TW201107307A - Heteroaryl compounds and their uses - Google Patents

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TW201107307A TW099125158A TW99125158A TW201107307A TW 201107307 A TW201107307 A TW 201107307A TW 099125158 A TW099125158 A TW 099125158A TW 99125158 A TW99125158 A TW 99125158A TW 201107307 A TW201107307 A TW 201107307A
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chloro
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Paul A Barsanti
Cheng Hu
Jeff Jin
Robert Keyes
Robert Kucejko
Xiaodong Lin
Yue Pan
Keith B Pfister
Martin Sendzik
James Sutton
li-feng Wan
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Novartis Ag
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201107307 六、發明說明： 本申请案主張2009年7月30曰申請之美國臨時申請案第 61/273，154號及2〇10年6月23曰申請之美國臨時申請案第 61/357,720號的優先權，該等專利之内容以全文引用的方 式併入本文中。 【先前技術】 近年來，藉由更好地瞭解與疾病相關之酶及其他生物分 子之結構，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已成 為廣泛研究對象之—個重要酶類別為蛋白激酶。 蛋白激酶構成負責控制細胞内多種信號轉導過程之結構 上相關之酶的巨大家族。（Hardie，G及Hanks，s The Pronin Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。由於蛋白激酶之結構及催化功能保守因 此i為其係自共同袓先基因演化而來。幾乎所有激酶均含 有類似的250-300個胺基酸催化域。激酶可根據其磷酸化 之文質而分類成各家族（例如蛋白質_酪胺酸、蛋白質-絲胺 酸/蘇胺酸、脂質等）。已鑑別出一般對應於此等激酶家族 之母者的序列基元（參見例如Hanks，S. K.，Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596 ; Knighton等人，Science 1991， 253, 407-414 ; Hiles等人，Cell 1992, 70, 419-429 ; Kunz
專人 Cell 1993，73, 585-596 ; Garcia-Bustos等人，EMBO J- 1994, 13, 2352-2361) 〇 許多疾病與由上述蛋白激酶介導之事件觸發的異常細胞 反應有關。此等疾病包括（但不限於）自體免疫疾病、發炎 149752.doc 201107307 性疾病、骨骼疾病、代謝 、〜 ㈣❹'神經及神經退化性疾病、 S症、心血官疾病、 (Alzheime - ή' 〇 哮喘、阿茲海默氏病 (Alzheimer s disease) ' ^ A μ ^ ^ 此，已在筚物化風中i^ 病及激素相關疾病。因 桌物化子巾進彳了了大量卫作料找有效作為治疼 劑之蛋白激酶抑制劑。 、'、 ❹ 〇
==素依賴性激酶（CDK)複合物為—類成為受關注 = 此等Ϊ合物包含至少-個催化次翠元(CDK 調於f會自調控次早凡（細胞週期素）。—些對於細胞週期 要的複合物包括細胞週期素a(CDK1(亦稱為cdc2) 及咖2)、細胞週期素㈣3(CDK1)及細胞週期素Dm (CDK2 CDK4、CDK5、CDK6)、細胞週期素 E(CDK2)。 此等複合物各涉及於細胞週期之特定階段。另外，咖 7、8及9與轉錄調控有關。 CDK之活性可在轉譯後藉由與其他蛋白質瞬時締合及藉 由改變其細胞以位進行調控。腫瘤發展與遺傳改變: CDK與其調節劑之調控解除緊密相關，表明cdk抑制劑可 為有用的抗癌治療劑。實際上，早期結果表明轉型細胞及 正常細胞之不同在於其對例如細胞週期素a/cdk2之需 要’且有可能開發出避免出現使用習知細胞毒性及細胞抑 制藥物所觀測到之一般宿主毒性的新穎抗贅生劑。雖然細 胞週期㈣CDK之抑制與例如腫瘤學應用明顯相關，但調 控RNA聚合酶之CDK的抑制亦可能與癌症適應症高度相 關0 已顯示CDK參與細胞週期進程及細胞轉錄，且生長控制 149752.doc 201107307 之喪失與疾病之異常細胞增殖相關（參見例如Malumbres及 Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001，1:222)。已顯示細胞週期 素依賴性激酶之活性增加或暫時異常活化會導致人類腫瘤 發展（Sherr C. J., Science 1996，274 : 1672-1677)。實際 上，人類腫瘤發展通常與CDK蛋白自身或其調節劑之改變 有關（(：(^(1〇11-0&犷£1〇(：.，八111.>1.?&11/701.1995;147:545-560 ; Karp J. E.及 Broder S.，Nat. Med. 1995; 1: 309-320 ; Hall Μ.等人，Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108)。 CDK之天然存在的蛋白質抑制劑（諸如pi 6及p27)引起肺 癌細胞株之活體外生長抑制（1(^11^八.，〇111*1".1'〇0,]^(：1*〇1)丨〇1· Immunol. 1998; 227: 139-148)。 CDK 7及9似乎分別在轉錄啟始及延長中起關鍵作用（參 ^ PeterlinA Price. Cell 23: 297-305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006)。CDK9之抑制與經由下調 抗細胞凋亡蛋白（諸如Mcll)之轉錄直接誘導造血譜系腫瘤 細胞的凋亡相關（Chao, S.-Η.等人 J. Biol. Chem· 2000; 275:28345-28348 ; Chao, S.-Η.等人 J. Biol. Chem. 2001; 276:31793-3 1799 ; Lam 等人 Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001 ; Chen 等人 Blood 2005; 106:2513 ; MacCallum 等人
Cancer Res. 2005; 65:5399 ;及 Alvi 等人 Blood 2005; 105:4484)。在實體腫瘤細胞中，藉由下調CDK9活性達成 之轉錄抑制與細胞週期CDK(例如CDK1及2)之抑制協同作 用，以誘導細胞凋亡（Cai，D.-P·, Cancer Res 2006，66:9270)。 經由CDK9或CDK7之轉錄抑制可對依賴於具有短半衰期之 149752.doc 201107307 mRNA(例如套細胞淋巴瘤中之細胞週期素D1)轉錄的腫瘤 細胞類型具有選擇性非增殖性作用。一些轉錄因子（諸如 Myc及NF-kB)將CDK9選擇性地募集至其啟動子，且依賴 於此等信號傳導路徑之活化的腫瘤可能對CDK9抑制敏 感。 小分子CDK抑制劑亦可用於治療心血管病症，諸如再狹 窄及動脈粥樣硬化，及其他由異常細胞增殖引起之血管病 ^ 症。球囊血管成形術後之血管平滑肌增殖及内膜增生可藉 ❹ 由細胞週期素依賴性激酶抑制劑蛋白過度表現得到抑制。 此外，嘌呤CDK2抑制劑CVT-313(Ki=95 nM)對大鼠中新生 血管内膜形成之抑制高於80%。 CDK抑制劑可用於治療由多種致病因子引起之疾病，包 括真菌、原生動物寄生蟲（諸如惡性遽原蟲（Plasmodium falciparum))及DNA與RNA病毒。舉例而言，細胞週期素依 賴性激酶為疱疹單純型病毒（HSV)感染後之病毒複製所必 q 需（Schang L. M.等人，J. Virol. 1998; 72: 5626)，且已知 CDK同源物在酵母中起重要作用。 近來發現CDK9/細胞週期素T功能之抑制與防止HIV複製 有關，且因此新穎CDK生物學之發現繼續開闢CDK抑制劑 之新穎治療適應症（Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37) ° CDK在嗜中性白血球介導之炎症中起重要作用，且CDK 抑制劑促使動物模型之炎症消退。（Rossi，A.G.等人，Nature Med. 2006，12:1056)。因此，CDK抑制劑（包括CDK9抑制 149752.doc 201107307 劑）可充當消炎劑。 選擇性CDK抑制劑可用於改善各種自體免疫病症之影 響。慢性發炎性疾病類風濕性關節炎之特徵為滑液組織增 生；抑制滑液組織增生將會使炎症減至最輕並預防關節損 傷。在關節炎大鼠模型中，關節腫脹可藉由用表現CDK抑 制劑蛋白pl6之腺病毒治療而得到實質抑制。CDK抑制劑 有效對抗其他細胞增殖病症，包括牛皮癬（其特徵為角質 細胞過度增殖）、絲球體腎炎、慢性炎症及狼瘡。 某些CDK抑制劑因其能抑制正常未轉型細胞之細胞週期 進程而適合用作化學保護劑（Chen等人J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008)。在使用細胞毒性劑之前用 CDK抑制劑預處理癌症患者可減少通常與化學療法相關之 副作用。正常增殖組織可藉由選擇性CDK抑制劑之作用來 防止受細胞毒性作用影響。 因此，急需研製蛋白激酶（諸如CDK1、CDK2、CDK3、 CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 及 CDK9 以及其組 合）之抑制劑。 【發明内容】 仍然需要用於蛋白激酶相關病症的新穎治療及療法。亦 需要適用於治療或預防或改善癌症、炎症、心臟肥大及 HIV之一或多種症狀的化合物。此外，需要使用本文提供 之化合物來調節蛋白激酶（諸如CDK1、CDK2、CDK3、 CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 及 CDK9 以及其組 合）之活性的方法。在一態樣中，本發明提供一種式I化合 149752.doc 201107307 物：
FU r3 乂 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：心為^^或cr6; A2為 N、N(O)或 CR7 ; A3 為 N或 CR8; a4係選自一鍵、so2、nr9或〇 ; L係選自一鍵、視情況經取代之Ci·4烷基、C3·6環烷基、 C3-6雜環烷基或C2_4烯基；
Ri 為 X-Ri6， X為一鍵或Ci-4烧基；且
Ri6係選自由c!·6院基、c：3·6分支鏈院基、cs_8環院其、雜 Q 環烷基、C3-8部分不飽和環烷基、芳基及雜芳基組成之 群； 其中R10經一至三個獨立地選自以下之基團取代：函 素、氫、Ci.6烧基、C!-6鹵烧基、c3_6分支鏈院基、c36分 支鏈 i 烷基、〇H、Cw烷氧基、R22_〇r12、8(〇)。_2尺12、 R22-S(0)〇-2Ri2 、S(0)2NR13R14 、r22_s(〇)2nr13r14 、 C(0)0Ru、R22-C(0)0R12、C(0)R19、r22_c(〇)r19、0_Cl 3 烷基、OCi_3 齒烷基、0C(0)R19、R22_〇c(〇)R19、 C(0)NRi3Ri4 ' R22-C(0)NR13R14 、 nr15s(o)2r12 、 •9- 149752.doc 201107307 R22-NR15S(0)2R】2、nr17r18、r22_nr17r18、nr15c(o)r〗9、 R22-NR15C(0)R19、NR15C(0)0CH2Ph、R22_NR15C(0)0CH2Ph、 nr15c(o)or12、R22-NR15C(0)0R12、NR15C(0)NR13R14& r22-nr15c(o)nr13r14 ; 尺”及R1S各獨立地選自由以下組成之群：氫、經基、Cl 6 烧基、CV6鹵烧基、c3.6分支鏈烷基、（：3_6環烷基、r22_〇r12、 R22-s(o)〇_2r12、r22_s(o)2nr13r14、r22_c(〇)〇ri2、 R22-C(0)R19 ' R22-0C(0)R19、R22-C(〇)NR 丨 3r14、 R22~NR15S(0)2R12 ' R22-NR23R24 ' R22-NR15C(0)Ri9 ' R22-NR15C(0)0CH2Ph、R22-NR15C(0)0R12、r22_NRi5C(〇)NRi3ri4、 環燒基、雜環烧基及雜芳基；或者，汉17及尺18連同其所連 接之氮原子一起可形成4至6員雜環，其中該環之碳原子視 情況經Rm取代，且該環之氮原子視情況經R2i取代； R〗9係選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基及視 情況經取代之雜芳基； R2〇係選自由C]_6烷基或Ci_6鹵烷基組成之群； 尺21係選自由Ci-6烷基、C"鹵烷基、c(0)R〗2、 C(0)〇R12、S(0)2R12組成之群； 厌22係選自由Cw烷基、Cl_6鹵烷基、6分支鏈烷基、 C3·6分支鏈鹵烷基組成之群； 汉23及R24各獨立地選自由氫、Ci-6烷基、Ci.6鹵烷基、C36 分支鏈烷基、C3_6分支鏈鹵烷基組成之群； h係選自由視情況經取代之C16烷基、視情況經取代之 149752.doc 201107307
Cw分支鏈烷基、視情況經取代之c3 8環烷基、視情況經取 代之雜環烧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜 芳基組成之群； R4、R5及R_6各獨立地選自由氫、羥基、氰基、鹵素、 Cu4炫基、CU4鹵烷基、C2 4烯基、c2.4炔基、胺基、 NRioRn及烧氧基組成之群； R3、R·7及Rs各獨立地選自由氫、羥基、氰基、鹵素、烷 ❹ 基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、NR10R"、C(〇)Ri2、 c(o)or12、c(0)NRI3R14、S(O)0.2R12、s(O)0_2NR13R14及視情 況經取代之C3·4環烧基組成之群； R9係選自由氫、Cl-4烷基、烷氧基、C(〇)Rl2、 C(0)〇R15、C(〇)NR]3R丨 4、s(〇)〇 2尺丨2、s(〇)〇 2NR3R"、視
If況經取代之C3·4環烷基及視情況經取代之雜環烷基組成 之群； R10及R„各獨立地選自由氫、羥基、烷基、烷氧基、 〇 C(0)R,2 C(〇)〇r12 . C(0)NRI3R14 > S^o.sR^^siO^NRnRH 組成之群；或者，r1g及Rll連同其所連接之氮原子一起可 形成視情況經取代之4至6員雜芳族或非芳族雜環； RI2及^各個別地選自由氫、烧基、分支鏈炫基、i烧 基、分支鏈i院基、（叫。.3_環烧基、（CH2W雜環烧 基、（CH2)Q.3_芳基及雜芳基組成之群，· 軋及〜各獨立地選自由氫、窥基、烧基、分支鏈烷 基、画燒基、分支鏈齒烧基、炫氧基、環烧基或雜環烧基 組成之群；或者，Rl3及R]4連同其所連接之氮原子—起可 149752.doc 201107307 形成視情況經取代之4至6員雜芳族或非芳族雜環。 本發明之一較佳實施例提供一種如下式丨化合物，其中 為N，As為N，且As為CRS。本發明之另一態樣提供一種 如下式I化合物，其中A^Cr6，A^CR7，且〜為^^。 另一較佳實施例提供一種如下式j化合物，其中心為^ ;、 為CR?;且、為CRs。本發明先前態樣的另一較佳實施例 提供一種如下式I化合物，其中R8係選自鹵素、氫、cN、 CF3、O-Cw烷基及Cl-3烷基，其中C1、F及曱基為較佳& 取代基，且Cl為特別較佳Rs取代基。本發明之其他較佳實 施例提供一種如下式I化合物，其中; χ為—鍵 或匸^2烷基；R10係選自由Ci·2烷基、Cu環烷基、雜環烷 基、苯基及雜芳基組成之群；其中KM經一至三個獨立地 選自以下之基團取代：鹵素、氫、Ci_3烷基、C3.6分支鏈烷 基、OH、C】.2烷氧基、R22_ORl2、S(0)1 2Ri2、c(〇)〇Ri2、 R22-C(0)0R12、C(0)R19、R22-〇C⑼Rl9、c(〇)NR丨3R丨4、 NR15S(0)2R12、NR17R18、R22_NR17R18、nr15c(o)r19、 R22-NRi5C(0)R19及 NR15C(0)0CH2Ph。特別較佳之 R16取代 基係選自由Cl·2炫基、環戊基、環己基、n底咬、旅嗓、嗎 啉、吡啶、吡咯啶、環己烯基及四氫_211_哌喃組成之群； 其中R10經一至三個選自以下之基團取代：胺基、羥基、 NHCH2-苯基、CH2-胺基、COO-第三丁基、H、曱氧基、 nh-so2-乙基、CH2-NHS〇2-乙基、S02-乙基、第三丁基、曱基、 CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、nhc(ch3)-ch2-so2-ch3、 NH-COO-CH2_苯基、羥基-曱基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、 149752.doc -12- 201107307 NH-CH2_CH2-甲氧基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、 NH-CO-CH2-N(CH3)2、NH-CO-甲基吡咯啶、NH-CH2-C(CH3)-二氧雜環戊烷、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯啶、 CH2-NH-CO-吡啶基、NH-四氫哌喃、COCH2-N(CH3)2、 NH-CH2-C(CH3)-二曱基二氧雜環戊烷、四氫哌喃、CO-曱 基吡咯啶、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、nh-so2-ch3、 NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-四氫吱喃、NH-CH2-氧雜環 丁烷、NH-四氬哌喃、NH-CH2-二噁烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、 CH(OH)-CH2-胺基、NH-CH2CH2-OCF3、NHCH2-OCH3、 NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、F、NH-氧雜環 丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氫哌 喃、ch2-曱基哌嗪、nh2-ch2-ch(oh)-cf3、哌啶、ch2-吡咯啶、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氫呋喃、（CH2)3-NH2、 羥乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、嗎啉、NH-氣嘧 啶、nh-ch2ch2-so2-曱基、（ch3)3-n(ch3)2、哌嗪、
〉么。、HN_^L。/ v^s£。 及CH2-嗎啉。 本發明之另一較佳實施例提供一種如下式I化合物，其 中R3係選自H、甲基、氰基、氯、CONH2、胺基、環丙 基、乙基及氟；R4係選自鹵素、曱基、氫及鹵曱基；R6為 Η ; R7係選自 Η、COOH、a、F、CONH2、CN及 CF3 ; R8 為Cl ; R17及R18各獨立地選自由氫、C!-3烷基、Cw鹵烷 149752.doc -13- 201107307 基 C3-6 分支鏈烷基、R22_〇Ri2、R22_s(〇)2Ri2、 R22_NRl5S(〇)2R!2 '雜環烷基或雜芳基組成之群；或者， 連同其所連接之氮原子一起可形成4至6員雜環， 其中該等環碳原子視情況經Rm取代，且該等環氮原子視 情況經R21取代； R19係選自Cw烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況 經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；Rm表示Ci3烷基 之群；且R22係選自*Cl_4烷基及C3·6分支鏈烷基組成之 群。更佳為如下式I化合物，其中A4係選自NR9、〇及一 鍵；L係選自一鍵、Cl_4烷基及環丙基；I係選自由C3 7環 烧基、5至7員雜環烧基、苯基及π比咬基組成之群，其中各 該R2基團經一、二或三個獨立地選自氫、氰基、c〇_NH2、 _素、曱氧基、二鹵曱氧基、三齒甲氧基、三鹵烷基、 C!-3院基及羥基之取代基取代；且尺9表示曱基、氫或乙 基。 在一特別較佳實施例中提供如下式j化合物，其中A〗為 CR6 ; A2 為 CR7 ; A3 為 CR8 ; A4係選自 NR9、Ο及一鍵；L 為 一鍵、Cu烷基或c3_4環烷基；h為X-Rl6 ; X為一鍵或Cl 2 烷基；Ri6係選自由Cw烷基、環戊基、環己基、哌啶、哌 嗪、嗎啉、吡啶、吡咯啶、環己烯基及四氫_211_哌喃組成 之群；其中r1g經一至三個獨立地選自以下之基團取代： 胺基、羥基、NHCH2-笨基' CH2-胺基、COO-第三丁基、 Η、曱氧基、NH-S02-乙基、CH2-NHS〇2-乙基、S02-乙 基、第三 丁基、曱基、ch2-cooh、co-nhch3、 149752.doc -14 - 201107307 CON(CH3)2、NHCH2-CH2-S02-CH3、NH-COO-CH2-苯基、 羥基-曱基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-曱氧 基、CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、 NH-CO-甲基。比咯啶、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯 啶、CH2_NH-CO-吡啶基、COCH2-N(CH3)2、四氫哌喃、 CO·甲基吡咯啶、CH2-甲基哌啶、NH-CO-CH3、nh-so2-ch3、 NH-CH2-四氫呋喃、NH-CH2-二噁烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、 CH(OH)-CH2-胺基、NH-CH2CH2-OCF3、NH(CH3)-CH2-OCH3、 NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、F、NH-氧雜環丁烷、CH2-CH2-OCH3、 CH2-OCH3、CHr 四氫哌喃、CH2-甲基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、 哌啶、CH2-吡咯啶、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氳呋 喃、（CH2)3-NH2、羥乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、 嗎啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-S〇2-甲基、（CH3)3-N(CH3)2、 哌嗪、CH2-嗎啉、NH-CH2-C(CH3)-二氧雜環戊烷、NH-四 氫哌喃、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧雜環戊烷、 NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-氧雜環 丁烧、NH-四氫旅 喃、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、NH-CH(CH3)-CH2-OH、
及NH-CH(CH3)-CH2-OH ; R2係選自由環己基、1，3-二噁烷、吡啶基、苯基、四氫 哌喃基、環庚基、1,4-二噁烷、嗎啉基、經烷基取代之二 149752.doc •15· 201107307 噁烷、四氫呋喃基、二氧雜環庚烷、哌啶基及 組成 之群， 其中各該R2基團經一、二或三個獨立地選自C1、Βγ、 F、甲氧基、羥基-甲基、氫、甲醯胺、氰基、二齒甲氧 基、二ii甲氧基、二氟甲基、經基及甲基之取代基取 代；且 R4為氣、氫、三氟曱基、氟或漠； R5及尺6各獨立地為氫； R3係選自氫、氟、氰基、c〇-NH2、氣、胺基、甲基及 環丙基； R7係選自Η、三氟甲基、COOH、CO-NH2及氰基； R8表示C1 ;且 R9係選自由Η、乙基及甲基組成之群。 在本發明之一尤其較佳實施例中提供一種式I化合物， 其係選自： Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-3,5-二氟-Ν6-((四氫-2Η-哌 喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺； Ν2·-(反-4-胺基環己基）-5，-氟-Ν6-(3-氟苯甲基）_2,4，_聯吡 啶-2·,6-二胺； 3,5’-二氣-Ν2’-(反-4-(((R)-2,2-二曱基-1,3-二氧雜環戊 烧-4-基）曱基）胺基環己基）_n6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基）-2,4’-聯吡啶_2，,6 二胺； 5'-氯-N6-((四氫-2H-°底喃-4-基）二氘代甲基）-N2，-(反-4- 149752.doc -16- 201107307 (((S)-四氫吱喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，_聯吼咬-2，，6-二 胺； 5’-氯-5-氟-N2’-(反-4-(2-(甲基磺醯基）乙基胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H·哌喃-4-基）曱基）_2,4，_聯《比啶-2，，6-二 胺； 5’-氯-5-氟-N2'-(反-4-(氧雜環丁烷_2_基-甲基胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二 Ο Μ ’ 3,5’-二氯-Ν2’-(反-4-((R)-l_甲氧基丙-2-基-胺基）環己 基）-N6-(((S)-四氫-2H-哌喃-3_基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2'，6-二 胺； 3,5'-二氯-N2'-(反-4-((R)-l-曱氧基丙-2_基-胺基）環己 基）-N6-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二 胺； 4-((5'-氯-2'-(反-4-((R)-l -甲氧基丙-2-基-胺基）環己基胺 〇 基）-2,4'-聯。比咬-6-基-胺基）甲基）四氫-2H-。底喃-4-曱腈； Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5'·氣-5-氟-Ν6-(3-氟苯曱 基）-2,4'-聯吡啶-2’，6-二胺； 2’-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氣-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2,4'-聯吡啶-5-甲腈； Ν2'-(反-4-胺基環己基）-3 -氯-5’-氧-Ν6-((四氫-2Η- 0底 喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶-2’，6-二胺； 5'-氯-Ν6-(3 -氟苯甲基）-N2'-((lR，3S)-3-((甲基胺基）甲基） 環戊基）-2,4'-聯》比啶-2'，6-二胺； 149752.doc •17· 201107307 3,5’-二氣-N2’-(反_4-((R)-l -曱氧基丙_2_基-胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）_2,4，_聯吡啶_2，,6_二 胺； 5’-氣-3-氟-N2’-(反_4-((R)-l -曱氧基丙_2·基-胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）·2,4，-聯吡啶-2，,6-二 胺； 5'-氯-5-氟-N2'-(反-4-((R)-l -曱氧基丙-2-基-胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）_2,4'-聯吡啶-2，,6-二 胺； 5’-氣-N6-((2,2-二甲基四氫-2H-派喃-4-基）曱基）-N2'- (反-4-((R)-l-甲氧基丙_2_基-胺基）環己基）_2,4ι_聯β比 啶-2',6-二胺； 5'-氣-N6-(((S)-2,2-二曱基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-Ν2，-(反-4-((R)-l-甲氧基丙_2_基-胺基）環己基）_2,4,聯„比 啶-2’，6-二胺； 5’-氯-5-氟-N6-((四氫-2H- 〇底喃-4-基）甲基）-N2'-(反-4- ((1,1-二側氧基四氫_2H_硫哌喃_心基）曱基）胺基環己 基）-2,4'-聯吡啶-2’,6-二胺； 5'-氣-5-氟-N2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺； N2'-(反-4-胺基環己基）-5·-氣-N6-(3-氟苯曱基）-2,4·-聯吼 啶-2'，6-二胺； N2'-(反-4-胺基環己基）-5'-氣-N6-(3,5-二氟笨甲基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺； 149752.doc -18- 201107307 N2 (反_4-胺基環己基）-5’-氯-N6-((5-氟吼咬_3_基）甲 基）_2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺； 反4(5-氯_6-(3,5-二氟苯甲基胺基）_2,4，_聯11比唆_2，_基-胺基）環己醇； (R)-5’-氯 _Ν6_(3·氟笨甲基）_Ν2·_(2_(哌啶·3·基）乙 基）-2,4'-聯 η 比咬 _2',6-二胺； Ν2 -(反_4_胺基環己基）_3,5'_二氯_ν6·((四氫_2Η-旅"南-4· ◎ 基）甲基）-2,4'-聯0比°定-2'，6 -二胺； Ν2·-(反-4-胺基環己基）-3,5’-二氯-Ν6-((四氫_2Η-α底喝-4_ 基）曱基）-2,4·-聯吡啶-2',6-二胺； 3,5'-二氯-Ν2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）_ν6_ ((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺； 2-(反-4-(3,5’-二氣-6-((四氫-2Η- 〇底喃-4-基）曱基）胺 基-2,4'-聯η比咬- 2' -基-胺基）環己基胺基）乙酵； 反-Nl-(5-氯-4-(6-(((R)-四氫-2Η-派喃-3-基）甲基）胺基旅 ◎ °秦-2_基）°比°定-2·基）環己烧-1，4-二胺； 3,5'-二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-N2'-(反-4- (((R)-四氳呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，-聯吡啶_2，,6· 二胺； 3,5 - 一 乳-N6-((四氫-2H- 0底喃-4-基）甲基）-N2’-(反 _4_ (((S)-四氫呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，-聯吡啶-2，,6-二 胺； 3,5’-二氯-N2’-(反-4-((2-曱氧基乙基）（甲基）胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4·基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二 149752.doc -19- 201107307 胺； 5'-氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2’-(反-4-(((R)-四 氫呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，-聯吡啶-2',6-二胺； 5'-氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-(((S)·四 氫呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基）-5’-氣-3-氟_N6-((四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基）-2,4'-聯°比。定-2’,6-二胺； 5'-氯-3-氟-N2·-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基）-3_溴_5'-氣_N6-((四氫-2H-旅 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吼咬- 2',6-二胺； 3-溴-5·-氯-N2’-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃_4·基）曱基）-2,4，-聯吡啶_2，，6-二胺； 反-4-(3,5’-二氯-6-((2,2-二甲基四氫-211-哌喃-4-基）甲基） 胺基-2,4'-聯吡啶-2’-基-胺基）環己醇； (28)-3-(反-4-(3,5’-二氯-6-((2,2-二甲基四氫-211-哌喃-4-基）曱基）胺基-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環己基胺基）_ι，ι，ι_ 三氟丙-2-醇； (2尺)-3-(反-4-(3,5’-二氯-6-((2,2-二甲基四氫_211-哌喃-4-基）甲基）胺基-2,4’-聯吼啶-2’-基-胺基）環己基胺基） 三氟丙-2-醇； 3,5'-二氣^6-((四氩-2^[-〇底0南_4-基）曱基）^2，-(反-4-(2-(二氟甲氧基）乙基胺基）環己基）-2,4’-聯。比咬-2，，6-二胺； N2’-(反-4·胺基環己基）-5’-氣-N6-(((R)-2,2_二曱基四 149752.doc •20- 201107307 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶-2，，6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基）-5'-氯-N6-(((S)-2,2-二甲基四 氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶_2'，6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基）-3,5,5’-三氯-N6-((四氫-2H- »底 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯π比°定-2·，6-二胺； Ν2'-(反-4-胺基環己基）-5'-氯-5-氟-Ν6-((四氫-2Η- 0底 喃-4-基）曱基）-2,4'-聯°比。定-2'，6-二胺； ❹ Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-Ν6-((4-甲基四氫-2Η-旅 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2·，6-二胺； Ν2'-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-5-氟-Ν6-((4-甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2'，6-二胺； Ν2'-(反_4_胺基環己基）-5'-氯-Ν6-((4-氟四氫-2Η-〇底喃-4-基）甲基）-2,4'-聯。比啶_2’，6-二胺； 反-4-(5'-氯- 6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4’-聯。比咬-2'-基-胺基） 環己醇； ◎ 5'-氯-Ν2·-(反-4-(二曱基胺基）環己基）_Ν6_(3_氟苯曱 基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺； 5’-氯-Ν6-(3-氟苯甲基）-Ν2，-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環 己基）-2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺； 2-(反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯甲基胺基>2,4’-聯η比啶_2，_基_胺 基）環己基胺基）乙醇； 5'-氣-Ν6-(3,5-二氟笨甲基）_Ν2，-(反-4-(2-甲氧基乙基胺 基）環己基）-2,4·-聯β比σ定_2，，6-二胺； 5'-氣-Ν6-(3-氟苯甲基）(反-4-((2-曱氧基乙基）（甲基） 149752.doc -21 · 201107307 胺基）環己基）-2,4’-聯吡啶-2·,6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5’ -氯-N6-(((2R，6S)-2,6-二甲基四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶_2',6-二胺； ((5’-氯-5-氟-2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基胺 基）-2,4·-聯n比咬-6-基-胺基）甲基）四氫底喃-4-甲腈； ((2'-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氯-5-氟-2,4，-聯》比π定_6_ 基-胺基）甲基）四氫-2Η·哌喃-4-曱腈； ((5’-氯-5-氟-2'-(反-4-(丙基胺基）環己基胺基）_2,4，_聯„比 咬-6-基-胺基）曱基）四氫- 2Η-0底喃-4-曱腈； ((5’ -氯-2·-(反-4-(二丙基胺基）環己基胺基）_5_氟_2,4,_聯 0比咬-6 -基-胺基）甲基）四氫-2Η-0底η南_4-曱腈； ((51-氯-5-氟-2’-(反-4-((R)-l-甲氧基丙_2-基-胺基）環己基 胺基）-2,4’-聯°比咬-6-基-胺基）甲基）四氫辰脅-4 -曱腈； ((5’-氯-2’-(反-4-((2-曱基-1，3-二氧雜環戊烷_2_基）甲基） 胺基環己基胺基）-2,4’-聯η比啶-6_基_胺基）曱基）四氫-2Η_哌 σ南_4_曱猜， (4-((5’-氯-2’-(反-4-((R)-i-甲氧基丙_2_基_胺基）環己基胺 基）-2,4’-聯吼咬-6-基-胺基）曱基）四氫_211_哌喃-4_基）甲 醇；及 5’-氣-5-氟-N6-((4-曱基四氫_2ί1_哌喃_4_基）甲基）_N2，_ (反-4-(1,1-二側氧基四氫噻吩_3-基-胺基;)環己基）_2,4，-聯吡 啶-2',6-二胺。 本發明之另一較佳實施例提供一種式j化合物，其係選 149752.doc •22- 201107307 反-N 1-(4-(3-氯-6-((四氫-2H- 〇底0南-4-基）甲基）胺基0底 °秦-2-基）°比°定-2-基）環己炫1-1,4-二胺； 反-Nl-(5-氣-4-(3-氯-6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）胺基 0底嗓-2-基）π比σ定-2-基）環己烧-1,4 -二胺； 反-4-(5-氯-4-(5-氯-6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）胺基哌 °秦-2-基）。比。定-2-基-胺基）環己醇； 反-Nl-(5-氣_4_(5-氯-6_((四氫_2η_哌喃_4_基）甲基）胺基 q 0底唤-2-基）。比唆-2-基）環己烧，4_二胺； 反_4_(5-氯_4_(6-(((S)-四氫-2Η-哌喃-3-基）甲基）胺基哌 嗪-2-基）》比啶-2-基-胺基）環己醇； 反-4-(5-氯-4-(6-(((R)-四氫_2Η·哌喃-3-基）曱基）胺基哌 嗪-2-基）°比咬-2-基-胺基）環己醇； 反-Ν1 -(5-氯-4-(6-(((S)-四氫-2Η-哌喃-3-基）曱基）胺基哌 °秦-2-基）》比咬-2-基）環己院-i,4_二胺； 反-Nl-(5-氣-4-(6-(((R)-四氫_2H•哌喃_3_基）曱基）胺基哌 嗓基）吼咬-2-基）環己燒_ 1，4_二胺； 反-Nl-(5-氣-4-(6-(甲基（（四氫-2H_哌喃·4_基）甲基）胺基） 哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷_i，4_二胺； 反-Nl-(5-氣-4-(6-((四氫_2H_哌喃_4_基）甲基）胺基哌 嗪-2-基）吡啶-2-基）-N4-(2-甲氧基乙基）環己烷_丨，4_二胺； 反-4_(5-氯-4-(6-((四氫-2H-派喃_3_基）曱基）胺基哌嗪_2_ 基）°比啶-2-基-胺基）環己醇； 反-4-(5-氯-4-(6-((四氫-2H·娘喃_4_基）甲基）胺基哌嗪_2· 基）°比。定-2 -基-胺基）環己醇；及 149752.doc -23- 201107307 反-N 1-(5-氣-4-(6-(3-氟笨曱基胺基）哌嗪_2_基）。比啶_2 基）環己烧-1,4-二胺。 本發明之另一態樣提供一種式丨化合物或其醫藥學上可 接文之鹽或溶劑合物，其用於治療。本發明之另一態樣提 供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其用於治療由C D K 9介導之疾病或病狀的方法。 本發明之另一態樣提供一種治療由CDK9介導之疾病或 病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另一態樣 中提供-種用於治療由CDK9介導之疾病或病狀的方法中 之式I化合物’該疾病或病狀係選自癌症、心臟發育不 良、HIV及發炎性疾病。 本發明之另-態樣提供—種治療選自由以下組成之群的 癌症之方法：膀胱癌、頭頸癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结 腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、造也系統癌、泌 尿生殖道癌、月腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胃㉟、骨癌、 小細胞肺癌、神經„瘤、結腸直腸癌及胰臟癌。 本發明之另 態樣提供一種醫藥組合物，其包含式U丨 合物或其醫藥學上 予上T接又之鹽，及醫藥學上可接受之^ 劑、稀釋劑或賦形劑。 P 心樣中’本發明提供-種調控、調節或抑制蛋ΐ 激酶活1± =方法，其包含使蛋白激酶與本發明之化合物名 觸在f施例中，該蛋白激酶係選自由CDK1、CDK2 CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 及 CDK9i 149752.doc -24- 201107307 其任何組合組成之群。在另—實施例中 由咖卜咖2及咖9或其任何= _選自 貫施例中，蛋白激酶在細胞培養物中。^在另― 蛋白激酶在哺乳動物體内。 實施例中， 在另-態樣中，本發明提供 的方法m勺人“ 種/Q療蛋白激酶相關病症 1亥方去包含向有需要之個體投與醫藥學上可接為 之！的本發明化合物以使得該 又 & 士由 蛋白激1酶相關病症得到治
Ο 療。在一貝施例中，該蛋白激酶係選自由CDK1、CDK2、 CDK3、CDK4、CDk5、CDK6、CDK7、cdkwcd 成之群。 在一實施例中，蛋白激酶相關病症為癌症。在另一實施 例中，該癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、頭頸癌、 乳癌月癌、印巢癌、結腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴 土統癌、造血系統癌、泌尿生殖道癌、胃腸癌、_巢癌、 刖列腺癌、胃癌》、骨癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸 直腸癌及胰臟癌。 在一實施例中，蛋白激酶相關病症為炎症。在另一實施 例中，該炎症與類風濕性關節炎、狼瘡、第丨型糖尿病、 糖尿病性腎病變、多發性硬化症、絲球體腎炎、慢性炎症 及器官移植排斥反應有關。 在另一實施例中，蛋白激酶相關病症為病毒感染。在一 實施例中，該病毒感染與HIV病毒、人類乳頭狀瘤病毒、 疮療病毒、疫病毒、埃-巴二氏病毒（EpStein-Barr virus)、 辛德tb病毒（Sindbis virus)或腺病毒相關。 149752.doc •25· 201107307 在 Λ施例中，蛋白激酶相關病症為心臟肥大。 在另中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包 含向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的本發明化合 物以使得該録得到治療。在—實施财，該癌症係選自 由以下組成之群.膀胱癌、頭頸癌、乳癌、胃癌、印巢 癌、結腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、造血系統 癌泌尿生殖道癌、胃腸癌、即巢癌、前列腺癌、胃癌、 骨癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌及胰臟癌。 在另怎樣中，本發明提供一種治療炎症之方法，其包 含向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的化合物以使 得該炎症得到治療，其中該化合物為本發明之化合物。在 -實施例中’該炎症與類風濕性關節炎、狼瘡'第丄型糖 尿病、糖尿病性腎病變、多發性硬化症、絲球體腎炎、慢 性炎症及器官移植排斥反應有關。 在另一態樣中，本發明提供一種治療心臟肥大之方法， 其包含向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的化合物 以使得該心臟肥大得到治療，其中該化合物為本發明1化 合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療病毒感染之方法， 其包含向有需要之個體投與醫藥學上可接受之量的化合物 以使得該病毒感染得到治療，其中該化合物為本發明之化 合物。在一實施例中’該病毒感染與HIV病毒、人類乳碩 狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃_巴二氏病毒、辛德比 病毒或腺病毒相關。 149752.doc -26- 201107307 在一實施例中，欲由本發明化合物治療的個體為哺乳動 物。在另一實施例中，該哺乳動物為人類。 在另一態樣中，本發明之化合物與消炎劑、抗增生劑、 化學治療劑、免疫抑制劑、抗癌劑、細胞毒性劑或激酶抑 制劑或其鹽同時或依序投與。在一實施例中，該化合物或 其鹽與以下一或多者同時或依序投與：PTK抑制劑，環抱 素 A(cyclosporin A)，CTLA4-Ig，選自抗 ICAM-3、抗 IL_2 受體、抗 CD45RB、抗 CD2、抗 CD3、抗 CD4、抗 CD80、 抗CD86及單株抗體OKT3之抗體，CVT-313，阻斷CD40與 gp39之間相互作用之藥劑，由CD40及gp39建構之融合蛋 白，NF-κΒ功能抑制劑，非類固醇消炎藥，類固醇，金化 合物，FK506，黴紛酸嗎淋乙醋（mycophenolate mofetil)， 細胞毒性藥物，TNF-α抑制劑，抗TNF抗體或可溶性TNF 受體，雷帕黴素（rapamycin)，來氟米特（leflunimide)，環 加氧酶-2抑制劑，太平洋紫杉醇（paclitaxel)，順鉑 (cisplatin)，卡舶（carboplatin)，阿黴素（doxorubicin)，洋 紅黴素（carminomycin)，道諾徽素（daunorubicin)，胺基蝶 呤（am in op ter in)，甲胺嗓呤（methotrexate)，曱嗓吟 (methopterin)，絲裂黴素 C(mitomycin C)，海賴素 743 (ecteinascidin 743)，波弗黴素（porfiromycin)，5-氟尿 °密咬 (5-fluorouracil)，6-疏基 π票呤（6-mercaptopurine)，吉西他 濱（gemcitabine)，胞 〇密咬阿拉伯糖 ^(cytosine arabinoside)， 鬼臼毒素（podophyllotoxin)，依託泊苷（etoposide)，磷酸依 託泊苷（etoposide phosphate)，替尼泊苷（teniposide)，美法 149752.doc -27- 201107307 命（melphalan)，長春驗（vinblastine)，長春新驗 (vincristine)，異長春驗（leurosidine)，埃博黴素 (epothilone)，長春地辛（vindesine)，環氧長春驗 (leurosine)或其衍生物。 在另一態樣中，本發明提供一種包裝之蛋白激酶相關病 症治療，其包含式I或式II之蛋白激酶調節化合物與關於使 用有效量之蛋白激酶調節化合物來治療蛋白激酶相關病症 之說明書包裝在一起。 在某些實施例中，本發明化合物進一步表徵為蛋白激酶 之調節劑，該蛋白激酶包括（但不限於）選自由以下組成之 群的蛋白激酶：abl、ATK、Bcr-abl、Blk、Brk、Btk、 c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、 CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、 FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、 Her-2、Her-4、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、 Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、 PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TRK、TYK2、UL97、 VEGFR、Yes、Zap70、Aurora-A、GSK3-a、HIPK1、 HIPK2、HIP3、IRAKI、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、 CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3p、MAPK1、MKK4、 MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCa ' PKD、RIPK2 及 ROCK-II。（吾認為吾等應考慮是否包括該龐大清單。也許 可限於在擴增細胞培養板分析法中鑑別者？） -28- 149752.doc 201107307 在一較佳實施例中，蛋白激酶係選自由以下組成之群： CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、 CDK8及CDK9及其任何組合，以及任何其他CDK，以及尚 未鑑別之任何CDK。在一特別較佳實施例中，蛋白激酶係 選自由CDK1、CDK2及CDK9組成之群。在一特別較佳實 施例中，蛋白激酶係選自由CDK9組成之群。 在一特定實施例中，所關注之CDK組合包括CDK4及 外 CDK9 ; CDK1、CDK2 及 CDK9 ; CDK9 及 CDK7 ; CDK9 及 〇 CDK1 ; CDK9 及 CDK2 ; CDK4、CDK6 及 CDK9 ; CDK1、 CDK2、CDK3、CDK4、CDK6及 CDK9。 在其他實施例中，本發明之化合物用於治療蛋白激酶相 關病症。如本文所使用，術語「蛋白激酶相關病症」包括 與蛋白激酶（例如CDK，例如CDK1、CDK2及/或CDK9)之 活性相關的病症及病況（例如疾病病況）。蛋白激酶相關病 症之非限制性實例包括異常細胞增殖（包括蛋白激酶相關 Q 癌症）、病毒感染、真菌感染、自體免疫疾病及神經退化 性病症。 蛋白激酶相關病症之非限制性實例包括增生性疾病，諸 如病毒感染、自體免疫疾病、真菌疾病、癌症、牛皮癬、 與動脈粥樣硬化相關之血管平滑肌細胞增殖、肺纖維化、 關節炎絲球體腎炎、慢性炎症、神經退化性病症（諸如阿 茲海默氏病）及術後狹窄與再狹窄。蛋白激酶相關疾病亦 包括與異常細胞增殖有關之疾病，包括（但不限於）乳癌、 卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、 149752.doc -29· 201107307 皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、胰臟癌、曱狀腺癌、膽道 癌、頰腔及咽（口腔）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸 癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統 癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、角化棘皮瘤、表皮樣 癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、濾泡癌、未分 化性癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱 癌、肝癌、腎癌、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病 (Hodgkin's)、毛細胞癌及白血病。 蛋白激酶相關癌症之其他非限制性實例包括癌瘤、淋巴 系造血腫瘤、骨髓系造血腫瘤、間葉細胞來源之腫瘤、中 樞及周邊神經系統之腫瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎 癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌 及卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)。 蛋白激酶相關病症包括與細胞凋亡相關之疾病，包括 (但不限於）癌症、病毒感染、自體免疫疾病及神經退化性 病症。 蛋白激酶相關病症之非限制性實例包括有需要之患者的 病母感染’其中該病毒感染包括（但不限於）HIV、人類乳 頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德 比病毒及腺病毒。 蛋白激酶相關病症之非限制性實例包括腫瘤血管生成及 轉移蛋白激酶相關病症之非限制性實例亦包括與動脈粥 樣硬化相關之血管平滑肌增生、術後血管狹窄與再狹窄及 子宮内膜異位。 149752.doc •30- 201107307 激酶相關病症之其他非限制性實例包括與致病因子 二之病症’該等致病因子包括酵母、真菌、原生動物寄 生蟲（諸如惡性瘧原蟲）及DNA與RNA病毒。 在另-實施财，本發明之化合物進—步表徵為蛋白激 酶組合（例如CDK，例如CDK1、咖2及/或咖9)之調節
〇 '在某一 Λ麵例中，本發明之化合物用於蛋白激酶相關 疾病’及/或用作任一或多種蛋白激酶之抑制劑。預想一 種用途可為抑制蛋白激酶之—或多種同功異型物的治療。 /本發明之化合物為細胞週期素依賴性激酶之抑制劑。不 受理論束、缚’抑制CDK4/細胞週期素⑴複合物彳阻斷㈣ 非活性E2F複合物之磷酸化，藉此防止活化e2f之釋放且 2終阻斷E2F依賴性DNA轉錄。此具有誘導&細胞週期停 卬之作用。洋吕之’已顯示⑶以路徑具有腫瘤特異性調 控解除及細胞毒性作肖。因&，抑制CDK組合之活性的能 力將具有有益的治療用途。 此外，細胞回應化學治療攻擊及自化學治療攻擊倖存之 迠力可視轉錄之快速變化或對CDK9/細胞週期素T1(pTEF_b) 活性尚度敏感之路徑的活化而定。CDK9抑制可藉由抑制 NF-kB而使細胞對TNFa或TRAIL刺激敏感，或可藉由減少 myc依賴性基因表現而阻斷細胞生長。CDK9抑制亦可使細 胞對基因毒性化學療法、HDAC抑制或其他基於信號轉導 之療法敏感。 因此’本發明之化合物可導致抗細胞凋亡蛋白之消耗， 此可直接誘導細胞凋亡或使其對其他細胞凋亡刺激（諸如 149752.doc •31- 201107307 ,ι週期抑制、DNA或微管損傷或信號轉導抑制）敏感。 亡=本發明化合物消耗抗細胞〉壯蛋自可直接誘導細胞〉周 或使^對其他細胞凋亡刺激（諸如細胞週期抑制、DNA 或微管損傷或信號轉導抑制）敏感。 X 0之化合物可有效與化學療法、DNA損傷停滞劑或 -、、胞週期—滯劑組合。本發明之化合物亦可有效用於 對化學療法具有抗性之細胞。 毛月包括治療癌症、炎症、心臟肥大及Ηιν感染以及 如=所述之蛋白激酶相關病症之—或多種症狀，但本發明 ”於化α物執行其預定疾病治療功能之方式。本發明 包括以允許進行治療之任何方式治療本文所述之疾病例 如癌症、炎症、心臟肥大及HIV感染。 “某些實施例中，本發明提供本發明之任何化合物的醫 樂組合物。在_相關實施例中，本發明提供本發明之任何 :合:勿：任何此等化合物之醫藥學上可接受之載劑或賦形 Λ的醫藥組合物。纟某些實施例中’本發明包括該等化合 物作為新穎化學實體。 口 上實施例中，本發明包括一種包裝之蛋白激酶相關病 症>。療。該包裝之、冶療包括本發明化合物與關於將有效量 的本發明化合物用於預定用途的說明書包襄在—起。里 亡發月之化合物適合作為醫藥組合物中之活性劑，該 醫藥組合物尤其有效用於治療蛋白激酶相關病症，例：癌 症、炎症、心臟肥大及HIV感染。各種實施例 ： 合物具有醫藥學上有效量之本發明活性劑以及其他醫藥: 149752.doc -32- 201107307 接受之職形劑、載劑、填充劑、稀釋劑及其類似物。 =所使用，短語「醫藥學上有效量」指示投與宿主或 :、讀、組織或器官以達成治療結果，尤其調控、調 =或抑制蛋白激酶活性(例如抑制蛋白激酶活性，或治療 癌症、炎症、心臟肥大及HIV感染）所必需之量。 =其他實施财，本發明提供—種抑制蛋白激酶活性之 方法^亥方法包括使細胞與本發明之任何化合物接觸。在 目實施财，該方法進—步使得該化合物⑼效選擇 性抑制蛋白激酶活性之量存在。 在其他實施财，本發明提供_種本發明之任何化合物 、用途’其係用於製造用於治療個體之癌症、炎症、心臟 肥大及HI V感染之藥劑。 在其他實施例中，本發明提供一種製造藥劑之方法，該 方法包括調配本發明之任何化合物以用於治療個體。 【實施方式】
G 術語「治療」包括減弱或減輕與所治療之病況、病症或 疾病相關或由其引起之至少—種症狀。在某些實施例令， 治療包含誘發蛋白激酶相關病症，接著活化本發明之化人 二繼而本發明之化合物減弱或減輕與所治療之蛋白激酶 相關病症相關或由其引起的至少一種症狀。舉例而言，治 療可為減弱病症之-或數種症狀或完全根除病症。 術《吾「用途」包括本發明之以下實施例的任—或多者， 刀別為.用於/σ療蛋白激酶相關病症，·用於製造用於治療 此等疾病之醫藥組合物’例如製造藥劑；使用本發明之化 I49752.doc •33- 201107307 &物/〇療此等疾病的方法；用於治療此等疾病之具有本發 明之化合物的醫藥製劑；及用於治療此等疾病之本發明之 化σ物，若未另外規定’則此等實施例為適當且適宜的。 詳=之’欲治療且因此對於本發明化合物之用途而言較佳 的疾病係選自癌症、炎症、心臟肥大及HIV感染以及依賴 於蛋白激酶活性之彼等疾病。術語「用途」進一步包括本 文、’且〇物之實施例，其充分結合於蛋白激酶以充當示縱劑 或標記，以使得當偶合於螢光染料（fiu〇r)或標籤或產生放 射!·生時’可用作研究試劑或診斷劑或成像劑。 術語「個體」意欲包括能夠罹患或患有與蛋白激酶活性 #關之疾病、病症或病狀的生物體例如原核生物及真核 生物。個體之實例包括哺乳動物，例如人類、犬、牛、 馬.、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠 '兔、大鼠及轉殖基因非 人類動物。在某些實施例中，個體為人類，例如罹患以下 :、:、有羅患以下疾病之風險或潛在地能夠罹患以下疾 扃之人類.癌纟、炎症、心臟肥大及HIV感染，及本文所 述之其他疾病或病狀(例如蛋白激酶相關病症)。在另一杏 施例中’個體為細胞。 貝 「：：蛋白激酶調節化合物」、「蛋白激酶之調節劑」 蛋白㈣抑制劑」係指調節(例如 =白激酶活性之化合物。蛋白激酶調節化合= Γ發明之化合物，亦即式⑽之化合物二 B及表C之化合物(包括其醫藥學上 對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互Si構:及: 149752.doc •34· 201107307 對映異構體、滯轉異構體或外消旋體）。 另外，本發明之方法包括向個體投與有效量的本發明之 蛋白激酶調節化合物，例如式丨及式π以及表A、表B及表c 之蛋白激酶調節化合物（包括其醫藥學上可接受之鹽，以 及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 體、非對映異構體、滯轉異構體或外消旋體）。 虽連接基團以本文中其自左至右書寫之習知化學式說明 〇 時’其等同地涵蓋自右至左書寫結構得到之化學上相同的 取代基，例如僅出於此目的，_CH2〇_意欲包括。 除非另有規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的 術語「烷基」意謂具有規定碳原子數（若指定）（亦即 思明1至10個碳）之完全飽和直鏈（線性；未分支）或分支鏈 或其組合。實例包括（但不限於）諸如以下之基團：曱基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，異丁基第 二丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似 〇 |團之同系物及異構體。若未指定大小，則本文所提及之 烷基含有1-10個碳原子，通常卜8個碳原子，且通常i_6個 或1-4個碳原子，且較佳丨_2個碳原子。若烷基為分支鏈烷 基且未提及碳原子數目，則該分支鏈烷基將由3_8個碳原 子、通常約3-6個碳原子且尤其3_4個碳原子組成。 術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵（_c = c_)之具有規 疋碳原子數（若指定）之不飽和脂族基團，包括直鏈（線性； 未分支）、分支鏈基團及其組合。所有雙鍵均可獨立地為 (五）或（Z)幾何形狀以及其混合物。烯基之實例包括（但不限 149752.doc -35- 201107307 於）-ch2-ch=ch-ch3、-ch=ch-ch=ch2 及-ch2-ch=ch-ch ((：ϋ3)-(：Ιί2-(：Ιί3 〇若未規定大小，貝_j本文所論述之稀基含 有2-6個碳原子。 術語「炔基」係指含有至少一個碳_碳參鍵（_csc_)之具有 規疋破原子數（若指定）之不飽和脂族基團’包括直鏈（線性； 未分支）、分支鏈基團及其組合。炔基之實例包括（但不限於） -CH2-OC-CH3、-OC-C三CH及-CH2-OC-CH(CH3)-CH2-CH3。 若未規定大小，則本文所論述之炔基含有2_6個碳原子。 炔基及烯基可含有一個以上不飽和鍵或雙鍵與參鍵之混 合物，且可如關於烷基所述另外經取代。 術語「烷氧基」、「烯氧基」及「炔氧基」分別指-ο-烷 基、-Ο-烯基及-〇-炔基。 除非另有規定，否則單獨或與其他術語組合之術語「環 烷基」表示烷基、烯基或炔基或其混合物之環狀型式。另 外，環烷基可含有稠合環，但不包括稠合之芳基及雜芳 基，且除非明確描述為未經取代，否則環烷基可經取代。 環烷基之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、 ί展己基、1-環己稀基' 3_環己烯基、#己炔基、環己炔 基、環己二烯基、環戊二稀基、環戊晞基、環庚基、降茨 基及其類似基團。若未規定環大小，則本文所述之環烷基 含有3-8個環成員或3-6個環成員。 單獨或與其他術語組合之術語「雜環」或「雜環烷基」 或「雜環基」表示含有至少一個環碳原子及至少—個ς」自 由〇、N、p、Si及S組成之群、較佳選自1〇及8之環雜原 149752.doc -36 - 201107307 Ο
子㈣燒基，以該環不為芳族環，但可含有不餘和性。 雜壤基中之氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情 況經四級聽°在許多實施射，環㈣子係選_/〇 及S。若未另外規定’則本文所論述之雜環基含有3心個 =成員，且至少一個環成員為選自N、0及s之雜原子；通 常在雜環基巾包括不超過三個此等雜原子，且—般在雜環 基之單個I中存在不超過兩個此等雜原+。雜環基可稠合 至另一碳環、雜環或芳環。雜環基可以環碳或環雜原子連 接至分子之其餘部分，且雜環基可如關於烷基所述經取 代。另外，雜環可含有稠合環，但不包括含有雜芳基作為 稠合環系統之一部分的稠合系統。雜環基之實例包括（但 不限於）1-(1，2,5,6-四氫吡啶基）、哌啶基、2_哌啶基、3_ 哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃_2_基、丨，2,3,4_四 氯比°定基、二氫吲哮（吲哚琳）、四氫。夫喃-3 _基、四氫嗟 吩-2-基、四氫噻吩_3_基、卜哌嗪基、2_哌嗪基及其類似基 團。 如同本文所述之其他部分，雜環烷基部分可未經取代或 經此項技術中已知之各種取代基取代，例如羥基、函基、 側氧基（00)、烷基亞胺基（RN=，其中尺為低碳烷基或低 碳燒氧基）、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基胺基烷 基、烧氧基、硫烧氧基、聚烧氧基、低礙烧基 '環烧基或 齒烧基。經取代雜環烷基的非限制性實例包括以下基團， 其中各部分可以任何可用價數連接至母體分子： 149752.doc •37· 201107307
雜環亦包括α底°定、嗎琳、硫嗎琳、派嗪、°比π各°定、四氫 呋喃、氧雜環丁烷、氧雜環庚烷、環氧乙烷、四氫硫代呋 喃、硫雜環庚烷、硫雜環丙烷及其中每一者視情況經取代 之型式。 術語「環烷氧基」及「雜環烷氧基」分別指-〇-環烷基 及-〇-雜環烷基（例如環丙氧基、2-哌啶基氧基及其類似基 149752.doc -38- 201107307 團）。 除非另有規定，否則術語「 立 在一起之多個環（例如！至3個二意謂可為單環或祠合 祠合環，其中一或多個環視情煙基。芳基可含有 或雜芳族環，·含有至少—個雜芳族;貌基，但不包括雜環 雜芳基，且與雜環稍合之苯、衣之稠合系統被描述為 芳基將包括祠合環系統，^被描述為雜環基。 Ο Ο 之實例包括（但不限於）苯基、^、合至環絲環。芳基 茚、2-萃其、四舒笑並 土 四氫-萘、二氳-1Η- 奈基、四風萘基及其類似基團。 如本文所使用，術語「雜芳基」係指包 或三個稠合環之基團，立 哀或兩個 Ν、〇及S之雜原子作為環中成至/之:個環為含有⑽選自 —個雜芳族環）Λ氮卩其含有至少 早相— 中 視情況經氧化，且氮原 ==級銨化。雜芳基可經由環碳或環雜原子連接 至刀子之其餘部分，且其可經由 雙環或三環)連接。雜芳基可;:：環二 或夕個環視情況為環院基或雜環烧基 =少-個環為雜芳族環。雜芳基之非限制性= 哈基、2-°比略基、3…各基…比唾基…米唾基、4_ 味唾基…比嗪基、2_鳴唾基、4_π惡唾基、2_笨基如惡唑 基、5-噁唑基、3_異噁唑基、4_異噁唑基、5_異噁唑基、 2_噻唑基、4-噻唑基、5_噻唑基、2_呋喃基、3_呋喃基、h 嗟吩基、3-嗟吩基、2“比咬基、3_0比咬基、“匕唆^、孓 口密咬基、4-嘴咬基、5_苯并㈣基、嗓吟基、2•苯并味唑 149752.doc -39- 201107307 基、5-吲哚基、ι_異喹啉基、5_異喹啉基、2_喹喏啉基、 5-喹喏啉基、3-喹啉基及6-喹啉基。上述芳基及雜芳基環 系統各自之取代基係選自下述可接受之取代基之群。 芳基及/或雜芳基通常每個環含有至多4個取代基（〇_4 個），且有時含有〇_3個或〇_2個取代基。術語「芳氧基」及 「雜芳氧基」分別指經由氧連接基團卜〇_)連接至分子其餘 部分之芳基及雜芳基。 術語「芳基烧基」或「芳烷基」表示經烷基連接之芳 基’其中院基部分連接至母體結構且芳基連接至芳基烧基 部分之烷基部分。實例為苯甲基、苯乙基及其類似基團。 雜芳基烧基」或「雜芳烧基」表示經由烧基殘基連接至 母體結構之雜芳基部分。實例包括吱喃基甲基、定基甲 基、嘴。定基乙基及其類似基團。芳院基及雜芳絲亦包括 取代基’纟中烷基之至少一個碳原子存在於烷基中且其中 烷基之另-個碳經例如氧原子置換(例如苯氧基甲基、2吡 咬基曱氧基、3-(1-萘基氧基）丙基及其類似基團）。 除非另有狀，否則單獨或作為另—取代基之—部分的 術語「函基」或「南素」意謂氟原子、氣原子、漠原子或
碘原子。另外，諸如「忐、μ* I 函烷基」之術語意欲包括單鹵烷基 及全鹵烧基。舉例而言，術往「 何一鹵（Ci-C4)烷基」意欲包括 (但不限於）三氟甲基、2 2 2 一 ，2,2-二虱乙基、4-氯丁基、3-溴丙 基及其類似基團。字首^ 王_基」係指所有可用價數經鹵 基置換之各別基團。皋側 举例而s，「全_烷基」包括-CC13、 •CF3、-CCl2CF3及其類似其園 七β「 貝似丞團。術語「全氟烷基」及「全 149752.doc •40· 201107307 氣烧基」為所有可用價數分別經氟及氯置換之全齒烷基的 子集。全氟烷基之非限制性實例包括弋匕及_CF2cF3。全 氯烧基之非限制性實例包括_CCl3&_ccl2Ccl3。 本文中「胺基」係指基團-NH2或-NRR，，其中R及R'各獨 立地選自氫或烷基（例如低碳烷基）。本文中術語「芳基胺 基」係指基團-NRR，，其中R為芳基且R，為氫、烷基或芳 基。本文中術語「芳烷基胺基」係指基團_NRR，，其中R為 0 芳烧基且R’為氫、烧基 '芳基或芳烧基。「經取代之胺 基」係指R及R’中至少一者不為Η之胺基，亦即胺基上具有 至少一個取代基。術語烷基胺基係指-烷基_NRR，，其中R 及R'各獨立地選自氫或烷基（例如低碳烷基）。 本文中術言吾「胺基羰基」係指基團_c(0)_nh2，亦即其 經由羰基碳原子連接至基礎結構。本文中r經取代之胺基 幾基」係指基團-C(0)-NRR’，其中R為烷基且ri為氫或烷 基。本文中術語「芳基胺基羰基」係指基團_C(〇)_NRR，， 〇 其中尺為芳基且R·為氫、烷基或芳基。本文中「芳烷基胺 基羰基」係指基團-C(0)-NRR'，其中R為芳烷基且R·為 氫、烷基、芳基或芳烷基》 本文中「胺基磺醯基」係指基團-S(0)2-NH2。本文中 「經取代之胺基磺醯基」係指基困_S(0)2_NRR，，其中尺為 烷基且R'為氫或烷基。本文中術語r芳烷基胺基磺醯基芳 基」係指基團-芳基-S(0)2-NH-芳烷基。 「羰基」係指二價基團-C(〇)-。 本文中術語「磺醯基」係指基團_S〇2_。「烷基磺醯基」 149752.doc -41- 201107307 係指具有結構-S〇2R之經取代績醢基，其中R為烧基。本發 明之化合物中所用之烷基磺醯基通常為R中具有1至6個碳 原子之低碳烷基磺醯基。因此，本發明化合物中所用之例 示性烧基續醯基包括例如甲基績醯基（亦即，其中R為甲 基）、乙基磺醯基（亦即，其中R為乙基）、丙基磺醯基（亦 即，其中R為丙基）及其類似基團。本文中術語「芳基磺醯 基」係指基團-S〇2·芳基。本文中術語「芳烧基礦醯基」 係指基團-S〇2_芳烧基。本文中術語「續醯胺基」係 指-so2nh2或-S02NRR，（若經取代）。 除非另有規定，否則本文所述之各基團/部分（例如「烧 基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「烷氧 基」等）意欲包括經取代及未經取代之形式。 如本文所使用，「視情況經取代」指示所述特定基團可 不具有非氫取代基（亦即其可未經取代），或該或該等基團 可具有一或多個非氫取代基。若未另外規定，則可存在之 該等取代基的總數等於所述基團未經取代形式上所存在的 Η原子數。通常，基團將含有至多三（〇_3)個取代基。當視 情況存在之取代基係經由雙鍵（諸如羰基氧連接時， 該基團佔用所取代之基團上的兩個可用價數，故根據可用 價數，可包括之取代基的總數減少。適合取代基包括例如 羥基、硝基、胺基、亞胺基、氰基、鹵基、硫基、磺醯 基、硫代醯胺基 '甲脒基、醯亞胺基、侧氧基、氧曱脒 基、甲氧曱脒基、醯亞胺基、胍基、磺醯胺基、羧基、曱 醯基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧基烷基、烷基羰 149752.doc -42· 201107307 基、胺基幾基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基胺基、雜芳 基幾基、雜芳烷基羰基、烷硫基、胺基烷基、氰基烷基、 芳基、烧基胺基、烷基磺醯基、芳烷基胺基、烷基羰基胺 基、幾基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基及其類似基團。出 於描述本文中之化合物之目的，氘在以至少5倍於天然豐 度之含量引入化合物中時亦可視為取代基。應注意，由於 氣為實質上不會改變分子形狀之氫同位素，故氘不會對取 0 代基數目造成典型數值限制：療其他取代基外，亦可包括 氘（D)來替代氫（H) ’且其不應計算在應用於其他取代基之 數值限制内。 取代基自身可經本文中關於相應結構類型所述之相同基 團取代。在經取代之基團上取代之基團可為羧基、函基、 硝基、胺基、氰基、羥基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、低碳烷氧基、胺基羰基、_SR、硫代醯胺基、_S〇3H、 -S〇2R、N_甲基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、N_甲基哌嗪 Ο 基、4_氣嘧啶基、吡啶基、四氫哌喃基（或雜環烷基、雜芳 基？）或環烷基，其中R通常為氫或低碳烷基。 當經取代之取代基包括直鏈基團時，該取代基可出現在 鏈内（例如2-羥基丙基、2_胺基丁基及其類似基團）或鏈末 端（例如2-羥乙基、3-氰基丙基及其類似基團）^經取代之 取代基可為直鏈、分支鏈或環狀排列之共價鍵結的碳或雜 原子（N、0或S)。 術語「環烷基」可在本文中用於描述經由環碳原子連接 之碳環非芳族基，且「環烷基烷基」可用於描述經由烷基 149752.doc -43- 201107307 連接基團連接至分子之碳環㈣族基。類似地，「雜環 基」可用於描述含有至少一個雜原子作為環成員且經由環 原子（其可為C或N)連接至分子之非芳族環基；且「雜環基 烷基」可用於描述經由連接基團連接至另一分子之該種基 團。適合於環烧基、環烧基院基、雜環基及雜環基烧基之 大小及取代基與上文關於烧基所述之大小及取代基相同。 士本文所使用，此等術語亦包括含有_個雙鍵或兩個雙鍵 之環，只要該環不為芳族環即可。 =另有指示’否則如本文所使用，「異構體」包括本 工所知及之化合物的所有立體異構體，包括對映異構 對映異構體以及所有構象異構體、旋轉異構體及互 I、構體。本發明包括呈實f上純左旋或右 合:或任何比率之對映異構體形式的所揭示之任J =化:物之所有對映異構體。對於揭示為⑻對映異構 合物’本發明亦包括⑻.對映異構體；對於揭 η映異構體之化合物’本發明亦包括叫對映異構 體。本發明包括上戎巾 式中所&及化合物的呈非對映異構純形 工 比率之混合物形式的任何非對映異構體。 ==化學在化學結構或化學名稱中明確指示，否則 2構或化學名稱意欲涵蓋所述化合物之所有可能立體 構象異構體、旋轉異構體及互變異構體。舉例而 及⑻對2旱f生碳原子之化合物意欲涵蓋⑻對映異構體 合;勿)對映人異構體以及對映異構體之混合物，包括外消旋混 且3有兩個對掌性碳之化合物意欲涵蓋所有對映異 149752.d〇c •44- 201107307 構體及非對映異構體（包括 體）。 在本文所揭示式之化合物的所有用途中，本發明亦包括 斤述化。物之任何或所有立體化學形式、對映異構體、非 對映異構體、構形異構體、旋轉異構體、互變異構體、溶 刎合物、水合物、乡晶型、結晶形式、非結晶形式、鹽、 醫樂學上可接受之鹽、代謝物及前藥變型之用途。 Ο
術π濰原子」包括除碳或氫外之任何元素的原子。較 佳雜原子為氮、氧、硫及磷。 另外’短語「其任何組合」暗指任何數目之所列官能基 及分子可組合形成較大分子結構。舉例而言，術語「i 基」、「幾基」（或「=〇」）、「-〇-」、「-〇H」及Cl.6(亦即偶 及卿啊-)可組合形成”氧基·心丙氧基苯甲酸取代 基。應瞭解，當組合官能基及分子以形成較大分子結構 時，可按需要移除或添加氫以滿足各原+之價數。 本文中本發明之描述應依照化學鍵結之法則及原理來解 釋。舉例而言’可能必需移除氫原子以便在任何指定位置 處容納取代基。此外，應瞭解，變數（亦即「R基團」）之 定義以及本發日月通式(例如式“戈⑴的鍵結位置將符合此項 技術中已知之化學鍵結法則。亦應瞭解，上述本發明之所 有化合物均將按需要進—步在相鄰原子之間包括鍵及/或 包括氫以滿；1各原子之價數。亦即，添加鍵及/或氫原子 以向各以下類型之原子提供以下總鍵數：碳：4個鍵； 氮：3個鍵，·氧：2個鍵；及硫：2_6個鍵。 149752.doc -45- 201107307 文式中所接/ 使用’「異構體」包括本 &及之化合物的所有立體異構體， 體、非對映異構體以及所有構象異構體、旋轉=、構 =構體。本發明包括所揭隸何對掌性化合物的呈丑實^ 體屯左^或右旋形式或外消旋混合物或任何比率之對映里 =Γ:Γ映異構體。對於揭示她對映異構體 口 本土明亦包括0S>對映異構體；對於 對映異構體之化合物，本發明亦' 个赞a丌a祜（Λ)-對映異構體。本 =匕上式中所提及化合物的呈非對映異構純形式及所 比率之混合物形式的任何非對映異構體。 除非立體化學在化學結構或化學名稱中明確指示，否則 化學結構或化學名稱意欲涵蓋所述化合物之所有可能立體 異構體、構象異構體、旋轉異構體及互變異構體。舉例而 舌，含有對掌性碳原子之化合物意欲涵蓋⑷對映異構體 =⑺對映異構體以及對映異構體之混合物包括外消旋混 物且3有兩個對掌性碳之化合物意欲涵蓋所有對映異 =及非對映異構體（包括⑽）、⑽、⑽及（U)異構 在本文所揭示式之化合物的所有用途中，本發明亦包括 所述化合物之任何或所有立體化學形式'對映異構體、非 對映異構體、構形異構體、旋轉異構體、互變異構體、溶 ::物、水合物、彡晶型、結晶形式、非結晶形式、鹽、 商藥學上可接受之鹽、代謝物及前藥變型之用途。 亦應注意，本發明之一些化合物的取代基包括異構環狀 149752.doc -46- 201107307 結構。因此，應瞭解 — 紙成显y' F另有扣不，否則特定取代基之 Λ、Γί發明之範脅内。舉例而言，術語「四 二明四!、2凡四唾、抓四唾、你四唾請-四唾。 本發明之某些化人私τ π、上 f ep . 〇可以未溶劑化形式以及溶劑化形式 (亦即溶劑合物）存在。 (7fKR .. 本發月之化合物亦可包括水合形式 及、二：物P —般而言，出於生物利用之㈣，溶劑化 等同於未溶劑化形式，且涵蓋在本發明之範脅 〇 。本發明亦包括所有多晶型物，包括結晶及非結晶形 ^ °^般而言，對於本發明所涵蓋之用途而言，所有實體 开/式·#效且思欲在本發明之範蜂内。 ▲本發明包括本文所述之化合物的所有鹽形式，以及使用 該等鹽之方法。本發明亦包括本文所列之化合物之任何鹽 的所有非鹽形式以及本文所列之化合物之任何鹽的其他 鹽。在一實施例中，化合物之鹽包含醫藥學上可接受之 鹽。「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離化合物之生物活 Ο 性且可呈藥物或藥品形式投與人類及/或動物之彼等鹽。 化合物之鹼性官能基的所需鹽可藉由熟習此項技術者已知 之方法’藉由用酸處理化合物來製備。無機酸之實例包括 (但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、蛾酸及填酸。有機酸之 實例包括（但不限於）甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬尿 酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁 烯二酸、酒石酸、檸樣酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、確 酸及水楊酸。化合物之酸性官能基的所需鹽可藉由熟習此 項技術者已知之方法，藉由用鹼處理化合物來製備。酸性 149752.doc •47· 201107307 化合物之無機缝的實例包括（但不限於）驗金屬及驗土金屬 鹽’諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；及鋁鹽。酸性 化合物之有機鹽的實例包括（但不限於）普魯卡因（procaine) 鹽、二苯曱基胺鹽、N_乙基哌啶鹽、N，N’-二苯甲基伸乙 二胺鹽及三乙胺鹽。 本文式中所提及之化合物的醫藥學上可接受之代謝物及 前藥亦涵蓋於本發明中。如本文所使用，術語「醫藥學上 可接受之前藥」係指本發明之化合物的彼等前藥，其在合 理醫學判斷之範疇内適用於與人類及低等動物之組織接 觸’且無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，與 合理效益/風險比相稱，且有效用於其預定用途；以及可 能時本發明之化合物的兩性離子形式。術語「前藥」係指 在活體内例如藉由在血液中水解而快速轉變產生上式母體 化合物的化合物。詳盡的討論提供於A.C.S. Symposium Series 之 T. Higuchi 及 V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS，第 14卷，及 Edward Β· Roche編， BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987 中。 本文式中所提及之化合物的醫藥學上可接受之酯亦涵蓋 於本發明中。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之 酯」係指在活體内水解之酯且包括易於在人體内分解而留 下母體化合物或其鹽之彼等酯。適合酯群包括例如衍生自 醫藥學上可接受之脂族羧酸（尤其烷酸、烯酸、環烷酸及 烷二酸）之彼等酯，其中各烷基或烯基部分宜具有不超過6 149752.doc -48· 201107307 個碳原子。特定酯之實例包括甲酴 仰甲酸酉曰、乙酸酯、丙酸酯 丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸醋。 本發明進-步提供上述化合物之氛化型式。如本文所使 用’「氛化型式」係'指至少—個氫原子之同位素氛增濃超 出天然氛出現率之化合物。通常，氫原子增濃至至少50%
氖，經常至少75。/。氛，且較佳至少約9〇%氛。視情況，一 個以上氫原子可缝置換。舉例而言，甲基可藉由 換-個氫而職化（亦即其可為_CH2D)，或其所有三個氣 原子均可㈣置換（亦即其可為_CD3)。在各㈣況下，〇 表示至少50%之相應Η以氘形式存在。 貫質上純的化合物意謂化合物中存在不超過化合物總量 之15%或不超過10%或不超過5%或不超過㈣或不超過以〇 :雜質及/或不同形式。舉例而言，實質上純的以化合物 意謂存在不超過15%或不超過1〇%或不超過5%或不超過州 或不超過1。/。之總R,R、S,R及R,S形式。 如本文所使用，「治療有效量」指示對病狀產生所需藥 理及/或生理作用之量。就完全或部分預防病狀或其症狀 而言’作用可為預防性作用，及/或就部分或完全治庵病 狀及/或可歸因於純之不良作，作用可為治療性 作用。本發明之化合物的治療有效量—般包括藉由本文所 述之任何分析法，藉由一般技術者已知之其他Μ激酶活 性分析法，或藉由偵測癌症症狀之抑制或減輕，足以可偵 測地抑制Raf活性之任何量。 、 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」及其同 149752.doc -49- 201107307 α: : Γ私熟習此項技術者已知之適於投與個體(例如哺 ’非哺礼動物)的佐劑、黏合劑、稀釋劑等。兩種 上載劑之組合亦可涵蓋於本發明中。就 型之料投藥途徑（例如經口、非經腸）中使用而言，如= =所，的醫藥學上可接受之載劑與任何其他組分應為相容 γ合性將易為熟f此項技術者（尤其鐾於本文所提 仏之教不)所認識到。本文所述之醫藥組合物包括至少一 種醫藥學上可;^ * 予上了接又之載劑或賦形劑；較佳地， 包括除水外之i W、—括莽矛、丑〇物 至夕一種載劑或賦形劑或除水外亦包括至 一種載劑或賦形劑。 如本文所使用，術語「罄 4、「u J或其他醫藥劑」及此 等術之同類術語欲如^ % 才曰除所主張之本發明化合物外之活性 劑，例如經投盥以3丨4ρ、、Λ # 〃引起〜療作用之藥物。醫藥劑可針對與 所主張化合物音欲、、Λ底+、π 〃 '“奴/α療或預防之病狀（例如由Raf激酶介導 之病狀’包括（但不限於）太 於）本文所述之彼等病狀（例如癌症）） 相關的治療性作用，或鍪蕴 立 -醫樂齊丨可思欲治療或預防潛伏病狀 之症狀（例如腫瘤生長、屮 出血、潰瘍、疼痛、淋巴結擴 大、咳漱、黃疫、水腫、體曹 體*減輕、惡病質、出汗、貧 血、副腫瘤現象、血栓症笨 厂等）成進一步降低投與所主張化 合物之副作用的出現率或嚴重性。 當關於本文所述之治療 康預防方法以及化合物及其調配 物之用途使用時，「右愛i 4要」之個體可為已診斷患有欲治 療之病狀或先前已针對欲户，底 α療之病狀進行治療的個體。關 於預防，有需要之個體亦可為呈 ‘、、'/、有患病風險（例如指示具 U9752.doc •50· 201107307 有該病狀風險之病狀家族 ^ Α α 生活方式因素等）之個體。 明進-牛發月之化合物的步驟時，本發 進以錢㈣料與特m 病狀的個體（individual/subjeet)e 廢之特疋 在些貫施例中，該個體為哺身丨叙札 牛 個體為自礼動物，包括（但不限於） 一此眘β 、纟科動物、齧齒動物或靈長類動物。在 二施例中’哺乳動物為靈長類動物。在一些
中’靈長類動物為人類。在—些實施例中，個體為人類， 包括成人、兒童及 里及早產兒。在一些實施例中，個體為非哺 乳動物：在一些變化形式中，靈長類動物為非人類靈長類 動物’諸如黑㈣及其他猿及猴物種。在—些實施例中， 哺乳動物為農畜，諸如牛、‘馬、錦羊、山羊及豬；寵物， 邊如兔J犬及1 苗；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如大 鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包 括（仁不限於）鳥類及其類似動物。術語「個體」並不指示 特定年齡或性別。 在一些變化形式中，個體經鑑別患有一或多種本文所述 t病狀。熟習醫師㈣如本文所述之病狀在此項技術中為 常規的（例如經由驗血、x射線、CT掃描、内視鏡檢法、 活、，且織檢查等）且亦可例如因腫瘤生長、出也、潰瘍、疼 痛、淋巴結擴大、咳嗷、黃疸、水腫、體重減輕、惡病 質、出汗'貧血、副腫瘤現象、血栓症等而被個體或其他 人員懷疑。在一些實施例中，個體經進一步鑑別患有表現 犬邊型Raf(諸如突變型B_Raf)之癌症。 149752.doc -51- 201107307 在-些實施例中，個體經鑑別為易患本文所述之一或多 種病狀。個體之易感性可基於熟習此項技術者瞭解之許多 風險因素及/或診斷方法中之任一或多者，包括（但不限於） 遺傳概況、家族史、病史（例如出現相關病狀）、生活方式 或習慣。 除非上下文另外清楚指出，否則如本文及隨附申請專利 範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數形式。 除非另有定義或上下文另外清楚指出，否則本文中所使 用之所有技術及科學術語的含義均與如一般熟習本發明所 屬技術者通常所理解之含義相同。 通用合成方法 本文所揭示之化合物可使用以下通用方法及程序由易得 之起始物質來製備。應瞭解’當給出典型或較佳處理條件 (亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等） 時’除非另有規定，否則亦可使用其他處理條件。最佳反 應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可 由熟習此項技術者利用常規優化程序來確定。 另外’如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基可為 防止某些官能基經歷不當反應所必需。適合於各種官能基 之保護基以及適合於保護特定官能基及脫除特定官能基之 保護基的條件為此項技術中所熟知。舉例而言，眾多保護 基描述於 T. W. Greene及 G. M. Wuts, /Voieciing Growps 〜 〜game 办，第 3版，Wiley, New York, 1999及其中所 引用之參考文獻中。 H9752.doc -52- 201107307 此外，本文所揭示之化合物可含有一或多個對掌性中 心。因此’必要時’該等化合物可製備或分離成純立體異 構體’亦即個別對映異構體或非對映異構體、或立體異構 體增濃之混合物。除非另有指示，否則所有該等立體異構 體（及增濃混合物）均包括在實施例之範疇内。純立體異構 體（或增濃混合物）可使用例如此項技術中所熟知之光學活 性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，該等化合物 Q 之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析 劑及其類似方式來分離。 以下反應之起始物質為一般已知之化合物或可由已知程 序或其明顯修改方案來製備。舉例而言，多種起始物質可 獲自商業供應商’諸如 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，
Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance，California, USA)、 Emka-Chemce或 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)。其他物 質可藉由描述於諸如Fieser及Fieser之/or Orgam.c ◎ 办，第 1-15 卷（John Wiley and Sons，1991)、Rodd之 C/zewWrj Compown办，第 1-5卷及增刊（Elsevier
Science Publishers，1989)、〇抑„化及扣以幻則，第 ^40卷 (John Wiley and Sons, 1991)、March之⑽Ogam.c C/2emkir>；(John Wiley and Sons，第 4 版）及 Larock 之
Comprehensive Organic Transformations(YCU Publishers Inc.，1989)之標準參考著作中的程序或其明顯修改方案來 製備。 適當時，實施例之各種起始物質、中間物及化合物可使 149752.doc -53- 201107307 諸如/尤;過;慮、結晶、蒸發、蒸顧及層析之習知技術 來为離及純化。此等化合物之表徵可使用習知方法來進 灯’諸如藉由炼點、質譜、核磁共振及各種其他光譜分析 來進行。 實施例之化合物通常可使用熟習此項技術者熟習之許多 方法來製備，且通常可根據以下反應流程1及2來製備，該 等反應流程在以下實例中詳細描述。 實例 參看以下實例’使用本文所述之方法或此項技術中已知 之其他方法來合成實施例之化合物。 化合物及/或中間物係藉由高效液相層析（HpLC)，使用 具有2695分離模組之waters Millenium層析系統（Milford， ΜΑ)進行表徵。分析管柱為逆相phen〇menex Luna c 1 8 5 μ，4.6x50 mm，來自 Alhech(Deerfield，IL)。使用梯度溶 離（流速為2.5 mL/min)，通常以5%乙腈/95%水起始且經1〇 分鐘時期進展至100%乙腈。所有溶劑均含有〇1%三氟乙 酸（TFA)。藉由220 nm或254 nm下之紫外光（UV)吸收來谓 測化合物。HPLC溶劑係來自Burdick and Jackson (Muskegan，MI)或 Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。 在一些情況下，藉由薄層層析（TLC)，使用玻璃或塑躁 襯底妙膠板（例如Baker-Flex矽膠1B2-F可撓性板）來評估純 度。TLC結果易於在紫外光下或藉由採用熟知之蛾蒸氣及 其他各種染色技術目視偵測。 在LCMS儀器上進行質譜分析：Waters系統（Acuhy 149752.doc -54- 201107307 UPLC及Micromass ZQ質譜儀；管柱：Acuity HSS C18 1.8 微米，2.1x50 mm ;梯度：1.8分鐘内，含有0.05% TFA之 5-95%乙腈水溶液；流速為1.2 mL/min ;分子量範圍為 200-1500 ;錐孔電壓為20 V ;管柱溫度為50°C)。所有質量 均報導為質子化母體離子之質量。 在Hewlett Packard儀器上進行GCMS分析（具有質量選擇 性偵測器5973之HP 6890系列氣相層析儀；注射器體積：1 L ;初始管柱溫度：50°C ;最終管柱溫度：250°C ;勻變時 間：20分鐘；氣體流速：1 mL/min ;管柱：5%苯基曱基矽 氧烷，型號HP 190915-443，尺寸：30.0 m><25 mx〇.25 m)。 使用 Varian 300 MHz NMR(Palo Alto, CA)或 Varian 400 MHz MR NMR(Palo Alto, CA)對一些化合物進行核磁共振 (NMR)分析。光譜參照物為TMS或溶劑之已知化學位移。 一些化合物樣品係在高溫（例如75°C )下進行操作以促進樣 品溶解度增加。 一些化合物之純度係藉由元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ)來評估。 在 Laboratory Devices Mel-Temp 裝置（Holliston, ΜΑ)上 測定熔點。 使用 Combiflash Rf 系統（Teledyne Isco，Lincoln，ΝΕ)，利 用 RediSep石夕膠濾筒（Teledyne Isco, Lincoln，NE)或SiliaSep 石夕膠濾筒（Silicycle Inc.，Quebec City，Canada)，或藉由急 驟管柱層析，使用矽膠（230-400目）填充材料，或藉由 HPLC，使用Waters 2767樣品管理器（C-18逆相管柱， 149752.doc -55- 201107307 3〇x50 mm，流速為75 mL/min)進行製備型分離。用於 Combiflash Rf系統及急驟管柱層析之典型溶劑為二氯曱 烷、曱醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷、丙酮、氨水（或氫氧 化銨）及三乙胺。用於逆相HPLC之典型溶劑為不同濃度之 含有0.1 %三氟乙酸的乙腈及水。 在以下實例以及本申請案全文中，以下縮寫具有以下含 義。若未定義，則術語具有其普遍接受之含義。 細寫 ACN ： 乙腈 BINAP ： 2,2’-雙（二苯基膦基）-1,Γ-聯萘 DCM : 二氯甲烷 DIEA ： 二異丙基乙胺 DIPEA ： Ν，Ν-二異丙基乙胺 DME ： 1,2-二甲氧基乙烷 DMF : Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞砜 DPPF 1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵
Eq 當量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇 HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3- 四甲基錁 HPLC 高效液相層析 MCPBA 間氣過氧苯曱酸 149752.doc -56- 201107307
MeOH 曱醇 NBS N-溴代丁 二醯亞胺 NMP N-甲基-2- •°比咯啶酮 Rt 滯留時間 THF 合成實例 四氫呋喃
本發明之化合物可藉由下文概述之流程來合成。 流程1 a。
R3 III 鈐木交又偶合
Rsnt
LG
r2 r3 IV
RsTnY^ri
VI 如流程1 a中所示，合成可始於官能化之吡啶或鳴啶I， 其中LG為離去基，諸如F、Cl、OTf及其類似基團。X可為 官能基，如Cl、Br、I或OTf。化合物I可藉由以下步驟轉 化為圃酸或蝴酸酯II : 1)在諸如THF、DMF、DME、DMA、曱苯及二噁烷之溶 劑中’將PdCl2(dppf) DCM加合物、乙酸鉀、雙（頻哪醇根 149752.doc • 57- 201107307 基）二硼自30°C加熱至120°C ;及2)在諸如THF或乙醚之溶 劑申，藉由添加nBuLi或LDA ’隨後用硼酸三異丙酯淬滅 陰離子來進行陰離子函素交換。水解後，可獲得蝴酸。接 著化合物II與吡啶或吡嗪III之間的鈴木交又偶合反應 (Suzuki cross-coupling reaction)產生聯雜芳基中間物Iv。 在驗性條件（DIEA、TEA、二甲基。比咬、咐1。定）下，在諸如 DMF、THF、DMSO、ΝΜΡ、二噁烷之溶劑中，在加熱 (30-130°C)下，IV與官能化之胺Ni^R】·之間發生8]^从反應 可產生化合物V。當尺^與！^不同時，需要進行進一步官能 處理來獲得VI。當R"與Ri相同時，化合物v將與化合物VI 相同。或者’ VI可藉由以下流程lb獲得。其中鈐木交又偶 合步驟在I與VII之間進行。麵酸或_酸酯VII以如上文所 述之相同方式自III合成。 流程1 b。
149752.doc •58- 201107307 另一替代途徑在流程2中說明。如流程1 a中所述，蝴酸 酯或蝴酸X可自胺基吡啶或胺基嘧啶IX製備。接著化合物 X與吡啶或吡嗪XI之間的鈐木交叉偶合反應可產生聯雜芳 基中間物XII。在鹼性條件（DIEA、TEA、二曱基吡啶、吡 。定）下’在諸如DMF、THF、DMSO、NMP、二噁烷之溶劑 中’在加熱（30-130。〇下，XII與官能化之胺《^41^2之間 發生SNAR反應可產生化合物v。當R〗，與心不同時，需要進 行進一步官能處理來獲得vi。當尺1，與Ri相同時，化合物v 將與化合物VII相同。 流程2 Η Y Y Ri'
A3sj^A-j X
IX ❹
RsYnYn'Ri' br2 X BR2= —B(〇H)2
Λ A2^ r3 XI 鈐木交叉偶合
ha4lr,
Λ SNar R4
R4
• A〆 L、 a4 r2 r3 VI 表I中所列之本發明化合物藉由下文概述之 序製傷。該等程序包括合成中間物及使用此等 制址一 α 卜特疋程 中間物製備 149752.doc -59- 201107307 式I化合物。 合成中間物 合成6-溴-N-(3-氟笨甲基）η比啶_2_胺（中間物A)
將 2,6-二溴吡啶（7.1 g，30.0 mm〇i)於 NMP(16 mL)中之 /谷液與（3-氟苯基）曱胺（4.13 g，33.〇 mm〇i)與亨格氏鹼 (Huenig s Base)(5.76 mL，33.0 mmol)之混合物混合。在氬 氣下，在115-120¾下攪拌所得混合物約168小時。接著將 混合物冷卻至周圍溫度且用Et〇Ac(25〇 mL)稀釋。分離有 機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2次）、水（2次）、鹽水（1次） 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，得到粗物 質。藉由管柱層析[Si〇2, 12〇 g，Et〇Ac/己烷=〇/1〇〇至 ，純化該粗物質，得到呈灰白色固體狀之6备ν_(3·氟 笨甲基）比定 2-月女（7.11 g)。LCMS (m/z): 2811/2831 [M+H]+;滞留時間=1_03分鐘。 合成5m_N-(3-氟笨曱基）-2,4，-聯吡啶-6-胺（中間
149752.doc • 60 - 201107307 在約100°C下攪拌6-溴-N-(3-氟苯甲基）吼啶_2_胺（A，2.0 g，7.11 mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基蝴酸（2.0 g，11.4 mmol)、PdCl2(dPPf)_CH2Cl2 加合物（0.465 g，0.569 mmol)、DME(27 mL)及 2 M Na2C02 水溶液（9.25 mL，18.50 mmol)之混合物3小時。冷卻至周圍溫度後，用Et〇Ac(25 mL)及MeOH(20 mL)稀釋昆合物，且於真空中濃縮，得到 粗物質。藉由管柱層析[矽膠，120 g，EtOAc/己烷=0/100 ◎ 至20/80]純化該粗物質，得到呈灰白色固體狀之5，-氯-2'- 氟-N-(3-氟苯甲基）_2,4’_ 聯 η比咬 _6_ 胺（126 g)。LCMS (m/z): 332.2 [M+H]+ ;滞留時間=0.92分鐘。 合成6-溴-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）吡啶_2·胺（中間 物C) 〇 將 2-/臭 _6-氟吡啶（750 mg，4.26 mmol)於 DMSO(3 mL)中 之混合物與（四氫-2H-哌喃-4-基）甲胺鹽酸鹽（775 mg，511 mm〇1)及 NEt3(1.426 mL’ 1〇·23 職〇〇混合在約11(^下 加熱所得混合物18小時。將混合物冷卻至周圍溫度且用 EtOAc稀釋。分離有機層’用飽和碳酸氮納水溶液、水及 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到所 得殘餘物。藉由管柱層析[Si〇2, 4〇 g，Et〇Ac/庚烷=〇/1〇〇 至30/70]純化該所得殘餘物。合併純溶離份且於真空中濃 縮’得到呈白色固體狀之6_溴·N_((四氫_211_哌喃_4_基）甲 149752.doc •61 · 201107307 基）吡啶-2-胺（B1，940 mg)。LCMS (m/z): 271.0/272.9 [M+H]+ ;滯留時間=0.81分鐘。 合成51-氣- 2’-乱-N-((四氮- 211-®底喃-4-基）甲基）-2,4'-聯0比 啶-6-胺（中間物D) Μ Ε：
Cl 在密封管中，在約l〇3°C下加熱6-溴-N-((四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基比咬-2-胺（c，271 mg，1 mmol)、5-氯-2-氟 0 比啶-4-基蝴酸（351 mg，2.000 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（82 mg ’ 0·1〇〇 mmol)於 DME(4.5 mL)及 2 Μ Na2C03(318 mg，3·00 mmol)中之混合物約2小時。接著將 混合物冷卻至周圍溫度’用EtOAc(約25 mL)及MeOH(約5 mL)稀釋’過濾，且於真空中濃縮，得到所得殘餘物。藉 由管柱層析[Si〇2 ’ 12 g ’ EtOAc/庚烷= 10/90至50/50]純化 該所得殘餘物。合併溶離份且於真空中濃縮，得到呈黃色 稍油狀之5’-氣-2，-氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2,4，-聯 口比咬-6-胺（260 mg)。LCMS (m/z): 322.1/323.9 [M+H]+; 滯留時間=0.60分鐘。 合成6_溴_5_氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶_2_胺 (E)及6-溴_3·氯_N_((四氫_2沁哌喃心基）甲基）吡啶_2_胺（中 間物F) 149752.doc 201107307
Ο
用卜氯口比口各咬-2,5-二酮（NCS，492 mg，3.69 _〇ι)稀釋 6-溴-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶胺（c，ι〇〇〇 mg，3.69 mmol)於氯仿（15 mL)中之溶液。接著在密封管 中’在約33 °C下加熱混合物約16小時，隨後在約3下加 熱反應混合物約24小時，接著在約“它下再加熱5天。接 著將反應混合物冷卻至周圍溫度，用丨]^氫氧化鈉水溶液 及DCM稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥， 過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[ISC〇 ’ Si〇2 , 8〇 g ’ EtOAc/庚烷=5/95(2 分鐘），5/95 至3〇/7〇(2_15 分鐘），至 35/65(15-18分鐘），接著35%]純化所得殘餘物。合併溶離 伤且於真空中濃縮’得到6_溴-3_氣_义（（四氫_211_哌喃-4_
基）曱基）吡啶-2-胺（F，453 mg)及6-溴-5-氯-N-((四氫-2H-0底0南-4-基）甲基）〇比咬 _2_ 胺（e，約 5〇〇 mg)。（F) : LCMS (m/z): 305.0 [M+H]+ ;滯留時間=ι.01 分鐘。（e) : [CMS (m/z): 305.0 [M+H]+ ;滞留時間=〇·96分鐘。 合成3,5 -二氯_2'_氟-Ν-((四氫-2Η-派喃-4-基）甲基）-2,4'_ 聯°比啶-6-胺（中間物G)
149752.doc -63- 201107307 在密封管中’在約103°C下加熱6-溴-5-氣-N-((四氩-2H-0辰 D南-4-基）甲基）比咬 _2·胺（E，300 mg，0.982 mmol)、5_ 氣-2-氟吡啶-4-基晒酸（344 mg，1.963 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2Cl2 加合物（80 mg，0.098 mmol)於 DME(4.5 mL) 及2 M碳酸鈉水溶液（4.5 mL，4.50 mmol)中之混合物約16 小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc(約100 mL)及飽和碳酸鈉水溶液稀釋。分離有機層，用飽和碳酸 鈉水溶液（2次）洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃 縮。藉由管柱層析[18(：0，8丨02，25经，丑1〇入(：/庚烷=0/100 至25/75]純化所得殘餘物。合併溶離份且於真空中濃縮， 得到呈淡棕色液體狀之3,5，-二氣-2，-氟-N-((四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基）-2,4’-聯吡啶-6-胺（140 mg)。LCMS (m/z): 3 56.1 [M+H]+ ;滯留時間=〇.96分鐘。 合成5,5’-二氣-2、氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-6-胺（中間物H)
在密封管中’在約1〇3。(：下加熱6-溴-3-氣-N-((四氫-2H-口底 °南-4-基）曱基）。比唆 _2-胺（F，200 mg，0.654 mmol)、5· 氣-2-氟吼啶-4-基 g明酸（230 mg，1.309 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2Cl2M$*(53,4mg，〇.〇65mmol；^DME(3mL) 及2 M碳酸鈉水溶液（3 mL，6.00 mmol)中之混合物16小 149752.doc • 64 · 201107307 時°將反應混合物冷卻至周圍溫度，用Et〇Ac(約loo mL) 及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層’用飽和碳酸氫 納水溶液（2次）洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃 縮。藉由管柱層析[ISCO，Si02，25 g，EtOAc/庚烷=0/100 至30/70]純化所得殘餘物。合併溶離份且於真空中濃縮， 得到呈幾乎無色液體狀之5,5，-二氯-^氟屮·(（四氫_2札哌 喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-6-胺（130 mg)。LCMS (m/z): 356.1 [M+H]+ ;滞留時間=11〇分鐘。 合成5'-氣-2’，5-二氟-N-((四氫·2Η-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-6-胺（中間物I)
步驟1。製備3,6-二氟-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）吡 〇 啶胺 在約70°C下加熱2,3,6-三氟吡啶（3 g，22.54 mmol)、（四 氫-2H-派喃-4-基）曱胺（3.89 g，33·8 mmol)及三乙胺（7.86 mL，56.4 mmol)於NMP(60 mL)中之混合物約1小時。將反 應混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc(約100 mL)、鹽水（約 50 mL)及水（約50 mL)稀釋。用鹽水（1次）、0.3 N HC1水溶 液（2次）、飽和NaHC〇3水溶液（1次）、鹽水（1次）洗滌分離之 有機層，經NajCn乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到粗 3,6-二氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶-2-胺，其不經 149752.doc -65- 201107307 進一步純化即直接用於下一反應中。
/ /、r 度置· 3.5 g。LCMS (m/z)·· 229·1 [M+HJ+ ;滯留時間=〇 79分鐘。 步驟2。製備3-氟-6-甲氧基_Ν_(( U四虱-2Η-娘喃_4_基）甲 基）吡啶-2-胺 向3,6-二氟-Ν.((四氫·2Η派°南+基）f基Μ咬·2-胺（5 丨^MeOH(35mL)中之溶液中添加甲醇納卬 wt·% MeOH溶液，15,〇3 mL，65 7 m ,、 ‘7 mmol)。在鋼製高壓罐 中’在約⑴。C下加熱所得混合物約18小時。接著將混合 物冷部至周圍溫度且於真空中濃縮。所得殘餘物溶解於水 (約250 mL)中，得到沈殿物，藉由過隸集，接著用水洗 滌。接著將固體溶解於甲苯（1〇mL)/DCM(i〇mL)中自深 棕色膜傾析且於真空中濃縮。於高度真空中乾燥所得殘餘 物’得到呈幾乎無色油狀之粗3_氟_6_甲氧基_ν·((四氯_2H_ 口底口南-4-基）甲基）㈣_2_胺，其不經進一 #純化即直接用於 下反應中產量 _ 4.96 g。LCMS (m/z): 241·1 [M+H]+ ; 滯留時間=0.87分鐘。 步驟3。製備5-氟-6-((四氫々Η·哌喃基）甲基）胺基吡 啶-2-醇 向3-氟-6-甲氧基_N_((四氫_211_哌喃_4_基）曱基）吡啶_2_ 胺（4.6 g ’ 19.14 mm〇i)於乙腈（5〇 mL)中之溶液中添加碘化 納（20.09 g ’ 134 mmol)及 TMS-氣化物（17.13 mL，134 mmol)。在約95〇c下攪拌所得混合物2〇小時。將反應混合 物冷卻至周圍溫度’接著用EtOAc(80 mL)及水（40 mL)稀 釋。用力攪拌稀釋之混合物約3 〇分鐘。分離有機層且用 149752.doc -66 - 201107307 0.1 N HC1水溶液洗滌。用固體NaHC03溶液小心地中和（pH 〜7)合併之水層且用EtOAc(lxl〇〇 mL)及DCM(2><50 mL)萃 取。用飽和NaHCCh水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，經 NazSO4乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，80 g，EtOAc/庚烷=10/90(維持 2分鐘），EtOAc/庚 烧= 10/90至1〇〇/〇(經23分鐘）’接著EtOAc/庚烧= 100/0]純化 所知殘餘物’得到呈高黏性油狀之5_ i _6_((四氫-2H-派 0 喃_4_基）甲基）胺基吡啶-2-醇，其在室溫下靜置後變成紫 色。產量：780 mg。LCMS (m/z): 227.1 [Μ+Η]+ ;滯留時 間=〇. 4 2分鐘。 步驟4。製備三氟曱燒續酸5 -氟_6-((四氫-2Η-派喃-4-基） 甲基）胺基吡啶-2-基酯 在約〇°c下用三氟曱烷磺酸酐（1.120 mL，6 63 mmol)逐 漸稀釋5-氟-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基吡啶_2_醇 (500 mg ’ 2.210 mm〇l)及三乙胺（0·462 mL，3 31 咖〇1)於 〇 DCM(20 mL)中之溶液。在（TC下攪拌所得混合物約2小時 且小心地與冰冷卻之飽和NaHC〇3水溶液混合。分離水層 且用DCM(2次）萃取。經NajO4乾燥合併之有機層，過濾 且於真空中濃縮。藉由管柱層析[Si〇2，4〇 g，3〇分鐘， EtOAc/庚烷=5/95至40/60]純化所得殘餘物，得到呈無色油 狀之三氟甲烷磺酸5·氟_6_((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基 比定 2-基酉曰。產夏：743 mg。LCMS (m/z》359 〇 [m+h]+ ; 滯留時間=1.02分鐘。 步驟5。製備5’_氯_2’，5二氟_N_((四氫_2H_哌喃_4_基）曱 149752.doc -67- 201107307 基）-2，41 -聯 etb α定-6 -胺 在密封管中，在95°C下加熱三氟曱烷磺酸5-氟-6-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基吡啶-2-基酯（712 mg，1.987 mmol)、5-氯-2-氟 °比咬-4-基 _ 酸（697 mg，3.97 mmol)、 PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（162 mg，0.199 mmol)於 DME(8 mL)及 2 M Na2C03 水溶液（2.6 mL，1.987 mmol)中之混合 物3小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約100 mL) 及飽和NaHC03水溶液稀釋。用飽和NaHC03水溶液（2次）洗 滌分離之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮。 藉由管柱層析[Si02，40 g，EtOAc/庚烷=0/1 00至25/75(經 20分鐘）]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5’-氯-2’，5-二氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶-6-胺。產 量：570 mg。LCMS (m/z): 340.1 [M+H]+ ;滯留時間=0.99 分鐘。 合成（R/S)-5’_氯-N-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）曱 基）-2'-氟-2,4'-聯吡啶-6-胺（中間物〇
步驟1。製備6-溴吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯 向 6-、;臭 °比咬-2-胺（3 g，1 7.3 4 mmol)、三乙胺（3.14 mL， 22.54 mmol)及 DMAP(0.424 g，3 ·47 mmol)於 DCM(24 mL) 中之溶液中缓慢添加BOC-酸酐（4.83 mL ’ 20.81 mmol)於 149752.doc -68- 201107307 DCM(6mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應4合物約24 小時。用水、鹽水wAc稀釋混合物。用⑽Ae萃取分 離之水層。經硫酸納乾燥合併之有機層且於真空中濃缩。 藉由管柱層析純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之卜漠 吡啶·2_基胺基甲酸第三丁醋。產量：1.67 g。LCMS (m/z): 274.9 [M+H]+ ;滞留時間=〇.95分鐘。
❹ 步驟2 :製備(叫4_甲基苯卿，二甲基四氫_2h•派 喊-4-基）甲醋 向（2,2-二曱基四氫_2H_哌喃_4_基）甲醇（1 g，6 93 _〇ι) 於dcm(5 mL)及吼咬（5 mL，8 mm〇1)中之溶液中添加對 甲苯飧醯氯（1.586 g，8.32 mmol)及 DMAP(0.042 g，0.347 mmol)。在周圍溫度下挽拌混合物18小時。於真空中濃縮 反應混合物且用水及DCM稀釋所得殘餘物。用〇 2 Ν Ηα 水溶液（1次）、1 N HC1水溶液（2次）、鹽水洗滌分離之有機 層，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02 ’ 40 g，EtOAc/己烷=〇/i〇〇 至 50/50 ; 25 分鐘]純化所 得殘餘物，得到呈無色油狀之（R/s)_4_甲基苯磺酸（2,2_二 曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲酯。產量：2.05 g。LCMS (m/z): 299.1 [M+H]+ ;滯留時間=0.96分鐘。 步驟3 ·製備（R/S)-6 -漠〇比咬_2·基（(2,2_二甲基四氫_2H_ 哌喃-4-基）甲基）胺基甲酸第三丁酯 向6-溴吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯（686 mg，2.51 mmol)、K2C〇3(347 mg，2.51 mmol)、4-甲基苯石黃酸（2,2_ 二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲酯（750 mg，2.51 mmol)於 149752.doc •69- 201107307 DMF(10 mL)中之混合物中小心地逐份添加NaH(60 wt.%， 141 mg，3.52 mmol)[注意：產生氣體！]。在約451：下攪拌 所得混合物4小時。使混合物升溫至周圍溫度且用 EtOAc(約50 mL)及飽和NaHC03水溶液稀釋。分離有機 層，用飽和NaHC03水溶液（1次）洗滌，經Na2S04乾燥，過 濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[Si02，40 g，25分鐘， EtOAc/庚烷=0/100至25 75(經25分鐘）]純化所得殘餘物， 得到呈高黏性無色油狀之（R/S)-6-溴吡啶-2-基（(2,2-二曱基 四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基曱酸第三丁酯。產量：723 mg。LCMS (m/z): 344.9 {損失第三丁基}/(399.0)·[Μ+Η]+ ; 滯留時間=1.22分鐘。 步驟4:製備（尺/3)-5’-氯-2'-氟-2,4’-聯吡啶-6-基（(2,2-二 甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）胺基曱酸第三丁酯 在密封管中，在約98°C下加熱6-溴吡啶-2-基（(2,2-二曱 基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基甲酸第三丁酯（710 mg， 1.778 mmol)、5-氣-2-氟吡啶-4_基_ 酸、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（145 mg，0.178 mmol)於 DME(7 mL)及 2 M Na2C03 水溶液（2.3 mL，1.778 mmol)中之混合物2小時。將混合物 冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約100 mL)及飽和NaHC03水溶 液稀釋。用飽和NaHC03水溶液（2次）洗滌分離之有機層， 經Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，40 g，25 分鐘，EtOAc/庚烷=0/100 至 25/75(經 25 分 鐘）]純化所得殘餘物，得到呈高黏性無色油狀之（R/S)-5·-氣-2’-氟-2,4'·聯吡啶-6-基（（2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基） 149752.doc -70· 201107307
.步驟5。製備（R/S)_5·-氯-1((2,2-二甲基四氫-2H-旅味-4-基）甲基）-2 -乳-2,4’-聯η比。定_6_胺 向5 -氣-2’-氟-2,4’-聯D比啶_6_基（(2,2_二甲基四氫_211_〇底 三丁 S旨（950 mg，2,111 mmol)於 喃-4-基）甲基）胺基曱酸第三 〇 甲醇（5 mL)中之溶液中添加4 M HC1/二噁烷（15 mL，494 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物約45分鐘。接著於 真空中濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於Et〇Ac(約5〇 mL) 及飽和NaHC〇3水溶液（約5〇 。用飽*NaHC〇3水溶 液（1次）、鹽水（1次）洗滌分離之有機層，經Na2S〇4乾燥， 過濾且於真空中濃縮，得到呈無色油狀之粗（R/S)_5,_氣-N_ ((2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2'_氟-2,4，-聯吡啶_6_ 胺，其不經進一步純化即直接用於下一反應中。產量： Ο 740 mg ° LCMS (m/z): 350.1 [M+H]+ ;滯留時間=0.69分 鐘。 合成5'-氯_2’，3,6-三氟-2,4'-聯。比咬（中間物κ)
步驟1。製備3,6·二氟-2-甲氧基吡啶 將2,3,6_三氟13比啶（17.91111卜188111111〇1)溶解於無水 149752.doc -71 - 201107307
MeOH(300 ml)中且所得混合物置於氬氣下。接著用25 wt%甲醇鈉之甲醇溶液（43.0 ml，188 mmol)處理此混合 物。接著在約65°C下加熱所得混合物2小時。將反應混合 物冷卻至周圍溫度，且於真空中濃縮，得到殘餘物，該殘 餘物接著與鹽水（200 mL)混合，並用Et2〇(3x200 ml)萃 取。乾餘（Na2SO4)合併之萃取物，過渡，且於真空中濃 縮’得到21.5 g(79°/〇產率）呈白色固體狀之粗3,6_二氟_2_甲 氧基吡啶’其不經純化即繼續進行下一步驟。 步驟2。製備3,6 -二氟-2-經基。比〇定 向含3,6_二氟-2_曱氧基吡啶（21.5 g, 148 mmol)之乙腈 (25 0 ml)中添加埃化鈉（66.6 g，445 mmol)及氯三甲基石夕烧 (56·8 m卜445 mmol)。在80_85t：下加熱所得混合物2 5小 時。將混合物冷卻至周圍溫度且用Et〇Ac(3〇〇 mL)及水 (300 mL)稀釋並再用力攪拌！小時。分離各層，且再用乙 酸乙酯（200 mL)萃取水相。依序用〇 6 N HC1水溶液（25〇 mL)及鹽水（250 mL)洗滌合併之有機層且於真空中濃縮’ 得到漿料。過濾該漿料且用冷乙腈沖洗三次，得到1〇8 § 呈白色固體狀之所需產物。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析 (庚烷：乙酸乙醋梯度）純化，再得到4 2 g(77%組合產率） 呈白色固體狀之3,6-二氟_2-經基。比唆。LCMS (m/z): 132 〇 [M+H]+ ;滯留時間=〇 47分鐘。 步驟3。製備二貌甲烧石黃酸3,6_二氣吼咬·2_基醋 經2〇分鐘將冰水浴冷卻之3,6_二氟_2_經基。比咬（1〇75 g’ 82 匪〇1)及三乙胺（22 86 W，⑹ mm〇i^DCM(55〇 149752.doc -72- 201107307 ml)中之溶液與三氟甲烧石黃酸肝（16.63 ml，98 mmol)於 DCM(100 ml)中之溶液混合。接著在0°C下攪拌所得混合物 2小時，進行反應之後進行TLC(2:1庚烷：乙酸乙酯）。用 飽和NaHC03水溶液（200 mL)淬滅反應混合物。用〇〇^(2 次）萃取分離之水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過 濾，且於真空中濃縮。藉由石夕膠管柱層析（EtOAc/庚烧梯 度）純化所得殘餘物，得到16 · 3 g(76%產率）呈黃色油狀之 二氣甲炫> 確酸3，6 -二鼠0比咬· 2 -基醋。 步驟4。製備5，-氯-2',3,6-三氟_2,4'-聯吡啶 藉由氬氣鼓泡使三氟甲烧績酸3，6-二氟η比。定_2_基酯（3.50 g’ 13.30 mmol)與 5-氯-2-氟吡啶-4-蝴酸（3.27 g，18.62 mmol)於THF(27 ml)中之混合物脫氣10分鐘。添加碳酸鈉 水溶液（13.30 nU’ 26.6 mmol)及 PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物 (0.652 g ’ 0.798 mmol) ’且再使混合物脫氣5分鐘。在密封 容器中，在約loot：下攪拌所得反應混合物2小時。將反應 〇 混合物冷卻至周圍溫度，用EtOAc及水稀釋。經Na2S〇4乾 燥分離之有機層，過濾’且於真空中濃縮。藉由石夕膠管柱 層析（庚烧/乙酸乙酯梯度）純化所得殘餘物，得到2 · 7 8 g(85/0產率）呈結晶固體狀之5’ -氣-2’，3,6 -三氣-2,4, -聯°比 咬。LCMS (m/z): 244.9 [M+H]+ ;滯留時間=〇 86分鐘。 合成5’-氣-N-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氳·2Η-。底喃-4-基）甲 基）-2'-氟-2,4’-聯吡啶_6_胺（中間物L) 149752.doc -73- 201107307
步驟1。製備（2R，6S)-2,6_二甲基二氫_扭_哌喃_4(3H)_酮 在周圍溫度下，在氫氣（15 psi)下，在1〇% pd/c(〇 2 上 授拌2,6-二甲基-4H-哌喃·4·酮（2 g , 16」mm〇1)於2〇…乙 醇t之溶液丨6小時。TLC顯示兩個斑點；一個為所需產物 且另一個為副產物，比率為1:1。GCMS :產物為]^+128， 而副產物為M+13 0。 過濾懸浮液，並濃縮濾液以移除溶劑，得到23 g含有約 30%副產物之粗產物。在周圍溫度下用含2·3 g戴斯_馬丁高 蛾烷（Dess-Martin peri〇dinane)i15 ml DCM 處理所得油狀 殘餘物16小時。GCMS顯示氧化完成，藉由gcms(m+128) 5登實所需產物形成。將約3 mi NaS2C〇3添加至懸浮液中且 在周圍溫度下授拌所得混合物1小時’接著添加2〇 mi飽和 碳酸氫鈉溶液，並再攪拌新混合物丨小時。分離有機相， 用水、鹽水洗滌’乾燥且經由矽藻土過濾。濃縮濾液且藉 由ISCO，用含10%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化所得殘餘 物’得到 600 mg所需產物。GCMS: M=128。HNMR: 1 5 ppm (6H), 2.3 ppm (4H)，3.75 ppm (2H)。 步驟2。製備（2R，6S，E)-4-(甲氧基亞曱基）_2,6_二甲基四 氫- 2H-派喃 149752.doc -74- 201107307 在-l〇°C下，向氯化（甲氧基甲基）三苯基膦（1.5 g，4.45 mmol)於8 ml THF中之懸浮液中逐滴添加4.45 ml 1.0 Μ雙 (三甲基矽烷基）胺基鈉之THF溶液。攪拌所得反應混合物1 小時’隨後添加（2R，6S)-2,6-二甲基二氫-2Η-°底喃-4(311)-酮（3 80 mg ’ 2.96 mmol)於2 ml THF中之溶液。使所得混合 物升溫至周圍溫度且再攪拌3小時。GCMS在M+156處顯示 形成作為主要組分之所需產物。用15 ml水淬滅反應混合 0 物，且用乙醚（2χ30 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相， 乾燥並濃縮。藉由ISCO，用含10%乙酸乙酯之庚烷溶離來 純化所得殘餘物’得到240 mg呈無色油狀之所需產物， GCMS顯示 M=156。HNMR: 5.9 ppm (1H)，3.45 ppm (3H), 3.25 ppm (2H), 2.45 ppm (1H), 1.85 ppm (1H), 1.6 ppm (1H)，1.38 ppm (1H), 1.1 ppin (6H)。 步驟3。製備（2R，6S)-2,6-二曱基四氫-2H-哌喃-4-甲醛 在氬氣下’在油浴中加熱（2R，6S，E)-4-(曱氧基亞曱基 〇 2,6_一曱基四氫-2H-0底味（240 mg，1 _53 mmol)與 88% 甲酸 (1·5 ml ’ 34.4 mmol)於水中之混合物至約9〇°C維持1小時。 GCMS指示反應在該條件下完成。在冰浴中冷卻反應混合 物’用6 N NaOH中和至ρϊί=6，並用乙醚萃取。乾燥有機 相並濃縮至乾’得到12〇 mg呈黃色油狀之所需產物。 GCMS M=142。HNMR顯示 9.51 ppm (s，1H, CHO)。 步驟4。製備6-溴-N-(((2R，6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃_ 4-基）甲基）吡啶-2-胺 在周圍溫度下攪拌（2R，6S)-2,6-二曱基四氫-2H-哌喃-4- 149752.doc -75- 201107307 曱醛（120 mg，〇·84 mmol)與 6-溴-2-胺基吡啶（219 mg， 1 ·26 mmol)於5 ml DCM中之混合物約40分鐘。向此溶液中 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（268 mg，L26 mmol)，隨後添加 0·01 ml乙酸。在周圍溫度下授拌所得溶液約4〇小時。於真 空中濃縮反應混合物，得到殘餘物，用乙酸乙酯稀釋，用 碳酸氫鈉、鹽水洗滌’乾燥’濃縮。藉由ISCO，用含1 〇0/。 至20%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化所得殘餘物，得到丨丄〇 mg呈無色油狀之所需產物。LCMS (m/z): 299/301 (MH+)，滯留時間=1·〇1分鐘。 步驟5。製備5’-氣-N-(((2R，6S)-2,6·二曱基四氫_2Η_哌 用氬氣淨化6-溴-N-(((2R，6S)-2,6-二曱基四氫-2Η-哌 喃-4-基）曱基）吼咬 _2_胺（11〇 mg，〇 36 mm〇i)、5-氣-2-敗-吡啶-4-S明酸（193 mg，1.10 mmol)、〇_55 ml 2 〇 M飽和碳酸 鈉水溶液於2 ml DME中之混合物3分鐘，向此淨化之物質 中添加 PdCl2(dPPf)CH2Cl2(30 mg，0.037 麵〇1)。在約95<t 油浴中加熱所得混合物3.5小時。藉由LCMS證實所需產物 之形成：MH+350，0.70分鐘。用乙酸乙酯稀釋先前反應 扣合物，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由 ISCO，用含丨0%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化所得殘餘物， 付到90 mg呈無色油狀之所需產物。lcms 35〇 (MH+) ’滞留時間=0.70分鐘。 « 成 5 -氣-N6-(((2R，6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基） 甲基）-2,4，-聯吧唆_2，，6_二胺（中間物M) 149752.doc • 76 - 201107307
在約130C油浴中加熱5，_^_n_(((2R，6S)_2 6_:曱基四 氫_2H_哌喃_4_基）甲基）-2，-氟-2,4，-聯吡啶-6-胺（60 mg， 0.17 mmol)與3.0 mi 28。/。氫氧化銨水溶液17小時。藉由 〇 LCMS/LC資料證實反應形成化合物Μ。用乙酸乙酯稀釋反 應混合物，用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥並濃縮’得到5〇 mg所需產物。LCMS (m/z): 347 (MH+) ’滯留時間=〇 53分鐘。 合成3-溴-5’-氯-2’-氟-N-((四氫-2H-哌喃-4·基）曱基）-2,4，-聯0比咬-6-胺（中間物N)
在密封容器中，在90°C下攪拌5，-氯-2，-氟·Ν-((四氫-2H· 口底喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-6-胺（516 mg，1.60 mm〇l)與 N-溴代丁二醯亞胺（286 mg，1.60 mmol)於乙腈（12 mL)中 之混合物3小時。在減壓下移除揮發性物質。將所得殘餘 物溶解於乙酸乙酯中且依序用飽和;6炭酸氫納水溶液及鹽水 洗滌。乾燥（NasSCU)有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱 149752.doc •77- 201107307 層析（庚烷/乙酸乙酯梯度）純化粗物質，得到6〇8 mg所需產 物。LCMS (m/z):402.0 [M+H]+ ;滞留時間=1·03 分鐘。 合成中間物4-甲基笨磺酸（4_甲氧基四氫_2Η_哌喃_4_基） 甲酯（中間物0) 0 步驟1。合成1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷 在攪拌下向澄清的碘化三曱錡（3·27 g ’ 16 mm〇1)s2〇 ml DMSO中之溶液中添加二氫_2H_0底喃_4(3H)-_ 〇 〇呂， mmol)接著在氬氣下向此混合物中緩慢添加含 ΚΟ〜（1.68 g，15 mmol)之15 ml DMS〇溶液。接著在周圍 溫度下攪拌所得溶液隔夜。向混合物中緩慢添加水（5〇 ml) ’且用乙醚（3x20 ml)萃取所得混合物。合併乙醚層， 乾燥且於真空中濃縮，得到65〇 mg粗產物。lH nmr (3〇〇 MHz，氣仿 δ ppm 62 (m，2H) ( 76 i % 加，邱 2.70 (s，2H) 3.70 -3.98 (m，4H)。 步驟2。合成（4-甲氧基四氫_2H-哌喃_4_基）曱醇 在〇 c下（冰水），在氮氣下向丨，6_二氧雜螺[2 5]辛烷（6〇〇 mg，5.26 mmol)於曱醇（10 ml)中之溶液中添加樟腦磺酸 (5〇 mg，〇_21 mmol)且在約(TC下攪拌所得混合物2小時。 於真空中濃縮混合物且粗殘餘物不經純化即用於下一步驟 中。獲得呈淡黃色油狀之所需產物（7〇7 mg)。 步驟3。在周圍溫度下向（4_甲氧基四氫_2H-哌喃_4_基） 149752.doc •78- 201107307 曱醇（300 mg ’ 2_05 mmol)於吡啶（4 ml)中之溶液中添加曱 苯磺酸氯（430 mg，2.25 mmol)且在約25°C下攪拌所得混合 物隔夜。濃縮經攪拌之混合物且將固體殘餘物溶解於dcm 中並藉由矽膠層析，使用12 g管柱，用含〇_3〇〇/。乙酸乙酯 之庚烷溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物 「0」（360 mg)。iH NMR (300 MHZ，氣仿-c/) δ ppm ! 45_ 1.63 (m，2H) 1.61-1.79 (m，2H) 2.46 (s，3H)，3.16 (s，3H) 〇 3.53-3.75 (m, 4H) 3.93 (s5 2H)? 7.36 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d，*/=8.20 Hz，2H)。 合成6-溴-5-氯吡啶-2-基（（4-甲氧基四氫_2H_哌喃_4_基） 甲基）胺基甲酸第三丁酯（中間物p)
〇 在氮氣下向經攪拌之6-溴-5-氯吡啶-2-基胺基甲酸第三 丁醋（140 mg，0.455 mmol)於DMF(2 ml)中的溶液中添加 NaH(60%，30 mg，0.774 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得 混合物1小時。接著向先前混合物中添加4_甲基苯續酸（4_ 甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基）甲酯（中間物〇，164 mg，〇 546 mmol)於DMF(1.5 ml)中之溶液。接著在約8yc下攪拌所得 混合物隔夜。用30 ml乙酸乙酯稀釋經攪拌之混合物，用 水（20 mlx3)洗滌並乾燥。濃縮後，藉由矽膠層析，使用12 g管柱，用含5-20%乙酸乙酯之己烧溶離來純化所得殘餘 149752.doc •79· 201107307 物，得到呈黏性油狀之所需化合物「p」（92 mg)，其在靜 置隔夜後凝固。LCMS (m/z): 437.0 [M+H]+ ;滯留時間 =1 · 15 8 分鐘。 合成4-甲基苯磺酸（1_甲氧基環己基）甲酯（中間物Q)
按照對於4-甲基苯磺酸（4_甲氧基四氫·2H_哌喃_4_基）曱 酯（中間物Ο)所述之程序，自環己酮合成此化合物。 LCMS (m/z): 299.2 [M+H]+ ;滯留時間=1.055分鐘。 合成4-(胺基曱基）四氫_2H-n底喃_4_曱腈（中間物r)
在約85°C下加熱丙二腈（0_991 g，15 mm〇1)、卜溴]^ — 溴乙氧基）乙烷（3.83 g，16.50 mmol)及 DBU(4.97 ml，33 0 mmol)於DMF(6 ml)中之混合物3小時，接著冷卻至周圍溫 度。於真空中濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋所得殘餘物， 用水洗滌三次且於高度真空下乾燥隔夜，得到呈淡掠色固 體狀之所需產物（1.65 g)。GC-MS: 136 [M];滯留時間 = 5.76分鐘。丨H NMR (300 MHz，氯仿 δ ppm 2 14 2 32 (m，4H) 3.77-3.96 (m, 4H)。 步驟2。在周圍溫度下攪拌二氫_2札哌喃_4,4(3h)二甲 149752.doc -80- 201107307 腈（450 mg，3.31 mmol)與鄉氫化納（375 mg，9.92 mmol)於 EtOH( 15 ml)中之混合物約4小時。濃縮該混合物且用乙酸 乙酯稀釋所得殘餘物，用水洗滌並乾燥。於真空中濃縮， 得到388 mg粗產物，其直接用於下一步驟中。LCMS (111/2):141.0[]^+11]+;滯留時間=0.18分鐘。 合成4-((6-溴吡啶-2-基-胺基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-曱腈 (中間物S)
CN
在周圍溫度下向含2-溴-6-氟°比咬（400 mg，2.273 mmol) 之DMSO(4 mL)中依序添加4-(胺基曱基）四氫-2H-哌喃-4-曱腈（中間物R，382 mg，2·73 mmol)及三乙胺（0.792 ml， 5.68 mmol)。在密封玻璃高壓罐中，在110°C下加熱所得淡 棕色混合物1 8小時。接著將反應混合物冷卻至周圍溫度， 用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHC03溶液及鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到890 mg淡棕色液 體。藉由矽膠層析，使用12 g管柱，用含5%-20%乙酸乙酯 之己烷溶離來純化粗物質，得到410 mg(60.9%)所需產物 「S」。LCMS (m/z): 297.9 [M+H]+ ;滯留時間=0.823 分 鐘。1H NMR (400 MHz，氯仿-c〇 δ ppm: 1.67-1.96 ( m, 4H), 3.59-3.78 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 4.82 (t, J=6.65 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.22, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 149752.doc •81 - 201107307 1H)。 σ成5’-氯-2’-氟-N-((四氫_21哌喃_4_基）曱基* 土 - ,4’-聯吡啶_6_胺（中間物τ)及5丨·氣_2，_氟_义（（四氫 略鳴-4-基）曱基）-3_(三說曱基）_2,4，_聯吡啶冬胺（中間物
CI
步驟1。合成6-氣-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）_5_(三氟 甲基）吡啶-2-胺及6-氣_Ν_((四氫_211_哌喃_4_基）甲基）_3_(三 氟曱基）吼。定-2-胺
在周圍溫度下向2,6-二氣_3_(三氟曱基）吡啶（32〇 mg， 1.482 mm〇l)於DMS0(1.5 ml)中之溶液中添加（四氫_2H-哌 喃-4-基）甲胺（188 mg ’ 1 ·630 mmol)及三乙胺（0.207 mi， 1.482 mmol)。在密封玻璃高壓罐中，在約12〇t>c下加熱所 得淡棕色混合物約1 8小時。將反應混合物冷卻至周圍溫 度，用EtOAc(20 mL)稀釋，用飽和NaHC03溶液及鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到5 〇2 mg淡棕色粗 液體，藉由管柱層析（含5%至5〇%乙酸乙酯之庚烷）對其進 149752.doc •82- 201107307 行純化，得到所需產物。 6-氯-N-((四氫·2Η-哌喃-4-基）甲基）_5-(三氟甲基）吼啶_2_ 胺：340 mg ’ 78% : LCMS (m/z): 295.2 [Μ+Η]+ ;滯留時 間=0·971分鐘；及6_氯-Ν-((四氫_2Η-哌喃-4-基）甲基）_3_ (二氟曱基）吡啶-2-胺：80 mg，18%。LCMS (m/z): 295.1 [M+H]+ ;滯留時間=1033分鐘。 步驟2a。在密封玻璃容器中，在約1〇〇〇c下攪拌卜氯…-0 ((四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）-3-(三氟甲基）吡啶-2-胺（1〇〇 mg，0.339 mmol)、5-氣-2-氟吡啶-4-基晒酸（89 mg，0.509 mmol)、PdCl2(dPPf).CH2Cl2 加合物（27.7 mg，0·034 mmol)、DME(1.5 mL)及 2 M Na2C〇2 水溶液（〇 5 灿，i mmol)之混合物約3小時。冷卻至周圍溫度後，用Et〇Ac(25 mL)及MeOH(2〇 mL)稀釋混合物，過濾且於真空中濃縮。 藉由管柱層析[矽膠，12 g，EtOAc/己烷=5/1〇〇至5〇/5〇]純 化所得粗物質，得到5'-氯-2’-氟-N-((四氳_211-»辰喃-4-基）甲 基）-5-(二氟甲基）-2,4’-聯吼咬-6-胺（中間物T，1〇2 mg， 77〇/〇)。LCMS (m/z): 390.2 [M+H]+ ;滞留時間=112分鐘。 步驟2b。按照對於5’_氯_2’_氟_n_((四氫_2H_派喃·4_基） 曱基）-5-(二氣甲基）-2,4’-聯°比咬-6-胺所述之程序，合成中 間物U。 LCMS (m/z): 390.2 [M+H]+ ;滯留時間=1〇1 分鐘。 合成3,5 -—氯-N-((2,2-二甲基四氫-2Η-η底喃_4_基）甲基） 2’-氟-2,4’-聯吡啶-6-胺（中間物V) 149752.doc -83 - 201107307
步驟 1。將6-漠-2-胺基° 比咬（15 g，87 mmol)及 ΤΕΑ(13.3 mL，95 mmol)溶解於173 mL DCM中。接著將BOC-酸酐 (20.8 g，95 mmol)溶解於100 mL DCM中且使用注射泵歷 經10分鐘添加。在周圍溫度下攪拌反應混合物72小時。蒸 發溶劑且藉由矽膠層析（庚烷：EtOAc 1:0至7:3)純化所得 殘餘物，得到呈無色固體狀之產物（23.0 g，97%)。LCMS (m/z): 272.8/274.8 (M+H)，滯留時間=0.97分鐘。 步驟2。混合6-溴吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯（23.0 g， 84 mmol)與乙腈（CH3CN，281 mL)及 NCS(11.24 g，84 mmol)。在約85°C下加熱反應混合物3小時，接著再添加 5.5 g NCS。在約85°C下繼續再加熱3小時，隨後添加5.5 g NCS。約1小時後所有起始物質耗盡。添加鹽水（50 mL)且 於真空下蒸發乙腈。用EtOAc萃取殘餘水溶液三次。合併 所有EtOAc層，經Na2S04乾燥，經由燒結過濾器過濾且於 真空下濃縮。用含3% EtOAc之庚烷溶離，對所得殘餘物 進行矽膠純化，得到呈無色固體狀之產物（14.6 g， 56.3%)。LCMS (m/z): 306.9/308.9/310.9 (M+H)，滯留時 間=1.14分鐘。 步驟3。混合6-溴-5-氣吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯（2.32 g，7.54 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液與氫化鈉（60%擴物 149752.doc -84- 201107307 油分散液，513 mg，12.8 mmol)，且在周圍溫度下授拌所 得混合物30分鐘。接著添加溶解於5 mL DMF中之4-曱基 苯磺酸（2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲酯（3.15 g，10.56 mmol)且在約25°C下授拌所得混合物3小時。反應混合物分 配於水與EtOAc之間。分離各層且用水洗滌EtOAc層兩 次。接著經硫酸鈉乾燥EtOAc層，經由燒結過濾器過濾且 於真空下濃縮。使用矽膠層析（含0%至30% EtOAc之庚烷） 純化所得殘餘物，得到呈無色固體狀之產物（2.16 g， 66%)。LCMS (m/z): 432.9/434.9/436.9 (M+H)，滞留時間 = 1.28分鐘。 步驟4。6-溴-5-氯吡啶-2-基（（2,2-二甲基四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）胺基曱酸第三丁酯（1.86 g，4.29 mmol)、5-氣-2-氟吡啶-4-基 _ 酸（1.50 g，8.58 mmol)、PdCl2 (dppf)*DCM加合物（350 mg，0.429 mmol)、DME(15.6 mL) 及2 M碳酸鈉水溶液（5.4 mL)之混合物組合於玻璃高壓罐 中。密封該高壓罐且在約98°C下加熱2小時。將反應混合 物冷卻至周圍溫度，接著用EtOAc稀釋。用飽和NaHC03水 溶液洗滌稀釋之混合物三次，經硫酸納乾燥，經由燒結過 濾器過濾且於真空下濃縮。使用矽膠層析（含15% EtOAc之 庚烷）進行純化，得到呈無色固體狀之產物（1.5 g，72%)。 LCMS (m/z): 484.2/486.1 (M+H)，滯留時間=1_33 分鐘。
步驟5。3,5，-二氯-2'-氟-2,4，-聯吡啶-6-基（(2,2-二甲基四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基曱酸第三丁酯（8 mg，0.017 mmol)、DCM(1 mL)及 TFA(0.1 mL，1.3 mmol)組合於 4 mL 149752.doc -85 - 201107307 螺旋蓋小瓶中。蓋上該小瓶且在周圍溫度下攪拌反應混合 物1小時。於真空下蒸發溶劑且使用碳酸氫鈉將殘餘物質 轉化為游離驗（5.8 mg，91%)。LCMS (m/z): 3484.2/386.1/388.2 (M+H)，滯留時間=ι.〇7分鐘。 合成2,3-二氟吡啶-4-基蝴酸（中間物W)
將THF與己烧之混合物（6 mL，1:1 v:v)及二異丙胺 (0_681 mL，4.78 mmol)冷卻至_78°C。向冷卻之混合物中 添加BuLi(2.5 Μ己烷溶液，2.00 mL，5.00 mmol)，隨後在 約15分鐘後添加2,3-二氟吡啶。在_78它下攪拌混合物i小 時，隨後在_78°C下經由插管轉移至硼酸三異丙酯（111 mL，4.78 mmol)之3 mL THF溶液中。在·78Χ：下擾拌所得 溶液1小時，緩慢升溫至周圍溫度’接著用2 M Na〇H溶液 (20 mL)淬滅。分離兩個層且用乙醚洗滌水相一次。接著 用HC1將水相酸化至pH 5且用£沁^萃取三次。合併有機 層，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈淡黃色固體狀之產物， 其不經純化即用於下—步驟中。LCMS 159 9 (M+H)，滯留時間=0.35分鐘。 合成反-Nl-(1，3-二曱氧基丙·2_基）環己烷山4二胺（中間 物X)
149752.doc -86- 201107307 步驟 1。在 0°C 下向含NaH(0.366 g，9.16 mmol)之 THF(12 mL)中添加含1，3-二甲氧基-2-丙醇（1 g，8 32 _〇1)之 THF(8 mL)浴液。使混合物升溫至周圍溫度且授拌〇 $小 0^·。向此物貝中以整伤添加甲苯石黃酿氣（1.587 g’ 8.32 mmol)。接著在周圍溫度下攪拌所得白色混濁混合物16小 時。LC/MS顯示完全轉化為4-曱基苯磺酸ι，3_二甲氧基 丙-2-基酯。反應混合物傾至水中且用Et〇Ac萃取。合併有 0 機萃取物，用鹽水洗務，用硫酸納乾燥且於真空中濃縮， 得到2 g無色油狀物。藉由Analogix系統（矽膠管柱8〇 g，梯 度：〇分鐘，100%正庚烷；5-12分鐘，含20% EtOAc之庚 烷；12-15分鐘，含30% EtOAc之庚烷且保持直至30分鐘） 純化粗混合物。合併純溶離份且於真空中濃縮，得到丨25 g呈無色油狀之甲苯續酸酯產物4_甲基苯續酸153_二曱氧基 丙-2-基酯，其在靜置後凝固。 步驟2。向含步驟i中所獲得之曱苯磺酸酯（〇 8 g，2 92 O mmol)之 DMS0(8 mL)中添加 1，4-反-環己二胺（0.999 g， 8·75 mmol)。在加蓋小瓶中在攪拌下加熱所得棕色混合物 至約95 C維持2小時。在〇。(：下（HC1中之冰塊）將反應混合 物傾至10〇/〇 HC1水溶液（1〇 mL)中且用DCM(lx20 mL)萃 取。用6 N NaOH將水溶液（淡粉色）鹼化至pH> 12且用 DCM(2x20 mL)萃取。合併有機萃取物，用硫酸鈉乾燥且 於真空中濃縮，得到呈紫色液體狀之化合物「X」。LC/MS 顯不含有所需產物（M+1=217，Rt=〇 32分鐘，在214 ηηι波 長下無UV吸收）。此物質不經進一步純化即用於下一步驟 149752.doc 87 201107307 合成4-((5'-氯_2’，5-二氟_2,4'_聯吡啶-6-基-胺基）甲基）四 氫-2H-哌喃-4-甲腈（中間物AA)
步驟1 :合成4_((3,6_二氟吡啶_2_基_胺基）甲基）四氫_2Η· 旅喃-4-曱腈
在至皿下向含2,3,6-三氟吡啶（〇_6 g，4.5 mmol)之 DMSO(5 ml)中依序添加4_(胺基甲基）四氫_21^哌喃_4_甲腈 (中間物R，1_〇1 g ’ 7 23 mm〇1)及三乙胺（1 57 w，u 24 mmol)。在密封玻璃高壓罐中，在1〇5t下加熱淡棕色混合 物18小時。冷卻至室溫後，用Et〇Ac(4〇 ml)萃取反應混合 物’用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於 真空中/農縮，得到淡掠色液體。藉由石夕膠層析，使用12 g 管柱，用含5%-20%乙酸乙酯之己烷溶離來純化此粗物 貝，得到550 mg(48_2%產率）所需產物。LCMS (m/z): 254.1 [M+H]+，滯留時間=0,743 分鐘。NMR (400 MHz，氣仿 j) δ ppm 1.69-1.95 (m，4H) 3.60-3.82 (m，4H) 149752.doc -88- 201107307 4.00 (ddd，/=12.13，4.30，1.96 Hz, 2H) 5.02 (br. S.，1H) 6.12 (td，《7=5.58, 2.54 Hz，1H) 7.19-7.33 (m，1H)。 步驟2 :合成4-((6-(苯甲基氧基）_3_氟吼啶_2_基_胺基）甲 基）四氯-2 Η ·派喃 4 甲猜
將苯甲醇（352 mg，3.26 mmol)溶解於無水DMF(2 ml)中 且置於氬氣下。接著用60%氫化鈉之油分散液（78 7 ， 3.26 mmol)處理此物質。接著在室溫下攪拌此所得懸浮液 15分鐘。此時，用4-((3,6-二氟吡啶-2-基胺基）曱基）四 氫-2H-哌喃-4-甲腈（275 mg，1_〇9 mmol)溶解於無水dmf(2 ml)中之溶液對其進行處理。添加完成後，在9〇t>c下授拌 反應物5小時。使反應物冷卻至室溫。接著將其傾至鹽水 (20 ml)中。用EtOAc(3 X 15 ml)對其進行萃取。相繼用 H2〇(3xl0 ml)、鹽水（lxl〇 ml)洗滌合併之萃取物。乾燥 (Na2S〇4)有機層，過濾，且於真空中移除溶劑，得到粗物 貝’使用ISCO及12 g Si〇2管柱對其進行純化。經20分鐘使 用100己烷至30 EtOAc/70己烷溶離。獲得245 mg(66%產 率）呈黏性液體狀之所需產物。LCMS (m/z): 342.1 [M+H]+ ;滯留時間=1 017分鐘。 步驟3 ·合成4-((3-氟-6-羥基吡啶-2-基-胺基）曱基）四 氫-2H-派°南·4-曱腈 149752.doc -89· 201107307
OH
在70°C下將4-((6-(苯曱基氧基）-3-氟。比啶-2-基胺基）甲 基）四氫-2Η-0底喃-4-曱腈（200 mg ’ 0.586 mmol)、曱酸錢 (111.3 mg’ 1.758 mmol)及 Pd-C(10〇/〇，濕，25 mg)於曱醇 (4 ml)中之混合物攪拌45分鐘並冷卻。接著過濾混合物以 移除Pd-C及無機物質，接著濃縮滤液且進一步經由高度真 空乾燥，得到141 mg(96%產率）呈淡粉色固體狀之粗產 物。LCMS (m/z): 252.1 [M+H]+ ;滯留時間=0.540分鐘。 步驟4 :合成三氟曱烷磺酸6-((4-氰基四氫-2H-哌喃_4. 基）曱基）-胺基-5-氟。比啶-2-基酯
在0C下向5-氟-6-((4 -氰基-四氫々仏旅喃-4-基）曱基）胺 基吡啶-2-醇（141 mg，0.562 mmol)及 ΤΕΑ(0.782 nU，5.60 mmol)於DCM(6 ml)中之溶液中緩慢添加三氟曱烷續酸軒 (0.142 ml，0.842 mmol)。在0°C下擾拌混合物2小時且在室 溫下授拌1小時，並小心地傾至冰冷飽和NaHC〇3水溶、、夜 中。用DCM(2xlO ml)萃取分離之水層。經Na2S04乾燥人 併之有機層’過濾且於真空中濃縮。藉由管桎層析 [ISCO ’ Si02，12 g，15 分鐘，EtOAc/庚燒=5/95(維持 2分 149752.doc •90- 201107307 鐘），接著EtOAc/庚烷=5/95至40/60(維持2分鐘-17分鐘）]純 化殘餘物。合併純溶離份且於真空中濃縮，得到無色油狀 物（200 mg，0.522 mmol，93%產率）作為所需產物。LCMS (m/z): 384.0 [M+H]+ ; Rt=0.946分鐘。 步驟5 :合成4-((5’-氯-2',5-二氟-2,4'-聯吡啶-6-基-胺基） 曱基）四氳-2Η-哌喃-4-曱腈（中間物ΑΑ) 使三氟曱烷磺酸5-氟-6-((4-氰基-四氫-2Η-哌喃-4-基）甲 基胺基）D比咬-2-基醋（200 mg，0.522 mmol)、5-氣-2-1 口比 °定-4-基酉朋酸（183.2 mg，1.044 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（85.1 mg，0.104 mmbl)及碳酸納（221.6 mg，2.08 mmol，1 ml水溶液）於DME(3 ml)中之混合物脫氣，且在密 封微波小瓶中在no°c下加熱2〇分鐘，冷卻。分離混合物 之上層，用乙酸乙酯萃取底層，合併有機層並濃縮，得到 粗產物，藉由ISCO(含10%至50%乙酸乙酯之庚烷，20分 鐘）對該粗產物進行純化，得到150 mg(79%產率）呈灰白色 固體狀之所需產物。LCMS (m/z): 365.1 [M+H]+ ;滯留時 間=0.929分鐘。 合成4-((5·-氣- 2’ -氣-2,4l-聯D比π定-6-基-胺基）甲基）四氯 2H-哌喃-4-曱腈（中間物AB)
149752.doc -91 - 201107307 使用微波反應器密封4-((6-溴吡啶-2-基·胺基）甲基）四 氫-2H-旅0南-4-甲腈（中間物 S，410 mg，1.384 mmol)、5-氯-2- l 0比咬-4-基 _ 酸（362.2 mg，2.07 mmol)、PdCl! (dppf).CH2Cl2 加合物（113 mg，0.14 mmol)、DME(5 ml)及 2 M Na2C〇2 水落液（1.75 ml，3.5 mmol)之混合物且在 ll〇°C 下攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，用EtOAc(3 5 ml)萃取混合 物’過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[石夕膠，24 g， EtOAc/己烧=5/100至50/50]純化粗物質，得到4_((5，_氣_2，_ 氟-2,4’-聯吡啶-6-基胺基）曱基）四氫哌喃_4_甲腈（36〇 mg 75/〇 產率）。LCMS (m/z): 347 [M+H]+ ;滯留時間 =0.8 14分鐘。 合成5’-氯-2·-氟-N_((4_曱氧基四氫_2H_哌喃_4_基）甲基）_ 2,4'-聯。比咬-6-胺（中間物AC)
M C
Cl -2-基（（4_甲氧基四氫_2H-哌喃_4_ 步驟1 :合成6-溪η比咬_ 基）甲基）胺基甲酸第三丁酉丨
在氮氣下，在攪拌下向6_溴 比啶-2-基胺基甲酸第三丁 149752.doc -92- 201107307 酯（136 mg，0.50 mm〇1)K DMF(2 ml)中之溶液中添加 NaH(60°/。’ 40 mg ’ 1.0 mm〇i)。在室溫下攪拌所得混合物i 小日守。接著添加4-甲基苯續酸（4-曱氧基四氫_2h_〇底喃_4_ 基）甲酉曰（中間物 〇’ 152 mg，0.506 mmol)於DMF(1.5 ml)中 之溶液。接著在85°C下攪拌所得混合物約18小時。用3〇 ml乙酸乙酯稀釋經攪拌之混合物，用水（2〇 mlx3)洗滌並用 硫酸鈉乾燥。濃縮後，藉由矽膠層析，使用12 g管柱，用 〇 3 5 A乙酸乙S旨之己烧溶離來純化殘餘物，得到呈黏性 油狀之所需標題化合物（92 mg，46%產率），其在靜置隔夜 後凝固。LCMS (m/z): 403.1 [M+H]+ ; Rt=l.〇26分鐘。 步驟2:合成5，_氣_2，_氟_2,4，_聯吡啶_6_基（(4_曱氧基四 氫-2Η-»底喃-4-基）曱基）胺基甲酸第三丁酯
密封6-漠-吼啶_2•基（(4_甲氧基四氳_2H•哌喃_心基）甲基） 胺基甲酸第三丁酯（50 mg，0.125 mmol)、5·氯-2-氟吡 0定-4-基_酸（43.7 mg，0.249 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（15.2 mg，0.019 mmol)、DME(1.5 ml)及 2 Μ 他2(^〇2水溶液（〇251111，〇.5111111〇1)之混合物且在1〇〇。〇下 授拌3小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(15 ml)稀釋混合 物’過渡且於真空中濃縮。藉由管柱層析[矽膠，12 g， 149752.doc -93- 201107307
EtOAc/己燒=5/l〇〇至5〇/5(η純化粗物質，得到5’-氣-2’- 氟-2,4’_聯°比啶-6-基（(4-甲氧基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）胺 基甲酸第三丁酯（32 mg，57%產率）。LCMS (m/z)·· 452.2 [M+H]+ ;滯留時間=1.068分鐘。 步驟3 :合成5，-氯-2，-氟-N-((4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4’·聯吼啶_6胺（中間物ac) 在室溫下攪拌5，-氯-2，-氟-2,4'·聯吡啶-6-基（(4-甲氧基四 氫-2H-略喃_4_基）曱基）胺基曱酸第三丁酯（32 mg，0.071 mmol)及三氟乙酸（〇 982 ml，12.75 mmol)於 DCM(2 ml)中 之溶液40分鐘。接著濃縮混合物，得到22 mg粗物質，其 不經純化即用於下一步驟中。LCMS (m/z): 352.2 [M+H]+ ; Rt=〇.634分鐘。 實例la(化合物i) N2 -(反-4 -胺基環己基）_5’_氣-N6-(3 -氟苯曱基）-2,4'-聯。比 啶-2\6-二胺
步驟1。製備反-Nl-(5-氯_4·硬》比咬基）環己院_ι,4二胺 在約85 C下授拌5-氯-2-氣-4-峨α比咬（1〇〇〇 mg，3.88 mmol)、DMSO(7 ml)及反-環己烷-M_ 二胺（2661 mg， 23.3 1 mmol)反應混合物之混合物2小時，藉由[CMS進行 跟縱。接著混合粗反應混合物與5 ml DMSO，過渡並藉由 149752.doc -94- 201107307 製備型LC純化。凍乾後，獲得1.17公克呈TFA鹽形式之標 題化合物。LCMS (m/z): 352.1 (MH+)，滯留時間=〇.50分 鐘。 步驟2。製備反-Nl-(5'-氯-6-氟-2,4'-聯吡啶-2，-基）環己 烷-1,4-二胺 在約90°C下攪拌反-Nl-(5-氯-4-碘吡啶-2-基）環己烷<,4-二胺（來自上述步驟 1，300 mg，0.853 mmol)、2-氟-6-〇 (4,4,5,5-四甲基-I，3,2-二氧棚咪-2-基）°比咬（285 mg，1.280 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（84 mg，0.102 mmol)、 DME(4 ml)、乙醇（1 ml)及 2 M碳酸鈉（1.706 ml，3.41 mmol)反應混合物之混合物直至藉由LCMS得知反應完成。 冷卻反應混合物，接著用25 ml乙酸乙酯及1 〇 mi曱醇稀 釋’過濾並濃縮，得到粗固體。將粗固體溶解於DMSO 中’過濾且藉由製備型LC純化。凍乾後，獲得200毫克呈 TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 321.0 (MH+)，滯 ❹ 留時間=0.48分鐘。 步驟3。製備N2'-(反-4-胺基環己基）-5·-氯-N6-(3-氟苯甲 基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺 向反-Nl-(5'-氣-6-氟-2,4'-聯吡啶-2，-基）環己烷-1,4-二胺 (來自上述步驟2 ’ 200 mg，0.623 mmol)中添加DMSO(2 ml)及（3-氟苯基）甲胺（351 mg，2.81 mmol)。在 115°C 下攪 拌粗反應混合物直至反應完成，如藉由LCMS所指示。在 減壓下移除過量胺。將所得粗殘餘物溶解於2 ml DMSO 中’過濾，藉由製備型LC純化並凍乾，得到TFA鹽。使用 149752.doc -95· 201107307 200 ml乙酸乙酯使TFA鹽成游離鹼且用35 ml飽和碳酸氫鈉 (1次）、水（2次）、飽和鹽水（1次）洗蘇，經硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮，得到固體。將固體溶解於（1:1 ACN/水）中，過 濾並凍乾，得到8 0 mg呈游離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 426.1 (MH+)，滯留時間=0.61 分鐘；4 NMR (300 MHz，曱醇-d4, 25°C ) 1.21-1.40 (m，4H) 1.89-2.00 (m，2H) 2.07 (d, J=10.56 Hz, 2H) 2.69-2.79 (m, 1H) 3.55-3.64 (m, 1H) 4.57 (s, 2H) 6.53 (d, J=8.61 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 6.80 (d, J=7.04 Hz, 1H) 6.90-6.97 (m, 1H) 7.09 (d, J=10.17 Hz, 1H) 7.14-7.20 (m, 1H) 7.25-7.34 (m, 1H) 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H)。 實例lb(化合物1) N2'-(反-4-胺基環己基）-5'•氣-N6-(3-氟苯曱基）-2,4’-聯。比 啶-2>-二胺
N./N
步驟1。製備6-溴-N-(3-氟苯甲基）吡啶-2-胺 用氬氣吹拂 2,6-二溴吡啶（7.1 g，30.0 mmol)、NMP( 16 ml)、（3-氟苯基）甲胺（4.13 g，33·0 mmol)及亨格氏鹼（5.76 ml，33·0 mmol)之混合物。在115-120°C下攪拌粗反應混合 物約1 68小時。使用LC/MS監測反應。接著將粗混合物冷 149752.doc -96- 201107307 卻至室溫，接著用250 ml乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉 (2次）、水（2次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾並於減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析，使用 120 g管柱，用含0%_20。/〇乙酸乙酯之己烷溶離來純化殘餘 物。濃縮所需溶離份，得到7.u公克呈游離鹼形式之標題 化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。lcMS (m/z): 281，1/283·1(ΜΗ+)，滯留時間吐03分鐘。 ¢) 步驊2。製備5’-氯-2'-氟-Ν-(3-敦苯甲基）-2,4,_聯η比咬_6_胺 在約100 C下授拌6-溴-Ν-(3-氟苯曱基）η比„定_2_胺（2.0 g， 7_11 mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基蝴酸（1.996 g , 11.38 mmol)、PdCl2(dPPf).CH2Cl2加合物(0.465 g，0.569 mmol)、 DME(27 ml)及2 M碳酸鈉（9·25 m卜18.50 mmol)反應混合 物之混合物3小時。將粗混合物冷卻至室溫，用25 乙酸 乙酯及20 ml甲醇稀釋，過濾並濃縮，得到粗殘餘物。藉 由矽膠層析，使用120 g管柱，用含〇%_20%乙酸乙酯之己 〇 炫*溶離來純化粗殘餘物。濃縮所需溶離份至恆定質量，得 到1.259公克呈游離鹼形式之標題化合物，其不經進一步 純化即用於下一步驟中。LCMS (m/z): 332.2 (MH+)，滯留 時間=0.92分鐘。 步驟3。製備N2’-(反_4_胺基環己基）_5，-氣_N6_(3_氟苯曱 基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺 在約100°C下攪拌5，-氯-2，-氟-N-(3-氟苯曱基聯吼 咬-6-胺（725 mg，2.185 mmol)、DMSO(7 ml)、反-環己 院-1，4-二胺（1996 mg，17 48 mmol)及 TEA(0.609 ml , 4.37 149752.doc •97- 201107307 mmol)之混合物2〇小時。藉由LC/MSg測反應。將粗反應 混合物冷卻至室溫，用3 ml DMSO稀釋，過濾，且藉由製 備型HPLC純化。（在一般實驗階段中存在-般册…條 件）。濃縮溶離份，與500 ml乙酸乙酯混合，且用12〇…飽 和碳酸氫納鹼化。分離乙酸乙酯層，且用3〇〇 ml乙酸乙醋 萃取鹼性水層。合併乙酸乙酯層且用水（3次）、飽和鹽溶液 (1次）洗蘇’用硫酸鈉乾燥’過渡並濃縮，得到固體。將固 體溶解於（1:1 ACN/水）中，過濾並凍乾，得到755 mg呈游 離驗形式之標題化合物。LCMS (m/z): 426.3 (MH+)，滯留 時間=0.59 分鐘；4 NMR (300 MHz，曱醇-d4，25°C) δ ppm 1.10-1.43 (m, 4H) 1.90 (d, J=12.01 Hz, 2H) 2.01 (d, J=12.01 Hz, 2H) 2.70-2.84 (m, 1H) 3.47-3.60 (m, 1H) 4.48 (s, 2H) 6.44 (d, J=8.50 Hz, 1H) 6.51 (s, 1H) 6.71 (d, J=7.33 Hz, 1H) 6.79-6.91 (m, 1H) 7.00 (d, J=9.96 Hz, 1H) 7.05-7.13 (m, 1H) 7.15-7.27 (m, 1H) 7.40 (t, J=7.77 Hz, 1H) 7.85 (s，1H)。 實例2(化合物2) Ν2·-(反-4-胺基環己基）-N6-(環己基曱基^2,4'-聯吡啶-2’，6-二胺
149752.doc -98· 201107307 步驟1。製備反-Nl-(4-溴吡啶_2_基）環己烷_丨，4_二胺 在 l〇〇°C 下攪拌 4-溴-2-氣吡啶（15〇〇 mg，7.79 mm〇l)、 DMSO(15 ml)及反-環己烷-i，4_ 二胺（4450 mg，39.0 mmol) 之混合物直至產物形成，如藉由LCMS所指示。將反應混 合物冷卻至室溫’過濾且藉由製備型LC純化，凍乾，得到 393 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 270.2/272.2 (MH+)，滞留時間=〇 3 1 分鐘。 0 步驟2。製備反-Ν1·(6-氟_2,4'-聯吡啶-2，-基）環己烷-i，4-二胺 在約85°C下攪拌反-Nl-(4-溴吡啶-2-基）環己烷-1,4-二胺 (102 mg，0.377 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧 鄉咪-2,基）η 比啶（80 mg，0.359 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（29.3 mg，0.036 mmol)、DME(2 ml)、乙醇（0.2 ml) 及2 M破酸納（0.717 ml，1.435 mmol)反應混合物之混合物 直至反應完成’如藉由LCMS所指示。將粗混合物冷卻至 〇 室溫’用5 ml乙酸乙酯及2 ml甲醇稀釋，過濾並濃縮，得 到粗固體。將該固體溶解於DMSO中，再過濾，藉由製備 型LC純化’並凍乾，得到64 mg呈TFA鹽形式之標題化合 物。LCMS (m/z): 287.2 (MH+)，滯留時間=0.43 分鐘。 步驟3。製備N2'-(反-4-胺基環己基）-N6-(環己基甲基）-2,4，-聯吡啶-2',6-二胺 在約105°C下加熱反-Nl-(6-氟-2,4’-聯吡啶-2'-基）環己 烧 _1，4-二胺（15 mg，0.052 mmol)、DMSO(0.4 ml)及環己基 曱胺（59.3 mg，0.524 mmol)之混合物約24小時，或直至如 149752.doc •99· 201107307 藉由LCMS所指示產物形成完成。在減壓下移除過量胺 得到殘餘物。混合殘餘物與0.5 ml DMSO，過渡且II & f 備型LC純化。凍乾後，獲得11.3 mg呈TFA鹽形式夕祕 ^知題 化合物。LCMS (m/z): 380.3 (MH+)，滯留時間=〇 61 八 鐘。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4, 45°C ) δ ppm 0.97-1 (m，2Η) 1.17-1.36 (m，3Η) 1.49-1.72 (m，6Η) 1.71-1.8〇 (m 2H) 1.84 (d, J=12.91 Hz, 2H) 2.11-2.28 (m, 4H) 3.13.3 25 (m，1H) 3.28 (d，2 H，明顯）3.65-3.75 (m, 1H) 6.65 (d J=8.61 Hz, 1H) 7.16 (d，J=7.43 Hz, 1H) 7.43-7.48 (m，1H) 7.52 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 7.85 (d，J=7.〇4 Hz 1H)。 實例3(化合物3) 反-Nl-(5 -氯-4-(6-(環己基曱基胺基）*·比咬-2-基）嘲咬_2 -基） 環己烷-1，4-二胺
步驟1。製備2,5-二氣-4-(6·氟吡啶基）嘧啶 在約80。(：下攪拌2,4,5-三氣嘧啶（49.3 mg，0.269 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴咮-2-基）〇 比咬 (50 mg，0.224 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（18.31 mg，0.022 mmol)、DME(0.7 ml)及 2 Μ碳酸鈉（0.247 ml， 149752.doc -100- 201107307 0.493 mmol)反應混合物之混合物直至反應混合物完成反 應，如藉由LCMS所指示。冷卻反應混合物，用5 ml乙酸 乙酯及1 ml曱醇稀釋，過濾並濃縮，得到粗固體。藉由矽 膠層析，使用12 g管柱，用含〇%_4〇%乙酸乙酯之己烷溶離 來純化粗物質。濃縮所需溶離份至恆定質量，得到39 5 mg呈游離驗形式之標題化合物。LCms (m/z): 244.0 (MH+)，滯留時間=0.89分鐘。 0 步驟2。製備反_N1-(5·氯-4-(6·氟吡啶_2_基）嘧啶-2-基）環 己烧-1，4 -二胺 在約75 C下攪拌2,5-二氣-4-(6-氟°比啶-2-基）嘧啶（37 mg ’ 0.152 mmol) ' DMSO(l_5 ml)及反-環己烷-1，4-二胺 (87 mg，0.75 8 mmol)反應混合物之混合物約2小時。冷卻 反應混合物’過濾且藉由製備型LC純化，接著凍乾，得到 39.5 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCms (m/z): 322.2(MH+) ’滯留時間=〇 59分鐘。 Ο 步驟3。製備反-Nl-(5-氯-4-(6-(環己基曱基胺基）吡啶-2-基）°¾°定-2-基）環己貌_ι，4_二胺 在約105 C下搜拌反-Ν1 -(5-氯-4-(6-氟°比σ定-2-基）》密咬_2_ 基）環己烧-1，4 -二胺（12 mg，0.037 mmol)、環己基甲胺 (42·2 mg，0.373 mmol)及 DMSO(0.35 ml)之混合物約 24 小 時。於真空下移除過量環己基曱胺，得到殘餘物。混合該 殘餘物與0.5 ml DMSO，過濾，藉由製備型HPLC純化，接 著束乾’得到9.4 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 415.3 (MH+)，滯留時間=〇·67分鐘；NMR (400 149752.doc -101 · 201107307 MHz，甲醇-d4, 45°C) δ ppm 0.89-1.07 (m，2H) 1.10-1.30 (m, 3H) 1.30-1.54 (m, 4H) 1.55-1.65 (m, 2H) 1.69 (d, J=12.91 Hz, 2H) 1.76 (d, J=12.91 Hz, 2H) 1.96-2.14 (m, 4H) 2.98-3.10 (m, 1H) 3.18 (d, J=6.65 Hz, 2H) 3.71-3.82 (m, 1H) 7.03 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.49 (br. s., 1H) 7.83 (t, J=8.22 Hz，1H) 8.35 (s，1H) ° 實例4(化合物4) (N2’_(反-4-(胺基甲基）環己基）-5’-氯-N6-(3-氟苯甲基）-2,4’-聯0比。定-2',6-二胺
步驟1。製備（反-4-(5-氣-4-碘吡啶-2-基-胺基）環己基）甲基 胺基曱酸第三丁酯 在約95°C下攪拌5-氣-2-氟-4-碘吡啶（517 mg，2.008 mmol)、（反-ζμ胺基環己基）曱基胺基曱酸第三丁酯（550 mg，2.410 mmol)、DMS0(2 ml)及 TEA(0.336 m卜 2.410 mmol)反應混合物之混合物約26小時。將粗反應混合物冷 卻至室溫’與125 ml乙酸乙酯混合，用飽和礙酸氫鈉（2 次）、水（3次）、飽和鹽溶液（丨次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 渡且於減壓下濃縮’得到殘餘物。藉由矽膠層析，使用40 g管柱，用含〇%_35%乙酸乙酯之己烷溶離來純化殘餘物。 浪縮所需溶離份至恆定質量，得到656 mg呈游離鹼形式之 149752.doc -102- 201107307 標題化合物。LCMS (m/z): 466.1(MH+)，滯留時間=0.93分 鐘。 步驟2。製備（反-4-(5’-氯-6-氟-2,4^聯吡啶-2’-基-胺基）環 己基）甲基胺基甲酸第三丁酯 在約100°C下攪拌（反-4-(5-氯-4-碘吡啶-2-基-胺基）環己 基）甲基胺基甲酸第三丁酯（5 10 mg，1.095 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基）吡啶（440 mg，1·971 ◎ mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（89 mg，0· 109 mmol)、 DME(7.5 ml)及2 M碳酸鈉（2.464 ml，4.93 mmol)反應混合 物之混合物約2小時。將反應混合物冷卻至室温，與20 ml 乙酸乙酯混合，過濾並濃縮，得到粗固體。藉由矽膠層 析，使用40 g管柱，用含0%-45°/〇乙酸乙酯之己烷溶離來純 化粗固體。濃縮所需溶離份至恆定質量，得到396 mg呈游 離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 435.2(MH+)，滯留 時間=0.8 5分鐘。· Q 步驟3。製備N-(反-4-(胺基曱基）環己基）-5'-氯-6-氟-2,4'-聯 °比咬-21 -胺 在周圍溫度下授抖·（反-4-(5'-氣-6-鼠-2,4'-聯ntb咬-21 -基_ 胺基）環己基）甲基胺基甲酸第三丁酯（390 mg，0.897 mmol)、4 M HC1 之二 °惡烧溶液（5604 μΐ，22·42 mmol)反應 混合物之混合物1小時。濃縮粗反應混合物，接著於高度 真空下乾燥至恆定質量，得到335 mg呈HC1鹽形式之標題 化合物。LCMS (m/z): 335.1 (MH+)，滯留時間=0.51 分 鐘。 149752.doc -103 - 201107307 步驟4。製備N2’-(反-4-(胺基曱基）環己基 苯曱基）-2,4'-聯吡啶-2·,6-二胺 Ν-(反-4-(胺基甲基）環己基）-5'-氯_6-氟-2,4'-聯吡啶-2'-胺 (15 mg，0.045 mmol)、DMSO(0.35 ml)、TEA(〇.〇l2 ml， 0.090 mmol)及（3-氟苯基）曱胺（50.5 mg，0.403 mmol)反應
混合物之混合物用氬氣吹拂並在約1 〇5°C下攪拌約4〇小 時。在減壓下移除過量（3-氟苯基）曱胺，得到粗物質，將 其與0.5 ml DMSO混合’過濾、，藉由製備型LC純化，接著 凍乾’得到11.2 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。[CMS (m/z)·· 440.2(MH+)，滯留時間=0.62分鐘。NMR (300 MHz > f S|-d4, 25°C) δ ppm 1.11-1.28 (m, 2H) 1.28-1.47 (m，2H) 1.67 (ddd，J=10.92, 7.40，3.66 Hz, 1H) 1.92 (d， J=11.72 Hz, 2H) 2.14 (d, J=10.55 Hz, 2H) 2.83 (d, J=6.74
Hz，2H) 3.57-3.69 (m, 1H) 4.63 (s, 2H) 6.84 (d, J=8.79 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 6.94 (d, J=7.03 Hz, 1H) 6.96-7.03 (m, 1H) 71〇 (d, J=9.96 Hz, 1H) 7.18 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.29-7.39 (m，1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 8.01 (s, 1H)。 實例S(化合物5) (5'_ 氯-N6-(3-氟苯曱基）-N2，-(哌啶-4-基聯吡啶-2，，6- -胺
149752.doc •104- 201107307 步驟1。製備4-(5-氯-4-埃吼咬_2_基_胺基）0底咬_i -曱酸第三 丁酯 在90C下授拌5-氣-2-氟-4-蛾n比咬（517 mg，2.008 mmol)、4-胺基哌啶-l_甲酸第三丁酯（6〇3 ^，3.01 mmol)、DMSO(2 ml)及 TEA(0.420 ml , 3.01 mmol)反應混 合物之混合物1 8小時。將反應混合物冷卻至室溫，與15 〇 ml乙酸乙酯混合’用飽和碳酸氫鈉（2次）、水（3次）、飽和 0 鹽溶液（1次）洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗物 質，藉由矽膠層,析使用40 g管柱，用含〇%_4〇%乙酸乙酯之 己烧溶離來純化該物質。濃縮所需溶離份至悝定質量，得 到585 mg呈游離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 438.1 (MH+)，滯留時間=1.00分鐘。 步驟2。製備4-(5'-氯-6-氟-2,4'-聯吡啶-2，-基-胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 在100°C下攪拌4-(5-氣-4-蛾吡。定-2-基-胺基）略啶-1-甲酸 〇 第三丁酯（468 mg ’ 1.069 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧测味-2 -基）β比唆（429 mg，1.925 mmol)、 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（87 mg，0.107 mmol)、DME(7.5 ml)及2 M碳酸鈉（2.406 ml，4.81 mmol)反應混合物之混合 物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，與2〇 ml乙酸乙酯混 合，過濾並濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析，使用40 g 管柱，用含0%-40%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物質。 合併所需溶離份且濃縮至恆定質量，得到360 mg呈游離鹼 形式之標題化合物。LCMS (m/z): 407.2 (MH+)，滯留時間 149752.doc • 105· 201107307 =0.85分鐘。 步驟3。製備4-(5'-氣-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 用氬氣吹拂4-(5’-氣-6-氟-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）哌 啶-1-曱酸第三丁酯（200 mg，0.492 mmol)、DMSO(2 ml)、 ΤΕΑ(0·137 ml，0.983 mmol)及（3-氟苯基）甲胺（554 mg， 4.42 mmol)反應混合物之混合物且在100°C下攪拌40小時， 藉由LCMS跟蹤反應混合物進程。將反應混合物冷卻至室 溫，與150 ml乙酸乙酯混合，用飽和碳酸氫鈉（2次）、水（3 次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，得到粗物質，藉由矽膠層析使用12 g管柱，用含 〇%-35%乙酸乙酯之己烷溶離來純化該物質。收集所需溶 離份且濃縮至恆定質量，得到225 mg呈游離鹼形式之標題 化合物。LCMS (m/z): 512.3 (MH+)，滯留時間=0.91 分 鐘。 步驟4。製備5’-氣-N6-(3-氟苯曱基）_N2'-(哌啶-4-基）-2,4，- 聯吡啶-2，，6-二胺 在周圍溫度下攪拌4-(5，-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4，-聯 °比咬-2’-基-胺基）哌啶-曱酸第三丁酯（22〇 ，0.43〇 1) 4 M HC1之一 °惡烧溶液（7 mL，28.0 mmol)之混合 物1小時。於減壓下蒸發溶劑，得到固體，進一步於高度 真空下乾燥，得到250 mg呈鹽酸鹽形式之標題化合物。藉 由製備型LC純化一部分標題化合物，接著床乾，得到丨9 〇 g呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 412.2 149752.doc 201107307 (ΜΗ+)，滯留時間=0.60 分鐘；4 NMR (300 MHz，甲 醇-d4, 25°C ) δ ppm 1.66-1.83 (m, 2H) 2·25 (dd，J=14.21， 3.08 Hz, 2H) 3.08-3.21 (m, 2H) 3.36-3.51 (m, 2H) 3.96-4.12 (m，1H) 4.65 (s，2H) 6.74 (s，1H) 6.91 (s，1H) 6.94 (s，1H) 6.98-7.06 (m，1H) 7.12 (d, J=9.96 Hz, 1H) 7.19 (d，J=7.62 Hz，1H) 7.31-7.43 (m，1H) 7.77-7.85 (m，1H) 8.09 (s，1H)。 實例6(化合物6) Ο 5·-氯-N2，-(l-(乙基磺醯基）哌啶-4-基）-N6-(3-氟苯甲基;μ 2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺
G 製備5’-氣-N2，-(l-(乙基磺醯基）哌啶-4-基）-Ν6-(3-氟笨甲 基）-2,4'-聯吡啶_2'，6-二胺 將5'-氣-Ν6-(3-氟苯甲基）-Ν2'-(哌啶-4-基）-2,4'-聯吡 啶-2’，6-二胺（實例 6，16 mg ’ 0.039 mmol)、二氣甲烷（〇 5 ml)及 TEA(0.022 ml，0.155 mmol)之混合物冷卻至 〇°c。接 著用0.03 ml含有乙烷磺醯氣（6.99 mg，0.054 mmol)之二氯 曱烧/谷液稀釋此冷卻之混合物。接著使反應混合物升溫至 周圍溫度且攪拌1小時，藉由LCMS進行跟蹤。於減壓下移 除反應犯口物/合劑，得到殘餘物，將其溶解於Ο” w DMS〇中，過濾，藉由製備型LC純化，接著;東乾，得到9>9 149752.doc -107- 201107307 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 504.2 (MH+)，滯留時間=0.77 分鐘；4 NMR (300 MHz，曱 醇-d4, 25。〇 δ ppm 1.32 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.47-1.67 (m， 2H) 2.08 (d, J=10.84 Hz, 2H) 2.96-3.12 (m, 4H) 3.75 (d, J=12.89 Hz, 2H) 3.80-3.92 (m, 1H) 4.65 (s, 2H) 6.83 (s, 1H) 6.92 (d, J=9.08 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.01 (t, J=8.64 Hz, 1H) 7.11 (d, J=9.96 Hz, 1H) 7.19 (d, J=7.62 Hz，1H) 7.30-7.41 (m，1H) 7.75-7.85 (m，1H) 8.06 (s, 1H)。 實例7(化合物7) N-(反-4-(5'-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4·-聯吡啶-2，-基-胺 基）環己基）-2-(二曱基胺基）乙酿胺
製備Ν-(反-4-(5，-氣-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4，-聯吼啶-2，-基-胺基）環己基）-2-(二曱基胺基）乙醯胺 在周圍溫度下攪拌2·(二曱基胺基）乙酸（6.05 mg，0.059 mmol)、NMP(0.5 ml)、亨格氏鹼（0.023 ml，0.132 mmol) 及HATU(24.55 mg，0.065 mmol)之混合物5分鐘，隨後添 加N2’-(反-4-胺基環己基）_5'_氯-N6-(3-氟苯曱基）-2,4，-聯吡 啶-2’,6-二胺（實例 1)(12.5 mg，0.029 mmol)。在周圍溫度 下攪拌所得混合物4小時。用0.25 ml DMSO稀釋粗反應混 149752.doc -108- 201107307 k濾藉由製備型LC純化，接著凍乾，得到6 8 mg 呈TFA鹽形式之標題化合物。lcms 川.3 (娜）， 滯留時間=0.62分鐘；】H NMR (3〇〇廳，甲醇饥） PPm 1.32 1.53 (m，4H) 1.98-2.07 (m, 2H) 2.07-2.18 (m, 2H) 2.92 (s, 6H) 3.60-3.68 (m, 1H) 3.70-3.82 (m, 1H) 3.90 (s, 2H) 4.63 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.79 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 6-93 (d, J=7.03 Hz, lH) 6.99 (s, 1H) 7.10 (d, J=9.67 Hz, O !H) 7.18 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.28-7.40 (m, 1H) 7.68-7.77 (m, 1H) 8.01 〇, iH) 0 實例8(化合物8) 反-4-(5’-氯-6-(哌啶_4_基_胺基）_2,4i_聯吡啶_2,_基_胺基）環 己醇
步驟1。製備反-4·(5-氯-4-碘吡啶-2-基-胺基）環己醇 向5-氯-2-氟-4-蛾吼咬（600 mg，2.33 1 mmol)中添加 DMSO(2.2 ml)、反-4-胺基環己醇（1074 mg，9.32 mmol)及 TEA(0.390 m卜2.80 mmol)。在75°C下攪拌所得反應混合 物24小時’藉由LCMS進行跟蹤。將反應混合物冷卻至室 溫，與150 ml乙酸乙酯混合，用飽和碳酸氫鈉（1次）、水（1 次）、飽和鹽溶液（1次）洗務，經硫酸鈉乾燥，過渡並濃 149752.doc 109· 201107307
縮，得到粗物質。藉由矽膠層析，使用40 g管柱，用含 15%-75%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物質。合併所需溶 離份且濃縮至恆定質量，得到750 mg呈游離鹼形式之標題 化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (m/z): 353.0 (MH+)，滞留時間=〇.56分鐘。 步驟2。製備反-4-(5氯-6-氟-2,4’-聯吼咬_2，_基-胺基）環 己醇 在95 C下授拌反-4-(5-氣-4-蛾°比咬-2-基-胺基）環己醇 (575 mg，1.631 mmol)、2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基 _1,3,2-二氧 蝴咮-2-基）°比。定（655 mg ’ 2.94 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（133 mg，0.163 mmol)、DME(15 ml)及 2 Μ碳酸鈉 (4.48 ml ’ 8.97 mmol)反應混合物之混合物2小時，藉由 LCMS進行跟蹤。將反應混合物冷卻至室溫，與2〇 ml乙酸 乙酯、15 ml曱醇混合，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由 矽膠層析，使用40 g管柱，用含35%-85%乙酸乙酯之己烧 溶離來純化粗物質。合併所需溶離份且濃縮至恆定質量， 得到440 mg呈游離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 322·2(ΜΗ+)，滯留時間=0.53分鐘。 步驟3。製備反-4-(5，-氯-6-(哌啶-4-基-胺基）-2,4，-聯吡 啶-2’-基-胺基）環己醇 在105°C下攪拌反-4-(5’-氣-6-氟-2,4，-聯》比啶-2'-基-胺基） 環己醇（15.5 mg，0.048 mmol)、DMSO(0.4 ml)及 4-胺基旅 啶-1-甲酸第三丁酯（48.2 mg，0.241 mmol)反應混合物之混 合物40小時。LCMS指示形成中間物4-(5，-氯-2’-(反-4-羥基 149752.doc -110- 201107307 環己基胺基）-2,4'-聯吼咬_6_基-胺基）哌咬_丨_甲酸第三丁酯 (LCMS (m/z): 502·4(ΜΗ+)，滞留時間=〇.7〇分鐘）。藉由將 6 M HC1水溶液（140 μ卜（Κ 840 mmol)添加至粗反應混合物 中，隨後在90 C下攪拌混合物45分鐘而自中間物移除Boc 保護基。冷卻反應混合物，添加〇·5 ml DMS〇，過濾且藉 由製備型LC純化。凍乾物質，得到9 8 mg呈TFA鹽形式之 標題化合物。LCMS (m/z): 402.3 (MH+)，滯留時間=0.41 Q 分鐘；4 NMR (300 ΜΗζ，Ψ·-(14,25°(：)δρριη1·32- 1.52 (m, 4H) 1.71-1.87 (m, 2H) 1.96-2.12 (m, 4H) 2.27 (dd, J=14.21, 3.37 Hz, 2H) 3.06-3.18 (m, 2H) 3.39-3.50 (m, 2H) 3.54-3.68 (m, 2H) 4.05-4.17 (m, 1H) 6.72 (d, J=8.50 Hz, 1H) 6.90 (d, J=7.33 Hz, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.56-7.64 (m, 1H) 8.01 (s，1H)。 實例9(化合物9) N-(反-4-(胺基曱基）環己基）_5，·氣_6_(3_氟苯甲基氧 Q 基）-2,4'-聯吡啶-2·-胺
步驟1。製備2-溴-6-(3-氟苯曱基氧基）〇比啶 向2-溴-6-氟吡啶（176 mg，1.000 mmol)中添加 DMF(1.5 ml)及（3-氟苯基）曱醇（139 mg，1.100 mmol)及碳酸鉋（391 mg ’ 1.200 mmol)，且在95°C下攪拌所得混合物6小時，藉 149752.doc -111 - 201107307 由LCMS跟蹤反應混合物之進程。將反應混合物冷卻至室 溫’用120 ml乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉（1次）、水（1 次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，得到粗產物，藉由矽膠層析使用12 g管柱，用含 0%-20°/〇乙酸乙酯之己烷溶離來純化該粗產物。合併所需 溶離份且濃縮至恆定質量，得到156 mg呈游離鹼形式之標 題化合物。LCMS (m/z): 282.0/284.0 (MH+)，滯留時間 =1.1 9分鐘。 步驟2。製備5'-氣-2’-氟-6-(3-氟苯甲基氧基）-2,4，-聯吡啶 在100C下授摔2 -演-6-(3 -氟苯甲基氧基）〇比咬（145 mg， 0.514 mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基蝴酸（144 mg，0.822 mmol)、肆三苯基膦纪（PalladiumTetrakis)(71.3 mg，0.062 mmol)、DME(3 ml)及 2 Μ碳酸鈉（1.028 ml，2.056 mmol)反
應混合物之混合物3小時’藉由LCMS進行跟蹤。冷卻反應 混合物，用10 ml乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，得到粗產 物，藉由矽膠層析使用12 g管柱，用含〇%_2〇〇/0乙酸乙酯之 己烧溶離來純化該粗產物。合併所需溶離份且濃縮至恆定 質量’得到100 mg呈游離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 333.1 (MH+)，滯留時間=1.26分鐘。 步驟3。製備N-(反-4-(胺基甲基）環己基）_51_氣_6_(3_氟苯甲 基氧基）-2,4'-聯吡啶-2^胺 向5'-氯-2'-氟-6-(3 -氟苯甲基氧基）_2,4，_聯。比咬（30 mg， 0.090 mmol)中添加 DMSO(0.8 ml)、ΤΕΑ(0.025 m卜 0.180 mmol)及（反-4-胺基環己基）曱基胺基曱酸第三丁酯（4 ι·2 149752.doc •112· 201107307 mg，0· 1 80 mmol)。用氬氣吹拂反應混合物且在1 〇〇_ 1 〇5〇c 下攪拌40小時。藉由LCMS指示形成中間產物（反_4_(5'-氯_ 6- (3-1本曱基氧基）_2,4'-聯^比0定_2'_基-胺基）環己基）曱基 胺基甲酸第三丁酯。（LCMS (m/z): 541.4 (MH+)，滯留時 間=1.05分鐘）。於減壓下移除溶劑DMSO。藉由添加4 Μ HC1之一 °惡烧溶液（1 ·5 mi，6.00 mmol) ’隨後在周圍溫度 下攪拌90分鐘而自中間物移除b〇c基團。於減壓下移除溶 Q 劑。將粗產物溶解於含0.075 ml水之1.0 ml DMSO中，過 遽且藉由製備型LC純化。凍乾後，獲得28.3 mg呈TFA鹽 形式之標題化合物。LCMS (m/z): 441.3(MH+)，滯留時間 =0.76分鐘；NMR (300 MHz，甲醇-d4，25。〇 δ ppm 1-12-1.29 (m，2H) 1.29-1.47 (m，2H) 1.60-1.76 (m, J=14.76, 7- 51, 3.66, 3.66 Hz, 1H) 1.92 (d, J=12.60 Hz, 2H) 2.16 (d, J=l〇,55 Hz, 2H) 2.84 (d，J=6.74 Hz, 2H) 3.58-3.71 (m，iH) 5.43 (s，2H) 6.92-6.99 (m, 2H) 6.99-7.08 (m, 1H) 7.18 (d, 〇 1=9 67 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.30-7.42 (m, 2H) 7.83 (t, J=7.77 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H)。 實例l〇(化合物10) 反-NK笨甲基·Ν4_(4_(6_(3_氟苯甲基胺基）哌嗪_2_基）^比咬一 基）環己炫-1,4-二胺
149752.doc -113· 201107307 步驟1。製備6-氯-N-(3-氟苯曱基）哌嗪_2_胺：向2,6-二氣 吡嗪（175 mg，1.175 mmol)中添加 DMSO(1.5 ml)、 TEA(〇·196 1·41〇 mmol)及（3-氟苯基）甲胺（368 mg, 2·94 mmol)。接著在9〇〇c下攪拌反應混合物直至約1小時後 反應完成’如藉由LCMS所指示。向反應混合物中添加3 ml DMSO，過濾且藉由製備型lC純化殘餘物。凍乾後， 獲得160 mg呈TFA形式之標題化合物。LCMS (m/z): 238.1 (MH+)，滯留時間=0 96分鐘。 步驟2。製備N-(3-氟笨甲基）-6-(2-氟》比咬-4-基）β底喚_2_ 月女·向6-氣-Ν-(3-氟苯甲基）派唤-2-胺（140 mg，0.589 mmol)中添力σ 2-氟 °比。定-4-基蝴酸（125 mg，0.884 mmol)、 肆二笨基膦纪（82 mg，0.071 mmol)、DME(3.3 ml)及 2 Μ碳 酸納（1.031 ml，2.062 mmol)。在11〇。(：下攪拌所得反應混 合物直至約3小時後反應完成，如藉由LCMS所指示。將反 應混合物冷卻至室溫，用20 ml乙酸乙酯稀釋，過渡並濃 縮，得到粗固體。將該固體溶解於DMSO中，過濾且藉由 製備型LC純化。凍乾後，獲得72 mg呈TFA鹽形式之標題 化合物。LCMS (m/z): 299.1 (MH+)，滯留時間=〇.89 分 鐘。 步驟3。製備反-Nl-(4-(6-(3-氟苯甲基胺基）哌嗪-2-基）吡 啶-2-基）環己烷-1,4-二胺： 向N-(3-氟苯甲基）-6-(2 -乱D比σ定-4 -基）派嘻-2-胺（30 mg， 0.101 mmol)中添加 DMS 0(0 · 6 ml)及反-環己燒 _l，4-二胺 (115 mg，1.006, mmol)。接著在105°C下擾拌反應混合物直 149752.doc •114- 201107307 至約4〇小時後反應完成，如藉由LCMS所指示。冷卻至室 概後，向粗反應混合物中添加〇_75 ml DMSO，過濾所得混 合物且藉由製備型LC純化。凍乾後，獲得34 mg呈丁^^鹽 形式之標題化合物。LCMS (m/z): 393.2 (MH+)，滯留時間 =0.54分鐘。 步驟4。製備反_N1_苯甲基_n4_(4_(6_(3_氣苯甲基胺基）旅 嗪-2-基）吡啶_2_基）環己烷_〗，4_二胺： 〇 向反-N1-(4-(6-(3_氟苯甲基胺基）哌嗪-2-基）吡啶_2_基）環
己烷-1，4-二胺（19 mg，0.048 mm〇l)中添加NMp(〇 6 如）、 乙酸（0.042 m卜 〇·726 mm〇1)及苯甲醛（1〇 27 叫，〇 〇97 mmol)。接著在周圍溫度下攪拌所得反應混合物隔夜。向 經攪拌之反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（41〇 mg，0.194 mm〇l)且在周圍溫度下攪拌所得混合物隔夜（24 小時）。接著向反應混合物中再添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (21.0 mg，0.099 mmol)且再攪拌所得混合物2小時。接著 〇 向粗混合物中添加〇·8 ml DMSO，過濾且藉由製備型LC純 化。涞乾後’獲得7.0 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。 LCMS (m/z): 483.2 (MH+)，滯留時間=0 65分鐘；lH NMR (300 MHz，曱醇-(14，25。(：）3口卩]111.3 5].51(111211)1.51- 1.69 (m? 2H) 2.04-2.36 (m, 4H) 3.08-3.18 (m, 1H) 3 56-3.70 (m, 1H) 4.16 (s, 2H) 4.60 (s, 2H) 6.82-6.93 (m 1H) 7 03 (d J=9.67 Hz, 1H) 7.11 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.19-7.29 (m5 1H) 7.32 (d5 J—6.74 Hz, 1H) 7.35-7.46 (m, 5H) 7.54 (s 1H) 7 80 (d，J=6.74 Hz，1H) 7·97 (s，1H) 8.25 (s，1H)。 149752.doc -115- 201107307 實例11(化合物11) Ν2·-(反-4-胺基環己基）-N6-(3-氟苯甲基）-4-(三氟甲 基）-2,4'-聯吡啶-2·，6-二胺
步驟1。製備6-氯-Ν-(3-氟苯甲基）-4-(三氟曱基）吡咬_2_ 胺： 向2,6-二氣-4-(三氟甲基）吡啶（250 mg，1.157 mmol)中 添加 DMSO(2 ml)、ΤΕΑ(0·194 ml ’ 1.389 mmol)及（3-氣苯 基）曱胺（290 mg，2.3 15 mmol)。接著在90°C下授拌反應混 合物直至約1小時後反應完成’如藉由LCMS所指示。向粗 反應混合物中添加1.5 ml DMSO，過濾且藉由製備型Lc純 化。凍乾後，獲得158 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。 LCMS (m/z): 305.1(MH+)，rt=1.21 分鐘。 步驟2。製備2’·氟-N-(3-氟笨甲基）_4_(三氟甲基）_2,4，·聯吡 。定-6 ·胺· 向6-氯-N-(3-氟苯甲基）-4-(三氟甲奸比咬_2_胺（7〇叫， 0.230 mmoi)中添加2_氟。比„定_4_基自明酸（58 3叫，〇扑 mm〇1)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（22 52 叫，〇 似 顏〇1)、DME(1.2 叫及 2 M 碳酸納（0.460 ml，〇91, 匪〇1)。㈣在丨价下攪拌所得反應混合物直至約6小_ 149752.doc -116- 201107307 後反應完成，如藉由LCMS所指示。冷卻反應混合物，添 加15 ml乙酸乙酯及5 ml甲醇，過濾並濃縮，得到粗固體。 藉由製備型LC純化該固體。使用200 ml乙酸乙酯使產物成 游離鹼且用飽和碳酸氫鈉（1次）、水（2次）' 飽和鹽溶液（1 次）洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至恆定質量，得到 35 mg呈游離鹼形式之標題化合物。LcmS (m/zV· 366.2 (MH+) ’滯留時間= ι·2〇分鐘。 q 步驟3。製備Ν2'-(反-4-胺基環己基）-Ν6-(3-氟苯甲基）-4-(三氟曱基）-2,4’-聯〇比咬-2，,6-二胺： 向2’-氟-Ν-(3-氟苯甲基）-4-(三氟曱基）-2,4，-聯。比啶-6-胺 (34 mg ’ 0.093 mmol)中添加 DMSO(1.7 ml)及反-環己 烧-1,4-二胺（159 mg ’ 1 ·396 mmol)。接著在 105°C 下擾拌所 得反應混合物直至約40小時後反應完成，如藉由LCMS所 指示。向粗反應混合物中添加〇·75 ml DMSO，過濾且藉由 製備型LC純化。凍乾後，獲得28.1 mg呈TFA鹽形式之標 Q 題化合物。LCMS (m/z): 460.3 (MH+)，滯留時間=〇.72分 鐘·’ NMR (300 MHz，甲醇-d4，25°C) δ ppm 1.40-1.72 (m, 4H) 2.18 (t, J=13.77 Hz, 4H) 3.11-3.24 (m, 1H) 3.62-3.76 (m, 1H) 4.72 (s, 2H) 6.95 (s, 1H) 7.12 (d, J=9.96 Hz, 1H) 7.17-7.24 (m, 1H) 7.27-7.37 (m, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.42-7.48 (m，1H) 7.69 (s, 1H) 7_87 (d，J=6.74 Hz, 1H)。 實例12(化合物12) #2'-(反-4-胺基環己基）-5^氯-5-氟-iV6-(3-氟苯甲基）_2,4，_聯 吡啶-2·,6-二胺 149752.doc 117- 201107307
步驟1。製備3,6-二氟项-(3-氟苯曱基）吡啶-2-胺： 將 2,3,6-三氟 β比咬（1.07 mL ’ 1_5 g，11.27 mmol)、3-氟 苯曱基胺（3.18 mL ’ 3.53 g，28.2 mmol)及三乙胺（4.71 mL，3·42 g ’ 33.8 mmol)溶解於NMP(39 mL)中，形成混合 物。在100°C下攪拌此反應混合物1小時。接著用 EtOAc(3x75 mL)萃取反應混合物。相繼用h20(4x75 mL)、 鹽水（1χ75 mL)洗滌合併之萃取物。乾燥（Na2S04)有機層， 過濾’且於真空中移除溶劑。對所得殘餘物進行矽膠管柱 層析。使用100己烷至30 EtOAc/70己烷溶離，得到2.63 g(98%)3,6-二氟-iV-(3-氟苯曱基）吡啶-2-胺。LCMS (m/z): 23 9.1 (MH+)，滯留時間=l.〇l分鐘。 步驟2。製備3-氟-ΛΓ-(3-氟苯甲基）-6-甲氧基吡啶-2-胺：將 3，6_ — 氟(3-氣苯曱基）〇比咬-2 -胺（0.5209 g，2.19 mmol) 溶解於無水MeOH(6.6 mL)中且置於氬氣下。接著藉由緩 慢添加，用曱醇鈉（0.500 mL，0.473 g，2.19 mmol，25% MeOH溶液）處理此混合物。接著在i5〇°c下微波加熱所得 混合物30分鐘。接著將反應混合物傾至鹽水（25 mL)中。 用EtOAc(3x25 mL)萃取此混合物，用鹽水（1x25 mL)洗滌 合併之萃取物並乾燥（Na2S〇4)。過滤後，於真空中移除溶 劑。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用1 〇〇己烷至25 149752.doc • 118· 201107307
EtOAc/75己烷溶離，得到0.3408 g(62%)3-氟-7V-(3-氟苯甲 基）-6-甲氧基吡啶-2-胺。LCMS (m/z): 251·1 (MH+)，滯留 時間=1.07分鐘。 步驟3。製備5-氟-6-(3-氟苯甲基胺基）吡啶-2·醇：將3-氟-#-(3-氟苯曱基）-6-甲氧基吡啶-2-胺（0.100 g，0.400 mmol) 溶解於無水CH3CN(1.6 mL)中。相繼用碘化鈉（0.301 g， 2.01 mmol)、氯化三甲基矽烷（0.257 mL，0.218 g，2.01 q mmol)處理此混合物。接著於回流下加熱所得反應混合物2 小時。接著用MeOH(l ml)處理反應混合物，且在周圍溫度 下攪拌所得混合物2小時，接著於真空中濃縮。將所得殘 餘物溶解於EtOAc(25 ml)中且用H20(25 ml)分配。用 EtOAc(2x25 ml)萃取H20層。合併有機層且用鹽水（1x25 ml)洗蘇。乾燥（Na2S〇4)有機層，過濾、，且於真空中移除溶 劑。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用10 EtOAc/90 己烷至60 EtOAc/40己烷溶離，得到0.060 g(64%)5-氟-6-◎ (3-氟苯曱基胺基）吡啶-2-醇。LCMS (m/z): 237.2 (MH+)， 滯留時間=0.74分鐘。 步驟4。製備三氟甲烷磺酸5-氟-6-(3-氟苯甲基胺基）吡 啶-2-基酯 將 5-氣-6-(3-氣苯甲基胺基）Dtb^-2 -醇（0.060 g’ 0.254 mmol)溶解於無水CH2C12(2.0 mL)中且置於氬氣下。在冰 浴中將溶液冷卻至0°C。接著用三乙胺（0.096 mL，0.070 g，0.691 mmol)處理，隨後逐滴添加三氟甲院績酸酐 (0.05 8 mL，0.096 g，0.340 mmol)。添加完成後，在 〇°c 下 149752.doc •119- 201107307 攪拌反應混合物2小時。接著將反應混合物傾至飽和
NaHC03(25 mL)中。用EtOAc(2x25 mL)萃取此混合物。用 鹽水（1x25 mL)洗滌合併之萃取物，乾燥（Na2S〇4)，過濾且 於真空中移除溶劑。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使 用5 EtOAc/95己烷至60 EtOAc/40己烷溶離，得到〇〇81 g(87°/〇)二氟甲烷磺酸5-氟-6-(3-氟苯甲基胺基）吡啶_2_基 醋。LCMS (/w/z): 369.1 (MH+)，滯留時間=1.15分鐘。 步驟5。製備5’-氯-2'，5-二氟氟苯曱基）-2,4，-聯吡啶_ 6-胺 將三氟曱烷磺酸5-氟-6-(3-氟苯曱基胺基）吡啶_2_基酯 (0.0811 g，0.220 mmol)、5_ 氯 _2_ 氟吡啶 _4_基_酸（〇116
g，0.661 mmol)及碳酸鈉（〇 286 mL，〇 573 mm〇1，2 M H2〇溶液）溶解於DME(2 mL)中。接著藉由用氬氣噴射5分 鐘來使溶液脫氣。接著用Pdcl2(dppf) CH2Cl2加合物（〇〇36 g, 0.044 mmol)處理。接著在12〇。〇下微波加熱反應混合物 10分鐘。接著經由矽藻土墊過濾反應混合物。於真空中濃 縮濾液。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用5
EtOAc/95己烷至60 EtOAc/40己烷溶離，得到〇.〇44 g(57%)5’-氯-2’，5-二氟 _τν-(3-氟苯甲基）_2,4，_ 聯吡啶-6-胺。 LCMS (m/z): 350.0 (MKT)，滯留時間=1.16分鐘。 步驟6。製備#2'-(反-4-胺基環己基卜心氯-卜氟劣卜㈠-氟苯 甲基）-2,4’-聯吡啶_2，,6-二胺 將5’-氣-2’，5-二氟_τν-(3-氟苯甲基）_2,4，_聯吡啶_6_胺 (0.022 g’ 0.063 mmol)溶解於無水 dmSO(0.93 mL)中且裝 149752.doc -120- 201107307 入微波小瓶中，接著用反-環己烷-L4-二胺（0.072 g，0.629 mmol)處理。接著在i〇〇°c下加熱反應混合物18小時。藉由 製備型逆相HPLC純化物質，得到0.0151 g(44%)呈TFA鹽 形式之#2’-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-5-氟-Α/·6-(3-氟苯甲 基）-2,4’-聯吡啶-2·，6-二胺。LCMS (w/z): 444.2 (ΜΗ+)，滯 留時間=0.7分鐘。 實例13(化合物I3) 2'-((lr，4r)-4-胺基環己基胺基氣_6_(3_氟苯曱基胺 基）-2,4·-聯。比啶-5-甲腈
步驟1。製備6-氣-2-(3-氟苯曱基胺基）菸鹼腈 將2,6-二氣菸鹼腈（0.500 g，2.89 mmol)、（4-氟苯基）甲 胺（0.816 mL，0.904 g，7.23 mmol)及三乙胺（1.21 mL， 0.877 g’ 8.67 mmol)全部混合於NMP(10 mL)中。接著在 50°C下加熱所得溶液18小時。接著將反應混合物傾至 H20(25 mL)中，且用 EtOAc(3x25 mL)萃取。用 Η2〇(4χ25 mL)及鹽水（1x25 mL)洗滌合併之萃取物。分離有機層並乾 燥（NazSO4)，過濾，並於真空中移除溶劑。使用矽膠管柱 層析純化所得殘餘物。使用1 EtOAc/3己烷至3 EtOAc/Ι己 烷溶離，得到0.6024.g(80%)6-氯-2-(3-氟苯曱基胺基）菸鹼 149752.doc -121 - 201107307 腈。LCMS (m/z): 350.0 (MH+)，滯留時間=0.96分鐘。4 NMRpOOMHz’CDClOS^SSdH.SGHzdHHjSCbr· s., 1H) 6.30 (d, J=8.50 Hz, 1H) 6.96-7.06 (m, 2H) 7.10 (d, J=1.62 Hz, 1H) 7.28-7.38 (m, 1H) 7.58 (d, J=8.79 Hz, 1H)。 步驟2。製備5，-氯-2’-氟-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4，-聯吡啶-5-曱腈 將6-氯-2-(3-氟苯甲基胺基）菸鹼腈（0·602 g，2 3〇 mmol)、5-氯-2-氟吼咬-4-基_酸（1.21 g，6.91 mmol)及碳 酸鈉（2.99 mL ’ 5_99 mmol，2 Μ H20 溶液）溶解於 DME( 10.5 mL)中。接著藉由用氬氣喷射5分鐘來使所得溶 液脫氣。接著用 PdCl2(dppf) CH2C12加合物（0.376 g，0.460 mmol)處理。在12(TC下微波加熱所得反應混合物ι〇分鐘。 接著經由矽藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液。對所得殘餘 物進行矽膠管柱層析。使用5 Et〇Ac/95己烷至50 EtOAc/5 0 己烷溶離，得到0.2689 g(33%)5，-氣-2，-氟-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2,4’-聯。比啶-5-甲腈。LCMS 〇/z): 357.2 (MH+)，滯留 時間=1 · 0 2分鐘。 步驟3。製備2’-((lr，4r)-4-胺基環己基胺基）_5，_氯_6_(3-氟苯 曱基胺基）-2,4·-聯吡啶-5-甲腈 將5’-氯-2'-氟-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4，_聯吡啶-5-甲腈 (〇·2689 g ’ 0.754 mmol)溶解於無水 DMSO(11.0 mL)中且裝 入微波小瓶中。用反-環己烷_1ϊ4_二胺（〇·861 g，7.54 mmol)處理此混合物，且接著在1〇(Γ(：下加熱反應混合物$ 149752.doc -122- 201107307 小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，且藉由製備型逆相 HPLC純化物質並形成游離驗，得到0.2539 g(75%)2，_ ((lr,4r)-4-胺基環己基胺基）-5'-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_ 2,4’-聯吡啶 甲腈。LCMS (m/z): 451.2 (MH+)，滯留時間 =0.67分鐘。 實例14(化合物1句 2’-((lr，4r)-4-胺基環己基胺基）_5，·氯_6_(3_氟苯甲基胺基）_ 2,4，-聯吡啶-5-甲醯胺
步驟1。製備2i-((lr，4r)-4-胺基環己基胺基）_51_氯_6_(3_氟苯 甲基胺基）-2,4'-聯〇比。定_5_甲酿胺 〇 將2’_((lr，4r)·4-胺基環己基胺基）·5，-氯-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2,4’_ 聯 〇比咬 _5_ 曱腈（0.028 g，0.055 mmol)溶解於 DMSO(0.5 mL)中，且在冰浴中將溶液冷卻至。相繼用 碳酸鉀（o.ooii g，0·0078 mmol)、過氧化氫（〇 〇〇7 mL， 0.0069 mmol)處理冷卻之溶液。移除冰浴且在周圍溫度下 攪拌反應混合物2小時。再添加相同量之試劑且將反應混 合物加熱至50。(：維持16小時。重複此程序且在65c>c下再加 熱反應混合物4小時。用鹽水（10 mL)稀釋反應混合物，用 EtOAc(3xlO mL)萃取，用鹽水（1χ1〇 mL)洗滌合併之萃取 149752.doc -123- 201107307 物並乾燥（Na2S〇4)，過濾且於真空中濃縮。藉由製備型逆 相HPLC純化物質，得到0.0042 g(13%)呈TFA鹽形式之2，_ ((lr，4r)-4-胺基環己基胺基）-5^氣-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2,4·-聯0 比咬·5-曱酿胺。LCMS 〇/z): 469.1 (MH+)，滞 留時間=0.56分鐘。 實例15(化合物15) 2'-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氣- 6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4，. 聯D比啶_4_曱腈
步驟1。製備2-氣-6-(3-氟苯曱基胺基）異菸鹼腈 向含有2,6-二氣異於驗腈（500 mg，2.89 mmol)之閃爍瓶 中添加NMP(6 ml)及（3-氟苯基）曱胺（868 mg > 6.94 mmol)。蓋上均質反應混合物且在油浴中加熱至11 〇°c維持 1小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NaHC03、H2〇 及飽和NaCl洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉 由石夕膠管柱層析（0-20% EtOAc/己烧）純化粗殘餘物，得到 2-氯-6-(3 -氟苯甲基胺基）異於驗腈（750 mg，95%)。LCMS (m/z): 262.0 (MH+)，滞留時間=1.〇3分鐘。 步驟2。製備5'-氣-2'-氟-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吡啶_ 4-曱腈 149752.doc -124- 201107307 向經脫氣之2-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）異菸鹼腈（150 mg， 0.573 mmol)及 5-氣-2-氟吡啶-4-基 g朋酸（151 mg，0.860 mmo1)於 DME(5 ml)中的懸浮液中添加 Na2C03(1.433 nU，2 Μ ’ 2.87 mmol)及 Pd(Ph3P)4(66.2 mg，0.057 mmol)。蓋上 反應混合物且在油浴中加熱至1 i 〇°C維持2小時。用EtOAc 稀釋反應混合物且相繼用飽和NaHC03及飽和NaCl洗滌。 經NajCU乾燥有機層’過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析 0 (0_20% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，得到5，-氣-2，-氟-6- (3-氟苯曱基胺基）-2,4'-聯《比咬-4-曱腈（95 mg，47%)。 LCMS 〇/z): 357.0 (MH+)，滯留時間=ι·〇9分鐘。 步驟3。製備2’-(反-4-胺基環己基胺基）_5，_氯_6_(3_氟笨甲 基胺基）-2,4'-聯吡啶-4-曱腈 向含有5'-氯-2'-氟-6-(3 -氟苯甲基胺基）_2,4·-聯η比啶-4-甲 腈（72 mg’ 0.202 mmol)之閃爍瓶中添加DMSO(3 ml)及反-環己炫> -1，4-二胺（230 mg，2_018 mmol)。蓋上均質黃色反 Q 應混合物且在油浴中加熱至1 〇5°C維持3小時。用EtOAc稀 釋反應混合物且相繼用飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌。經 Na2S〇4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化 粗固體，合併收集之溶離份，用EtOAc稀釋且相繼用飽和 NaHC03及飽和NaCl中和。經Na2S04乾燥有機層，過濾並 濃縮，得到2'-(反-4-胺基環己基胺基）_5’_氣_6_(3_氟苯甲基 胺基）-2,4，-聯吡啶-4-甲腈（73 mg，80%)。LCMS (m/z): 451.2 (MH+) ’ 滯留時間=0.70分鐘。4 NMR (400 MHz， 甲醇-d4) d ppm 1.34-1.48 (m，2H) 1.50-1.64 (m，2H) 2.06- 149752.doc -125· 201107307 2.22 (m, 4H) 3.08-3.20 (m, 1H) 3.63-3.74 (m, 1H) 4.61 (s? 2H) 6.81 (s, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.91-6.99 (m, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.04-7.10 (m, 1H) 7.12-7.18 (m, 1H) 7.25-7.36 (m, 1H) 8.00 (s, 1H)。 實例16及17(化合物l6及i7) 2·-(反-4-胺基環己基胺基）_5’_氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4，_ 聯吡啶-4-曱醯胺及2，-(反-4-胺基環己基胺基）-5，-氣-6-(3-氟 苯甲基胺基）-2,4·-聯。比咬-4-甲酸
Η
步驟4。製備2’-(反-4-胺基環己基胺基）-5’-氯-6-(3-氟苯 曱基胺基）-2,4'-聯吡啶-4-曱醯胺：在0°C下向含有2'-(反_4-胺基環己基胺基）-5’-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4’-聯吼啶-4-甲腈（11 mg，0.024 mmol)及 K2C〇3(33.7 mg，0.244 mmol) 之閃燦瓶中添加 DMSO(l ml)及 Η2Ο2(10.68 μΐ，0.122 mmol)。蓋上反應混合物且在〇°C下攪拌10分鐘並在室溫下 攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物且用h2〇、飽和 NaCl洗務。經Na2S〇4乾燥有機層，過渡並濃縮。藉由逆相 製備型HPLC純化粗油狀物/固體，得到2·-(反-4-胺基環己 基胺基）-5^氯- 6- (3 -敦苯曱基胺基）-2,4·-聯。比。定-4-曱酿胺之 TFA鹽（3.5 mg，25%)，LCMS (w/z): 469.2 (MH+)，滯留時 149752.doc -126- 201107307 間=0.56分鐘，及2，-(反-4-胺基環己基胺基）_51_氣_6_(3·氟 本曱基胺基）-2,4’-聯》比唆-4-曱酸（3.2 mg，22%)，LCMS 〇/z): 470.2 (MH+)，滯留時間=〇.61 分鐘。 實例18(化合物18) 5·-氯-N2'-(反-4-(二甲基胺基）環己基）_n6_(3_氟苯曱 基）-2,4·-聯吡啶-2，，6-二胺 Η
步驟1。製備51-氯-N2·-(反-4-(二甲基胺基）環己基）_n6-(3-IL苯甲基）-2,4'-聯0比咬-2'，6-二胺：向含有N2，-(反-4-胺 基壤己基）-5’-氣'^6-(3-氟苯甲基）-2,4’-聯〇比咬-2'，6-二胺（7 mg，0.016 mmol)及曱搭（6.12 μΐ，0.082 mmol)之閃燦瓶中 添加 MeOH(0.3 ml)及 Pd/C(5.25 mg，4.93 μιηοΐ)。在氫氣下 在室溫下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土過濾反應混合 物並濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化粗固體，在凍乾後 得到呈TFA鹽形式之51-氯-Ν2'-(反-4-(二甲基胺基）環己 基）-Ν6-(3-氣苯曱基）-2,4'-聯 °比 0定-2'，6-二胺（2.0 mg， 24%)。LCMS 〇△): 454.2 (MH+)，滯留時間=0.61 分鐘。 實例19(化合物19) 2-(反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基） 環己基胺基）乙醇 149752.doc -127- 201107307
步驟1。製備Ν2^(反-4-(2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基） 乙基胺基）環己基）-5'-氣-N6-(3-氟苯甲基）_2,4，_聯吼 啶-2',6-二胺：向含有N2，-(反-4-胺基環己基）_5，-氯-N6-(3-氟苯曱基）-2,4’-聯吡啶-2，,6-二胺（17 mg，0.040 mmol)及 K2CO3(22.06 mg’ 0.160 mmol)之閃爍瓶中添加DMF(0.3 ml)及（2-溴乙氧基）（第三丁基）二曱基矽烷（9.55 mg，0.040 mmol)。蓋上反應混合物且加熱至75°C維持7小時。用 DCM稀釋反應混合物且用H20、飽和NaCl洗滌。經Na2S04 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化粗 固體。合併收集之溶離份，用飽和NaHC03中和且用EtOAc 萃取。經NajO4乾燥有機層，過濾，濃縮且直接用於下一 步驟中。LCMS (m/z)·· 584.3 (MH+)，滯留時間=〇·87分鐘。 步驟2。製備2-(反-4-(5'-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4，_聯 °比°定-2'-基-胺基）環己基胺基）乙醇：向含有Ν2'-(反_4-(2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）乙基胺基）環己基）_5,_氣_：^6_ (3-氟苯曱基）-2,4·-聯。比啶-2'，6-二胺（來自步驟1)之閃燦瓶 中添加 THF(0.300 ml)及 TBAF(0.160 m 卜 0.319 mmol)。蓋 上均質反應混合物’且在周圍溫度下攪拌3小時。濃縮反 應混合物且藉由逆相製備型HPLC純化，在凍乾後得到呈 TFA鹽形式之2-(反-4-(5'-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4,_聯吡 149752.doc -128- 201107307 咬-2'-基-胺基）環己基胺基）乙醇（2·2 mg，9%)。LCMS (w/z): 470.3 (MH+)，滞留時間=〇.58 分鐘。4 NMR (400 MHz，甲醇_以）δ ppm 1.31-1.46 (m，2H) 1.51-1.67 (m，1H) 2.21 (d, /=10.56 Hz, 2H) 3.11-3.20 (m, 2H) 3.66-3.77 (m, 1H) 3.77-3.83 (m5 1H) 4.62 (s5 1H) 6.74 (s, 1H) 6.78-6.84 (m, 1H) 6.87-6.92 (m, 1H) 6.96-7.03 (m, 1H) 7.08-7.14 (m, 1H) 7.15-7.21 (m, 1H) 7.31-7.38 (m, 1H) 7.68- 7.76 (m, 1H) 8.02 (s, 1H)。 實例20(化合物20) 5、氣-N6-(3-氟苯甲基）-N2'-(反-4-(2-(甲基磺醯基）乙基胺 基）環己基）-2，t-聯吡啶-2',6-二胺
Η U
步驟1。製備甲烷磺酸2-(甲基磺醯基）乙酯：在0°C下向 含有2-(甲基磺醯基）乙醇（400 mg，3.22 mmol)之圓底燒瓶 中添加 DCM(10 ml)及三乙胺（4·91 μ1，0.035 mmol)，隨後 逐滴添加曱磺醯氯（2.96 mg，0.026 mmol)。移除冰浴且在 周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。用DCM稀釋反應混合 物且相繼用飽和NaHC03及飽和NaCl洗滌。經Na2S04乾燥 有機層，過濾並濃縮。經由ISCO(0-60% EtOAc/己烷）純化 所得殘餘物，得到甲烷磺酸2-(甲基磺醯基）乙酯（400 mg， 149752.doc -129- 201107307 61%)。LCMS (m/z): 203.0 (MH+)，滯留時間=0.37分鐘。 步驟2。製備5'-氣-N6-(3-氟苯曱基）-N2'-(反-4-(2-(甲基 磺醯基）乙基胺基）環己基）-2,4'-聯吼啶-2，,6-二胺：向含有 Ν2^(反-4-胺基環己基）-5’-氣-N6-(3-氟苯曱基）-2,4’-聯吼 啶-2，，6-二胺（1〇 mg，0.023 mmol)及 K2C03(8 mg，0.058 mmol)之閃爍瓶中添加DMSO(0.5 ml)及甲烷磺酸2-(甲基磺 醯基）乙酯（30 mg)。蓋上反應混合物且在油浴中加熱至 120°C維持4小時。藉由逆相製備型HPLC純化所得溶液， 在凍乾後得到呈TFA鹽形式之5'-氯-N6-(3-氟苯甲基）-N2'-(反-4-(2-(甲基磺醯基）乙基胺基；|環己基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺（3.7 mg，24%)。LCMS (m/z): 532.2 (MH+)，滯留時間 =0 · 6 2分鐘。 實例21(化合物21) 5Ί-Ν6-(3-氟苯甲基）_N2，-(反-4-(曱基胺基）環己基）-2,4'-聯吡啶-2’，6-二胺
步驟1。製備（ls，4s)-曱烷磺酸4-(5，-氯-6-(3-氟苯曱基胺 基）-2,4’-聯σ比咬-2’-基-胺基）環己酯：在〇〇c下向含有 (ls，4s)-4-(5’_氣-6-(3、氟苯曱基胺基）_2,4，_聯吡啶_2,_基_胺 基）環己醇（根據實例2獲得）(85 mg，0199 mmol)之圓底燒 149752.doc -130- 201107307 瓶中添加 DCM(2 ml)及三乙胺（0.042 ml，0.299 mmol)，隨 後逐滴添加甲磺醯氯（0.020 nU，0.259 mmol)。移除冰浴且 在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。用DCM稀釋反應混 合物且相繼用飽和NaHC03及飽和NaCl洗滌。經Na2S04乾 燥有機層，過濾並濃縮，得到（ls，4s)-甲烷磺酸4-(5，-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4·-聯吡啶-2’-基-胺基）環己酯（90 mg， 90%產率），LCMS (w/z): 505.3 (MH+)，滯留時間=0.77分 0 鐘。所得殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2。製備5’-氣-N6-(3-氟苯甲基）-Ν2·-(反-4-(甲基胺基） 環己基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺： 向含有（ls，4s)-甲烷磺酸4-(5·-氯-6-(3-氟苯曱基胺 基）-2,4’-聯吡啶-2，-基-胺基）環己酯（20 mg，0.040 mmol)之 閃燦瓶中添加Me OH( 1 ml)及甲胺（0.594 ml，2 Μ，1.188 mmol)。蓋上反應混合物且在油浴中加熱至7〇°C維持16小 時。蒸發溶劑且用0.6 ml 30%甲胺之乙醇溶液再裝填小 〇 瓶。在70°C下再加熱6小時後，濃縮反應混合物且藉由逆 相製備型HPLC純化，得到5·-氣-N6-(3-氟苯甲基）-N2，-(反-4-(甲基胺基）環己基）-2,4’-聯吡啶-2'，6-二胺（6.511^，〇.〇15 mmol，37.3%)，LCMS (m/z): 440.3 (MH+)，滯留時間 = 0.61分鐘，及5'-氣-N2'-(環己-3-烯基）-N6-(3-敦苯曱 基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺（3.5 mg，22%)，LCMS (m/z): 409.2 (MH+) ’ 滯留時間=0.82分鐘。4 NMR (400 MHz， 曱醇 d4) δ ppm 1.32-1.46 (m，2H) 1.47-1.62 (m，2H) 2.20 (d, /=11.35 Hz, 4H) 3.01-3.11 (m, 1H) 3.67-3.78 (m, 1H) 149752.doc -131 - 201107307 4.64 (s, 2H) 6.81 (s, 1H) 6.88-6.97 (m5 3H) 6.97-7.05 (m, 1H) 7.08-7.14 (m, 1H) 7.16-7.22 (m, 1H) 7.31-7.41 (m, 1H) 7.75-7.83 (m，1H) 8·05 (s，1H)。 實例22(化合物22) 5，-氯-N6-(3-氟苯甲基）-N2’-(反-4-((甲基胺基）甲基）環己 基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺
步驟1。製備甲烧續酸（反-4-(心氯_6_(3_氟苯甲基胺 基）-2,4’-聯吡啶-2·-基-胺基）環己基）曱酯： 在〇°C下向含有（反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯 吡啶-2’-基-胺基）環己基）曱醇（根據實例2獲得）（102 mg， 0.231 mmol)之圓底燒瓶中添加DCM(2 ml)及三乙胺（0.048 ml ’ 0.347 mmol)，隨後逐滴添加曱磺醯氯（0.023 ml， 0·301 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物2小 時。用DCM稀釋反應混合物且相繼用飽和NaHC〇3及飽和 NaCl洗務。經NajO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到曱烷 嶒酸（反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4，_聯吡啶_2，_基_胺 基己基）曱酯（110 mg，92%產率），LCMS 519 2 (MH+) ’滯留時間=0.80分鐘。 即用於下一步驟中。 所得殘餘物不經進一步純化 步驟2。製備5，-氣_ 氣-N6-(3-氟笨甲基）-N2，-(反-4-((甲基胺 149752.doc •132- 201107307 基）甲基）環己基）-2,4’-聯。比咬_2',6-二胺：向含有甲烧確酸 (反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4，_聯。比啶-21-基-胺基） 環己基）甲酯（15 mg ’ 0.029 mmol)之閃爍瓶中添加MeOH(l ml)及甲胺之]yieOH 溶液（0.144 ml，0.289 mmol)。蓋上反 應混合物且在油浴中加熱至7〇°c維持16小時。濃縮所得溶 液且藉由逆相製備型HPLC純化，在凍乾後得到呈TFA鹽形 式之5’-氣-N6-(3-氟苯甲基）-N2，-(反-4·((甲基胺基）曱基）環 0 己基）_2,4’_聯吡啶-2',6-二胺（8.6 11^，52%)，1^]^8〇/2): 454·2 (MH+)，滯留時間=0 64分鐘。iH NMr (4〇〇 MHz， 甲醇-ί/4)δΡΡηι1.15-1.29(m，2H)l.29-l_42(m，2H)l.όΤ-ΐ.80 (m， 1H) 1.86-1.96 (m, 2H) 2.09-2.21 (m， 2H) 2.71 (s， 3H) 2.90 (d5 /=7.04 Hz, 2H) 3.58-3.70 (m, 1H) 4.63 (s, 2H) 6.88 (s5 2H) 6.94 (d, */=7.43 Hz, 1H) 6.96-7.03 (m, 1H) 7.07-7.13 (m, 1H) 7.15-7.21 (m, 1H) 7.29 -7.39 (m, 1H) 7.69-7.78 (m，1H) 8.01 (s, 1H)。 〇 實例23(化合物23) 5'-氣-N6-(3,5-二氟苯曱基）-N2’-(反-4-(吡咯啶-1-基）環己 基）-2,4’-聯吡啶-2’,6-二胺
步驟1。製備5'-氯-N6-(3,5-二氟苯甲基）-N2，-(反-4-(。比咯 149752.doc -133· 201107307 0定-1-基）環己基）-2,4'-聯°比咬-2'，6-二胺：向含有N2，-(反-4-胺基環己基）-5'-氯-N6-(3,5-二氟笨曱基）-2,4’-聯°比啶-2，,6-二胺（12.3 mg ’ 0.028 mmol)(根據實例 2獲得）及 k2C03 (15.32 mg，0.111 mmol)之閃爍瓶中添加 DMSO(0.5 ml)及 1，4-二溴丁烷（5.98 mg’ 0.028 mmol)。蓋上反應混合物且 在60°C下加熱7小時。用DCM稀釋反應混合物且用h20、 飽和NaCl洗滌。經Na2S04乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由 逆相製備型HPLC純化粗固體，在凍乾後得到呈TFA鹽形式 之5’-氣-N6-(3,5-二氟苯甲基）-N2’-(反-4-(吡咯啶-1-基）環己 基）-2,4’-聯吡啶-2，，6-二胺（7.8 mg，46.0。/。），LCMS (m/z): 498.3 (MH+) ’ 滯留時間=〇.65分鐘。4 NMR (400 MHz， 曱醇-£^4)5戸？111 1.26-1.40 (111，211) 1.48-1.62 (111，211)1.85-1.98 (m, 2H)1.99-2.24 (m, 7H) 2.99-3.14 (m, 4H) 3.51-3.68 (m, 3H) 4.54 (s, 2H) 6.69-6.80 (m, 3H) 6.81-6.90 (m, 3H) 7.60-7.69 (m，1H) 7.94 (s，1H)。 實例24(化合物256+257) N2'-反-4-胺基環己基）_5，_氯_N6_(((R)_2,2-二曱基四氫-2H-'J底喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，,6-二胺及N2'-(反-4-胺基環 己基）-5’-氯-N6-(((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺
149752.doc -134· 201107307 步驟1 :製備N2’-(反-4-胺基環己基）-5·-氣-N6-(((R/S)-2,2-二甲基四氫-2仏哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺 在1 09°C下加熱（R/S)-5'_氯-N-((2,2-二曱基四氫-2H-0底 喃-4-基）甲基）-2，-氟-2,4’-聯吡啶-6-胺（35 mg，0.100 mmol)、反-環己炫-1,4-二胺（91 mg，0.800 mmol)、 DIPEA(20.25 mg，0.200 mmol)於 DMSO(0.35 mL)中之混合 物16小時。用DMSO稀釋混合物，經由針筒過濾器過濾且 P 藉由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之Ν2·-(反-4-胺基 環己基）-5’-氯-N6-(((R/S)-2,2-二曱基四氫-2Η-哌喃-4-基） 曱基）-2,4·-聯吡啶-2·，6-二胺。產量：29 mg。LCMS (m/z): 444.2 [M+H]+ ;滯留時間=0.51分鐘。 N2’-(反·4·胺基環己基）_5，_氯_：^6-(((11)-2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺及Ν2'-(反-4-胺基環 己基）-5’-氯-N6-(((S)-2,2-二曱基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲 基）-2,41-聯 °比。定-2’,6-二胺 〇 將N2'_(反-4-胺基環己基）-5’-氯-N6-(((R/S)-2,2-二曱基四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2,4，-聯吡啶-2，,6-二胺三氟乙酸鹽 溶解於MeOH(2 mL)中且經由VariPure(TM)IPE過濾[每6 mL 試管 500 mg ; 0.9 mm〇l(標稱）；零件編號·· PL3540-C603VP]，用MeOH(6 mL)溶離且於真空中濃縮，得到呈無 色油狀之N2，-(反·4-胺基環己基）-5，-氯-N6-(((R/S)-2,2-二甲 基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺。產 量：20 mg。藉由對掌性 Hplc [Chiralpak AD 管柱 21x50 mm ’ 20 mic ; 20 mg/2 mL EtOH ;庚烷/IPA ; 85:15(v:v); 149752.doc -135- 201107307 20 mL/min ’ 33 0 psi]解析對映異構體。溶離份1 :白色固 體。產量：7_2 mg。滯留時間：ι〇·4分鐘。[Chiralpak AD-H ’ 管柱4.6x100 mm，5 mic ; 20 mg/2 mL EtOH ;庚烷 /IPA ; 85:15(v:v) ; 1 mL/min]。4 NMR (400 MHz，曱 醇-d4) δ [ppm]1.07-1.18 (m，2H) 1.20 (s，3H) 1.21 (s，3H) 1.23-1.41 (m, 4H) 1.65-1.74 (m, 2H) 1.90-1.99 (m, 2H) 2.09 (m, 3H) 2.71 (br. s., 1H) 3.19 (d, J=6.65 Hz, 2H) 3.57-3.67 (m, 1H) 3.67-3.74 (m, 2H) 6.52 (d, 1H) 6.61 (s, 1H) 6.71 (d，1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.94 (s，1H)。 溶離份2 :白色固體。產量：6.6 mg。滯留時間：17.4分 鐘。[Chiralpak AD-H，管柱4.6x100 mm，5 mic ; 20 mg/2 mL EtOH ;庚烧/IPA ; 85:15(v:v) ; 1 mL/min]。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ [ppm]1.06-l_18 (m，2H) 1.20 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 1.24-1.42 (m, 4H) 1.63-1.74 (m, 2H) 1.91-2.01 (m，2H) 2.04-2.19 (m, 3H) 2.75 (br_ s·，1H) 3.19 (d, J=7.〇4
Hz, 2H) 3.57-3.66 (m, 1H) 3.66-3.74 (m, 2H) 6.52 (d, 1H) 6.61 (s, 1H) 6.72 (d，1H) 7.43-7.50 (m，1H) 7.94 (s，1H)。 並未確定溶離份1及溶離份2中之化合物的絕對立體化學。 實例25(化合物269) N2，·(反-4-胺基環己基）-5·-氣-5-氟-N6-((四氫·2Η_哌喊 基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2’，6-二胺
149752.doc •136· 201107307 在密封管中，在氬氣下，在1〇3。(：下加熱5'-氯-2’，5-二 氟_N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-6-胺（30 mg，0.088 mmol)及反-環己烷-i，4-二胺（81 mg，0.706 mmol)於DMSO(0_3 mL)中之混合物18小時。使混合物冷卻 至周圍溫度。用DMSO稀釋混合物且經由針筒過濾器過 濾。藉由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之N2·-(反-4-胺基環己基）-5'-氣-5-氟-Ν6-((四氫-2Η_哌喃-4-基）甲基）-〇 2,4’-聯 D比咬-2’,6-二胺。產量：22·3 mg。LCMS (m/z): 434.1 [M+H]+ ;滯留時間=〇·57分鐘。 !Η NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ [ppm] 1.22 (dd，J=12.91, 4.30 Hz, 2H) 1.31-1.65 (m, 6H) 1.87 (ddd, J=11.05, 7.34, 3.91 Hz, 1H) 2.07 (dd, 4H) 3.00-3.13 (m, 1H) 3.24-3.34 (m, 4H) 3.50-3.64 (m, 1H) 3.84 (dd, J=11.15, 2.93 Hz, 2H) 6.79 (dd，1H) 6.93 (s, 1H) 7.20 (dd, 1H) 7.93 (s, 1H)。 實例26(化合物155) 〇 2-(反-4-(5'-氣-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4'-聯吡啶-2’-基-胺基） 環己基胺基）噁唑-4-甲酸乙酯
在80°C下加熱Ν2'-(反-4-胺基環己基）-5'-氣-Ν6-(3-氟苯 曱基）-2,41-聯吡啶-2，，6-二胺（25 mg，0.059 mmol)、2-氣噁 149752.doc •137- 201107307 mmol)、三乙胺（0.041 唑-4-曱酸乙酯（12.88 mg，〇.〇73 mL，0.293 mmol)於二噁烷（1 mL)中之混合物約2〇小時。 於真空中濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於DMS〇中且藉 由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之2_(反_4(5,_氣-6_ (3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吡啶_2，_基_胺基）環己基胺基）噁 唑-4-甲酸乙酯。產量 7.1 mg。LCMS (m/z): 565.2 [M+H]+ ;滯留時間=〇·85分鐘。 實例27(化合物156) 5’-氯-Ν2'-(反-4-(6-氯嘧啶-4-基-胺基）環己基）_Ν6_(3_氟苯 甲基）-2,4·-聯吡啶-2·,6-二胺
在80°C下加熱Ν2'-(反-4-胺基環己基）-5，-氣-Ν6-(3-氟苯 甲基）-2,4’-聯〇比〇定-2’，6-二胺（25 11^，0.059 111111〇1)、4,6-二 氯嘧啶（10.93 mg，0.073 mmol)、三乙胺（0.020 mL，0.147 mmol)於二噁烷（1 mL)中之混合物約16小時。於真空中濃 縮混合物。將所得殘餘物溶解於DMSO中且藉由HPLC純 化，得到呈三氟乙酸鹽形式之5’-氯-N2'-(反-4-(6-氯嘧 啶-4-基-胺基）環己基）-N6-(3-氟苯曱基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺。產量：18 mg。LCMS (m/z): 538.1 [M+H]+ ;滯留時 間=0.8 2分鐘。 149752.doc -138- 201107307 實例28(化合物266) ^'-(反-4-胺基環己基）-3,5,5，-三氣-训-((四氫-211-哌喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶-2’，6-二胺
步驟1 :製備6-漠-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吼啶-2-胺 向 2-溴-6-氟吡啶（3 g’ 17.05 mmol)於 DMSO(8 mL)中之 溶液中添加（四氫-2H-哌喃-4-基）甲胺（3.10 g，20.46 mmol) 及二乙胺（5.68 mL，40.9 mmol)。在11〇。〇下加熱混合物18 小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用Et0Ac稀釋。用飽和 NaHCCb水溶液（1次）、水（1次）、鹽水（丨次）洗滌有機層，經 NaaSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純 Q 化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-N-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基比咬_2_胺。產量：4 24 g。lcms (m/z): 270.9/273.0 [M+H]+ ;滯留時間=0 78分鐘。
基）吡11 定-2-胺
g ’ 74 mm〇i)。將混合物加熱至8〇t維持3小時。使反應混 合物冷部至周圍溫度且於真空中濃縮 g，74 。用鹽水（200 mL)稀 149752.doc 139- 201107307 釋所得殘餘物且用EtOAc(3x2〇0 mL)萃取。於真空中濃縮 合併之有機層。藉由管柱層析[Si〇2，Et0Ac/庚院⑽至 50/50]純化所得殘餘物，得到6_溴巧_氯_N_((四氫·2η哌 喃-4-基）曱基）η比咬_2_胺（i2 g)及6_演·3,5二氣_Ν{四 氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）吡啶_2_胺/6_溴_3_氯_Ν_((四氫_2η_ 哌喃-4-基）曱基）吡啶_2_胺之混合物（5 g，比率約2:3)。 步驟2b :向6-溴-3,5_二氣_Ν·((四氫_2h_哌喃_4基）甲基） 吡啶-2-胺/6-溴-3-氣-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶_2_ 胺之混合物（4.5 g，比率約2:3)於乙腈（4〇 mL)中之溶液中 添加NCS(1.250 g，9.3 6 mmol)。將混合物加熱至8〇°c維持 50分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度且於真空中濃縮。 藉由官柱層析[Si〇2 ’ 120 g，EtOAc/庚烷]純化所得殘餘 物’得到呈白色固體狀之6_溴·3,5·二氯_N_((四氫_2士哌 喃-4-基）甲基）吼啶-2-胺。產量：2.25 g。LCMS (m/z): 340.9 [M+H]+ ;滯留時間=1.n分鐘。 步驟3 :製備3,5,5，-三氯_2，-氟_N-((四氫-2H-哌喃_4-基） 甲基聯吡啶-6-胺 在密封管中’在90°C下加熱6-溴-3,5-二氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶-2-胺（1 g，2.94 mmol)、5-氣-2-氟吡 啶-4-基蝴酸（0.774 g，4.41 mmol)、PdCl2(dppf)_CH2Cl2 加 合物（0.240 g，0.294 mmol)於 DME(12 mL)及 2 M Na2C03 水 溶液（4 mL ’ 2.94 mmol)中之混合物2小時。使混合物冷卻 至周圍溫度且用EtOAc(約100 mL)及飽和NaHCCh水溶液稀 釋。用飽和NaHC03水溶液（2次）、鹽水洗滌分離之有機 149752.doc -140- 201107307 層’經NajO4乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，80 g，EtOAc/庚烷=〇/1〇〇至 30/70(25 分鐘）]純化所 得殘餘物，得到呈無色液體狀之3,5,5，-三氯_2'-氟-N-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-6-胺。產量：510 mg。LCMS (m/z): 391.9 [M+H]+ ;滯留時間=1>14分鐘。 步驟4 :製備N2’-(反胺基環己基）_3,5,5，_三氯-N6-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺 Q 在密封管中，在氬氣下，在1〇〇。(：下加熱3,5,5,-三氯-2'- 氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶_6_胺（35 mg，0.090 mmol)與反-環己烷-M-二胺（10 23 mg，〇〇9〇 mmol)於DMSO(0.3 mL)中之混合物18小時。使混合物冷卻 至周圍度。用DMSO稀釋混合物，經由針筒過遽器過 濾。藉由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之N2,_(反-4_ 月女基％己基）-3,5,5 -二氣-N6-((四氫-2H- η底η南.4-基）甲 基）-2,4’-聯 °比"定-2'，6-二胺。產量：38 mg。LCMS (m/z): Q 486.0 [M+H]+ ;滯留時間=〇.70分鐘。 屯 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ [Ppm]1.28 (dd，J=n u， 4.11 Hz, 2H) 1.34-1.48 (m，2H) 1.49-1.69 (m, 4H) 1 85-2 01 (m, 1H) 2.10 (d, 1=12.13 Hz, 2H) 2.15-2.26 (m, 2H) 3.07- 3.20 (m, 1H) 3.31-3.40 (m，4H) 3.65-3.75 (m，1H) 3 91 (dd， J=11.35, 2.74 Hz，2H) 6.59 (s，1H) 7.69 (s，1H) 8 02 (s 1H)。 實例29(化合物311) N2'-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-N6-((4-甲基四氫_2H_派喊·4_ 149752.doc -141 - 201107307 基）甲基）-2,4*-聯吡啶·2，，6·二胺 Η
步驟1 :製備4-曱基四氫-2Η-哌喃-4-曱腈（根據參考文 獻：WO 2005/058860) 在〇-5°C下向四氫-2Η-哌喃-4-曱腈（2 g，18.00 mm〇1)於 THF(1〇 mL)中之溶液中緩慢添加 LHMDS(2 1.59 mL·，21.59 mmol)。在下攪拌混合物丨5小時。緩慢添加碘曱烷 (3_37 mL，54.0 mm〇1)且在約〇它下繼續攪拌3〇分鐘並在周 圍溫度下繼續攪拌約2小時。將混合物冷卻至〇。〇，小心地 用1 N HC1水〉谷液（3〇 mL)&Et〇Ac(5 mL)稀釋並濃縮。將 所付殘餘物溶解於乙醚中且用鹽水洗滌分離之有機層，經 NaJO4乾燥，過濾且於真空中濃縮，得到呈橙色油狀之粗 4-甲基四氣-2H-派喃_4-曱腈，其不經進一步純化即直接用 於下反應中。產量：i 8 g。LCMS (m/z)· 126」[M+H]+ ; 滯留時間=0.44分鐘。 步驟2:製備（4·曱基四氫-2H-派喃-4-基）曱胺 在〇°C下向4·甲基四氫-2H-哌喃-4-甲腈（1.8 g，14.38 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中小心地添加1 μ LAH/THF mL，21·57 mmol)。在（TC下攪拌反應混合物15分 鉍，使其升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌約3小時。 149752.doc -142- 201107307 向反應混合物中小心地添加水（0.9 mL)、1 n NaOH水溶液 (2.7 mL)及水（0.9 mL)[注意：產生氣體丨]。用力攪拌混合 物30分鐘。濾出沈澱物且用tHf沖洗。於真空中濃縮溶 液，得到呈淺黃色固體狀之粗（4_甲基四氫_2H_哌喃_4_基） 曱胺’其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。產量： 1.54 g。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+ ;滯留時間=〇.21 分 鐘。 〇 步驟3 .製備6-溪-N-((4-曱基四氫-2H-n辰喃-4-基）甲基） 吡啶-2-胺 向 2-溴-6-氟 ° 比咬（619 mg，3,52 mmol)於 DMSO(3 mL)中 之溶液中添加（4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲胺（500 mg， 3·87 mmol)及三乙胺（498 mg，4.93 mmol)。在 n〇°C 下加 熱混合物1 8小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用Et〇Ac稀 釋。用飽和NaHC〇3水溶液（1次）、水（1次）、鹽水（丨次）洗滌 有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱 ❹ 層析[Si02 ’ 24 g，EtOAc/庚烷=0/100(2 分鐘），ο/loo 至 40/60(2-25分鐘）]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之6-溴-N-((4-甲基四氫-2H-«辰喃-4-基）曱基）η比咬_2_胺。產量： 750 mg。LCMS (m/z): 285.0/287.0 [M+H]+ ;滞留時間 =0 · 8 8分鐘。 步驟4 :製備5·-氣_2'-氟-N-((4_甲基四氫·2Η-〇辰。南_4_基） 甲基）-2,4'-聯°比咬-6-胺 在密封管中，在l〇3°C下加熱6-溴-Ν-((4-曱基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）吡啶-2-胺（750 mg，2.63 mmol)、5-氯-2- 149752.doc -143- 201107307 氟0比0定-4-基圃酸（830 mg，4.73 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2C12 加合物（215 mg’ 0.263 mmol)於 DME(12 mL)及 2 Μ
Na2C03水溶液（4 mL，8.00 mmol)中之渡合物4小時。使混 合物冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約50 mL)及飽和NaHC〇3 水溶液稀釋。用飽和NaHC03水溶液（2次）洗滌分離之有機 層，經NadO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02 ’ 40 g，20分鐘 ’ EtOAc/庚炫=0/100(維持 2分鐘），接 著EtOAc/庚烷=5/95至50/50(經18分鐘），接著EtOAc/庚烷 = 50/50]純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之5’_氣_2，_ι_Ν_ ((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-6-胺。產 量：691 mg。LCMS (m/z): 336.2 [M+H]+ ;滯留時間=〇_66 分鐘。 步驟5 :製備N2’-(反-4-胺基環己基）-5，-氣-N6-((4-甲基 四氫-2H-〇底喃-4-基）曱基）_2,4'_聯°比咬-2',6-二胺 在107°C下加熱5，-氣-2'-氟-N-((4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吼咬-6-胺（5〇 mg，0_149 mmol)、反-環己 烧一 胺（136 mg，1191 mmol)、DIPEA(30.1 mg， 0.298 mmol)於DMSO(0.5 mL)中之混合物1 6小時。用 EtOAc及飽和NaHC03水溶液稀釋混合物。用EtOAc(2次）萃 取分離之水層。經Na2S04乾燥合併之有機層，過濾且於真 空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO/水（1/1)中，經由針 筒過濾器過濾且藉由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式 之N2’-(反-4-胺基環己基）_5,_氣_N6_((4_甲基四氫_2H_哌 喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶_2，,6-二胺。產量：59.5 mg。 149752.doc -144· 201107307 LCMS (m/z): 430.3 [M+H]+ ;滯留時間=0_48分鐘。 4 NMR (400 MHz，甲醇-(14)5[??111]1.13(3,311)1.33-1.49 (m, 4H) 1.49-1.68 (m, 4H) 2.06-2.23 (m, 4H) 3.07-3.22 (m, 1H) 3.37 (s, 2H) 3.60-3.69 (m, 2H) 3.70-3.80 (m, 3H) 6.77 (s, 1H) 6.90 (d, J=7.04 Hz, 1H) 7.12 (d, J=9.00 Hz, 1H) 7.81-7.91 (m，1H) 8.09 (s，1H)。 實例30(化合物312) N2'-(反-4-胺基環己基）-5' -氣-5-氣-N6-((4-曱基四氧-2H -旅 喃-4-基）甲基）-2,4、聯吡啶-2·，6-二胺
步驟1 ··製備3,6-二氟-Ν-((4-曱基四氫-2Η-哌喃-4_基）曱 基）比。定-2-胺 在 70°C 下加熱 2,3,6-三氟吼咬（858 mg，6.45 mmol)、（4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）曱胺（1000 mg，7.74 mmol)及三乙 胺（2.158 mL，15.48 mmol)於 NMP(16 mL)中之混合物 1 小 時。使反應混合物達到周圍溫度且用EtOAc(約100 mL)、 鹽水（約50 mL)及水（約50 mL)稀釋。用鹽水（1次）、0.3 N HC1水溶液（2次）、飽和NaHC〇3水溶液（1次）、鹽水（1次）洗 滌分離之有機層’經NazSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮， 得到呈無色油狀之粗3,6-二氟-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4- 149752.doc •145- 201107307 基）甲基）°比咬-2-胺’其不經進一步純化即直接用於 — 、「—反 應中。產量：1.4 g。LCMS (m/z): 243.1 [M+H]+ ;滯留時 間=0 · 8 6分鐘。 步驟2 :製備3-氟-6-曱氧基-N-((4-曱基四氫_2H-哌喃 基）曱基）吡啶-2-胺 向3,6-二氟-N-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）吡啶_2 胺U.4 g，5.78 mm〇l)於Me0H(14 mL)中之溶液中添加甲醇 鈉（25 wt·。/。MeOH溶液，7 mL ’ 30_8 mmol)。在鋼製高壓 罐中，在135°C下加熱混合物3天。使混合物冷卻至周圍溫 度且於真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於水（200 mL)中， 濾出所得沈澱物並用水沖洗。將固體溶解於DCM中。用鹽 水洗滌有機溶液，經NkSCu乾燥，過濾且於真空中濃縮。 藉由管柱層析[Si02, 80 g，20分鐘，Et〇Ac/庚烷=〇/1〇〇 (維持2分鐘）’接著Et〇Ac/庚烷=5/95至25/75(經23分鐘）， EtOAc/庚烷=25/75]純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體 狀之3_氟-6_甲氧基_N_((4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）吡 啶-2-胺。產量：122 g。LCMS (m/z): 255 i [m+h]+ ;滯 留時間=0.89分鐘。 步驟3 .製備5-氟-6-((4-曱基四氩_211_哌喃_4_基）曱基）胺 基α比咬-2-醇 向氟-6-甲氧基-Ν_((4_甲基四氫_2札哌喃_4•基）甲基）吡 定胺之乙腈溶液（12 mL)中添加碘化鈉（4 24 g，28 3 mm〇l)且緩慢添加TMS-CK3.62 mL，28.3麵命將混合 物加熱至回流（油浴：83。〇維持4小時。使混合物冷卻至周 U9752.doc -146- 201107307 圍溫度且用EtOAc及飽和NaHC03水溶液稀釋。用力攪拌混 合物15分鐘，用0.5 N NaHS04水溶液酸化並繼續攪拌5分 鐘。用飽和NaHC03水溶液中和混合物。用EtOAc(3次）萃 取分離之水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且於真 空中濃縮。藉由管柱層析[Si02，40 g，25分鐘，EtOAc/庚 烷=5/95(維持2分鐘），5/95至50/50(經18分鐘），接著50/50] 純化所得殘餘物，得到呈無色高黏性油狀之5-氟-6-((4-甲 基四氮-2 Η -旅喃-4 -基）曱基）胺基吼11定-2-醇。產量.420 mg。LCMS (m/z): 241.1 [Μ+Η]+ ;滯留時間=0.55分鐘。 步驟4 :製備三氟曱烷磺酸5-氟-6-((4-曱基四氫-2Η-哌 鳴-4-基）曱基）胺基吼咬-^ -基西旨 在0°C下向5-氟-6-((4-曱基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）胺基 吡啶-2-醇（420 mg，1.748 mmol)及三乙胺（0.731 mL，5.24 mmol)於DCM( 16 mL)中之溶液中緩慢添加三氟曱烧石黃酸肝 (0.443 mL，2.62 mmol)。在0°C下授拌混合物2小時且小心 地傾至冰冷飽和NaHC03水溶液中。用DCM(2次）萃取分離 之水層。經Na2S04乾燥合併之有機層，過濾且於真空中濃 縮。藉由管柱層析[Si02，24 g，EtOAc/庚烷=5/95(維持2 分鐘），接著EtOAc/庚烷=5/95至40/60(經13分鐘），接著 EtOAc/庚烷=40/60]純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之 三氟甲烷磺酸5-氟-6-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺 基D比β定-2-基自旨。產量：600 mg。 步驟5 :製備5’-氯-2'，5-二氟-N-((4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2，41 -聯°比°定-6 -胺 149752.doc -147- 201107307 在密封管中’在102°C下加熱三氟曱烷磺酸5_氟曱 基四氫-2H-派喃-4-基）甲基）胺基〇比咬基酯（600 mg， 1.611 mmol)、5-氣-2-氟吡啶-4-基 _ 酸（565 mg，3.22 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（132 mg，0.161 mmol) 於 DME(8 mL)及 2 M Na2C03 水溶液（3 mL，6 00 mmol)中之 混合物10小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約 100 mL)及飽和NaHCCh水溶液稀釋。用飽和NaHC〇3水溶 液（2次）洗滌分離之有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾且於真 空中濃縮。藉由管柱層析[Si〇2，40 g，EtOAc/庚烷 = 0/100(維持 3分鐘）’ EtOAc/庚烷=〇/ι〇〇 至 30/70(經 17 分 鐘），接著EtOAc/庚烷=3 0/70]純化所得殘餘物，得到呈無 色油狀之5’-氯-2’，5-二氟-N-((4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基）-2,4’-聯。比啶-6-胺。產量：490 mg。LCMS (m/z): 354.2 [M+H] + ;滯留時間=1 · 〇 5分鐘。 步驟ό :製備N2’-(反_4-胺基環己基）_5，·氣_5_氟_]^6_((4_ 甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）_2,4,-聯吼咬-2'，6-二胺 在l〇7°C下加熱5’-氯-2’，5-二氟-Ν-((4-甲基四氫-2Η-哌 喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶_6·胺（5〇 mg，0.141 mmol)' 反-環己烧-1，4-二胺（129 mg，1.131 mmol)、DIPEA(28.6 mg， 0.283 mmol)於DMSO(〇.5 mL)中之混合物16小時。用
EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物。用EtOAc(2次）萃 取分離之水層。經Na2S04乾燥合併之有機層，過濾且於真 空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO/水（1/1)中，經由針 筒過渡器過濾且藉由HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式 149752.doc •148- 201107307 之N2’-(反-4-胺基環己基）-5'-氯_5. 氟·5_氟-N6-((4-甲基四氫_2H-
6_86 (dd，1H) 6.92 (s，1H) 7.31 (dd，m) 7 99 (s，1H)。 實例31(化合物313)
甲基）-2,4'-聯吡啶-2·，6-二胺 Η
步驟1 :製備4·氟四氫-2H-哌喃-4-曱醛（如 WO 2009/011836 中所述） 步驟 la :在 0°C 下向 DIPEA(6.12 mL，35.〇 _〇1)於 DCM(80 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯 (7.79 g ’ 35.0 mmol)、隨後添加四氫_2h_b底啥-心甲搭（2 g，17.52 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液。完成添加後，在 周圍溫度下檀拌反應混合物2小時。於真空中濃縮混合物 且用己燒（200 mL)處理所得殘餘物。濾出沈澱物且於真空 中濃縮溶液’得到粗三甲基矽烷基醚，其不經進一步純化 即直接用於下一步驟中。 149752.doc -149- 201107307 步驟lb:在0°C下向粗三曱基矽烷基醚之DCM溶液（1〇〇 mL)中逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺（5 53 g，17 52 mm〇1)溶解 於DCM(5 0 mL)中的溶液。在周圍溫度下攪拌混合物3小時 且將粗4-氟四氫-2H-哌喃-4-曱醛溶液直接用於下一反應 中。 步驟2 :製備6-溴-N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）吡 啶-2-胺 向6-溴0比咬-2-胺（3.03 g，17.50 mmol)中添加粗4-氟四 氫-2Η-»底喃-4-曱搭之DCM溶液。向混合物中逐份添加乙 酸（1.002 mL，17.50 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（556 g，26.3 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2小時。小心地 用飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物。用DCM(1&)萃取分離 之水層。用水（1次）、飽和NaHC〇3水溶液（1次）洗滌合併之 有機層，且於真空中濃縮。將所得固體殘餘物溶解於 DCM(100 mL)及 3 M HC1 水溶液（60 mL)中。用3 M HC1 水 /谷液（3 x20 mL)萃取分離之有機層。用dcm(1次）洗務合併 之酸性層。小心地將固體NaHC〇3添加至酸性溶液中[注 意：產生氣體！]直至pH>約8。用DCM(2次）及EtOAc(2次） 萃取混合物水溶液。於真空中濃縮合併之有機層。將所得 殘餘物溶解於EtOAc中。用0.3 M HC1水溶液及鹽水洗滌溶 液，經NaJO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，40 g，EtOAc/庚烷=5/95(維持 3分鐘），接著Et〇Ac/ 庚院=5/95至30/70(經15分鐘），接著EtOAc/庚烷=30/70]純 化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之6_溴_N_((4_氟四 149752.doc -150- 201107307 虱-2H-旅喃-4-基）甲基）》比咬-2-胺。產量：1.82 g。lCMS (m/z): 288.9/291.0 [M+H]+ ;滯留時間=〇.84分鐘。 步驟3 :製備5，-氯I-氟-N-((4-氟四氫_2Η·哌喃_4•基）甲 基）-2,4'-聯吡啶-6-胺 在密封管中，在1〇〇。(：下加熱6-溴-Ν-((4-氟四氫_2Η-哌 喃-4-基）甲基）吡啶_2_胺（1 g，3.46 mmol)、5-氯-2-氟吡 啶-4-基 g 明酸（1.092 g，6.23 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加 0 合物（〇·282 g，0.346 mmol)於 DME(13 mL)及 2 M Na2C03水 溶液（5 · 19 mL，10.3 8 mmol)中之混合物2小時。使混合物 冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約50 mL)及飽和NaHC03水溶 液稀釋。用飽和NaHC03水溶液（2次）洗滌分離之有機層， 經NadO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，80 g，EtOAc/庚烷=5/95(維持 4 分鐘），接著 EtOAc/ 庚烷=5/95至50/50(經18分鐘），接著EtOAc/庚烷=50/50]純 化所得殘餘物，得到呈無色油狀之5，-氯-2，-氟-N-((4-氟四 〇 氫-2H_哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-6-胺。產量：1.00 g。 LCMS (m/z): 340.1 [M+H]+ ;滯留時間=0.67分鐘。 步驟4 :製備N2’-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-N6-((4-氟四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,41-聯啦啶-2，，6-二胺 在密封管中，在氬氣下，在103 °C下加熱5'-氯-2'-氟-N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-6-胺（75 mg， 0.221 mmol)與反-環己烧-1,4-二胺（202 mg，1.766 mmol)於 DMSO(l mL)中之混合物加熱18小時。使混合物冷卻至周 圍溫度且用EtOAc及水稀釋。用飽和NaHC〇3水溶液洗滌分 149752.doc •151· 201107307 離之有機層且於真^濃縮。將所得殘餘物溶解抑ms〇/ 水（約2π)中’經由針筒過遽器過據。藉由hplc進行純 化，得到呈三氟乙酸鹽形式之N2，_(反_4_胺基環己基）-5,_ 氯-N6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2,4,_聯吡啶_2,,6_二 胺。將物質溶解於MeOH(約3 mL)中，經由vadpure (TM)IPE過滤[每6 mL試管500 mg; 〇.9軸〇1(標稱）；零件 編號：PL3540-C603VP]，用Me〇H(15 mL)溶離且於真空中 濃縮。將所得殘餘物溶解於乙腈/水（約3/1)中並凍乾，得 到N2，_(反_4·胺基環己基）_5，_氣_Ν6·((4·氣四氫.派喃I 基）曱基聯吼咬-2’，6_二胺。產量：58 mg。lcms (m/z): 434.2 [M+H]+ ;滯留時間=〇.5〇分鐘。 4 NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ [ppm]1 32 (d，㈣ 78 Hz， 4H) 1.73-1.88 (m, 4H) 1.91-1.99 (m, 2H) 2.08 (d, J=9.78 Hz, 2H) 2.67-2.78 (m, 1H) 3.57-3.73 (m, 5H) 3.75-3.84 (m, 2H) 6.60 (d, J=8.61 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 6.78 (d, J=7.43
Hz，1H) 7.34-7.55 (m，1H) 7.94 (s，1H)。 實例32(化合物152) N2'-((lS，3S，4S)-4-胺基-3-曱基環己基氟苯甲 基）-2,4·-聯吡啶-2’,6-二胺川2，-((1尺，3尺，41〇-4-胺基-3_甲基 環己基）-5'-氯-N6-(3_氟苯甲基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺
149752.doc 152· 201107307 步驟1 .製備4-(二苯甲基胺基）環己醇
向 4-胺基環己醇（3.51 g，23.15 mmol)與 K2CO3(12.80 g ’ 93 mmol)於乙腈（100 mL)中之混合物中添加苯甲基溴 (5.64 mL ’ 47.5 mmol)且於回流下攪拌混合物17小時。於 真空中濃縮粗混合物且將所得殘餘物溶解於水及EtOAc 中。用EtOAc(2x約100 mL)萃取分離之水層。用鹽水洗滌 合併之有機層’經NajO4乾燥，過濾且於真空中濃縮，得 0 到呈黏性油狀之粗4-(二笨甲基胺基）環己醇，其不經進一 步純化即直接用於下一步驟中。產量：612 g。LCMS (m/z): 296.1 [M+H]+ ;滞留時間=〇 59分鐘。 步驟2:製備4-(二苯甲基胺基）環己酮（根據參考文獻 WO 96/07657) 在-60°C 下向草酸（2.03 mL，20.31 mmol)於DCM(80 mL) 中之溶液中逐滴添加DMS0(3.46 mL，48.8 mmol)。撲拌5 分鐘後，緩慢添加4-(二苯甲基胺基）環己醇（6 g，2〇31 〇 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液。攪拌混合物15分鐘且緩慢 添加NEt3(14.3 mL，103 mmol)。攪拌15分鐘後，移除冰浴 且再攪拌混合物16小時。用水（1 〇〇 mL)稀釋混合物。用鹽 水（lx約75 mL)洗蘇分離之有機層，經Na2S〇4乾燥，過濾 且於真空中濃縮。藉由管柱層析[Si〇2，12〇 g，Et〇Ac/己 烧-10/90至5 0/50]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之 4-(二苯甲基胺基）環己酮。產量：5 5 g。LCMS (m/z): 294.1 [M+H]+ ;滞留時間=〇·58分鐘。 步驟3 .製備（2S，4S)·4-(二苯曱基胺基）曱基環己酮 149752.doc •153- 201107307 /(2R，4R)-4-(二笨甲基胺基）-2-甲基環己酮 在周圍溫度下將4-(二苯甲基胺基）環己酮（4 g，63 mmol)於THF(27 mL)中之溶液添加至KHMDS/曱苯（32 7 mL，16.36 mmol)中。在周圍溫度下攪拌混合物15分鐘。 逐滴添加三乙基硼烷（1 M THF溶液，17.72 mL , 17.72 mmol)且再攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷（16 ，25.7 mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物2〇小時。添加i M Na〇H 水溶液（約25 mL)且用力攪拌混合物3小時。用扮〇八<4><約 100 mL)萃取混合物且用鹽水洗滌合併之有機層經 NajO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si〇2, 125 g，EtOAc/己烷=〇/100 至 2〇/8〇]純化所得殘餘 物。合併溶離份且於真空中濃縮’得到呈高黏性油狀之 (2S，4S)-4-(二苯曱基胺基）_2_甲基環己酮/(2R 4R)_4 (二苯 曱基胺基）-2-曱基環己酮，其部分變成白色固體。產量： 3.1 g。LCMS (m/z): 3 08.2[M+H]+ ;滯留時間=〇·65分鐘（主 要異構體）。主要/次要異構體比率：約9:1。 步驟4 .製備（lR，2S，4S)-4-(二苯甲基胺基）_2_曱基環己醇/ (1 S，2R，4R)-4-(二苯甲基胺基）_2_曱基環己醇。 在-78 C下向（2S，4S)-4-(二笨曱基胺基）_2_甲基環己酮/ (2R，4R)-4-(二笨曱基胺基）_2_甲基環己酮」g，1〇 〇8 mmol)於THF(55 mL)中之溶液中逐滴添加鋰硼化物 (L-selectride)(15.13 mL，15.13 mmol)。在-78°C 下攪拌 5分 鐘後，使混合物升溫至〇°C。繼續攪拌丨8小時，同時反應 混合物自〇 c升溫至周圍溫度。小心地用j N NaOH水溶液 149752.doc •154- 201107307 (15 mL)稀釋混合物且用力攪拌3小時。用EtOAc(3x約100 mL)萃取混合物。用鹽水（約100 mL)洗蘇合併之有機層， 經Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析 [Si02，120 g，EtOAc/己烷=0/100 至 20/80(經 25 分鐘）； EtOAc/己烧=20/80至40/60(經5分鐘）]純化所得殘餘物，得 到呈無色液體狀之（lR,2S,4S)-4-(二苯曱基胺基）_2_甲基環 己醇/(lS，2R，4R)-4-(二苯甲基胺基）-2-甲基環己醇。產量： 〇 2.83 g。LCMS (m/z): 3 10.3 [M+H]+ ;滯留時間=〇_66 分 鐘。 步驟5 :製備（lS，3S，4S)-4-疊氮基-N，N-二苯曱基-3-甲基環 己胺/(lR，3R，4R)-4-疊氮基-N，N-二苯曱基-3-曱基環己胺 使 DIAD(5.03 mL，25.9 mmol)與三苯基膦（6.78 g，25.9 mmol)於THF(35 mL)中之混合物形成鹽。30分鐘後，添加 (111，28,48)-4-(二苯曱基胺基）-2-曱基環己醇/(18,2尺,4尺)-4-(二苯甲基胺基）-2-曱基環己醇（2 g，6.46 mmol)與疊氮麟 Q 酸二苯酯（2.507 mL，11.63 mmol)於 THF(25 mL)中之溶液 且在55 °C下授拌混合物20小時。使混合物冷卻至周圍溫度 且用EtOAc及鹽水稀釋。經Na2S〇4乾燥分離之有機層，過 滤且於真空中漠縮，得到呈橙色油狀之粗（lS，3S,4S)-4-疊 氮基-Ν,Ν-二苯甲基-3-甲基環己胺/(ir，3R，4R)-4-疊氮 基-N，N-二苯甲基-3 -甲基環己胺，其不經進一步純化即直 接用於下一步驟中。LCMS (m/z): 335.1 [M+H]+ ;滞留時 間=0.81分鐘。 步驟6 :製備（1S，3S，4S)-N1,N1-二苯甲基_3_甲基環己 149752.doc -155- 201107307 炫* -1,4-二胺 /(1R，3R，4R)-N1，N1-二苯曱基-3-曱基環己 烷-1,4-二胺 向（lS，3S，4S)-4-疊氮基-N，N-二笨曱基_3,甲基環己胺/ (lR，3R，4R)-4-疊氮基-N，N-二苯甲基甲基環己胺（2174 g ’ 6.5 mmol)於乙酸（50 mL)中之溶液中緩慢添加以粉 (0.638 g，9.75 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物3〇分鐘。 再添加Zn粉（150 mg)且繼續攪拌約丨5分鐘。小心地用1 N HC1水》谷液及乙喊稀釋混合物。用乙喊（5 X約1 〇〇 mL)萃取 分離之水層。部分凍乾水層且於真空中濃縮至乾。用1 N HC1水溶液稀釋所得殘餘物且重複濃縮至乾。重複用1 N HC1稀釋及農縮。將所得殘餘物溶解於水/乙腈中且束乾， 得到呈絨毛狀白色固體狀之粗（1S，3S，4S)-N1,N1-二苯曱 基-3-甲基環己烷-1,4-二胺/(lR,3R,4R)-Nl，Nl-二笨甲基-3- 曱基環己烷-l，4-二胺。粗物質不經進一步純化即直接用於 下一步驟中。產量：2.292 g。LCMS (m/z): 309.3 [M+H]+ ; 滯留時間=0.50分鐘。 步驟7 :製備（lS，2S，4S)-4-(二苯甲基胺基）_2_甲基環己基胺 基曱酸第三丁酯/(1尺，2尺，411)-4-(二苯甲基胺基）_2-甲基環己 基胺基甲酸第三丁酯 向（18,35,48)氺131-二苯甲基_3_甲基環己烷_1,4_二胺/ (1匕311，411)-：^1，：^1-二苯甲基_3_甲基環己烷_1，4_二胺（1851 g ’ 6 mmol)之一-惡烧（2〇〇 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（100 mL)中之溶液中添加溶解於二噁烷（約5 mL)中之BOC-酸酐 (2·43 8 mL ’ 10·50 mmol)。用力攪拌所得白色懸浮液18小 149752.doc -156- 201107307 時。用 DCM(4><300 mL)及 EtOAc(lxlOO mL)萃取混合物。 於真空中濃縮合併之有機層。將所得殘餘物溶解於EtOAc 中，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且於真空中濃縮。 藉由管柱層析[Si02，120 g，DCM/MeOH=100/0 至 95/5]純 化所得殘餘物。合併含有產物之溶離份，於真空中濃縮， 得到（lS，2S，4S)-4-(二苯甲基胺基）_2_甲基環己基胺基甲酸 第三丁酯/(1 R,2R，4R)-4-(二苯曱基胺基）-2-甲基環己基胺基 ❹ 曱酸第三丁酯。產量：778 mg。LCMS (m/z): 409.2 [M+H]+ ;滯留時間=0.84分鐘。 步驟8 :製備（lS，2S,4S)-4-胺基-2-曱基環己基胺基曱酸第 三丁酯/(lR，2R,4R)-4-胺基-2-曱基環己基胺基曱酸第三丁酯 在鋼製高壓罐中’在H2氛圍下（壓力為約75 psi)使 (lS，2S，4S)-4-(二苯曱基胺基）_2甲基環己基胺基甲酸第三 丁醋/(1尺，211，411)-4-(二苯甲基胺基）_2-曱基環己基胺基曱酸 第三丁酯（75〇 mg，1.836 mmol)與派爾曼氏催化劑 ❹ （Pearlman’s catalyst)(290 mg，2.73 mmol)於EtOH(35 mL) 中之混合物氫化16小時。用氬氣吹拂該鋼製高壓罐，添加 石夕藻土及甲醇。過濾混合物且於真空中濃縮。將所得白色 殘餘物溶解於乙腈/水（1:1)中且凍乾，得到粗（1S，2S4S)_4_ 胺基-2-曱基環己基胺基曱酸第三丁酯/(1R，2R，4R)_4_胺 基-2-甲基環己基胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即 直接用於下一步驟中。產量：412 mg。LCMS (m/z): 173.2/229.3 [M+H]+ ;滯留時間=0.54分鐘。 步驟9:製備N2’-((lS,3S，4S)_4-胺基·3-甲基環己基）-5，- 149752.doc -157- 201107307 氣-N6-(3-氟苯甲基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺/N2，-((lR,3R,4R)-4-胺基-3-曱基環己基）-5·-氯-N6-(3-氣苯甲基）_2,4，_聯吼 啶-2',6-二胺 步驟9a :在100°C下加熱中間物B(中間物B之製備在實例 前之中間物階段中描述）(25 mg » 0.075 mmol)、 (lS,2S，4S)-4-胺基-2-曱基環己基胺基甲酸第三丁醋 /(lR，2R，4R)-4-胺基-2-甲基環己基胺基曱酸第三丁酉旨（25.8 mg，0.113 mmol)、三乙胺（28 μ卜 0.201 mmol)KDMSO (0.25 mL)中之混合物3天。使混合物冷卻至周圍溫度且用 EtOAc(20 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（10 mL)稀釋。用 EtOAc(3次）萃取分離之水層。經NajO4乾燥合併之有機 層，過濾且於真空中濃縮，得到粗（1S，2S,4S)_4_(5，_氯_6_ (3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯"比啶-2’-基-胺基）_2_曱基環己基 胺基甲酸第三丁酯/(1R，2R，4R)_4_(5，_氯_6_(3_氟苯甲基胺 基）-2,4’-聯吡啶_2’-基-胺基）_2_甲基環己基胺基曱酸第三丁 酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟9b :向粗（1 S，2S，4S)_4_(5，_氣_6_(3_氟苯甲基胺基）_ 2,4-聯"比咬-2’-基-胺基）-2-曱基環己基胺基甲酸第三丁醋/ (lR，2R，4R)-4-(5’_ 氣_6_(3_氣笨甲基胺基聯 〇比啶_2,· 基-胺基）-2-甲基環己基胺基甲酸第三丁醋溶解於以痛(3 mL)中之溶液中添加4 Μ _二㈣（9紅，％ G瞻命 攪拌物1小日寸且於真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 DMS〇中，經由針筒過滤器過渡且藉由肌C純化，得到呈 三氟乙酸鹽形式之N2，_((1S，3S，4S)_4_胺基_3_甲基環己 149752.doc -158- 201107307 基）-5'-氯-N6-(3-氟苯曱基）_2,4'_聯吡啶_2'，6_二胺/^'-((lR，3R，4R)-4-胺基-3-甲基環己基）_5ι_氣_N6_(3_氟苯甲 基）-2,4-聯°比咬-2,6-—胺。產量：28.1 mg。LCMS (m/z): 440_1 [M+H]+ ;滯留時間=0.62分鐘。 實例33(化合物224) 5-(2-(反-4-胺基環己基胺基）_5-氣D比啶_4-基）-3-((四氫-2//-0底喃-4-基）甲基）胺基α比唤-2-甲醯胺
步驟1。製備5-(5_氯-2-氟吡啶_4_基）_3_((四氫-2//-哌 喃-4-基）甲基）胺基β比嗪_2 -甲酿胺： 將3 -氯-6-(5·氯-2-氟"比咬-4-基）-ΛΓ-((四氫-2/f-派喃_4_基） 〇 曱基）派嗓-2-胺（0.0342 g，0.096 mmol)、CuCN(0_034 g， 0.383 mmol)及 dppf(0_085 g，0.153 mmol)溶解於二噁烷 (1.5 ml)中。接著藉由用氬氣喷射5分鐘來使溶液脫氣。接 著用 Pd2(dba)3(0.035 g，0.038 mmol)處理。接著在 i〇〇°c 下 加熱反應混合物5小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物， 接著於真空中濃縮’得到0.110 g 5-(5-氯-2-氟吡啶-4-基）-3-((四氫-2//-旅喃-4-基）曱基）胺基。比嗪-2-甲醯胺。 LCMS (m/z): 366 (MH+)，滯留時間=0.89分鐘。 步驟2。製備5-(2-(反-4-胺基環己基胺基）_5_氣吡啶_4- 149752.doc •159· 201107307 基）-3-((四氫-2/ί-哌喃-4·基）曱基）胺基吡嗪-2-甲醯胺： 將5-(5-氯-2-氟吼啶-4-基）-3-((四氫-2//-哌喃-4-基）甲基） 胺基。比嗪-2-甲醯胺（0.035 g，0.096 mmol)溶解於DMSO(2 ml)中。用ι，4-二胺基環己烷（〇 1〇9 g，0.957 mmol)處理此 物質。接著在l〇(TC下加熱反應混合物4小時。藉由製備型 逆相HPLC純化物質，得到0.0053 g呈TFA鹽形式之5-(2-(反-4-胺基環己基胺基）_5_氯吡啶_4_基）_3_((四氫_27/_哌 喃-4-基）曱基）胺基吡嗪_2-甲醯胺。[CMS (m/z): 460.1 (MH+) ’滞留時間=〇 54分鐘。 實例34(化合物231) 反-N 1-(5-氯-4-(5-曱基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基 哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-l，4-二胺
步驟1。製備6-(5_氯-2-氟吡啶-4-基）-3_曱基-N-(四 氫-2Η-σ底喃-4-基-曱基）。比唤_2_胺： 將3-氯-6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）-#-((四氫-2if-哌喃-4-基） 甲基）哌嗪-2-胺（0.0275 g，0.077 mmol)、曱基蝴酸（0.014 g ’ 0.231 mmol)及碳酸鈉（o.ioo ml，0.200 mmol，2 Μ水溶 液）溶解於DME(l.〇 mi)中❶接著藉由用氬氣噴射$分鐘來 使溶液脫氣。接著用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（〇·〇ΐ3 g， 149752.doc •160- 201107307 0.015 mmol)處理。接著在l〇5°C下微波加熱反應混合物20 分鐘。再將相同量之上述試劑添加至反應混合物中且繼續 在115°C下微波加熱20分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫 度。接著經由矽藻土墊過濾。於真空中濃縮濾液，得到 0.0497 g 6-(5_氯-2-氟吡啶-4-基）-3-甲基-7V_((四氫_2丑-哌 喃-4-基）°比嗪-2-胺與6-(2-氟-5-甲基°比0定-4-基）-3-甲基 ((四氫-2/ί-哌喃-4-基甲基）吡嗪-2-胺之混合物。 ◎ 步驟2。製備反-Nl-(5_氯_4_(5-甲基-6-((四氫-2Η-哌喝-4- 基）甲基）胺基D底嗪-2-基）°比咬-2-基）環己烧-1,4-二胺： 將6-(5 -鼠-2 -亂吼。定-4-基）-3 -曱基-7V·((四氯-2//派喃-4· 基）吡嗪-2-胺與6-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基）-3-甲基-ΛΓ-((四 氫 _2//-0底喃-4-基曱基比嗓-2-胺（0.025 g，0.074 mmol)與 (0.023 g’ 0.074 mmol)之混合物分別溶解於DMSO(l ml) 中。用1，4-二胺基環己烷（0.085 g，0.742 mmol)處理此物 質。接著在1 〇〇°C下加熱反應混合物18小時。藉由製備型 Q 逆相HPLC純化物質，得到0.0047 g呈TFA鹽形式之反_N1_ (5-氯-4-(5-曱基-6-((四氫-2H-0辰喃-4-基）甲基）胺基„辰嗔_2_ 基）°比咬-2-基）環己烧-l，4-二胺。LCMS (m/z): 431.2 (MH+)，滯留時間=0.49分鐘。 實例35(化合物240) 反氯-4-(5-環丙基-6-((四氫-2/7-娘。南-4-基）曱基）胺 基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1,4-二胺 149752.doc -161 - 201107307
步驟1。製備6-(5-氯-2_氟吡啶_4_基）-3-環丙基四 氫-2//-哌喃-4-基）甲基）哌嗪-2-胺： 將3 -氯- 6-(5 -氯-2 -氟。比咬-4-基）-#-((四氫-2//-派。南_4_基） 曱基）哌嗪-2-胺（0.0316 g，0.088 mmol)、環丙基三氣蝴酸 鉀（0.026 g，0.177 mmol)及磷酸鉀（0.113 g，0.531 mmol) 溶解於甲苯（1 ml)與H2〇(0.170 ml)之混合物中。接著藉由 用氬氣噴射5分鐘來使溶液脫氣。此時，用pdcl2 (dppf).CH2Cl2加合物（〇.〇14 g，0.018 mmol)處理。接著在 115°C下微波加熱反應混合物25分鐘。經由矽藻土塞過渡 反應混合物且於真空中濃縮濾液，得到〇 〇445 g粗產物。 對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用2〇 EtOAc/80庚烷 至 70 EtOAc/30 庚烷溶離，得到 〇〇271 §(84%)6(5_氣_2_ 氟 吡啶-4-基）-3-環丙基-#-((四氫_2丹_哌喃_4_基）曱基）哌嗪_2_ 胺。LCMS 〇/z): 363.1 (MH+) ’ 滯留時間=1〇6分鐘。 步驟2。製備反氣_4_(5_環丙基冬（（四氫_2开哌 喃-4-基）甲基）胺基哌嗪_2_基）吡啶_2_基）環己烷_Μ_二胺： 將6-(5_氯-2-氣°比°定基）-3_環丙基|((四氩-2//-哌喃一 4-基）甲基）哌嗪-2-胺（0.0267 g，〇 〇74 mm〇1)溶解於 DMSO(1 ml)中。用 二胺基環己烷（〇 〇84 g，〇 736 麵〇1)處理此物質。接著在丨啊下加熱反應混合物4小 149752.doc -162- 201107307 時。再添加1，4-二胺基環己烷（0.084 g，0.736 mmol)及三 乙胺（0.0204 nU，0.028 g，0.294 mmol)。在 10(TC 下繼續 加熱17小時。使用製備型HPLC純化反應混合物。藉由製 備型逆相HPLC純化物質，得到0.0240 g呈TFA鹽形式之反_ Λ^-(5-氯-4-(5-環丙基-6-((四氫-2孖-旅喃-4-基）甲基）胺基旅 嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-l，4-二胺。LCMS (m々）： 457.2 (MH+)，滯留時間=0.60分鐘。 實例36(化合物241) 反-7V1-(5-氯-4-(5 -乙基-6-((四氫-27/-旅。南-4-基）甲基）胺基 哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-l，4-二胺
步驟1。製備6-(5_氯-2-氟吡啶-4-基）-3-乙基U(四 氫-2//·旅喃-4-基）甲基）。比。秦-2-胺： 將3-氣-6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）-#-((四氫-2//-哌喃-4·基） 甲基）哌嗪-2-胺（0.0347 g，0.097 mmol)、乙基酉明酸（0.014 g ’ 0.194 mmol)及碳酸納（0.126 g，0.253 mmol，2 Μ水溶 液）溶解於DME(1 ml)中。接著藉由用氬氣喷射5分鐘來使 溶液脫氣。此時，用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（0.016 g， 0.019 mmol)處理。接著在U5°C下微波加熱反應混合物25 分鐘。再添加乙基_酸（〇.〇14 g，0.194 mmol)及PdClz 149752.doc •163· 201107307
(dppf).CH2Cl2加合物（〇_〇16 g，0.019 mmol)。接著在 11 5°C 下微波加熱反應混合物25分鐘。經由矽藻土塞過濾反應混 合物且於真空中濃縮濾液，得到0.0709 g粗產物。使用 Isco ’利用4 g Si〇2管柱純化物質。對所得殘餘物進行矽膠 管柱層析。使用20 EtOAc/80庚烷至70 EtOAc/30庚烷溶 離’得到 0.0049 g(14%)6-(5-氯-2-氟 ° 比咬-4-基）-3-乙基-Λ/· ((四氫-277-哌喃-4-基）甲基）吡嗪-2-胺。LCMS (m/z): 351.1 (MH+)，滯留時間=〇.97分鐘。 步驟2。製備反-ΑΤΌ-氯-4-(5-乙基-6-((四氫-2/f-哌喃-4-基）甲基）胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1，4-二胺： 將6-(5 -乳-2-氣0比0定-4-基）-3乙基-7^-((四氮-2略喃-4_ 基）曱基）° 比嗪-2-胺（0.0053 g，0.015 mmol)溶解於 DMSO(l ml)中。用1,4-二胺基環己烷（0.017 g，0.151 mmol)處理此 物質。接著在1 〇〇t：下加熱反應混合物4小時。再添加1,4-二胺基環己烷（0.017 g，0.151 mmol)及三乙胺（0.0084 ml， 〇·〇12 g，0.060 mmol)。在100°C下繼續加熱17小時。使用 製備型HPLC純化反應混合物。藉由製備型逆相HPLC純化 物質，得到0.0040 g呈TFA鹽形式之反-A^-(5-氯-4-(5-乙基-6-((四氫-2/7-哌喃-4-基）甲基）胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環 己烷-1,4-二胺。LCMS (m/z): 445.2 (MH+)，滯留時間二0.54 分鐘。 實例37(化合物255) 反_#1-(5-氯-4-(6-((四氫-2//-哌喃-4-基）甲基）胺基-3-(三氟 甲基）哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1,4-二胺 149752.doc -164- 201107307
步驟1。製備6-氯-5-峡四氫-2/ί- η底喃_4-基）曱基）〇底 嗪-2-胺： 將6-氯Κ(四氫-2丑哌喃_4·基）甲基）D辰嗪_2_胺（〇 25〇 〇 g，i.098 mmo1)溶解於 DMSO(4_30 ml)之 混合物中。在冰浴中使其冷卻至〇°C，接著藉由逐份添加 用#硬代丁二醯亞胺（0 247 g，1.098 mmol)處理。添加完 成後’在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時。再添加 NIS(0’025 g，〇.1U mm〇1)。在周圍溫度下繼續攪拌24小 时°用H2〇(5〇 mi)稀釋反應混合物。用Et〇Ac(3x5〇 mi)萃 取此物質。合併有機層且用鹽水（1 x50 ml)洗滌。乾燥 (Na2S〇4)有機層，過濾，且於真空中移除溶劑，得到0.410 O g粗產物。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用30
EtOAc/70庚烷至 1〇〇 EtOAc溶離，得到 0.2144 g(55%)6-
氯-5-碘劣-((四氫_2仏哌喃_4_基）曱基）哌嗪_2_胺。LCMS 〇△): 353.9 (MH+)，滯留時間=〇.92分鐘。4 NMR (400 MHz ’ 氯仿 a d ppm 丄 37 (qd，2H)丄 59 (s, 2H)】67 (d， /=12.91 Hz, 2H) 1.77 -1.94 (m, 7=14.87, 7.63, 7.63, 3.52
Hz, 1H) 3.25 (t, /=6.46 Hz, 2H) 3.39 (td, J=11.74, 1.96 Hz, 2H) 4.00 (dd, J=11.15, 3.72 Hz, 2H) 4.80 (br. s.5 1H) 7.62 (s，1H) 〇 149752.doc •165- 201107307 步驟2。製備6-氣-5-碘哌嗪-2-基（（四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基）胺基甲酸第三丁酯··將6-氣-5-埃-#-((四氫底喃-4-基）甲基）°底嗪-2-胺（0.0801 g，0.227 mmol)溶解於無水DMF 中且置於氮氣下。接著相繼用氫化鈉（〇 〇1〇9 g，〇 272 mmol，60%礦物油分散液）、二碳酸二第三丁酯（〇 〇99 §， 0_453 mmol)處理。接著在5(rc下攪拌反應混合物24小時。 再添加 NaH(0.〇1〇9 g ’ 0.072 mmol)及 Boc2O(0.099 g， 0.453 mmol)。接著在7〇°c下加熱反應混合物18小時。使反 應混合物冷卻至周圍溫度，接著將其傾至鹽水（25 ml)中。 用EtOAc(3x25 ml)萃取此物質。相繼用h2〇(3x25 ml)、鹽 水（1x25 ml)洗滌合併之萃取物。乾燥（Na2S〇4)有機層，過 渡，且於真空中移除溶劑，得到〇 〇846 g粗產物。對所得 殘餘物進行矽膠管柱層析。使用25 EtOAc/75庚烷至75 EtOAc/25庚烷溶離’得到〇 〇569 §(55%)6_氣_5碘哌嗪_2_ 基（（四氫-2//-旅喃_4-基）甲基）胺基曱酸第三丁酯。LCMs (m/z): 454.0 (MH+) ’ 滯留時間=1.20分鐘。]H NMR (4〇〇 MHz ’ 氯仿-d) d ppm 1.28-1.46 (m，4H) 1.46-1.64 (m，26H) 1.81-2.02 (m, 2H) 3.26-3.42 (m, 3H) 3.86 (d, J=7.04 Hz, 3H) 3.96 (dd，J=ll.54, 2.93 Hz, 3H) 8.86 (s, 1H)。 步驟3。製備6-氣-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-5-(三氟 甲基）°底。秦-2·胺 將6-氯-5-碘哌嗪„2_基（（四氫_211_哌喃_4_基）甲基）胺基甲 酸第三丁酯（0.0569 g，（M 25 mmol)、2-氣-2,2-二氟乙酸甲 酉日（0.047 ml ’ 0.063 g，0.439 mmol)、氟化卸（0.015 2， 149752.doc -166- 201107307 0.251 mmol)及碘化銅（ΐ)(〇·ι〇〇 g，0.527 mmol)溶解於無水 DMF(0.80 ml)中且置於氬氣下◊接著在115。(：下加熱反應 混合物17小時。使其冷卻至周圍溫度。經由矽藻土墊過滤 反應混合物。將濾液傾至鹽水（25 ml)中。用EtOAc(：3x25 ml)萃取此物質。相繼用h2〇(1x25 ml)、鹽水（1x25 ml)洗 滌合併之萃取物。乾燥（NaJO4)有機層，過濾，且於真空 中移除溶劑’得到0.0401 g粗產物。對所得殘餘物進行石夕 0 膠管柱層析。使用25 EtOAc/75庚烷至100 EtOAc溶離，得 到 0.0569 g(55%)6-氣-iV-((四氳-2/7-哌喃-4-基）甲基）_5_(三 氟甲基）0底嘻-2-胺。LCMS (w/z): 296.0 (MH+)，滯留時間 = 0.93 分鐘。屯 NMR (400 MHz，氯仿-i/) d ppm 1_39 (qd, «7=12.33, 4.50 Hz, 2H) 1.68 (d, J=ll.35 Hz，3H) 1.80-2.00 (m, 7=14.87, 7.63, 7.63, 3.52 Hz, 1H) 3.32-3.47 (m, 4H) 4.01 (dd, /=1 1.35, 3.52 Hz, 2H) 5.26 (br. s., 1H) 7.76 (s, 1H)。 Q 步驟4。製備6-(5-氯-2-氟》比咬-4-基）-N-((四氫底喊-4_ 基）甲基）-5-(三氟曱基）〇底嗪-2 -胺 將6-氯-N-((四氫-2H-口底喃-4-基）甲基）-5-(三氟曱基）旅 嗪-2-胺（0.020 g，0.068 mmol)、5-氣-2-氟吡啶-4-基蝴酸 (0.036 g，0.203 mmol)及碳酸鈉（0.088 ml，0.176 mmo 卜 2 M HW溶液）溶解於DME(0.70 ml)中。接著藉由用氬氣喷射 5分鐘來使溶液脫氣。接著用PdCl2(dppf) CH2C12加合物 (0.011 g，0.014 mmol)處理。接著在ii(TC下微波加熱反應 混合物25分鐘。添加蝴酸（約0.036 g，0.203 mmol)及 149752.doc -167- 201107307
PdCl2(dppf) CH2C12加合物[ (、、勺 0·011 g，〇.〇 1 4 mmol)。在 110°C下繼續微波加埶25公拉 ^ 刀鐘。接著經由矽藻土墊過濾反 應混合物。接著於真空中、、曲 升工Y艰縮濾液，得到0.0759 g粗產 物。對所得殘餘物進㈣膠管柱層析。使用25 ε·/75 庚烧至HH) EtQAe溶離，得敎關办7%)6_(5务2_敗吼 °定斗基）善(（四氯_2开_ °辰°南-4-基）曱基）_5-(三敗甲基）派 唤-2-胺。[0\«(讲/2):3911(觀+)，滯留時間=〇96分 步驟5。製備反-TV -(5-氣-4-(6-((四氫_；2//_哌喃_4_基）甲基） 胺基-3-(三氟甲基）哌嗪_2_基）吡啶_2_基）環己烷“，4_二胺 將6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）_N_((四氫_2付_哌喃_4_基）曱 基）-5-(三氟曱基）哌嗪-2-胺（0.0178 g，0.046 mmol)溶解於 無水DMSO(1.0 ml)中且裝入微波小瓶中。用反-環己 烧-1，4 -二胺（0.052 g，〇_456 mmol)處理此物質。接著在 100°C下加熱反應混合物1 8小時。使反應混合物冷卻至周 圍溫度。藉由製備型逆相HPLC純化物質，得到〇.〇〇86 g(32°/。）呈TFA鹽形式之反-#-(5_氯-4-(6-((四氫-2/ί-哌喃-4-基）曱基）胺基-3-(三氟曱基）哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷_ 1,4-二胺。LCMS 〇/z): 485.3 (ΜΗ+)，滯留時間=0.63 分 鐘。 實例38(化合物260) Ν2，_(反-4-胺基環己基）-3-氯-5·-氟-Ν6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2’，6-二胺 149752.doc -168- 201107307
步驟1。製備2,5-二氟吡啶-4-基蝴酸 Ο Ο 將二異丙胺（⑶^⑶^以咖攀解於益水 ，(22叫中且置於氬氣下。將溶液冷卻至挪，接著 藉由經10分鐘緩慢添加，用正丁基鋰（7 66 mi，1225 腿〇卜U Μ己烧溶液）處理。接著將新形成之lda(lda= --異丙基胺基链!，此縮寫念-E » .....子應列於通用階段中）冷卻 至-抓且藉由經30分鐘緩慢添加，用2,5_二^比。定（1()5 m卜1.33 g ’ 11.56 mmol)溶解於無水THF(3 ml)中之溶液處 理。添加完成後，在镇下攪拌反應混合物4小時。此 時’藉由逐滴添加，用硼酸三異丙酯(59〇 士 4 78 g， 25.4 mmol)溶解於無水THF(8.6 ml)中之溶液處理反應混合 物。添加完成後，使反應混合物升溫至周圍溫度，接著在 周圍溫度下再攪拌1小時。接著藉由添加4% Na〇H水溶液 (34 ml)淬滅反應混合物。分離各層且在冰浴中冷卻水層。 接著用6 N HC1(約10 ml)使其酸化至pH=4，而不使溫度超 過1〇 C。用EtOAc(3x50 ml)萃取此物質。接著用鹽水 (1χ50 ml)洗滌萃取物，乾燁（Na2S〇4)，過濾且於真空中移 除溶劑。用EkO濕磨所得殘餘物，得到〇 8〇84 g(44%)2,5--一乱°比淀-4 -基關酸。 步驟2。製備3-氣-2'，5’-二氟((四氫_2扒哌喃_4_基）甲基）_ 149752.doc -169· 201107307 2,聯吡啶-6-胺 將6-溴-5-氣-ΛΚ(四氫-2//-哌喃_4_基）甲基）吡啶·2_胺 (0.5 00 g ’ 1·64 mm〇i) ' 2,5-二氟吡啶_4 基蝴酸（〇 26〇 g， L64 mmoi)及碳酸納（2.45 ml，4 91 職〇1，2 m H2〇溶液） 溶解於DME(7.36 mi)巾。接著藉由錢氣喷射彡分鐘來使 溶液脫氣。接著用PdCl2(dppf) CH2Cl2加合物（〇 267 g， 0.327 mmol)處理。接著在105tT微波加熱反應混合物25 分鐘。再添加蝴酸（0.260 g，ΐ·64 mmol)及 PdCl2(dppf) CH2C12 加合物（0.267 g，0.327 mmol)及 H20(約 2 ml)。在 110 C下繼續微波加熱3 0分鐘。接著經由石夕藻土塾過濾、反 應混合物。接著於真空中濃縮濾液，得到1 2〇9〇 §粗產 物。對所得殘餘物進行矽膠管柱層析。使用1 〇 EtOAc/90 庚烧至80 EtOAc/20庚烧溶離，得到0.3584 g(65%)3-氣-2’，5'-二氟·Κ(四氫-2//-哌喃-4-基）甲基）_2,4'_聯吡啶-6-胺。LCMS (m/z): 340.0 (ΜΗ+)，滯留時間=〇.9〇分鐘。】Η NMR (400 MHz ’ 氯仿d ppm 1_37 (qd，3Η) 1.60 (br. s.， 2H) 1.68 (d, /=12.91 Hz, 3H) 1.84 (ddd, 7=11.15, 7.24, 4.30 Hz, 1H) 3.21 (t, J=6.26 Hz, 2H) 3.32-3.45 (m, 3H) 4.00 (dd, /=11.15, 3.72 Hz, 2H) 4.74 (br. s., 1H) 6.45 (d, J=9.00 Hz, 1H) 6.99-7.07 (m, 1H) 7.51 (d, 7=8.61 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H)。 步驟3。製備iV2’-(反-4-胺基環己基）-3-氯·5，-氟-iV6-((四 氫-2//-哌喃_4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2’,6-二胺 將3-氯_2’，5’-二氟-N-((四氫-2//-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯 149752.doc -170- 201107307 吼咬-6-胺（0.0509 g，0.150 mmol)溶解於無水 DMSO(3.0 ml)中且裝入微波小瓶中。用反-環己烷-υ—二胺（0.171 g ’ 1.498 mmol)處理此物質。接著S100°c下加熱反應混合 物18小時。再添加反-環己烷_i，4_二胺（〇·ΐ71 g，1.498 mmol)且在120°C下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物 冷卻至周圍溫度。藉由製備型逆相HPLC純化物質，得到 0.2410 g(30%)呈TFA鹽形式之iV2，-(反-4-胺基環己基）-3-氣-5’-氟-7V6-((四氫-2//"-旅喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吼咬-2’，6-二胺。LCMS (m/z): 434_2 (MH+)，滯留時間=0.55分鐘。 實例39(化合物282) N2’-(反-4-胺基環己基）_5’_氯-3-氟-N6-((四氫-2Η-»底喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吡啶-2’，6-二胺
步驟1。製備反-Nl-(5’-氯-3,6-二氟-2,4，-聯吡啶-2'-基）環 己烷-1，4-二胺：向5，-氣-2，，3,6-三氟-2,4，-聯吡啶（95 mg， 0.388 mmol)於DMSO(2.5 mL)中之溶液中添加反_M_二胺 基環己烷（177 mg，1.55 mmol)。在90°C下攪拌混合物2小 時。用乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物且用水洗滌。乾燥 (Na2S〇4)有機層，過濾並濃縮，得到137 mg粗反_N1_(5，_ 氯-3,6-一氣-2,4’-聯°比咬-2'-基）環己烧·ι，4-二胺，其不經進 一步純化即可使用。LCMS (m/z): 339.0 (ΜΗ+)，滯留時間 149752.doc -171 - 201107307 = 0.54分鐘。 步驟2。製備N2’-(反_4·胺基環己基）-5’-氯-3-氟-N6-((四 氫-2只-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2'，6-二胺：向反-：^1-(5'-氯-3,6-二氟-2,4’-聯吼咬-2' -基）環己炫-1，4-二胺（79 mg’ 0.388 mmol)於DMSO(1.5 ml)中之溶液中添加4-胺基 曱基四氫0底喃（161 mg，1.40 mmol)。在密封微波小瓶中， 在1 80°C下微波照射混合物1小時。藉由逆相HPLC純化粗 反應混合物且凍乾，得到呈TFA鹽形式之N2，-(反-4-胺基環 己基）-5’-氣-3-氟-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡 咬-2’，6-二胺。1^1^48(111/7):434.2 (1^111+)，滞留時間=〇.5 7 分鐘；4 NMR (400 MHz, DMSO-办）δ ppm 1.07-1.32 (m， 2H) 1.32-1.49 (m, 1H) 1.59 (d, J-12.91 Hz, 1H) 1.68-1.83 (m, 1H) 1.96 (dd, 2H) 2.93-3.04 (m, 1H) 3.06 (d, J=6.65 Hz, 1H) 3.24 (t, J=10.76 Hz, 1H) 3.54-3.70 (m, 1H) 3.82 (dd, J=10.96, 2.74 Hz, 1H) 6.53 (s, 1H) 6.57 (dd, J=9.19, 2.93 Hz, 1H) 7.41 (t，1H) 7.79 (d, ·7=3.91 Hz，2H) 8.04 (s， 1H)。 實例40(化合物283) 5'-氣-3-氟-N2’-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四 氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺
149752.doc •172- 201107307 製備5'-氯-3-氟-N2·-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己 基）-Ν6-((四氫-2Η- 0底喃-4-基）甲基）-2,4'-聯η比咬_2'，6_二 胺：向三氟乙酸Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5'-氯-3-氟-Ν6-((四 氫-2Η-派喃-4-基）甲基）-2,4'_聯D比唆-2’,6-二胺（3 0 mg， 0.055 mmol)與碳酸鈉（23 mg，0.22 mmol)於 DMSO(0.75 ml)中之混合物中添加對甲苯磺酸2-甲氧基乙酯5 mg， 0.066 mmol)。在密封微波小瓶中，在85°C下攪拌混合物20 Q 小時。過濾冷卻之反應混合物。藉由逆相HPLC純化濾液 且凍乾，得到5.0 mg呈TFA鹽形式之5·-氯-3-氟-N2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱 基）-2,4’-聯吼咬-2’，6-二胺。LCMS (m/z): 492.2 (MH+)，滞 留時間=0.57分鐘；NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.10-1.46 (m, 6H) 1.64-1.74 (m, 2H) 1.86 (br. s., 2H) 1.95-2.09 (m, 2H) 2.09-2.26 (m, 2H) 2.58 (br. s., 1H) 2.88 (t, /=5.09 Hz, 2H) 3.17 (t, J=6.26 Hz, 2H) 3.29-3.45 (m, 5H) 〇 3.53 (t, /=5.09 Hz, 3H) 4.00 (dd, /=11.35, 3.52 Hz, 2H) 4.34-4.47 (m, 1H) 4.54-4.68 (m, 1H) 6.35-6.48 (m, 2H) 7.31 (t，/=8.80 Hz, 1H) 8.11 (s，1H)。 實例41(化合物286) N2'-(反-4-胺基環己基）-3-溴-5'-氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2·，6-二胺
149752.doc -173- 201107307 製備Nr_(反_4·胺基環己基）-3-溴-5'-氣-N6-((四氯_211_0辰 喃-4-基）曱基）_2,4'_聯吡啶-2’，6-二胺：向3_演_5，_氯_2，_ 氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶_6_胺（1〇〇 mg，0.250 mmol)於DMSO(l mL)中之溶液中添加反_14二 胺基環己烷（114 mg，0.998 mmol)。在11 〇°c下授拌混合物 19小時。藉由逆相HPLC純化粗反應混合物且凍乾，得到 51 mg呈TFA鹽形式之N2’-(反-4-胺基環己基）_3_漠_5ι_ 虱->76-((四氫-211-派0^-4-基）甲基）-2,4’-聯°比咬-2，，6-二胺。 LCMS (m/z): 494.2/496.1 (MH+)，滞留時間=0.61 分鐘；】η NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06-1.31 (m, 4H) 1.31-1.49 (m, 2H) 1.49-1.64 (m, 2H) 1.64-1.82 (m, 1H) 1.85-2.11 (m, 4H) 2.93-3.12 (m, 3H) 3.22 (t, J=10.96 Hz, 2H) 3.61 (t, J = 10.76 Hz, 1H) 3.81 (dd, J=11.35, 2.74 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 6.48 (d, 1H) 6.82 (br. s., 1H) 6.94 (br. s., 1H) 7.59 (d, J=9.00 Hz，1H) 7.78 (d，J=3.91 Hz, 2H) 8.02 (s，1H)。 實例42(化合物288) (R)-3-(反-4-(5'-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基-2,4，-聯吡啶-2'-基-胺基）環己基胺基）—^卜三氟丙_2_醇
步驟1。製備N2，-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-N6-((四 149752.doc •174· 201107307 氫-2H-旅。南-4-基）甲基）-2,4’-聯〇比咬-2’，6-二胺：向5'-氯_2' 氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶_6_胺（5〇〇 mg，1.55 mmol)於DMSO(7 mL)中之溶液中添加反_14-二 胺基環己烷（710 mg，6.22 mmol)。在11 〇。〇下攪拌混合物 19小時。用水稀釋冷卻之反應混合物且用乙酸乙醋萃取。 依序用水及鹽水洗蘇合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過渡 並濃縮，得到600 mg N2，-(反-4-胺基環己基）_5'-氯-N6_((四 Q 氫-2H_哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2，,6-二胺。LCMS (m/z): 416.1 (MH+) ’ 滯留時間=〇_48分鐘。 步驟2。製備（R)-3-(反-4-(5，-氣-6-((四氫-2H-哌喃-4-基） 甲基）胺基-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環己基胺基）-^，卜三氟 丙_2-醇：向N2，-(反-4-胺基環己基）·5，·氯_Ν6·((四氫_2H-哌 喃-4-基）曱基）_2,4，-聯吡啶-2'，6-二胺（50 mg，0.120 mmol) 於2-丙醇（〇·8 mL)中之溶液中添加（Rx+)_3,3,3_三氟^ 環氧基丙烧（10.4 pL，0· 120 mmol)。在60°C下授拌混合物 〇 1 7小時。濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC純化所得殘餘 物且凍乾，得到63 mg呈TFA鹽形式之（R)-3-(反-4-(5，-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基-2,4，-聯吡啶-2，-基-胺基）環 己基胺基Vijj-三氟丙_2_醇。LCMS (m/z): 528.3 (MH+) ’ 滯留時間=〇 53 分鐘；1111^尺（4〇〇]\4出，0厘80-^6) δ ppm 1.08-1.34 (m, 4H) 1.36-1.56 (m, 2H) 1.61 (d, */=12.52 Hz, 2H) 1.70-1.90 (m，1H) 2.04 (d, «7=9.39 Hz, 3H) 2.13 (d, 7=11.74 Hz, 1H) 2.97-3.19 (m, 4H) 3.24 (t, /=10.76 Hz, 3H) 3.64 (d, J=10.96 Hz, 1H) 3.83 (dd, /=10.96, 2.74 149752.doc -175· 201107307
Hz, 2H) 4.36-4.50 (m, 2H) 6.54-6.68 (m, 2H) 6.70 (d, /=7.04 Hz, OH) 6.94 (br. s., OH) 7.23 (br. s., OH) 7.53 (br. s_, OH) 8.04 (s，OH) 8.76 (br. s.，2H)。 實例43(化合物289) (S)-3-(反-4-(3,5·-二氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基-2,4’-聯吡啶-2'-基-胺基）環己基胺基）-1,1，卜三氟丙-2-醇
步驟1。製備Ν2’-(反-4-胺基環己基）-3,5’-二氯_则-((四 氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2·,6-二胺：向3,5，-二 氯-2’ -氟-Ν-((四氫-2Η-α；^喃-4-基）甲基）-2,4'-聯π比咬-6_胺 (500 mg，1.40 mmol)於 DMSO(8 mL)中之溶液中添加 反-1，4-二胺基環己烧（641 mg ’ 5.61 mmol)。在95°C下授;拌 混合物3 8小時。用水稀釋冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯 萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾 餘’過渡並濃縮。措由碎膠急驟層析（二氯甲提/曱醇梯度） 純化粗物質，得到480 mg N2'-(反-4-胺基環己基）_3,5，_二 氯-N6-((四氫-2H-0底喃-4-基）甲基）-2,4’-聯〇比咬_2，6-二胺。 LCMS (m/z): 450.2 (ΜΗ+)，滯留時間=〇·55分鐘。 步驟2。製備（S)-3-(反-4-(3,5，-二氣|((四氯韻_〇底喃 基）曱基）胺基-2,4’-聯吼咬-2'-基-胺基）環己基胺基 149752.doc •176- 201107307
二氣丙-2-醇：向N2，-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氯-N6-((四 氮-2H-旅。南_4-基）甲基）_2,4，-聯吡啶_2'，6-二胺（54 mg， 0.120 mmol)於2-丙醇（0.4 mL)中之溶液中添加（s)-㈠-3,3,3-二 1_1，2_環氧基丙烷（10.4 pL，0.120 mmol)。在 70。(：下攪 拌混合物2小時。濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC純化所 得殘餘物且凍乾，得到Μ „^呈丁!^鹽形式之（s)_3·(反_4_ (3，5'-二氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基_2,4，_聯吡 σ定-2'•基-胺基）環己基胺基）―丨丄卜三氟丙_2_醇。[CMS (m/z): 562.3 (ΜΗ+)’ 滯留時間=0.70分鐘；NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.01-1.33 (m, 4H) 1.35-1.65 (m, 4H) 1.64-1.84 (m, 1H) 1.93 -2.23 (m, 4H) 2.94-3.18 (m, 4H) 3.17-3.35 (m, 3H) 3.53-3.69 (m, 1H) 3.81 (dd, /=11.35, 2.74 Hz，2H) 4.33-4.48 (m，1H) 6.38 (s，1H) 6.55 (d，1H) 6.82 (br. s·，1H) 6.93 (br. s., 1H) 7.23 (br. s.，1H) 7.48 (d， 1H) 8.02 (s，1H) 8.72 (br· s_, 2H)。 實例44(化合物292) 3-溴-5'-氯-N2’-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2·，6-二胺
製備3-溴-5’-氯-Ν2’-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己 149752.doc -177· 201107307 基）^6-((四氫_21~1-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二 胺.向N2’-(反-4-胺基環己基）-3-溴-5'-氯-N6-((四氫_2Η-α底 喃-4-基）甲基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺（30 mg，0.061 mmol) 與碳酸鈉（19 mg，0.18 mmol)於DMSO(0.6 ml)中之混合物 中添加對曱苯磺酸2-曱氧基乙酯（21 mg，0.091 mmol)。在 密封微波小瓶中，在85°C下攪拌混合物20小時。過濾冷卻 之反應混合物。濃縮》慮液’藉由逆相HPLC純化所得殘餘 物且凍乾’得到3.8 11^呈丁卩八鹽形式之3-溴-5，-氣^2，-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺。LCMS (m/z): 554.1 (MH+)，滯留時間=〇.6l分鐘。 實例45(化合物295) 3,5’-二氣-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基胺基）環己基）_2,4'_聯吡啶- 2'，6-二胺
製備3,5’-二氣-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-N2，-(反-4-((R)-3,3,3-三氟_2_甲氧基丙基胺基）環己基）_2,4，_聯。比 咬-2’，6-二胺：向 3,5'-二氯 _2，-氟-Ν-((四氫-2Η-α底喃-4-基） 曱基）-2,4'-聯吡啶 _6_胺（36 mg，〇10 mmol)於 DMSO(0.4 149752.doc -178- 201107307 mL)中之溶液中添加反-N1_((R)_3,3,3_三氟甲氧基丙基） 環己院-1，4-二胺（48 mg ’ 0.20 mmol)及2 6_二甲基〇比唆 (〇_〇23 mL，0_20 mmol)。在120°C下攪拌混合物2〇小時。 藉由逆相HPLC純化冷卻之反應混合物且;東乾，得到u 4 mg呈TFA鹽形式之3,5|-二氯-N6-((四氫_2H_哌喃_4_基）曱 基）-N2 -(反-4_((r)_3,3,3-二氟_2·甲氧基丙基胺基）環己 基）-2,4，-聯。比啶 _2|，6_二胺。LCMS (m/z): 576 2 (MH+)，滞 留時間=0.68分鐘。 實例46(化合物297) 反-4-(3,5’-二氯-6-(X2,2-二甲基四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）胺 基-2,4'-聯吡啶-2·-基-胺基）環己醇
〇 製備反_4_(3,5·-二氯-6-((2,2_二甲基四氫_2H-〇底喃_4_基） 甲基）胺基- 2,4·-聯0比咬- 2'-基-胺基）環己醇：向3,5，_二氣_2' 礼-之^’-聯吼咬^-基“之:^-一甲基四風-之只-派鳴-斗-基丨甲矣） 胺基甲酸第三丁酯（30 mg’ 0.062 mmol)於 DMSO(0.4 mL) 中之溶液中添加反-4-胺基環己醇（36 mg，0.3丨mm〇1)及 DIEA(0.022 mL，0.12 mmol)。在 135。(：下搜拌混合物 3 小 時。用水稀釋冷卻之反應混合物且用乙酸乙酯萃取。乾燥 (NadO4)合併之萃取物，過濾並濃縮。將所得殘餘物再溶 149752.doc -179- 201107307 解於三氟乙酸（1 mL)中，在周圍溫度下攪拌15分鐘，接著 於減壓下濃縮。藉由逆相HPLC純化所得粗殘餘物且;東 乾’得到23 mg呈TFA鹽形式之反-4-(3,5’-二氯_6_((22_二 曱基四虱-2H- 0辰喃-4-基）曱基）胺基-2,4’-聯π比0定_2，_美_胺 基）環己醇。LCMS (m/z): 479_3 (MH+)，滯留時間=〇 72分 鐘；1H NMR (400 MHz，DMSO-办）δ ppm 0.96 (d，《/=12 91
Hz, 2H) 1.08 (s, 6H) 1.15-1.35 (m, 4H) 1.54 (d, 7=12.91 Hz, 2H) 1.71-2.10 (m, 5H) 3.00 (d, J=6.65 Hz, 2H) 3.31-3.63 (m，5H) 6.47 (s，1H) 6.58 (d，1H) 7.50 (d, J=9.〇〇 Hz， 1H) 8.05 (s，1H)。 實例47(化合物298) (28)-3-(反-4-(3,5，-二氯-6-((2,2-二甲基四氫-211-哌喃-4-基） 甲基）胺基-2,4’-聯吡啶-21-基-胺基）環己基胺基）-1,1,1-三氟 丙-2-醇
步驟1。製備N2，-(反-4·胺基環己基）_3,5·-二氣-N6-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4·-聯吡啶-2’，6-二胺： 向3,5，-二氣-2，-氟-2,4'-聯《•比咬-6-基（（2,2_二曱基四氫_2H_0底 喃-4-基）曱基）胺基甲酸第三丁酯（4〇 mg，0.083 mmol)於 DMSO(0_4 mL)中之溶液中添加反-1，4-二胺基環己烧（47 149752.doc •180- 201107307 mg ’ 0.41 !!1111〇1)及〇圯入（0 029 mL，〇 17 mm〇1)。在 12〇〇C 下擾掉合物2小時。用水稀釋冷卻之反應混合物且用乙 酸乙酯萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物再溶解於三氟乙酸（1 mL)中’在周圍溫度下攪拌15分鐘，接著於減壓下濃縮。 將所得殘餘物溶解於DCM中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌’乾燥（Na2S〇4)，過濾並濃縮，得到39 mg N2'-(反-4-胺 〇 基環己基）-3,5'-二氯-N6-((2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基） 甲基）-2,4、聯吡啶 _2，，6_ 二胺。LCMS (m/z): 478.4 (MH+)， 滯留時間=0.64分鐘。 步驟2。製備（S)-3-(反 _4·(3,5，_ 二氯_6_((四氫_25^ 哌喃 _4_ 基）曱基）胺基-2,4，-聯吼啶-2，-基-胺基）環己基胺基 三氣丙-2-醇：向犯'-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氣-：^6- ((2,2-一曱基四氫_211-派°南-4-基）曱基）-2,4'-聯0比。定-2'，6-二 胺（19 mg，0.040 mmol)於2-丙醇（0.3 mL)中之溶液中添加 〇 (SH-)-3,3,3-三氟-1,2-環氧基丙烷（3.4 μΐ^，0_040 mmol)。 在70°C下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物。藉由逆相 HPLC純化所得殘餘物且凍乾，得到91 mg呈TFA鹽形式之 (2S)-3-(反-4-(3,5’-二氣-6-((2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基） 曱基）胺基-2,4’-聯吡啶-2，-基-胺基）環己基胺基三氟 丙-2-醇。LCMS (m/z): 590.5 (MH+)，滞留時間=0.71 分 鐘；1H NMR (400 MHz, DMSO-办）δ ppm 0.81-1.32 (m， 12H) 1.33-1.66 (m，4H) 1.82-1.99 (m，1H) 1.99 -2.21 (m, 4H) 2.89-3.04 (m, 2H) 3.04-3.19 (m, 2H) 3.27 (d, J=2.3s 149752.doc •181- 201107307
Hz, 2H) 4.40 (br. s., 1H) 6.38 (s, 1H) 6.55 (d, 7=9.00 Hz, 1H) 6.77 (br. s., 1H) 6.91 (br. s., 1H) 7.21 (br. s., 1H) 7.48 (d, J=9.00 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) ° 實例48(化合物301) 5'-氯-N6-((四氫-2H-哌喃_4·基）曱基）_N2’_(反-4-(2-(三氟甲 氧基）乙基胺基）環己基）_2,4，_聯吡啶-2，，6-二胺
製備51-氣-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-(2-(三氟曱氧基）乙基胺基）環己基）_2,4，_聯吡啶-2'，6-二胺：向 N2’-(反-4-胺基環己基）_5’_氣-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基）-2,4’-聯吡啶-2，，6-二胺（42 mg，0.10 mmol)及三乙胺 (0.028 mL，0_20 mmol)於氯仿（0.4 ml)中之混合物中添加 二氟曱烧石頁酸2-(三敗曱氧基）乙醋（39 mg，0·15 mmol)。在 周圍溫度下攪拌混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合 物’藉由逆相HPLC純化且凍乾，得到32 mg呈TFA鹽形式 之5’-氯-N6-((四氫-2H-哌喃_4_基）曱基）-N2，-(反-4-(2-(三氟 甲氧基）乙基胺基）環己基）-2,4，-聯吡啶-2’，6-二胺。LCMS (m/z): 528.4 (MH+)，滯留時間=〇.53分鐘；NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.09-1.34 (m, 4H) 1.35-1.54 (m, 2H) 1.55-1.69 (m, 2H) 1.73-1.89 (m, 1H) 1.94-2.17 (m, 4H) 149752.doc •182· 201107307 3.04-3.15 (m，1H) 3.14-3.20 (m，2H) 3.20-3.30 (m, 2H) 3.30-3.47 (m，2H) 3.55-3.72 (m, 1H) 3.84 (dd, «/=il l5 2.54 Hz, 2H) 4.35 (t, /=4.70 Hz，2H) 6.65 (s，1H) 6.67-6.83 (m，2H) 7.05 (br. s·，OH) 7.46-7.68 (m，OH) 8.06 (s, 〇iJ) 8.82 (d, »/=3.52 Hz, 2H)。 實例49(化合物302) 〇 3,5’-二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-N2，-(反-4-(2-(三 氟曱氧基）乙基胺基）環己基）-2,4'-聯°比啶-2’,6-二胺
製備3,5'-二氯-N6-((四氫-2H-0底喃-4-基）曱基）-N2’-(反
(2_(二氣甲氧基）乙基胺基）環己基）-2,4Ί|^π比咬- 2·，6 -二胺. 向Ν2'-(反-4-胺基環己基）-3,5’-二氯·Ν6-((四氫-2Η-哌喃 基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺（45 mg，0.10 mmol)及三乙 胺（0.028 mL，0.20 mmol)於氯仿（0.4 ml)中之混合物中添 加三氟甲烷磺酸2-(三氟曱氧基）乙酯（39 mg，0.15 mmol)。 在周圍溫度下搜摔混合物1小時。於減壓下濃縮反應混合 物，藉由逆相HPLC純化且凍乾，得到29 mg呈TFA鹽形式 之 3,5’-二氣-N6-((四氫-2H-哌喃 _4·基）甲基）_N2，-(反-4-(2-(三氟甲氧基）乙基胺基）環己基）-2,4，-聯°比啶-2，，6-二胺。 LCMS (m/z): 562.4 (MH+)，滯留時間=〇·67分鐘；4 NMR 149752.doc -183- 201107307 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.32 (m, 4H) 1.36-1.52 (m, 2H) 1.58 (d, 7=12.91 Hz, 2H) 1.65-1.84 (m, 1H) 2.07 (d, J=10.56 Hz, 4H) 2.99-3.17 (m, 3H) 3.23 (t, J=10.76 Hz, 2H) 3.35 (br. s., 2H) 3.64 (br. s., 1H) 3.72-3.89 (m, 2H) 4.34 (t, J=4.89 Hz, 2H) 6.32-6.47 (m, 1H) 6.49-6.65 (m, 1H) 6.67-7.10 (m, 2H) 7.49 (d, J=9.00 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.75 (d, J=3.91 Hz, 1H)。 實例50(化合物284) N2'-(反-4-胺基環己基）_5'_ 氣-N6-(((2R,6S)-2,6-二曱基四 氮-21^-0底'5南-4-基）甲基）-2,4'-聯。比。定-2|，6-二胺
在反應容器中’在1 l〇°C油浴中加熱5·-氯-N-(((2R，6S)-2,6-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2，-氟-2,4，-聯吡啶-6-胺 L(30 mg，0.08 mmol)、反-1,4-環己烷二胺（49 mg，〇 43 mmol)及三乙胺（26 mg，0.25 mmol)於 1.5 ml DMSO 中之混 合物16小時。藉由LC/MS證實形成所需產物。用乙酸乙醋 稀釋反應混合物溶液，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃缩。 藉由HPLC純化粗化合物，得到呈TFA鹽形式之所需產物。 LCMS (m/z): 444.2/446.2 (MH+)，滯留時間=〇 54分鐘。 149752.doc -184- 201107307 實例51(化合物285) 5'-氣-N6-(((2R，6S)-2,6-二甲基四氲 _2H-娘0南-4-基）甲 基）-N2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）_2,4'-聯吼咬-2’，6-二胺
在反應容器中’在105°C油浴中加熱N2，-(反-4-胺基環己 基）-5'-氯-N6-(((2R，6S)-2,6-二甲基四氫-2H-0底喃-4-基）甲 基）-2,4'-聯吡啶-2'，6-二胺化合物 284(20 mg，0.045 mmol)、對甲笨續酸2 -甲氧基乙醋（14 mg，0.06 mmol)及碳 酸鈉（9.6 mg，0.09 mmol)於1 ml DMSO中之混合物3小 〇 時。藉由LCMS(MH+ 502/504 ’ 0.58分鐘）證實形成所需產 物’其中轉化率為約50%。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水 洗滌’經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由HPLC純化粗產物，得 到呈TFA鹽形式之所需產物。Lcms (m/z): 502.2/504.2， 滯留時間=0.56分鐘。 實例52(化合物191) N2'-((lR，3R)-3-胺基環戊基）_5’_ 氣-N6-(3-氟苯曱基）-2,4，- 聯吡啶-2',6-二胺 149752.doc -185- 201107307
Cl
"NH2
步驟1。製備6-溴-N-(3-氟苯甲基）吼啶-2-胺：向2,6-二 溴0比咬（7.1 g，30.0 mmol)中添加用氬氣吹拂之NMP(16 mL)、（3-氟苯基）甲胺（4·13 g，b o mm〇1)及亨格氏鹼ο·% mL，33·0 mmol)。在115_12〇乞下攪拌粗反應混合物168小 時，藉由LCMS進行跟蹤。冷卻粗混合物，添加25〇…乙 酸乙酯，用餘和碳酸氫鈉（2次）、水（2次）、飽和鹽溶液（i 次）洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠層析， 使用120 g管柱，用含0%-20%乙酸乙酯之己烷溶離來純化 粗物質。將所需溶離份濃縮至怪定質量，得到7 11公克呈 游離鹼形式之標題化合物，其不經進一步純化即可使用。 LCMS (m/z): 281.1/283.1 (MH+) > 步驟2。製備5，-氣·2，_氟_N_(3_氣苯甲基），-聯:咬_6 胺： 向6-溴-N-(3-氟苯甲基）吡啶_2_胺（ g，7.11 mmol)中 添加5_氯-2-氟口比啶_4-基酉明酸（1996 2，】！,、 ν & J 11.38 mmol) '
PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物465
l ⑽ g 0.569 mm〇l)、DME (27ml)及最後2M碳酸鈉（9.25ml’l85()mm命在赋 下授拌粗反應物3小時’藉由LCMS進行跟縱。冷卻粗混合 物，添加25 ml乙酸乙酯及2〇 m ^ 過濾亚濃縮，得到 粗產物。藉由矽膠層析，使用12〇 运&孝主，甩含0〇/〇-20〇/〇乙 149752.doc -186. 201107307 酸乙醋之己烷溶離來純化粗物質。將所需溶離份濃縮至恆 疋質量’得到1.259公克呈游離驗形式之標題化合物，其 不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 332.2 (MH+)，滯 留時間=0.92分鐘。
步驟3。製備（lS,3R)-3-(5，-氣-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4，-聯。比啶-2'-基-胺基）環戊醇：向5，-氯_2，-氟-N-(3-氟苯曱基）-2,4’-聯吼啶-6-胺（75 mg，0,226 mmol)中添加（is，3R)-3-胺 0 基環戊醇（68.6 mg，0.678 mmol)、ΝΜΡ(0.75 ml)及三乙胺 (0.158 ml ’ 1_130 mmol)。在100°C下攪拌粗反應混合物is 小時，且藉由LCMS跟蹤反應進程。冷卻粗反應混合物， 過濾且藉由製備型LC純化。收集產物溶離份，添加5〇 mL 1 M NaOH及5 0 mL EtOAc。移除水層，用5〇 mL飽和鹽溶 液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且縮減至恆定質量。獲得 28 mg所需化合物。LCMS (m/z): 413.1 (MH+)，滯留時間 = 0.67分鐘；NMR (400 MHz，氯仿-式 25。(：）δ ppm 1.71 〇 (d, J=14.09 Hz, 1H) 1.75-1.91 (m, 2H) 1.97-2.05 (m, 1H) 2.10-2.16 (m, 1H) 2.61 (br. s., 1H) 4.03-4.18 (m, 1H) 4.39 (tt, J=4.84, 2.59 Hz, 1H) 4.55 (d, J=5.09 Hz, 2H) 5.19 (br. s., 2H) 6.41 (d, J=8.22 Hz, 1H) 6.55 (s, 1H) 6.90-7.02 (m, 2H) 7.05-7.18 (m, 2H) 7.24-7.34 (m, 1H) 7.43-7.55 (m, 1H) 8.07 (s, 1H)。 步驟4。製備N2'_((lR,3R)-3-胺基環戊基）-5，-氯-N6-(3-氟 苯甲基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺：向（lS，3R)-3-(5，-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4'-聯《•比啶-2'-基-胺基）環戊醇（28 mg， 149752.doc -187· 201107307 0·068 mmol)中相繼添加dcm(1 ml)、二異丙基乙胺（0.030 ml，0.170 mmol)及曱磺醯氣（5，81 μΐ，〇·〇75 mmol)，在周 圍溫度下攪拌1小時，且藉由LCMS進行跟蹤。再添加3 μί 曱磺酿氯且在周圍溫度下再攪拌反應混合物30分鐘。藉由 旋轉蒸發移除DCM，且將粗（lS,3R)-3-(5，-氣-6-(3-氟苯甲 基胺基）-2,4’-聯吡啶_2，-基·胺基）環戊基（LCMS (m/z): 491.2 (MH+) ’滯留時間=0.76分鐘）再溶解於2 mL DMF中。添加 疊氮化鈉（8.82 mg，0.136 mmol)及二異丙基乙胺（0.030 ml ’ 0_170 mmol)，且在50°C下加熱反應混合物18小時， 此時藉由LCMS僅觀測到N2'-((lR,3R)-3-疊氮基環戊基）-5，-氯^6-(3-氟苯曱基）_2,4，-聯吡啶-2，,6-二胺，1^]^18(111/2): 43 8·2 (MH+)，滞留時間=〇·83分鐘。使所得反應混合物分 配於乙酸乙酯與水之間。移除水層，且相繼用水（丨次）及飽 和鹽溶液（1次）洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且縮減至恆定 質量。將粗N2’-((lR，3R)-3-疊氮基環戊基）-5，-氯-Ν6-(3-氟 苯甲基）-2,4’-聯吡啶-2，，6-二胺（20 mg，0.046 mmol，LCMS (m/z): 43 8.2 (MH+)，滯留時間=〇·83分鐘）溶解於1 mL甲醇 中’且在氬氣下添加10〇/〇纪/木炭（4.86 mg，0.046 mmol)。 在周圍溫度下’在攪拌下使H2鼓泡穿過溶液歷時1小時， 且藉由LCMS跟蹤反應。經由矽藻土過濾粗反應混合物， 用曱醇洗滌，縮減體積，再溶解於DMSO中，過濾且經由 製備型LC純化。合併所得產物溶離份，接著添加5〇 mL 1 M NaOH及50 mL EtOAc。移除水層，用飽和鹽溶液洗滌有 機層，經硫酸鈉乾燥，且縮減至恆定質量。獲得8 mg所需 149752.doc -188- 201107307 化合物。LCMS (m/z): 412.1 (MH+)，滯留時間=〇·58 分 鐘；1H NMR (300 MHz，氯仿-式 25。〇 δ ppm 1.31-1.54 (m, 2H) 1.71-1.86 (m, 4H) 1.98-2.13 (m, 1H) 2.20-2.35 (m, 1H) 3.54 (qd, /=6.35, 6.15 Hz, 1H) 4.14 (sxt, /=6.56 Hz, 1H) 4.55-4.67 (m, 3H) 5.11 (t, J=5.86 Hz, 1H) 6.40 (d, /=8.50 Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 6.88-7.02 (m, 1H) 7.12-7.16 (m，1H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.47-7.52 (m, 1H) 8.09 (s, 1H)。 實例53(化合物205) (15,311)-3-(5'-氣-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4'-聯吡啶-2'-基-胺 基）-N，N-二甲基環戊烷曱醯胺 Η
步驟1。製備6-溴-N-(3-氟苯曱基）吡啶-2-胺：向2,6-二 溴吡0定（7.1 g，30.0 mmol)中添加用氬氣吹拂之NMP(16 111]^)、（3-氟笨基）曱胺（4_13 8，33.〇111111〇1)及亨格氏鹼（5.76 mL，33.0 mmol)。在115-120°C下授拌粗反應混合物168小 時，藉由LCMS進行跟蹤。冷卻粗混合物，添加250 ml乙 酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉（2次）、水（2次）、飽和鹽溶液（1 次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠層析， 使用120 g管柱，用含0%-20%乙酸乙酯之己烷溶離來純化 粗物質。將所需溶離份濃縮至恆定質量，得到7.11公克呈 149752.doc 189· 201107307 游離驗形式之標題化合物’其不經進一步純化即可使用。 LCMS (m/z): 281.1/283.1 (MH+)，滯留時間=1.03 分鐘。 步驟2。製備氯-2'-氟-N-(3-氟苯甲基）_2,4，-聯吡咬_6_ 胺：向6->臭-N-(3 -氟苯曱基）〇比咬-2-胺（2.0 g，7.11 mmol)中 添加 5-氯-2-氟吡啶 _4-基_酸（1.996 g，11.38 mm〇1)、
PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（0.465 g ’ 0.569 mmol)、DME (27 ml)及最後 2 M碳駿納（9.25 ml ’ 18.50 mmol)。在 loo °c 下挽掉粗反應混合物3小時，藉由LCMS進行跟縱。冷卻粗 混合物，添加25 ml乙酸乙酯及20 ml曱醇，過濾並濃縮， 得到粗產物。藉由矽膠層析，使用120 g管柱，用含 0%-20%乙酸乙酯之己烧溶離來純化粗物質。將所需溶離 份濃縮至恆定質量，得到1.259公克呈游離鹼形式之標題 化合物，其不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 332.2 (MH+)，滯留時間=0·92分鐘。 步驟3:製備（18,311)-3-(5’-氣-6-(3-氟苯曱基胺基）_2,4，_ 聯吡啶-2’-基-胺基）環戊烷曱酸：向5，-氣-2，-氟-Ν-(3-氟苯 曱基）-2,4’-聯0比咬-6-胺（100 mg，0.301 mmol)中添加 (lS，3R)-3-胺基環戊烷甲酸（117 mg，0.904 mmol)、氫氧化 卸粉末（85 mg，1.507 mmol)及二°惡烧（1 ml)。在密封容器 中，在100°C下攪拌反應混合物18小時且藉由LCMS進行跟 蹤。使粗反應混合物分配於3 0 mL飽和氣化鍵與3 0 mL乙酸 乙酯之間。移除有機層，經硫酸鈉乾燥並縮減體積。將此 物質再溶解於1.5 mL DMSO中，過濾，且經由製備型LC純 化。合併產物溶離份且用50 mL乙酸乙酯萃取，其經硫酸 149752.doc -190- 201107307 納乾燥並濃縮至丨亙定質量。獲得1 〇 mg所需化合物。LCMS (m/z): 441.2 (MH+)，滯留時間=0.68分鐘。4 NMR (400 MHz，氯仿-ci，25°C) δ ppm 1.59 (m，2H) 1.83 (m, 2H) 1.99 (m, 1H) 2.72 (m, 1H) 3.40 (br. s., 1H) 3.78 (br. s., 1H) 4.42 (br. s.5 1H) 5.48 (br. s., 1H) 6.29 (d, /=8.22 Hz, 1H) 6.50 (s, 1H) 6.80-6.92 (m, 2H) 6.95-7.10 (m, 2H) 7.16-7.25 (m, 1H) 7.38 (t，/=8.02 Hz，1H) 7.89 (s，1H)。 ^ 步驟4。製備（lS，3R)-3-(5'_氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4’- 聯吡啶-2’-基-胺基）-N，N-二曱基環戊烷曱醯胺：向（1S，3R)-3-(5'-氣- 6- (3-氟苯曱基胺基）-2,4'-聯°比咬-2' -基-胺基）環戊 烧甲酸U-31332-EXP080(10 mg ’ 0.023 mmol)中添加 2 Μ二 甲胺之THF 溶液（0.011 ml，0.023 mmol)、Ν1-((乙基亞胺 基）亞曱基）-N3，N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽（8.70 mg， 0.045 mmol)、3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇（4.32 mg ’ 0_032 mmol)，接著添加二曱基甲醯胺（1 ^1)及二異丙 〇 基乙胺（0.016 ml ’ 0·091 mmol)，在周圍溫度下攪拌反應混 合物18小時且藉由LCMS跟蹤進程。過濾粗反應混合物且 藉由製備型LC純化。合併產物溶離份，添加5〇 mL 1 Μ
NaOH及50 mL乙酸乙酯。移除有機層，用5〇 mL 1 Μ
NaOH、50 mL飽和鹽溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥’且縮減至 恆定質量。獲得3 mg所需化合物。LCms (m/z): 468.1 (MH+)，滯留時間=〇·72分鐘，iH NMR (3〇〇 MHz，氣仿 δ ppm 1.77-2.16 (m, 6H) 2.96 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 3.10-3.25 (m, 1H) 4.29 (m, 1H) 4.56 (d, J=5.27 Hz, 2H) 5.12 (br. s., 149752.doc •191· 201107307 1H) 5.87 (br. s., 1H) 6.38 (d, J=8.50 Hz, 1H) 6.58 (s, 1H) 6.91-7.01 (m，1H) 7.06-7.20 (m, 1H) 7.26-7.37 (m，2H) 7.44-7.53 (m，1H) 8.09 (s，1H)。 實例54(化合物235) 5'-氯-N6-(3-氟苯甲基）-：^2，-(;(111，38)_3_((曱基胺基）甲基）環 戊基彳^/’-聯吼咬-之^-二胺
CI
步驟1。製備6-溴-Ν-(3-氟苯甲基广比啶_2_胺：向2,6_二 溴吡啶（7.1 g，30.〇 mm〇i)中添加用氬氣吹拂之ΝΜρ(ι6 mL)、（3-氟苯基）甲胺（4.13 g，33〇mm〇1)及亨格氏驗a% mL，33_0 mmol)e在115_12〇。〇下攪拌粗反應混合物168小 時，藉由LCMS進行跟蹤。冷卻粗混合物，添加25〇⑺丨乙 酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉（2次）、水（2次）、飽和鹽溶液〇 次）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠層析， 使用120 g管柱，用含0%_20%乙酸 口曰^已烷溶離來純化 粗物質。將所需溶離份濃縮至恆定質量，得到7.1丨公克呈 游離鹼形式之標題化合物，其不經進— 步純化即可使用。 LCMS (m/Z): 281.1/283.1 (MH+)，滯留時間=1〇3 分鐘。 步驟2。製備5，_氣_2,_氟氺_(3_氟笨刀里 了暴）-2,4’-聯吡啶_6_ 胺：向6-溴-N-(3-氟苯曱基）吡啶_2_胺（2 • § ’ 7· 11 mmol) 149752.doc -192- 201107307 中添加 5-氯-2-氟吡啶 _4-基_酸（1.996 g，11.38 mmol)、 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（0.465 g，0.569 mmol)、DME (27 ml)及 2 M碳酸鈉（9.25 ml，18.50 mmol)。在 100°C 下攪 拌粗反應混合物3小時’且藉由LCMS跟蹤反應進程。冷卻 粗混合物，添加25 ml乙酸乙酯及20 ml甲醇，過濾並濃 縮，得到粗產物。藉由矽膠層析，使用12〇 g isCO管柱， 用含0%-20%乙酸乙酯之己烷溶離來純化粗物質。將所需 0 溶離份濃縮至恆定質量，得到1.259公克呈游離鹼形式之 標題化合物，其不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 332.2 (MH+)，滯留時間=〇.92分鐘。 步驟3。製備（ir，4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烧-2-曱酸第三丁酯：在大氣壓之出下，在周圍溫度下攪 拌（lS，4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（2 g，18.33 mmol)與 10% Pd/C(0.780 g，0.733 mmol)於 MeOH(100 ml) 中之混合物2小時，且藉由LCMS跟蹤反應進程。經由矽藻 〇 土濾出Pd/C且用MeOH洗滌濾餅。濃縮合併之有機物，得 到粗（lR，4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮。LCMS (m/z): 112· 1 (MH+)，滯留時間=〇.3〇分鐘。將所得殘餘物再溶解 於DCM(100 ml)中，向其中添加二碳酸二第三丁酯（8.51 ml，36.7 mmol)及DMAP(1.231 g，10.08 mmol)且在周圍溫 度下攪拌18小時，並藉由LCMS跟蹤反應進程。移除溶 劑，且經由管柱層析（10-40% EtOAc :庚烷）純化粗反應混 合物。將所需溶離份濃縮至恆定質量，得到白色固體 (lR，4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸第三丁酯 149752.doc •193- 201107307 (2.99 g，14·15 mmol)。LCMS (m/z): 156.2 (M-tBu)，滯留 時間=0.75分鐘。 步驟4。製備（lR，3S)-3-(羥基甲基）環戊基胺基曱酸第三 丁酯 將（lR,4S)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸第三 丁酯（2.99 g，14.15 mmol)溶解於MeOH(40 ml)中並冷卻至 〇°C。添加硼氫化鈉（1.071 g，28·3 mmol)且在0°C下攪拌反 應物1小時，並藉由LCMS跟蹤反應進程。移除MeOH且使 所得殘餘物分配於EtOAc(250 mL)與H2O(250 mL)之間。用 鹽水（250 mL)洗滌有機層，經Na2S04乾燥，且於減壓下濃 縮。藉由管柱層析（含50-100% EtOAc之庚烧）純化粗物 質’得到呈白色固體狀之（lR，3S)-3-(羥基曱基）環戊基胺基 曱酸第三丁酯（2.92 g，13.56 mmol)。LCMS (m/z): 160.2 (M-tBu)，滯留時間=〇.65分鐘。 步驟5。製備（（lS，3R)-3-胺基環戊基）曱醇：將（iR,3S)_3_ (經基甲基）環戊基胺基曱酸第三丁酯（2.92 g，13.56 mmol) 分散於仏0(5〇 ml)中且在1〇〇。〇下回流is小時，藉由[CMS 進行跟蹤。藉由與甲苯（5〇 mLx3)共沸來移除水。所收集 呈透明黏性油狀之（（lS，3R)-3-胺基環戊基）曱醇（1.92 g， 12.50 mmol)不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 1161 (MH+)，滯留時間=0.67分鐘。 步驟6。製備（（is,3R)-3-(5，-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4，- 聯吼啶-2，-基-胺基）環戊基）甲醇：向5，_氯_2，_氟屮_(3_氟苯 甲基）-2,4·-聯吡啶-6-胺（1〇〇 mg，0.301 mmol)中添加 149752. doc •194· 201107307 DMSO(l ml)、（（lS，3R)-3-胺基環戊基）甲醇（104 mg，0.903 mmol)及 ΤΕΑ(0·21 ml，1 ·5 1 mmol)。在 100°C 下授拌粗混合 物20小時，藉由LCMS進行跟蹤。冷卻粗反應混合物，用 EtOAc(60 mL)稀釋，用 H2O(60 mLx2)、鹽水（60 mL)洗 滌，經Na2S04乾燥並縮減體積。使粗物質吸附於矽膠上， 且藉由矽膠層析（40-80% EtOAc/庚烷，12 g ISCO二氧化矽 管柱）純化，得到（（lS,3R)-3-(5^氣-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2,4'-聯吡啶-2'-基-胺基）環戊基）甲醇（101 mg，0.237 mmol)。LCMS (m/z): 427.1 (MH+)。滯留時間=0.69分鐘。 步驟7。製備（lS,3R)-3-(5·-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環戊烷甲醛 在經火焰乾燥且經氬氣淨化之20 mL錐形燒瓶中，將乙 二醯氯（0.025 ml，0.281 mmol)溶解於 DCM(0.5 ml)中且在 氬氣下冷卻至-78°C。將 DMSO(0.030 ml，0.422 mmol)溶 解於DCM(0.5 ml)中且逐滴添加至先前溶液中（吾未見此處 有問題）。在-78°C下攪拌此物質30分鐘。將（（lS，3R)-3-(5’_ 氯-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吼啶-2'-基-胺基）環戊基）甲 醇（60 mg，0.141 mmol)溶解於DCM(0.5 ml)中且逐滴添加 至反應混合物中。在-78°C下攪拌所得混合物60分鐘。將 TEA(0.078 ml，0.562 mmol)溶解於 DCM(0.5 ml)中且逐滴 添加至反應混合物中，隨後攪拌反應混合物並經2小時升 溫至周圍溫度。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和 NH4C1(30 mlx3)、H2O(30 mL)、鹽水（30 mL)洗滌，經 Na2S04乾燥且縮減體積。所得殘餘物不經進一步純化即可 149752.doc -195- 201107307 使用。LCMS (m/z): 425.2 (MH+)，滯留時間=〇·72。 步驟8。製備5·-氣-Ν6-(3-氟苯曱基）_N2，-((lR,3S)-3-((^ 基胺基）甲基）環戊基）-2,41-聯。比》定-2’,6-二胺 向（lS，3R)-3-(5’_氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4’-聯吼啶-2’-基~胺基）環戊烧甲酸（20 mg ’ 0.047 mmol)中添加甲胺之 THF 溶液（0.5 ml ’ 1.0 mmol)及 DCM(0.5 mL)。添加乙酸 (2.69 μ卜0.047 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（14 96 mg， 0.071 mmol)且在周圍溫度下攪拌2小時，並藉由lcMS跟 蹤反應進程。移除溶劑，且將粗反應混合物再溶解於1 5 mL DMSO中’隨後使用製備型HPLC進行純化。合併產物 溶離份且凍乾，得到呈TFA鹽形式之氟苯甲 基）卞2’-((111，3 8)-3-((甲基胺基）曱基）環戊基）_2,4，_聯。比啶_ 2’，6·二胺（2.5 mg，0.006 mmol)。LCMS (m/z): 440.2 (MH+)，滯留時間=〇.62分鐘。 實例56(化合物212) N-2’-(反-4-胺基環己基）_5，_氯_N6_((R)_6_氧雜螺[之^辛-卜 基）-2,4·-聯吡啶-2，,6-二胺
步驟1 :製備（R)_6_溴-N-(6_氧雜螺[2·5]辛_丨_基）吡啶_2_ 胺·向 2,6-—溴。比咬（2〇〇 mg，〇·84 mmol)於 NMP(0.42 mL) 149752.doc 196· 201107307 中之溶液中添加（R)-6-氧雜螺[2.5]辛-1-胺鹽酸鹽（138 mg， 0·84 mmol)及礙酸卸（350 mg’ 2.53 mmol)。在 11〇 °c 下加 熱混合物1 8小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用Et〇Ac稀 釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機層，經硫 酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[si〇2， 40 g，EtOAc/庚烷=0/100至30/70]純化所得殘餘物。合併 純溶離份且於真空中濃縮，得到210 mg標題化合物。 0 LCMS (m/z): 282.9/284.9 [M+H]+，滯留時間=0.85 分鐘。 步驟2。製備（R)-5’-氯-2’-氟-N-(6-氧雜螺[2.5]辛-1_ 基）-2,4'-聯吡啶-6-胺： 在禮封管中’在l〇3°C下加熱（R)-6-溴-N-(6-氧雜螺[2.5] 辛-1-基）〇比唆_2·胺（C，1〇〇 mg，0.35 mmol)、5-氣-2-敗°比 啶-4-基_酸（136 mg，0.77 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加 合物（23 mg，0.028 mmol)於 DME(1 mL)及 2 M Na2C03(97 mg，0·92 mmol)中之混合物2小時。使混合物冷卻至周圍 Ο 溫度且用Et〇Ac(約25 mL)及MeOH(約5 mL)稀釋，過濾且 於真空中濃縮。藉由管柱層析[si〇2，12 g，EtOAc/庚烷 = 10/90至50/50]純化所得殘餘物。合併溶離份且於真空中 濃縮’得到 105 mg標題化合物。LCMS (m/z): 334.0/336.0 [M+H]+，滯留時間=0 64分鐘。 步驟3。製備N-2，-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-N6-((R)-6-氧 雜螺[2.5]辛-1-基）-2,4’-聯》比啶_2，，6-二胺：在密封管中，在 ll〇°C下加熱（R)_5'-氯_2，_氟_N_(6_氧雜螺[2·5]辛小 基）-2,4’-聯吡啶冬胺（15 mg，0.045 mmol)、反環己 149752.doc -197· 201107307 烧-M-二胺（1〇.3 mg，0.090 mm〇1)於 dms〇(〇2 _〇1)中 之混合物18小時。使混合物冷卻至周圍溫度。向反應混合 物中添加0.5 ml DMSO,過據且藉由製備型…純化。束乾 後，獲得5·0 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 428.3/430.3 (MH+)，滯留時間=0.46分鐘 β 實例57(化合物230) Ν-(4-胺基-環己基）-5|-氯-Ν-(1,ι_二側氧基_六氫-卜硫哌 喃-4-基-曱基）-[2,4']聯α比咬基_6,2'-二胺
步驟1。製備甲苯-4-磺酸1，1_二側氧基-六氫-丨_硫哌 喃_4_基-曱酯：向（Μ-二側氧基-六氫-1-硫哌喃-4-基）-甲醇 (500 mg，3.04 mmol)於吡啶（10 mL)中之溶液中添加4_曱 基笨-1-績酿氯（871 mg，4.57 mmol)。在周圍溫度下攪拌 混合物1 8小時。用EtOAc稀釋混合物。用飽和碳酸氣鈉水 溶液、水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真 空中濃縮。藉由管柱層析[Si〇2，12 g，EtOAc/庚烷=〇/ι〇〇 至30/70]純化所得殘餘物。合併純溶離份且於真空中濃 縮，得到 73 6 mg標題化合物。LCMS (m/z): 319.1 (MH+)， 滯留時間=0,69分鐘。 步驟2。製備（6-溴-吡啶-2-基）-(1，1-二側氧基-六氫_丨_硫 149752.doc -198- 201107307 哌喃-4-基-甲基）-胺：在密封管中，在68°C下加熱曱苯-4-磺酸1,1-二側氧基-六氫-1-硫哌喃-4-基-甲酯（736 mg，2.31 mmol)、6-溴 °比啶-2-胺（400 mg，2.312 mmol)、石炭酸鉀（639 mg ’ 4.62 mmol)、氫化鈉（ill mg，4_62 mmol)之混合物 18 小時。使混合物冷卻至周圍溫度。用EtOAc稀釋混合物。 用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉 乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[Si02，12 g， q EtOAc/庚烷=0/100至30/70]純化所得殘餘物。合併純溶離 份且於真空中濃縮，得到240 mg標題化合物。LCMS (m/z): 318.8/320.9 (MH+)，滞留時間=0.71 分鐘。 步驟3。製備（5'-氯-2'-氟-[2,41]聯吼啶基-6-基）-(1,1-二側 氧基-六氫南-4-基-甲基）-胺
在密封管中，在103°C下加熱（6-溴-吡啶-2-基）-(1,1-二側 氧基-六氫-1-硫略喃-4-基-甲基）-胺（238 mg，0.746 mmol)、5 -氯-2-氣 °比咬-4 -基晒酸（261 mg，1.491 mmol)、 ϋ 加合物（48·7 mg，0.060 mmol)於 DME(2 mL)及 2 M
Na2CO3(205 mg，1_93 8 mmol)中之混合物2小時。使混合 物冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約25 mL)及MeOH(約5 mL) 稀釋’過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[si〇2，12 g， EtOAc/庚烷=ι〇/9〇至50/50]純化所得殘餘物。合併溶離份 且於真空中濃縮，得到150 mg標題化合物。LCMS (m/z): 3 70.0/3 72.0 (^411+);滯留時間=0.56分鐘。 步驟4。製備N-(4-胺基-環己基）-5，_氯_;^_(1，卜二側氧基_ 六氫-卜硫派喃-4-基-甲基）-[2,4，]聯吡啶基_6,2，·二胺：在密 149752.doc -199- 201107307 封管中，在HKTC下加熱化)_5、氯_2、氟_N_(6_氧雜螺[25] 辛-1-基）-2,4·-聯》比咬-6-胺（40 mg，0·108麵〇1)及反·環己 烷-1，4_ 二胺（124 mg，1.082 mmol)於 DMSO(〇_4 mmol)中之 混合物4小時。使混合物冷卻至周圍溫度。向冷卻之反應 混合物中添加0.5 ml DMSO,過濾且藉由製備型LC純化。 凍乾後，獲得10_0 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。lCMS (m/z): 464.1/466.1 (MH+)，滯留時間=〇 44分鐘。 實例58(化合物317) 5'-氯-N6-(二氘代-(四氫-2H-哌喃_4-基）甲基）_N2'-(反-4- (((S)-四氫呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）_2,4，_聯吡啶_2，，6_ 二胺
步驟1。製備—鼠代_(四虱-2H -呢喃_4-基）曱胺：在〇。〇 下向四氫-2H-哌喃-4-甲腈（800 mg，7 2〇 mm〇1)於 THF(2〇 mL)中之浴液中添加鼠化裡銘（ijQ)。在〇<^下授摔混合物2 小時。向經攪拌之反應混合物中依序添加300卟水、9〇〇 pL 1 N NaOH及300吣水。經由矽藻土薄層過濾混合物以 移除固體。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且於真空中濃縮，得 到 700 mg標題化合物。LCMS (m/z): 118.2 [M+H]+，滯留 時間=0.25分鐘。粗產物直接用於下_步驟。 149752.doc 200· 201107307 步驟2。製備6-溴-N-(二氘代（四氳_2H-哌喃-4-基）曱基） 吡啶-2-胺：向 2,6-二溴吡啶（i〇51 mg , 5 97 mm〇1)於 DMSO(5 mL)中之溶液中添加二氘代（四氫_2H_哌喃_4_基） 曱胺（700 mg，5.97 mmol)及二異丙基乙胺（926 mg，7 17 mmol)。在8〇°C下加熱混合物2小時。使混合物冷卻至周圍 溫度且用EtOAc稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水 洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由 0 管柱層析[Si〇2 ’ 40 g ’ EtOAc/庚烧=〇/1〇〇至30/70]純化所 得殘餘物。合併純溶離份且於真空中濃縮，得到78〇 〇^標 題化合物。LCMS (m/z)·· 272.9/274.9 [M+H]+，滯留時間 =0 · 77分鐘。 步驟3。製備5’-氣-N-(二氘代（四氫_2H_哌喃-4-基）曱 基）-2’-氟-2,4'-聯吡啶-6-胺： 在被封官中’在80 C下加熱6-溴-N-(二氘代（四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基）吼啶-2-胺（500 mg，1_83 mmol)、5-氣-2-氟 Ο "比咬-4-基酉朋 酸（642 mg，3.66 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 加合物（120 mg，0.146 mmol)於 DME(1 mL)及 2 Μ
Na2C03(2.3 8 ml ’ 4.76 mmol)中之混合物48小時。使混合 物冷卻至周圍溫度且用EtOAc(約25 mL)及MeOH(約5 mL) 稀釋，過濾且於真空中濃縮。藉由管柱層析[Si〇2，12 g， EtOAc/庚烧=10/90至50/50]純化所得殘餘物。合併溶離份 且於真空中濃縮’得到180 mg標題化合物。[CMS (m/z): 324.0/325.8 [M+H]+，滯留時間=〇·58分鐘。 步驟4。製備5’-氯-Ν6-(二氘代（四氫_2Η-旅喃-4-基）甲 149752.doc -201 - 201107307 基）-N2’-(反-4-(((S)-四氫呋喃-2-基）曱基）胺基環己基）_2,4，_ 聯°比咬-2'，6-二胺：在密封管中’在ii〇°C下加熱5，_氯_N_ (一說代（四氫-2H-略喃-4-基）曱基）_2’_氟_2,4'-聯吼啶—6_胺 (30 mg，0.093 mmol)、反-N1-(((S)-四氫呋喃 _2_基）甲基） 環己烷-1,4-二胺（60 mg，0.30 mmol)於 DMSO(0.4 mmol)中 之混合物68小時。使混合物冷卻至周圍溫度。向反應混合 物中添加0.5 ml DMSO，過濾且藉由製備型LC純化。凍乾 後，獲得10.0 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 502.3/504.3 (MH+)，滯留時間=〇 49分鐘。 實例59(化合物324) 5'-氣-5-氟-N2’-(反-4-(氧雜環丁烷_2_基_甲基胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）_2,4，、聯吡啶·2，，6·二胺
向經攪拌之Ν2’-(反-4_胺基環己基）·,氣_5_氟 一 ' 〜“肌-丄N t 氯-2H-娘喃-4-基）甲基）_2,41_聯D比咬_2，，6_二胺（9〇叫 0.207匪。1)於DMSQd.o甽中的溶液中添加碳酸卸⑺ mg，0.518 mmol)、隨後添加4_甲基苯續酸氧雜環丁院· 基-甲酿（151 mg，0.622 mmol)。在83t下加熱混合物2 時。使混合物冷卻至周圍溫度’接著用水稀釋，接著 Et〇Ac(3次）萃取。合併有機物，接著用水（2次）、飽和鹽； 149752.doc •202- 201107307 (2次）洗滌，接著乾燥（NadO4) ’過濾且於減壓下蒸發。藉 由逆相製備型HPLC純化所得殘餘物且;東乾，得到呈tfa鹽 式之標題化合物。LCMS (m/z): 504.4/506.5 (MH+)滯留 時間=0.60分鐘。 實例60(化合物222) 反-4-(5-氣-4-(5-氣-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基哌 嘻-2-基）π比D定-2-基-胺基）環己醇
步驟1。製備6-溴-3-氯-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）哌 嗪-2-胺。 向含有 3,5-二溴-2-氣吼嗪（1 g，3.67 mmol)及 ΤΕΑ(1·024 m卜7.34 mmol)之閃爍瓶中添MMeCN(5 及（四氫_211_哌 喃-4-基）曱胺（0.557 g，3.67 mmol)。蓋上均質反應混合 物，且在油浴中加熱至80。(：維持4小時。將反應混合物濃 縮至乾’用EtOAc稀釋且依序用飽和NaHC〇3及飽和NaCl 洗滌。經NazSO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱 層析（20% EtOAc/己烧）純化粗物質，得到卜溴一-氯-义(（四 氯-2H-娘喃-4-基）甲基）哌嗪_2_胺（688 mg，2 244麵〇卜 61.1%產率），！^]\^〇/2):308.0 (]^11+)，滯留時間=〇.94分 鐘，及6-溴-5-氯-N-((四氫_2H_哌喃_4_基）曱基）哌嗪_2_胺 149752.doc •203- 201107307 (55 1^，0.179 111111〇1，4.89%產率），1^?48(讲/7):308.0 (MH+)，滯留時間=〇.9l分鐘。 步驟2。製備3-氯-6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）-N-((四氫-2H-°底喃-4-基）甲基）α底嗪-2-胺 向經脫氣之6-溴-3-氯-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）哌 嗪-2-胺（358 mg，1.168 mmol)、Na2C03(1.518 ml，3.04 mmol)及 5-氯-2-氟吡啶-4-基_酸（307 mg，1.752 mmol)於 DME(5 ml)中的懸浮液中添加Pdcl2(dppf) Ch2c12加合物 (76 mg，0·093 mmol)。蓋上燒瓶中之反應混合物且在油浴 中加熱至100°C維持4小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用 H2〇、飽和NaCl洗滌。經NaJCU乾燥有機層，過濾並濃 縮。藉由矽膠管柱層析（30% EtOAc/己烷）純化粗油狀物/固 體，得到3-氯-6-(5-氯-2-氟吡啶-4-基）-N-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）旅嗓-2 -胺（160 mg ’ 0.448 mmol，38.4%產 率）’ LCMS (m/z): 357.0 (MH+)，滯留時間=ι_〇2分鐘。 步驟3。製備反-4-(5 -氣-4-(5 -氣-6-((四氫-2H-派。南-4-基） 甲基）胺基哌嗪-2-基）吼啶-2-基-胺基）環己醇：向含有3_ 氣-6-(5-氣-2-氟。比啶-4-基）-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基） 哌嗪-2-胺（20 mg，0.056 mmol)之閃爍瓶中添加DMS〇g ml)及反-4-胺基環己醇（32.2 mg，0.280 mmol)。蓋上反應 混合物且在油浴中加熱至1 20°C維持3小時。藉由逆相製備 型HPLC純化反應產物，在凍乾後得到呈TFA鹽形式之 反-4-(5-氯-4-(5-氣-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基哌 嗪-2-基）吡啶-2-基-胺基）環己醇（2.2 mg，4.86 μηιοί， 149752.doc -204- 201107307 8.69。/。產率），1^]^8(所/2):452.1 (]^11+)，滯留時間=〇76分 鐘。1H NMR (400 MHz，甲醇-ί/4) δ ppm 1·17-1·26 (m 4H) 1.27-1.39 (m, 2H) 1.58 (dd, /=13.11, 1.76 Hz, 2H) 1 84-2.02 (m, 5H) 3.30 (d, /=7.04 Hz, 4H) 3.43-3.61 (m 2H) 3.84 (dd，<7=11.35, 3.13 Hz, 2H) 6.58 (s，1H) 7·66 (s m) 7.90 (s，1H)。 實例61(化合物223) 反-N 1-(5-氯-4-(3-氯-6-((四氫-2H-派喃-4-基）曱基）胺基〇辰 嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1，4-二胺
CI CI
步驟1。製備5-氯-6-(5-氯-2-氟吼啶-4-基）-N-((四氫_2H_ 哌喃-4-基）甲基）哌嗪_2_胺。向6-溴-5-氯-N-((四氫_2仏派 喃-4-基）甲基）哌嗪 _2_ 胺（2〇 mg，0.065 mm〇1)、
Na2C03(17.98 mg，0.170 mmol)及 5-氯-2-氟吡啶 基蝴酸 (17.16 mg，0.098 mmol)於DME(1 ml)中之懸浮液中添加 卩(1€!12(扣？£).012〇12加合物（4.26 111吕，5.22 4111〇1)。蓋上燒 瓶中之反應混合物且在油浴中加熱至l〇(rc維持4小時。用 EtOAc稀釋反應混合物且用Η"、飽和NaC1洗滌。經
Na2S〇4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（5〇% EtOAc/己烷）純化粗物質，得到5_氯_6_(5_氣_2_氟吡啶 149752.doc -205· 201107307 基）-N-((四氫-2H-旅。南-4-基）甲基）口底唤-2-胺（10 mg，0.028 mmol ’ 42.9%產率）。LCMS (m/z): 357.0 (MH+)，滯留時間 =0.9 5分鐘。 步驟2。製備反-Nl-(5-氣_4_(3_氯-6-((四氫·2Η-哌喃-4-基）甲基）胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷_ι，4-二胺。向含 有5 -氯-6-(5-氯-2-氟吼啶-4-基）-Ν-((四氫-2Η-»底喃-4-基）甲 基）哌唤-2-胺（10 mg，0.028 mmol)及 ΤΕΑ(7·80 μΐ，〇_〇56 mmol)之閃爍瓶中添加DMSO(l ml)及反-環己烧_Μ_二胺 (3 2.0 mg，0.280 mmol)。蓋上所得均質反應混合物且在油 浴中加熱至100 C維持3小時。藉由逆相製備型hplc純化 反應產物，得到反-Nl-(5-氯-4-(3-氣-6_((四氫_2H_哌喃_4_ 基）曱基）胺基哌嗪-2-基）。比啶-2-基）環己烷_丨，4_二胺（7 7 1^，0.014111111〇1’48.6%產率），1^]^8(所/2): 451」 (MH ) w留時間-0.63分鐘，且;東乾後得到tfa鹽。 H NMR (400 MHz ’ 曱醇-州 § ppm 】23 1 36 (m，3H) 1-36-1.49 (m，2H) 1.51-1.71 (m，4H)，1.80.L94 (m，1H) 2.06-2.25 (m，4H) 3.08-3.19 (m, 1H) 3.23 (d，*7=6.65 Hz, 2H) 3.33-3.43 (m, 2H) 3.66-3.77 (m, 1H) 3.92 (dd, 7=11.35, 3.13 Hz, 2H) 6.69 (s，1H) 7.76 (s，1H) 8.05 (s 1H)。 實例62(化合物225) 3-氣-6-(5-氣-2-(反-4-(吡咯啶_丨_基）環己基胺基）吡啶_4_ 基）-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗓胺 149752.doc •206· 201107307
Ο Ο 步驟1。製備3-氯-6-(5-氯-2·(反-4-(°比D各咬_1_基）環己基 胺基）吡啶-4-基）-Ν-((四氫_2Η_哌喃-4_基）甲基）哌嗪·2_胺： 向含有反-Ν卜(5-氣-4-(5-氯_6_((四氫_2Η·哌喃_4_基）曱基） 胺基哌嗪-2-基）吡啶基）環己烷_丨，4_二胺（12 mg , 〇〇27 mm〇l)AK2C03(3.67 mg, 〇>〇27 歷（1吨及U心二漠丁垸㈤5 μΐ，0.027 mmol)。蓋上反 應混合物且加熱至咐維持3小時。濃縮粗㈣且 相製備型HPLC純化，得到3 ^ 于主】3-氧_6_(5_氯_2_(反（吡咯 基）環己基胺基）対+基）,Ν_((四氫_4 旅唤-2-胺（3.8 mg，6.13 ，23 〇7% 產率二
(m/z): 505.2 (ΜΗ+)，滯留车 ^MS TFA鹽。 留時間=〇·64分鐘，且來乾後得到 iHNMR(4〇〇MHz，曱醇_^sppmi 26 i —^ ^ (.，3H) 2,0.,32 (m, 6H；；；7 3.23(m，3H)3.36-3.44 (m，4H)36〇-3 78 (m =- 實例63(化合物226) 反-4-胺基環己基胺基）_5_氯㈣冰基） 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）。比嗪3_二胺 （四 149752.doc 207, 201107307
步驟1。製備6-溴-N2-((四氫_2H-哌喃_4_基）曱基）0比 嗪-2,3-二胺：向含有3,5-二溴哌嗪_2_胺（5〇〇 mg，i 977 mmol)及 TEA(0.551 ml ’ 3.95 mm〇l)之閃爍瓶中添加 MeCN(6 ml)及（四氫-2H-哌喃-4-基）曱胺（3〇〇 mg’ 1977 mmol)。蓋上均質反應混合物且在油浴中加熱至8(rc維持 36小時。將反應混合物濃縮至乾，用Et〇Ac稀釋且用飽和 NaHC〇3、飽和NaCl洗滌。經NaJCU乾燥有機層，過濾並 濃縮。藉由矽膠管柱層析（30% Et0Ac/己烷）純化粗物質， 得到6-溴-N2-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）。比嗪_2,3_二胺 (3 5 1 mg，1.222 mmol，61.8%產率）。 步驟2。製備6-(5-氣-2-氣吡啶·4_基）_N2-((四氫-2H-派 喃-4-基）甲基）〇比唤-2,3-二胺 向經脫氣之6-溴-N2-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）吡 嗪-2,3-二胺（100 mg，0.348 mmol)、Na2C03(96 mg，0.905 mmol)及 5-氣-2-氟吡啶-4、基 g明酸（92 mg，0.522 mmol)於 DME(3 ml)中的懸浮液中添加pdcl2(dppf) CH2Cl2加合物 (22·75 mg ’ 〇_〇28 mmol)。蓋上燒瓶中之反應混合物且在 油浴中加熱至100°C維持4小時。用EtOAc稀釋反應混合物 且用H2〇、飽和NaCl洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾並 濃縮。藉由矽膠管柱層析（1〇〇% EtOAc/己烷）純化粗物 149752.doc -208 - 201107307 質，得到6-(5-氯-2-氟11比啶-4-基）-N2-((四氫-2H-哌鳴-4-基） 甲基）。比嗪-2,3-二胺（34 mg ’ 0.101 mmol，28.9%產率）。 LCMS (m/ζ): 338·2 (MH+)，滯留時間=0.65分鐘。 步驟3。製備6-(2-(反-4-胺基環己基胺基）_5_氯吡啶_4_ 基）以2-((四氫-211-11底喃-4-基）曱基）11比嘻-2,3-二胺：向含有 6-(5-氣-2-氟°比咬-4-基）-Ν2-((四氫-2Η-派喃-4-基）甲基）°比 嗪-2,3-二胺（17 mg，0.050 mmol)之閃爍瓶中添加 ◎ DMSO(1.3 ml)及反-環己烷-1，4-二胺 R2(57.5 mg，0.503 mmol)。蓋上均質反應混合物且在油浴中加熱至1 〇〇°c維持 16小時。藉由逆相製備型HPLC純化反應混合物，在凍乾 後得到呈TFA鹽形式之6-(2-(反-4-胺基環己基胺基）-5-氯吡 啶-4-基）-N2-((四氫-2H-旅喃-4-基）曱基）°比嗓-2,3-二胺 (13.7 11^，0.〇25 111111〇卜49.9%產率），1^]^8〇々）：432.1 (MH+)，滯留時間=〇·41 分鐘。NMR (400 MHz，曱 醇-iM) d ppm 1.30-1.50 (m，4H) 1.51-1.65 (m，2H) 1.69-〇 1.78 (m, 2H) 1.93-2.06 (m, 1H) 2.07-2.24 (m, 4H) 3.10-3.19 (m, 1H) 3.36-3.45 (m, 2H) 3.48 (d, /=6.65 Hz, 2H) 3.64- 3.75 (m, 1H) 3.96 (dd, J=11.35, 3.13 Hz, 2H) 7.04-7.10 (m, 1H) 7.64 (s，1H) 8.01 (s，iH)。 實例64(化合物233) 反-Nl-(5-氣-4-(3-曱基_6_((四氫_2H_哌喃_4_基）甲基）胺基 °底嗪-2-基户比啶-2-基）環己烧_丨，4_二胺 149752.doc •209· 201107307
步驟1。製備6_(5_氯-2-氟吡啶-4-基）-5-甲基-N-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗪-2_胺：向經脫氣之5_氯_6气5_ 氣-2-氟吡啶-4-基）-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗪_2_胺 (10 mg，0.028 mmol)、Na2CO3(0.036 ml，2 Μ，0.072 mmol)及甲基賴酸（5 mg，0.084 mmol)於 DME(1 ml)中的释 浮液中添加PdCl2(dppf)_CH2Cl2 加合物（6 mg，7.35 μηι〇ΐ)。 蓋上反應物且在油浴中加熱至l〇5°c維持4小時。用Et〇Ac 稀釋反應物且用Ηβ、飽和NaCl洗滌。經NadO4乾燥有機 層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（5〇% EtOAc/己烧）純 化粗物質’得到6-(5-氯-2-氟η比咬_4_基）_5-甲基_N-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗪-2-胺（7 mg，0.021 mm〇i， 74.2%產率）。LCMS (w/z): 337.2 (MH+)，滯留時間=〇 8i 分 鐘。 步驟2。製備反-Nl-(5-氣-4-(3-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基°底°秦-2-基）π比咬-2-基）環己烧-1,4 -二胺 向含有6-(5 -氣-2-敗°比咬-4 -基）-5 -曱基-Ν-((四氫_2Η-〇底 0南-4-基）甲基）〇底唤-2-胺（7 mg，0.021 mmol)之閃爍舨中添 加 DMSO 及反-環己烷-1,4-二胺（23.73 mg，0.208 mmol)。 蓋上均質反應混合物且在油浴中加熱至1 〇〇充維持4小時。 藉由逆相製備型HPLC純化粗溶液，在;東乾後得到呈tfa鹽 149752.doc -210- 201107307 形式之反-N1-(5-氣-4-(3-甲基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱 基）胺基0底°秦-2-基）n比β定_2·基）環己烧_ι，4_二胺（U mg， 2.018 4«1〇1，9.71%產率），1^]^(7^):431.2(]^+)，滯 留時間=0.4 7分鐘。 實例65(化合物316) 5’-氯-N6-((6,6-二甲基-1,4-二噁烷_2·基）甲基）_N2，_(反 _4_ ((R)-l -甲氧基丙-2-基-胺基）環己基）_2,4，_聯吡啶_2，，6_二胺
步驟1。製備1-(烯丙氧基）_2_甲基丙_2_醇。 在〇 C下向烯丙醇（57 4 mL，844 mm〇1)中添加NaH(6〇% 礦物油溶液，2.43 g，ιοί mmo丨）。2〇分鐘後，添加2,2_二 ◎ 曱基環氧乙燒（15 mL，169 mmol)且使溶液回流隔夜。添 加飽和ΝΗπΐ溶液且用乙醚萃取三次。合併有機層，經
NajO4乾燥並濃縮以移除乙醚。蒸餾所得殘餘物（首先蒸 餾烯丙醇’接著在42托、bp 58_6(rc下收集產物），得到呈 無色油狀之產物（12 3 g，56%)。〗H (4〇〇 MHz， CDC13) δ ppm 5.87-5.96 (1H, m), 5.26-5.31 (1H, m), 5.18-5-21 (1H, m), 4.03-4.05 (2H, m), 3.28 (2H, s), 2.31 (1H, br s)，1·23, (3H，s)，1·22 (3H，s)。 步辨2。製備2_甲基(環氧乙烧_2_基甲氧基）丙_2_醇。 149752.doc -211 - 201107307 將1-(稀丙氧基）-2-曱基丙_2_醇（1.5〇 g，u 5 mm〇1)溶解 於DCM(50 mL)中且冷卻至〇〇c。添加mCpBA(最大值為 77%，9.94 g)。在(TC下攪拌懸浮液65小時，接著添加飽
和 NaHC03 溶液（約 20 ml)及 Na2S203 溶液（約 20 ml)。在（TC 下攪拌所得混合物15分鐘且分離兩個層。用1)(：]^萃取水層 兩次。合併有機層，經Na2S〇4乾燥並濃縮。經矽膠管柱 (庚烷：EtOAc 1:0至1:2)純化所得殘餘物，得到呈無色油 狀之產物（620 mg，37%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.64 (1Η, ddd, J=12.0, 5.2, 2.8 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 2.88 (1H, br s), 2.60-2.64 (1H, m), 2.44-2.47 (1H, m), 1.02 (6H, s)。 步驟3。製備（6,6_二曱基-1，4-二噁烷-2_基）曱醇。 將2-曱基-1-(環氧乙烷-2-基甲氧基）丙-2-醇（620 mg， 4.24 mmol)及 10-CSA(300 mg，1.29 mmol)溶解於DCM(30 mL)中且在周圍溫度下攪拌24小時。添加飽和NaHC03溶液 且分離兩個層。用DCM萃取水相四次。合併有機層，經 Na2S04乾燥並濃縮。經矽膠管柱（庚烷·· EtOAc 1:0至1:2) 純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物（400 mg， 64%)。回收到一些起始物質。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.90-3.96 (1H，m), 3.76 (1H, dd，J=ll.2，2.8 Hz), 3.56 (1H, dd, J=11.6, 4.0 Hz), 3.46-3.50 (2H, m), 3.29 (1H, t, J=11.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J=11.6, 1.2 Hz), 2.69 (1H, br s)，1.35 (3H，s)，1·13 (3H，s)。 149752.doc -212· 201107307 步驟4。製備甲烷磺酸（6,6_二甲基_丨，4_二噁烷_2_基）甲酯 將 TEA(0.52 mL ’ 3.74 mmol)及（6,6-二甲基-1,4-二》惡 烧-2-基）甲醇（390 mg，2.67 mmol)溶解於 DCM(l〇 mL)中。 在〇°C下緩慢添加甲烷磺醯氯（0.249 mL，3.20 mmol)。添 加完成後，使溶液升溫至周圍溫度且攪拌1小時0添加飽 和NaHC〇3溶液且分離兩個層。用DCM萃取水層三次。合 併有機層’經Na2S04乾燥並濃縮。經矽膠管柱（庚烷： Q m〇Ac 4·· 1至1:1)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之產物 (584 mg，98%)°1HNMR(400 MHz，CDCl3)Sppm4.00- 4.09 (3H, m), 3.74 (1H, dd, /=11.2, 2.8 Hz), 3.42 (1H, d, */=11.6 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 2.99 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.05 (3H, s)。 步驟5。6-溴-N-((6,6-二甲基-1，4-二噁烷-2-基）甲基）》比啶_ 2-胺 將6-溴吡啶-2-胺（722 mg，4.17 mmol)溶解於8 mL無水 O DMF中且冷卻至〇c。添加NaH(60%礦物油溶液，195 mg，4.87 mmol)。10分鐘後，使溶液升溫至周圍溫度且授 拌45分鐘直至鼓泡停止。再次將溶液冷卻至ye且添加含 曱烷磺酸（6,6_二甲基-1,4-二噁烷-2-基）甲酯（520 mg，2.32 mmol)之2 mL DMF。添加完成後，使溶液升溫至周圍溫度 且攪拌隔夜。用EtOAc稀釋且用水洗滌四次。合併水層且 用EtOAc萃取一次。合併有機層，經Na2S〇4乾燥並濃縮。 經製備型HPLC純化所得殘餘物且合併收集之溶離份，濃 縮’用NaaCO3鹼化並用EtOAc萃取三次。合併有機層，經 149752.doc •213· 201107307
NadO4乾燥並濃縮，得到呈淡黃色油狀之產物（27〇 mg， 39%)。LC-MS (m/z): 301.0/303.0 (M+H)，滯留時間I.% 分鐘。 實例66(化合物307) 5’-氣-N6-((5,5-二曱基-1，4-二噁烷-2-基）甲基）-N2，-(反 _4_ (⑻-1-甲氧基丙-2-基-胺基）環己基）_2,4’-聯吼咬-2', 6-二胺
丨^^〇、 步驟1。製備2-(烯丙氧基）_2_曱基丙-；!_醇。 將2’2-二甲基環氧乙烷（15 〇 mL，169 mm〇1)溶解於烯丙 醇（57.4 mL)中且冷卻至〇t。緩慢添加過氯酸（7〇%，726 mL，84 mmol)。接著使溶液升溫至周圍溫度且攪拌i乃小 時。添加飽和NaHC〇3溶液且用乙醚萃取三次。合併有機 層，經NaJO4乾燥並濃縮以移除乙醚。蒸餾所得殘餘物 (首先蒸餾烯丙醇，接著在38托、bp 74_76t下收集產 物），得到呈無色油狀之產物（9 7〇g，44%)。ihnmR0⑽ MHz, CDC13) δ ppm 5.87-5.97 (1H, m), 5.25-5.31 (lHj m), 5-12-5.16 (1H, m), 3.92-3.94 (2H, m), 3.45 (2H? j (6H，s)。 步驟2。製備2-甲基_2_(環氧乙炫_2_基甲氧基）丙小醇。 將2-(烯丙氧基)-2_甲基丙·卜醇㈤？ g，μ 溶解 149752.doc •214- 201107307 於DCM(70 mL)中且冷卻至〇〇C。添加mcPBA(最大值為 77°/。’ 15.71 g)。在〇°c下攪拌懸浮液6.5小時，隨後添加飽 和NaHCOs溶液及NhhO3溶液。在〇〇c下攪拌15分鐘且分 離兩個層。用DCM萃取水層兩次。合併有機層，經Na2S〇4 乾燥並浪縮。經;5夕膠管柱（庚烧：Et〇Ac 1 :〇至1:2)純化所 得殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物（91〇 mg，34%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.65 (1Η, dd, J=11.2, 2.8 〇 Hz), 3.47 (1H, br s), 3.31-3.41 (3H, m), 3.07-3.09 (1H, m), 2.74 (1H，t，>4.8 Hz)，2.63-2.65 (1H，m)，1.12 (6H，s)。 步驟3。製備（5,5_二曱基-i,4_二噁烷_2_基）甲醇。 將2-甲基-2-(環氧乙烷_2胃基曱氧基）丙-^醇以川mg， 5.95 mmol)及 10-CSA(207 mg，150/〇)溶解於DCM(70 mL)中 且在周圍溫度下授拌24小時。再添加i〇_cSA(100 mg)且擾 拌溶液隔夜。添加飽和NaHC〇3溶液。分離兩個層且用 DCM萃取水層兩次。合併有機層，經Na2S〇4乾燥並濃縮， 〇 得到呈無色油狀之產物（750 mg，86%)。h NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.69-3.74 (1H, m), 3.52-3.64 (5H, m), 3.43 (1H, dd, J=U.6, 0.8 Hz), 2.57 (1H, br s)5 1.32 (3H, s), 1·13 (3H，s)。 步驟4。製備甲烷磺酸（5,5_二甲基“，心二噁烷_2_基）甲酯。 將（5,5-二甲基-1,4-二噁烷-2-基）甲醇（740 mg，5.06 mmol)及 ΤΕΑ(0·988 mL，7.09 mmol)溶解於 DCM(20 mL) 中。在0°C下，逐滴添加MsC1(0.473 mL，6.07 mmol)。添 加後’使溶液升溫至周圍溫度且攪拌i小時。添加飽和 149752.doc •215- 201107307
NaHC〇3溶液且分離兩個層。用DCM萃取水層三次。八併 有機層’經NaAO4乾燥並濃縮。經矽膠管柱（庚烷：Et〇Ac 4:1至1:1)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之產物（8〇5 mg^ 71〇/〇)〇 >H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.18-4.19 (2Η, m)，3.71-3.76 (1Η，m), 3.66 (1Η，t，J=i0.8 Ηζ)，3 52_ 3.57 (2H，m), 3.37 (1H, d，J=ll.6 Hz)，3.03 (3H，s)，1.28 (3H, s), 1.09 (3H, s)。 步驟5。製備6-溴-N-((5,5-二甲基_1，4-二噁烷基）曱基）吡 啶-2-胺。 將6-溴吼啶-2-胺（771 mg，4.46 mmol)溶解於1〇 mL無水 DMF中且冷卻至（TC。添加NaH(60%礦物油溶液，214 mg，5.35 mmol)。10分鐘後，使溶液升溫至周圍溫度且攪 掉1 5分知直至鼓泡停止’得到深綠色溶液。添加含甲院績 酸（5,5-二甲基-1,4-二。惡院-2-基）甲 g旨（500 mg，2.23 mmol) 之2 mL DMF。添加完成後，在周圍溫度下攪拌溶液2〇分 鐘’接著在60°C下加熱1.5小時。用EtOAc稀釋且用水洗滌 四次。合併水層且用EtOAc萃取一次。合併有機層，經 Na2S04乾燥並濃縮。經矽膠管柱（庚烷：EtOAc 1:0至ι··ι) 純化所得殘餘物，得到污染有起始物質胺基吡啶之產物。 再經矽膠管柱（DCM :乙醚20:1)進行純化，得到純產物 (306 mg，46%)。LC-MS (w/z): 301.0/303.0 (M+H)，滯留 時間=0.89分鐘。 實例67(化合物291) 合成51-氣-N2’-(反-4-((R)-l-曱氧基丙-2-基-胺基）環己 149752.doc -216- 201107307 基）-N6-((四氫-2H-0底°南-4-基）曱基）-2,4'-聯π比咬_2’，6-二胺
步驟1。在周圍溫度下經由注射器向含氫化鈉（0.488 g， 12.21 mmol)之5 mL THF中添加含（S)-(+)_3-甲氧基-2-丙醇 (1.000 mL，11.10 mmol)之25 mL THF。授拌混合物 20分鐘 且隨後添加對甲苯磺醯氯（2.327 g，12.21 mmol)。在周圍 溫度下攪拌白色混濁溶液1 8小時。用飽和NaHC03水溶液 稀釋反應混合物且用EtO Ac萃取。合併有機萃取物，用鹽 水洗滌，用硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到2 g無色液 體。藉由Analogix系統（石夕膠管柱40 g，梯度：1 〇〇%正庚烧 至含30% EtOAc之庚烷；30分鐘）純化粗混合物。於真空中 濃縮純溶離份，得到1.22 g無色油狀物。LC-MS (m/z；): 245 (M+H) ’滯留時間=〇.83分鐘。 步驟2。在周圍溫度下向含獲自步驟1之甲苯磺酸酯（〇 6 g，2·45 mmol)之DMSO(6 ml)中添加反_環已烷_14_二胺 (0·84 g，7.37 mmol)。在加蓋之玻璃瓶中將淡棕色混合物 加熱至99 C維持1小時。LC/MS顯不起始物質幾乎完全耗 盡。用水稀釋混合物且用DCM萃取。合併有機萃取物，用 鹽水洗滌’用硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得到〇 39 $淡 棕色液體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 149752.doc 217- 201107307 LC-MS (m/z): 187 (M+H),滯留時間=0.14分鐘。 步驟3。在加熱套上，在加蓋小瓶中將中間物g(6〇 mg， 0.168 mmol)、上述環己二胺（I00 mg，0.537 mmol)及 2,6-二甲基吡啶（0.039 m 卜 0.0.337 mmol)於 DMSO(l ml)中之 混合物加熱1 8小時。LC/MS顯示含有約50%產物。藉由 HPLC(ACN水溶液，梯度為16分鐘内10%-50%)純化反應混 合物且凍乾，得到25 mg淡黃色粉末。LC-MS (m/z): 522/524 (M+H) ’ 滯留時間=0.62分鐘。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.24-1.47 (m, 5H) 1.50-1.79 (m, 2H) 1.79-2.01 (m, 4H) 2.11-2.31 (m, 4H) 3.16-3.26 (m, 2H) 3.28-3.45 (m, 5H) 3.45-3.66 (m, 4H) 6.82 (d, /=9.39 Hz, 1H) 7.05 (br. s.5 1H) 7.59 (s, 1H) 7.78 (d, J=9.39 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.76 (br_ s., 1H)。 實例68(化合物197) 5’-氯-N6-(3-氟苯曱基）_N2，-(反-4-((甲基胺基）曱基）環己 基）-2,4'-聯。比咬_2'，6-二胺
步驟1。製備2，-氯-5、氟-Ν-(3-氟苯甲基）_2,4，-聯呢咬_6_ 胺：向6-溴-Ν-(3-氟苯曱基）吡啶-2-胺（636 mg，2.262 mmol)及 2-氣-5-氟吡啶-4-基-W 酸（555 mg，3.17 mmol)於 149752.doc • 218· 201107307 DME(4 ml)及2 M Na2C03水溶液（2 ml)中之溶液中添加 PdCI2(dpPf).CH2Cl2加合物（92 mg，0.113 mm〇l)。接著在 110°C下加熱此物質16小時。使反應混合物冷卻，接著於 減壓下蒸發DME。使所得殘餘物分配於Et〇Ac與水之間。 合併有機物，接著用H2〇(3次）、飽和鹽水溶液（3次）洗滌， 接著乾燥（NaJO4) ’過濾且於減壓下蒸發。藉由急驟管柱 層析（矽膠；20% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，得到τ-Ο 氯_5'_氟-Ν-(3·氟苯甲基聯吡啶-6-胺（84 mg)。 步驟2。製備5，-氯·Ν6-(3-氟苯甲基）_Ν2ι·(反_4_((甲基胺 基）甲基）環己基）-2,4，-聯吡啶_2’，6-二胺：向閃爍瓶中添加 2’-氯-5’-氟-Ν-(3-氟苯曱基聯吡啶·6_胺（34 mg， 0.102 mmol)、反-環己烷」，4_ 二胺（52 7 叫，〇 46i mmol)、U3_雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑_2亞基（14萘醌） 纪（0)(13.39 mg ’ 10.25 μιηοΐ)、KOH(51.8 mg，0.922 mmol)及二噁烷（0·6 mL)。在川它加熱下攪拌所得混合物i6 〇 小k ’接著於真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於Et〇Ac中 且相繼用H2〇(2次）及飽和鹽水（2次）洗滌，接著乾燥 (NajCM，過濾且於減壓下蒸發。藉由逆相製備型HpLc 純化所付殘餘物，接著柬乾，得到呈Tfa鹽形式之5'_ 氣-N6-(3-氟苯曱基）_N2’_(反-4-((曱基胺基；）甲基）環己 基）-2,4'·聯吡啶 _2'，6-二胺（7.9 mg)，LCMS (m/z): 410.3 (ΜΗ ) ’ 滯留時間=〇_6〇 分鐘。h-NMR (400 MHz，曱 醇-d4, 25°C) 1.40-1.70 (m，4H) 2.05-2.25 (m，4H) 3.10-3.25 (m, 1H) 3.55-3.64 (m, 1H) 4.57 (s, 2H) 6.76 (d, J=8.4 Hz, 149752.doc •219- 201107307 1H) 6.93 -7.00 (m，1H) 7.11 (d, J=10.4 Hz，1H) 7.20 (m， 2H) 7.28-7.36 (m, 1H) 7.52 (d, J=6.4 Hz, 1H) 7.61 (t, j=8.〇 Hz, 1H) 7.96 (d，J=4.8 Hz，1H)。 實例69(化合物180) N2'-(反-4-胺基環己基）-N6-(3-氟苯甲基）_5，_甲氧基_2,4,_聯 吡啶-2'，6-二胺 步驟1。製備2·-氯-N_(3-氟苯甲基）_5’_甲氧基_2,4,_聯吡 啶-6-胺：向6-溴-N-(3-氟苯曱基）。比啶_2_胺（555 mg，1.974 mmol)及2-氯-5-甲氧基吡啶_4_基g明酸（518 mg，2.76 mmol) 於DME(4 ml)及2 M Na2C〇3水溶液（2 ml)中之溶液中添加 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（81 mg，0 099 mm〇1)。接著在 11 〇°C下加熱此物質5小時。使反應混合物冷卻，接著於減 壓下蒸發DME。使所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。合 併有機物，接著用H2〇(3次）、飽和鹽水溶液（3次）洗滌，接 著乾燥（Na2S〇4) ’過濾且於減壓下蒸發。藉由急驟管柱層 析（矽膠；1 5%至25% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，得到 2’-氣-N-(3-氟笨甲基）_5ι_甲氧基_2,4，_聯吡啶_6_胺（53 mg)。 步驟2。製備N2，-(反-4-胺基環己基）_N6_(3_氟苯曱 基）-5’-曱氧基_2,4'-聯吡啶-2，,6-二胺：向閃爍瓶中添加2，_ 氯·N-(3-氟苯曱基）-5，-曱氧基·2,4，-聯吡啶_6_胺（3〇 mg， 0-〇87 mmol)、反-環己烷 _14_ 二胺⑷ mg，〇 394 匪〇1)、 l3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑_2-亞基（ι，4-萘醌）鈀（〇)(u 4 mg，8.73 μηιοί)、KOH(45 mg，0.802 mmol)及二噁烧（0.3 149752.d〇c 201107307 mL)在100 c下授拌所得混合物18小時。於真空中濃縮混 合物’接著用水稀釋。過濾所得固體^用水（3次）洗蘇。接 著藉由逆相衣備型HPLC純化固體，接著凍乾，得到呈TFA 鹽形式之N2，-(反-4_胺基環己基）_N6_(3_氟苯甲基）_5，_甲氧 基-2,4-聯吡啶_2，，6_二胺（65叫），1^]^(^/汁 422 3 (MH+)，滯留時間=〇 54 分鐘。1h nmr (4〇〇 MHz，曱 S|-d4, 25 〇 1.40-1.66 (m, 4H) 2.05-2.25 (m, 4H) 3.10-3.25 〇 (m, 1Η) 3.55-3.64 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.57 (s, 2H) 6.69 (d, J=8.4 Hz，1H) 6.92 -7.00 (m，ih) 7.10 (d，J=10.0 Hz，1H) 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H) 7.28-7.33 (m, 2H) 7.48-7.52 (m, 2H) 7.53-7.58 (m，1H)。 實例70(化合物211) Ν2·-(反-4-胺基環己基）-N6-(3-氟苯甲基）_5，_甲基_2,4，_聯吡 啶-2'，6·二胺 Η
步驟1。製備2’-氟-Ν-(3-氟苯甲基）_5'·甲基·2,4'·聯吡 啶-6-胺：向6-溴-Ν-(3-氟苯甲基）吡啶_2_胺（85 mg，0.302 mmol)及 2-氟-5_ 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶（102 mg，0.430 mmol)於 DME(2 mL)及 2 M Na2C03 水溶液（1 mL)中之溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物 149752.doc -221 - 201107307 ⑵mg，0.026 _〇1)。接著在U(rc下加熱此物質叫、 時。使反應混合物冷卻’接著於減壓下蒸發麵。使所得 殘餘物分配於Et0Ac與水之間。合併有機物，接著用 出〇(3次）、飽和鹽水溶液（3次）洗務，接著乾燥（Na2s〇4)， 過遽且於減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析（矽膠；i5%至 25%EtOAc/己烷）純化所得殘餘物’得到2，_氟_N(3_氟苯甲 基）-5'-甲基-2,4’-聯吼唆-6-胺（43 mg)。 步驟2。製備N2，_(反_心胺基環己基）·Ν6_(3,氟苯甲 基）-5’-甲基-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺：向广氟……-氟笨曱 基）-5’-曱基-2,4，-聯。比啶-6-胺（18 mg，0.058 mm〇1)及反 _環 己烧-1,4-一胺（39.6 mg，0.347 mmol)於 NMP(〇.3 mL)中之 ’/谷液中添加DIPEA(20 μι，0.115 mmol)。在13〇dC下加熱混 合物48小時。冷卻混合物，用水稀釋，且接著用Et〇Ac(3 次）萃取。用飽和鹽水（2次）洗蘇合併之有機物，接著乾燥 (NadO4) ’過渡且於減壓下蒸發。藉由逆相製備型 純化所得殘餘物’接著凍乾，得到呈TFA鹽形式之N2，_ (反-4-胺基環己基）-N6-(3-氟苯甲基）-5，-甲基-2,4，-聯吼。定_ 2'，6-二胺（4.2 mg)，LCMS (w/z): 406.3 (MH+)，滯留時間 = 0.53分鐘。 實例71(化合物280) 外消旋3,5 -一氣-N6-((四氮- 2H -娘喃-4-基）甲基）-N2’-(反_4_ (四氫呋喃-3-基-胺基）環己基）-2,4’-聯吡啶-2’，6-二胺 149752.doc -222- 201107307 Η
步驟1。製備外消旋反-4-(四氫呋喃-3-基-胺基）環己基胺基 甲酸苯甲酯： 在氬氣下向經攪拌之反-4-胺基環己基胺基甲酸苯甲酯 〇 (396 mg，U95 mmol)於 CH2C12(9 ml)中的溶液中添加二氫 呋喃-3(2H)-酮（151 mg，1.754 mmol)、隨後添加乙酸（150 μί，2.62 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（439 mg.，2.073 mmol)。在25°C下攪拌16小時，接著於真空中濃縮。使所 得殘餘物分配於EtOAc與1 M NaOH之間。合併有機物，接 著用1 M NaOH(2次）、水（2次）、飽和鹽水（2次）洗滌，接著 乾燥（NasSOO ’過濾且於減壓下蒸發，得到外消旋反_4_ (四氫吱喃-3-基-胺基）環己基胺基曱酸苯甲酯（495 mg)。所 ◎ 传殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2。製備外消旋反_4•胺基環己基（四氫呋喃_3_基）胺基 曱酸第三丁酯： 向經授拌之外消旋反-4-(四氫呋喃-3-基-胺基）環己基胺 基曱酸笨曱酯（495 mg，1.555 mmol)於CH2C12(5 ml)中的溶 液中添加BOC-酸酐（0.397 nU’ 1.710 mmol)且在氬氣下在 25 C下搜拌所得混合物2丨小時。於減壓下蒸發混合物且藉 由急驟管柱層析（矽膠；15%至25%,EtOAc/己烷）純化。在 氫氣氛圍下，在10% Pd/C(24 mg，0.226 mmol)存在下對所 H9752.doc •223- 201107307 得受Boc保護之中間物（135 mg，〇 323麵叫於Me〇H(5 mL)中之溶液進行氫化丨8小時。接著經由矽藻土過濾混合 物且於減壓下蒸發濾液，得到外消旋反_4_胺基環己基（四 氫呋喃-3-基）胺基甲酸第三丁酯〇〇〇 mg)。所得殘餘物不 經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3。製備外消旋3,5·_二氯_N6_((四氫_2H-派喃_4_基）甲 基）-N2’-(反-4-(四氫呋喃·3_基·胺基）環己基）_2,4，聯〇比 啶-2’，6-二胺： 向閃爍瓶中添加3,5，-二氯-2，-氟—义（（四氫_211_哌喃_4_基） 甲基）-2,4’-聯吡啶_6_胺（25 mg，〇 〇7〇咖⑷、外消旋反_4_ 胺基環己基（四氫呋喃_3_基）胺基甲酸第三丁酯（21 % mg， 0.077 mmol)、DIPEA(24.51 μΐ，ο."。mmol)及 ΝΜΡ(0.2 ml)。在litre下加熱此物質48小時。用Et〇Ac稀釋混合物 且用水（2次）、飽和鹽水（2次）洗滌，接著乾燥（Na2s〇4)， 過濾且於減壓下蒸發。將所得殘餘物溶解於CH2Ci2(〇 4 mL)中且用TFA(100 μ卜1.298 mmol)處理。30分鐘後，於 真空中濃縮混合物且藉由逆相製備型HpLc純化所得殘餘 物，接著來乾，得到呈TFA鹽形式之外消旋3,51_二氯 ((四氫-2H-H4-基）曱基）_N2，-(反_4_(四氫咬n南冬基-胺 基）環己基聯吼咬 _2|，6_ 二胺（1()8 mg)，L(：ms 520.1/522.0 (對於MH+而f為雙-氣同位素標記），滯留時間 = 0.59分鐘。 實例72(化合物320) 3,5’-二氯-N2，-(反-4-(((R)_2,2_二甲基 _U3_二氧雜環戊院_心 149752.doc -224- 201107307 基）甲基）胺基環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）_2,4，_ 聯吡啶-2',6-二胺
◎ 向經攪拌之N2，-(反-4-胺基環己基）_3,5，_二氣_N6 ((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶_2，，6_二胺（68 mg， 0.151 mmol)於 DMF(0.2 ml)中的溶液中添 MDIpEA(8〇 pL，0.458 mmol)、隨後添加（s)_4_曱基苯磺酸（2,2_二甲 基-1，3-二氧雜環戊烷_4-基）甲酯（42 mg，〇·147 mmol)。在 75 C下加熱混合物19小時。使混合物冷卻至周圍溫度，隨 後用水稀釋’並接著用Et〇Ac(3次）萃取。合併有機物，接 著用水（2次）、飽和鹽水（2次）洗滌，接著乾燥（Na2S〇4)， ❹ 過濾且於減壓下蒸發。藉由逆相製備型HPLC純化所得殘 餘物且凍乾，得到呈TFA鹽形式之3,5，_二氣_Ν2ι_(反_4_ (((R)-2,2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷_4_基）甲基）胺基環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基聯吡啶-2，，6-二胺 (4.4 mg)，LCMS (m/z): 564,4/566.3 (對於MH+而言為雙氯 同位素標記）滞留時間=〇_65分鐘。 實例73(化合物323及327) 3,5’-二氯-N2'-(反-4-((R)-l-甲氧基丙_2_基-胺基）環己 基）-N6-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基）曱基）_2,4'_聯吡啶-2'，6-二 149752.doc -225- 201107307 胺及3,5’-二氯-N2’-(反_4-((R)_i_甲氧基丙_2_基_胺基）環己 基）-N6-(((R)-四氫_2孓哌喃_3_基）甲基）_2,4,_聯吡啶_2，，6_ 二胺
步驟1製備外消旋4-曱基苯續酸（四氫-2H-°底。南_3_基） 曱酯：向經攪拌之（四氫_2Η_哌喃_3_基）甲醇（1 〇 g，861 mmol)及 DMAP(〇.〇53 g，0.430 mmol)於 CH2Cl2(5.〇 mL)及 吡啶（6.96 mL，86 mmol)中的溶液中添加甲笨磺醯氯 (1.805 g，9.47 mmol)。（11:23 am)。16小時後，於減壓下 蒸發混合物且使所得殘餘物分配於Et〇Ac與水之間。分離 有機物，接著用0.1 M HC1(3次）、H20(1次）' 飽和NaHC〇3 水溶液（2次）、H2〇(l次）、飽和鹽水（1次）洗滌，接著乾燥 (NhSO4)，過濾且於減壓下蒸發，得到外消旋4•曱基苯磺 酸（四氫-2H-哌喃-3-基）曱酯（2.034 g)。所得殘餘物不經進 一步純化即用於下一步驟中。 步驟2。製備外消旋6-溴-5-氯°比咬-2-基（（四氫-2H-旅 喃-3-基）甲基）胺基甲酸第三丁酯：在氬氣下向經冷卻 且經搜拌之6 -漠-5 -氯°比。定-2 -基胺基曱酸第三丁酿（1 · 〇 〇 g’ 3.25 mmol)於 DMF(13.0 mL)中的溶液中添加60% NaH 分散液（0.156 g ’ 3.90 mmo 1)。在0°C下授拌3〇分鐘，接著 149752.doc -226· 201107307 添加外消旋4-曱基苯績酸（四氫-2H-痕η南-3-基）甲醋（1 143 g，4.23 mmol)。接著使混合物升溫至251且繼續搜拌19小 時。接著用飽和ΝΗβι稀釋反應混合物，接著用m〇Ac(3 次）萃取。用水（2次）、飽和鹽水（2次）洗滌有機物，接著乾 燥（NadOO，過濾且於減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析（矽 膠·’ 5%至1 5% EtOAc/庚烷）純化所得殘餘物，得到外消旋 6-/臭-5-氣°比<1 定-2-基（（四氫-2H-0底喃-3-基）甲基）胺基甲酸第 〇 三丁 S旨（938 mg)。 步驟3。製備3,5-一氯- 2' -氟- 2,4'-聯D比β定-6-基（（四氫_2l·l-哌喃-3-基）甲基）胺基甲酸第三丁酯：向閃爍瓶中添加外消 旋6-溴-5-氣吡啶-2-基（（四氫-2H-哌喃-3-基）甲基）胺基甲酸 第二丁酯（832 mg，2.051 mmol)、5-氯-2-氟吡啶-4-基蝴酸 (719 mg，4.10 mm〇l)及 Pdcl2(dppf)CH2Cl2 加合物（167 mg，0.205 mmol)、隨後添加 DME(3 mL)及 2 M Na2C03 水 溶液（2 mL)。在90°C下加熱混合物2〇小時，接著使其冷卻 ◎ 且添加水，並接著用EtOAc(3次）萃取。用水（2次）、飽和鹽 水（2次）洗務有機物’接著乾燥”幻8〇4)，過濾且於減壓下 蒸發。藉由急驟管柱層析（石夕膠；5%至15% Et〇Ac/庚烷）純 化所得殘餘物’得到外消旋3,5，_二氯_2，_氟_2,4，_聯d比啶-6_ 基（（四風-2H-"辰喃-3 -基）甲基）胺基甲酸第三丁酯（374 mg)。 步驟4。製備3,5'-二氣_N2，-(反-4-((R)-l-曱氧基丙-2-基-月女基）環己基）-N6-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基）甲基）-2,4'-聯吡 °疋-2’，6-二胺及3,5i_二氯_N2,_(反卜甲氧基丙_2基- 149752.doc -227· 201107307 胺基）環己基）-N6-(((R)·四氫_2H-旅喃_3_基）甲基）_2,4|_聯 吡啶-2f,6-二胺： 向閃爍瓶中添加外消旋3,5’_二氯_2，_氟_2,4,_聯吡啶_6_基 ((四氫-2H-哌喃-3-基）甲基）胺基曱酸第三丁酯（114 mg， 0.250 mmol)、反-N1-((RH_ 甲氧基丙_2•基）環己烧]，4_二 胺（70 mg，0.376 mmoI)及 DIPEA(〇 〇88 ⑹，〇 5〇1 mm〇1)、 隨後添加NMP(0，1 ml)。在11〇t下加熱混合物6〇小時，接 著於真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化所得殘餘物 且凍乾。藉由溶解於EtOAc中並接著用i M Na〇H(3次）、 水（2次）、飽和鹽水（2次）洗滌使所得白色固體成游離鹼， 接著乾燥（NaJC»4) ’過濾且於減壓下蒸發。接著藉由對掌 性分離層析純化所得殘餘物’得到3,5，_二氣_N2,_(反_4_ ((R)-l-甲氧基丙-2-基-胺基）環己基四氫_2H-哌 喝-3-基）甲基）-2,4·-聯吼啶-2，，6-二胺（mg)，[CMS 〇/z): 522·1/523_9 (MH+)，k=0.675 分鐘，及 3,5'-二氣-N2，-(反-4_
((R)-l -甲氧基丙-2-基-胺基）環己基）_N6_(((R)_四氫_2H-哌 喃-3-基）甲基）-2,4’-聯吼啶-2，，6_ 二胺（mg)，LCMS 522.1/523.9 〇/z): (MH+) ’ 滯留時間=0.675分鐘。 實例74(化合物321及325) 3,5’-二氣-N2I-(反-4-((R)-l-曱氧基丙_2_基_胺基）環己 基）-N6-(((S)-四氫-2H-哌喃-2-基）甲基）_2,4'_聯。比咬 _2',6-二 胺及3,5’-二氯-Ν2’-(反-4-((R)-l -曱氧基丙-2_基-胺基）環己 基）卞6-(((尺)_四氫_211-哌喃-2-基）曱基）_2,4，-聯吡啶_2，，6- 二胺 149752.doc •228- 201107307
Cl Cl
根據實例73製備該等化合物，其中例外為使用四氫-2H_ 哌喃-2-基）甲醇得到3,5，_二氯_N2,_(反曱氧基 丙-2-基·胺基）環己基）„N6_((⑻-四氫_2H哌喃_2_基）甲 Ο 基聯 °比咬 _2'，6-二胺，LCMS 〇/z): 522.1/524.1 (ΜΗ )，滯留時間=〇.7〇8分鐘，及3,5，二氣_N2，(反_4_ ((R)-l-甲氧基丙-2-基胺基）環己基）_N6_(((R)_四氮·2H_派 喃-2-基）曱基）-2,4’-聯吡啶 _2，,6_ 二胺，LCMS (w/z): 522.1/524.1 (MH+)，滯留時間=〇 7〇8分鐘。 實例75(化合物208) 反-4-(5-氯-4-(6-((四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）胺基哌嗪-2-基） 。比啶-2-基-胺基）環己醇
步驟1 :製備6-氯-Ν_((四氫-2Η-»底喃_4_基）曱基）旅嗪_2_ 胺： 在 75 C 下稅拌 2,6 - 一 氣 °比嗓（950 mg，6.38 mmol)、 DMSO(14 ml)、TEA(1.067 ml ’ 7.65 mmol)及（四氫-2H-0辰 -229. 149752.doc 201107307 喃-4-基）曱胺（771 mg，6.70 mmol)之混合物6小時，且藉由 LCMS跟蹤反應進程。使粗反應混合物冷卻至周圍溫度， 用300 ml乙酸乙酯稀釋，用1 M NaOH溶液（1次）、水〇 次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並濃 縮至恒定質量，得到1185 mg呈游離驗形式之標題化合 物’其不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 228.0 (MH+)，滯留時間=0.73分鐘。 步驟2。製備6-(5-氣-2-氟η比。定-4-基）-N-((四氫-2H-旅喃-4-基）甲基）哌嗪-2-胺： 在110-115 C下授抖·6 -氣-N-((四氣-2H-0底喃-4 -基）甲基）派 嗪-2-胺（1390 mg，6.10 mmol)、5-氯-2-氟》比咬 _4_ 基晒酸 (2141 mg ’ 12.21 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（399 111呂，0.488 111111〇1)、〇1^£(24 1111)及2 1^碳酸鈉（9.16 1111， 18.31 mmol)之混合物90分鐘且藉由LCMS跟蹤反應進程。 冷卻反應混合物，添加30 ml乙酸乙酯及20 ml甲醇，過渡 並濃縮成粗產物。藉由矽膠層析，使用80 g管柱，用含20-75%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化粗物質。將所需溶離份濃 縮至恒定質量’得到980 mg呈游離鹼形式之標題化合物。 LCMS (m/z): 323.0 (MH+)，滯留時間=0.81 分鐘。 步驟3。製備反-4-(5-氯-4-(6-((四氫-2H-略喃-4-基）甲基）胺 基哌嗪-2-基）"比啶-2-基-胺基）環己醇： 在l〇〇°C下攪拌6-(5-氣-2-氟吡啶_4_基）-N-((四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基）派°秦-2-胺（375 mg，1.162 mmol)、DMSO(3.5 ml)及反-4-胺基環己醇（1204 mg，10.46 mmol)之混合物18 149752.doc -230- 201107307 小時且藉由LCMS進行跟蹤進程。使反應混合物冷卻，添 加300 ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液（3次）、水（2 次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮 成粗固體。藉由矽膠層析’使用4〇 g管柱，用（含有2%
MeOH之80。/〇乙酸乙酯及2〇%庚烷）至含有2% Me〇H之100% 乙酸乙醋緩慢溶離來純化粗物質。將所需溶離份濃縮至恆 定質量’自1:1 ACN/水（未完全溶解）凍乾，在音波處理以 0 溶解固體下自80 ml(60/40)ACN/水溶液再凍乾，得到270 rag呈游離驗形式之標題化合物。LCms (m/z): 418.3 (MH+)，滯留時間=〇.52 分鐘；4 NMR (300 MHz，曱 醇-d4，25°C) δ ppm 1.19-1.55 (m，6H) 1.71 (d，《7=12.89 Hz, 2H) 1.85-2.15 (m，5H) 3.28-3.32 (dMeOH，2H 明顯）3.40 (td, /=11.72, 1.76 Hz, 2H) 3.50-3.73 (m, 2H) 3.94 (dd, J=11.28, 3.08 Hz, 2H) 6.66 (s, 1H) 7.86 (s, 2H) 7.99 (s, 1H)。 Q 實例76(化合物215及216) l-((R)-3-((2’-(反-4-胺基環己基胺基）-5·-氯-2,4'-聯吡啶-6-基-胺基）曱基）哌啶-1-基）乙酮及l-((R)-3-((2'-(反-4-胺基環 己基胺基）-2,4'-聯吼啶-6-基-胺基）甲基）哌啶-1-基）乙酮
149752.doc • 231 201107307 步驟1。製備（R)-3-((2·-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氣-2，f-聯吡啶-6-基-胺基）甲基）哌啶-1-甲酸第.三丁酯： 在100-105°C下攪拌反-Nl-(5，-氣-6-氟-2,4’-聯吡啶-2，-基） 環己烧-1，4-二胺（實例 1 a，步驟 2)(50 mg ’ 0.1 56 mmol)、 DMSO(0.75 ml)、（R)_3_(胺基甲基）哌啶-1-曱酸第三丁酯 (167 mg，0.779 mmol)及TEA(0.033 ml，0.234 mmol)之混 合物4〇小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。使反應混合物冷 卻’添加0.75 ml DMSO，過濾且藉由製備型LC純化，凍 乾，得到36 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS(m/z)·· 515.4 (MH+)，滞留時間=0.64分鐘。 步驟2。製備反-4-(5’-氯-6-((S)-哌啶-3-基-曱基胺基）-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環己基胺基曱酸苯曱酯： 在周圍溫度下攪拌（R)-3-((2’-(反-4-胺基環己基胺基）-5，-氯-2，4’-聯。比咬-6-基-胺基）曱基）旅啶-1-曱酸第三丁酯（36 mg，0.070 mmol)、DCM(1.2 ml)、ΤΕΑ(0.019 ml，0.140 mmol)及碳酸苯甲酯2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯（26.1 mg， 0.105 mmol)之混合物2小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。 向此粗反應混合物中添加25 ml乙酸乙酯，用2 Μ碳酸鈉、 水（2次）及飽和鹽溶液（1次）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過渡， 濃縮成粗中間物。向粗中間物中添加4 M HC1之二噁烷溶 液（2 ml，8.00 mmol)且在周圍溫度下攪拌！小時。將粗反 應混合物濃縮至恆定質量，溶解於1 ml DMSO中且藉由製 備型LC純化。凍乾後’獲得15 mg呈TFA鹽形式之標題化 合物。LCMS (m/z): 549.4 (MH+)，滯留時間=〇.67分鐘。 149752.doc •232- 201107307 步驟3。製備l-((R)-3-((2’-(反-4-胺基環己基胺基）-5，_ 氯_2,4'-聯0比唆-6-基-胺基）甲基）派。定-1-基）乙嗣及1-((R)_3_ ((2'-(反-4-胺基環己基胺基）-2,4'-聯吼啶-6-基-胺基）甲基） 哌啶-1-基）乙酮： 在周圍溫度下攪拌反-4-(5'-氯-6-((S)-哌啶-3-基-甲基胺 基）-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環己基胺基曱酸苯甲酯（15 mg，0.027 mmol)、DCM(2 mL)、TEA(0.Oil mL，0.082 0 mm〇l)及乙酸酐（3.09 pL ’ 0.033 mmol)之混合物2小時且藉 由LCMS跟蹤反應進程。濃縮溶劑。用氬氣吹拂反應混合 物燒瓶，添加10%鈀/活性碳（5 mg，4·70 μηιοί)且隨後小心 添加MeOH(0.8 mL)。在周圍溫度下，在氫氣下攪拌所得 混合物45分鐘且藉由LCMS監測。向粗反應混合物中添加2 ml DCM ’過濾且濃縮溶劑。將所得殘餘物溶解於丨.〇 ml DMSO中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到分別對應於 兩種標題化合物之兩個溶離份。凍乾後，獲得4 〇 呈 〇 TFA鹽形式之^((尺)-3-“2，-(反-4-胺基環己基胺基）_5，_氯_ 2,4’-聯吼咬-6-基-胺基）甲基）派啶-^基）乙酮。[CMS (m/z): 457.2 (MH+)，滯留時間=0.46分鐘。另外，亦獲得 1.0 mg呈TFA鹽形式之ΐ_((ΪΙ)ι((2Ι_(反_4_胺基環己基胺 基）-2,4，-聯吡啶-6-基-胺基）曱基）哌啶_丨_基）乙酮。[CMS (m/z): 423.2(MH+)，滯留時間=0.45分鐘。此反應得到兩 種產物’藉由HPLC分離及純化該等產物。 實例77(化合物249) 6-(2-(反-4-(胺基甲基）環己基胺基卜：氯。比啶_4_基）_N甲 149752.doc .233· 201107307 基-N-((四氫_2H-哌喃_4-基）甲基）派嗪-2-胺 Η
步驟1。製備6-氯-Ν-曱基-Ν-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）哌 嗪-2-胺： 在 70 C 下攪拌 2,6-二氯吡嗪（298 mg，2.000 mmol)、 DMSO(6 ml)、TEA(0.418 m 卜 3.00 _〇1)及 N_ 甲基小（四 氫_2H_哌喃-4·基）甲胺（264 mg，2.040 mmol)之混合物16小 時，且藉由LCMS跟蹤反應進程。使粗反應混合物冷卻至 室溫，用150 ml乙酸乙酯稀釋，用【M Na〇H溶液（1次）、 水（2次）、飽和鹽溶液（1次）洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾， 且濃縮至恆定質量，得到475 mg呈游離鹼形式之標題化合 物，其不經進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 242 〇 (MH+)，滯留時間=〇.85分鐘。 步驟2。製備6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）-N-甲基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）哌嗪-2-胺： 向6_氣-N-甲基-N-((四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）娘嗪_2_胺 (450 mg，1.862 mmol)中添加 5-氯-2-氟吡啶-4-基_酸（588 mg ’ 3.35 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物（182 mg， 0.223 mmol)、DME(8 ml)及 2 V[碳酸納（2.79 ml，5 59 mmol)。在110-11 5°C下攪拌所得反應混合物9〇分鐘，且藉 149752.doc -234· 201107307 由LCMS跟縱反應進程。冷卻反應混合物，添加2〇 mi乙酸 乙酯及10 ml甲醇，過濾並濃縮成粗產物。藉由石夕膠層 析’使用24 g管柱，用含20_75〇/。乙酸乙酯之庚烷溶離來純 化粗物質。將所需溶離份濃縮至恆定質量，得到499 mg呈 游離鹼形式之標題化合物。LCMS (m/z): 337.1 (MH+)，滯 留時間=0 · 9 0分鐘。 步驟3。製備6-(2-(反-4-(胺基甲基）環己基胺基）_5-氯吼 〇 咬-4-基）-N-曱基-N-((四氫-2H- 0底喃-4-基）甲基）〇辰嗪_2_ 胺： 在100-1 05°C下授拌6-(5-氯-2-氟D比咬-4-基）-N-甲基-Ν-ίΧ 四氫 -2H- 口底喃 -4- 基） 甲基） 〇 底唤 -2- 胺 （15 mg ， 0.045 mmol)、DMSO(0.4 ml)及（反·4-胺基環己基）甲基胺基甲酸 第三丁酯（92 mg，0.401 mmol)之混合物18小時，且藉由 LCMS跟縱反應進程。向粗中間物中添加6 M HC1水溶液 (120 μΐ ’ 0.720 mmol)且在80°C下加熱40分鐘，並藉由 Q LCMS跟蹤反應進程。使反應混合物冷卻，添加0 5 mi DMSO ’過濾且藉由製備型LC純化。凍乾後，獲得15.6 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 445.2 (MH+)，滯留時間=〇.59 分鐘；4 NMR (300 MHz，曱 醇-d4, 25°C) δ ppm 1.12-1.47 (m，6H) 1.59 (d, «7=12.60 Hz， 2H) 1.67 (ddd, J=7.18, 3.81, 3.66 Hz, 1H) 1.92 (d, J=12.31 Hz, 2H) 2.01-2.11 (m, 1H) 2.16 (d, J=11.43 Hz, 2H) 2.83 (d, 7=7.03 Hz, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.33-3.45 (m, 2H) 3.56 (d, /=7.33 Hz, 2H) 3.60-3.72 (m, 1H) 3.93 (dd, /=11.14, 2.93 149752.doc -235 - 201107307
Hz, 2H) 6.92 (s，1H) 8.02 (d，/=2.64 Hz，2H) 8.11 (s，1H)。 實例78(化合物244) N-(反- 4-(5 -氣- 4-(6-((四氫- 2H-n底喃-4-基）曱基）胺基d底嗓_2_ 基）吡啶-2-基-胺基）環己基）乙醯胺
步驟1 ·製備N-(反-4-(5 -氣-4-(6-((四鼠-2Η-α辰喃-4 -基）曱 基）胺基哌嗪-2-基）。比啶-2-基-胺基）環己基）乙醯胺： 在周圍溫度下授掉反-Nl-(5 -氯- 4-(6-((四氮-2Η-旅°南_4_ 基）甲基）胺基°辰°秦-2-基）°比咬-2-基）環己炫》-1,4 -二胺（實例 85)(14 mg，0.034 mmol)、DCM(0.5 ml)、THF(0.500 ml)、 TEA(0.014 ml，0.101 mmol)及乙酸 gf (3.48 μΐ，0.037 mmol)之混合物1小時，且藉由LCMS跟蹤反應進程。濃縮 溶劑，添加1.0 ml DMSO，過濾且藉由製備型LC純化。凍 乾後，獲得6.3 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 445.2 (MH+)，滯留時間=0.59分鐘；4 NMR (300 MHz，曱醇-d4，25°C) δ ppm 1.21-1.55 (m, 6H) 1.70 (d, /=12.89 Hz, 2H) 1.92 (s, 3H) 1.93-2.06 (m, 3H) 2.10 (br. s., 2H) 3.28-3.32 (dMeOH，2H 明顯）3.34-3.47 (111，211)3.55-3.73 (m, 2H) 3.94 (dd, 7=1 1.28, 3.08 Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.94 (s，2H) 8_01 (s，1H)。 149752.doc -236· 201107307 實例79(化合物254) 3,5'-二氣-Ν2'-(反-4-(2-(甲基磺醯基）乙基胺基）環己 基）以6-((四氫_211-哌喃-4-基）曱基）_2,4，-聯吡啶-2',6-二胺
Ο ❹ 步驟1。製備3,5'-二氯-Ν2’-(反-4-(2-(曱基磺醯基）乙基胺 基）環己基）-Ν6-((四氫-2Η-旅喃-4-基）甲基）-2,4’-聯吼 啶-2'，6-二胺： 在100°C下攪拌Ν2’-(反-4-胺基環己基）-3,5^二氣-Ν6-((四 氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶_2，,6_二胺（實例87)(40 mg，0.089 mmol)、破酸钟（30.7 mg，0.222 mmol)、 DMSO(0.4 ml)及甲烷磺酸2-(甲基磺醯基）乙酯（實例20，步 驟1)(26.9 mg，0.133 mmol)且藉由LCMS跟縱反應進程。4 小時後，向粗反應混合物中添加甲烧石黃酸2-(曱基確醯基） 乙酯（26_9 mg ’ 0.133 mmol)且在1〇〇。(：下再授拌4小時。使 反應混合物冷卻至室溫，添加0·5 ml DMSO，過淚且藉由 製備型LC純化。凍乾成TFA鹽後，獲得16.9 mg標題化合 物。LCMS (m/z)·· 556.2 (MH+)，滯留時間=0 61 分鐘；ιΗ NMR (300 MHz，曱醇-d4, 25。〇 δ ppm 1,18-1.53 (m，4H) 1.53-1.72 (m, 4H) 1.86 (dddd, /=14.83, 7.58, 3.96, 3.81 Hz 1H) 2.24 (d, 7=10.55 Hz, 4H) 3.11 (s, 3H) 3.19 (d, /=6.74 149752.doc -237- 201107307
Hz, 2H) 3.25 (br. s., 1H) 3.38 (td, 7=11.72, 1.76 Hz, 2H) 3.56 (s, 4H) 3.72 (t, J=11.28 Hz, 1H) 3.92 (dd, 7=11.28, 2.78 Hz, 2H) 6.61 (d, J=9.08 Hz, 1H) 6.67-6.77 (m, 1H) 7_50 (d，/=9.08 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H)。 實例80(化合物258) 孑”^二氯-犯乂反-‘^曱氧基乙基胺基丨環己基）-1^6-“® 氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4·-聯吡啶-2'，6-二胺
步驟1 :製備3,5·-二氣-N2'-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二 胺： 在80°C下攪拌N2'-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氯〜6-((四 氫-；2H-哌喃基）甲基）_2,4’-聯吡啶·2’，6-二胺（實例87)(40 mg，0.089 mmol)、碳酸鉀（30.7 mg，0.222 mmol)、 DMSO(0.4 ml)及 1-溴-2-甲氧基乙烷（18.52 mg，0.133 mmol)之混合物2小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。向粗反 應混合物中添加BOC-酸酐（0.041 mL，0.178 mmol)且在周 圍溫度下攪拌2小時。藉由製備型Lc純化B〇c中間物且凍 乾成TFA鹽，接著與4 M HC1(1 mL，4.⑽_Qi)混合並在 周圍溫度下授拌H、時。濃縮溶劑，將所得殘餘物溶解Η 149752.doc • 238- 201107307 ml DMSO中’過濾且藉由製備型LC純化。凍乾成TFA鹽 後，獲得 5.3 mg標題化合物。LCMS (m/z): 508.2 (MH+)， 滯留時間=0.63分鐘。 實例81(化合物259) 2-(反-4-(3,5'-二氯-6-((四氳-2H“底喃-4-基）甲基）胺基-2,4'-聯吼啶-21-基-胺基）環己基胺基）乙醇
〇 步驟1。製備2-(反-4_(3,5'-二氯_6_((四氫·2Η-哌喃_4_基）甲 基）胺基-2,4’-聯吼啶-2，-基-胺基）環己基胺基）乙醇： 在80°C下攪拌Ν2’-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氣-Ν6-((四 氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺（實例87)(40 Q ，0·089 mmol)、碳酸鉀（30.7 mg，0.222 mmol)、 DMSO(0.4 ml)及 2-溴乙醇（16.65 mg，0.133 mmol)之混合 物2小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。向此粗反應混合物中 添加BOC-酸肝（〇.〇41 mL，0.178 mmol)且在周圍溫度下授 拌2小時。藉由製備型Lc純化B〇c中間物且凍乾成TFA 鹽。接者添加4 M HC1之二°惡烧溶液（1 mL，4.00 mmol)且 在周圍溫度下攪拌1小時。濃縮溶劑，將所得殘餘物溶解 於DMSO中，藉由製備型lc純化。凍乾成TFA鹽後，獲得 6.1 mg標題化合物。[CMS (m/z): 494.2 (MH+)，滯留時間 149752.doc •239· 201107307 = 0.60分鐘；NMR (300 MHz，甲醇 _d4, 25。〇 δ PPm 1.18-1.51 (m, 4H) 1.50-1.73 (m, 4H) 1.78-1.95 (m, J=14.80, 7.62, 7.47, 3.66, 3.66 Hz, 1H) 2.23 (d, J=11.43 Hz, 4H) 3.09-3.24 (m，5H) 3.38 (td, *7=11.79，1.61 Hz, 2H) 3.64-3.77 (m, 1H) 3.77-3.84 (m, 2H) 3.92 (dd, /=11.28, 3.08 Hz, 2H) 6.59 (d, J=9.〇8 Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 7.49 (d, J=8.79 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H)。 實例82(化合物265) N2'-(反-4-胺基環己基）_3_氣_N6-((四氫-2H-旅°南-4 -基）甲 基）-2,4'-聯 π比。定_2’，6_二胺
步驟1。製備3-氣-2，-氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶-6-胺 在105C下授掉6->臭-5-氣-N-((四氫-2H-0底喃-4-基）甲基） 口比啶-2-胺（中間物 e)(630 mg，2.062 mmol)、2-氟吡啶-4-基_酸（639 mg，4.54 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物 (168 mg，0.206 mmol)、t)ME(9 ml)及 2 M碳酸鈉（3.09 ml ’ 6.18 mmol)之混合物2小時，且藉由lcms跟蹤反應進 程。使反應混合物冷卻至室溫，用3〇 ml乙酸乙酯、丨〇 曱醇稀釋，過濾並濃縮。藉由矽膠層析使用4〇 g管柱且 149752.doc •240- 201107307 用含5-45%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化粗物質。將所需溶 離份濃縮至恆定質量，得到5 16 mg呈游離鹼形式之標題化 合物。LCMS (m/z): 332.0 (MH+)，滯留時間=〇.88分鐘。 步驟2。製備N2·-(反-4-胺基環己基）-3-氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯°比啶-2，，6-二胺：在l〇5°C下授拌3-氯-2'-亂-N-((四氫-2H-σ底喃-4-基）甲基）-2,4’-聯D比咬-6-胺 (25 0 mg，0.777 mmol)、DMSO(2 ml)及反·環己烧-1，4-二 ◎ 胺（798 mg’ 6.99 mmol)之混合物20小時且藉由LCMS跟縱 反應進程。使粗反應混合物冷卻至室溫，用250 ml乙酸乙 酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉（1次）、水（2次）洗滌，過濾且濃 縮溶劑。將粗物質溶解於5 ml DMSO中，過濾且藉由製備 型LC純化》凍乾成TFA鹽後，獲得180 mg標題化合物。 LCMS (m/z): 416.2 (MH+)，滯留時間=0.52分鐘；NMR (300 MHz，甲醇-(!4,25。〇5??1111.20-1.41(111，2^1)1.46- 1.74 (m, 6H) 1.85 (ddd, 7=10.99, 7.33, 4.25 Hz, 1H) 2.06- ◎ 2.30 (m, 4H) 3.19 (br. s., 1H) 3.26 (d, /=7.03 Hz, 2H) 3.33-3.46 (m, 2H) 3.59-3.76 (m, 1H) 3.93 (dd, /=11.14, 3.22 Hz, 2H) 6.60 (d, /=8.79 Hz, 1H) 7.23 (d5 J=6.74 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.49 (d, 7=8.79 Hz, 1H) 7.88 (d, J=6.74 Hz, 1H) ° 實例83(化合物268) 3,5’-二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-N2'-(反-4-(((R)-四氫呋喃-2-基）甲基）胺基環己基）-2,4,-聯吼啶-2，，6-二胺 149752.doc -241 - 201107307
步驟1。製備（R)-曱烷磺酸（四氫呋喃-2-基）曱酯： 經由逐滴添加，用曱烧石黃酿氯（0.467 ml，5.99 mmol)稀 釋（R)-(四氫呋喃-2-基）曱醇（600 mg，5.87 mmol)、 DCM(35 ml)、TEA(0.983 ml，7·05 mmol)之混合物。在周 圍溫度下攪拌反應混合物5小時且藉由LCMS跟蹤反應進 程。用飽和碳酸氫鈉（1次）、水（2次）洗滌粗反應混合物， 過濾且濃縮至恆定質量，得到980 mg標題化合物，其不經 進一步純化即可使用。LCMS (m/z): 181.0 (MH+)，滯留時 間=0 · 4 0分鐘。 步驟2。製備3,5'-二氣-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，- (反-4-(((R)-四氫呋喃-2-基）曱基）胺基環己基）_2,4，-聯-比 啶-2'，6-二胺：
向N2’-(反-4-胺基環己基）_3,5，_二氣-N6-((四氫-2H-哌。南-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺（實例 87)(40 mg，0.089 mmol)中添加碳酸鉀（30.7 mg，0.222 mmol)、DMSO(0.4 ml)及（R)-曱烧磺酸（四氫呋喃_2_基）曱酯（24 〇1呵，0133 mmol) ’在1〇〇 C下攪拌所得反應混合物4小時且藉由[CMS 進行跟蹤反應進程。約4小時後，添加（R)_曱烷磺酸（四氫 呋喃-2-基）甲酯（24_01 mg，〇 133 mm〇1)且在1〇〇它下再授 149752.doc -242- 201107307 拌所得混合物4小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加〇5 ml DMSO，過濾且藉由製備型純化。凍乾成TFA鹽後， 獲得9.1 mg標題化合物。lCms (m/z): 534.3 (MH+)，滯留 時間=0.62分鐘。 實例84(化合物272) 3,5’-二氯-N2’-(反-4-((2-甲氧基乙基）（曱基）胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）_2,4，_聯0比啶_2，，6_二 Η
步驟 1。製備（ls，4s)-4-(3,5，-二氣-6-((四氫-2Η-哌喃-4-基） 甲基）胺基-2,4'-聯吡啶-2，-基-胺基）環己醇： 〇 向3,5’-二氯-2’-氟-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯 口比咬-6-胺（中間物G)(712 mg，1.999 mmol)中添加 DMSO(4.5 ml)、TEA(1.114 ml，8.00 mmol)及（ls，4s)-4-胺 基環己醇（607 mg ’ 4 mmol)，在95-10(TC下攪拌反應混合 物96小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。冷卻反應混合物， 添加250 ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫納（1次）、水（2次）洗 滌且濃縮至恆定質量。藉由矽膠層析，使用40 g管柱，用 含25-95%乙酸乙酯之庚烷溶離來純化粗物質。將所需溶離 份濃縮至恆定質量，得到380 mg呈游離鹼形式之標題化合 149752.doc •243 - 201107307 物。LCMS (m/z): 451·1 (MH+)，滯留時間=〇 65分鐘。 步驟2。製備（ls，4s)-甲烷磺酸4-(3,5、二氯_6_((四氫派 D南-4-基）甲基）胺基-2,4’-聯D比11 定- 2’-基-胺基）環己g旨： 向（ls，4s)-4-(3,5·-二氯-6-((四氫-2H-派。南-4-基）甲基）胺 基-2,4'-聯0比咬-2·-基-胺基）環己醇（375 mg，0.831 mmol)中 添加 DCM(8 ml)及 TEA(0.174 m 卜 1.246 mmol)且在冰浴中 將所得混合物冷卻至0 C。接著在攪;拌下添加甲烧確醯氯 (0.071 ml ’ 0.914 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且 揽拌2小時’並藉由LCMS跟蹤反應進程。向粗反應混合物 中添加250 ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉（丨次）、水（2次） 洗滌且濃縮至恆定質量，得到441 mg呈游離鹼形式之標題 化合物，其不經進一步純化即可使用^ LCMS (m/z): 529.3 (MH+)，滯留時間=〇·75分鐘。 步驟3。製備3,5’-二氯-N2'-(反-4-((2-甲氧基乙基）（甲基）胺 基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃_4_基）曱基）-2,4，-聯吡 咬-2’,6-二胺： 向〇s，4S)-甲烷磺酸4-(3,5，·二氯_6_((四氫_211_哌喃_心基） 甲基）胺基-2,4，-聯D比啶_2，-基_胺基）環己酷（48呵，0.091 mmol)中添加第三丁醇（〇 22如）及2甲氧基_n_甲基乙胺 (202 mg，2.266 mmol)。在95-l〇〇°c下攪拌反應混合物5小 時且藉由LCMS跟蹤反應進程。使反應混合物冷卻至室 添加12 ml乙酸乙酯，接著用飽和碳酸氫鈉（1次）、水 (2人）洗滌並濃縮溶劑。將所得殘餘物溶解於丨 中過濾且藉由製備型LC純化。凍乾成TFA鹽後，獲得 149752.doc -244. 201107307 8.61 mg標題化合物。LCMS (m/z): 522.2 (MH+)，滯留時 間=0.63 分鐘；4 NMR (300 MHz，甲醇-d4，25°C) δ ppm 1.18-1.56 (m, 4H) 1.59-1.79 (m, 4H) 1.79-1.95 (m, 1H) 2.02-2.35 (m, 4H) 2.87 (s, 3H) 3.19 (d, J=6.74 Hz, 2H) 3.24 (d, /=3.52 Hz, 1H) 3.32-3.41 (m, 3H) 3.42 (s, 3H) 3.46-3.58 (m, 1H) 3.63-3.78 (m, 3H) 3.92 (dd, /=11.14, 2.93 Hz, 2H) 6.60 (d, J=9.08 Hz, 1H) 6.70 (s, 1H) 7.49 (d, /=9.08 Hz, 1H) 8.04 (s，1H)。 實例85(化合物203) 反-N1-(5-氯-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1，4-二胺 Η
Ο 步驟1。製備反-Nl-(5-氯-4-(6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基） 胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷_丨，4_二胺 向6-(5-氣-2-氟吡啶-4-基）-N-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基） 哌嗪-2-胺（實例75，步驟2)(2〇 mg ’ 〇〇62 mm〇1)中添加 DMSO(0_6 ml)及反-環己烷]，4_ 二胺（63·7 叫，〇·558 mm〇1)。接著在100-105t：下攪拌反應混合物18小時且藉由 LCMS跟蹤反應進程。使反應混合物冷卻，用〇 5mlDMs〇 稀釋’過遽且藉由製備型LC純化。隸成TRA鹽後，獲得 149752.doc •245· 201107307 13.7 mg標題化合物。LCMS (m/z): 417.3 (MH+)，滯留時 間=0.46分鐘；4 NMR (300 MHz，曱醇-d4，25°C) δ ppm 1.22-1.78 (m, 8H) 1.81-2.01 (m, 1H) 2.03-2.28 (m, 4H) 3.05-3.21 (m，1H) 3.28-3.32 (dMeOH，2H 明顯）3.39 (td， J=11.72, 1.76 Hz, 2H) 3.62-3.79 (m, 1H) 3.94 (dd, 7=11.14, 3.22 Hz, 2H) 6.95 (s, 1H) 7.92 (d, J=2.93 Hz, 2H) 8.05 (s, 1H)。 實例86(化合物243) 反-N1 -(5-氯-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）-N4-(2-甲氧基乙基）環己烷_1,4_二胺
步驟1。製備反-N 1-(5-氯-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基） 胺基哌嗪-2-基）吡啶-2-基）-N4-(2-甲氧基乙基）環己烷-1,4-二胺 向反-Nl-(5-氣-4-(6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）胺基哌 嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷-1,4-二胺（實例85χ16 mg，0.038 mmol)中添加 DMSO(0.4 ml)、碳酸鉀（15.91 mg ’ 0.115 mmol)及1-溴-2-曱氧基乙烷（7.47 mg，0.054 mm〇l)。接著 在70°C下攪拌反應混合物6小時且藉由[CMS跟蹤反應進 程。使反應混合物冷卻至室溫’添加〇.5 ml DMSO，過遽 149752.doc -246- 201107307 且藉由製備型LC純化。凍乾成TFA鹽後，獲得2.7 mg標題 化合物。LCMS (m/z): 475.2 (MH+)，滯留時間=0.51 分 鐘0 實例87(化合物253) N2'-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基） 甲基）-2,4·-聯吡啶-2’，6-二胺
步驟1。製備N2，-(反-4-胺基環己基）-3,5，-二氯-N6-((四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）·2,4，-聯吡啶-2',6-二胺： 向3,5’-二氯-21-氟-N-((四氫-2H-哌喃_4-基）甲基）-2,4，-聯 0比。定-6-胺（中間物g)(250 mg，0.702 mmol)中添加DMSO(3 Q ml)及反-環己烷-1，4-二胺（952 mg，6.32 mmol)。在 100。〇 下授拌反應混合物20小時且藉由LCMS跟蹤反應進程。冷 卻反應混合物，用250 ml乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉 (1次）、水（3次）洗滌且濃縮至恆定質量，得到32〇 mg呈游 離驗形式之產物，其不經進一步純化即可使用。藉由製備 型LC純化一部分標題化合物（2 5 mg)且束乾，得到17.6 mg 呈TFA鹽形式之標題化合物。LCMS (m/z): 450.2 (MH+)， 滯留時間=〇·58分鐘；iH NMR (300 MHz，甲醇-d4, 25。〇 δ ppm 1.16-1.76 (m，8Η) 1.76-1.98 (m，1Η) 2.04-2.27 (m, 4Η) 149752.doc •247· 201107307 3.06-3.16 (m5 1H) 3.19 (d, /=6.74 Hz, 2H) 3.37 (t, 7=11.87 Hz, 2H) 3.62-3.77 (m, 1H) 3.92 (dd, 7=11.28, 3.08 Hz, 2H) 6.61 (d, 7=8.79 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 7.50 (d, J=9.08 Hz, 1H) 8.04 (s，1H)。 實例88(化合物178) 5'-氯'^6-(3-氟苯甲基）-\2'-甲基-2,4'-聯11比咬-2'，6-二胺
H
步驟1。製備51-氣-N6-(3-氟苯曱基）-N2·-曱基-2,4’-聯吡 σ定-2 \ 6 -二胺. 在微波管中，在145°C下將5·-氣-21-氟-Ν-(3-氟苯甲 基）-2,4’-聯0比咬-6-胺（中間物B)(15 mg，0.045 mmol)、 DMSO(0.4 ml)及40% 甲胺水溶液（200 μΐ，2.293 mmol)之混 合物微波處理900秒且藉由LCMS跟蹤反應進程。於真空下 移除大部分胺，添加〇_5 ml DMSO，過滤且藉由製備型lc 純化。凍乾後’獲得13.9 mg呈TFA鹽形式之標題化合物。 LCMS (m/z): 343.0 (MH+)，滯留時間=0.67分鐘；iH nmr (300 MHz，曱酵-d4, 25°C) δ ppm 2.97 (s, 3H) 4.62 (s 2H) 6.81 (d, /=8.50 Hz, 1H) 6.91-7.02 (m, 3H) 7.09 (a 96 Hz, 1H) 7.17 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.27-7.39 (m，1H) 7 69 (dd, *7=8.50, 7.33 Hz，1H) 8.03 (s, 1H)。 149752.doc -248- 201107307 實例89(化合物332) 5’-氯-5-氟-N6-((4-甲基四氫_2H-哌喃-4-基）甲基）-N21-(反-4-((l，l-二側氧基-六氫-1-硫哌喃_4_基）_3_基胺基）環己 基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺 Η
向Ν2'-(反-4-胺基環己基）_5’_氯_5-氟_Ν6·((4_甲基四 氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4，-聯吡啶_2',6-二胺（40 mg， 0.089 mmol)於DMF(0.5 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（49.4 mg ’ 0.357 mmol)、3-氯-l，l_二側氧基-四氫-卜噻吩（83 mg，0.536 mmol)及碘化鈉（40.2 mg，〇·268 mmol)。在 1 〇〇°C下攪拌反應混合物42小時。用水稀釋冷卻之反應混 合物且用乙酸乙酯萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之萃取 物，經硫酸納乾燥，過渡並濃縮。藉由逆相Hplc純化殘 餘物且凍乾’得到3.8 mg呈TFA鹽形式的灰白色粉末狀標 題化合物。LCMS (m/z): 566.2 (MH+)，滯留時間=〇 64分 鐘。 實例90(化合物333) 5’ -氯-5 -氟-N2’-(反-4-((2-曱基-1，3-二氧雜環戊烧_2_基）甲 基）胺基環己基）-N6-((四氫-2Η-α底喃-4-基）曱基）_2 4，_聯。比 啶-2',6-二胺 149752.doc -249- 201107307
向N2’-(反-4-胺基環己基）-5i-氣-5-氟_N6_((4_甲基四 氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二胺（21 mg， 0.048 mmol)於DCM(1.0 ml)中之溶液中添加2-曱基-i,3_二 氧雜環戊烧-2·甲路（根據 〇rg. Zeii.，2009, /7，3542-3545 中 所報導之程序合成）、三乙醯氧基硼氫化鈉（2〇51 mg， 0.097 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。用水 稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。依序用水及鹽水洗滌 合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相 HPLC純化殘餘物且凍乾，得到丨2 mg呈TFA鹽形式的灰白 色粉末狀標題化合物。LCMS (m/z): 53 4.1 (MH+)，滯留時 間==0.6 2分鐘。 實例91(化合物349) 基丙-2-基胺基）環己基胺 (4-((5’_ 氣-2’-(反-4-((R)-l-甲氧基丙 _2 基）-2,4，-聯吡咬-6-基胺基）甲基）四氫_2H♦南_4_基）甲醇
步驟1。合成4-氰基四氫_211_哌喃甲酸甲酯 149752.doc •250· 201107307 在室溫下向含1-》臭-2-(2 -溴乙氧基）乙烧（2.57 g，ii.io mmol)之DMSO(6 mL ’出錯，應使用DMF)中依序添加氰基 乙酸甲酯（1 g，10.09 mmol)及 DBU(3.35 ml，22.20 mmol)。在加蓋之玻璃瓶中將棕色混合物加熱至85。〇維持3 小時。所得溶液呈深棕色。 將反應混合物傾至水中且用EtOAc萃取。合併有機萃取 物’用水、鹽水洗滌’用硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，得 0 到0.944 g標色油狀物。此粗物質不經進一步純化即用於下 一步驟中。 步驟2。合成（4-(胺基甲基）四氫-2H-哌喃-4-基）曱醇 在〇 C下經由注射器向含來自步驟1之粗產物（0.944 g， 5.58 mmol)之THF(5 ml)(深棕色溶液）中逐滴添加lah(5.58 ml ’ 5.58 mmol)。使棕色混合物升溫至室溫且攪拌18小 時。所得混合物呈黃色混濁。LC/MS顯示含有所需產物。 在〇°C下向反應物中添加十水合硫酸鈉固體。在室溫下授 〇 拌混合物20分鐘，接著過濾並用DCM洗滌。於真空中濃縮 黃色濾液’得到0.74 g橙色油狀物。此粗物質不經進一步 純化即用於下一步驟中。 步驟3。合成（4-((6-溴吡啶-2-基胺基）甲基）四氫_211_哌 喃-4-基）曱醇 在室溫下向含2-溴-6-氟吡啶（0.448 g，2.55 mmol)之 NMP(4 ml)中依序添加三乙胺（0·852 ml，6 12 mm〇1)及步 驟2中所獲得之粗產物（370 mg，2·55 mm〇1)。在加蓋之玻 璃瓶中將黃色混合物加熱至75°C維持3小時。LC/MS顯示 149752.doc -251 - 201107307 約20%轉化為產物。在n〇°c下繼續加熱16小時。使反應混 合物冷卻至室溫，傾至水中且用EtOAc萃取。合併有機萃 取物，用水、鹽水洗條’用硫酸納乾燥且於真空中濃縮， 得到0·5 g掠色油狀物。藉由Analogix系統（石夕膠管柱24 g， 梯度：〇分鐘，100%正己烷；2-127分鐘，10% EtOAc之己 烷溶液；7-13分鐘，20% EtOAc之己烷溶液；13-16分鐘， 30% EtOAc之己烷溶液；16-30分鐘，50% EtOAc之己烧溶 液；30-35分鐘’ 100% EtOAc)純化粗混合物。合併純溶離 份且於真空中濃縮’得到0.13 g呈白色晶體狀之所需產 物。LCMS (m/z): 301/303 (MH+)，滯留時間=〇.67分鐘。 步驟4。合成（4-((5·-氣-2’-氟-2,4’-聯η比啶_6-基胺基）曱基） 四氫-2Η-哌喃-4-基）曱醇 根據與實例lb相同之程序，使用（4-((6-溴吡咬_2_基胺 基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-基）曱醇（來自步驟3)及5-氣-2-氟 吼啶-4-基_酸，獲得所需產物。LCMS (m/z): 352 (MH+)，滞留時間=〇.54分鐘。 步驟5。合成（4-((5’-氯-2，-(反-4-((R)-l-甲氧基丙_2_基胺基） 環己基胺基聯吡啶_6_基胺基）曱基）四氫_2H_哌鳴_4_ 基）甲醇 根據與實例lb相同之程序，使用（4-((5，-氯_2，-氟-2,4，-聯 吡啶-6-基胺基）甲基）四氫_2H-哌喃-4-基）甲醇（來自步驟4) 及反-N1-((R)-1-曱氧基丙_2_基）環己烷a〆·二胺，獲得所 需產物。LCMS (m/z): 518.2 (MH+)，滞留時間=〇 47 分 鐘。 149752.doc 252- 201107307 實例92(化合物348) 3,5'-二氯-N6-((四氫_2H-哌喃_4-基）甲基）-N2'-(反-4-(l,l-二 側氧基-四氫-2H-硫哌喃-4-基胺基）環己基）-2,4^聯吡 啶-2^6-二胺
將化合物N2’-(4_胺基環己基）_3,5’-二氣^6-((四氫-211-0辰 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺（0.100 g，0.222 mmol)(以與實例lb相同之方式合成）、2,3,5,6-四氫-4H-硫 哌喃-4-酮1，1-二氧化物（0.036 g，0.244 mmol)及三乙胺 (0.251 ml ’ 0.182 g ’ 1.798 mmol)溶解於無水 CH2C12(1.0 ml)中且置於氬氣下。接著用三乙醯氧基硼氫化鈉（〇〇94 Q g ’ 444 mm〇i)處理此溶液。接著在室溫下攪拌反應物18 小時。此時’進行LC-MS。反應完成約25%。再添加 2，3，5，6-四氫-4H-硫旅°南-4- _ 1，1 -二氧化物（約4當量）及三 乙醯氧基硼氫化鈉（約8當量）且再繼續反應27小時。如藉由 LC/MS所指示，反應完成約60%。用飽和NaHC03(15 ml)淬 滅反應。用Et〇Ac(3 X 1 5 ml)萃取此物質。用鹽水（1 X 15 mL) 洗滌合併之萃取物’乾燥（Na2S04)，過濾且於真空中移除 溶劑。使用HPLC純化物質且凍乾，得到19.7 mg呈TFA鹽 形式的灰白色粉末狀標題化合物。LCMS (m/z): 582/584 149752.doc •253 - 201107307 (MH+)，滯留時間=0.58分鐘。 實例93(化合物310)
基）-2,4 -聯》·比咬-6-基胺基）甲基）四氫_2h_〇底喃_4_甲腈
根據實例lb之程序’使用中間物ab(40 mg，0.115 mmol)及N1-((R)-1-甲氧基丙-2-基）環己烷-反-i，4-二胺（在 實例67之步驟2中合成，107 mg ’ 0.577 mmol)合成此化合 物。獲得呈灰白色粉末狀之產物（30.2 mg，35.5%產率）。 LCMS (m/z): 513_2 [M+H]+ ;滞留時間=〇.531 分鐘。 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.04 (d，《7=6.26 Hz，2H) 1.12-1.37 (m, 3H) 1.84-2.06 (m, 3H) 2.10-2.25 (m, 2H) 2.44-2.69 (m, 1H) 2.91-3.11 (m, 1H) 3.20-3.39 (m, 3H) 3.43-3.60 (m, 1H) 3.61-3.83 (m, 3H) 3.90-4.08 (m, 2H) 4.41 (d, /=8.22 Hz, 1H) 4.67-4.93 (m, 1H) 6.37-6.62 (m, 2H) 6.97 (d，J=7.43 Hz，1H) 7.26 (s, 1H) 7.39-7.58 (m, 1H)。 實例94(合成化合物340) 合成4-((5'-氣-5-氟-2'-(反-4-((R)-l-甲氧基丙-2-基-胺基）環 己基胺基）-2,4'-聯吡啶-6-基胺基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-曱腈 149752.doc • 254- 201107307 Η
根據實例lb之程序’使用中間物αα(50 mg，0.137 mmol)及Nl-GR)-!-甲氧基丙基）環己烷_反_154_二胺（在 0 實例67之步驟2中合成，128 mg，〇·685 mm〇u合成此化合 物。獲得35 mg(33.6%產率）呈灰白色粉末狀之產物。 LCMS (m/z): 531.2 [M+H]+ ;滯留時間=〇 595分鐘。 使用與上述方法類似之方法製備表丨中之實例。表1中之 方法攔指示來自特定實例之用於合成指定化合物的合成程 序。因此’舉例而言’化合物7藉由實例7中概述之裎序人 =而化合㈣藉由實例la中概述之程序合成，依_ 〇 表1
149752.doc 255- 201107307 2 c/NtX2 f^N 380.3 0.61 實例2 3 r^N 415.3 0.67 實例3 4 OC 440.2 0.62 實例4 5 71 412.2 0.6 實例5 6 Λν 0 504.2 0.77 實例6 7 c々KO"/Jh:H3 |^N 511.3 0.62 實例7 149752.doc 256· 201107307
8 άχτ Η 402.3 0.41 實例8 9 ci々hO'"，2 Λ ^°^〇ΓΡ 441.3 0.76 實例9 10 产π 483.2 0.65 實例10 11 σ〇.Η2 pT^hn^F 460.3 0.72 實例11 12 。和·： ray 444.2 0.7 實例12 13 。和： T^F 451.2 0.67 實例13 149752.doc • 257- 201107307 14 々"αΓ 469.1 0.56 實例14 15 <χχΗ2 451.2 0.7 實例15 16 夕 Ηνό、 Η2Ντ^κ^〇Γρ 469.2 0.56 實例16 17 470.2 0.61 實例17 18 Λν έΗ= ^ίΐχΓΡ 454.2 0.61 實例18 19 c々"O',N 〜。Η JN Η ^κ^〇ΓΡ 470.3 0.58 實例19 149752.doc -258 - 201107307
20 jfV'r) %〇 r^N ^OOfF 532.2 0.62 實例20 21 c,i>^ r^N ^^〇τρ 440.3 0.61 實例21 22 Λ hn、ch3 ^χτρ 454.2 0.64 實例22 23 <ΝΌ,” a〇^rF F 498.3 0.65 實例23 24 r^N 414.3 0.72 實例la 25 r^N kAH〇Q 408.2 0.61 實例la 149752.doc -259- 201107307 26 409.2 0.41 實例la 27 f^N 444.2 0.63 實例la 27 r^N 444.2 0.63 實例la 29 r^N F 444.3 0.64 實例la 30 N^ii^F 393.2 0.54 實例10 31 r^N 374.3 0.56 實例2 149752.doc -260- 201107307
32 I^N 392.3 0.59 實例2 33 σαΝΗ2 r^N 375.3 0.36 實例2 34 cXm, r^N 427.3 0.61 實例3 35 c,xmNH2 r^N 410.3 0.41 實例3 36 r^N 丫 474.2 0.66 實例la 37 r^N ^yyc, 442.2 0.66 實例la 149752.doc •261 - 201107307 38 r^N 427.2 0.49 實例la 39 r^N F F 444.2 0.64 實例la 40 r^N H U〇 416.3 0.46 實例la 41 r^N F 426.3 0.61 實例la 42 r^N Cl 442.2 0.65 實例la 43 f^N H u 422.3 0.63 實例la 149752.doc •262· 201107307 Ο 44 r^N 438.3 0.59 實例la 45 492.2 0.72 實例la 46 r^N N 487.1/ 489.2 0.53 實例la 47 476.3 0.69 實例la 48 r^N 486.2/ 488.2 0.67 實例la 49 r^N 424.2 0.5 實例la 149752.doc •263 - 201107307 50 r^N 426.2 0.6 實例la 51 r^N U^cH3 422.2 0.63 實例la 52 r^N 476.3 0.7 實例la 53 474.2 0.64 實例la 54 492.2 0.73 實例la 55 r^N 442.2 0.66 實例la 149752.doc -264- 201107307 Ο
G 56 α々ΗΌ„,， Λ 428.3 0.66 實例4 57 Λ 422.3 0.6 實例4 58 c々Hnxx，2 Λ 423.3 0.41 實例4 59 Λ kA^y Ν 441.3 0.5 實例4 60 ci々Hno,,，2 γΝ 423.3 0.41 實例4 61 Λ F βίΤφ F 458.3 0.65 實例4 149752.doc •265- 201107307 62 ci々Hno 一 456.3 0.67 實例4 63 ci々HNXXnh2 Λ 458.3 0.65 實例4 64 CI々'O 一 Λ kAM^〇r°rF 488.3 0.67 實例4 65 .c々^XNh2 r^N F 458.3 0.66 實例4 66 ci々'xxNH2 440.3 0.62 實例4 67 “〇〇rF 512.3 0.91 實例5 149752.doc •266- 201107307
68 cljprKOH Λ 400.3 0.64 實例5 69 cljprKU Λ 394.3 0.58 實例5 70 clJpr'OH 413.2 0.47 實例5 71 Λ F 430.2 0.63 實例5 72 c1j〇thOh Λ 395.2 0.39 實例5 73 clj〇rK〇H Λ 428.2 0.65 實例5 149752.doc -267- 201107307 74 々ΝΗΌη 430.2 0.62 實例5 75 r^N 428.4 0.68 實例la 76 r^N 422.3 0.7 實例la 77 r^N 440.2 0.73 實例la 78 .Ν CH3 r^N 518.3 0.74 實例6 79 〇 532.3 0.77 實例6 149752.doc -268- 201107307
80 人。對掌性 537.3 0.63 實例7 81 KVV^i 0 Cl JL ^hn^〇tf 531.3 0.64 實例7 82 H3C、n,CH3 αΧγ Λν 0 525.3 0.64 實例7 83 H 對掌性 夕 Νχχγι ^πχτΡ 551.3 0.65 實例7 84 々RTXv〇 Λν 0 545.3 0.66 實例7 85 Cl^y 〇n^nxh3 497.3 0.62 實例7 86 Λν 0 % 523.3 0.63 實例7 149752.doc •269- 201107307 87 Λν 0 517.3 0.64 實例7 88 jC 丫 CI^V ^///n^ch3 r^N 454.3 0.62 實例1、10 89 N fj八對掌性 c々 X)NH ^X] 400.3 0.65 實例5 90 ..H 對掌性 々XT r^N H U〇 402.2 0.47 實例5 91 N 對掌性 c々rr 412.2 0.61 實例5 92 對掌性 |5^Ν F 430.2 0.64 實例5 93 對掌性 〇,aJ u 395.2 0.41 實例5 149752.doc -270- 201107307
94 N 對掌性 Ο ί^Ν hxc: 430.2 0.63 實例5 95 Ν Η ^對掌性 冬Οη 400.3 0.65 實例5 96 Μ Η 對掌性 々Ν0η |^Ν 402.2 0.47 實例5 97 r^N ^OOfF 412.2 0.61 實例5 98 N纪A 對掌性 Cijy 〇H f^N . F 430.2 0.64 實例5 99 N ϋ a對掌性 c々 CNH r^N %χι 395.2 0.41 實例5 100 N N 對掌性 c々 ΌΝΗ r^N ^H-oc； 430.2 0.64 實例5 149752.doc •271 · 201107307 101 427.2 0.6 實例10 102 Λν 468.3 0.67 實例5、10 103 |^N kAH^QTF 426.2 0.61 實例5、10 104 Μ ϋ ^ 對掌性 々 χχΗ2 r^N U'hO 402.3 0.46 實例la 105 r^N 437.3 0.53 實例la 106 N ΰ 對掌性 r^N Ur〇 402.3 0.46 實例la 149752.doc 272- 201107307
107 j^N 416.3 0.47 實例la 105 r^N °Ό 462.3 0.78 實例la 106 r^N 418.3 0.43 實例la 107 r^N ^^OfF 427.3 0.75 實例9 108 r^N CH3 430.3 0.54 實例la 109 (ΓΧ 八 NH2 425.3 0.39 實例la 149752.doc -273 - 201107307
110 cij〇tHn〇.0 508.2 0.68 實例lb， 中間物B 111 523.3 0.6 實例lb， 中間物B 112 々Ό,，力 Λ 494.2 0.67 實例lb， 中間物B 113 c々々',f。 Λ HN、ch3 468.2 0.67 實例lb， 中間物B 114 r^N 427.2 0.66 實例lb， 中間物B 115 C(y〇O 494.2 0.64 實例lb， 中間物B 149752.doc -274- 201107307
116 〇〇〇rF 496.2 0.62 實例lb， 中間物B 117 r^N kAN 〜nh2 H 362.3 0.38 實例8 118 4〜-NH2 376.3 0.37 實例8 119 CI^XXh r^N 416.3 0.39 實例8 120 αΝ^Ν H u 410.2 0.42 實例8 121 N A 對掌性 々XX |^N 八 〇h 416.3 0.43 實例8 149752.doc -275 - 201107307 122 410.2 0.42 實例8 123 N 對掌性 々XX r^N H u 416.3 0.41 實例8 124 夕 HnO、 H S 404.2 0.39 實例8 125 H 對掌性 々Νχχ I^N 403.1 0.49 實例8 126 々ho、 r^N 417.1 0.48 實例8 127 ..H 對掌性 r^N UiTO 403.1 0.49 實例8 149752.doc -276- 201107307
128 — 417.1 0.5 實例8 129 〇，Ϋ^〇Η Η 403.3 0.47 實例8 130 f^N ^OH 403.3 0.49 實例8 131 f^N 389.2 0.58 實例8 132 Cll/NO、 f^N 415.2 0.7 實例8 133 々HNO、h r^N F 445.2 0.71 實例8 149752.doc -277- 201107307 134 427.2 0.66 實例8 135 々Hnxx r^N kAq:〕 419.3 0.47 實例8 136 々hXx〇h k^^NH2 416.3 0.45 實例8 137 j/α'Γ 令or 451.2 0.67 實例14 138 H 對掌性 <VNv^ C1J0^ ^O^nh2 H2X^f 469.1 0.56 實例15 139 r^N 426.3 0.61 實例lb 149752.doc -278 - 201107307
140 r^N 397.3 0.81 實例lb 141 r^N 411.3 0.86 實例lb 142 clXrsO r^N 413.2 0.71 實例lb 143 aX^ r^N 427.2 0.72 實例lb 144 N^^NH2 c\^Y r^N 386.2 0.57 實例lb 145 c,Xt"一2 r^N 400.3 0.58 實例lb 149752.doc -279- 201107307 146 c，Y r^N 387.2 0.62 實例lb 147 々WCH3 r^N UfOcy 401.2 0.71 實例lb 148 N 對掌性 C1XXX) r^N 413.2 0.7 實例lb 149 c,^X>； r^N kAK^〇rF 447.3 0.87 實例lb 150 M H 對掌性 clJ〇r〇 r^N 413.2 0.69 實例lb 151 〇,ΥηΝ〇 481.2 0.63 實例lb 149752.doc 280- 201107307
152 Λν CH3 UoqT 404.1 0.62 實例32 153 H ^ C|I^0 ri^N kAM^〇rF 426.1 0.67 實例lb 154 H ?H C1^ |^N ^κχΓΡ 471 0.75 實例lb 155 r^N 565.2 0.85 實例26 156 Λν H 538.1 0.82 實例27 157 和"hn〜、 |^N 484.2 0.63 實例19 149752.doc 281 - 201107307 158 r^N *^N、CH3 509.2 0.58 實例lb 159 c,Xr^NH2 r^N 372.2 0.7 實例lb 160 ^Y^OH ci^Y r^N 373.2 0.75 實例lb 161 ^ΝγΝ^^^\Ν，ΟΗ3 α-Μ έΗ3 r^N 428.3 0.73 實例lb 162 ,ν«ΧϊΗ 〇，Y r^N 426.3 0.73 實例lb， 實例8 163 h 0'叫 CI^V^ r^N 440.3 0.73 實例lb 149752.doc 282 - 201107307 Ο 164 κ對掌性 广丫、、,，k^ r^N 426.3 0.74 實例lb， 實例8 165 clj〇r^OH r^N ^OQfF 440.3 0.77 實例lb， 實例8 166 u對掌性 CI^V^ |^N 426.3 0.76 實例lb， 實例8 167 Μ U 對掌性 c,Xx^0H r^N 440.3 0.77 實例lb， 實例8 168 c々i〇H A 441.3 0.72 實例lb， 實例8 169 H n'，2 ci^y r^N 440.3 0.76 實例lb， 實例8 170 r^N 455.3 0.71 實例lb 149752.doc -283 - 201107307 171 r^N 442.2 0.75 實例lb 172 N^CH3 C^Y CH3 r^N 371.2 0.85 實例lb 173 c，V r^N 385.2 0.91 實例lb 174 c,XX^〇 r^N 441.3 0.86 實例lb 175 r^N h^QfF 434.2 0.74 實例lb 176 N^O c,XX r^N 427.2 0.85 實例lb 149752.doc 284· 201107307 Ο 177 Clj〇r"^〇 r^N 434.2 0.73 實例lb 178 H 〇,i7 3 r^N 343 0.67 實例88 179 N NH2 r^N ^ίΐχΓΡ 329 0.65 實例88 180 r^N 422.3 0.54 實例69 181 clj〇r^〇H Λ 441.2 0.71 實例lb 182 c,^U0H r^N 427.1 0.69 實例lb 149752.doc •285 · 201107307 183 ,,Η 對掌性 c1jCtx>oh Λ 413.2 0.68 實例lb 184 N沁 對掌性 C1XJ 〇···0Η Λ 413.2 0.68 實例lb 185 r^N 409.3 0.83 實例21 186 广 N CI^Y r^N 401.2 0.65 實例lb 187 u 0 CHAm r^N 443.2 0.87 實例lb 188 |^N F 418.2 0.61 實例lb 149752.doc 286 - 201107307 Ο 189 Ν^ν^ΟΗ cV r^N F 405.2 0.68 實例lb 190 r\ 〇、CH3 455.3 0.8 實例lb 191 對掌性 |^N 412.1 0.58 實例52 192 ..H 對掌性 Λ 412.1 0.58 實例52 193 和',〜' r^N kAH^prF F 502.1 0.65 實例19 194 r^N kAM^〇rF 441.1 0.75 實例lb 149752.doc 287- 201107307 195 r々《义nh2 c，Y I^N 402.1 0.55 實例lb 196 H U 人 r^N 387.1 0.64 實例1、5 197 F和， f^N 410.3 0.6 實例68 198 Λν ^ F 472.3 0.66 實例1、10 199 々Hno.,,n〜、 Λν iH3 ^ίτχχ 409.1 0.64 實例21 200 C1AJ r^N h^QfF 484.3 0.59 實例19 149752.doc •288· 201107307 ❹ 201 Μ Η 〇對掌性 r^N 441.1 0.73 實例53 202 H n對掌性 441.1 0.73 實例53 203 fi 51 H Li 417.3 0.46 實例85 204 N 〇對掌性 [^N 454.2 0.69 實例53 205 N H O對掌性 r^N 468.1 0.72 實例53 206 。對掌性 CITN U^°X) 549.4 0.67 實例76 207 JV^ O 對掌性 ci^!^ 人。^〇 549.4 0.68 實例76 149752.doc 289- 201107307 208 fi ϊ Ν、Χΐ〇 418.3 0.52 實例75 209 Η JT广 α-γ (1^ Η U〇 431.3 0.47 實例85 210 α^γ1 (if Η υ〇 364.2 0.47 實例85 211 Ι^Ν 406.3 0.53 實例70 212 々"ΤχΝΗ2 r^N 282.9/ 284.9 0.85 實例56 213 Ν ,Ο對掌性 Αχτρ 494.2 0.85 實例53 214 《。對掌性 c々 ο.·ν3 f^N 454.2 0.71 實例53 149752.doc -290- 201107307
215 對掌性 UNH2 |5^N 0 fOjj 人 ch3 457.2 0.46 實例76 216 N La 對掌性 go， f^N O 八〇儿叫 423.2 0.45 實例76 217 #ηΧχνη — 457.2 0.47 實例76 218 對掌性 7 χχΗ2 r^N r Ο 人 ch3 423.3 0.45 實例76 219 M Η 對掌性 C々 U.、 |^N 427.1 0.7 實例54 220 Μ N 對掌性 r^N 427.1 0.7 實例54 221 ut^〇 451.2 0.62 實例60 149752.doc -291 - 201107307 222 452.1 0.76 實例60 223 C，Y^N N、Xi 451.1 0.63 實例61 224 fi i :ίρα 460 0.54 實例33 225 c,yo.0 〇 505.2 0.64 實例62 226 々Ηνό、 432.1 0.41 實例63 227 Cl 和,Η N々Xi 433.1 0.45 實例63 -292- 149752.doc 201107307
228 fl f 417.2 0.51 實例77 229 ίι ϊ 418.2 0.56 實例77 230 r^N II 0 464.1/ 466.1 0.44 實例57 231 (1 1 NrS^〇 ch3 431.2 0.49 實例34 232 C，Y^N H U〇 417.2 0.47 實例61 233 Η3°^Ν H U〇 431.2 0.47 實例64 149752.doc -293 - 201107307 234 N叫對掌性 f^N 426.2 0.62 實例54 235 |^Ν 440.2 0.62 實例54 236 Η 卿 r^N 454.2 0.64 實例54 237 rVV\厂2對掌性 r^N 426.2 0.62 實例54 238 rV"〜對掌性 aV Ο- r^N ^ηνχγρ 440.2 0.61 實例54 239 w ch3對掌性 rN N-7 c々 〇..·_/ 454.2 0.62 實例54 240 (I 1 Nf«Xi 457.2 0.6 實例35 149752.doc 294- 201107307
241 fl ^ tr〇 445.2 0.54 實例36 242 cljprO-.〇H Η XJ) 432.2 0.56 實例75 243 々Ηνχχ〜、 H L〇 475.2 0.51 實例86 244 H U〇 459.2 0.54 實例78 245 fl f ΝΛχι〇 495.2 0.57 實例6、85 246 c々hO„ Λχ ΝΛχι〇 431.2 0.51 實例77、 85 149752.doc 295 - 201107307
473.2 431.2 445.2 432.2 446.2 489.3 0.57 0.58 0.59 0.64 0.66 0.57 實例78 實例77 實例77 實例77 實例77 實例77 86 149752.doc 296 - 201107307
253 々Ηνό、 Η U〇 450.2 0.58 實例87 254 556.2 0.61 實例79 255 Η U〇 485.3 0.63 實例37 256 Ν R ^ 對掌性 々 χχΗ2 r^N N^y^v^c^3 Η \J 444.2 0.51(C18 管 柱），10.35(對 掌性管柱） 實例24 257 Ν La 對掌性 々χχ2 以ίΓ〜Ό^3 444.2 0.51(C18 管 柱），17.44(對 掌性管柱） 實例24 258 CI^V ^J，,/n/^0'ch3 ciN^n η kAj^Q 508.2 0.63 實例80 259 。和一 Cl} H ^Xi 494.2 0.6 實例81 149752.doc -297- 201107307 260 f々hXxNH2 434.2 0.55 實例38 261 M H 對掌性 (if 417.2 0.49 實例77 262 .,H 對掌性 (1 Ϊ 417.2 0.49 實例77 263 ..H 對掌性 ll I 418.2 0.54 實例77 264 ..H 對掌性 ώκχ〇 418.2 0.54 實例77 265 αγ^Ν Η υ〇 416.2 0.52 實例82 266 ciN^n r«Xi 486 0.7 實例28 149752.doc -298 - 201107307
267 Η U 451.1 0.65 實例84 268 ΓΝγ^ 對掌性 Αχι。 534.3 0.62 實例83 269 r^N ΤηΝΌ 434.1 0.57 實例25 270 rN ^ 對掌性 ° JL 534.3 0.64 實例84 271 次 Ηχν〇 H 〇 550.3 0.62 實例84 272 c和、〜V ciN^n 叫 522.2 0.63 實例84 273 rVv^ _生 500.3 0.58 實例82、 83 149752.doc -299- 201107307 274 H U〇 474.3 0.56 實例80、 82 275 c,^u0H r^N 417.2 0.5 實例84， 中間物D 276 f^N 474.3 0.48 實例80， 中間物D 277 500.3 0.5 實例83， 中間物D 278 N 對掌性 500.1 0.49 實例84， 中間物D 279 々KXX〜、 Λ — H U〇 488.1 0.48 實例84， 中間物D 280 々Ηνό"》 -nJ|N H H U〇 520.1/ 522 0.59 實例71 149752.doc - 300- 201107307
281 Ι^Ν r^Xi 實例71 282 Ν Mt，,± 〇,ΐ7 fY^n ^ro 339 0.54 實例39 283 ν y 對掌性 492.2 0.57 實例40 284 αΛτΒ-〇-Η2 ν Η3 Η \〇 CH3 444.2/ 446.2 0.54 實例50 285 o-ch3 H V ch3 502.2/ 504.2 0.56 實例50 286 N η ^對掌性 c, Y 494.2/ 496.1 0.61 實例41 287 。和/>:掌性 —"ν kAjPQ 488 0.51 實例67， 中間物D 149752.doc -301 · 201107307 288 對掌性 Cl Ηφ 528.3 0.53 實例42 289 ΓΝγΗΝγ^ 對掌性 Ct H F*F 528.3 0.53 實例42 290 々HxW CI'¥^'N F-f'F l[TQ 562.3 0.7 實例43 291 々ro,x。、:掌性 V， H s ^πχι 522/524 0.62 實例67 292 fN ^ 對掌性 B^N H 4r〇 554.1 0.61 實例44 293 ^丫CH.對掌性 ^\TQ〇 506 0.6 實例39及 實例67 294 H 對掌性 々Xyx; Voa 506/508 0.62 實例67， 中間物I 295 對掌性 LAn^y〇-CHs ay^u HFfp 576.2 0.78 實例45 149752.doc -302 - 201107307
296 N 對掌性 H U〇 451.2 0.65 實例46 297 N La 對掌性 cij a〇H α·-ΛΝ 479.3 0.72 實例46 298 rNYHNy^ 财性 c丨人^ kA 口^γ·〇Η CiV^N F'f'F 590.5 0.71 實例47 299 ΓΝγΗΝ^ 對掌性 aJLJ 1〇νΝ^γ〇Η σχχ VF 590.5 0.71 實例47 300 Η P對掌性 (^N 416 0.47 實例lb， 中間物D 301 N La 對掌性 αγΌ^〇τ； 528.4 0.53 實例48 302 N ^ 對掌性 在XXH〜γ Un〇 562.4 0.67 實例49 303 H n對掌性 |^N 402 0.48 實例lb， 中間物D 149752.doc - 303 - 201107307 304 Ν κ ..Ο 靡 夺、、s 卜N 402 0.48 實例lb， 中間物D 305 N y對掌性 c々xx之、 518.4 0.511 實例2 306 516.5 0.653 實例2 307 fVNY^i ?h3 ci 人^ 川人^〇、ch3 k〇"<CH3 518.4 0.547 實例66 308 aJ^〇W 令〇〇 556 0.73 實例2 309 々"取。:掌性 kAj^。 556.4 0.675 實例2 310 N 對掌性 513.2 0.563 實例93 311 々Ηνό、 Η υ〇 430.3 0.48 實例29 149752.doc -304· 201107307 Ο 312 F 448.2 0.62 實例30 313 .I/O、 H U〇 434.2 0.5 實例31 314 |<^N V^Xi 492.3 0.6 實例lb， 中間物I 315 《等:掌性 qTahN^4v 534.1 0.64 實例lb， 中間物W 316 r*>VHV^ m對掌性 令 X\c、 “Γχ:：Α 301/303 0.86 實例65 317 502.3/ 504.3 0.49 實例58 318 々'aH2 r«Xi 452 0.59 實例lb 149752.doc -305 - 201107307
319 I^N r«Xi 554.1 0.59 實例lb， 中間物I 320 ΓΝΤ^ 對掌性 “iTQ 564.4/ 566.3 0.65 實例72 321 在等r性 522.1/ 524.0 0.708 實例74 322 c和'Ά r^N Tr〇 552.0/ 554.1 0.589 實例lb， 中間物I 323 ch對掌性 C|Xj^ 0*n^°*Ch3 ci/n H 522.2/ 524.1 0.672 實例73 324 ^對掌性 f^N V^na 504.1/ 506.1 0.624 實例lb， 中間物I 325 N aa 對掌性 522.1/ 524.1 0.724 實例74 326 .N c々 r^N r«Xi 540.2/ 542.2 0.605 實例lb， 中間物I 149752.doc -306· 201107307 Ο 327 含等:r 522.1/ 523.9 0.675 實例73 328 eH對科生 516.5 0.55(C18 管 柱），9.743(對 掌性管柱） 實例67， 中間物J 329 516.5 0.55 實例XL-1，中間物J 330 夕X性 Ok,^ffeH3 516.5 0.55 實例XL-1，中間物J 331 /Λ)對掌性 r«Xi ° 580.1 0.59 實例lb， 中間物I 332 αγ〇,Α° 566.2 0.64 實例89 333 。夂Ό„⑸ T«Xi 534.1 0.62 實例90 334 T«i!?〇 548.2 0.65 實例90 335 J-M (1 CH3 Vs七 559 0.59 實例90 149752.doc -307 - 201107307
149752.doc -308 - 201107307 Ο 345 ^ 對掌性 ^°hh2 J 1 441.1 0.502 實例IB 346 580.3 0.64 實例30、 92 347 ά ‘ 552 0.63 實例30 348 ★ H ^ITQ 582/584 0.58 實例92 349 rVv^ CH對掌性 ajy x^-«h-c〇.CHs όν5 512.2 0.47 實例91 350 rj^N .OH 504 0.45 實例91 351 kA^ ^N^°'CH3 513 0.6 實例lb、7 352 々ΗνΌ,ηΛ' 520.1 0.72 實例lb、7 353 r^N 人 ch3 M k^〇 483.2 0.56 實例lb、7 149752.doc -309- 201107307 354 ---__ 490 0.69 實例lb、7 355 506 0.78 實例lb、7 356 々。聲:掌性 使用上文概述之程序來製備以下化合物： 化合物/實例357 : ‘（（^氣^氟^七丨^+‘羥基環己基 胺基）-2,4’-聯吡啶_6-基胺基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-甲腈
M+1 (LC/MS): 460.1 ;滯留時間（分鐘，LC/MS) : 〇 62。 咕 NMR (400 MHz，曱醇•叫 s ppm 129·142 (m，3H) 1.59-1.71 (m, 2H) 1.75-1.80 (m> 1H) 1.80-1.83 (m, 1H) 1.88-1.96 (m, 2H) 1.96-2.02 (m, 2H) 2.02-2.13 (m, 1H) 3.46-3.60 (m, 4H) 3.72 (s, 2H) 3.86 (m, J=12.13, 2.35 Hz, 2H) 6.95 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.32 (dd, */=10.96, 8.22 Hz, 1H) 7.92 (s，1H)。 化合物/實例358 : 4-((5’-氣曱氧基 丙-2-基胺基）環己基胺基）_2,4，·聯吡啶_6_基胺基）曱基）四 149752.doc -31〇 · 201107307 氫-2H-痕喃-4-甲腈
化合物/實例359 : 4-((5’-氯-2'-((lr，4r)-4-羥基環己基胺 基）-2,4’-聯吼啶-6-基胺基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-甲腈
M+1 (LC/MS): 442.1 ;滯留時間（分鐘，LC/MS) : 0.55。 iH NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ ppm 1.29-1.42 (m，4H) 1.58-1.70 (m, 2H) 1.75-1.84 (m, 2H) 1.87-2.04 (m, 4H) 3.45-3.60 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 3.86 (m, J=12.13, 2.74 Hz, 2H) 6.66 (d, J=8.22 Hz, 1H) 6.88 (d, J=7.43 Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.46-7.53 (m，1H) 7.92 (s, 1H)。 化合物/實例360 : 4-((5·-氯-2’-((11%4〇-4-(乙基胺基）環己基 胺基）_ 2,41 -聯0比β定-6 -基胺基）曱基）四鼠-2 Η -略喃-4 -曱猜
M+1 (LC/MS): 469·2 ;滞留時間（分鐘，LC/MS) : 0.55。 149752.doc -311 - 201107307 4 NMR (400 MHz ’ 甲醇-d4) δ ppm 1-32 (t，J= H Hz, 3H) 1.49 (br. s·，4H) 1.66-1.82 (m，2H) 1.84-1.99 (m 3 2jj) 2.22 (d, J=12.52 Hz, 4H) 3.11 (t, 1=7.24 Hz, 3H) 3 56 (m, 3H) 3.76 (s, 2H) 3.87 -4.06 (m? 2H) 6.81 (d, J=8.6i H 1H) 6.96 (d, J=6.65 Hz, 1H) 7.06 (s> 1H) 7.54,7.59 (m ^ 8.06 (s，1H)。 ’ 1H) 化合物/實例36：l : 4-((5，-氯-2'-((lr，4rM_(二甲基胺基）環己 基胺基）-2,4’-聯吡啶-6-基胺基）甲基）四氫_2Η_哌喃_4 〒猜
M+1 (LC/MS): 469.2 ;滞留時間（分鐘，lc/MS) : 0.52。 H NMR (400 MHz ’ 甲醇-c/4) δ ppm 1.39-1.58 (m 2Η) 1.64-1.83 (m, 4H) 1.90 (dd, J=13.50,1.76 Hz, 2H) 2.10-2.35 (m，4H) 2.87 (s，6H) 3.57-3..72 (m, 3H) 3.76 (s, 2H) 3 96 (ddd,J—9.98, 2.35, 2.15 Hz, 2H) 6.82 (d, J=7.83 Hz, 1H) 6.97 (d, J=6.65 Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.55-7.77 (m, 1H) 8.07 (s，1H)。 化合物/實例362 : 4-((5'-氣_2'-((lr，4r)-4-(2-(三氟甲氧基） 乙基胺基）環己基胺基）-2,4'-聯°比啶-6-基胺基）甲基）四 氫-2H-«底喃-4-曱腈 149752.doc •312· 201107307
M+l (LC/MS): 553.3 ;滯留時間（分鐘，LC/MS) : 0·58。 化合物/實例 363 : 4-((5·-氯-2'-((lr,4r)-4-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）丨哀己基胺基）-2，41 -聯°比咬-6-基胺基）曱基）四鼠-2H_ α底喃-4-甲腈
M+1 (LC/MS): 525.1 ;滯留時間（分鐘，LC/MS) : 0_54。
1H NMR (400 MHz，曱醇-£/4)??111 1.38-1.82 (111，811)1.85-1.95 (m, 2H) 1.96-2.06 (m, 2H)2.15-2.26 (m, 4H) 3.40-3.56 (m, 3H) 3.58-3.73 (m, 3H) 3.75 (s, 2H) 3.90-4.10 (m, 4H) 6.71-6.80 (m,lH) 6.94 (s, 2H) 7.54-7.65 (m, 1H) 8.04 (s, 1H)。 化合物/實例364 : 5·-氯-N6-((4_氟四氫-：2H-哌喃-4-基）曱 基）-N2、(（lr,4r)-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）-2,4'-聯吨 啶-2'，6-二胺 149752.doc -313 - 201107307
M+l (LC/MS): 492.2 ；滯留時間（分鐘，LC/MS) : 0.34。 !H NMR (400 MHz '曱醇-ίΜ) δ ppm 1.32-1.48 (m, 2H) 1.49-1.65 (m, 2H) 1.72-1.88 (m, 4H) 2.16-2.26 (m, 4H) 3.20-3.27 (m, 2H) 3.42 (s, 2H) 3.60-3.76 (m, 6H) 3.77-3.86 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 6.91 (d, *7=7.04 Hz，1H) 6.96 (d, •7=8.61 Hz，1H) 7.76 (t, «7=8·02 Hz，1H) 8.06 (s，1H)。 化合物/實例365 :
化合物/實例366 : 4-((5’-氯-2’-((lr,4r)-4-(二乙基胺基）環己 基胺基）_ 2,4'-聯°比π定-6 -基胺基）曱基）四氮-2 Η -旅喃-4 -曱猜
M+l (LC/MS): 497.2 ;滯留時間（分鐘，LC/MS) : 0·58。 149752.doc 314· 201107307 化合物/實例 367 : 2-((5’-氯-5-氟-2^((^^40-4-((11)-1-曱氧 基丙-2-基胺基）環己基胺基）-2,4，-聯吼啶_6_基胺基）甲基） 丙-1，3-二醇
M+1 (LC/MS): 496.2 ;滯留時間（分鐘，lc/MS) : 0.49。 生物學方法
Cdk9/細胞週期素ΤΙ IMAP方案
本發明之化合物的生物活性可使用下述分析法來測定。 Cdk9/細胞週期素T1係講自Millipore，目錄號14-685。 分析法中之最終總蛋白質濃度為4 nM。5TAMRA-cdk7tide 肽受質 5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOH係購自 Molecular Devices ’目錄號R73 52。肽受質之最終濃度為 100 nM。ATP受質（腺苷-5·-三磷酸）係購自R0Che Diagnostics，目錄號1140965。ATP受質之最終濃度為6 μΜ。IMAP(用於磷化學物質之固定化金屬分析法 (Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals))進行性結 合試劑係購自Molecular Devices，目錄號R8139。使用螢 光偏振（FP)進行偵測。5TAMRA-cdk7tide肽藉由cdk9/細胞 週期素T1激酶使用ATP受質填酸化。碟酸化5TAMRA-cdk7tide肽受質結合於IMAP進行性結合試劑。imAP進行 149752.doc -315- 201107307 性結合試劑之結合改變5TAMRA-cdk7tide肽之螢光偏振， 其在531 nm之激發光及595 nm之FP發射光下進行量測。該 分析法係在 100 mM Tris(pH=7.2)、10 mM MgCl2、0.05% NaN3、0.01% Tween-20、1 mM二硫蘇糖醇及2.5%二甲亞 礙中進行。IMAP進行性結合試劑係在來自Molecular Devices(目錄號R7285)之100% lx溶液A中稀釋1:800。 通用方案如下：向10 μΐ cdk9/細胞週期素T1中添加0.5 μΐ測試化合物之二曱亞砜溶液。混合5TAMRA-cdk7tide與 ATP。添加 10 μΐ 5TAMRA-cdk7tide/ATP混合物，以啟動反 應。使反應進行4.5小時。添加60 μΐ^ IMAP進行性結合試 劑。培育1小時以上後，在來自Perkin-Elmer之Envision 2101上讀取分析板之讀數。該分析法係以384孔格式使用 黑色康寧板（Corning plate)(目錄號3573)進行。
Cdk9/細胞週期素ΤΙ α篩選方案 全長野生型Cdk9/細胞週期素Τ1係購自Invitogen，目錄 號PV4131。分析法中之最終總蛋白質濃度為1 nM。 cdk7tide 肽受質：生物素-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OH 為定製合成，購自 Tufts University Core Facility。cdk7tide 肽受質之最終濃度為200 nM。ATP受質（腺苷-5'-三磷酸）係 購自Roche Diagnostics。ATP受質之最終濃度為6 μΜ。石粦 酸化 Rpbl CTD(ser2/5)受質抗體係購自 Cell Signaling Technology。抗體之最終濃度為0.67 pg/ml。含有供體及 接受體珠粒之α篩選蛋白A債測套組係購自PerkinElmer Life Sciences。供體與接受體珠粒之最終濃度皆為15 149752.doc -316- 201107307 pg/ml。使用α篩選法進行偵測。生物素標記之以”^心肽 藉由cdk9/細胞週期素T1激酶，使用Ατρ受質磷酸化。生物 素標記之cdk7tide肽受質結合於塗有抗生蛋白鏈菌素之供 體珠粒。抗體結合於塗有蛋白A之接受體珠粒。抗體將結 合於生物素標記之cdk7tide肽受質的磷酸化形式，從而使 供體與接受體珠粒緊密接近。在68〇 nm下雷射照射供體珠 粒產生短暫的單態氧分子流。當供體及接受體珠粒緊密接 〇 近時’藉由照射供體珠粒所產生之反應性氧引發接受體珠 粒中之發光/螢光級聯反應。此過程產生高度放大之信 號，其輸出在530-620 run範圍内。分析法係在50 mM Hepes(pH=7.5)、10 mM MgCl2、0.1% 牛血清白蛋白、 0.01% Tween-20、1 mM二硫蘇糖醇、2.5。/〇二曱亞砜中進 行。使用 50 mM Hepes(pH=7.5)、18 mM EDTA、0· 1 %牛灰 清白蛋白、0.01% Tween-20來組合終止及偵測步驟。 通用方案如下：向5 μΐ cdk9/細胞週期素T1中添加0.25 〇 μΐ測試化合物之二曱亞砜溶液。混合Cdk7tide肽與ATP。添 加5 μΐ cdk7tide狀/ATP混合物以起始反應。使反應進行5小 時。添加1 0 μΐ Ab/cx篩選珠粒/終止-偵測緩衝液。注意使α 篩選珠粒一直保持在黑暗中。在黑暗中，在室溫下培育各 板隔夜’以允許偵測顯色，隨後進行讀取。分析法係以 3 84孔格式使用白色聚丙稀格林納板（Greiner plate)進行。 以下表2中所示之資料係使用上述一種分析法產生。 149752.doc -317- 201107307 表2 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 1 0.007945 2 0.025572 3 0.237603 4 0.009055 5 0.039655 6 0.136417 7 0.024792 8 0.084843 9 0.007945 10 0.018574 11 0.132509 12 0.007945 13 0.007945 14 0.522 15 0.007945 16 0.023617 17 0.02323424 18 0.007945 19 0.007945 20 0.007945 21 0.007945 22 0.007945 23 0.007945 24 0.012416 25 0.008079 26 0.016256 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 27 0.007945 27 0.007945 29 0.007945 30 0.007945 31 0.044838 32 0.015002 33 0.026973 34 0.048274 35 0.055761 36 0.008906 37 0.007945 38 0.007945 39 0.008896 40 0.007945 41 0.01288 42 0.048069 43 0.007945 44 0.011238 45 46 0.007945 47 0.007945 48 0.00794 49 0.014430 50 0.007945 51 0.017367 52 0.019224 149752.doc -318- 201107307
報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 53 0.011128 54 0.023156 55 0.007945 56 0.039262 57 0.032590 58 0.031203 59 0.009128 60 0.007945 61 0.018100 62 0.007945 63 0.007945 64 0.054559 65 0.007945 66 0.017131 67 2.550202 68 0.274123 69 0.154400 70 0.173426 71 0.027388 72 0.114363 73 0.035218 74 0.041585 75 0.013530 76 0.011082 77 0.007945 78 0.024249 79 0.007945 80 0.031705 81 0.054218 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 82 0.009047 83 0.011615 84 0.014118 85 0.068526 86 0.081460 87 0.068978 88 0.011003 89 2.582156 90 2.960356 91 0.335581 92 0.295616 93 0.928257 94 0.50746 95 1.951420 96 1.276694065 97 0.339265455 98 0.415725004 99 0.679432727 100 0.308717658 101 0.007945668 102 0.120571151 103 0.133698728 104 0.140890633 105 0.0180851 106 0.059240258 107 0.015318231 105 0.084308021 106 0.072890252 107 0.007945668 149752.doc •319 201107307 報導中之 CDK9 化合物 細胞週期素T1 編號 (IC50) 108 0.007945668 109 0.015815541 110 0.025176571 111 0.030797253 112 0.027282158 113 0.050224047 114 0.007945668 115 0.007945668 116 0.007945668 117 0.123719173 118 0.138887135 119 0.154521231 120 0.045604039 121 10.49437327 122 0.007945668 123 0.042845475 124 0.116276412 125 0.278772642 126 0.033296354 127 0.139053728 128 0.033364795 129 0.390099615 130 0.16902747 131 0.46977199 132 0.014431175 133 0.007945668 134 0.01051692 135 0.142053718 136 0.204223958 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 137 0.007945668 138 0.521640084 139 0.030140062 140 0.012553271 141 0.204786235 142 0.025611049 143 0.022738812 144 0.015810302 145 0.007945668 146 0.007945668 147 0.019350577 148 15.62589296 149 0.516196192 150 6.512117546 151 0.007945668 152 0.027 153 1.546 154 0.382 155 0.023 156 0.045 157 0.0079 158 0.011 159 1.383 160 0.019 161 0.026 162 0.014 163 0.013 164 0.039 165 0.0079 149752.doc - 320· 201107307 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 166 0.027 167 0.018 168 0.037 169 0.009 170 0.044 171 0.218 172 0.015 173 0.062 174 0.029 175 0.024 176 0.021 177 0.013 178 0.103 179 0.544 180 0.01213 181 0.00794 182 0.02111 183 0.00794 184 0.00911 185 0.11048 186 0.00794 187 2.73860 188 0.00794 189 0.00794 190 0.1 191 0.00794 192 0.00794 193 0.00794 194 0.04813 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 195 0.03556 196 0.81167 197 0.00794 198 0.00794 199 0.00794 200 0.00794 201 0.63424 202 0.01884 203 0.00794 204 0.00794 205 0.01747 206 0.13378 207 0.114147 208 0.00794 209 0.18300 210 0.085970 211 0.02101 212 0.05460 213 0.0142 214 0.04169 215 0.06545 216 0.13825 217 0.03728 218 0.12766 219 0.007945 220 0.007945 221 0.007945 222 0.007945 223 0.007945 149752.doc -321 - 201107307 報導中之 CDK9 化合物 細胞週期素T1 編號 (IC50) 224 0.091885 225 0.007945 226 0.007945 227 0.025907 228 0.007945 229 0.007945 230 0.007945 231 0.014853 232 0.007945 233 0.007945 234 0.007945 235 0.007945 236 0.007945 237 0.007945 238 0.013635 239 0.018420 240 0.020961 241 0.06179 242 0.015408 243 0.007945 244 0.078984 245 0.05337 246 0.01154 247 0.02018 248 0.01058 249 0.0318 250 0.02839 251 0.04320 252 0.00794 報導中之 CDK9 化合物 細胞週期素T1 編號 (IC50) 253 0.00794 254 0.00833 255 0.04232 256 0.00794 257 0.00794 258 0.00794 259 0.00794 260 0.00794 261 0.00794 262 0.00794 263 0.00794 264 0.00794 265 0.03258 266 0.00794 267 0.27007 268 0.008143 269 0.007945 270 0.00794 271 0.00794 272 0.00794 273 0.02293 274 0.03777 275 0.14630 276 0.00893 277 0.00794 278 0.00794 279 0.01310 280 0.0161 281 0.06124 149752.doc - 322 - 201107307
報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 282 0.00794 283 0.001 284 0.001 285 0.002 286 0.001 287 0.003 288 0.003 289 0.004 290 0.002 291 0.001 292 0.002 293 0.001 294 0.001 295 296 0.277 297 0.001 298 0.001 299 0.001 300 0.219 301 0.003 302 0.001 303 1.296 304 6.188 305 0.001 306 0.009 307 0.008 308 0.001 309 0.035 310 0.0003 報導中之 化合物 編號 CDK9 細胞週期素T1 (IC50) 311 0.001 312 0.0003 313 0.001 314 0.001 315 0.018 316 0.009 317 0.099 318 0.00026 319 0.004 320 0.001 321 0.011 322 0.003 323 0.001 324 0.002 325 0.01 326 0.00049 327 0.001 328 0.001 329 0.001 330 0.002 331 0.001 332 0.001 333 0.004 334 0.001 335 0.00027 336 337 338 339 0.00017 149752.doc - 323 - 201107307 報導中之 CDK9 化合物 細胞週期素T1 編號 (IC50) 340 0.00023 341 0.00015 342 0.00017 343 0.00031 344 345 346 0.001 347 0.001 348 0.002 349 0.001 350 0.001 351 352 353 報導中之 CDK9 化合物 細胞週期素T1 編號 (IC50) 354 355 356 357 0.00016 358 0.00017 359 0.00024 360 0.00028 361 0.00030 362 0.00036 363 0.00043 364 0.00063 365 0.00070 366 0.0010 367 0.0031 149752.doc -324 ·

Claims (1)

  1. 201107307 七、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    八1為>1或CR6 ; 八2為1^、N(O)或 CR7 ; A3 為 N 或 CRg ; A4係選自一鍵、SO2、nr9或〇 ; L係選自一鍵、視情況經取代之Ci_4烷基、C36環烷 基、C3-6雜環烷基或C2.4烯基； R】為 X-Ri6， X為一鍵或Ci_4烷基；且 Rm係選自由匚^6烷基、c：3_6分支鏈烷基、（^3-8環烷基、 雜環烷基、C3-8部分不飽和環烷基、芳基及雜芳基組成 之群； 其中Rk經一至二個獨立地選自以下之基團取代：鹵 素、氫、Cu烷基、CK6鹵烷基、c3-6分支鏈烷基、c3_6 分支鏈鹵烷基、OH、c“6烷氧基、R22_〇Ri2、s(〇)02Rl2、 R22-S(0)〇.2R,2 ' S(°)2NR13R14 . R22-S(0)2NRi3Rl4 ' C(0)〇R12 > R22-C(0)〇Rl2 n C(0)Ri9 > R22-C(0)Ri9 ' 149752.doc 201107307 O-Ci-3烧基、〇Ci.3 鹵炫基、〇C(0)Ri9、R_22-〇C(0)Ri9、 C(0)NRi3Ri4 ' R22-C(0)NRi3Ri4 ' NR15S(0)2Ri2 ' R22-NRi5S(0)2Ri2 、 NR17R18 、 R22_NR17R18 、 NR15C(0)Ri9 ' R22-NR15C(0)R19、NR15C(0)OCH2Ph、 R22-NR15C(0)0CH2Ph、NR15C(0)0R12、R22-NR15C(0)0R12、 NR15C(0)NR13R14AR22-NR15C(0)NR13R14 ; 尺丨^/及尺!8各獨立地選自由以下組成之群：氫、經基、 Cl-6烧基、C!.6鹵烷基、C3_6分支鏈烷基、c3-6環烷基、 R22-OR12 、 R22-S(0)〇.2Rl2 、 R22-S(0)2NR13Ri4 、 R22-C(0)0R12 、 r22-c(o)r19 、 r22-oc(o)r19 、 R22-C(0)NR13R14 ' R22-NR15S(0)2R12、R22-NR23R24、 R_22-NR15C(0)R19、R22-NR15C(0)0CH2Ph、R22-NR15C(0)OR12、 Ru-NRuC^CONRnR!4、環烷基、雜環烷基及雜芳基；或 者’尺口及！^8連同其所連接之氮原子一起可形成4至6員 雜環’其中該環之碳原子視情況經Rm取代，且該環之氮 原子視情況經R21取代； R19係選自視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烧 基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基及 視情況經取代之雜芳基； R2〇係選自由C!_6烧基或Cu鹵烧基組成之群； 尺21係選自由Cu烷基、Cb6鹵烷基、C(〇)Ri2、 C(0)〇R12、S(0)2Ri2組成之群； R22係選自由(^6烷基、Cl_6_烷基、c3 6分支鏈烷基、 C3-6分支鏈鹵烷基組成之群； 149752.doc * 2 - 201107307 R23及R24各獨立地選自由氫、Cu烷基、c!_6鹵烷基、 C3-6分支鏈烷基、c3.6分支鏈鹵烷基組成之群； R2係選自由視情況經取代之Cw烷基、視情況經取代 之Cs·6分支鏈烷基、視情況經取代之C3_8環烷基、視情況 經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取 代之雜芳基組成之群； R4、R·5及R6各獨立地選自由氫、羥基、氰基、鹵素、 0 Cl·4烷基、C!-4鹵烷基、C2-4烯基、C2_4炔基、胺基、 NRigRii及烧氧基組成之群； R·3、R·7及Rs各獨立地選自由氫、羥基、氰基、鹵素、 烷基、i烷基、烯基、炔基、烷氧基、NRigRii、 C(〇)R12 ^ c(〇)〇r12 . C(0)NR13R14 ^ S(O)0.2R12 . S(O)0.2NR13R14 及視情況經取代之C3_4環烷基組成之群； R9係選自由氫、Cm烷基、烷氧基、c(〇)r12、 C(0)〇R15 . C(0)NR13R14 ' S(0)〇.2R12 . S(0)〇.2NR13R14 ' 〇 視情況經取代之C3-4環烷基及視情況經取代之雜環烷基 組成之群； Rio及R"各獨立地選自由氫、羥基、烷基、烷氧基、 C(0)R12 . C(0)0R12 > C(0)NR13R14 ' S(〇)0.2R12^s(O)0.2NRi3Ri4 組成之群；或者，r1g及Ru連同其所連接之氮原子一起 可形成視情況經取代之4至6員雜芳族或非芳族雜環； 尺^及尺,5各個別地選自由氫、烷基、分支鏈烷基、齒 烷基、分支鏈自烷基、（CH2)Q_3_環烷基、（CH2)Q3_雜環 烧基、（CHA-3·芳基及雜芳基組成之群； 149752.doc 201107307 尺13及尺14各獨立地選自由氫、羥基、烷基、分支鏈俨 基、_燒基、分支鏈函烧基、烧氧基、我基或雜環燒 基、’且成之群；或者，R〗3及R!4連同其所連接之氮原子— 起可形成視情況經取代之4至6員雜芳族或非芳族雜俨。 2·如請求項1之化合物，其中： 、’衣。 Αι 為 N ; 八2為]Sf ;且 A3 為 CR8。 3.:請求項1之化合物，其中A々CR6, a2為CR7，且〜為 CRg 〇 如叫求項1之化合物，其中Αι為CR6，A2為N，且a3為 CRg。 5 ·如5月求項1之化合物，其中： Αι 為 N ; A2為cr7 ;且 A3 為 CR8。 6 · 如請求^ Tg 1 1 項1、2、3、4或5之化合物，其中： R“糸選自•素、氫、CN、CF3、〇_Ci3烷基及c丨-3烷 基。 7. 如請求項丨或5之化合物，其中： 心係選自C1、F&甲基。 8. 如請求項卜之^^或化化合物^中： R8 為 C1。 9_如明求項1之化合物，其中： 149752.doc 201107307 1^為乂-1116; X為一鍵或Cl.2烧基， R16係選自由Cw烷基、c4.6環烷基、雜環烷基、苯基 及雜芳基組成之群； 其中R16經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵 素、氫、C!-3烷基、C3_6分支鏈烷基、OH、Ci_2烷氧基、 R22-OR12 ' S(0)i_2Ri2 ' C(0)OR]2 ' R22~C(0)0R]2 ' C(0)Ri9、R22_〇C(0)Ri9、C(0)NRi3Rl4、NRi5S(0)2Rl2、 NR.I7R18 ' R22-NR.17R.i8 ' NRj5C(0)Ri9 ' R22-NRj 5C(0)R] 9 及NR15C(0)0CH2Ph。 1 0.如請求項1之化合物，其中： R16係選自由Cw烷基、環戊基、環己基、哌啶、哌 嗓、嗎琳、°比°定、。比π各咬、環己烯基及四氫-2Η-α底喝組 成之群， 其中R16經一至三個選自以下之基團取代：胺基、羥 基、NHCH2-苯基、CH2-胺基、COO-第三丁基、Η、甲 氧基、nh-so2-乙基、ch2-nhso2-乙基、so2-乙基、第 三丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、CON(CH3)2、 NHC(CH3)-CH2-S02-CH3、NH-COO-CH2-苯基、羥基-甲 基、CH2-NH-CH3、CH2-NH-乙基、NH-CH2-CH2-甲氧基、 CH2-NH-CO-CH3、NH-CH2-CH2OH、NH-CO-CH2-N(CH3)2、 NH-CO-甲基吡咯啶、NH-CH2-C(CH3)_二氧雜環戊烷、 NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯啶、CH2-NH-CO-吡啶 基、NH-四氫派喃、COCH2-N(CH3)2、NH-CH2-C(CH3)- 149752.doc 201107307 二曱基二氧雜環戊烷、四氫哌喃' CO-甲基吡咯啶、ch2- 甲基哌啶、nh-co-ch3、nh-so2-ch3、nh-ch(ch2-och3)2、 NH-CH2-四氫呋喃、NH-CH2-氧雜環丁烷、NH-四氫哌 喃、NH-CH2-二噁烷、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CHr 胺基、NH-CH2CHrOCF3、NHCHrOCH3 ' NH-CHrCH(CF3)-OCH3、 NH-CH(CH3)-CH2-〇H、F、NH-氧雜環丁烷、CH2-CH2-OCH3、 CH2-OCH3、CHr 四氫哌喃、CHr 甲基哌嗪、NHrCHrCH(OH)-CF3、 哌啶、CH2-吼咯啶、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氫呋 喃、（CH2)3-NH2、羥乙基、丙基、ch2-吡啶基、ch2-哌 啶、嗎啉、NH-氯喷。定、丽-CH2CH2_s〇2_曱基、（CH3)3_N(CH3)2、 0底唤、 及CH2-嗎啉。 11 _如請求項1、9或10之化合物，其中： R_3係選自Η、曱基、氰基、氯、c〇Nh2、胺基、環丙 基、乙基及氟； R4係選自鹵素、甲基、氫及鹵曱基； R6 為 Η ; R7係選自 Η、c〇〇H、Cl、F、CONH2、CN及 CF3 ; Rs為 Cl， R!7及Rl8各獨立地選自由氫、Cb3烷基、（^-4鹵烷基、 C3-6 分支鏈烷基、R22_〇Ri2 、 R22_s(〇)2Ri2 、 149752.doc 201107307 R22_NRl5S(〇)2Ri2、雜環烷基或雜芳基組成之群；或者， Rn&R1S連同其所連接之氮原子一起可形成4至6員雜 環’其中該等環碳原子視情況經Ru取代’且該等環氮原 子視情況經R21取代； R19係選自C〗_3烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情 況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R20表示基團Cw烷基；且 0 R22係選自由ci·4烷基及C3_6分支鏈烷基組成之群。 12. 如請求項1、9或1〇之化合物，其中： A4係選自NR9、〇及一鍵； L係選自一鍵、Cl_4烷基及環丙基； R2係選自由CP環烷基、5至7員雜環烷基、苯基及吡 啶基組成之群，其中各該&基團經一、二或三個獨立地 選自氫、氰基、CO-NH2、i素、甲氧基、二_曱氧基、 一鹵甲氧基、三鹵烷基、CM烷基及羥基之取代基取 Ο 代；且 R9表示曱基、氫或乙基。 13. 如請求項1之化合物，其中： A1 為 Cr6 ; A2 為 CR7 ; A3 為 CR_8 ; A4係選自nr9、ο及一鍵； L為一鍵、Cl_2烷基或C3-4環烷基； Rl 為 LR16 ; 149752.doc 201107307 χ為一鍵或匕^烷基； R16係選自由Cw烷基、環戊基、環己基、哌啶、哌 °秦、嗎淋、α比咬、°比°各咬、環己稀基及四氫-2Η-α底喃組 成之群； 其中R16經一至三個獨立地選自以下之基團取代：胺 基、羥基、NHCH2-苯基、CH2-胺基、COO-第三丁基、 Η、曱氧基、nh-so2-乙基、ch2-nhso2-乙基、so2-乙 基、第三 丁基、甲基、CH2-COOH、CO-NHCH3、 CON(CH3)2、NHCH2-CH2-SO2-CH3 ' NH-COO-CH2-苯 基、羥基-曱基、ch2-nh-ch3、ch2-nh-乙基、nh-ch2-ch2-曱氧基、ch2-nh-co-ch3、nh-ch2-ch2oh、nh-co-ch2-n(ch3)2、 NH-CO-曱基吡咯啶、NH-CO-吡啶基、NH-乙基、吡咯 0定、CH2-NH-CO -σ比 α定基、COCH2_N(CH3)2、四風 喃、 CO-甲基吡咯啶、CH2-曱基哌啶、NH-CO-CH3、 NH-S〇2-CH3、NH-CH2-四氫吱喃、NH-CH2-二。惡烧、 N(CH3)-CH2CH2-OCH3、CH(OH)-CH2-胺基、NH-CH2CH2-OCF3、 NH(CH3)-CH2-OCH3、NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、F、NH-氧雜環 丁烷、CH2-CH2-OCH3、CH2-OCH3、CH2-四氫哌 喃、CH2-曱基哌嗪、NH2-CH2-CH(OH)-CF3、哌啶、 CH2-吡咯啶、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-四氫呋喃、 (CH2)3-NH2、羥乙基、丙基、CH2-吡啶基、CH2-哌啶、 嗎啉、NH-氯嘧啶、NH-CH2CH2-S02-甲基、（CH3)3-N(CH3)2、 哌嗪、CH2-嗎啉、NH-CH2-C(CH3)-二氧雜環戊烷、 NH-四氫哌喃、NH-CH2-C(CH3)-二甲基二氧雜環戊烷、 149752.doc 201107307 NH-CH(CH2-OCH3)2、NH-CH2-氧雜環 丁烧、νη-四氫略 喃、N(CH3)-CH2CH2-OCH3、nh-ch(ch3)-ch2-oh、 Ο G
    及NH-CH(CH3)-CH2-OH ; R·2係選自由環己基、1，3-二°惡燒、β比咬基、苯基、四 氫哌喃基、環庚基、1，4-二噁烷、嗎啉基、經烷基取代 之二噁烷、四氫呋喃基、二氧雜環庚烷、哌啶基及 組成之群， •SO, 其中各該R2基團經一、二或三個獨立地選自Cl、Br、 F、甲氧基、羥基-甲基、氫、甲醯胺、氰基、二鹵甲氧 基、二_曱氧基、三氟甲基、羥基及曱基之取代基取 代；且 氟或演； R4為氯、氫、三氟甲基 R5及116各獨立地為氫； R3係選自氫、氟、氰基 環丙基； R7係選自Η、三氟甲基 R8表示C1 ;且 R9係選自由H、乙基及甲基組成之群。 14.如請求項丨之化合物，其係選自： N2 (反·4_胺基環己基）_5，-氯_3,5_二氟_N6_((四氫 、CO-NH2、氯 '胺基、甲基及 COOH、CO-NHj 氰基； 149752.doc 201107307 哌喃-4-基）曱基）_2,4'_聯吡啶-2’,6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基氟-N6-(3-氟苯曱基）-2,4’-聯 0比0定-2’，6-二胺； 3,5、二氣-N2’-(反-4-(((R)-2,2-二曱基-l，3-二氧雜環戊 烷-4-基）曱基）胺基環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱 基）-2,4'-聯吡啶·2'，6-二胺； 5'-氣-Ν6-((四氫-2Η-»底喃-4-基）二氘代曱基）_Ν2'_(反-4- (((S)-四氫呋喃_2_基）曱基）胺基環己基）_2,4，_聯η比咬_2'，6· 二胺； 5’-氣-5-氟-Ν2’-(反-4-(2-(曱基磺醯基）乙基胺基）環己 基）-Ν6-((四氫_2Η·旅喃_4_基）甲基）_2,4，_聯吡啶-2，，6_二 胺； 5’_氣_5_氟-Ν2，·(反_4-(氧雜環丁烷-2-基甲基胺基）環 己基）-Ν6-((四氫_2Η“底喃_4_基）甲基^，^聯❸定^-二 胺； -甲氧基丙-2-基-胺基）環己 -基）甲基）-2,4'-聯〇比啶_2，，6_ 3,5 —鼠 _Ν2'-(反-4-((R)_ 1 基）-N6-(((S)-四氫-2H-派喃 _3 二胺； 3,5'-二乳 _4-((R)_i_ 甲备其 〃 1 T軋基丙-2-基-胺基）環己 基）-N6-(((R)_ 四氫-2H-旅喃 _3 A、田 1、，p _ 明基）曱基）-2,4，-聯吡啶_2，，6_ 二胺； ’ 4-((5'·氣-2，_(反冬((R)+f#L基丙_2_基_胺基）環己基 胺基）-2,4, ♦比咬_6_基-胺基）甲基）四氫·瓜艰喃_4-甲 腈； 149752.doc 10· 201107307 Ν2·-(反-4-胺基環己基）-5'-氯-5-氟-N6-(3-氟苯甲 基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺； 2'-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氣-6-(3-氟苯甲基胺 基）-2，41 -聯0比0定-5 -甲猜， N2，-(反-4-胺基環己基）-3-氯-5，·氟-N6-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）-2,4’-聯π比°定-2’，6-二胺， 5’-氯-N6-(3-氟苯曱基）-N2’-((lR，3S)-3-((曱基胺基）甲 基）壞戍基）-2，41 -聯β比咬-21，6 -二胺， 3,5’-二氯-Ν2'-(反-4-((R)-l -曱氧基丙-2-基-胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4·-聯吡啶-2'，6-二 胺； 5'-氯-3-氟-N2'-(反-4-((R)-l-甲氧基丙-2-基-胺基）環己 基）-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-2,4l-聯吡啶-2',6-二 胺； 5'-氯-5-氣-Ν2·-(反- 4- ((R)-l-甲乳基丙-2 -基-胺基）ί哀己 Q 基）-Ν6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2’，6-二 胺； 5'-氯-Ν6-((2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-Ν2’-(反-4-((R)-l-曱氧基丙-2-基-胺基）環己基）-2,4'-聯吡 咬-2、6 -二胺， 5'-氯-N6-(((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）曱 基）-N2’-(反-4-((R)-l-曱氧基丙-2-基-胺基）環己基）-2,4'-聯π比咬-21,6 -二胺， 5'-氯-5-氟-Ν6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-Ν2'-(反-4- 149752.doc -11 - 201107307 ((1,1 一側氧基四氫_2H-硫派喃_4-基）甲基）胺基環己 基）-2,4’-聯 n比唆_2’,6_二胺； 5 -氯-5-氟-Ν2’-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）_Ν6_ ((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）_2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺； Ν2’-(反_4·胺基環己基）_5，_氯_Ν6_(3_氟苯甲基）_2,4|_聯 0比咬-2 ’，6 -二胺； Ν2 (反-4-胺基環己基）_5,_氯_Ν6_(3,5_二氟苯甲 基）-2,4’-聯 D比咬 _2’，6_ 二胺； Ν2’-(反_4_胺基環己基）_5,_氯_Ν6_((5_氟吡啶基）曱 基）-2,4’-聯 η比咬_2',6_ 二胺； 反4 (5 -乳-6-(3,5 - 一氟苯甲基胺基）_2,4’-聯。比咬_2'_ 基-胺基）環己醇； W-5’-氯-Ν6-(3·氟苯甲基）_Ν2，_(2_(派啶_3_基）乙 基）-2,4'-聯。比咬 _2’，6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）_3,5ι_二氣_Ν6_((四氫_2Η哌 喃-4-基）甲基）_2,4，_聯吡啶_2,，6_二胺； Ν2’_(反-4_胺基環己基）-3,5'-二氣-Ν6-((四氫-2Η-哌 0南-4-基）甲基）_2,4，·聯吡啶_2，，6_二胺； 3’5'-二氯-^|-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基）_>16- ((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺； 2 (反-4-(3,5- 一氣-6-((四氫-2Η->»底。南-4-基）甲基）胺 基-2,4·-聯吡啶-2|_基_胺基）環己基胺基）乙醇； 反_Ν1-(5-氯_4-(6-(((R)-四氫-2Η-娘喃-3-基）甲基）胺基 0底嗓-2-基）吡啶_2_基）環己烷_丨，4-二胺； 149752.doc -12- 201107307 ’―二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4- (((R)-四氫咳喃_2_基）甲基）胺基環己基>2,4，_聯〇比咬_2，，6_ 二胺； 3’5 -二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-四氣呋喃-2-基）曱基）胺基環己基）-2,4，-聯吡啶-2,,6_ 二胺； 3,5’-二氣-N2，-(反-4-((2-曱氧基乙基）（曱基）胺基）環己 〇 基四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二 胺； 5’_ 氯-N6_((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-(((R)· 四氫11 夫喃_2-基）甲基）胺基環己基）-2,4，-聯吡啶-2，，6-二 胺； 5'-氯-N6-((四氫_2H-哌喃-4-基）曱基）-N2，-(反-4-(((S)-四氫呋喃-2-基）曱基）胺基環己基）_2,4，-聯吡啶-2，，6-二 胺； Ο N2'-(反-4-胺基環己基）-5，-氯-3-氟-N6-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）-2,4’-聯0比咬-2'，6-二胺； 5'-氣-3-氟-Ν2·-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-211-哌喃-4-基）甲基）-2,4，-聯吡啶-2，,6-二胺； N2’-(反-4-胺基環己基）-3·溴-5'-氯-N6-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯吡啶-2',6-二胺； 3-溴-5'-氯-N2’-(反-4-(2-曱氧基乙基胺基）環己基）-N6-((四氫-2H-哌喃_4·基）甲基）·2,4|-聯吡啶-2，，6-二胺； 反-4-(3,5 - 一乳- 6-((2,2-·—甲基四氯-2H-0底喃-4-基）甲 149752.doc •13- 201107307 基）胺基-2,4'-聯吡啶-2'-基-胺基）環己醇； (2S)-3-(反-4-(3,5’-二氯-6-((2,2-二曱基四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）胺基-2,4’-聯吡啶-2’-基-胺基）環己基胺 基）-1,1,1-三氟丙-2-醇； (2R)-3-(反-4-(3,5，-二氯-6-((2,2-二曱基四氫-2H-哌 喃-4 -基）甲基）胺基-2，4'-聯n比σ定-2'-基-胺基）壤己基胺 基三氟丙-2-醇； 3,5’-二氯-N6-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）-N2l-(反-4-(2-(三氟曱氧基）乙基胺基）環己基）-2,4’-聯吡啶-2’,6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-N6-(((R)-2,2-二曱基四 鼠-2 Η -旅0南-4 -基）曱基）-2,41 -聯°比咬-21，6 -二胺， Ν2'-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-N6-(((S)-2,2-二曱基四 氮-2H -旅喃-4 -基）曱基）-2,4’-聯°比咬-21，6-二胺， N2’-(反-4-胺基環己基）-3,5,5|-三氯，6-((四氫-211-哌 喃-4-基）曱基）-2,4’-聯吡啶-2’,6-二胺； N2'-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-5-氟-N6-((四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基）-2,4'-聯°比π定-2’，6-二胺， Ν2·-(反-4-胺基環己基）-5·-氯-Ν6-((4_曱基四氫-2Η-哌 喃-4-基）曱基）-2,4’-聯吡啶-2、6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5'-氣-5-氟-Ν6-((4-曱基四 氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-2,4·-聯吡啶-2·，6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）-5’-氯-Ν6-((4-氟四氫-2Η- 口底 喃-4-基）曱基）-2,4'-聯吡啶-2’,6-二胺； 反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯曱基胺基）-2,4’-聯吼啶-2’-基-胺 149752.doc -14- 201107307 基）環己醇； 5’-氣-N2'-(反-4-(二曱基胺基）環己基）_N6_(3-氟苯曱 基）-2,4’-聯吡啶-2，，6-二胺； 5'-氯-N6_(3·氟苯甲基）-N2·-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基） 環己基）-2,4，-聯吡啶-2’,6-二胺； 2-(反-4-(5’-氯-6-(3-氟苯甲基胺基）_2,4,-聯吼啶-21-基- 胺基）環己基胺基）乙醇； 〇 5'-氯·Ν6-(3,5-二氟苯甲基）-N2'-(反-4-(2-甲氧基乙基胺 基）％_己基）-2,4'-聯吼咬-2',6-二胺； 5'-氣-Ν6-(3-氟苯曱基）-Ν2，-(反-4-((2-曱氧基乙基）（曱 基）胺基）環己基）-2,4'-聯吡啶-2，，6-二胺； Ν2’-(反-4-胺基環己基）_5'_ 氯 _N6-(((2R，6S)-2,6-二甲基 四氫-2士哌喃-4-基）甲基）_2,4,-聯吡啶-2，,6-二胺； ((5’-氣-5-氟-2’-(反-4-(2-甲氧基乙基胺基）環己基胺 基）-2,4’-聯"比啶-6-基_胺基）曱基）四氫_2H-哌喃-4-甲腈； 〇 ((2'-(反-4-胺基環己基胺基）-5'-氯-5-氟-2,4，-聯吡啶-6- 基-胺基）曱基）四氯-2H -n辰喃-4-曱腈； ((51-氣-5-氟-2’-(反-4-(丙基胺基）環己基胺基）_2,4，_聯 吡啶-6-基-胺基）甲基）四氫_2Η-哌喃-4-甲腈； ((5'-氣-2’-(反-4-(二丙基胺基）環己基胺基）_5_氟_2,41_ 聯吡啶-6-基-胺基）甲基）四氫_2Η_哌喃_4_曱腈； ((5'-氣-5-氟-2’-(反_4-((R)-l-曱氧基丙-2-基-胺基）環己 基胺基）-2,4’-聯》比啶-6·基-胺基）甲基）四氫-2H-哌喃-4-甲 腈； 149752.doc -15- 201107307 ((5K反Μ2·甲基-1，3·二氧雜環戍烧-2-基)甲 基）胺基環己基胺基）-2,4,斗比唆_6_基_胺基）甲基）四 氫-2H-哌喃_4·甲腈； ⑷机氯別反…⑻小甲氧基丙义基-胺基饨己基 胺基）-2,4，_聯吼啶冬基-胺基）甲基）四氫_2化旅喃I基） 曱醇；及 5氣·5-氟-N6-((4-曱基四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）-N21- (反4 (1，κ二側氧基四氫噻吩、3_基_胺基）環己基）_2,4，聯 吡啶_2，，6、二胺。 15. 如請求項1或4之化合物，其係選自： 反卞1-(4_(3_氣_6_((四氳_211_哌喃_4_基）曱基）胺基哌 。秦-2-基比啶_2_基）環己烷_14_二胺； ' 氯-4_(3-氯-6-((四氫-2Η-哌喃_4_基）甲基）胺 基哌嗪基）吡啶-2-基）環己烷-1，4_二胺； 反氯-4-(5-氯-6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）胺基 哌嗪-2-基 >比啶_2_基_胺基）環己醇； 反Nl'(5-氣-4-(5-氯-6-((四氫_2Η-哌喃-4-基）甲基）胺 基哌嗪基）吡啶-2-基）環己烷-ΐ，4-二胺； K(5-!l-4-(6-(((S)-四氫-2Η-旅。南-3-基）曱基）胺基哌 嘻-2-基）吡啶_2_基-胺基）環己醇； 反_4~(s-氯-4-(6-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基）甲基）胺基哌 嗪基）°比啶-2-基-胺基）環己醇； i_Nl-(5-氣-4-(6-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基）曱基）胺基 哌嗪-2-基）吡啶_2_基）環己烷_丨，4•二胺； 149752.doc -16- f 201107307 反-Nl-(5-氯-4-(6-(((R)-四氫-2H-哌喃-3_基）甲基）胺基 旅嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷二胺； 反-N 1-(5-氯-4-(6-(甲基（（四氫·2Η-哌喃-4-基）曱基）胺 基）派嗪-2-基）吡啶-2-基）環己烷_ι,4-二胺； 反-Nl-(5-氯-4-(6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）胺基哌 嗓-2-基）吼啶-2-基）-Ν4·(2-甲氧基乙基）環己烷-1，4-二 胺； Q 反-4·(5·氯-4-(6-((四氫-2Η-哌喃-3-基）曱基）胺基哌 °秦-2-基）π比。定_2_基-胺基）環己醇； 反-4-(5-氯-4-(6-((四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）胺基哌 嗪-2-基）吡啶-2-基-胺基）環己醇；及 反-Ν1 -(5-氯-4-(6-(3 -氟苯甲基胺基）β底唤_2_基）〇比咬-2-基）環己烧-1，4-二胺。 16.如請求項1至5及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物，其係用於治療。 〇 17.如請求項1或13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，其係用於治療。 18_如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物，其係用於治療由CDK9介導之疾病或病 狀的方法中。 19.如請求項1及13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物’其係用於治療由CDK9介導之疾病或 病狀的方法中。 2〇'種如請求項1至5、14或15中任一項之化合物或其醫藥 149752.doc -17· 201107307 學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療由 CDK9介導之疾病或病狀的藥劑。 21. 一種如請求項1、丨3、14或15中任一項之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療由 CDK9介導之疾病或病狀的藥劑。 22. 如請求項19之化合物或如請求項2〇或21之用途，其中兮 由CDK9介導之疾病或病狀係選自癌症、心臟發育不 良、HIV及發炎性疾病。 23. 如请求項21之用途，其中該由CDK9介導之疾病或病狀 係選自癌症、心臟發育不良、HIV及發炎性疾病。 24.如请求項23之用途，其中該癌症係選自由以下組成之 群：膀胱癌、頭頸癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、 肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、造血系統癌、泌尿生 殖道癌、胃腸癌、印巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小 細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌及胰臟癌。 25. —種醫藥組合物，其句人1枝+、 丹包含如清未項1至5、14或15中任— 項之化合物或其醫藥學Λ ^ 上可接又之鹽，及醫藥學上可接 受之載劑、稀釋劑或賦_形劑。 149752.doc -18- 201107307 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    149752.doc
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