. 5., 1Н), 7,48 (ά, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 8,72 (Ьг. 5., 2Н).
Пример 44 (соединение 292). 3-Бром-5'-хлор-Ш'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Получение 3-бром-5'-хлор-№-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-№-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К смеси Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5'-хлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамина (30 мг, 0,061 ммоль) и карбоната натрия (19 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (0,6 мл) добавляли 2-метоксиэтиловый эфир п-толуолсульфоновой кислоты (21 мг, 0,091 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 20 ч в герметизированном сосуде для микроволновой печи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 3,8 мг 3-бром-5'-хлор-№-(транс-4-(2метоксиэтиламино)циклогексил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 554,1 (МН+); время удерживания=0,61 мин.
- 64 023561
Пример 45 (соединение 295). 3,5'-Дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-((К)3,3,3-трифтор-2-метоксипропиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Получение 3,5'-дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-((К)-3,3,3-трифтор-2метоксипропиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору 3,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (36 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) добавляли транс-Ы1-((К)-3,3,3-трифтор-2-метоксипропил)циклогексан1,4-диамин (48 мг, 0,20 ммоль) и 2,6-лутидин (0,023 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 11,4 мг 3,5'-дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-М2'-(транс-4-((К)3,3,3-трифтор-2-метоксипропиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 576,2 (МН'); время удерживания=0,68 мин.
Пример 46 (соединение 297). Транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанол
Получение транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексанола.
К раствору трет-бутил-3,5'-дихлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)карбамата (30 мг, 0,062 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанол (36 мг, 0,31 ммоль) и ДИЭА (0,022 мл, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при 135°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток повторно растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл), перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 23 мг транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанола в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 479,3 (МН'); время удерживания=0,72 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 0,96 (ά, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,08 (5, 6Н), 1,15-1,35 (т, 4Н), 1,54 (ά, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,71-2,10 (т, 5Н), 3,00 (ά, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,31-3,63 (т, 5Н) 6,47 (5, 1Н), 6,58 (ά, 1Н), 7,50 (ά, 1=9,00 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н).
Пример 47 (соединение 298) (2§)-3-(Транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилгетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол
Стадия 1. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Н6-((2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К раствору трет-бутил-3,5'-дихлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-ил((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)карбамата (40 мг, 0,083 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) добавляли транс-1,4-диаминоциклогексан (47 мг, 0,41 ммоль) и ДИЭА (0,029 мл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток повторно растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл), перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в ДХМ, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали и получали 39 мг Ы2'-(транс-4- 65 023561 аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((2,2-диметйлтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6диамина. ЖХМС (т/ζ): 478,4 (МН+); время удерживания=0,64 мин.
Стадия 2. Получение (8)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола.
К раствору №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Н6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (19 мг, 0,040 ммоль) в 2-пропаноле (0,3 мл) добавляли (8)-(-)3,3,3-трифтор-1,2-эпоксипропан (3,4 мкл, 0,040 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 9,1 мг (28)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 590,5 (МН+); время удерживания=0,71 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ част./млн 0,81-1,32 (т, 12Н), 1,33-1,66 (т, 4Н), 1,82-1,99 (т, 1Н), 1,99-2,21 (т, 4Н), 2,89-3,04 (т, 2Н), 3,04-3,19 (т, 2Н), 3,27 (ά, 1=2,35 Гц, 2Н), 4,40 (Ьг. 5., 1Н), 6,38 (5, 1Н)6,55 (ά, 1=9,00 Гц, 1Н), 6,77 (Ьг. 5., 1Н), 6,91 (Ьг. 5., 1Н), 7,21 (Ьг. 5., 1Н), 7,48 (ά, 1=9,00 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н).
Пример 48 (соединение 301). 5'-Хлор-Н6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(2(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Получение 5'-хлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К смеси Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (42 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,028 мл, 0,20 ммоль) в хлороформе (0,4 мл) добавляли 2-(трифторметокси)этилтрифторметансульфонат (39 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 32 мг 5'-хлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 528,4 (МН+); время удерживания=0,53 мин; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-П6) δ част./млн 1,09-1,34 (т, 4Н), 1,35-1,54 (т, 2Н), 1,55-1,69 (т, 2Н), 1,73-1,89 (т, 1Н), 1,94-2,17 (т, 4Н), 3,04-3,15 (т, 1Н), 3,14-3,20 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,303,47 (т, 2Н), 3,55-3,72 (т, 1Н), 3,84 (άά, 1=11,15, 2,54 Гц, 2Н), 4,35 (ΐ, 1=4,70 Гц, 2Н), 6,65 (5, 1Н), 6,676,83 (т, 2Н), 7,05 (Ьг. 5., 0Н), 7,46-7,68 (т, 0Н), 8,06 (5, 0Н), 8,82 (ά, 1=3,52 Гц, 2Н).
Пример 49 (соединение 302). 3,5'-Дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(2(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Получение 3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К смеси №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (45 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,028 мл, 0,20 ммоль) в хлороформе (0,4 мл) добавляли 2-(трифторметокси)этилтрифторметансульфонат (39 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 29 мг 3,5'-дихлор-Н6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Н2'-(транс-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 562,4 (МН+); время удерживания=0,67 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 1,07-1,32 (т, 4Н), 1,36-1,52 (т, 2Н), 1,58 (ά, 1=12,91 Гц, 2Н), 1,65-1,84 (т, 1Н), 2,07 (ά, 1=10,56 Гц, 4Н), 2,99-3,17 (т, 3Н), 3,23 (ΐ, 1=10,76 Гц, 2Н), 3,35 (Ьг. 5., 2Н), 3,64 (Ьг. 5., 1Н), 3,72-3,89 (т, 2Н), 4,34 (ΐ, 1=4,89 Гц, 2Н), 6,32-6,47 (т, 1Н), 6,49-6,65 (т, 1Н), 6,67-7,10 (т, 2Н), 7,49 (ά, 1=9,00 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,75 (ά, 1=3,91 Гц, 1Н).
- 66 023561
Пример 50 (соединение 284). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ыб-(((2К,б8)-2,бдиметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Смесь 5'-хлор-Ы-(((2К,б8)-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-бамина Ь (30 мг, 0,08 ммоль), транс-1,4-циклогександиамина (49 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (2б мг, 0,25 ммоль) в 1,5 мл ДМСО нагревали в реакционном сосуде при 110°С на масляной бане в течение 1б ч. Образование искомого продукта подтверждалось с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомый продукт в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 444,2/44б,2 (МН+); время удерживания=0,54 мин.
Пример 51 (соединение 285). 5'-Хлор-Ыб-(((2К,б8)-2,б-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Смесь Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ыб-(((2К,б8)-2,б-диметил тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина, соединения 284 (20 мг, 0,045 ммоль), 2-метоксиэтилового эфира п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,0б ммоль) и карбоната натрия (9,б мг, 0,09 ммоль) в 1 мл ДМСО нагревали в реакционном сосуде при 105°С на масляной бане в течение З ч. Образование искомого продукта подтверждалось с помощью ЖХМС, МН+ 502/504, 0,58 мин, степень превращения -50%. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомый продукт в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 502,2/504,2, время удерживания=0,5б мин.
Пример 52 (соединение 191). Ы2'-((1К,3К)-3-Аминоциклопентил)-5'-хлор-Ыб-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение б-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина. К 2,б-дибромпиридину (7,1 г, 30,0 ммоль) добавляли ЫМР (1б мл), (З-фторфенил)метанамин (4,13 г, 33,0 ммоль) и основание Хюнига (5,7б мл, ЗЗ,0 ммоль) и продували аргоном. Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 115-120°С в течение 1б8 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х ), водой (2х ), насыщенным раствором соли (1 х ), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 020% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 7,11 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 281,1/283,1 (МН+); время удерживания=1,03 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-б-амина.
К б-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амину (2,0 г, 7,11 ммоль) добавляли 5-хлор-2-фторпиридин4-илбороновую кислоту (1,99б г, 11,38 ммоль), аддукт РаС12(йррГ)-СН2С12 (0,4б5 г, 0,5б9 ммоль), ДМЭ (27 мл) и в заключение 2 М карбонат натрия (9,25 мл, 18,50 ммоль). Неочищенную реакционную смесь
- б7 023561 перемешивали при 100°С в течение 3 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 25 мл этилацетата и 20 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 1,259 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН+); время удерживания=0,92 мин.
Стадия 3. Получение (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклопентанола.
К 5'-хлор-2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амину (75 мг, 0,226 ммоль), добавляли (18,3К)-3-аминоциклопентанол (68,6 мг, 0,678 ммоль), ЫМР (0,75 мл) и триэтиламин (0,158 мл, 1,130 ммоль). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали, добавляли 50 мл 1 М ЫаОН и 50 мл Е!ОАс. Водный слой удаляли, органический слой промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до постоянной массы. Получали 28 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 413,1 (МН+); время удерживания=0,67 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б, 25°С) δ част./млн 1,71 (б, 1=14,09 Гц, 1Н), 1,75-1,91 (т, 2Н), 1,97-2,05 (т, 1Н), 2,10-2,16 (т, 1Н), 2,61 (Ьг. к., 1Н), 4,03-4,18 (т, 1Н), 4,39 (!!, 1=4,84, 2,59 Гц, 1Н), 4,55 (б, 1=5,09 Гц, 2Н), 5,19 (Ьг. к., 2Н), 6,41 (б, 1=8,22 Гц, 1Н), 6,55 (к, 1Н), 6,90-7,02 (т, 2Н), 7,05-7,18 (т, 2Н), 7,24-7,34 (т, 1Н), 7,43-7,55 (т, 1Н), 8,07 (к, 1Н).
Стадия 4. Получение Ы2'-((1К,3К)-3-аминоциклопентил)-5'-хлор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
К (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопентанолу (28 мг, 0,068 ммоль) добавляли ДХМ (1 мл), диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,170 ммоль), затем мезилхлорид (5,81 мкл, 0,075 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Добавляли еще 3 мкл мезилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при температуре окружающей среды. ДХМ удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и неочищенный (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин2'-иламино)циклопентил ЖХМС (т/ζ): 491,2 (МН+); время удерживания=0,76 мин, повторно растворяли в 2 мл ДМФ. Добавляли азид натрия (8,82 мг, 0,136 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,030 мл, 0,170 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч, после этого с помощью ЖХМС обнаруживался только Ы2'-((1К,3К)-3-азидоциклопентил)-5'-хлор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6диамин с (т/ζ): 438,2 (МН+); время удерживания=0,83 мин. Полученную реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Водный слой удаляли и органический слой промывали водой (1х), затем насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия и выпаривали до постоянной массы. Неочищенный Ы2'-((1К,3К)-3-азидоциклопентил)-5'-хлор-Ы6-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин (20 мг, 0,046 ммоль, ЖХМС (т/ζ): 438,2 (МН+); время удерживания=0,83 мин) растворяли в 1 мл метанола и в атмосфере аргона добавляли 10% палладий на древесном угле (4,86 мг, 0,046 ммоль). Через раствор при перемешивании в течение 1 ч при температуре окружающей среды пропускали Н2 и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через целит промывали метанолом, выпаривали, повторно растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. Полученные фракции продукта объединяли, затем добавляли 50 мл 1 М ЫаОН и 50 мл Е!ОАС. Водный слой удаляли, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до постоянной массы. Получали 8 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 412,1 (МН+); время удерживания=0,58 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б, 25°С) δ част./млн 1,31-1,54 (т, 2Н), 1,71-1,86 (т, 4Н), 1,98-2,13 (т, 1Н), 2,20-2,35 (т, 1Н), 3,54 (цб, 1=6,35, 6,15 Гц, 1Н), 4,14 (кх!, 1=6,56 Гц, 1Н), 4,55-4,67 (т, 3Н), 5,11 (!, 1=5,86 Гц, 1Н), 6,40 (б, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,56 (к, 1Н), 6,88-7,02 (т, 1Н), 7,12-7,16 (т, 1Н), 7,29-7,34 (т, 1Н), 7,47-7,52 (т, 1Н), 8,09 (к, 1Н).
Пример 53 (соединение 205) (18,3К)-3-(5'-Хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)-Ы,Ы-диметилциклопентанкарбоксамид
Стадия 1. Получение 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина.
К 2,6-дибромпиридину (7,1 г, 30,0 ммоль) добавляли ЫМР (16 мл), (3-фторфенил)метанамин (4,13 г, 33,0 ммоль) и основание Хюнига (5,76 мл, 33,0 ммоль) и продували аргоном. Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 115-120°С в течение 168 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната
- 68 023561 натрия (2х), водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 7,11 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 281,1/283,1 (МН+); время удерживания=1,03 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-№(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
К 6-бром-№(3-фторбензил)пиридин-2-амину (2,0 г, 7,11 ммоль) добавляли 5-хлор-2-фторпиридин4-илбороновую кислоту (1,996 г, 11,38 ммоль), аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (0,465 г, 0,569 ммоль), ДМЭ (27 мл) и в заключение 2 М карбонат натрия (9,25 мл, 18,50 ммоль). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 25 мл этилацетата и 20 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 1,259 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН+); время удерживания=0,92 мин.
Стадия 3. Получение (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклопентанкарбоновой кислоты.
К 5'-хлор-2'-фтор-№(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амину (100 мг, 0,301 ммоль), добавляли (18,3К)-3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (117 мг, 0,904 ммоль), порошкообразный гидроксид калия (85 мг, 1,507 ммоль) и диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч в герметичном сосуде и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь подвергали распределению между 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 30 мл этилацетата. Органический слой удаляли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Его повторно растворяли в 1,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата, которые сушили над сульфатом натрия и концентрировали до постоянной массы. Получали 10 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 441,2 (МН+); время удерживания=0,68 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б, 25°С) δ част./млн 1,59 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,99 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 3,40 (Ъг. 5., 1Н), 3,78 (Ъг. 5., 1Н), 4,42 (Ъг. 5., 1Н), 5,48 (Ъг. 5., 1Н), 6,29 (б, 1=8,22 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 6,80-6,92 (т, 2Н), 6,95-7,10 (т, 2Н), 7,16-7,25 (т, 1Н), 7,38 (ί, 1=8,02 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н).
Стадия 4. Получение (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)-Ц№ диметилциклопентанкарбоксамида:
К (1§,3К)-3-(5 '-хлор-6-(3 -фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопентанкарбоновой кислоте И-31332-ЕХР080 (10 мг, 0,023 ммоль) добавляли 2 М диметиламин в ТГФ (0,011 мл, 0,023 ммоль), №-((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамингидрохлорид (8,70 мг, 0,045 ммоль), 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ол (4,32 мг, 0,032 ммоль), затем добавляли диметилформамид (1 мл) и диизопропилэтиламин (0,016 мл, 0,091 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли 50 мл 1 М №ОН и 50 мл этилацетата. Органический слой удаляли, промывали с помощью 50 мл 1 М №ОН, 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до постоянной массы. Получали 3 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 468,1 (МН+); время удерживания=0,72 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 1,77-2,16 (т, 6Н) 2,96 (5, 3Н), 3,07 (5, 3Н), 3,10-3,25 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 4,56 (б, 1=5,27 Гц, 2Н), 5,12 (Ъг. 5., 1Н), 5,87 (Ъг. 5., 1Н), 6,38 (б, 1=8,50 Гц, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,91-7,01 (т, 1Н), 7,06-7,20 (т, 1Н), 7,26-7,37 (т, 2Н), 7,44-7,53 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н).
Пример 54 (соединение 235). 5'-Хлор-Ж-(3-фторбензил)-Ш'-((1К,3§)-3-((метиламино)метил)циклопентил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 6-бром-№(3-фторбензил)пиридин-2-амина.
К 2,6-дибромпиридину (7,1 г, 30,0 ммоль) добавляли ИМР (16 мл), (3-фторфенил)метанамин (4,13 г, 33,0 ммоль) и основание Хюнига (5,76 мл, 33,0 ммоль) и продували аргоном. Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 115-120°С в течение 168 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали,
- 69 023561 концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 7,11 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 281,1/283,1 (МН+); время удерживания=1,03 мин.
Стадия 2. Получение 5'-хлор-2'-фтор-^(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
К 6-бром^-(3-фторбензил)пиридин-2-амину (2,0 г, 7,11 ммоль) добавляли 5-хлор-2-фторпиридин4-илбороновую кислоту (1,996 г, 11,38 ммоль), аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (0,465 г, 0,569 ммоль), ДМЭ (27 мл) и 2 М карбонат натрия (9,25 мл, 18,50 ммоль). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную смесь охлаждали, добавляли 25 мл этилацетата и 20 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке со 120 г силикагеля с использованием 1§СО при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гексане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 1,259 г искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН+); время удерживания=0,92 мин.
Стадия 3. Получение (1К,4§)-трет-бутил-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата.
Смесь (1§,4К)-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-она (2 г, 18,33 ммоль) и 10% Рб/С (0,780 г, 0,733 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при атмосферном давлении Н2 при температуре окружающей среды в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Рб/С отфильтровывали через целит и осадок на фильтре промывали с помощью МеОН. Объединенные органические вещества концентрировали и получали неочищенный (1К,4§)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он. ЖХМС (т/ζ): 112,1 (МН+); время удерживания=0,30 мин. Полученный остаток повторно растворяли в ДХМ (100 мл), к которому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,51 мл, 36,7 ммоль) и ДМАП (1,231 г, 10,08 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Растворитель удаляли и неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии, 10-40% ЕЮЛс:гептан. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали (1К,4§)-трет-бутил-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (2,99 г, 14,15 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 156,2 (М-1Бц); время удерживания=0,75 мин.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(1К,3§)-3-(гидроксиметил)циклопентилкарбамата.
(1К,4§)-трет-Бутил-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (2,99 г, 14,15 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли борогидрид натрия (1,071 г, 28,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. МеОН удаляли и полученный остаток подвергали распределению между ЕЮЛс (250 мл) и Н2О (250 мл). Органический слой промывали рассолом (250 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, 50-100% ЕЮЛс в гептане и получали трет-бутил-(1К,3§)-3-(гидроксиметил)циклопентилкарбамат (2,92 г, 13,56 ммоль) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ): 160,2 (М-1Би); время удерживания=0,65 мин.
Стадия 5. Получение ((18,3К)-3-аминоциклопентил)метанол.
трет-Бутил-(1К,3§)-3-(гидроксиметил)циклопентилкарбамат (2,92 г, 13,56 ммоль) диспергировали в Н2О (50 мл) и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 18 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Воду удаляли путем азеотропной отгонки с толуолом (50 млх3). Собирали ((1§,3К)-3аминоциклопентил)метанол (1,92 г, 12,50 ммоль) в виде прозрачного вязкого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 116,1 (МН+); время удерживания=0,67 мин.
Стадия 6. Получение ((18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопентил)метанола.
К 5'-хлор-2'-фтор^-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амину (100 мг, 0,301 ммоль) добавляли ДМСО (1 мл), ((18,3К)-3-аминоциклопентил)метанол (104 мг, 0,903 ммоль) и ТЭА (0,21 мл, 1,51 ммоль). Неочищенную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч, затем очищали с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью ЕЮЛс (60 мл), промывали Н2О (60 млх2), рассолом (60 мл), сушили над №28О4 и выпаривали. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, 40-80% ЕЮЛс/гептан на колонке с 12 г силикагеля с использованием 1§СО и получали ((1§,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклопентил)метанол (101 мг, 0,237 ммоль). ЖХМС (т/ζ): 427,1 (МН+); время удерживания=0,69 мин.
Стадия 7. Получение (18,3К)-3-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопропанкарбальдегида.
В высушенной пламенем конической колбе объемом 20 мл при продувке аргоном оксалилхлорид (0,025 мл, 0,281 ммоль) растворяли в ДХМ (0,5 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. ДМСО (0,030 мл, 0,422 ммоль) растворяли в ДХМ (0,5 мл) и по каплям добавляли к полученном выше раствору (в этом случае не возникает затруднений). Его перемешивали в течение 30 мин при -78°С ((18,3К)-3-(5'Хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопентил)метанол (60 мг, 0,141 ммоль) рас- 70 023561 творяли в ДХМ (0,5 мл) и по каплям добавляли к реакционной смеси. Полученную смесь перемешивали в течение б0 мин при -78°С. ТЭА (0,078 мл, 0,5б2 ммоль) растворяли в ДХМ (0,5 мл) и по каплям добавляли к реакционной смеси, затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным раствором ΝΉ4Ο (30 млх3), Н2О (30 мл), рассолом (30 мл), сушили над Να2δΟ.4 и выпаривали. Полученный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 425,2 (МН+); время удерживания=0,72.
Стадия 8. Получение 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№'-((1К^)-3-((метиламино)метил)циклопентил)2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
К (Ш,3К)-3-(5'-хлор-б-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклопропанкарбальдегиду (20 мг, 0,047 ммоль) добавляли метиламин в ТГФ (0,5 мл, 1,0 ммоль) и ДХМ (0,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (2,б9 мкл, 0,047 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (14,9б мг, 0,071 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Растворители удаляли и неочищенную реакционную смесь повторно растворяли в 1,5 мл ДМСО, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали и получали 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№-((1К^)-3-((метиламино)метил)циклопентил)-2,4'бипиридин-2',б-диамин (2,5 мг, 0,00б ммоль) в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 440,2 (МН+); время удерживания=0,б2 мин.
Пример 5б (соединение 212). №2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-((К)-боксаспиро [2.5]октан-1 -ил)-2,4'-бипиридин-2 ',б-диамин
Стадия 1. Получение (К)-б-бром-^(б-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)пиридин-2-амина.
К раствору 2, б-дибромпиридина (200 мг, 0,84 ммоль) в ΝΜΡ (0,42 мл) добавляли (К)-боксаспиро[2.5]октан-1-амингидрохлорид (138 мг, 0,84 ммоль) и карбонат калия (350 мг, 2,53 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии 40 г,
ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 30/70]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 210 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 282,9/284,9 [М+Н]+, время удерживания=0,85 мин.
Стадия 2. Получение (К)-5'-хлор-2'-фтор-^(б-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)-2,4'-бипиридин-б-амина.
Смесь (К)-б-бром-^(б-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)пиридин-2-амина (С, 100 мг, 0,35 ммоль), 5-хлор2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (13б мг, 0,77 ммоль), аддукта РбС12(бррЕ)-СН2С12 (23 мг, 0,028 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и 2 М №2СО3 (97 мг, 0,92 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 103°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~25 мл) и МеОН (~5 мл), отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии ^Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан=от 10/90 до 50/50]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 105 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 334,0/33б,0 [М+Н]+, время удерживания=0,б4 мин.
Стадия 3. Получение ^2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-№-((К)-б-оксаспиро[2.5]октан-1ил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
Смесь (К)-5'-хлор-2'-фтор-^(б-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)-2,4'-бипиридин-б-амина (15 мг, 0,045 ммоль), транс-циклогексан-1,4-диамина (10,3 мг, 0,090 ммоль) в ДМСО (0,2 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 5,0 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 428,3/430,3 (МН+); время удерживания=0,4б мин.
- 71 023561
Пример 57 (соединение 230). №(4-Аминоциклогексил)-5'-хлор^-(1,1-диоксогексагидро-1тиопиран-4-илметил)-[2,4']бипиридинил-6,2'-диамин
Стадия 1. Получение 1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илметилового эфира толуол-4сульфоновой кислоты.
К раствору (1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-ил)метанола (500 мг, 3,04 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (871 мг, 4,57 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 30/70]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 736 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 319,1 (МН+); время удерживания=0,69 мин.
Стадия 2. Получение (6-бромпиридин-2-ил)-(1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илметил)амина.
Смесь толуол-4-сульфоновой кислоты 1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илметилового эфира (736 мг, 2,31 ммоль), 6-бромпиридин-2-амина (400 мг, 2,312 ммоль), карбоната калия (639 мг, 4,62 ммоль), гидрида натрия (111 мг, 4,62 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 68°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 30/70]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 240 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 318,8/320,9 (МН+); время удерживания=0,71 мин.
Стадия 3. Получение (5'-Хлор-2'-фтор-[2,4']бипиридинил-6-ил)-(1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран4-илметил)амина.
Смесь (6-бромпиридин-2-ил)-(1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-илметил)амина (238 мг, 0,746 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (261 мг, 1,491 ммоль), аддукта (48,7 мг, 0,060 ммоль) в ДМЭ (2 мл) и 2 М №-ьСО3 (205 мг, 1,938 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 103°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~25 мл) и МеОН (~5 мл), отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [8Ю2, 12 г, ЕЮАс/гептан=от 10/90 до 50/50]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 150 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 370,0/372,0 (МН+); время удерживания=0,56 мин.
Стадия 4. Получение ^(4-аминоциклогексил)-5'-хлор-^(1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4илметил)-[2,4']бипиридинил-6,2'-диамина.
Смесь (К)-5'-хлор-2'-фтор-^(6-оксаспиро[2.5]октан-1-ил)-2,4'-бипиридин-6-амина (40 мг, 0,108 ммоль) и транс-циклогексан-1,4-диамина (124 мг, 1,082 ммоль) в ДМСО (0,4 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 100°С в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К охлажденной реакционной смеси добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 10,0 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 464,1/466,1 (МН+); время удерживания=0,44 мин.
Пример 58 (соединение 317). 5'-Хлор-№-(дидейтеро-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-(транс4-(((8)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение дидейтеро-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина. К раствору тетрагидро2Н-пиран-4-карбонитрила (800 мг, 7,20 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли дейтерид алюминия(111)-лития. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. При перемешивании к реакционной смеси
- 72 023561 последовательно добавляли 300 мкл воды, 900 мкл 1н. ΝαΟΗ и 300 мкл воды. Смесь фильтровали через тонкий слой целита для удаления твердого вещества. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме и получали 700 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 118,2 [М+Н]+, время удерживания=0,25 мин. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без обработки.
Стадия 2. Получение 6-бром^-(дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина.
К раствору 2, 6-дибромпиридина (1051 мг, 5,97 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (700 мг, 5,97 ммоль) и диизопропилэтиламин (926 мг, 7,17 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίΟ2, 40 г, ЕЮАс/гептан=от 0/100 до 30/70]. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 780 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 272,9/274,9 [М+Н]+, время удерживания=0,77 мин.
Стадия 3. Получение 5'-хлор^-(дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'бипиридин-6-амина.
Смесь 6-бром-^(дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (500 мг, 1,83 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (642 мг, 3,66 ммоль), аддукта ΡάΟ12(άρρ£)·ΟΗ2Ο12 (120 мг, 0,146 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и 2 М №-ьСО3, (2,38 мл, 4,76 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 48 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью ЕЮАс (~25 мл) и МеОН (~5 мл), отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [δίΟ2, 12 г, ЕЮАс/гептан=от 10/90 до 50/50]. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 180 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 324,0/325,8 [М+Н]+, время удерживания=0,58 мин.
Стадия 4. Получение 5'-хлор-№-(дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-(транс-4-(((§)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь 5'-хлор-^(дидейтеро(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-амина (30 мг, 0,093 ммоль), транс-Ш-(((§)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)циклогексан-1,4-диамина (60 мг, 0,30 ммоль), в ДМСО (0,4 ммоль) нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 68 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 10,0 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 502,3/504,3 (МН+); время удерживания=0,49 мин.
Пример 59 (соединение 324). 5'-Хлор-5-фтор-Ш'-(транс-4-(оксетан-2-илметиламино)циклогексил)№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
При перемешивании к раствору ^(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (90 мг, 0,207 ммоль)) в ДМСО (1,0 мл) добавляли карбонат калия (71,7 мг, 0,518 ммоль), затем оксетан-2-илметил-4-метилбензолсульфонат (151 мг, 0,622 ммоль). Смесь нагревали при 83°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). Органические вещества объединяли, затем промывали водой (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали искомое соединение. ЖХМС (т/ζ): 504,4/506,5 (МН+) время удерживания=0,60 мин в виде соли с ТФК.
Пример 60 (соединение 222). Транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол
Стадия 1. Получение 6-бром-3-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 3,5-дибром-2-хлорпиразин (1 г, 3,67 ммоль) и ТЭА (1,024
- 73 023561 мл, 7,34 ммоль), добавляли МеСИ (5 мл) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (0,557 г, 3,67 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 80°С на масляной бане в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли с помощью ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным раствором МаИСОз и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс/гексан) и получали 6-бром-3-хлор-И-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амин (688 мг, 2,244 ммоль, выход 61,1%), ЖХМС (т/ζ): 308,0 (МН+); время удерживания=0,94 мин, и 6-бром-5-хлор-И-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (55 мг, 0,179 ммоль, выход 4,89%), ЖХМС (т/ζ): 308,0 (МН+); время удерживания=0,91 мин.
Стадия 2. Получение 3-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-И-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
К дегазированной суспензии 6-бром-3-хлор-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина (358 мг, 1,168 ммоль), №ьСО3 (1,518 мл, 3,04 ммоль) и 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (307 мг, 1,752 ммоль) в ДМЭ (5 мл) добавляли аддукт РаС^^р^ШЮ^ (76 мг, 0,093 ммоль). Реакционную смесь закрывали в колбе и нагревали при 100°С в течение 4 ч на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло/твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30%ЕЮАс/гексан) и получали 3-хлор-6-(5хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (160 мг, 0,448 ммоль, выход 38,4%), ЖХМС (т/ζ): 357,0 (МН+); время удерживания=1,02 мин.
Стадия 3. Получение транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанола.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 3-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Н-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (20 мг, 0,056 ммоль), добавляли ДМСО (1 мл) и транс-4аминоциклогексанол (32,2 мг, 0,280 ммоль).
Реакционную смесь закрывали и нагревали при 120°С на масляной бане в течение 3 ч. Продукт реакции очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол (2,2 мг, 4,86 мкмоль, выход 8,69%), ЖХМС (т/ζ): 452,1 (МН+); время удерживания=0,76 мин в виде соли с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ част./млн 1,17-1,26 (т, 4Н), 1,27-1,39 (т, 2Н), 1,58 (аа, 1=13,11, 1,76 Гц, 2Н), 1,84-2,02 (т, 5Н), 3,30 (а, 1=7,04 Гц, 4Н), 3,43-3,61 (т, 2Н), 3,84 (аа, 1=11,35, 3,13 Гц, 2Н), 6,58 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Η).
Пример 61 (соединение 223). Транс-И1-(5-хлор-4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 5-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-И-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
К суспензии 6-бром-5-хлор-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина (20 мг, 0,065 ммоль), №ьСО3 (17,98 мг, 0,170 ммоль) и 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (17,16 мг, 0,098 ммоль) в ДМЭ (1 мл) добавляли аддукт ΡаС12(аррί)·СΗ2С12 (4,26 мг, 5,22 мкмоль). Реакционную смесь закрывали в колбе и при 100°С в течение 4 ч нагревали на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50%ЕЮАс/гексан) и получали 5-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-И((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (10 мг, 0,028 ммоль, выход 42,9%). ЖХМС (т/ζ): 357,0 (МН+); время удерживания=0,95 мин.
Стадия 2. Получение транс-Н1-(5-хлор-4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 5-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Н-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (10 мг, 0,028 ммоль) и ТЭА (7,80 мкл, 0,056 ммоль), добавляли ДМСО (1 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (32,0 мг, 0,280 ммоль). Полученную гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 100°С на масляной бане в течение 3 ч. Продукт реакции очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали транс-Ш-(5хлор-4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4диамин (7,7 мг, 0,014 ммоль, выход 48,6%), ЖХМС (т/ζ): 451,1 (МН+); время удерживания=0,63 мин и
- 74 023561 соль с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ част./млн 1,23-1,36 (т, 3Н), 1,36-1,49 (т, 2Н), 1,51-1,71 (т, 4Н), 1,80-1,94 (т, 1Н), 2,06-2,25 (т, 4Н), 3,08-3,19 (т, 1Н), 3,23 (б, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 3,663,77 (т, 1Н), 3,92 (бб, 1=11,35, 3,13 Гц, 2Н), 6,69 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н).
Пример 62 (соединение 225). 3-Хлор-6-(5-хлор-2-(транс-4-(пирролидин-1ил)циклогексиламино)пиридин-4-ил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин
Стадия 1. Получение 3-хлор-6-(5-хлор-2-(транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино)пиридин-4ил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий транс-№-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (12 мг, 0,027 ммоль) и К2СО3 (3,67 мг, 0,027 ммоль), добавляли ДМФ (1 мл) и 1,4-дибромбутан (3,15 мкл, 0,027 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Неочищенный раствор концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали 3-хлор-6-(5-хлор-2(транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексиламино)пиридин-4-ил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амин (3,8 мг, 6,13 мкмоль, выход 23,07%), ЖХМС (т/ζ): 505,2 (МН+); время удерживания=0,64 мин, и соль с ТФК. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ част./млн 1,26-1,47 (т, 4Н), 1,56-1,73 (т, 4Н), 2,01 (т, 3Н) 2,10 -2,32 (т, 6Н) 3,09-3,23 (т, 3Н), 3,36-3,44 (т, 4Н), 3,60-3,78 (т, 3Н), 3,89-3,98 (т, 2Н), 6,76 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н).
Пример 63 (соединение 226). 6-(2-(Транс-4-аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамин.
Стадия 1. Получение 6-бром-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 3,5-дибромпиразин-2-амин (500 мг, 1,977 ммоль) и ТЭА (0,551 мл, 3,95 ммоль), добавляли МеСN (6 мл) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (300 мг, 1,977 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 80°С на масляной бане в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСОз, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30%Е1ОАс/гексан) и получали 6-бром-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамин (351 мг, 1,222 ммоль, выход 61,8%).
Стадия 2. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ш-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2,3-диамина.
К дегазированной суспензии 6-бром-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамина (100 мг, 0,348 ммоль), №-ьСО3, (96 мг, 0,905 ммоль) и 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (92 мг, 0,522 ммоль) в ДМЭ (3 мл) добавляли аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (22,75 мг, 0,028 ммоль). Реакционную смесь закрывали в колбе и нагревали при 100°С в течение 4 ч на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100%Е1ОАс/гексан) и получали 6-(5-хлор-2фторпиридин-4-ил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамин (34 мг, 0,101 ммоль, выход 28,9%). ЖХМС (т/ζ): 338,2 (Мн+); время удерживания=0,65 мин.
Стадия 3. Получение 6-(2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-№-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-№-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамин (17 мг, 0,050 ммоль), добавляли ДМСО (1,3 мл) и трансциклогексан-1,4-диамин К2 (57,5 мг, 0,503 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 100°С на масляной бане в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 6-(2-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5-хлорпиридин-4ил)-К2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2,3-диамин (13,7 мг, 0,025 ммоль, выход 49,9%),
- 75 023561
ЖХМС (т/ζ): 432,1 (МН'); время удерживания=0,41 мин в виде соли с ТФК после лиофилизации. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,30-1,50 (т, 4Н), 1,51-1,65 (т, 2Н), 1,69-1,78 (т, 2Н), 1,93-2,06 (т, 1Н), 2,07-2,24 (т, 4Н), 3,10-3,19 (т, 1Н), 3,36-3,45 (т, 2Н), 3,48 (6, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,64-3,75 (т, 1Н), 3,96 (66, 1=11,35, 3,13 Гц, 2Н), 7,04-7,10 (т, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н).
Пример 64 (соединение 233). Транс-Ы1-(5-хлор-4-(3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
К дегазированной суспензии 5-хлор-6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина (10 мг, 0,028 ммоль), Ыа2СО3 (0,036 мл, 2 М, 0,072 ммоль) и метилбороновой кислоты (5 мг, 0,084 ммоль) в ДМЭ (1 мл) добавляли аддукт Р6С12(6рр1)-СН2С12 (6 мг, 7,35 мкмоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 105°С в течение 4 ч на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс и промывали с помощью Н2О, насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой сушили Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50%ЕЮЛс/гексан) и получали 6-(5-хлор-2фторпиридин-4-ил)-5-метил-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (7 мг, 0,021 ммоль, выход 74,2%). ЖХМС (т/ζ): 337,2 (МН'); время удерживания=0,81 мин.
Стадия 2. Получение транс-М1-(5-хлор-4-(3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
В сцинтилляционный сосуд, содержащий 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-Н-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амин (7 мг, 0,021 ммоль), добавляли ДМСО и транс-циклогексан-1,4диамин (23,73 мг, 0,208 ммоль). Гомогенную реакционную смесь закрывали и нагревали при 100°С на масляной бане в течение 4 ч. Неочищенный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и после лиофилизации получали транс-М1-(5-хлор-4-(3-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (1,1 мг, 2,018 мкмоль, выход 9,71%), ЖХМС (т/ζ): 431,2 (МН'); время удерживания=0,47 мин в виде соли с ТФК.
Пример 65 (соединение 316). 5'-Хлор-М6-((6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метил)-Н2'-(транс-4-((К)1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 1-(аллилокси)-2-метилпропан-2-ола.
К аллиловому спирту (57,4 мл, 844 ммоль) при 0°С добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 2,43 г, 101 ммоль). Через 20 мин добавляли 2,2-диметилоксиран (15 мл, 169 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор МН4С1 и трижды экстрагировали эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали для удаления эфира. Полученный остаток перегоняли (аллиловый спирт перегонялся первым, затем продукт собирали при 42 торр, температура кипения 58-60°С) и получали продукт в виде бесцветного масла (12,3 г, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 5,87-5,96 (1Н, т), 5,26-5,31 (1Н, т), 5,18-5,21 (1Н, т), 4,03-4,05 (2Н, т), 3,28 (2Н, 5), 2,31 (1Н, Ьг 5), 1,23, (3Н, 5), 1,22 (3Н, 5).
Стадия 2. Получение 2-метил-1-(оксиран-2-илметокси)пропан-2-ола.
1-(Аллилокси)-2-метилпропан-2-ол (1,50 г, 11,5 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли МХПБК (максимально 77%, 9,94 г). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 6,5 ч и затем добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (~20 мл) и раствор Ыа282О3 (~20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и эти два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:ЕЮЛс от 1:0 до 1:2) и получали продукт в виде бесцветного масла (620 мг, 37%). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ част./млн 3,64 (1Н, 666, 1=12,0, 5,2, 2,8 Гц), 3,24-3,29 (1Н, т), 3,17-3,21 (1Н, т), 3,11-3,14 (1Н, т), 2,97-3,00 (1Н, т), 2,88 (1Н, Ьг 5), 2,60-2,64 (1Н, т),
- 76 023561
2,44-2,47 (1Н, т), 1,02 (бН, к).
Стадия З. Получение (б,б-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанола.
2-Метил-1-(оксиран-2-илметокси)пропан-2-ол (б20 мг, 4,24 ммоль) и 10-С8А (300 мг, 1,29 ммоль) растворяли в ДХМ (З0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и эти два слоя разделяли. Водную фазу четырежды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:Е1ОАс от 1:0 до 1:2) и получали искомый продукт в виде бесцветного масла (400 мг, б4%). Извлекали некоторое количество исходного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн 3,90-3,9б (1Н, т), 3,7б (1Н, άά, 1=11,2, 2,8 Гц), 3,5б (1Н, άά, Л=11,б, 4,0 Гц), 3,4б-3,50 (2Н, т), 3,29 (1Н, ΐ, 1=11,2 Гц), 3,24 (1Н, άά, 1=11,0, 1,2 Гц), 2,б9 (1Н, Ьг к), 1,35 (ЗН, к), 1,13 (ЗН, к).
Стадия 4. Получение (б,б-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфоната.
ТЭА (0,52 мл, 3,74 ммоль) и (б,б-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанол (390 мг, 2,б7 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). При 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,249 мл, 3,20 ммоль). После завершения добавления раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и эти два слоя разделяли. Водный слой трижды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:Е1ОАс от 4:1 до 1:1) и получали продукт в виде бесцветного масла (584 мг, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн 4,00-4,09 (ЗН, т), 3,74 (1Н, άά, 1=11,2, 2,8 Гц), 3,42 (1Н, ά, 1=11,0 Гц), 3,1б-3,23 (2Н, т), 2,99 (ЗН, к), 1,27 (ЗН, к), 1,05 (ЗН, к).
Стадия 5. б-Бром-Ы-((б,б-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метил)пиридин-2-амин.
б-Бромпиридин-2-амин (722 мг, 4,17 ммоль) растворяли в 8 мл безводного ДМФ и охлаждали до 0°С. Добавляли ЫаН (б0% в минеральном масле, 195 мг, 4,87 ммоль). Через 10 мин раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 45 мин до прекращения выделения газа. Раствор повторно охлаждали до 0°С и добавляли (б,б-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат (520 мг, 2,32 ммоль) в 2 мл ДМФ. После завершения добавления раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Его разбавляли с помощью ЕЮАс и четырежды промывали водой. Водные слои объединяли и один раз экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и собранные фракции объединяли, концентрировали, подщелачивали с помощью Ыа2СО3 и трижды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали и получали продукт в виде светло-желтого масла (270 мг, 39%). ЖХ-МС (т/ζ): 301,0/303,0 (М+Н); время удерживания=0,8б мин.
Пример бб (соединение 307). 5'-Хлор-Ыб-((5,5-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метил)-Ы'-(транс-4-((К)-1метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение 2-(аллилокси)-2-метилпропан-1-ола.
2,2-Диметилоксиран (15,0 мл, 1б9 ммоль) растворяли в аллиловом спирте (57,4 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли хлорную кислоту (70%, 7,2б мл, 84 ммоль). Затем раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и трижды экстрагировали эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали для удаления эфира. Полученный остаток перегоняли (аллиловый спирт перегонялся первым, затем продукт собирали при 38 торр, температура кипения 74-7б°С) и получали продукт в виде бесцветного масла (9,70 г, 44%). Ίί ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ част./млн 5,87-5,97 (1Н, т), 5,25-5,31 (1Н, т), 5,12-5,1б (1Н, т), 3,92-3,94 (2Н, т), 3,45 (2Н, т), 1,19 (бН, к).
Стадия 2. Получение 2-метил-2-(оксиран-2-илметокси)пропан-1-ола.
2-(Аллилокси)-2-метилпропан-1-ол (2,37 г, 18,2 ммоль) растворяли в ДХМ (70 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли МХПБК (максимально 77%, 15,71 г). Суспензию перемешивали при 0°С в течение б,5 ч, затем добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и раствор Ыа282О3. Его перемешивали при 0°С в течение 15 мин и эти два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:Е1ОАс от 1:0 до 1:2) и получали продукт в виде бесцветного масла (910 мг, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн 3,б5 (1Н, άά, 1=11,2, 2,8 Гц), 3,47 (1Н, Ьг к), 3,31-3,41 (ЗН, т), 3,073,09 (1Н, т), 2,74 (1Н, ΐ, 1=4,8 Гц), 2,б3-2,б5 (1Н, т), 1,12 (бН, к).
- 77 023561
Стадия 3. Получение (5,5-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанола.
2-Метил-2-(оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол (870 мг, 5,95 ммоль) и 10-С8А (207 мг, 15%) растворяли в ДХМ (70 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дополнительно добавляли 10-С8А (100 мг) и раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор №-1НСО3. Эти два слоя разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали и получали продукт в виде бесцветного масла (750 мг, 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,69-3,74 (1Н, т), 3,52-3,64 (5Н, т), 3,43 (1Н, άά, 1=11,6, 0,8 Гц), 2,57 (1Н, Ьг 5), 1,32 (3Н, 5), 1,13 (3Н, 5).
Стадия 4. Получение (5,5-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфоната.
(5,5-Диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанол (740 мг, 5,06 ммоль) и ТЭА (0,988 мл, 7,09 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл). При 0°С по каплям добавляли М5С1 (0,473 мл, 6,07 ммоль). После добавления раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор №-1НС.'О3, и эти два слоя разделяли. Водный слой трижды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над №2§О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан: ЕЮАс от 4:1 до 1:1) и получали продукт в виде бесцветного масла (805 мг, 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ част./млн 4,18-4,19 (2Н, т), 3,71-3,76 (1Н, т), 3,66(1Н, 1, 1=10,8 Гц), 3,52-3,57 (2Н, т), 3,37 (1Н, ά, 1=11,6 Гц), 3,03 (3Н, 5), 1,28 (3Н, 5), 1,09 (3Н, 5).
Стадия 5. Получение 6-бром^-((5,5-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метил)пиридин-2-амина.
6-Бромпиридин-2-амин (771 мг, 4,46 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ДМФ и охлаждали до 0°С. Добавляли №-)Н (60% в минеральном масле, 214 мг, 5,35 ммоль). Через 10 мин раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 мин до прекращения выделения газа и получали темно-зеленый раствор. Добавляли (5,5-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат (500 мг, 2,23 ммоль) в 2 мл ДМФ. После завершения добавления раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Его разбавляли с помощью Е1ОАс и четырежды промывали водой. Водные слои объединяли и один раз экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:Е1ОАс от 1:0 до 1:1) и получали продукт, загрязненный исходным аминопиридином. Повторная очистка на колонке с силикагелем (ДХМ:эфир 20:1) давала чистый продукт (306 мг, 46%). ЖХ-МС (т/ζ): 301,0/303,0 (М+Н); время удерживания=0,89 мин.
Пример 67 (соединение 291). Синтез 5'-хлор-Ш'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина
Стадия 1. К гидриду натрия (0,488 г, 12,21 ммоль) в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды шприцем добавляли (8)-(+)-3-метокси-2-пропанол (1,000 мл, 11,10 ммоль) в 25 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (2,327 г, 12,21 ммоль). Белый мутный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2 г бесцветной жидкости. Неочищенную смесь очищали с помощью системы Апа1од1х (колонка с 40 г силикагеля, градиентный режим: от 100% н-гептана до 30% Е1ОАс в гептане; 30 мин). Чистые фракции концентрировали в вакууме и получали 1,22 г бесцветного масла. ЖХ-МС (т/ζ): 245 (М+Н); время удерживания=0,83 мин.
Стадия 2. К тозилату, полученному на стадии 1 (0,6 г, 2,45 ммоль), в ДМСО (6 мл) при температуре окружающей среды добавляли транс-циклогексан-1,4-диамин (0,84 г, 7,37 ммоль). Светло-коричневую смесь нагревали при 99°С в закрытом крышкой стеклянном сосуде в течение 1 ч. ЖХ/МС указывала на почти полное израсходование исходного вещества. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,39 г светло-коричневой жидкости. Ее использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ): 187 (М+Н); время удерживания=0,14 мин.
Стадия 3. Смесь промежуточного продукта О (60 мг, 0,168 ммоль), полученного выше циклогексадиамина (100 мг, 0,537 ммоль) и 2,6-лутидина (0,039 мл, 0,0,337 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали в сосуде с крышкой в нагревательном блоке в течение 18 ч. ЖХ/МС показывала наличие примерно 50% продукта. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ (АЦН в воде в градиентном режиме 10% - 50% за 16 мин) и лиофилизировали и получали 25 мг светло-желтого порошкообразного вещества. ЖХ-МС (т/ζ): 522/524 (М+Н); время удерживания=0,62 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,24-1,47 (т, 5Н), 1,50-1,79 (т, 2Н), 1,79-2,01 (т, 4Н), 2,11-2,31 (т, 4Н), 3,16-3,26 (т, 2Н), 3,28-3,45 (т, 5Н), 3,45-3,66
- 78 023561 (т, 4Н), 6,82 (ά, 1=9,39 Гц, 1Н), 7,05 (Ьг. 5., 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,78 (ά, 1=9,39 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,76 (Ьг. 5., 1Н).
Пример 68 (соединение 197). 5'-Хлор-№-(3-фторбензил)-Ш'-(транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 2'-хлор-5'-фтор-^(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
К раствору 6-бром^-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (636 мг, 2,262 ммоль) и 2-хлор-5фторпиридин-4-ил-бороновой кислоты (555 мг, 3,17 ммоль) в ДМЭ (4 мл) и 2 М №-ьСО3 водному раствору (2 мл) добавляли аддукт ΡάС12(άррГ)·СН2С12 (92 мг, 0,113 ммоль). Затем смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем ДМЭ выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Органические вещества объединяли, затем промывали с помощью Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 20% ЕЮЛс/гексан) и получали 2'-хлор-5'-фтор-^(3фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амин (84 мг).
Стадия 2. Получение 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№-(транс-4-((метиламино)метил)циклогексил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд добавляли 2'-хлор-5'-фтор^-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-6-амин (34 мг, 0,102 ммоль), транс-циклогексан-1,4-диамин (52,7 мг, 0,461 ммоль), 1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладий(0) (13,39 мг, 10,25 мкмоль), КОН (51,8 мг, 0,922 ммоль) и диоксан (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании при 70°С в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮЛс и промывали с помощью Н2О (х2), затем насыщенным рассолом (х2), затем сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и затем лиофилизировали и получали 5'-хлор-№-(3-фторбензил)-№-(транс-4((метиламино)метил)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (7,9 мг), ЖХМС (т/ζ): 410,3 (МН+); время удерживания=0,60 мин в виде соли с ТФК. 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^4, 25°С) 1,40-1,70 (т, 4Н), 2,052,25 (т, 4Н), 3,10-3,25 (т, 1Н), 3,55-3,64 (т, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 6,76 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93-7,00 (т, 1Н), 7,11 (ά, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,28-7,36 (т, 1Н), 7,52 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,61 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н).
Пример 69 (соединение 180). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-№-(3-фторбензил)-5'-метокси-2,4'бипиридин-2',6-диамин.
Стадия 1. Получение 2'-хлор-^(3-фторбензил)-5'-метокси-2,4'-бипиридин-6-амина.
К раствору 6-бром^-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (555 мг, 1,974 ммоль) и 2-хлор-5метоксипиридин-4-илбороновой кислоты (518 мг, 2,76 ммоль) в ДМЭ (4 мл) и 2 М №-ьСО3 водном растворе (2 мл) добавляли аддукт ΡάС12(άррГ)·СН2С12 (81 мг, 0,099 ммоль). Затем смесь нагревали при 110°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем ДМЭ выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Органические вещества объединяли, затем промывали с помощью Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 15 до 25% ЕЮЛс/гексан) и получали 2'-хлор^-(3фторбензил)-5'-метокси-2,4'-бипиридин-6-амин (53 мг).
Стадия 2. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-№-(3-фторбензил)-5'-метокси-2,4'бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд добавляли 2'-хлор^-(3-фторбензил)-5'-метокси-2,4'-бипиридин-6-амин (30 мг, 0,087 ммоль), транс-циклогексан-1,4-диамин (45 мг, 0,394 ммоль), 1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладий(0) (11,4 мг, 8,73 мкмоль), КОН (45 мг, 0,802 ммоль) и диоксан (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и затем разбавляли водой. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (х3). Твердое вещество затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и затем лиофилизировали и получали №'-(транс-4-аминоциклогексил)-№-(3-фторбензил)-5'метокси-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (6,5 мг), ЖХМС (т/ζ): 422,3 (МН+); время удерживания=0,54 мин в виде соли с ТФК. !Н-ЯМР (400 МГц, метанол^4, 25°С) 1,40-1,66 (т, 4Н), 2,05-2,25 (т, 4Н), 3,10-3,25 (т, 1Н), 3,55-3,64 (т, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 4,57 (5, 2Н), 6,69 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (т, 1Н), 7,10 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (т, 2Н), 7,48-7,52 (т, 2Н), 7,53-7,58 (т, 1Н).
- 79 023561
Пример 70 (соединение 211). бипиридин-2',6-диамин
Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-Ы6-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-
Стадия 1. Получение 2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-бипиридин-6-амина.
К раствору 6-бром-Ы-(3-фторбензил)пиридин-2-амина (85 мг, 0,302 ммоль) и 2-фтор-5-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (102 мг, 0,430 ммоль) в ДМЭ (2 мл) и 2 М Ыа2СО3 водного раствора (1 мл) добавляли аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (21 мг, 0,026 ммоль). Затем смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем ДМЭ выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества объединяли, затем промывали с помощью Н2О Ц3), насыщенным рассолом Ц3), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 15 до 25% ЕЮАс/гексан) и получали 2'фтор-Ы-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-бипиридин-6-амин (43 мг).
Стадия 2. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы6-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-бипиридин2'.6-диамина.
К раствору 2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-бипиридин-6-амина (18 мг, 0,058 ммоль) и транс-циклогексан-1,4-диамина (39,6 мг, 0,347 ммоль) в ΝΜΡ (0,3 мл) добавляли ДИПЭА (20 мкл, 0,115 ммоль). Смесь нагревали при 130°С в течение 48 ч. Смеси давали охладиться затем разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс ^3). Объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом Ц2), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и затем лиофилизировали и получали Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-М6-(3-фторбензил)-5'-метил-2,4'-бипиридин-2',6диамин (4,2 мг), ЖХМС (т/ζ): 406,3 (МН+); время удерживания=0,53 мин в виде соли с ТФК.
Пример 71 (соединение 280). Рацемический 3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№(транс-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение рацемического бензил-транс-4-(тетрагидрофуран-3иламино)циклогексилкарбамата.
При перемешивании к раствору бензил-транс-4-аминоциклогексилкарбамата (396 мг, 1,595 ммоль) в СН2С12 (9 мл) в атмосфере аргона добавляли дигидрофуран-3(2Н)-он (151 мг, 1,754 ммоль), затем уксусную кислоту (150 мкл, 2,62 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (439 мг, 2,073 ммоль). Перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс и 1 М ЫаОН. Органические вещества объединяли, затем промывали с помощью 1 М ЫаОН Ц2), водой Ц2), насыщенным рассолом Ц2), затем сушили (Яа28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали рацемический бензил-транс-4-(тетрагидрофуран-3иламино)циклогексилкарбамат (495 мг). Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение рацемического трет-бутил-транс-4-аминоциклогексил(тетрагидрофуран-3ил)карбамата.
При перемешивании к раствору рацемического бензил-транс-4-(тетрагидрофуран-3иламино)циклогексилкарбамата (495 мг, 1,555 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ВОС-ангидрид (0,397 мл, 1,710 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере аргона в течение 21ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 15 до 25% ЕЮАс/гексан). Раствор полученного содержащего защитную группу Вос промежуточного продукта (135 мг, 0,323 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрировали в атмосфере водорода в присутствии 10% Ρά/С (24 мг, 0,226 ммоль) в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали рацемический трет-бутил-транс-4аминоциклогексил(тетрагидрофуран-3-ил)карбамат (100 мг). Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 80 023561
Стадия 3. Получение рацемического 3,5'-дихлор-П6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-П2'-(транс4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
В сцинтилляционный сосуд добавляли 3,5'-дихлор-2'-фтор-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-6-амин (25 мг, 0,070 ммоль), рацемический трет-бутил-транс-4аминоциклогексил(тетрагидрофуран-3-ил)карбамат (21,95 мг, 0,077 ммоль), ДИПЭА (24,51 мкл, 0,140 ммоль) и ΝΜΡ (0,2 мл). Смесь нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали водой (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (Иа2804), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в СН2С12 (0,4 мл) и обрабатывали с помощью ТФК (100 мкл. 1,298 ммоль). Через 30 мин смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и затем лиофилизировали и получали рацемический 3,5'-дихлор-Н6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-(транс-4-(тетрагидрофуран-3иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (10,8 мг), ЖХМС (т/ζ): 520,1/522,0 (наличие изотопного бис-хлоридного фрагмента в виде МН+); время удерживания=0,59 мин в виде соли с ТФК.
Пример 72 (соединение 320). 3,5'-Дихлор-№-(транс-4-(((К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)аминоциклогексил)-П6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
При перемешивании к раствору №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-П6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (68 мг, 0.151 ммоль) в ДМФ (0,2 мл) добавляли ДИПЭА (80 мкл, 0,458 ммоль), затем (8)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (42 мг, 0,147 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 19 ч. Смеси давали охладиться, затем разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). Органические вещества объединяли, затем промывали водой (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (Να280.1), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 3,5'-дихлор-№-(транс-4-(((К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)аминоциклогексил)-П6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин (4,4 мг), ЖХМС (т/ζ): 564,4/566,3 (наличие изотопного бис-хлоридного фрагмента в виде МН+) время удерживания=0,65 мин в виде соли с ТФК.
Пример 73 (соединения 323 и 327). 3,5'-Дихлор-№-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексил)-П6-(((8)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин и 3,5'дихлор-П2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-П6-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение рацемического (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната.
При перемешивании к раствору (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метанола (1,0 г, 8,61 ммоль) и ДМАП (0,053 г, 0,430 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) и пиридине (6,96 мл, 86 ммоль) добавляли тозил-С1 (1,805 г, 9,47 ммоль). Через 16 ч смесь выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали распределению между ЕЮАс и водой. Органические вещества разделяли, затем промывали с помощью 0,1 М НС1 (х3), Н2О (х1), насыщенным водным раствором ШНСГОз (х2), Н2О (х 1), насыщенным рассолом (х1), затем сушили (Иа2804), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали рацемический (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (2,034 г). Полученный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение рацемического трет-бутил-6-бром-5-хлорпиридин-2-ил((тетрагидро-2Н-пиран3-ил)метил)карбамата.
При перемешивании к охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-6-бром-5-хлорпиридин-2илкарбамата (1,00 г, 3,25 ммоль) в ДМФ (13,0 мл) в атмосфере аргона добавляли 60% дисперсию КаН (0,156 г, 3,90 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли рацемический (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (1,143 г, 4,23 ммоль). Затем смеси давали нагреться до 25°С и перемешивание продолжали в течение 19 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщен- 81 023561 ным раствором ΝΉ4Ο и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). Органические вещества промывали водой (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (№^О4) фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 5% до 15% ЕЮАс/гептаны) и получали рацемический трет-бутил-б-бром-5-хлорпиридин-2ил((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)карбамат (938 мг).
Стадия 3. Получение трет-бутил-3,5'-дихлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-б-ил((гетрагидро-2Н-пиран-3ил)метил)карбамата.
В сцинтилляционный сосуд добавляли рацемический трет-бутил-б-бром-5-хлорпиридин-2ил((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)карбамат (832 мг, 2,051 ммоль), 5-хлор-2-фторпиридин-4илбороновую кислоту (719 мг, 4,10 ммоль) и аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (1б7 мг, 0,205 ммоль), затем ДМЭ (3 мл) и 2 М водный раствор №уСО3 (2 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 20 ч, затем давали охладиться и добавляли воду и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3). Органические вещества промывали водой (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (№^О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 5% до 15% ЕЮАс/гептаны) и получали рацемический трет-бутил-3,5'-дихлор-2'-фтор2,4'-бипиридин-б-ил((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)карбамат (374 мг) Стадия 4. Получение 3,5'дихлор-№'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-№-((^)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина и 3,5'-дихлор-№-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексил)-№-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
В сцинтилляционный сосуд добавляли рацемический трет-бутил-3,5'-дихлор-2'-фтор-2,4'бипиридин-б-ил((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)карбамат (114 мг, 0,250 ммоль), транс-Ш-((Р)-1метоксипропан-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (70 мг, 0,37б ммоль) и ДИПЭА (0,088 мл, 0,501 ммоль), затем ΝΜΡ (0,1 мл). Смесь нагревали при 110°С в течение б0 ч затем концентрировали в вакууме.
Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали. Полученное белое твердое вещество превращали в свободное основание путем растворения в ЕЮАс и последующей промывки с помощью 1 М №ЮН (х3), водой (х2), насыщенным рассолом (х2), последующей сушки (№^О4), фильтрования и выпаривания при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали с помощью хиральной разделительной хроматографии и получали 3,5'-дихлор-№'(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-№-((^)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',б-диамин (мг), ЖХМС (т/ζ): 522,1/523,9 (МН+), 1к=0,б75 мин и 3,5'-дихлор-№-(транс-4((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-№-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин (мг) ЖХМС 522,1/523,9 (т/ζ): (МН+); время удерживания=0,б75 мин.
Пример 74 (соединения 321 и 325). 3,5'-Дихлор-№-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексил)-№-((^)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин и 3,5'дихлор-№'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-№-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Соединения получали в соответствии с примером 73, но с использованием тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метанола и получали 3,5'-дихлор-№'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-№((^)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин ЖХМС (т/ζ): 522,1/524,1 (МН+); время удерживания=0,708 мин и 3,5'-дихлор-№-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)№-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин ЖХМС (т/ζ): 522,1/524,1 (МН+); время удерживания=0,708 мин.
Пример 75 (соединение 208). Транс-4-(5-хлор-4-(б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол
Стадия 1. Получение б-хлор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
Смесь 2,б-дихлорпиразина (950 мг, б,38 ммоль), ДМСО (14 мл), ТЭА (1,0б7 мл, 7,б5 ммоль) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (771 мг, б,70 ммоль) перемешивали при 75°С в течение б ч и за про- 82 023561 теканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью 300 мл этилацетата, промывали 1 М раствором №ОН (1ж), водой (1ж), насыщенным раствором соли (1ж), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали до постоянной массы и получали 1185 мг искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 228,0 (МН+); время удерживания=0,73 мин.
Стадия 2. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
Смесь 6-хлор-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина (1390 мг, 6,10 ммоль), 5-хлор2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (2141 мг, 12,21 ммоль), аддукта РйС12(йрр£)-СН2С12 (399 мг, 0,488 ммоль), ДМЭ (24 мл) и 2 М карбоната натрия (9,16 мл, 18,31 ммоль) перемешивали при 110-115°С в течение 90 мин и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 30 мл этилацетата и 20 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с 80 г силикагеля при элюировании с помощью 20-75% этилацетата в гептане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 980 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 323,0 (МН+); время удерживания=0,81 мин.
Стадия 3. Получение транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексанола.
Смесь 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина (375 мг, 1,162 ммоль), ДМСО (3,5 мл) и транс-4-аминоциклогексанола (1204 мг, 10,46 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционной смеси давали охладиться, добавляли 300 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3ж), водой (2ж), насыщенным раствором соли (1ж), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали неочищенное твердое вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при медленном элюировании смесью от (80% этилацетат 20% гептана с добавлением 2% МеОН) до 100% этилацетат с добавлением 2% МеОН. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы, лиофилизировали из раствора 1:1 АЦН/вода (неполное растворение), повторно лиофилизировали из 80 мл раствора (60/40) АЦН/вода при обработке ультразвуком для растворения твердого вещества и получали 270 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 418,3 (МН+); время удерживания=0,52 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-й4, 25°С) δ част./млн 1,19-1,55 (т, 6Н), 1,71 (й, 1=12,89 Гц, 2Н), 1,85-2,15 (т, 5Н), 3,28-3,32 (йМеОН, 2Н кажущийся), 3,40 (1й, 1=11,72, 1,76 Гц, 2Н), 3,50-3,73 (т, 2Н), 3,94 (йй, 1=11,28. 3,08 Гц, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 7,86 (5, 2Н), 7,99 (5, 1Н).
Пример 76 (соединение 215 и 216). 1-((К)-3-((2'-(Транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)пиперидин-1-ил)этанон и 1-((К)-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)пиперидин-1 -ил)этанон
Стадия 1. Получение (К)-трет-бутил-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь транс-№-(5'-хлор-6-фтор-2,4'-бипиридин-2'-ил)циклогексан-1,4-диамин (пример 1а, стадия 2)(50 мг, 0,156 ммоль), ДМСО (0,75 мл), (К)-трет-бутил-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (167 мг, 0,779 ммоль) и ТЭА (0,033 мл, 0,234 ммоль) перемешивали при 100-105°С в течение 40 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 0,75 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали 36 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 515,4 (МН+); время удерживания=0,64 мин;
Стадия 2. Получение бензил-транс-4-(5'-хлор-6-((8)-пиперидин-3-илметиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексилкарбамата.
Смесь (К)-трет-бутил-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (36 мг, 0,070 ммоль), ДХМ (1,2 мл), ТЭА (0,019 мл, 0,140 ммоль) и бензил-2,5-диоксопирролидин-1-илкарбоната (26,1 мг, 0,105 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. К этой неочищенной реакционной смеси добавляли 25 мл этилацетата, промывали 2 М карбонатом натрия, водой (2ж) и насыщенным раствором соли (1ж), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и получали неочищенный промежуточный продукт. К неочищенному промежуточному продукту добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до постоянной массы, растворяли в 1
- 83 023561 мл ДМСО и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 15 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 549,4 (МН+); время удерживания=0,67 мин.
Стадия 3. Получение 1-((К)-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)пиперидин-1-ил)этанона и 1-((К)-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)пиперидин-1-ил)этанона.
Смесь бензил-транс-4-(5'-хлор-6-((8)-пиперидин-3-илметиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексилкарбамата (15 мг, 0,027 ммоль), ДХМ (2 мл), ТЭА (0,011 мл, 0,082 ммоль) и уксусного ангидрида (3,09 мкл, 0,033 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Растворитель выпаривали. Колбу с реакционной смесью продували аргоном, добавляли 10% палладий на активированном угле (5 мг, 4,70 мкмоль) и затем осторожно добавляли МеОН (0,8 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 45 мин при температуре окружающей среды и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. К неочищенной реакционной смеси добавляли 2 мл ДХМ, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в 1,0 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 2 фракции, соответствующие двум искомым соединениям соответственно. После лиофилизации получали 4,0 мг 1-((К)-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)пиперидин-1-ил)этанона в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 457,2 (МН+); время удерживания=0,46 мин. Кроме того, также получали 1,0 мг 1-((К)-3-((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)пиперидин-1-ил)этанона в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 423,2(МН+); время удерживания=0,45 мин. Эта реакция давала 2 продукта, которые разделяли и очищали с помощью ВЭЖХ.
Пример 77 (соединение 249). 6-(2-(Транс-4-(аминометил)циклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)Ы-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-йл)метил)пиразин-2-амин
Стадия 1. Получение 6-хлор-Ы-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (298 мг, 2,000 ммоль), ДМСО (6 мл), ТЭА (0,418 мл, 3,00 ммоль) и Νметил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (264 мг, 2,040 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 16 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 150 мл этилацетата, промывали 1 М раствором ЫаОН (1х), водой (2х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали до постоянной массы и получали 475 мг искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 242,0 (МН+); время удерживания=0,85 мин.
Стадия 2. Получение 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиразин-2-амина.
К 6-хлор-Ы-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амину (450 мг, 1,862 ммоль) добавляли 5-хлор-2-фторпиридин-4-илбороновую кислоту (588 мг, 3,35 ммоль), аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (182 мг, 0,223 ммоль), ДМЭ (8 мл) и 2 М карбонат натрия (2,79 мл, 5,59 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110-115°С в течение 90 мин и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 20 мл этилацетата и 10 мл метанола, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с 24 г силикагеля при элюировании с помощью 20-75% этилацетата в гептане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 499 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 337,1 (МН+); время удерживания=0,90 мин.
Стадия 3. Получение 6-(2-(транс-4-(аминометил)циклогексиламино)-5-хлорпиридин-4-ил)-Ы-метилЫ-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амина.
Смесь 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ы-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2амина (15 мг, 0,045 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)метилкарбамата (92 мг, 0,401 ммоль) перемещивали при 100-105°С в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. К неочищенному промежуточному продукту добавляли 6 М водный раствор НС1 (120 мкл, 0,720 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 40 мин и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 15,6 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 445,2 (МН+); время удерживания=0,59 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,12-1,47 (т, 6Н), 1,59 (б, 1=12,60 Гц, 2Н), 1,67 (ббб, 1=7,18, 3,81, 3,66 Гц, 1Н), 1,92 (б, 1=12,31
- 84 023561
Гц, 2Н), 2,01-2,11 (т, 1Н), 2,16 (άΙ=11,43 Гц, 2Н), 2,83 (ά, 1=7,03 Гц, 2Н), 3,17 (5, 3Н), 3,33-3,45 (т, 2Н), 3,56 (ά, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,60-3,72 (т, 1Н), 3,93 (άά, 1=11,14, 2,93 Гц, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 8,02 (ά, 1=2,64 Гц, 2Н), 8,11 (5, 1Н).
Пример 78 (соединение 244). №(Транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексил)ацетамид
Стадия 1. Получение ^(транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-иламино)циклогексил)ацетамида.
Смесь транс-Ν 1 -(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамина (пример 85) (14 мг, 0,034 ммоль), ДХМ (0,5 мл), ТГФ (0,500 мл), ТЭА (0,014 мл, 0,101 ммоль) и уксусного ангидрида (3,48 мкл, 0,037 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Растворитель выпаривали, добавляли 1,0 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 6,3 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 445,2 (МН+); время удерживания=0,59 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанолШ4, 25°С) δ част./млн 1,21-1,55 (т, 6Н), 1,70 (ά, 1=12,89 Гц, 2Н), 1,92 (5, 3Н), 1,93-2,06 (т, 3Н) 2,10 (Ьг. 5., 2Н), 3,28-3,32 (бМеОН, 2Н кажущийся), 3,343,47 (т, 2Н), 3,55-3,73 (т, 2Н), 3,94 (άά, 1=11,28, 3,08 Гц, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 7,94 (5, 2Н), 8,01 (5, 1Н).
Пример 79 (соединение 254). 3,5'-Дихлор-И2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 3,5'-дихлор-Н2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-Ы6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (пример 87) (40 мг, 0,089 ммоль), карбоната калия (30,7 мг, 0,222 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и 2-(метилсульфонил)этилметансульфоната (пример 20, стадия 1) (26,9 мг, 0,133 ммоль) перемешивали при 100°С и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Через 4 ч к неочищенной реакционной смеси добавляли 2-(метилсульфонил)этилметансульфонат (26,9 мг, 0,133 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, 0,5 мл ДМСО добавляли, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 16,9 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 556,2 (МН+); время удерживания=0,61 мин; !Н ЯМР (300 МГц, метанолШ4, 25°С) δ част./млн 1,18-1,53 (т, 4Н), 1,53-1,72 (т, 4Н), 1,86 (άάάά, 1=14,83, 7,58, 3,96,3,81 Гц, 1Н), 2,24 (ά, 1=10,55 Гц, 4Н), 3,11 (5, 3Н), 3,19 (ά, 1=6,74Т4, 2Н), 3.25 (Ьг. 5., 1Н), 3,38 (ίά, 1=11,72, 1,76 Гц, 2Н), 3,56 (5, 4Н), 3,72 (ί, 1=11,28 Гц, 1Н), 3,92(άά, 1=11,28, 2,78 Гц, 2 Н) 6,61 (ά, 1=9,08 Гц, 1Н), 6,67-6,77 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1=9,08 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н).
Пример 80 (соединение 258). 3,5'-Дихлор-Н2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Н6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 3,5'-дихлор-Н2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (пример 87)(40 мг, 0,089 ммоль), карбоната калия (30,7 мг, 0,222 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и 1-бром-2-метоксиэтана (18,52 мг, 0,133 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. К неочищенной реакционной смеси добавляли ВОС- 85 023561 ангидрид (0,041 мл, 0,178 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Содержащий группу ВОС промежуточный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали соль с ТФК, которую затем смешивали с 4 М НС1 (1 мл, 4,00 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток растворяли в 1 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 5,3 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 508,2 (МН+); время удерживания=0,63 мин.
Пример 81 (соединение 259). 2-(Транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)этанол
Стадия 1. Получение 2-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)этанола.
Смесь Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ж-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина (пример 87)(40 мг, 0,089 ммоль), карбоната калия (30,7 мг, 0,222 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и 2-бромэтанола (16,65 мг, 0,133 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХ-МС. К этой неочищенной реакционной смеси добавляли ВОС-ангидрид (0,041 мл, 0,178 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Содержащий группу ВОС промежуточный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали соль с ТФК. Затем добавляли 4 М НС1 в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток растворяли в ДМСО, очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 6,1 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 494,2 (МН+); время удерживания=0,60 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,18-1,51 (т, 4Н), 1,50-1,73 (т, 4Н), 1,78-1,95 (т, 1=14,80, 7,62, 7,47, 3,66, 3,66 Гц, 1Н), 2,23 (б, 1=11,43 Гц, 4Н), 3,09 -3,24 (т, 5Н), 3,38 (1б, 1=11,79, 1,61 Гц, 2Н), 3,64-3,77 (т, 1Н), 3,773,84 (т, 2Н), 3,92 (бб, 1=11,28, 3,08 Гц, 2Н), 6,59 (б, 1=9,08 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 7,49 (б, 1=8,79 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н).
Пример 82 (соединение 265). Ш'-(Транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-Ж-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение 3-хлор-2'-фтор-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина.
Смесь 6-бром-5-хлор-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2-амина (промежуточный продукт Е) (630 мг, 2,062 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (639 мг, 4,54 ммоль), аддукта РбС12(брр1)-СН2С12 (168 мг, 0,206 ммоль), ДМЭ (9 мл) и 2 М карбоната натрия (3,09 мл, 6,18 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 30 мл этилацетата, 10 мл метанола, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля и при элюировании с помощью 5-45% этилацетата в гептане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 516 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 332,0 (МН+); время удерживания=0,88 мин.
Стадия 2. Получение №'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-Ж-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
Смесь 3-хлор-2'-фтор-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амина (250 мг, 0,777 ммоль), ДМСО (2 мл), и транс-циклогексан-1,4-диамина (798 мг, 6,99 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 20 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), водой (2х), фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество растворяли в 5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. По- 86 023561 сле лиофилизации получали соль с ТФК, 180 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 416,2 (МН+); время удерживания=0,52 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанолШ4, 25°С) δ част./млн 1,20-1,41 (т, 2Н), 1,46-1,74 (т, 6Н), 1,85 (άάά, 1=10,99, 7,33, 4,25 Гц, 1Н), 2,06 -2,30 (т, 4Н), 3,19 (Ьг. 5., 1Н), 3,26 (ά, 1=7,03 Гц, 2Н), 3,333,46 (т, 2Н), 3,59-3,76 (т, 1Н), 3,93 (άά, 1=11,14, 3,22 Гц, 2Н), 6,60 (ά, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 1=6,74 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,88 (ά, 1=6,74 Гц, 1Н).
Пример 83 (соединение 268). 3,5'-Дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ш'-(транс-4-(((К)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение (К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метилметансульфоната.
Смесь (К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанола (600 мг, 5,87 ммоль), ДХМ (35 мл), ТЭА (0,983 мл, 7,05 ммоль) разбавляли метансульфонилхлоридом (0,467 мл, 5,99 ммоль) путем проводимого по каплям добавления. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), водой (2х), фильтровали и концентрировали до постоянной массы и получали 980 мг искомого соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 181,0 (МН+); время удерживания=0,40 мин.
Стадия 2. Получение 3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-(транс-4-(((К)тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К Ш'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамину (пример 87) (40 мг, 0,089 ммоль) добавляли карбонат калия (30,7 мг, 0,222 ммоль), ДМСО (0,4 мл) и (К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метилметансульфонат (24,01 мг, 0,133 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Примерно через 4 ч добавляли (К)-(тетрагидрофуран-2ил)метилметансульфонат (24,01 мг, 0,133 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 9,1 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 534,3 (МН+); время удерживания=0,62 мин.
Пример 84 (соединение 272). 3,5'-Дихлор-№-(транс-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Стадия 1. Получение (15,45)-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексанола.
К 3,5'-дихлор-2'-фтор^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-6-амину (промежуточный продукт С) (712 мг, 1,999 ммоль) добавляли ДМСО (4,5 мл), ТЭА (1,114 мл, 8,00 ммоль) и (15,45)-4аминоциклогексанол (607 мг, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 95-100°С в течение 96 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х) водой (2х) и концентрировали до постоянной массы. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 40 г силикагеля при элюировании с помощью 25-95% этилацетата в гептане. Искомые фракции концентрировали до постоянной массы и получали 380 мг искомого соединения в виде свободного основания. ЖХМС (т/ζ): 451,1 (МН+); время удерживания=0,65 мин.
Стадия 2. Получение (15,45)-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексилметансульфоната.
К (15,45)-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанолу (375 мг, 0,831 ммоль) добавляли ДХМ (8 мл) и ТЭА (0,174 мл, 1,246 ммоль) и полученную смесь охлаждали в бане со льдом до 0°С. Затем при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (0,071 мл, 0,914 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. К неочищенной реакционной смеси добавляли 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия
- 87 023561 (1 х ) водой (2х ) и концентрировали до постоянной массы и получали, 441 мг искомого соединения в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 529,3 (МН+); время удерживания=0,75 мин.
Стадия 3. Получение 3,5'-дихлор-№'-(транс-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина.
К (15,45)-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексилметансульфонату (48 мг, 0,091 ммоль) добавляли трет-бутанол (0,22 мл) и 2-метокси^метилэтанамин (202 мг, 2,266 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95-100°С в течение 5 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 12 мл этилацетата, затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 х ) водой (2х ) и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в 1 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 8,61 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 522,2 (МН+); время удерживания=0,63 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,18-1,56 (т, 4Н), 1,59-1,79 (т, 4Н), 1,79-1,95 (т, 1Н), 2,02 - 2,35 (т, 4Н), 2,87 (5, 3Н), 3,19 (б, 1=6,74 Гц, 2Н), 3,24 (б, 1=3,52 Гц, 1Н), 3,32-3,41 (т, 3Н), 3,42 (5, 3Н), 3,46-3,58 (т, 1Н), 3,63-3,78 (т, 3Н), 3,92 (бб, 1=11,14, 2,93 Гц, 2Н), 6,60 (б, 1=9,08 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 7,49 (б, 1=9,08 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н).
Пример 85 (соединение 203). Транс-Ш-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение транс-Ш-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина.
К 6-(5-хлор-2-фторпиридин-4-ил)-Ш-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиразин-2-амину (пример 75 стадия 2) (20 мг, 0,062 ммоль) добавляли ДМСО (0,6 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (63,7 мг, 0,558 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 100-105°С в течение 18 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 13,7 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 417,3 (МН+); время удерживания=0,46 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-б4, 25°С) δ част./млн 1,22-1,78 (т, 8Н), 1,81-2,01 (т, 1Н), 2,03-2,28 (т, 4Н), 3,05-3,21 (т, 1Н), 3,28-3,32 (бМеОН, 2Н кажущийся), 3,39 (1б, 1=11,72, 1,76 Гц, 2Н), 3,62-3,79 (т, 1Н), 3,94 (бб, 1=11,14,3,22 Гц, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 7,92 (б, 1=2,93 Гц, 2Н), 8,05 (5, 1Н).
Пример 86 (соединение 243). Транс-Ш-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)-№-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин
Стадия 1. Получение транс-Ш-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2ил)пиридин-2-ил)-№-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамина.
К транс-№-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамину (пример 85) (16 мг, 0,038 ммоль) добавляли ДМСО (0,4 мл), карбонат калия (15,91 мг, 0,115 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (7,47 мг, 0,054 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали соль с ТФК, 2,7 мг искомого соединения. ЖХМС (т/ζ): 475,2 (МН+); время удерживания=0,51 мин.
- 88 023561
Пример 87 (соединение 253). Ы2'-(Транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ыб-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-'2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ыб-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
К 3,5'-дихлор-2'-фтор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-б-амину (промежуточный продукт 0)(250 мг, 0,702 ммоль) добавляли ДМСО (3 мл) и транс-циклогексан-1,4-диамин (952 мг, б,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью 250 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 х ), водой (З х ) и концентрировали до постоянной массы и получали 320 мг продукта в виде свободного основания, которое использовали без дополнительной очистки. Порцию искомого соединения, 25 мг очищали с помощью препаративной ЖХ и лиофилизировали и получали 17,б мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 450,2 (МН+); время удерживания=0,58 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанол^4, 25°С) δ част./млн 1,1б-1,7б (т, 8Н), 1,7б-1,98 (т, 1Н), 2,04-2,27 (т, 4Н), 3,0б-3,1б (т, 1Н), 3,19 (ά, 1=б,74 Гц, 2Н), 3,37 (ΐ, 1=11,87 Гц, 2Н), 3,б2-3,77 (т, 1Н), 3,92 (άά, 1=11,28, 3,08 Гц, 2Н), б,б1 (ά, 1=8,79 Гц, 1Н), б,73 (к, 1Н), 7,50 (ά, 1=9,08 Гц, 1Н), 8,04 (к, 1Н).
Пример 88 (соединение 178). 5'-Хлор-Ыб-(3-фторбензил)-Ы2'-метил-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
Стадия 1. Получение 5'-хлор-Ыб-(3-фторбензил)-Ы2'-метил-2,4'-бипиридин-2',б-диамина.
К смеси 5'-хлор-2'-фтор-Ы-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-б-амина (промежуточный продукт В) (15 мг, 0,045 ммоль) добавляли ДМСО (0,4 мл) и 40% метиламин в воде (200 мкл, 2,29З ммоль), в пробирке для микроволновой печи нагревали микроволновым излучением при 145°С в течение 900 с и за протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. Большую часть амина удаляли в вакууме, добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ. После лиофилизации получали 13,9 мг искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 343,0 (МН+); время удерживания=0,б7 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, метанолЦ4, 25°С) δ част./млн 2,97 (к, ЗН), 4,б2 (к, 2Н), б,81 (ά, 1=8,50 Гц, 1Н), б,91-7,02 (т, ЗН), 7,09 (ά, 1=9,9б Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=7,б2 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (т, 1Н), 7,б9 (άά, 1=8,50, 7,33 Гц, 1Н), 8,03 (к, 1Н).
Пример 89 (соединение 332). 5'-Хлор-5-фтор-Ыб-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы'(транс-4-(( 1,1 -диоксогексагидро-1 -тиопиран-4-ил)-3 -иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин
К раствору Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ыб-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин (40 мг, 0,089 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли карбонат калия (49,4 мг, 0,357 ммоль), 3-хлор-1,1-диоксотетрагидро-1-тиофен (83 мг, 0,53б ммоль) и йодид натрия (40,2 мг, 0,2б8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 42 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 3,8 мг почти белого порошкообразного искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 5бб,2 (МН+); время удерживания=0,б4 мин.
- 89 023561
Пример 90 (соединение 333). 5'-Хлор-5-фтор-И2'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2ил)метил)аминоциклогексил)-Н6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
К раствору Н2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Н6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина (21 мг, 0,048 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли 2-метил-1,3диоксолан-2-карбальдегид (синтезировали по методике, описанной в Огд. Ьей., 2009, 11, 3542-3545), триацетоксиборогидрид натрия (20,51 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 12 мг почти белого порошкообразного искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 534,1 (МН+); время удерживания=0,62 мин.
Пример 91 (соединение 349) (4-((5'-Хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол
Стадия 1. Синтез метил-4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата К 1-бром-2-(2бромэтокси)этану (2,57 г, 11,10 ммоль) в ДМСО (6 мл, при неудаче следует использовать ДМФ) при комнатной температуре последовательно добавляли метилцианоацетат (1 г, 10,09 ммоль) и ИВИ (3,35 мл, 22,20 ммоль). Коричневую смесь нагревали при 85°С в закрытом крышкой стеклянном сосуде в течение 3 ч. Полученный раствор был темно-коричневым. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,944 г коричневого масла. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез (4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола.
К неочищенному продукту, полученному на стадии 1 (0,944 г, 5,58 ммоль) в ТГФ (5 мл) (темнокоричневый раствор), при 0°С добавляли АГЛ (5,58 мл, 5,58 ммоль) по каплям шприцем. Коричневую смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Полученная смесь была мутной и желтой. ЖХ/МС показывала наличие искомого продукта. К реакционной смеси при 0°С добавляли твердый декагидрат сульфата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем фильтровали и промывали с помощью ДХМ. Желтый фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,74 г оранжевого масла. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез (4-((6-бромпиридин-2-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола.
К 2-бром-6-фторпиридину (0,448 г, 2,55 ммоль) в ЯМР (4 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли триэтиламин (0,852 мл, 6,12 ммоль) и неочищенный продукт, полученный на стадии 2 (370 мг, 2,55 ммоль). Желтую смесь нагревали при 75°С в закрытом крышкой стеклянном сосуде в течение 3 ч. ЖХ/МС указывал на составляющую примерно 20% степень превращения в продукт. Нагревание продолжали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,5 г коричневого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью сиетемы Апа1од1х (колонка с 24 г силикагеля, градиентный режим: 0 мин, 100% н-гексан; 2-127 мин, 10% ЕЮАс в гексане; 7-13 мин, 20% ЕЮАс в гексане; 13-16 мин, 30% ЕЮАс в гексане; 16-30 мин, 50% ЕЮАс в гексане; 30-35 мин, 100% ЕЮАс). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме и получали 0,13 г искомого продукта в виде белых кристаллов. ЖХМС (т/ζ): 301/303 (МН+); время удерживания=0,67 мин.
Стадия 4. Синтез (4-((5'-хлор-2'-фтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанола.
По такой же методике, что и описанная в примере 1Ь, с использованием (4-((6-бромпиридин-2иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (полученного на стадии 3) и 5-хлор-2-фторпиридин- 90 023561
4-илбороновой кислоты получали искомый продукт. ЖХМС (т/ζ): 352 (МН'); время удерживания=0,54 мин.
Стадия 5. Синтез (4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола.
По такой же методике, что и описанная в примере 1Ь с использованием (4-((5'-хлор-2'-фтор-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (полученного на стадии 4) и транс-ΝΊ((К)-1-метоксипропан-2-ил)циклогексан-1,4-диамина получали искомый продукт. ЖХМС (т/ζ): 518,2 (МН'); время удерживания=0,47 мин.
Пример 92 (соединение 348). 3,5'-Дихлор-М6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-(транс-4-(1,1диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
Соединение Ы2'-(4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-М6-((те1рагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин (0,100 г, 0,222 ммоль) (синтезировали таким же образом, как описано в примере 1Ь), 2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он-1,1-диоксид (0,036 г, 0,244 ммоль) и триэтиламин (0,251 мл, 0,182 г, 1,798 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (1,0 мл) и помещали в атмосферу аргона. Затем этот раствор обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,094 г, 0.444 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем проводили ЖХ-МС. Реакция протекала примерно на 25%. Дополнительно добавляли 2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он-1,1-диоксид (~ 4 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (~8 экв.) и реакции давали протекать в течение еще 27 ч. По данным ЖХ/МС реакция протекала примерно на 60%. Реакцию останавливали насыщенным раствором ЫаНСОз (15 мл). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x15 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (1x15 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Вещество очищали с помощью ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 19,7 мг почти белого порошкообразного искомого соединения в виде соли с ТФК. ЖХМС (т/ζ): 582/584 (МН'); время удерживания=0,58 мин.
Пример 93 (соединение 310). 4-((5'-Хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Это соединение синтезировали по методике примера 1Ь с использованием промежуточных продуктов АВ (40 мг, 0,115 ммоль) и Ы1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (синтезировали на стадии 2 примера 67, 107 мг, 0,577 ммоль). Продукт получали в виде почти белого порошкообразного вещества (30,2 мг, выход 35,5%). ЖХМС (т/ζ): 513,2 [М+Н]+; время удерживания=0,531 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ част./млн 1,04 (6, 1=6,26 Гц, 2Н), 1,12-1,37 (т, 3Н), 1,84-2,06 (т,3Н) 2,102,25 (т, 2Н), 2,44-2,69 (т, 1Н), 2,91-3,11 (т, 1Н), 3,20-3,39 (т, 3Н), 3.43-3,60 (т, 1Н), 3,61-3,83 (т, 3Н), 3,90-4,08 (т, 2Н), 4,41 (6, 1=8,22 Гц, 1Н), 4,67-4,93 (т, 1Н), 6,37-6,62 (т, 2Н), 6,97 (6, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,39-7,58 (т, 1Н).
Пример 94 (синтез соединения 340). Синтез 4-((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрила
Это соединение синтезировали по методике примера 1Ь с использованием промежуточных продуктов АА (50 мг, 0,137 ммоль) и Ы1-((К)-1-метоксипропан-2-ил)циклогексан-транс-1,4-диамина (синтезировали на стадии 2 примера 67, 128 мг, 0,685 ммоль). Продукт получали в виде почти белого порошкооб- 91 023561 разного вещества 35 мг (выход 33,6%). ЖХМС (т/ζ): 531,2 [М+Н]+; время удерживания=0,595 мин.
Соединения примеров, указанных в табл. 1, получали по методикам, аналогичным описанным выше. В столбце Методика в табл. 1 указан номер примера, методика которого использована для синтеза данного соединения. Так, например, соединение 7 синтезируют по методике, описанной в примере 7, а соединение 25 синтезируют по методике, описанной в примере 1а, и т.п.
Таблица 1
Соединение N2 Структура Μ+Η (т/ζ) Время удерживания (мин) Методика
1 и-γγ н и 426,2 0,7 Пример 1а
2 н у XX,, 380,3 0,61 Пример 2
3 ЛтХ 0Ι^γΝ <АМНг 415,3 0,67 Пример 3
4 Η С,ХА ΑΑ·,χΝΗ2 Χν Μ'ΧχΎΡ 440,2 0,62 Пример 4
5 ίΥΌ С1лу Χνη Α''| н и 4 ΐ2,2 0,6 Пример 5
- 92 023561
6 с, А Ачу н и 504,2 0,77 Пример 6
7 (^ΝγΝγΧ ° снз Х кАмА>.сн Αν 511,3 0,62 Пример 7
8 н ^Ν<γ-Νγ-\ С|'^Ч£ ^'''ΌΗ άχτ Η 402,3 0,41 Пример 8
9 Η с,ли <Ανη2 ^χτ' 44(,3 0,76 Пример 9
10 Υ ΜΐΓη X ^«χτ' 483,2 0,65 Пример 10
1 ] σΧ ’ΑβΊΟ 460,3 0,72 Пример 11
- 93 023561
12 .Ν. φ Ε Η хиральный Ό %^''νη2 н υ 444,2 0,7 Пример 12
Ν С|Д? Η хиральный V, ΝΗ2
13 τ Ν ΆνΑ η υ 451,2 0,67 Пример 13
χΝ, с,Л> Ε хиральный Ό„ ζνη2
14 ό ΗάΛ ΊΓίΤ 469,1 0,56 Пример 14
ί С!·^ ^Ό,„,
15 / Α·χτΡ 451,2 0,7 Пример 15
ί СГ -γ-η γ ^'мн.
16 Н2МЖ^ 0 ЛяХгг 469,2 0,56 Пример 16
ί С!-^4 ΫΏ 7 %-^νη2
17 но^Д. 0 н υ 470,2 0,61 Пример 17
- 94 023561
18 ίτη <ΛΝ-ΟΗ3 X 454,2 0,61 Пример 18
19 Χό сЛ/ Чх%-~х,он 1 н Χν ^χτ' 470,3 0,58 Пример 19
20 лУто ?·« α^γ Υχ1//Ν^'δΌΗ3 1 η 3 γχχ 532,2 0,62 Пример 20
21 ίΥϊΊ С1 ι уСН: 440,3 0,61 Пример 21
22 Γ+'Ν ηνόη3 Η V 454,2 0,64 Пример 22
23 Η ΑγΝ^,. α>χ ΧΝ-χ χ Υχν н υ Ρ 498,3 0,65 Пример 23
- 95 023561
24 лУо, С1'^т^ ΝΗ2 С N члвХ) 414,3 0,72 Пример 1а
25 тУо. С|-^у 'νη2 γ^Ν 408,2 0,61 Пример 1а
26 χΝγβγ·\ ΟΙ-'γ^ '-Γ''ΝΗ3 ι^Ν •'^'ίΓγΥι η V 409,2 0,41 Пример 1а
27 Η χΝ γΝγ^. а#хс; 444,2 0,63 Пример 1а
27 <Ν С1-^у ^^'ΝΗί γ^Ν им^ н 1У 444,2 0,63 Пример 1а
29 ХУ V 'νη2 ό,^ Ρ 444,3 0,64 Пример 1а
- 96 023561
30 ί^Ν Хлзг' 393,2 0,54 Пример 10
31 (ΫΌ X) 374,3 0,56 Пример 2
32 Д,Сч σ τχ γ^Ν Χι-γ/ н υ 392,3 0,59 Пример 2
33 0¼ Χχ 375,3 0,36 Пример 2
34 Χ*“τχ Χχτρ 427,3 0,61 Пример 3
35 ίΝ+Χ сЛХ <АННг Χν Χο 410,3 0,41 Пример 3
- 97 023561
36 //ό, сг γ 'νη2 4χτΎ 474,2 0,66 Пример 1а
37 ΑΫχ, С1^у ?νκ2 ι^Ν ЧЛй^с 442,2 0,66 Пример 1а
38 Η <ΝγΝγ> Οΐ'^ψ ^-^'''ΝΗ; Ν 427,2 0,49 Пример 1а
39 Κ <ΝγΝγγ οι^γ ^νη, Υ*Ν Ρ ^гЛ Ρ 444,2 0,64 Пример 1а
40 Η 01 I υ'ΝΗ> Υ'Ν ^«Χϊ 416,3 0.46 Пример 1а
41 ιΥό, С1- γ --^ 'νη2 χΝ Ρ 426,3 0,6! Пример 1а
- 98 023561
42 Η ι^Ν С1 α«-ό 442,2 0,65 Пример 1а
43 Η χΝ γΝηΛ сЛЛ '-^''νη, Ли Η V 422,3 0,63 Пример 1а
44 Η <ΝγΝγ~> αχ-*υ υγ ΥΝ 438,3 0,59 Пример 1а
45 Η Λγΐγ^ ΟΙ-^γ ^^'''ΝΗ, ^ίού 492,2 0,72 Пример 1а
46 Η XX Ώ. 'νη2 θ'ίΓΎΎ ЧГГ 487,1/48 9,2 0,53 Пример 1а
47 ι>“ό ΟΙ-^γ -'^'Ш.. Л Ν Ρ ρ ^ΛΝ'~χ0Λρ 476,3 0,69 Пример 1а
- 99 023561
48 сг Ж '--/ну 486,2/48 8,2 0,67 Пример 1а
сг хЖ Ύ -/'ΝΗ.
49 СЧ-^ОИ 424,2 0,5 Пример 1а
С1 г-%Ао γ о,„,
50 ЖЖ Ж 426,2 0,6 Пример 1а
сг Η /ЖЫЖ\ /ж
51 Ж-Ν йО- /'сн, 422,2 0,63 Пример 1а
С1 Η ΛγΝνΧ Υ X,
52 ΧΝ ж 476,3 0,7 Пример 1а
г
1 сг ж. Ύ Ж^'-ин,
53 Жл 474,2 0,64 Пример 1а
- 100 023561
54 С|-^г^ 'ΝΗ2 492,2 0,73 Пример 1а
55 ί^'ΝΗ2 ρ^Ν 442,2 0,66 Пример 1а
56 Η ρ>ΝγΝγ> С|ЛЗ кА,^н; айХ) 428,3 0,66 Пример 4
57 Η γΝγ^> с,хи <_χ<νη2 ^'Ν 4ΛΒΊ0 422,3 0,6 Пример 4
58 αγ\χ», Γ ιΝ н и 423,3 0,41 Пример 4
59 Η ο,Λυ1 <χ<νη2 ά.9Ίίγ Ν 441,3 0,5 Пример 4
- 101 023561
60 /τΎί ‘-ΥίΟ 423,3 0,41 Пример 4
61 Η ^ΝγΝγ-ν. с,хО кД-.^1*нг ρ^Ν Ρ Ρ 458,3 0,65 Пример 4
62 Η с,ли к-А^нг 0йуу 456,3 0,67 Пример 4
63 Η ^уМуу ^~σ; 458,3 0,65 Пример 4
64 /Ϋη ΟΐΑ^1 Ο-,χΝΗ, θ'κ'ΧτΥ 488,3 0,67 Пример 4
65 ΓΫΏ ¢1-^¾^ ΧΧ^4γ.<ΝΗ2 |^Ν Ρ 458,3 0,66 Пример 4
- 102 023561
66 ΓΫΏ 440,3 0,62 Пример 4
67 С,А® к-ΝγΟ СН, Λ ϊ > ^(ΐχχ’ 512,3 0,91 Пример 5
68 ίΥ-η 01 I ^ΝΗ γ^Ν 400,3 0,64 Пример 5
69 Η ίΥΎ С1ЛЮ ^ΝΗ 394,3 0,58 Пример 5
70 ί*ΤΒη С|АГО к®1Н γ^Ν ΥΝ^νν Η 17 Ν 413,2 0,47 Пример 5
71 Υυί аЛУ <·ΝΗ Ρ 430,2 0,63 Пример 5
- 103 023561
72 ίΫη εΥΥ Υνη клйХ, 395,2 0,39 Пример 5
73 428,2 0,65 Пример 5
74 ΙΫΏ С,-Μ <,ΝΗ н ХА 430,2 0,62 Пример 5
75 Η ο,αΠ1 Μ-,ΝΗ! Чпэ 428,4 0,68 Пример 1а
76 Ж Что 422,3 0,7 Пример 1а
77 Ζτ“ό εΐ'^Α %-^·''νη2 Χχτρ 440,2 0,73 Пример 1а
- 104 023561
78 χτ Ώ V С| 1 н ο н υ 518,3 0,74 Пример 6
79 Η С|Х1 ΧΑχχ0Ηι Λ °' ,λ ρ н υ 532,3 0,77 Пример 6
80 ,, Η хиральный Χ..Ν4/4 _ X οχ.;· Χ-Ν ЧА^у 537,3 0,63 Пример 7
81 χΥγχ V кА„уу 531,3 0,64 Пример 7
82 Λ/ν'·-, н,с СН, αΛΧ ΤΧ+ ° ЧАуу 525,3 0,64 Пример 7
83 к, Η хиральный Γ ϊ ΊΓΊι μ Ο сАА Ο·.,χΝγ®Ν7 Α 0 СН, |^Ν ’ 4χτ 551,3 0,65 Пример 7
- 105 023561
О-
84 αΧΪ ΤΧ#γθ А ° 545,3 0,66 Пример 7
85 С.ЛА ΑΝγ-^ΧΗ, Αν 0 А 497,3 0,62 Пример 7
86 гмтяП Г> с,У ЦА? Αν 0 СН’ 523,3 0,63 Пример 7
87 Η „А а А Αν ° 517,3 0,64 Пример 7
88 н £ ¥ Τ Ί α-^Ч® ч-^''м'^сн, | н * У'ы ΑΑ-γν н и 454,3 0,62 Примеры 1, 10
89 .. К хиральный ΑΌ γΑ~Ν А) 400,3 0,65 Пример 5
- 106 023561
90 сг Л и Η хиральный -νΧ-νη Υ 402,2 0,47 Пример 5
¢1^ N и Η хиральный V
91 А 412,2 0,61 Пример 5
ХА ΝΧΥΡ
Η Μ
С1 N хд Η хиральный X
92 Λν кд 'Ν-~γν 430,2 0,64 Пример 5
Η X·1
Ρ
СГ .Ν. П Η хиральный ΓΌ
93 η 395,2 0,41 Пример 5
Υχ «Χι
С1х О Η хиральный V
94 Αν 430,2 0,63 Пример 5
ЧА αχ
С1 Ν- V Η хиральный г“О-
95 Αν Ιί 400,3 0,65 Пример 5
4^
- 107 023561
.........ί
96 Η хиральный ΛΛχ X Ο Χν ^«Χο 402,2 0,47 Пример 5
97 , Η хиральный ζΝγΝ,.ζ·,ΝΗ χ υ 4χ 412,2 0,61 Пример 5
98 Αν X/ Ρ 430,2 0,64 Пример 5
99 .. Μ хиральный X ο ^«χ, 395,2 0,41 Пример 5
100 Π хиральный Μ·χΝΚ X ο аяХС- 430,2 0,64 Пример 5
ΙΟΙ Ж н υ 427,2 0,6 Пример 10
- 108 023561
102 ГТГА у «АА Аду 468,3 0,67 Примеры 5, 10
103 схфхх, |^Ν Аду 426,2 0.61 Примеры 5, 10
104 А/к/-, ХВРаПЬ ЫЙ уд τχ N н и 402,3 0,46 Пример 1а
105 ^Ν^Ηγ-η а'^'7 Φ^'νη2 упо 437,3 0,53 Пример 1а
106 ., Н хиральный ЛО αζγ *νη2 Χό 402,3 0,46 Пример 1а
107 Х#Х С1^у ζνη2 416,3 0,47 Пример 1а
- 109 023561
105 ι^Ν °Ό 462,3 0,78 Пример 1а
106 Υό,„, γ-Ν 418,3 0,43 Пример 1а
107 Η ^ΝγΝγγ ΟΙ'Υ ^ΝΗ, ι^Ν σοχΓ, 427,3 0,75 Пример 9
108 Η ЛуУ> οι^γ^ ^^'''мнг ΥΝ СН, χο 430,3 0,54 Пример 1а
109 γΥ'| сЛх ^ΑΜΗι γΝ Η 1 Λ Ν ΝΗ, 425,3 0,39 Пример 1а
НО ΥΌ,Ό %< 508,2 0,68 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
- 110 023561
!11 С1ЛД Ж 523,3 0,6 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
112 Жох Λν Аху 494,2 0,67 Пример 1Ь, промеж> точный продукт В
113 Η X Όγο X ™-сн3 468,2 0,67 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
114 Жж Ж 427,2 0,66 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
115 ΛΫΌ л о Χχτ' 494,2 0,64 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
116 ΙΥΌ X ο н υ 496,2 0,62 Пример 1Ь, промежуточный продукт В
- 111 023561
117 ΧΧΌ 'Όη Χ'Ν Μ-·χΧΗ2 Η 362,3 0,38 Пример 8
118 Η οιΧ^ χχ Χν Η 2 376,3 0,37 Пример 8
119 Η €|·^Υ Υ^''ΌΗ ^χ,„ 416,3 0,39 Пример 8
120 Χό,„ 410,2 0τ42 Пример 8
121 Ν Η хиральный ^ХэН χΝ ^Г0Н 416,3 0,43 Пример 8
122 Χό, Υ 410,2 0,42 Пример 8
- 112 023561
123 н хиральный ϋΌ. γΧΝ 416,3 0,41 Пример 8
124 αΧτΧ Οχγ. 404,2 0,39 Пример 8
125 ,. Η хиральный ΑΌ, γ^Ν 403,1 0,49 Пример 8
126 ХУО Οί^γ ^''ΟΗ Χχ 417,1 0,48 Пример 8
127 ., Η хиральный ΑΌ, ΟΙ'^ρ ^-^'ΟΗ ι-Χχ Χύ 403,1 0,49 Пример 8
128 Хх, α^γ 'он Χθ 417,1 0,5 Пример 8
- 113 023561
129 θ' .Ν. V 3ν Цк ό.. 'ΟΗ Α 403,3 0,47 Пример 8
сг А Η 3χ
130 γ^Ν Μ '3ο„ 403,3 0,49 Пример 8
сг Λ '^Ό- %^'ΌΗ
131 А Μ Ό 389,2 0,58 Пример 8
сг Ν V ο ΌΗ
132 Α Μ· •ПЗ 415,2 0,7 Пример 8
С1 Ο “η„
133 Αν кл ПТУ Ρ 445,2 0,71 Пример 8
сг -Ν, τ “ό, ΌΗ
134 Αν кА н 1Д 427,2 0,66 Пример 8
- 114 023561
135 ¢1 Ν ί /ό ΧΧοη Ν Αηφ 419,3 0,47 Пример 8
сг Л' , ν χχ
136 Ν 416,3 0,45 Пример 8
X- <Χ~Η,
ί ΟΙ-·'' Ν Η хиральный ο. 'νη2
137 ίί ΝΧΧΧ 451,2 0,67 Пример 14
Ν Η Μ
ί ΟΙ'·'·' Η хиральный X).. 'шнг
138 (ί 469,1 0,56 Пример 15
μ2ν Х Η Μ
СГ Ν Χ>· /χ -Χ^ΝΗ,
139 Ν 426,3 0,6! Пример 1Ь
X- Α»χτ'
СГ ,Ν |<< <Χ>. Χό
140 Γ* *Ν 397,3 0,81 Пример 1Ь
X- ·ϊ'Ο'γ
- 115 023561
141 СГ Ν. хА, А ΓΌ N Αχτν н и 411,3 0,86 Пример 1Ь
X н
сг ГО
142 N 413,2 0,71 Пример 1Ь
А<а
н м
ν ./лх
с А У
143 [А Ν 427,2 0,72 Пример 1Ь
А. Зау
н
.Ν А-^АН*
сг А^, ])
144 А N 386,2 0,57 Пример 1Ь
Аьх ΑγΥ
н м
н
Г 1
СА кА
145 АА Ιί 400,3 0,58 Пример 1Ь
X/ -Ά
,Ν Η у
сг Ач^
146 Г N 387,2 0,62 Пример 1Ь
АУ
- 116 023561
147 α-у гХ 401,2 0,71 Пример 1Ь
148 А,Х-0 с,-V Ъ 413,2 0,7 Пример 1Ь
149 #а- О-д-уу 447,3 0,87 Пример 1Ь
150 Н хиральный Юу-0 С1 1 γ^Ν 413,2 0,69 Пример 1Ь
151 ΙΫΌ ''Ν'''·, /„ ° ЧАяуу- 481,2 0,63 Пример 1Ь
152 Йуху αΎ 'γνη, X сн= 404,1 0,62 Пример 32
- 117 023561
153 н ΪΗ> уб 426,1 0,67 Пример 1Ь
154 γυ 471 0,75 Пример 1Ь
155 (Гу^УУ ?у_х°л οι-ν СхЧА,^ СН, 1 Η “ СЛх^у 565,2 0,85 Пример 26
156 Луйуу С1 ОТ 538,1 0,82 Пример 27
157 χΝγΥ'-, С|хУ^ СУ-^χχ^ο 1 Н СН1 484,2 0,63 Пример 19
153 н <ΝγΝγγ Χν ^м'сн3 кхЧ-^у 509,2 0,58 Пример 1Ь
- 118 023561
159 мн, С|Х^[ 4ν 372,2 0,7 Пример 1Ь
160 й^он С|Л> 4ν кЛй^г 373,2 0,75 Пример 1Ь
161 -М'СН, с^У 6н’ 428,3 0,73 Пример 1Ь
162 уХн Χχτ' 426,3 0,73 Пример 1Ь, пример 8
163 .γ»Χ/'· С1^^1 |Ύν 440,3 0,73 Пример 1Ь
164 К хиральный /4° χ 426,3 0,74 Пример 1Ь, пример 8
- 119 023561
165 С1/Хо άΒχΓ- 440,3 0,77 Пример 1Ь} пример 8
166 Н хиральный Ν ЦХ °' I у-Ν 426,3 0,76 Пример 1Ь, пример 8
167 Η хиральный χ-'Χ?” 4χτρ 440,3 0,77 Пример 1Ь, пример 8
16« ХЧууСТ 441,3 0,72 Пример 1Ъ, пример 8
169 гм й^о οτγ Χν 440,3 0,76 Пример ] Ь, пример 8
170 χΥ^ρ ΟΙ'^Χ -Хн, ЧЛ,ууГ 455,3 0,71 Пример 1Ь
- 120 023561
171 О Ао £χτ' 442,2 0,75 Пример 1Ь
с< .Ν А н ^М СН, II т сн3
172 г' N 371,2 0,85 Пример 1Ь
5χτρ
N -У н ^Мх^~Х^СН3 у
173 С1х Г4 N 385,2 0,91 Пример 1Ь
у. »ХГ
С А ,Ν гАэ
174 Г4 N 441,3 0,86 Пример 1Ь
у. ПУ
А| У л К Г'ПО
175 г N 434,2 0,74 Пример 1Ь
У, ПО-’
N ти0 у
176 С1 У 4Ν 427,2 0,85 Пример 1Ь
у Λ#ΊΥ
- 121 023561
177 Η Υ*Ν 434,2 0,73 Пример 1Ь
178 / Τ 3 σΒχ< 343 0,67 Пример 88
179 .Ν ΝΗ2 αΒΊσ- 329 0,65 Пример 88
180 нс Χ>Υ) Η3%Χγ ν%Η2 ΥΝ Μχ-χχ Η V 422,3 0,54 Пример 69
181 Η ο,γ Μ--^θΗ 441,2 0,71 Пример 1Ь
182 α-σ“η„ γΝ ΥγΓ 427,1 0,69 Пример 1Ь
- 122 023561
183 Н хиральный < γ γγ,ΟΗ 413,2 0,68 Пример 1Ь
,-Α^ν Χλ η>'
Ν αλί Η хиральный Ό°Η
184 ,ά^ν 413,2 0,68 Пример 1Ь
«χ ЛУ
Η XX
185 Υ Ν 409,3 0,83 Пример 21
1 Λ - ρ νΎΥ
Η Μ
,Ν, Η
α'η
186 Γ4 Ν 401,2 0,65 Пример 1Ь
γ. оу
-Ν Γαχ
«Αγ
187 Ν 443,2 0,87 Пример 1Ь
4¾^ ΑχΤ
Ν χ,,χΥ Η χΝ—^νΗ,
188 Υ Υ Лйхдр Ρ 418,2 0,61 Пример 1Ь
- 123 023561
189 н ΑΧ Η ψ Ρ 405,2 0,68 Пример 1Ь
190 Η χ ο„, +'Ν °'СН, 455,3 0,8 Пример 1Ь
191 Η хиральный 1 Τ Τ/ι,ΝΗ* ΟΙ’^γ ΑΧ 412,1 0,58 Пример 52
192 Ν хиральный X V”· χν ^иАУ 412,1 0,58 Пример 52
193 ЛтХ ''--Άυ---,.0. α Τ Η сн, θΧΡΓ Ρ 502,1 0,65 Пример 19
194 χ(Α α^υ χ,οχ χχ' 441,1 0,75 Пример 1Ь
- 124 023561
195 н ?Η ζΚγΝ,Χ^ΝΗ, с,У θΥ' 402,1 0,55 Пример 1Ь
н и
,96 387,1 0,64 Примеры 1,5
197 Ϋ ΧΝ ХУ 410,3 0,6 Пример 68
198 Η С1ЛУ Хч-сн> X ΐΗ> Υχ 472,3 0.66 Примеры 1,10
199 ууХ·.. С1^У 'ТО''Ы'''---'ОСН; X сн= Хуту 409,1 0,64 Пример 21
200 н X νχ X Х_ои Υν ийХГР 484,3 0,59 Пример 19
- 125 023561
201 ΝЙ,,Р™ральный С,'1 θ'0Η ΧΝ 441,1 0,73 Пример 53
202 Η η хиральный / τ с,у ОН 441,1 0,73 Пример 53
203 Η АХ ''/'нн2 Λ 417,3 0,46 Пример 85
204 Π о хиральный ί Τ ΎΓΧ οΥΑ '-Ζ ΝΗ А н’с Αχτ’ 454,2 0,69 Пример 53
205 κι Η 0 хиральный °Υ ΎΑ Ж 468,1 0,72 Пример 53
206 н хиральный ίΥΝΤΊ 0 αΎ ΧΑ-ρ, Α Α^ ΑΧ·Ν^''·-ΧΝΗ Η V 549,4 0,67 Пример 76
- 12б 023561
207 ,Ν. X г г н хиральный ΓΗκΓΊ 0 Α ’~Ο 549,4 0,68 Пример 76
сг Η ΑΑγΧ-ν Хд ТДон
208 Ιι 1 418,3 0,52 Пример 75
,υΜΤ' ο
209 сг Λ? н и 431,3 0,47 Пример 85
^γΗ^θΗ
с XX
210 ίί| г'-агГ'Х Η Μ 364,2 0,47 Пример 85
Н,С ΧΫΌ. 'ΝΗ2
211 Αν 406,3 0,53 Пример 70
Η V
сг Ψ'Ό.....
212 иИз 282,9/28 4,9 0,85 Пример 56
- 127 023561
213 Н л хиральный ί Τ *Ό^ X ο χ-χτ' 494,2 0,85 Пример 53
214 Ν Ν, 0 хиральный С|ЛД ΟΧ-™, 454,2 0,71 Пример 53
215 .. Η хиральный XX Χν ο ХЧ--0ЛсН1 457,2 0,46 Пример 76
216 Ν хиральный θ' Ό.,„, Χ^Ν 0 423,2 0,45 Пример 76
217 ,Ν Й^^ хиральный сХ'У У^'ИН, Χ^Ν О 457,2 0,47 Пример 76
218 .. М хиральный ΟΌ, 'ынг Χή о 423,3 0,45 Пример 76
- 128 023561
219 ,, Н хиральный ДА· ,-,, н 1 Г)'х С1-*У - он ‘АхД н V 427,1 0,7 Пример 54
220 м Н хиральный ί V ЧЧ- С1-ЛИ Х он 4ν 427,1 0,7 Пример 54
221 ууу οι^η^ Χ'·'νη2 .Ύν С1 Η 451,2 0,62 Пример 60
222 Η а^У ^Ά'οη ?«χΐ 452,1 0,76 Пример 60
223 Η сХ’Х Χ^·'νη2 с,цА Νΐ^·Ν·ΧΧ Η V 451,1 0,63 Пример 61
224 Ο V οΐ'Χ^ ^^'νη2 οΧιη, Χ° 460 0,54 Пример 33
- 129 023561
225 ГтА Λ ° ΐ^Αο 505,2 0,64 Пример 62
226 Η α-^γ 3ν 'νη^π^'Τ^-Ο 432,1 0,41 Пример 63
227 <ιό. α'γ όη А 433,1 0,45 Пример 63
228 ιΥΌ СЬ-'^'Г Α и^м-уу) 417,2 0,51 Пример 77
229 Αό α^γ %>'όη (А Х'мл0 418,2 0,56 Пример 77
230 Η С1^у Αν II 0 464,1/46 6,1 0,44 Пример 57
- 130 023561
231 χ/η 'νη2 ίι У мгт сн, Χο 431,2 0,49 ' Пример 34
232 Μ °ΐ4γ^Ν Χχ 417,2 0,47 Пример 61
233 Η οι-Χ< ΑΑ'νη2 н’суЧ Χχ 431,2 0,47 Пример 64
234 Ν й МНМФЫЫЫЙ „ДХ άΒχΓ- 426,2 0,62 Пример 54
235 Η Η гн хиральный АуЧУ'с ’ X 440,2 0,62 Пример 54
236 Спиральный ,ρ 'Αχ·' 454,2 0,64 Пример 54
- 131 023561
V
237 Η .... хиральный α-У & ά8χΓ- 426,2 0,62 Пример 54
238 Η Η хиральный -у Ν*ΟΗΐ у ° 440,2 0,61 Пример 54
239 СН,хиральный н й_2 Υ'Ν 454,2 0,62 Пример 54
240 ΛγΥ'-, ει^γ 'νη2 Α Ϋ«Χι 457,2 0,6 Пример 35
241 Η ΛγΝ,χχ α'^ψ '-^'νη2 Υο 445,2 0,54 Пример 36
242 Η С|£Х ТХх°н А н V 432,2 0,56 Пример 75
- 132 023561
243 Η 1 Η 1 ιίΤ “Αχι 475,2 0,51 Пример 86
244 .•'./у- 0 „Л/ ΤΑχ»,, 1 η 3 Ууу 459,2 0,54 Пример 78
245 Η ί Τ Τ') %-сиз С|>у 1 Η 0 «Ууу 495,2 0,57 Примеры 6, 85
246 ίΫη С|Л> Μ-,χΝΗ, II 1 Лу 431,2 0,51 Примеры 77, 85
247 Л/у\ С|ХХ ТА,<уо Д СН3 А-^-у/у н и 473,2 0,57 Пример 78
248 н γΝγ% сЮу ''ΝΗ, л ''<Ду<-уу СН3 Т° 431,2 0,58 Пример 77
- 133 023561
249 ίΫη Χ'Χ ХХ™г ίΧ СН3 γ.0 445,2 0,59 Пример 77
250 /Χο, αχ ^^οη А сн, Χο 432,2 0,64 Пример 77
251 ΧΧΧ„ ίι Ϊ ΗΧχ\| сн3 Χο 446,2 0,66 Пример 77
252 Η οι-χ^ %-^','д^^'°'сн3 Ιι ΐ ΝΆχι сн3 Χο 489,3 0,57 Пример 77, 86
253 Η χγΝγχ α-^Χ ^'''Χιη, αγΧ Χχ 450,2 0,58 Пример 87
254 Η χτ Ό, χ 8 ” Χχ 556,2 0,61 Пример 79
- 134 023561
255 6 X / ιί Ν Уп X ХХн2 αν Χχΐ 485,3 0,63 Пример 37
Η хиральный
СГ Λ Ό, 'νη2 0,51 (колонка
256 Λ 1^ Α Λ ,снэ. 444,2 С18), 10,35 (хиральная Пример 24
колонка)
СГ .Ν. V __ хиральный Χνκ2 0,51 (колонка
257 X к Я .СН, 444,2 С18), 17,44 (хиральная Пример 24
Ί/'ΥΫ*, н и колонка)
СГ Ν. ДХГ 'X -СН,
258 С1-. -Λ 508,2 0,63 Пример 80
·»Χϊ
С1 Ν χΟ ν <ΛΝ^°Η
С1 Η
259 Ν II 494,2 0,6 Пример 81
«Ό
ί Уп У Γ>ΝΗ,
260 Οχ, Τ 434,2 0,55 Пример 38
^«Χΐ
- 135 023561
У — /
261 М хиральный X Τ 13 С1 < '-^ΝΗ, Л ΝΑ''0 417,2 0,49 Пример 77
262 к| Н хиральный ί т У СК'·^ %^νη2 Ιί χ м'^'йУу 417,2 0,49 Пример 77
263 ., К хиральный ΑΌ, α γ —ΌΗ Д νΆΝ'-..Υ'Ο н и 418,2 0,54 Пример 77
264 Η хиральный у Ιι 1 νΆΑ3° 418,2 0,54 Пример 77
265 Ап у νη2 с,ук Ад 416,2 0,52 Пример 82
266 сг'---3 ΆΜΗ_ С|>А ту 486 0,7 Пример 28
- 136 023561
267 л-χ α-χ^ ч~'чон С|уЧ 451,1 0,65 Пример 84
268 Ν ν хиральный χ Ύ х 534,3 0,62 Пример 83
269 ΟΙ'^Τ ί^'//ΝΗ2 χΝ τ«χ 434,1 0,57 Пример 25
270 Ν хиральный у Ό,^ Η ν° 534,3 0,64 Пример 84
271 Η ΥγΝγ-χ X й у 550,3 0,62 Пример 84
272 Η ο,γ Υλ„, α'Α сн, Υχ 522,2 0,63 Пример 84
- 137 023561
273 м Й.,-.. хиральный (Д ΧΛΝ<·γΟ 500,3 0,58 Пример 82, 83
274 н <ΝγΝγΑ М УА--^о'СН, С|хх 474,3 0,56 Пример 80, 82
275 ΐΥχχ Хэн ιΑ А 417,2 0,5 Пример 84, промежуточный продукт ϋ
276 А'ХУ сХХ А^^о.СН) Αν ^«Х 474,3 0,48 Пример 80, промежуточный продукт 0
277 Н хиральный X пг0 Χχ 500,3 0,5 Пример 83, промежуточный продукт О
278 /Уу> тральный С1 А ^''йА? апх 500,1 0.49 Пример 84, промежуточный продукт О
- 138 023561
279 ί-ΝγΒ*Ρ| СГ -γ ^АМ''-'ХО'СН1 α έΗί 488,1 0,48 Пример 84, промежуточный продукт 0
280 С1 ί Η Χχι 520,1/52 2 0,59 Пример 71
281 Η ✓ν\Λ β V Ол I η Χχΐ Пример 71
282 Ν и хиральный 339 0,54 Пример 39
283 ν !Ц, хиральный С1АУ АрАц Ργ4 492,2 0,57 Пример 40
284 πΎ^ο·^ II ϊ Мх„-^усн> Κ Ύ° сн3 444,2/44 6,2 0,54 Пример 50
- 139 023561
285 АОЛ о-сн3 ίι ϊ Η Χο СН, 502,2/50 4,2 0,56 Пример 50
286 .. Η хиральный χτ Ό С1-ХГ Χ^ΝΗ, Β'-Λ χχ 494,2/49 6,1 0,61 Пример 41
287 Η хиральный ίΫη ?Η’ с,АА О^^°'снэ [Αν 488 0.51 Пример 67, промежуточный продукт ϋ
288 ДхХ «иральный С| ΐ* Аун Αν ρΑΡ Αχ} 528,3 0,53 Пример 42
289 Ν __ хиральный С1ЛД Μ·^-γοΗ Αν Ρ+'Τ Α~ο 528,3 0,53 Пример 42
290 ., Μ хиральный ί Τ ΤΊ аЛб кАм-уОн ρ+'ρ Αχι 562,3 0,7 Пример 43
- 140 023561
291 м хиральный ГД Ж, л\0 Сг 'у ’снз С1уж Хаз 522/524 0,62 Пример 67
292 Н хиральный ίΎΝΠ αΎ βΑν Й 4χι 554,1 0,61 Пример 44
293 1_1 хиральный ίΝΤ П ?н> р 1 н уж 506 0,6 Пример 39 и Пример 67
294 „Я хиральный ιί Ύ τΊ ΐΗ> 506/508 0,62 Пример 67, промежуточный продукт I
295 н хиральный ίΫη ’А У Жу 576,2 0,78 Пример 45
296 .. М хиральный ^ιγιγ^ οι-ΧΧ //’όη С1Ам цф 451,2 0,65 Пример 46
- 141 023561
297 Н хиральный ΪΧΌ, 01^^ 'ОН οιύΧ Μ Μ 479,3 0,72 Пример 46
298 Н хиральный χχν.. °'γ4 ρΧγ 590,5 0,71 Пример 47
299 Ν хиральный οί λ Η υ4γ^Ν ρχτ 590,5 0,71 Пример 47
300 /ч хиральный ,.^ΝΗ с,Л7 ' СЛЯХ, 416 0,47 Пример 1Ь, промежуточный продукт ϋ
301 Ν .. митральный С|Ад ',Α<./ν α Η ρΡ ^Χΐ 528,4 0,53 Пример 48
302 N хиральный Ϋ» 1 ^Τΐ 562,4 0,67 Пример 49
- 142 023561
303 хиральный XX С|-^у ух XI 402 0,48 Пример 1Ь, промежуточный продукт 0
304 хиральный ΑγΝ,,1·!,5 12 н ух Χχ 402 0,48 Пример 1Ь, промежуточный продукт ϋ
305 , К хиральный Г Т ТА сХА ТХ-^'СТ’-сн, 1 н 3 Г N Н.С, II 3 0 X 518,4 0,511 Пример 2
306 Ν хиральный X 0,0,,. ] н 3 Г ίί1 н’с'о X 516,5 0,653 Пример 2
307 /уйГ) ?н= сАХ ХЧ-о-%н Дох Хен, 518,4 0,547 Пример 66
308 н хиральный ΓΥΎΑ <ч о-Х О'м-^'О-сн, 1 м У'ы ох 556 0,73 Пример 2
- 143 023561
309 н хиральный ίΥΎΊ ?Η· ο-γ Α 556,4 0,675 Пример 2
310 ,. Η хиральный ί Τ Άΐ ^Нз ο-χ ΑΑχ.,,,0.^ Λ и Η η Ο 513,2 0,563 Пример 93
311 χ>ό. ~ С1^р 'ΝΗ2 |Αν Г 1 ?ΗΑ 430,3 0,48 Пример 29
312 хУп СГ^Х ιΑν II СН, гХ 448,2 0,62 Пример 30
313 Η ΑγΝγ^ οι-^γ ^νη, Γι ρ ^«Τϊ 434,2 0,5 Пример 31
314 С|Х£ А^''д^ч^О.СН} ρ+Ν У«Т1 492,3 0,6 Пример 1Ь, промежуточный продукт I
- 144 023561
315 .. Н хиральный ί V ΤΊ -Нз У <Λ^°.0Ηι ГУ Ρ 534,1 0,64 Пример 1 Ь„ промежуточный продукт V/
316 ΛΖΡ, гм хиральный У Ό.Λο^ ι^Ν Τ-,-γΟ СН, й Τ Тен, 0 301/303 0,86 Пример 65
317 Ν _ хиральный ογΌ,^ Γ Ν 0 _ Ч-Г 502,3/50 4,3 0,49 Пример 58
318 Η Η,χ. ργ^Ν ηρ 452 0,59 Пример 1Ь
319 ίΫ'Γι 01 1 ^й^сн, γΝ утр. 554,1 0,59 Пример 1Ь, промежуточный продукт 1
320 Η хиральный ίΫΏ у Чр^сн, 564,4/56 6,3 0,65 Пример 72
- 145 023561
321 Ν хиральный Г Ύ Γ3 -Ηί СГ'# У^'у'^-'°'СН, «А А 522,1/52 4,0 0,708 Пример 74
322 гУп х С1 'ιN'о Αν У»Х1 552,0/55 4,1 0,589 Пример ]Ь, промежуточный продукт 1
323 ,, хиральный ГУП ?н’ сАУ ^А^-^Х^°'Снэ С1уА х-о 522,2/52 4,1 0,672 Пример 73
324 хиральный с| ΐ Агсз Αχι 504,1/50 6,1 0,624 Пример 1Ь, промежуточный продукт 1
325 И хиральный Г Т О ?н’ С,Х# О-ы-^У-сн, А 522,1/52 4,1 0,724 Пример 74
326 XX χχ ^-снз С|-А^ Л Н 0 Αν У«х, 540,2/54 2,2 0,605 Пример 1Ь, промежуточный продукт I
- 146 023561
329 ίΥγΊ άΒχρΗ, 516,5 0,55 Пример ХЬ-1, промежуточный продукт 3
330 и хиральный ίΝΤΝΎΊ У У-Г —°‘снэ ΥγΆ 516,5 0,55 Пример ХЬ-1, промежуточный продукт I
327 N й, хиральный «Υ αγ%Ηί γΝ клго 522.1/52 3,9 0,675 Пример 73
328 н хиральный =γΌ,Λ.,„, У.У' 516,5 0,55 (колонка С18), 9,743(хиральная колонка) Пример 67, промежуточный продукт 3
331 Ν г!*--·.. хиральный Υ и*ХА Υηα 0 580,1 0,59 Пример 1Ь, промежуточный продукт I
332 γΎΧ-Οί [ Μ* СН, Υαφ 566,2 0,64 Пример 89
- 147 023561
333 У ч-о А сн· УП 534,1 0,62 Пример 90
334 А сн, Г ΓΪ сн. Ч~о 548,2 0,65 Пример 90
335 н ^•Ν С1ЛА <А,у А., ы сн, г ί Ф ту 559 0,59 Пример 90
336 у ΖΧ у-О 0~р ΧΖ__~~^~ 541,3 0,55 Пример 90
337 у V άη У«Та 560,1 0,73 Пример 48
338 н уу^. ч-ь 571,2 0,65 Пример 48, 94
339 уУчл хиральный с,АА А~Ъ 517,2 0,576 Пример 94
- 148 023561
340 Ск хиральный X' ΪΥν-Χ'-сн, 531,2 0,595 Пример 94
341 кν___, хиральный XX X). Λ ΐ ΧΧι 459,2 0,547 Пример 94
342 м В „ хиральный Д-Ъ 501,2 0,627 Пример 94
343 хиральный Х«ХХ 543,3 0,692 Пример 1В
344 γΥΥχ с.|-Д кД ·γ-''-'--€Η, χχ 499,1 0,531 Пример 1В
345 ν, ,ν. хиральный XX хз. 1 Ϊ Т Н М 441,1 0,502 Пример 1В
346 ЧаД Л X Хлх 580,3 0,64 Пример 30, 92
- 149 023561
347 χ'-αχ 552 0,63 Пример 30
348 Υ Ό.„<> Ύλ ^Χΐ 582/584 0,58 Пример 92
349 ,»γχ 5„, хиральный α<Ύ ^-•М'Х'^СН, 512,2 0,47 Пример 93
350 ΟΙ'Χ5^ ^-^'мЛ^-'ССН3 X 504 0,45 Пример 91
351 ιγΌΧα 0 „X? Χ>.χο Λ г 513 0,6 Пример 1Ъ, 7
352 αγΌ,Χο.^ 520,1 0,72 Пример 1 Ь, 7
353 лУп ΐ α'Χ-^ сн, А г χγ 483,2 0,56 Пример ϊ Ь, 7
354 Ли οι-γ^ С*4» Ι^Ν N СН, 490 0,69 Пример 1Ь, 7
355 αχ/ηκν· (Χν ί 1 ?НА г»~О 506 0,78 Пример 1Ь, 7
356 ы г хиральный Ч-γ
- 150 023561
Указанные ниже соединения получали по описанным выше методикам.
Соединение примера 357. 4-((5'-Хлор-5-фтор-2'-((1г,4г)-4-гидроксициклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 460,1; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,62. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,29-1,42 (т, 3Н), 1,59-1,71 (т, 2Н), 1,75-1,80 (т, 1Н), 1,80-1,83 (т, 1Н), 1,88-1,96 (т, 2Н), 1,962,02 (т, 2Н), 2,02 -2,13 (т, 1Н), 3,46-3,60 (т, 4Н), 3,72 (5, 2Н), 3,86 (т, 1=12,13, 2,35 Гц, 2Н), 6,95 (66, 1=8,02, 2,93 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 7,32 (66, 1=10,96, 8,22 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н).
Соединение примера 358. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
Соединение примера 359. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-гидроксициклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 442,1; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,55. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,29-1,42 (т, 4Н), 1,58-1,70 (т, 2Н), 1,75-1,84 (т, 2Н), 1,87-2,04 (т, 4Н), 3,45-3,60 (т, 4Н), 3,66 (5, 2Н), 3,86 (т, 1=12,13, 2,74 Гц, 2Н), 6,66 (6, 1=8,22 Гц, 1Н), 6,88 (6, 1=7,43 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 7,46-7,53 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н).
Соединение примера 360. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-(этиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 469,2; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,55. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,32 (ΐ, 1=7,24 Гц, 3Н), 1,49 (Ьг. 5., 4Н), 1,66-1,82 (т, 2Н), 1,84-1,99 (т, 2Н), 2,22 (6, 1=12,52 Гц, 4Н), 3,11 (ΐ, 1=7,24 Гц, 3Н), 3,56-3,72 (т, 3Н), 3,76 (5, 2Н), 3,87 -4,06 (т, 2Н), 6,81 (6, 1=8,61 Гц, 1Н), 6,96 (6, 1=6,65 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,54-7,69 (т, 1Н), 8,06 (5, 1Н).
Соединение примера 361. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-(диметиламино)циклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 469,2; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,52. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ част./млн 1,39-1,58 (т, 2Н), 1,64-1,83 (т, 4Н), 1,90 (66, 1=13,50,1,76 Гц, 2Н), 2,10-2,35 (т, 4Н), 2,87 (5, 6Н) 3,57-3,72 (т, 3Н), 3,76 (5, 2Н), 3,96 (666, 1=9,98, 2,35, 2,15 Гц, 2Н), 6,82 (6, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,97 (6, 1=6,65
- 151 023561
Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,55-7,77 (т, 1Н), 8,07 (5, 1Н).
Соединение примера 362. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 553,3; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,58.
Соединение примера 363. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 525,1; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,54. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) част./млн 1,38-1,82 (т, 8Н), 1,85-1,95 (т, 2Н), 1,96-2,06 (т, 2Н), 2,15-2,26 (т, 4Н), 3,40-3,56 (т, 3Н), 3,583,73 (т, 3Н), 3,75 (5, 2Н), 3,90-4,10 (т, 4Н), 6,71-6,80 (т,1Н), 6,94 (5, 2Н), 7,54-7,65 (т, 1Н), 8,04 (5, 1Н).
Соединение примера 364. 5'-Хлор-Ж-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-№-((1г,4г)-4-(2метоксиэтиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин
М+1 (ЖХ/МС): 492,2; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,34. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ част./млн 1,32-1,48 (т, 2Н), 1,49-1,65 (т, 2Н), 1,72-1,88 (т, 4Н), 2,16-2,26 (т, 4Н), 3,20-3,27 (т, 2Н), 3,42 (5, 2Н), 3,60-3,76 (т, 6Н) 3,77-3,86 (т, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 6,91 (б, 1=7,04 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,76 (ί, 1=8,02 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н).
Соединение примера 365.
Соединение примера 366. 4-((5'-Хлор-2'-((1г,4г)-4-(диэтиламино)циклогексиламино)-2,4'бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил
М+1 (ЖХ/МС): 497,2; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,58.
- 152 023561
Соединение примера 3б7. 2-((5'-Хлор-5-фтор-2'-((1К,4г)-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-б-иламино)метил)пропан-1,3-диол
М+1 (ЖХ/МС): 49б,2; время удерживания (мин, ЖХ/МС): 0,49.
Биологические методики.
Методика 1МАР исследования системы СЭК9/циклин Т1.
Биологическую активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изучить с помощью описанного ниже исследования.
СИК9/циклин Т1 приобретают у фирмы МПЬроте, са! #14-б85. Конечная полная концентрация белка в исследовании равна 4 нМ. Пептидный субстрат 5ТАМКА-сбк7Ьбе, 5ТАМКАΥδΡΤδΡδΥδΡΤδΡδΥδΤΡδΡδ-СООН, приобретают у фирмы Мо1еси1аг Оеуюе^ са!#К7352. Конечная концентрация пептидного субстрата равна 100 нМ. АТФ (аденозин-5'-трифосфат) субстрат приобретают у фирмы КосЬе П1адпо8Ьс8, са!#11409б5. Конечная концентрация субстрата АТФ равна б мкМ. Реагент Ρτο^ΌδδΧ Вшбшд для ΙΜΛΡ (исследование фотохимикатов с использованием иммобилизованных металлов) приобретают у фирмы Мо1еси1аг ^еν^сеδ, са!#К8139. Для детектирования используют поляризацию флуоресценции (ПФ). Пептид 5ТАМКА-сбк7Ьбе фосфорилируется с помощью Сбк9/циклин Т1 киназы с использованием субстрата АТФ. Пептидный субстрат ΡЬοδрЬο-5ΤАΜКА-сбк7ΐ^бе связывается с реагентом Ρ^οд^еδδ^νе Вшбшд для IΜАΡ. Связывание реагента Ρ^οд^еδδ^νе Вшбшд для IΜАΡ меняет поляризацию флуоресценции пептида 5ТАМКА-сбк7Ьбе, которую измеряют с использованием возбуждения при длине волны, равной 531 нм, и ПФ определяют при длине волны испускания, равной 595 нм. Исследование проводят в смеси 100 мМ ТА [трис-(гидроксиметиламинометан)], рН 7,2, 10 мМ МдС12, 0,05% Ν;·ιΝ3, 0,01% Т\уееп-20, 1 мМ дитиотреитол и 2,5% диметилсульфоксид. Реагент Ρ^οд^еδδ^νе Вшбίη§ для IΜАΡ разводят в отношении 1:800 в 100% 1храстворе А, выпускающемся фирмой Мо1еси1аг Эеуш, са!#К7285.
Общая методика является следующей. К 10 мкл сбк9/циклин Т1 добавляют 0,5 мкл исследуемого соединения в диметилсульфоксиде. Смешивают 5ТАМКА-сбк7Ьбе и АТФ. Для инициирования реакции добавляют 10 мкл смеси 5ТАМКА-сбк7Ьбе/АТФ. Реакции дают протекать в течение 4,5 ч. Добавляют б0 мкл реагента Ρ^οд^еδδ^νе Вшбшд для IΜАΡ. После >1 ч инкубации планшеты считывают с помощью устройства Етцюп 2101, выпускающегося фирмой Ρе^к^η-Е1те^. Исследование проводят в 384-луночных черных планшетах, выпускающихся фирмой Сотшпд, са!#3573.
Методика А1рЬа δс^ееη исследования системы Сбк9/циклин Т1.
Полноразмерный Сбк9/циклин Т1 дикого типа приобретают у фирмы 1пуЬодеп, саΐ#ΡV4131. Конечная полная концентрация белка при исследовании равна 1 нМ. Пептидный субстрат сбк7Ебе. биотинССССΥδΡΤδΡδΥδΡΤδΡδΥδΡΤδΡδ-ΟН, синтезирован фирмой ТиЬк ИшуещЬу Соге РасПИу. Конечная концентрация сбк7Ьбе пептидного субстрата равна 200 нМ. Субстрат АТФ (аденозин-5'-трифосфат) приобретают у фирмы КосЬе ^^адηοδί^сδ. Конечная концентрация субстрата АТФ равна б мкМ. Антитела к субстрату ΡЬοδрЬο-КрЫ СТО ®ег2/5) приобретают у фирмы Се11 δ^дηаЬηд ТесЬпо1оду. Конечная концентрация антител равна 0,б7 мкг/мл. Набор для детектирования А1рЬа δс^ееη Ρ^οΐе^η А, содержащий донорные и акцепторные гранулы, приобретают у фирмы Ρе^к^ηЕ1те^ ЫЕе δΑι^δ. Конечная концентрация донорных и акцепторных гранул равна 15 мкг/мл. Для детектирования используют А1рЬа δс^ееη. Биотинилированный пептид сбк7Ьбе фосфорилируется с помощью сбк9/циклин Т1 с использованием субстрата АТФ. Биотинилированный пептидный субстрат сбк7Ьбе связывается с покрытыми стрептавидином донорными гранулами. Антитела связываются с покрытыми белком А акцепторными гранулами. Антитела связываются с фосфорилированной формой биотинилированного пептидного субстрата сбЮЬбе, что приводит к непосредственному сближению донорных и акцепторных гранул. Облучение донорных гранул лазерным излучением с длиной волны, равной б80 нм, приводит к образованию потока короткоживущих молекул синглетного кислорода. Когда донорные и акцепторные гранулы находятся в непосредственной близости, реакционноспособный кислород, образовавшийся при облучении донорных гранул, инициирует каскад люминесценции/флуоресценции в акцепторных гранулах. Этот процесс приводит к значительно усиленному сигналу при длине волны, находящейся в диапазоне 530-б20 нм. Исследования проводят в смеси 50 мМ Нереδ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,1% бычий сывороточный альбумин, 0,01% Т\уееп-20, 1 мМ дитиотреитол, 2,5% диметилсульфоксид. Стадии остановки реакции и детектирования объединяют с использованием 50 мМ Нереδ, рН 7,5, 18 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,1% бычий сывороточный альбумин, 0,01% Ттееп-20.
- 153 023561
Общая методика является следующей. К 5 мкл сйк9/циклин Т1, добавляют 0,25 мкл исследуемого соединения в диметилсульфоксиде. Смешивают пептид Сйк7Ьйе и АТФ. Для инициирования реакции добавляют 5 мкл смеси сйк7Ьйе пептид/АТФ. Реакции дают протекать в течение 5 ч. Добавляют 10 мкл гранул АЪ/А1рЬа 8сгееп/останавливающего-детектирующего буфера. Гранулы А1рка 8сгееп необходимо всегда держать в темноте. Планшеты инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение ночи, чтобы обеспечить протекание реакции до считывания. Исследование проводят в 384-луночных белых планшетах, изготовленных из полипропилена, выпускающихся фирмой Огешег.
Данные, приведенные ниже в табл. 2, получены с использованием одного из исследований, описанных выше.
Таблица 2
№ Соединения в описании СОК9 СУСЬШИ (1С5о)
1 0,007945
2 0,025572
3 0,237603
4 0,009055
5 0,039655
6 0,136417
7 0,024792
8 0,084843
9 0,007945
10 0,018574
11 0,132509
12 0,007945
13 0,007945
14 0,522
15 0,007945
16 0,023617
17 0,02323424
18 0,007945
19 0,007945
20 0,007945
21 0,007945
22 0,007945
23 0,007945
24 0,012416
25 0,008079
26 0,016256
27 0,007945
27 0,007945
29 0,007945
30 0,007945
31 0,044838
32 0,015002
•'к л з л 0,026973
34 0,048274
35 0,055761
36 0,008906
37 0,007945
38 0,007945
39 0,008896
40 0,007945
41 0,01288
42 0,048069
43 0,007945
- 154 023561
44 0,011238
45
46 0,007945
47 0,007945
48 0,00794
49 0,014430
50 0,007945
51 0,017367
52 0,019224
53 0,011128
54 0,023156
55 0,007945
56 0,039262
57 0,032590
58 0,031203
59 0,009128
60 0,007945
61 0,018100
62 0,007945
63 0,007945
64 . 0,054559
65 0,007945
66 0,017131
67 2,550202
68 0,274123
69 0,154400
70 0,173426
71 0,027388
72 0,114363
73 0,035218
74 0,041585
75 0,013530
76 0,011082
77 0,007945
78 0,024249
79 0,007945
80 0,031705
81 0,054218
82 0,009047
83 0,011615
84 0,014118
85 0,068526
86 0,081460
87 0,068978
88 0,011003
89 2,582156
90 2,960356
91 0,335581
92 0,295616
93 0,928257
- 155 -

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой А1 обозначает СК6;
    А2 обозначает СК7;
    А3 обозначает СК8;
    Ад обозначает ИК9 или О;
    Ь обозначает С1-С4-алкил;
    К! обозначает Х-К16;
    X обозначает связь или С1-С2-алкил;
    К16 выбран из группы, состоящей из С1-С2-алкила, циклопентила, циклогексила, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиридина, пирролидина, циклогексенила и тетрагидро-2Н-пирана;
    где К16 замещен одной-тремя группами, выбранными из аминогруппы, гидроксигруппы, ΝΗΟΗ2фенила, СН2-аминогруппы, СОО-трет-бутила, Н, метоксигруппы, NΗ-8О2-этила, СН2-ХН8О2-этила, 8О2этила, метила, СН2-СООН, СО-NΗСΗз, СОN(СΗз)2, NΗС(СΗз)-СΗ2-8О2-СΗз, ХЫ-СОО-С^фенила, гидроксиметила, СΗ2-ХΗ-СΗ3, СΗ2-ХΗ-этила, ΝΗ-СНХН^метоксигруппы, СΗ2-ХΗ-СО-СΗ3, ΝΗ-ΟΗ2СН2ОН, ХΗ-СО-СΗ2-Х(СΗ3)2, ΝΗ-СО-метилпирролидина, ХΗ-СΗ2-2-метил-1,3-диоксолана, ΝΗ-СОпиридила, ΝΗ-этила, пирролидина, СΗ2-ХΗ-СО-пиридила, ΝΗ-тетрагидропирана, СОСН2-И(СН3)2, ΝΗСН2-2,2-диметил-1,3-диоксолана, тетрагидропирана, СО-метилпирролидина, СН2-метилпиперидина, ΝΗСО-СН3, ХΗ-8О2-СΗ3, ΝΗ-СН^тетрагидрофурана, ΝΗ-СН^оксетана, ХΗ-СΗ2-диоксана, Ν(ΟΗ3)СΗ2СΗ2-ОСΗ3, СН(ОН)-СН2-аминогруппы, ХΗ-СΗ2СΗ2-ОСΡ3, ХΗ-СΗ2-СΗ(СΡ3)-ОСΗ3, Р, ΝΗ-оксетана, СН2-СН2-ОСН3, СН2-ОСН3, СН2-тетрагидропирана, СН2-метилпиперазина, ХΗ2-СΗ2-СΗ(ОΗ)-СР3, пиперидина, СН2-пирролидина, ХΗ-СΗ(СΗ3)СΗ2ОСΗ3, ΝΗ-тетрагидрофурана, ((Ή^γΝΗ, гидроксиэтила, пропила, СН2-пиридила, СН2-пиперидина, морфолина, ΝΗ-хлорпиримидина, ХΗ-СΗ2СΗ2-8О2-метила, пиперазина,
    - 161 023561 и СН2-морфолина;
    К2 выбран из группы, состоящей из С3-С7-циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и пиридила, где каждая указанная группа К2 содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из водорода, цианогруппы, ΟΟ-ΝΉ^ галогена, метоксигруппы, дигалогенметоксигруппы, тригалогенметоксигруппы, тригалогеналкила, С1-С3-алкила и гидроксигруппы;
    К9 обозначает метил, водород или этил;
    Кд, К5 и К6 все обозначают водород;
    К3 и К7 все независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и цианогруппы;
    К8 выбран из С1, Р и метила;
    или соединение, выбранное из группы, состоящей из транс-№-бензил-№-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4диамина, этил-2-(транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)оксазол-4-карбоксилата,
    5'-хлор-Ш'-(транс-4-(6-хлорпиримидин-4-иламино)циклогексил)-№-(3-фторбензил)-2,4'бипиридин-2',6-диамина,
    3,5'-дихлор-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ш'-(транс-4-((К)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,
    5'-хлор-№-(дидейтеро-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ш'-(транс-4-(((8)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,
    3,5'-дихлор-№'-(транс-4-(((К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)аминоциклогексил)-№((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,
    5'-хлор-5-фтор-№'-(транс-4-(оксетан-2-илметиламино)циклогексил)-№-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,
    5'-хлор-5-фтор-№'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)аминоциклогексил)-№-
    - 162 023561 или
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К8 обозначает С1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором А4 обозначает ЯК9.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, в котором Ад обозначает ΝΚ9 и К9 обозначает метил, водород или этил.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором Κι6 обозначает цикло гексил;
    где К16 замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей аминогруппу, гидроксигруппу, ЯНСН2-фенил, СН2-аминогруппу, СОО-трет-бутил, Н, метоксигруппу, ΝΗ-δΘ2этил, СН2-ЯН§О2-этил, 8О2-этил, метил, СН2-СООН, СО-ЯНСН3, СОЯ(СН3)2, ЯНСН2-СН2-8О2-СН3, ΝΗСОО-СН2-фенил, гидроксиметил, СН2-ЯН-СН3, СН2-ЯН-этил, NΗ-СН2-СН2-метоксигруппу, СН2-ЯН-СОСН3, ЯН-СН2-СН2ОН, ЯН-СО-СН2-Я(СН3)2, ЯН-СО-метилпирролидин, ЯН-СО-пиридил, ЯН-этил, пирролидин, СН2-ЯН-СО-пиридил, СОСН2-Я(СН3)2, тетрагидропиран, СО-метилпирролидин, СН2метилпиперидин, ЯН-СО-СН3, ЯН-8О2-СН3, ЯН-СН2-тетрагидрофуран, ЯН-СН2-диоксан, Я(СН3)СН2СН2-ОСН3, СН(ОН)-СН2-аминогруппу, ЯН-СН2СН2-ОСР3, ЯН(СН3)-СН2-ОСН3, ЯН-СН2-СН(СР3)ОСН3, Р, ЯН-оксетан, СН2-СН2-ОСН3, СН2-ОСН3, СН2-тетрагидропиран, СН2-метилпиперазин, ЯН2-СН2СН(ОН)-СР3, пиперидин, СН2-пирролидин, ЯН-СН(СН3)СН2ОСН3, ЯН-тетрагидрофуран, (СН2)3-ЯН2, гидроксиэтил, пропил, СН2-пиридил, СН2-пиперидин, морфолин, ЯН-хлорпиримидин, ЯН-СН2СН2-8О2метил, пиперазин, СН2-морфолин, ЯН-СН2-2-метил-1,3-диоксолан, ЯН-тетрагидропиран, ЯН-СН2-2,2диметил-1,3-диоксолан, ЯН-СН2-оксетан, Я(СН3)-СН2СН2-ОСН3, и ЯН-СН(СН3)-СН2-ОН;
    К8 обозначает С1 и
    К9 выбран из группы, включающей Н, этил и метил.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    Я2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3,5-дифтор-Я6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Я2'-(транс-4-(((К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)аминоциклогексил)-Я6((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Я6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)дидейтерометил)-Я2'-(транс-4-(((8)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-5-фтор-Я2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-Я6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-Я6-(((8)-тетрагидро-2Нпиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-Я6-(((К)-тетрагидро-2Нпиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    Я2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-Я6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Я6-(3-фторбензил)-Я2'-((1К,38)-3-((метиламино)метил)циклопентил)-2,4'-бипиридин-2',6диамин;
    3,5'-дихлор-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-Я6-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-3-фтор-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-Я6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-5-фтор-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-Я6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Я6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Я6-(((8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Я2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-5-фтор-Я6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Я2'-(транс-4-((1,1-диоксотетрагидро-2Н- 163 023561 тиопиран-4-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-5-фтор-Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((5-фторпиридин-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    2- (транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексиламино)этанол;
    транс-Ы1-(5-хлор-4-(6-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(((К)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(((8)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    3,5'-дихлор-Ы2'-(транс-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(((К)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(((8)-тетрагидрофуран-2ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3 -фтор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    5'-хлор-3-фтор-Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5'-хлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    3- бром-5'-хлор-Ы2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'иламино)циклогексанол;
    (28)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
    (2К)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
    3,5'-дихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-(2(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-(((К)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-(((8)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-Ы6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'бипиридин-2',6-диамин;
    Ы2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-Ы6-(((2К,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;
    ((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    ((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-5-фтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро2Н-пиран-4-карбонитрил;
    ((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(пропиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6- 164 023561 иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    ((5'-хлор-2'-(транс-4-(дипропиламино)циклогексиламино)-5-фтор-2,4'-бипиридин-биламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    ((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-биламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    ((5'-хлор-2'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)аминоциклогексиламино)-2,4'-бипиридинб-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;
    (4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((К)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-биламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол и
    5'-хлор-5-фтор-Ы 1 -((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-Ы2'-(транс-4-( 1,1диоксотетрагидротиофен-3-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',б-диамин.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей транс-Ы1-(4-(3-хлор-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-Ы1-(5-хлор-4-(3-хлор-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2иламино)циклогексанол;
    транс-Ы1-(5-хлор-4-(5-хлор-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-4-(5-хлор-4-(б-(((8)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2иламино)циклогексанол;
    транс-4-(5-хлор-4-(б-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2иламино)циклогексанол;
    транс-М1-(5-хлор-4-(б-(((8)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-М1-(5-хлор-4-(б-(((К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-Ы1-(5-хлор-4-(б-(метил((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)пиразин-2-ил)пиридин-2ил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-М1-(5-хлор-4-(б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)-М4-(2метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин;
    транс-4-(5-хлор-4-(б-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2иламино)циклогексанол и транс-4-(5-хлор-4-(б-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2иламино)циклогексанол.
  8. 8. Лекарственное средство для лечения рака, гипертрофии сердца, ВИЧ или воспалительного заболевания у субъекта, содержащее соединение по любому из пп.1, б или 7 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого с помощью СЭК9, содержащая соединение по любому из пп.1, б или 7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 1б5 023561 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201200209A 2009-07-30 2010-07-28 Производные пиридина и пиразина в качестве модуляторов протеинкиназы, лекарственное средство и композиция, содержащая их EA023561B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27315409P 2009-07-30 2009-07-30
US35772010P 2010-06-23 2010-06-23
PCT/EP2010/060984 WO2011012661A1 (en) 2009-07-30 2010-07-28 Pyridine and pyrazine derivatives as protein kinase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200209A1 EA201200209A1 (ru) 2012-08-30
EA023561B1 true EA023561B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=42727614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200209A EA023561B1 (ru) 2009-07-30 2010-07-28 Производные пиридина и пиразина в качестве модуляторов протеинкиназы, лекарственное средство и композиция, содержащая их

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8415381B2 (ru)
EP (1) EP2459535B1 (ru)
JP (2) JP5650735B2 (ru)
KR (1) KR101464052B1 (ru)
CN (1) CN102482218B (ru)
AR (1) AR077505A1 (ru)
AU (1) AU2010277588B2 (ru)
BR (1) BR112012008074A2 (ru)
CA (1) CA2767066A1 (ru)
CL (1) CL2012000092A1 (ru)
CO (1) CO6612188A2 (ru)
CR (1) CR20120051A (ru)
CU (1) CU24091B1 (ru)
DO (1) DOP2012000025A (ru)
EA (1) EA023561B1 (ru)
EC (1) ECSP12011638A (ru)
ES (1) ES2536479T3 (ru)
GE (1) GEP20146101B (ru)
GT (1) GT201200022A (ru)
IL (2) IL217524A0 (ru)
MA (1) MA33540B1 (ru)
MX (1) MX2012001281A (ru)
MY (1) MY183373A (ru)
NI (1) NI201200016A (ru)
NZ (1) NZ597551A (ru)
PE (1) PE20121127A1 (ru)
SG (1) SG177660A1 (ru)
TW (1) TW201107307A (ru)
UY (1) UY32810A (ru)
WO (1) WO2011012661A1 (ru)
ZA (1) ZA201109166B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730007C2 (ru) * 2015-11-26 2020-08-14 Новартис Аг Новые производные диаминопиридина
RU2754441C2 (ru) * 2019-12-30 2021-09-02 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые ингибиторы cdk8/19

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20110991A1 (es) 2009-02-05 2012-02-06 Takeda Pharmaceutical Compuestos de fenil-piridazinona-pirazol-fenilo como inhibidores de pde
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2668162A1 (en) * 2011-01-28 2013-12-04 Novartis AG Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
EP2681193B1 (en) 2011-03-02 2016-01-06 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
JP6010557B2 (ja) * 2011-03-02 2016-10-19 リード ディスカバリー センター ゲーエムベーハー 薬学的活性化二置換トリアジン誘導体
EP2699554B1 (en) * 2011-04-19 2016-11-02 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2561867A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH CDK9 inhibitors in the treatment of midline carcinoma
EP2562265A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
EP2755956B1 (en) 2011-09-16 2016-05-18 Bayer Intellectual Property GmbH 2,4-disubstituted 5-fluoro-pyrimidines as selective cdk9 inhibtors
JP5976814B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
CN105102434A (zh) 2012-10-18 2015-11-25 拜耳药业股份公司 含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
EP2909200B1 (en) 2012-10-18 2016-11-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
CN104854091B (zh) 2012-10-18 2018-04-03 拜耳药业股份公司 含砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
CA2891358C (en) 2012-11-15 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
WO2015001021A1 (en) 2013-07-04 2015-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CN106414412B (zh) 2014-04-01 2019-06-21 拜耳医药股份有限公司 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物
MX2016013362A (es) 2014-04-11 2017-02-09 Bayer Pharma AG Nuevos compuestos macrociclicos.
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10300073B2 (en) 2014-10-14 2019-05-28 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
US9902716B2 (en) 2014-10-16 2018-02-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
JP2018509439A (ja) 2015-03-24 2018-04-05 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 多発性骨髄腫を治療するための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｎ−｛３−［（ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
US20180050040A1 (en) 2015-03-24 2018-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n--1,3,5-triazin-2-amine for treating lymphomas
JP6936796B2 (ja) 2015-07-06 2021-09-22 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
ES2786552T3 (es) 2015-09-29 2020-10-13 Bayer Pharma AG Compuestos de sulfondiimina macrocíclicos nuevos
CA3001085A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3570834B1 (en) 2017-01-11 2021-12-22 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EP3601236A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
PL3601253T3 (pl) 2017-03-28 2022-01-17 Bayer Aktiengesellschaft Nowe hamujące ptefb związki makrocykliczne
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
EP3752487A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{4-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large b-cell lymphoma
US11584737B2 (en) 2018-03-29 2023-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3790867B1 (en) * 2018-05-11 2024-03-27 Imago Biosciences Inc. Kdm1a inhibitors for the treatment of disease
JP2023526332A (ja) 2020-05-15 2023-06-21 アルゲン バイオテクノロジーズ，インク． 特定の化学組成物およびその使用方法
WO2022199654A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Chengdu Anticancer Bioscience, Ltd. Heteroaryl-heteroaryl-o-phenyl compounds, compositions and methods of treating cancer disorders
CN114098838B (zh) * 2021-11-12 2022-05-31 北京中研智创新技术研究院有限公司 一种可定向弯曲的用于提取脑组织病变的活检针套件
WO2023225601A2 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Trustees Of Tufts College Ripk2 and nod inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4031798A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Hoechst Ag Pyridylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
WO2002024681A2 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2009150230A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Novartis Ag 2,4'-bipyridinyl compounds as protein kinase d inhibitors useful for the treatment of ia heart failure and cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0995489A (ja) * 1995-07-26 1997-04-08 Hokko Chem Ind Co Ltd イソニコチン酸誘導体および農園芸用殺菌剤
AU2001289588A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Novozymes A/S Phospholipase from zygoascus hellenicus
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7179807B2 (en) * 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
JP4867350B2 (ja) 2003-12-19 2012-02-01 宇部興産株式会社 ４−置換−４−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法
US7560464B2 (en) 2004-04-13 2009-07-14 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
CA2679659C (en) * 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
WO2008141119A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
JP2010533712A (ja) 2007-07-19 2010-10-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病化合物としてのベータカルボリン誘導体
AU2009246687B2 (en) 2008-05-13 2012-08-09 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
CA2747252C (en) * 2008-12-19 2018-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
US20110130380A1 (en) * 2009-09-04 2011-06-02 Barsanti Paul A Heteroaryl Kinase Inhibitors
KR20120076352A (ko) * 2009-09-04 2012-07-09 노파르티스 아게 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
EP2668162A1 (en) * 2011-01-28 2013-12-04 Novartis AG Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4031798A1 (de) * 1990-10-08 1992-04-09 Hoechst Ag Pyridylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
WO2002024681A2 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2009150230A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Novartis Ag 2,4'-bipyridinyl compounds as protein kinase d inhibitors useful for the treatment of ia heart failure and cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.-H. KUO ET AL.: "Synthesis and Discovery of Pyrazine-Pyridine Biheteroaryl as a Novel Series of Potent Vascular Endothelial Growth Factor Receptors-Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US LNKD-DOI:10.1021/JM040099A, vol. 48, no. 6, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 1886-1900, XP002509097, ISSN: 0022-2623, [retrieved on 2004-11-06], compound 47 *
KUO G.-H. ET AL.: "Synthesis and Identification of [1,3,5]Triazine-pyridine Biheteroaryl as a Novel Series of Potent Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US LNKD- DOI:10.1021/JM040214H, vol. 48, no. 14, 27 May 2005 (2005-05-27), pages 4535-4546, XP002468199, ISSN: 0022-2623, compound 29 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2730007C2 (ru) * 2015-11-26 2020-08-14 Новартис Аг Новые производные диаминопиридина
RU2754441C2 (ru) * 2019-12-30 2021-09-02 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые ингибиторы cdk8/19

Also Published As

Publication number Publication date
IL233040A0 (en) 2014-07-31
AU2010277588A1 (en) 2012-01-19
US8415381B2 (en) 2013-04-09
US20130172354A1 (en) 2013-07-04
BR112012008074A2 (pt) 2016-03-01
WO2011012661A1 (en) 2011-02-03
CN102482218B (zh) 2015-01-21
UY32810A (es) 2011-02-28
NI201200016A (es) 2012-08-15
JP2013500311A (ja) 2013-01-07
MX2012001281A (es) 2012-03-16
MA33540B1 (fr) 2012-08-01
NZ597551A (en) 2013-10-25
EP2459535B1 (en) 2015-03-25
SG177660A1 (en) 2012-03-29
JP5650735B2 (ja) 2015-01-07
GT201200022A (es) 2013-12-10
CN102482218A (zh) 2012-05-30
CR20120051A (es) 2012-03-26
TW201107307A (en) 2011-03-01
ZA201109166B (en) 2013-05-27
CO6612188A2 (es) 2013-02-01
AU2010277588B2 (en) 2012-12-20
IL217524A0 (en) 2012-02-29
CU20120015A7 (es) 2012-04-15
ES2536479T3 (es) 2015-05-25
DOP2012000025A (es) 2012-06-15
US20110028492A1 (en) 2011-02-03
MY183373A (en) 2021-02-18
KR101464052B1 (ko) 2014-11-20
CL2012000092A1 (es) 2012-08-03
CA2767066A1 (en) 2011-02-03
US20140288076A1 (en) 2014-09-25
US8778951B2 (en) 2014-07-15
JP2015052005A (ja) 2015-03-19
CU24091B1 (es) 2015-04-29
PE20121127A1 (es) 2012-08-16
EA201200209A1 (ru) 2012-08-30
GEP20146101B (en) 2014-05-27
KR20120038015A (ko) 2012-04-20
EP2459535A1 (en) 2012-06-06
AR077505A1 (es) 2011-08-31
ECSP12011638A (es) 2012-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023561B1 (ru) Производные пиридина и пиразина в качестве модуляторов протеинкиназы, лекарственное средство и композиция, содержащая их
US9980952B2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2668162A1 (en) Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
KR20130116287A (ko) 3-(아미노아릴)-피리딘 화합물
WO2012101066A1 (en) Pyridine biaryl amine compounds and their uses
WO2012101065A2 (en) Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
WO2012066065A1 (en) Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
US20120157433A1 (en) Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors
WO2012101064A1 (en) N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101063A1 (en) N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
US20120165306A1 (en) Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases
EA018945B1 (ru) Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии
KR102575990B1 (ko) Gsk-3 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU