CN110545817A - Gsk-3抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开文本总体上涉及式I的化合物，包括其盐，以及组合物和使用所述化合物治疗与GSK‑3相关的障碍的方法。

Description

GSK-3抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月28日提交的美国临时序列号62/426,631的优先权，将其通过引用并入本文。
背景技术
本公开文本总体上涉及式I的化合物(包括其盐)以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物抑制GSK-3，并且可用于多种中枢神经系统障碍的治疗。
GSK-3是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其对多种蛋白质底物进行磷酸化。许多这些蛋白质参与多种不同的细胞功能的调节，包括代谢、分化、增殖和凋亡。取决于亚型，GSK-3具有组成型活性，其基本活性水平受Tyr216/219的磷酸化的正向调节。GSK-3具有独特的底物选择特性，其通过对最佳地位于GSK-3磷酸化位点C末端的四个氨基酸处的磷酸化残基的存在的强烈偏好进行区分。最常见的是，GSK-3活性与诱导底物功能的丧失相关，使得GSK-3抑制常常导致下游底物活性增加。
GSK-3以两种亚型存在，即具有84％的总体同一性并且在其各自的催化结构域内具有大于98％的同一性的GSK-3α(51kDa)和GSK-3β(47kDa)。这两种主要的亚型普遍表达，其中在脑中(尤其是在皮质与海马中)观察到以高水平表达。在大部分脑区中，GSK-3β为占优势的亚型。然而，一些研究表明GKS-3α和GSK-3β在许多细胞过程中具有非常相似的(若非完全冗余的)功能。GSK-3β的活性通过N末端结构域中Ser9处的磷酸化显著降低(最值得注意的是蛋白激酶B(PKB或AKT))。已经提出在多种情绪障碍进行药物治疗后，这种抑制途径可导致神经保护、神经发生和有利的结果。
阿尔茨海默病(AD)的病理明显与β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块、可溶形式的Aβ(如Aβ1-42)(与神经元毒性增加相关)以及神经纤维缠结(NFT)的形成相关。有证据表明AD的某些病理机制(如Aβ1-42)引起脑中GSK-3活性的增加。这种调节异常的主要后果是微管相关蛋白tau的过度磷酸化。GSK-3的这种功能已经在细胞培养以及在观察tau和NFT形成的体内研究中均得到了证实。过度磷酸化的tau从微管中脱离，从而导致微管结构不稳定，同时对细胞内结构和转运机制产生负面影响。另外，未复合的过度磷酸化的tau组装成双螺旋丝(paired helical filament，PHF)，其聚集以产生与AD相关的定型细胞内NFT。GSK-3过度活化的其他潜在的病理后果包括神经炎症和神经元凋亡。另外，已经证实GSK-3可参与记忆与学习的机制，并且GSK-3功能的调节异常可以解释一些在AD中观察到的早期认知缺陷。
已知GSK-3在葡萄糖代谢中也起着关键作用，并且首先被鉴定为负责影响糖原合酶的抑制性磷酸化的酶，抑制性磷酸化的结果是降低葡萄糖到糖原的转化率，从而提高血糖水平。GSK-3的这种功能受胰岛素控制。胰岛素与其受体的结合间接导致AKT的活化，并且随后导致GSK-3的抑制性Ser9磷酸化。
这些结果和观察结果表明，GSK-3活性的调节可用于阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的神经病理学和症状方面的治疗。这些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆。
抑制GSK-3的化合物也可用于糖尿病、炎性疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、难治性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂抑郁症、骨质疏松症、心肌保护以及多种癌症(如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T细胞或B细胞白血病和多发性骨髓瘤)的治疗。还已经显示对GSK-3的抑制可下调T-reg细胞中的PD-1，从而增强体内病毒清除率(Immunity,第44卷,第2期,2016年2月16日)。
关于GSK-3的功能、潜在的治疗应用和抑制酶的其他化合物的最新进展列出如下：Kaidanovich-Beilin O和Woodgett JR(2011)GSK-3:functional insights fromcellbiology and animal models.Front.Mol.Neurosci.4:40.doi:10.3389/fnmol.2011.00040；“Glycogen Synthase Kinase 3(GSK-3)and Its Inhibitors”,Martinez,Ana/Castro,Ana/Medina,Miguel(编辑),John Wiley and Sons(2006)；以及Gentles,RG,Hu,S.和Dubowchik,GM(2009)Recent Advances in the Discovery of GSK-3Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease.Annual Reports in Medicinal Chemistry 44,3-26。
本发明提供了技术优势，例如，所述化合物是GSK-3的新型抑制剂，并且可用于多种中枢神经系统障碍的治疗。另外，所述化合物例如就其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、可溶性、安全特性或生物利用度中的一个或多个方面而言为药物用途提供了优势。
发明内容
本发明包括式I的化合物(包括药学上可接受的盐)、药学组合物及其在治疗与GSK-3相关的障碍中的用途。
本发明的一个方面是式I的化合物：
其中：
R1是氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(Ar2)烷基、((Ar2)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、Ar2或Ar3；
或者R1是(金刚烷基)烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(苯并二氧戊环基)烷基、氧杂环丁烷基、(烷基)哌啶基、(五烷基)哌啶基、烷氧基四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基四氢吡喃基、(二卤代苯基)吡唑基、乙酰胺基吡啶基、(二烷基氨基)烷氧基吡啶基、哒嗪基、(咪唑基)苯基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
R2是N(R3)(R4)、二氧戊环基、(烷基)二氧戊环基或四氢吡喃基；
R3是氢、烷基、(环烷基)烷基、环烷基，或者是Ar2是被0-3个选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
R4是氢或烷基；
或者N(R3)(R4)合起来是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且被0-4个选自烷基和卤基的取代基取代；
Ar1是3-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-嘧啶基或2-吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代；
Ar2是苯基或吡啶基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和苯基的取代基取代，所述苯基进而被0-3个选自卤基、烷基、卤代烷基和烷氧基的取代基取代；并且
Ar3是吡唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基或三唑基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是Ar2。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar1是3-吡啶基或5-嘧啶基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar1是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代的3-吡啶基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar1是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代的5-嘧啶基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Ar2是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基的取代基取代的苯基。
对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2和Ar3)的任何例子的范围可以独立地与可变取代基的任何其他例子的范围使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，这些术语具有如下含义。“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“炔基”意指具有至少一个三键的由2至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环的环系统。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代所有卤化异构体。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括烃部分的直链和支链的异构体。“芳基”意指具有6至12个碳原子的单环或双环的芳香族烃基，或双环的稠环系统(其中一个或两个环为苯基基团)。双环的稠环系统由与四元至六元芳香族或非芳香族碳环的环稠合的苯基基团组成。芳基基团的代表性例子包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。“杂芳基”意指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环的或8至11元双环的芳香族环系统。括号中的和多重括号中的术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)意指烷基取代基进一步被R取代基取代。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不显著促进化合物的生理活性或毒性，并因此起药理学等效物作用的那些盐。这些盐可以根据常用的有机技术采用可商购获得的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
一些式I的化合物含有至少一个不对称碳原子。本发明包括化合物的所有立体异构体形式，包括混合物和分离的异构体。立体异构体的混合物可以通过本领域已知的方法分离成各个异构体。
本发明旨在包括在本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。此类化合物可以具有很多潜在的用途，例如在测定生物活性时作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
生物学方法
在V形底384孔板中进行激酶测定。最终测定体积为30μL，通过在测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、25mMβ-甘油磷酸、0.015％Brij35和0.25mM DTT)中添加15μL酶、底物(荧光素化的肽FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和ATP)和测试化合物来制备。将反应在室温下孵育20小时，并且通过向每个样品中添加45μL35mM EDTA来终止。在Caliper LabChip3000(Caliper，马萨诸塞州霍普金顿)上通过电泳分离非磷酸化底物和磷酸化产物来分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅含媒介物的反应进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为250pM GSK3α或GSK3β、20uM ATP、1.5uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和1.6％DMSO。生成剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中，并且在十一个浓度下进行评价。IC50值通过非线性回归分析导出。
药物组合物和治疗方法
式I的化合物可用于治疗神经或精神障碍。因此，本发明的另一个方面是组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面是用于调节GSK-3活性的治疗方法，其可用于阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的神经病理学和症状方面的治疗。这些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗糖尿病、炎性疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、难治性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂抑郁症、骨质疏松症、心肌保护以及多种癌症(如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T细胞或B细胞白血病和多发性骨髓瘤)的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制造用于治疗阿尔茨海默病的药剂中的用途。
“患者”意指在情感障碍、神经退行性疾病、精神障碍、癌症、代谢障碍或炎性障碍领域的从业人员所理解的适合治疗的人。
“治疗”、“疗法”和相关术语如神经和精神障碍领域的从业人员所理解的使用。
本发明的化合物通常作为药物组合物来给予，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是具有可接受的安全特性的那些常规已知载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、糖锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物是使用常用的配制技术来制备，并且常规赋形剂(如粘合剂和润湿剂)和媒介物(如水和乙醇)通常用于组合物。参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,PA,第17版,1985。
固体组合物通常以剂量单位来配制，并且优选每剂提供约1mg至1000mg活性成分的组合物。剂量的一些例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在。通常，此范围为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常以剂量单位范围来配制。通常，液体组合物将在1-100mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在。通常，此范围为1-100mg/mL。
本发明包括所有常规给予方式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案将与临床上所用的其他药剂相似。通常，每日剂量将为每日1-100mg/kg体重。通常，口服给予需要化合物较多，而肠胃外给予需要化合物较少。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断来决定。
合成方法
式I的化合物可以通过本领域已知的方法(包括下文所述的那些方法并且包括本领域技术内的变化)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其他试剂和中间体可以通过本领域已知的方法使用现有的材料来制备。用于描述化合物的合成的变量(例如编号“R”的取代基)仅旨在说明如何制备化合物，而不应与权利要求中或本说明书的其他部分中使用的变量混淆。以下方法用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。方案包括本领域已知的合理的变化。
本申请中(特别包括下文的说明性方案和实施例中)使用的缩写是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：RT或rt或r.t.代表室温或保留时间(根据语境决定)；tR代表保留时间；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；BOP代表苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；EDC或EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚铵盐酸盐；TBTU代表O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；Brettphos代表2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯；SPhos代表2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；XPhos代表2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯；i-Pr或iPr代表异丙基；THF代表四氢呋喃；EtOH代表乙醇；Ac代表乙酰基；DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；TEA或Et3N代表三乙胺；DIEA或i-Pr2NEt代表N,N-二异丙基乙胺；Me代表甲基；TFA代表三氟乙酸；Ph代表苯基；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；NMP代表N-甲基吡咯烷；MeCN代表乙腈；HOBt代表1-羟基苯并三唑；dppf代表1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁；Et代表乙基；h或hr或hrs代表小时；min或mins代表分钟；EtOAc代表乙酸乙酯；DCM代表二氯甲烷；MeOH代表甲醇；AcOH代表乙酸；并且MeOD代表CD3OD。
可以如方案1-3中所述的来制备式I的化合物。在方案1中，可以通过1与多种胺之间的偶联反应来制备化合物2。在碱(如N,N-二异丙基乙胺)和适当的试剂存在下，可以使用标准肽偶联试剂(如HATU、BOP、EDC、T3P或TBTU)进行偶联反应。可替代地，也可以通过将1转化为酰基氯然后用所需的胺处理来形成化合物2。可以通过2与芳基卤或等效物的偶联来制备式I的化合物。
方案1
可替代地，如方案2中所示，可以从化合物3开始制备式I的化合物。可以通过3与多种胺之间的偶联反应来制备化合物4。可替代地，也可以通过将3转化为酰基氯并且与所需的胺偶联来制备化合物4。可以通过4与胺的偶联来制备式I的化合物。可替代地，4可以经受Buchwald偶联反应条件，借此在催化剂存在下与胺一起加热。
方案2
方案3中示出了制备式I的化合物的另一种替代方法。化合物5可以经受Buchwald偶联反应条件以形成6，然后发生酯的水解以及7与多种胺之间的偶联反应。可替代地，可以通过将7转化为酰基氯然后用胺处理来形成式I的化合物。
方案3
表1-7列出了使用方案1-3合成的多种类似物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
在以下实施例中，质子NMR谱是在Bruker 400或500MHz NMR质谱仪上记录的。化学位移是以相对于四甲基硅烷的δ值报告的。液相色谱(LC)/质谱是在与Waters MicromassZQ连接的Shimadzu LC上运行的。制备型和分析型高效液相色谱(HPLC)是在Varian或Shimadzu系统上运行的。
制备型HPLC方法
方法A
柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm
流动相A：含20mM乙酸铵的水
流动相B：95％甲醇/5％含20mM乙酸铵的水
梯度：参见实验程序
流速：20mL/min
检测器波长：220nm
方法B
柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm
流动相A：含20mM乙酸铵的水
流动相B：95％乙腈/5％含20mM乙酸铵的水
梯度：参见实验程序
流速：20mL/min
检测器波长：220nm
方法C
柱：Waters Sunfire 30x 150mm，5um
流动相A：5％乙腈/95％含0.1％TFA的水
流动相B：95％乙腈/5％含0.1％TFA的水
梯度：在20分钟内10％B至100％B的梯度；在100％B下保持5min流速：40mL/min
检测器波长：254nm
方法D
柱：Waters Sunfire 30x 100mm，5um
流动相A：5％乙腈/95％含10mM乙酸铵的水
流动相B：95％乙腈/5％含10mM乙酸铵的水
梯度：在20分钟内10％B至100％B的梯度；在100％B下保持5min流速：40mL/min
检测器波长：254nm
分析型HPLC方法
方法A
柱：Waters Sunfire C18，4.6x 150mm，3.5μm
流动相A：含0.1％TFA的水
流动相B：含0.1％TFA的乙腈
梯度：在15min内10％B至95％B的梯度；在100％B下保持5min
流速：1mL/min
检测器波长：254nm
方法B
柱：Waters Xbridge Phenyl，4.6x 150mm，3.5μm
流动相A：含0.1％TFA的水
流动相B：含0.1％TFA的乙腈
梯度：在15min内10％B至95％B的梯度；在100％B下保持5min
流速：1mL/min
检测器波长：254nm
LC/MS方法
方法A
柱：Waters BEH C18，2.0x 50mm，1.7-μm颗粒
流动相A：5％乙腈/95％含10mM乙酸铵的水
流动相B：95％乙腈/5％含10mM乙酸铵的水
梯度：在0％B下保持0.5min，在4分钟内0至100％B，然后在100％B下保持0.5分钟流速：1mL/min
检测器波长：220nm
温度：40℃
方法B
柱：Waters BEH C18，2.0x 50mm，1.7-μm颗粒
流动相A：5％甲醇/95％含10mM乙酸铵的水
流动相B：95％甲醇/5％含10mM乙酸铵的水
梯度：在0％B下保持0.5min，在4分钟内0至100％B，然后在100％B下保持0.5分钟
流速：0.5mL/min
检测器波长：220nm
温度：40℃
方法C
柱：Phenomenex LUNA C18，30x 2mm，3μm颗粒
流动相A：5％甲醇/95％含10mM乙酸铵的水
流动相B：95％甲醇/5％含10mM乙酸铵的水
梯度：在4min内0至100％B，然后在100％B下保持1min
流速：0.8mL/min
检测器波长：220nm
方法D
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7um颗粒
流动相A：5％乙腈/95％含0.1％TFA的水
流动相B：95％乙腈/5％含0.1％TFA的水
梯度：在3min内0至100％B，然后在100％B下保持0.75min
流速：1.0mL/min
检测器波长：220nm
温度：50℃
使用以下缩写：THF(四氢呋喃)，MeOH(甲醇)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，EtOH(乙醇)，MeCN(乙腈)，DCE(二氯乙烷)，DCM(二氯甲烷)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，TFA(三氟乙酸)，HCl(盐酸)，DMAP(二甲基氨基吡啶)，n-BuLi(正丁基锂)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，TBTU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐)，TLC(薄层色谱)，NMR(核磁共振)，LC/MS或LCMS(液相色谱/质谱)，HPLC(高压液相色谱)。
中间体的制备
2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
A部分。3-硝基-4-苯基吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(500mg，3.15mmol)、苯基硼酸(577mg，4.73mmol)和Na2CO3(2M)(3.94mL，7.88mmol)在甲苯(10mL)和乙醇(2.00mL)中的混合物脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(111mg，0.158mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续4h。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；40g柱)纯化，以得到呈棕褐色固体的3-硝基-4-苯基吡啶(600mg，3.00mmol，产率95％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(s,1H),8.92(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.48-7.41(m,2H)；LC/MS(APCI)m/e201.1[(M+H)+,针对C11H9N2O2的计算值为201.1]。
B部分。4-苯基吡啶-3-胺
将3-硝基-4-苯基吡啶(600mg，3.00mmol)和10％钯碳(319mg，0.150mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在1atm的H2下搅拌3h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。将混合物浓缩，以得到呈灰白色固体的4-苯基吡啶-3-胺(420mg，2.468mmol，产率82％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.54-7.47(m,4H),7.45-7.38(m,1H),7.00(d,J＝4.5Hz,1H),5.10(br.s.,2H)；LC/MS(ESI)m/e 171.1[(M+H)+,针对C11H11N2的计算值为171.1]。
C部分。2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-氯嘧啶-4-甲酸(60mg，0.378mmol)和4-苯基吡啶-3-胺(70.9mg，0.416mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.330mL，1.892mmol)，随后添加HATU(173mg，0.454mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物转移至分液漏斗中并且用乙酸乙酯(15mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)、水(3x 5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(70％→100％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(63mg，0.203mmol，产率54％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.06(d,J＝5.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(d,J＝5.0Hz,1H),7.59-7.46(m,6H)；LC/MS(ESI)m/e 311.0[(M+H)+,针对C16H12ClN4O的计算值为311.1]。
2-氯-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
A部分。4-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(1.00g，6.31mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.32g，9.46mmol)和Na2CO3(2M)(7.88mL，15.77mmol)在甲苯(20mL)和乙醇(4.00mL)中的混合物脱气。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.221g，0.315mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续4h。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；40g柱)纯化，以得到呈无色固体的4-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶(1.1g，5.04mmol，产率80％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.92(d,J＝5.3Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.45-7.32(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e219.0[(M+H)+,针对C11H8N2O2F的计算值为219.1]。
B部分。4-(4-氟苯基)吡啶-3-胺
将4-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶(1.1g，5.04mmol)和10％钯碳(0.537g，0.252mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在1atm的H2下搅拌3h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂。将混合物浓缩，以得到呈无色固体的4-(4-氟苯基)吡啶-3-胺(865mg，4.60mmol，产率91％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.63-7.46(m,2H),7.39-7.23(m,2H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),5.12(s,2H)；LC/MS(APCI)m/e 189.1[(M+H)+,针对C11H10N2F的计算值为189.1]。
C部分。2-氯-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
在室温下，向2-氯嘧啶-4-甲酸(200mg，1.261mmol)、4-(4-氟苯基)吡啶-3-胺(285mg，1.514mmol)和N-N-二异丙基乙胺(0.661mL，3.78mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(528mg，1.388mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(175mg，0.532mmol，产率42％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.06(d,J＝5.0Hz,1H),8.94(s,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.39-7.26(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 329.0[(M+H)+,针对C16H11N4OClF的计算值为329.1]。
2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
A部分。3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
将4-氯-3-硝基吡啶(1g，6.31mmol)、2,2,2-三氟乙醇(3.15g，31.5mmol)和三乙胺(2.64mL，18.92mmol)在THF(10mL)中的混合物在回流下搅拌12h。将反应混合物转移至含有水(25mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈棕褐色固体的3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.3g，5.85mmol，产率93％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),5.16(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 223.0[(M+H)+,针对C7H6N2O3F3的计算值为223.0]。
B部分。4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺
将3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.3g，5.85mmol)和10％钯碳(0.623g，0.293mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在1atm的H2下搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤。将混合物浓缩，以得到呈红色油状物的4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(1.0g，5.20mmol，产率89％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.76(d,J＝5.5Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.84(q,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 193.1[(M+H)+,针对C7H8N2OF3的计算值为193.1]。
C部分。2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
在室温下，向2-氯嘧啶-4-甲酸(50mg，0.315mmol)、4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(91mg，0.473mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.110mL，0.631mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(132mg，0.347mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(40mg，0.120mmol，产率38％)：LC/MS(ESI)m/e 333.0[(M+H)+,针对C12H9ClF3N4O2的计算值为333.0]。
2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
A部分。4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-胺
将2,4-二氯嘧啶-5-胺(1，6.10mmol)、氢氧化钠(0.976g，24.39mmol)、2,2,2-三氟乙醇(10.05mL，304mmol)在THF(25mL)中的混合物在室温下搅拌12h。然后添加10％钯碳(0.649g，0.305mmol)，并且在室温下将反应在氢气氛下搅拌6h。将溶剂蒸发并且将残余物通过硅胶柱色谱(40％→70％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈黄色固体的4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-胺(1g，5.18mmol，产率85％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.98(s,1H),5.30(s,2H),5.08(q,J＝9.0Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 194.0[(M+H)+,针对C6H7N3F3O的计算值为194.1]。
B部分。2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-氯嘧啶-4-甲酸(200mg，1.261mmol)、4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-胺(244mg，1.261mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.881mL，5.05mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(528mg，1.388mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(220mg，0.659mmol，产率52％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),9.20-9.08(m,2H),8.77(s,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),5.23(q,J＝8.8Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 334.0[(M+H)+,针对C11H8N5O2ClF3的计算值为334.0]。
2-氯-N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
A部分。5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺
向压力容器中添加5-溴吡啶-3-胺(1.0g，5.78mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.809g，5.78mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(0.944g，1.156mmol)。将反应混合物脱气并且用N2(3x)冲洗。添加DMF(10mL)并且将所得的混合物脱气并且用N2(3x)冲洗。添加碳酸钠(5.78mL，11.56mmol)并且将系统脱气并且用N2(3x)冲洗。将反应混合物加热至85℃持续3h。将反应用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释。将有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将粗产物溶于少量的二氯甲烷中并且加入到120g的硅胶柱体中，将所述柱体经60min的时间用0-100％乙酸乙酯/己烷洗涤。将所需级分合并并且在真空下干燥，以给出5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(1.0g，5.31mmol，产率92％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.69Hz,1H),7.89(t,J＝1.71Hz,1H),7.51(td,J＝7.82,1.71Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.08(q,J＝1.87Hz,1H),5.45(s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.92(s,1F)；MS(ESI)(m/z):189.1(M+H)+。
B部分。2-氯-N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向在乙酸乙酯(2mL)中的5-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(0.187g，0.993mmol)和2-氯嘧啶-4-甲酸(0.15g，0.946mmol)中添加N,N-二异丙基乙胺(0.826mL，4.73mmol)，随后滴加1-丙烷膦酸环酐(T3P)(50％的EtOAc溶液)(1.105mL，1.892mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以给出2-氯-N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.31g，0.943mmol，产率100％)：MS(ESI)(m/z):329.0(M+H)+。
实施例106-206的中间体合成的一般程序(I)：
在室温下，向羧酸、胺和三乙胺在DMF中的溶液(约0.3M)中添加T3P。根据底物，将反应在室温下搅拌1.5小时至过夜。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。将粗品直接用于下一步骤。
代表性实验程序：
在室温下，向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.094g，0.590mmol)、4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(0.1134g，0.590mmol)和三乙胺(0.247mL，1.771mmol)在乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷酸(triphosphinane)2,4,6-三氧化物(T3P)(1.054mL，1.771mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤三次。将乙酸乙酯层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，以得到呈棕色固体的2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.126g，产率64％)：LCMS(ESI)m/e 333.0[(M+H)+,针对C12H9ClF3N4O2的计算值为333.0]。
2-氯-N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-(2-氟苯基)吡啶-3-胺和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(45mg，产率12％)：LC/MS(ESI)m/e329.1[(M+H)+,针对C16H11ClFN4O的计算值为329.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.11min。
2-氯-N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-胺和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(35mg，产率52％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.72(br.s.,1H),9.67(s,1H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),7.17-7.05(m,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-106.82(d,J＝8.7Hz,1F),-109.09(d,J＝10.4Hz,1F)；LC/MS(ESI)m/e 347.1[(M+H)+,针对C16H10ClF2N4O的计算值为347.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.42min。
2-氯-N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述的一般程序(I)从6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(Lou等人,WO2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(153mg，产率72％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.10(br.s.,1H),9.30(s,1H),8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),4.59(q,J＝7.5Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-66.06(s,1F),-73.65(s,3F)；LC/MS(ESI)m/e 351.0[(M+H)+,针对C12H8ClF4N4O2的计算值为351.0]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.75min。
2-氯-N-(4-(2-丙基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-(2-丙基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-胺(Lou等人，WO2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-(2-丙基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(28mg，产率89％)：LC/MS(ESI)m/e 383.1[(M+H)+,针对C16H17Cl2N4O3的计算值为383.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.17min。
2-氯-N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-吗啉代嘧啶-5-胺(Lou等人，WO 2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，产率60％)：LC/MS(ESI)m/e 321.1[(M+H)+,针对C13H14ClN6O2的计算值为321.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝1.48min。
2-氯-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从6-氟-4-吗啉代吡啶-3-胺(Lou等人，WO 2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(173mg，产率95％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.12(s,1H),9.21(s,1H),8.96(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(d,J＝4.8Hz,1H),6.64(d,J＝1.7Hz,1H),4.06-3.97(m,4H),3.09-3.03(m,4H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-68.62；LC/MS(ESI)m/e 338.1[(M+H)+,针对C14H14ClFN5O2的计算值为338.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.03min。
2-氯-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-胺(Lou等人，WO2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(73mg，产率99％)：LC/MS(ESI)m/e 372.1[(M+H)+,针对C15H14ClF3N5O的计算值为372.1]；LC/MS保留时间(方法C)：tR＝2.22min。
2-氯-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(Lou等人，WO2015/069594)和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，产率60％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.28(s,1H),9.57(s,1H),8.98(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),6.97(s,1H),3.18(t,J＝5.7Hz,4H),2.60(s,3H),2.37(tt,J＝13.4,5.6Hz,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-98.32；LC/MS(ESI)m/e 368.1[(M+H)+,针对C16H17ClF2N5O的计算值为368.1]；LC/MS保留时间(方法D)：tR＝2.58min。
2-氯-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
根据上述一般程序(I)从嘧啶-5-胺和2-氯嘧啶-4-甲酸制备，以得到2-氯-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(77mg，产率67％)：LC/MS(ESI)m/e 236.1[(M+H)+,针对C9H7ClN5O的计算值为236.0]；LC/MS保留时间(方法D)：tR＝2.21min。
苯胺和吡啶基中间体的制备
如由Hartz等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,1890–1894)描述的完成6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-胺的制备。如由Hartz等人(J.Med.Chem.2009,52,7653–7668)描述的完成6-(二氟甲氧基)-2,5-二甲基吡啶-3-胺的制备。以如针对6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-胺和6-(二氟甲氧基)-2,5-二甲基吡啶-3-胺所描述的相似的方式完成6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺的制备。
4-氯-2,5-二氟苯胺的制备
将1-氯-2,5-二氟-4-硝基苯(500mg，2.58mmol)、锌(845mg，12.92mmol)和氯化铵(829mg，15.50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物过滤并且将滤液浓缩。将残余物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈红色固体的4-氯-2,5-二氟苯胺(302mg，1.847mmol，产率72％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dd,J＝10.8,7.0Hz,1H),6.70(dd,J＝11.2,7.9Hz,1H),5.66(s,2H)；LC/MS(ESI)m/e 164.0[(M+H)+,针对C6H5ClF2N的计算值为164.0]。
4-氯-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺的制备
A部分。1-氯-2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-硝基苯
在室温下，向2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(1.00g，5.22mmol)在乙腈(25mL)中的混合物中添加NaH(0.564g，14.10mmol)。搅拌30分钟后，添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.917mL，8.88mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。TLC显示形成更高rf的新点。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(5％→15％在己烷中的乙酸乙酯；25g柱)纯化，以得到呈油状物的1-氯-2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-硝基苯(160mg，0.662mmol，产率12.69％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝10.0Hz,1H),6.63(t,J＝71.8Hz,1H)
B部分。4-氯-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺
将1-氯-2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-硝基苯(160mg，0.662mmol)、锌(217mg，3.31mmol)和氯化铵(213mg，3.97mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液浓缩。将残余物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(20mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈红色固体的4-氯-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺(120mg，0.567mmol，产率86％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09(d,J＝10.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.65-6.19(m,1H),3.84(br.s.,2H)；LC/MS(ESI)m/e 212.0[(M+H)+,针对C7H6ClF3NO的计算值为212.0]。
最终产物的制备
最终产物的合成的一般程序(II)：
方法A：
将胺和氯嘧啶中间体在NMP中的混合物在110℃或150℃下加热(反应时间包括在实施例部分)。将产物通过反相HPLC纯化。
方法B-D：
将胺、氯嘧啶中间体、碳酸铯或碳酸钾、钯催化剂和配体在指定的溶剂中的混合物在氮气下在指定的温度下加热指定的时间。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯或在二氯甲烷中的5％甲醇萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4或NaSO4干燥，过滤，并且浓缩。将产物通过反相HPLC或通过硅胶柱色谱纯化。
代表性程序：
方法A：
将2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(28mg，0.090mmol)和苯胺(0.066mL，0.721mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在150℃下加热45min。将混合物冷却至室温并且转移至含有乙酸乙酯(15mL)的分液漏斗中。将有机层用水(3x 5mL)洗涤并且浓缩。将产物通过反相HPLC(方法C)纯化，以得到呈黄色无定形固体的2-(苯基氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺TFA(16.8mg，0.034mmol，产率38％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.83(s,1H),9.14(s,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 368.1[(M+H)+,针对C22H18N5O的计算值为368.2]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝10.19min；(方法B)tR＝10.26min。
方法B：
将2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，0.064mmol)、4-氨基苄腈(30.4mg，0.257mmol)、碳酸铯(41.9mg，0.129mmol)和二噁烷(0.5mL)合并在2mL微波小瓶中。将混合物在氮气下脱气5min。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.89mg，6.44μmol)和Xantphos(7.45mg，0.013mmol)。将小瓶在氮气下密封，并且将混合物在100℃加热2h。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(5mL)的分液漏斗中。将水层用在二氯甲烷中的5％甲醇(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过反相HPLC(方法B，梯度：在12分钟内40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(14.2mg，0.034mmol，产率52％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.03(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.58-7.55(m,2H),7.49(d,J＝4.9Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+,针对C23H17N6O的计算值为393.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.51min；(方法B)tR＝3.74min。
方法C：
将2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(30mg，0.097mmol)、2-甲基吡啶-4-胺(17.75mg，0.164mmol)、碳酸铯(62.9mg，0.193mmol)和二噁烷(0.8mL)合并在小瓶中。将混合物通过超声处理在氮气下脱气5min。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.84mg，9.65μmol)和BrettPhos(51.8mg，0.097mmol)。将小瓶在氮气下密封，并且将混合物在100℃加热2h。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(5mL)的分液漏斗中。将水层用在二氯甲烷中的5％甲醇(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物通过反相HPLC(方法B，梯度：在12分钟内20％-100％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(27mg，产率71％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.10(br.s.,1H),9.01(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),2.37(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 383.2[(M+H)+,针对C22H19N6O的计算值为383.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.74min；(方法B)tR＝3.50min。
方法D：
将2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(14.9mg，0.045mmol)、喹啉-7-胺(7.75mg，0.054mmol)、碳酸钾(9.29mg，0.067mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(Brettphos)(0.240mg，0.448μmol)和Brettphos预催化剂(0.358mg，0.448μmol)在叔丁醇(1mL)(脱气)中的混合物在110℃下加热18h。将混合物通过微硅塞过滤并且用甲醇洗涤。将产物通过反相HPLC(方法B，梯度：在16分钟内30％-100％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-(喹啉-7-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.7mg，产率3％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.77(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.8Hz,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.8Hz,1H),4.80(q,J＝8.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/e 441.1[(M+H)+,针对C21H16F3N6O2的计算值为441.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.31min。
实施例
实施例1
2-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-氨基嘧啶-4-甲酸(20mg，0.144mmol)和2-氨基嘧啶-4-甲酸(20mg，0.144mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.719mmol)，随后添加HATU(65.6mg，0.173mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将混合物浓缩并且将残余物溶于DMF(1.5mL)中并且通过反相HPLC(方法A，梯度：在12分钟内30％-100％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(10.1mg，产率30％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝4.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),6.96(br.s.,2H),2.46(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 230.2[(M+H)+,针对C11H12N5O的计算值为230.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.46min；(方法B)tR＝2.62min。
实施例2
2-氨基-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-氨基嘧啶-4-甲酸(20mg，0.144mmol)和4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(36.8mg，0.173mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.126mL，0.719mmol)，随后添加HATU(65.6mg，0.173mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。将混合物浓缩并且将残余物溶于DMF(1.5mL)中并且通过反相HPLC(方法A，梯度：在8.3分钟内30％-95％B，然后在95％B下保持6.7分钟)纯化，以得到2-氨基-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(28.2mg，产率58％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.32(s,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,2H),7.17(s,2H),3.10(t,J＝5.5Hz,4H),2.35-2.19(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 335.2[(M+H)+,针对C15H17F2N6O的计算值为335.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.98min；(方法B)tR＝3.01min。
实施例3
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
A部分。2-氨基-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-氨基嘧啶-4-甲酸(150mg，1.078mmol)和4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(276mg，1.294mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.942mL，5.39mmol)，随后添加HATU(492mg，1.294mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱(5％→8％在CH2Cl2中的甲醇；40g柱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氨基-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(455mg，1.361mmol，产率126％)。(产物中存在杂质。)1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.32(s,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,2H),7.17(s,2H),3.10(t,J＝5.5Hz,4H),2.35-2.19(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 335.2[(M+H)+,针对C15H17F2N6O的计算值为335.1]。
B部分。N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氨基-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(40mg，0.120mmol)、溴苯(31.9mg，0.203mmol)、碳酸铯(78mg，0.239mmol)和二噁烷(1.0mL)合并在2mL锥形小瓶中。将混合物通过超声处理在氮气下脱气5min。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.96mg，0.012mmol)和Xantphos(13.85mg，0.024mmol)。将小瓶在氮气下密封，并且将混合物在100℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温并且转移至含有饱和NaHCO3水溶液(5mL)的分液漏斗中。将水层用在二氯甲烷中的5％甲醇(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物吸收在甲醇中并且过滤，并且将产物通过反相HPLC(方法C)纯化，以得到呈黄色无定形固体的N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺TFA(14.5mg，0.027mmol，产率23％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.93(s,1H),8.93(s,1H),8.81(d,J＝4.7Hz,1H),8.43(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(d,J＝6.7Hz,1H),7.44(d,J＝4.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),3.55-3.50(m,4H),2.08-1.99(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 411.2[(M+H)+,针对C21H21F2N6O的计算值为411.2]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.45min；(方法B)tR＝9.90min。
实施例4
2-(苯基氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热45min)制备，得到16.8mg，产率38％，为黄色无定形固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.83(s,1H),9.14(s,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e368.1[(M+H)+,针对C22H18N5O的计算值为368.2]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝10.19min；(方法B)tR＝10.26min。
实施例5
2-((4-氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到9.7mg，产率50％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.88(s,1H),9.09(s,1H),8.74(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.57-7.51(m,4H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.42-7.33(m,4H),7.01(t,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 386.1[(M+H)+,针对C22H17FN5O的计算值为386.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.73min；(方法B)tR＝4.02min。
实施例6
2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到12.7mg，产率66％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.65(br.s.,1H),9.09(s,1H),8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.44-7.35(m,5H),7.31(d,J＝4.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),3.74(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 398.2[(M+H)+,针对C23H20N5O2的计算值为398.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.60min；(方法B)tR＝3.88min。
实施例7
2-((4-乙氧基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到10.7mg，产率54％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(br.s.,1H),9.64(br.s.,1H),9.08(s,1H),8.69(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.35(m,5H),7.31(d,J＝4.9Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 412.2[(M+H)+,针对C24H22N5O2的计算值为412.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.76min；(方法B)tR＝4.03min。
实施例8
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到12.1mg，产率64％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.72(s,1H),9.08(s,1H),8.72(d,J＝4.6Hz,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.35(m,5H),7.33(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),2.27(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 382.2[(M+H)+,针对C23H20N5O的计算值为382.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.86min；(方法B)tR＝4.12min。
实施例9
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到2mg，产率10％，为灰白色固体：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),9.80(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.52-7.49(m,4H),7.47(s,4H),7.45-7.40(m,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.05(s,1H)；LC/MS(ESI)m/e 436.1[(M+H)+,针对C23H17F3N5O的计算值为436.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝11.16min；(方法B)tR＝11.26min。
实施例10
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到8mg，产率31％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.96(s,1H),9.10(s,1H),8.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,4H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.42-7.29(m,4H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 402.1[(M+H)+,针对C22H17ClN5O的计算值为402.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.94min；(方法B)tR＝4.22min。
实施例11
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到14.2mg，产率52％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.03(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.58-7.55(m,2H),7.49(d,J＝4.9Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+,针对C23H17N6O的计算值为393.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.51min；(方法B)tR＝3.74min。
实施例12
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到11mg，产率49％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.98(s,1H),9.05(s,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(d,J＝6.7Hz,2H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 452.1[(M+H)+,针对C23H17F3N5O2的计算值为452.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.08min；(方法B)tR＝4.33min。
实施例13
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到11.1mg，产率53％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(d,J＝10.4Hz,2H),9.06(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.64-7.53(m,4H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.34(m,4H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.14(t,J＝74.5Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 434.2[(M+H)+,针对C23H18N5O2F2的计算值为434.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.78min；(方法B)tR＝4.01min。
实施例14
2-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
A部分。2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(100mg，0.322mmol)和4-(甲硫基)苯胺(0.320mL，2.57mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在150℃下加热30min。将混合物冷却至室温并且将残余物通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的10％甲醇；12g柱)纯化，以得到呈红色固体的2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(60mg，0.145mmol，产率45％)：LC/MS(ESI)m/e 414.1[(M+H)+,针对C23H20N5OS的计算值为414.1]。
B部分。2-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
在-75℃下，向2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(30mg，0.073mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中添加mCPBA(14.31mg，0.058mmol)。将混合物在-75℃下搅拌5min。将混合物浓缩并且将残余物通过反相HPLC(方法C)纯化，以得到呈黄色固体的2-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺TFA(19mg，0.035mmol，产率48％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.09(s,1H),9.16(s,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.66-7.58(m,3H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.32(m,4H),2.73(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 430.0[(M+H)+,针对C23H20N5O2S的计算值为430.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝8.40min；(方法B)tR＝8.50min。
实施例15
2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
在0℃下，向2-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(30mg，0.073mmol)(如前述实施例中所述的制备)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中添加mCPBA(35.8mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将混合物浓缩并且将残余物通过反相HPLC(方法C)纯化，以得到呈灰白色固体的2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺TFA(9mg，0.016mmol，产率22％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(br.s.,1H),10.08(br.s.,1H),9.04(s,1H),8.84(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.90-7.80(m,J＝8.8Hz,2H),7.80-7.71(m,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.0Hz,2H),7.49(t,J＝4.6Hz,2H),7.43-7.34(m,3H), 3.18(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 446.0[(M+H)+,针对C23H20N5O3S的计算值为446.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.73min；(方法B)tR＝4.02min。
实施例16
2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到8.8mg，产率42％：LC/MS(ESI)m/e434.2[(M+H)+,针对C25H20N7O的计算值为434.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.77min；(方法B)tR＝2.73min。
实施例17
2-((4-氟-3-甲基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到10.2mg，产率79％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.76(s,1H),9.08(s,1H),8.73(d,J＝4.6Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.42-7.31(m,6H),6.92(t,J＝9.0Hz,1H),2.17(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 400.1[(M+H)+,针对C23H19FN5O的计算值为400.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.89min；(方法B)tR＝4.18min。
实施例18
2-((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到16.2mg，产率78％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.79(s,1H),9.07(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H), 6.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 432.1[(M+H)+,针对C23H19ClN5O2的计算值为432.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.77min；(方法B)tR＝4.03min。
实施例19
2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到13.9mg，产率69％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.81(s,1H),9.06(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.41-7.32(m,4H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(t,J＝9.3Hz,1H),3.83(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 416.1[(M+H)+,针对C23H19FN5O2的计算值为416.2]；HPLC(方法B)tR＝3.89min。
实施例20
2-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到11.2mg，产率49％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.13(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.42-7.35(m,3H)；LC/MS(ESI)m/e 470.1[(M+H)+,针对C23H16ClF3N5O的计算值为470.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.49min；(方法B)tR＝4.57min。
实施例21
2-((4-氰基-2-甲基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到2.9mg，产率15％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(br.s.,1H),9.25(br.s.,1H),9.17(s,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.51-7.42(m,4H),7.41-7.33(m,4H),2.31(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 407.2[(M+H)+,针对C24H19N6O的计算值为407.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.73min；(方法B)tR＝3.80min。
实施例22
2-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到0.5mg，产率2％：LC/MS(ESI)m/e 411.2[(M+H)+,针对C23H16FN6O的计算值为411.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.81min；(方法B)tR＝3.83min。
实施例23
2-((2,4-二氯苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到5mg，产率24％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(br.s.,1H),9.15(s,1H),9.09(br.s.,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.46-7.37(m,5H),7.25(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 436.1[(M+H)+,针对C22H16Cl2N5O的计算值为436.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.39min；(方法B)tR＝4.53min。
实施例24
2-((2-氯-4-氰基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到3.1mg，产率15％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(br.s.,1H),9.18(s,2H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,2H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.34(m,3H)；LC/MS(ESI)m/e427.1[(M+H)+,针对C23H16ClN6O的计算值为427.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.96min；(方法B)tR＝4.07min。
实施例25
2-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到1.1mg，产率5％：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(t,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.56-7.41(m,6H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 454.2[(M+H)+,针对C23H16F4N5O的计算值为454.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.25min；(方法B)tR＝4.37min。
实施例26
2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到2.9mg，产率14％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝4.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝6.4Hz,2H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.35(m,5H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 420.1[(M+H)+,针对C22H16ClFN5O的计算值为420.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.13min；(方法B)tR＝4.29min。
实施例27
2-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到6.5mg，产率31％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.15(s,1H),9.04(s,1H),8.88(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(s,2H),7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(t,J＝5.2Hz,2H),7.40-7.35(m,2H),7.33-7.28(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 427.4[(M+H)+,针对C23H16ClN6O的计算值为427.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.50min；(方法B)tR＝3.94min。
实施例28
2-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到6mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.12(s,1H),9.04(s,1H),8.90(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.25(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 461.2[(M+H)+,针对C24H16F3N6O的计算值为461.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.78min；(方法B)tR＝3.97min。
实施例29
2-((2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到10.2mg，产率34％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.11(s,1H),9.02(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46-7.36(m,6H),7.41-7.11(m,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 468.1[(M+H)+,针对C23H17ClF2N5O2的计算值为468.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.04min；(方法B)tR＝4.22min。
实施例30
2-((4-氯-2,6-二氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在120℃下加热2h)制备，得到5mg，产率17％：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.65(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.62(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝5.8Hz,1H),7.59-7.53(m,6H),7.04(d,J＝7.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 438.1[(M+H)+,针对C22H15ClF2N5O的计算值为438.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝15.07min；(方法B)tR＝10.42min。
实施例31
2-((4,5-二氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到3.1mg，产率8％，为白色固体：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.75(br.s.,1H),8.80(d,J＝5.0Hz,1H),8.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.65-7.57(m,3H),7.50(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝10.5Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 454.06[(M+H)+,针对C22H15Cl2FN5O的计算值为453.97]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝12.94min；(方法B)tR＝13.12min。
实施例32
2-((4-氯-2,5-二氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到8.2mg，产率28％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.60(s,1H),9.16(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H),7.61(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(t,J＝5.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.27(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 438.4[(M+H)+,针对C22H15ClF2N5O的计算值为438.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.19min；(方法B)tR＝4.40min。
实施例33
2-((4-氯-5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到9.5mg，产率29％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(br.s.,1H),9.62(br.s.,1H),9.11(s,1H),8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.60(d,J＝10.1Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.00(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 486.4[(M+H)+,针对C23H16ClF3N5O2的计算值为486.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.12min；(方法B)tR＝4.26min。
实施例34
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热4h)制备，得到24.8mg，产率40％：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.17(s,1H),9.10(d,J＝2.3Hz,1H),9.05(s,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.48-8.39(m,2H),7.69(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e369.2[(M+H)+,针对C21H17N6O的计算值为369.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝6.80min；(方法B)tR＝7.10min。
实施例35
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热3h)制备，得到8.9mg，产率20％，为白色无定形固体：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),10.04(br.s.,1H),9.02(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.30-8.25(m,2H),7.61-7.53(m,4H),7.49(d,J＝4.9Hz,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 369.1[(M+H)+,针对C21H17N6O的计算值为369.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝6.74min；(方法B)tR＝6.99min。
实施例36
2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到27mg，产率71％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.10(br.s.,1H),9.01(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,2H),7.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),2.37(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 383.2[(M+H)+,针对C22H19N6O的计算值为383.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.74min；(方法B)tR＝3.50min。
实施例37
2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到11.6mg，产率30％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),10.07(s,1H),9.00(s,1H),8.83(d,J＝4.9Hz,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.8Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.7Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.18(dd,J＝5.8,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),3.82(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 399.2[(M+H)+,针对C22H19N6O2的计算值为399.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.10min；(方法B)tR＝3.66min。
实施例38
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到15.5mg，产率29％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,2H),9.14(s,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.65(t,J＝73.4Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.34-7.28(m,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 435.0[(M+H)+,针对C22H17F2N6O2的计算值为435.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.73min；(方法B)tR＝9.98min。
实施例39
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热4h)制备，得到7mg，产率23％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.79(d,J＝12.0Hz,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(br.s.,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,2H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(t,J＝6.5Hz,5H),7.31(d,J＝4.8Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+,针对C22H16F3N6O的计算值为437.2]。
实施例40
2-((6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.6mg，产率10％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(br.s.,1H),9.27(s,1H),9.15(s,1H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(t,J＝72.9Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.40-7.34(m,J＝4.9Hz,4H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),2.37(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 449.2[(M+H)+,针对C23H19F2N6O2的计算值为449.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.57min；(方法B)tR＝3.95min。
实施例41
2-((6-(二氟甲氧基)-2,5-二甲基吡啶-3-基)氨基)-I-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到18.5mg，产率39％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(br.s.,1H),9.22(s,2H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.74(t,J＝73.5Hz,1H),7.43(t,J＝5.0Hz,3H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),2.32(s,3H),2.03(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 463.2[(M+H)+,针对C24H21F2N6O2的计算值为463.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.93min；(方法B)tR＝4.12min。
实施例42
2-((3-异丙氧基丙基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热60min)制备，得到12.9mg，产率68％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.49(br.s.,1H),8.52(dd,J＝14.2,4.7Hz,2H),7.57(d,J＝4.0Hz,4H),7.52(br.s.,2H),7.43(d,J＝4.6Hz,1H),7.15(br.s.,1H),3.49(dt,J＝12.1,6.2Hz,1H),3.29(br.s.,2H),2.99(br.s.,2H),1.58(br.s.,2H),1.06(d,J＝6.1Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 392.1[(M+H)+,针对C22H26N5O2的计算值为392.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.71min；(方法B)tR＝4.00min。
实施例43
N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热45min)制备，得到16.7mg，产率36％，为黄色无定形固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.85(s,1H),9.15(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.22-7.16(m,4H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e386.0[(M+H)+,针对C22H17FN5O的计算值为386.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝10.13min；(方法B)tR＝10.38min。
实施例44
2-((4-氟苯基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到8.8mg，产率34％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.89(s,1H),9.12(s,1H),8.74(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.53(dd,J＝8.7,5.0Hz,2H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝4.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 404.1[(M+H)+,针对C22H16F2N5O的计算值为404.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.81min；(方法B)tR＝3.97min。
实施例45
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到6.7mg，产率27％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),9.11(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.56(m,4H),7.52-7.44(m,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 411.2[(M+H)+,针对C23H16FN6O的计算值为411.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.62min；(方法B)tR＝3.73min。
实施例46
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到9.5mg，产率37％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.97(s,1H),9.12(s,1H),8.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.65-7.53(m,4H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(d,J＝4.6Hz,1H),7.25-7.11(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 420.1[(M+H)+,针对C22H16ClFN5O的计算值为420.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.01min；(方法B)tR＝4.19min。
实施例47
N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到17mg，产率60％：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H),9.06(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(t,J＝5.1Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 454.1[(M+H)+,针对C23H16F4N5O的计算值为454.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝11.48min；(方法B)tR＝11.85min。
实施例48
N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热14h)制备，得到10mg，产率35％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.99(s,1H),9.06(s,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝4.6Hz,1H),7.24-7.07(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 470.2[(M+H)+,针对C23H16F4N5O2的计算值为470.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.15min；(方法B)tR＝4.28min。
实施例49
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到6.2mg，产率23％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(br.s.,1H),9.94(s,1H),9.06(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.65-7.57(m,4H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),7.30-6.96(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 452.1[(M+H)+,针对C23H17F3N5O2的计算值为452.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.88min；(方法B)tR＝3.98min。
实施例50
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到6.8mg，产率15％，为棕褐色无定形固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝2.1Hz,2H),9.11(s,1H),8.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(t,J＝73.2Hz,1H),7.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 453.1[(M+H)+,针对C22H16F3N6O2的计算值为453.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.98min；(方法B)tR＝10.12min。
实施例51
2-(苯基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到5.3mg，产率30％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.91(s,1H),9.24(s,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(dd,J＝9.3,5.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.06(q,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 390.1[(M+H)+,针对C18H15F3N5O2的计算值为390.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.55min；(方法B)tR＝3.78min。
实施例52
2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到6.5mg，产率52％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.74(br.s.,1H),9.26(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.60-7.56(m,J＝8.9Hz,2H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),6.96-6.93(m,J＝9.2Hz,2H),5.04(q,J＝8.9Hz,2H),3.75(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 420.1[(M+H)+,针对C19H17F3N5O3的计算值为420.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.47min；(方法B)tR＝3.75min。
实施例53
2-((4-乙氧基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到6mg，产率31％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.74(s,1H),9.25(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,2H),5.04(q,J＝8.9Hz,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 434.2[(M+H)+,针对C20H19F3N5O3的计算值为434.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.63min；(方法B)tR＝3.88min。
实施例54
2-(对甲苯基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到6.9mg，产率38％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91-9.81(m,2H),9.25(s,1H),8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝6.9,5.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),5.06(q,J＝8.6Hz,2H),2.29(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 404.1[(M+H)+,针对C19H17F3N5O2的计算值为404.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.70min；(方法B)tR＝3.97min。
实施例55
2-((4-氟苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到5.4mg，产率44％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.86(s,1H),9.24(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H),5.05(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 408.1[(M+H)+,针对C18H14F4N5O2的计算值为408.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.58min；(方法B)tR＝3.84min。
实施例56
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到3.4mg，产率17％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.88(s,1H),9.22(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),5.05(q,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 424.1[(M+H)+,针对C18H14ClF3N5O2的计算值为424.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.78min；(方法B)tR＝4.02min。
实施例57
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热4h)制备，得到2mg，产率8％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.90(s,1H),9.20(s,1H),8.91(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.07(d,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 415.1[(M+H)+,针对C19H14F3N6O2的计算值为415.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.40min；(方法B)tR＝3.66min。
实施例58
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到5mg，产率18％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.90(s,1H),9.24(s,1H),8.89(d,J＝4.9Hz,1H),8.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),5.03(q,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 458.2[(M+H)+,针对C19H14F6N5O2的计算值为458.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.85min；(方法B)tR＝4.11min。
实施例59
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到1.8mg，产率8％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.89(s,1H),9.24(s,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,2H),7.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.03(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 474.2[(M+H)+,针对C19H14F6N5O3的计算值为474.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.91min；(方法B)tR＝4.13min。
实施例60
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到2.8mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.88(s,1H),9.23(s,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.33-6.98(m,3H),5.04(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 456.1[(M+H)+,针对C19H15F5N5O3的计算值为456.1]。
实施例61
2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到5mg，产率11％：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.72(s,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.96(t,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),5.10(q,J＝8.2Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 442.1[(M+H)+,针对C18H13ClF4N5O2的计算值为442.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝15.39min；(方法B)tR＝10.53min。
实施例62
2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热30min)制备，得到5.6mg，产率28％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝15.6Hz,2H),9.24(s,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(dd,J＝13.6,2.3Hz,1H),7.43(t,J＝5.5Hz,3H),7.15(t,J＝9.3Hz,1H),5.04(q,J＝8.5Hz,2H),3.83(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 438.1[(M+H)+,针对C19H16F4N5O3的计算值为438.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.48min；(方法B)tR＝3.70min。
实施例63
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热1h)制备，得到10.3mg，产率15％，为黄色固体：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,1H),8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.67-7.26(m,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(q,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 457.0[(M+H)+,针对C18H14F5N6O3的计算值为457.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.52min；(方法B)tR＝9.86min。
实施例64
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热4h)制备，得到10mg，产率29％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.75(br.s.,1H),9.21(s,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(br.s.,1H),8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(q,J＝7.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 459.0[(M+H)+,针对C18H13F6N6O2的计算值为459.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.53min；(方法B)tR＝9.72min。
实施例65
2-((3-异丙氧基丙基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热60min)制备，得到8.8mg，产率94％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(br.s.,1H),9.50(br.s.,1H),8.61(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.45-7.10(m,2H),5.11-5.03(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.47-3.40(m,4H),1.80(t,J＝6.6Hz,2H),1.06(d,J＝5.8Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 414.1[(M+H)+,针对C18H23N5O3F3的计算值为414.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.54min；(方法B)tR＝3.83min。
实施例66
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到12.2mg，产率46％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.92(s,1H),9.34(s,1H),8.91(d,J＝4.9Hz,1H),8.75(s,1H),7.98-7.91(m,3H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝4.9Hz,1H),5.28(q,J＝9.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 416.1[(M+H)+,针对C18H13F3N7O2的计算值为416.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.59min；(方法B)tR＝3.84min。
实施例67
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热20min)制备，得到6.3mg，产率33％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.89(br.s.,1H),9.35(s,1H),8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.74(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),5.25(q,J＝8.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 425.1[(M+H)+,针对C17H13ClF3N6O2的计算值为425.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.96min；(方法B)tR＝4.25min。
实施例68
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到19mg，产率20％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.99(br.s.,1H),9.93(br.s.,1H),9.77(br.s.,2H),8.93(d,J＝4.8Hz,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,2H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝5.0Hz,1H),4.88(q,J＝8.0Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 459.0[(M+H)+,针对C18H13F6N6O2的计算值为459.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝16.52min；(方法B)tR＝14.60min。
实施例69
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到0.7mg，产率2％：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.56(s,1H),8.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.64(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,2H),7.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),5.18(q,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 475.1[(M+H)+,针对C18H13F6N6O3的计算值为475.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.11min；(方法B)tR＝4.34min。
实施例70
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到17mg，产率62％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.89(s,1H),9.36(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.74(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(t,J＝74.2Hz,1H),5.24(q,J＝9.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 457.1[(M+H)+,针对C18H14F5N6O3的计算值为457.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.83min；(方法B)tR＝4.05min。
实施例71
2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到4mg，产率14％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.96(s,1H),9.75(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.27(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.25-7.14(m,2H),5.00(q,J＝8.3Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 443.0[(M+H)+,针对C17H12ClF4N6O2的计算值为443.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝15.40min；(方法B)tR＝13.52min。
实施例72
2-((4-氯-2,5-二氟苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法B(在100℃下加热2h)制备，得到10.5mg，产率37％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.97(s,1H),9.77(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.40(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.26-7.23(m,1H),5.05(q,J＝8.3Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 461.0[(M+H)+,针对C17H11ClF5N6O2的计算值为461.0]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝17.63min；(方法B)tR＝15.82min。
实施例73
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热1h)制备，得到8.1mg，产率15％，为棕褐色无定形固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.93(s,1H),9.37(s,1H),8.84(d,J＝4.7Hz,1H),8.72(s,1H),8.62(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.64(t,J＝73.2Hz,1H),7.49(d,J＝4.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(q,J＝9.0Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e458.0[(M+H)+,针对C17H13F5N7O3的计算值为458.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝14.00min；(方法B)tR＝12.77min。
实施例74
2-((3-异丙氧基丙基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热60min)制备，得到5.6mg，产率30％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),9.50(br.s.,1H),8.70(s,1H),8.62(d,J＝4.6Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.22(d,J＝4.6Hz,1H),5.22(q,J＝8.9Hz,2H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.40(m,4H),1.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 415.1[(M+H)+,针对C17H22F3N6O3的计算值为415.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.71min；(方法B)tR＝4.01min。
实施例75
2-(苯基氨基)-N-(4-(苯基氨基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
实施例76
2-(苯基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(24mg，0.072mmol)和苯胺(0.052mL，0.575mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在150℃下加热45min。将混合物冷却至室温并且转移至含有乙酸乙酯(15mL)的分液漏斗中。将有机层用水(3x 5mL)洗涤并且浓缩。将产物通过反相HPLC(方法C)纯化，以得到呈黄色无定形固体的2-(苯基氨基)-N-(4-(苯基氨基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(10.2mg，0.026mmol，产率37％)以及呈浅黄色无定形固体的2-(苯基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(15.4mg，0.039mmol，产率54％)。
2-(苯基氨基)-N-(4-(苯基氨基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(实施例75)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.94(s,1H),9.85(br.s.,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.61(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.63-7.57(m,2H),7.46-7.39(m,3H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.24-7.18(m,1H),7.02-6.97(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 384.2[(M+H)+,针对C21H18N7O的计算值为384.2]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.67min；(方法B)tR＝10.11min。
2-(苯基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(实施例76)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.91(s,1H),9.37(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.74(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.09-7.01(m,1H),5.27(q,J＝9.0Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 391.1[(M+H)+,针对C17H14F3N6O2的计算值为391.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝14.27min；(方法B)tR＝12.93min。
实施例77
2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热60min)制备，得到7.1mg，产率27％，为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.82(s,1H),9.38(s,1H),8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.73(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),5.24(q,J＝9.0Hz,2H),3.76(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 421.2[(M+H)+,针对C18H16F3N6O3的计算值为421.1]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝13.86min；(方法B)tR＝12.62min。
实施例78
2-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，0.060mmol)和4-甲氧基苯胺(59.1mg，0.480mmol)在NMP(0.2mL)中的混合物在150℃下加热45min。将混合物冷却至室温并且用甲醇稀释至1.5mL并且通过反相HPLC(梯度：在20分钟内30％-100％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-氨基-N-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(15.1mg，产率56％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(br.s.,2H),8.95(br.s.,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.47-8.42(m,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝4.6Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.68(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 444.3[(M+H)+,针对C23H21N7O3的计算值为443.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.35min；(方法B)tR＝3.55min。
实施例79
N-(4-((环丙基甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
将2-氯-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，0.060mmol)和苯胺(0.022mL，0.240mmol)在NMP(0.3mL)中的混合物在150℃下加热30min。然后添加环丙基甲胺(0.104mL，1.199mmol)并且继续加热另外3.5h。将混合物冷却至室温并且将产物通过反相HPLC(方法D)纯化，以得到呈浅黄色无定形固体的N-(4-((环丙基甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(8.9mg，0.023mmol，产率38％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.63(br.s.,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝4.7Hz,1H),7.35-7.29(m,3H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),3.26(t,J＝6.3Hz,2H),1.14-1.05(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.27-0.21(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 362.2[(M+H)+,针对C19H20N7O的计算值为362.2]；HPLC保留时间(方法A)：tR＝9.36min；(方法B)tR＝9.79min。
实施例80
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
A部分。4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
在密封的管中，将4-氯吡啶-3-胺(150mg，1.167mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(245mg，1.167mmol)悬浮于二噁烷(2.5mL)中。添加磷酸钾盐(0.5M水性)(4.67mL，2.334mmol)并且将混合物在氮气下超声处理5min。然后添加XPhos Pd G2(36.7mg，0.047mmol)并且将管密封，然后将混合物在80℃下加热2.5h。。将混合物冷却至室温并且转移至含有饱和NaHCO3水溶液(10mL)的分液漏斗中。将水层用在二氯甲烷中的5％甲醇(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物通过硅胶柱色谱(2％→6％在CH2Cl2中的甲醇；40g柱)纯化，以得到呈紫色油状物的4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(85mg，0.482mmol，产率41％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),5.98(tt,J＝2.9,1.5Hz,1H),4.33(q,J＝2.8Hz,2H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(br.s.,2H),2.46-2.38(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 177.1[(M+H)+,针对C10H13N2O的计算值为177.1]。
B部分。4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺
向4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(85mg，0.482mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中添加10％钯碳(103mg，0.048mmol)。将反应混合物置于氢气球下并且在室温下搅拌16h。将催化剂通过过滤除去并且将混合物浓缩，以得到呈白色固体的4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(67mg，0.376mmol，产率78％)：1H NMR(400MHz,CDCl＝3)δ8.08(s,1H),8.06(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(dt,J＝11.1,3.0Hz,2H),3.68(br.s.,2H),3.62-3.54(m,2H),2.82-2.71(m,1H),1.86-1.77(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 179.1[(M+H)+,针对C10H15N2O的计算值为179.1]。
C部分。2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯
将2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(400mg，2.318mmol)、6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(557mg，3.48mmol)、碳酸铯(1510mg，4.64mmol)和二噁烷(10mL)合并在圆底烧瓶中。将混合物通过超声处理在氮气下脱气5min。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(106mg，0.116mmol)和BrettPhos(124mg，0.232mmol)。将小瓶置于氮气下，并且将混合物在100℃下加热1h。将混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤并且浓缩。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(15mL)的分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物通过硅胶柱色谱(30％→50％在己烷中的乙酸乙酯；90g柱)纯化。产物仍被未反应的6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺污染。将产物通过硅胶柱色谱(20％→50％在己烷中的乙酸乙酯；90g柱)再纯化，以给出呈白色固体的2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(136mg，0.459mmol，产率20％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.66(t,J＝73.3Hz,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 297.0[(M+H)+,针对C12H11F2N4O3的计算值为297.1]。
D部分。2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸
向2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(130mg，0.439mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠(0.75mL，3.75mmol)并且将混合物在室温下搅拌15min。将溶剂在减压下除去。将产物吸收在水(1mL)中并且通过滴加浓HCl将pH调节至pH＝3。将混合物转移至含有水(5mL)的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体的2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸(100mg，0.354mmol，产率81％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.66(t,J＝73.3Hz,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 283.0[(M+H)+,针对C11H9F2N4O3的计算值为283.1]。
E部分。2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸(20mg，0.071mmol)和4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-胺(12.63mg，0.071mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.062mL，0.354mmol)，随后添加HATU(40.4mg，0.106mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物浓缩。将产物通过反相HPLC(方法B，梯度：在20分钟内10％-100％B，然后在100％B下保持4分钟)纯化，以得到2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(14.7mg，产率45％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),10.12(s,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.71(d,J＝2.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.64(t,J＝73.2Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.5,2.6Hz,2H),3.30(td,J＝11.2,2.9Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.72-1.63(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 443.1[(M+H)+,针对C21H21F2N6O3的计算值为443.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.36min；(方法B)tR＝3.50min。
实施例81
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
A部分。4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺
向3-氨基异烟醛(515mg，4.22mmol)和吡咯烷(0.693mL，8.43mmol)在二氯乙烷(25mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1788mg，8.43mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(25mL)的分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将产物通过硅胶柱色谱(5％→20％在CH2Cl2中的甲醇；90g柱)纯化，以得到呈黄色油状物的4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(472mg，2.66mmol，产率63％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),5.30(br.s.,2H),3.67(s,2H),2.58-2.46(m,4H),1.81(dt,J＝6.9,3.3Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 178.2[(M+H)+,针对C10H16N3的计算值为178.1]。
B部分。2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
向2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酸(20mg，0.071mmol)(如前述实施例中所述的制备)和4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(18.84mg，0.106mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.062mL，0.354mmol)，随后添加HATU(40.4mg，0.106mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物浓缩。将产物通过反相HPLC(方法B，梯度：在12分钟内40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟)纯化，以得到2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(15.1mg，产率44％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.92(s,1H),9.41(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.35(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.66(t,J＝73.2Hz,1H),7.46(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),3.74(s,2H),2.32(br.s.,4H),1.51(br.s.,4H)；LC/MS(ESI)m/e 442.1[(M+H)+,针对C21H22F2N7O2的计算值为442.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.58min；(方法B)tR＝3.94min。
实施例82
2-((6-氰基吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到1.2mg，产率5％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.98(s,1H),9.25(s,1H),9.13(d,J＝2.44Hz,1H),8.94(d,J＝4.88Hz,1H),8.43(d,J＝5.49Hz,1H),8.35(dd,J＝8.70,2.59Hz,1H),8.00(d,J＝8.85Hz,1H),7.64(d,J＝4.88Hz,1H),7.44(d,J＝5.49Hz,1H),5.14(q,J＝8.75Hz,2H)；MS(ESI)(m/z):416.4(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.30min；(方法B)tR＝3.41min。
实施例83
2-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.8mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(d,J＝9.16Hz,1H),9.36(s,1H),8.92(d,J＝2.44Hz,1H),8.83(d,J＝4.88Hz,1H),8.40(d,J＝5.80Hz,1H),7.89(dd,J＝8.24,2.44Hz,1H),7.47(dd,J＝15.11,5.34Hz,2H),7.25(d,J＝8.54Hz,1H),5.26(q,J＝8.75Hz,2H),2.45(s,3H)；MS(ESI)(m/z):405.0(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.09min；(方法B)tR＝3.46min。
实施例84
2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到7.4mg，产率29％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.96(s,1H),9.31(s,1H),8.85(d,J＝4.88Hz,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J＝5.80Hz,1H),8.15-8.26(m,1H),7.52(d,J＝4.58Hz,1H),7.44(d,J＝5.80Hz,1H),7.21(dd,J＝8.85,3.05Hz,1H),5.15(q,J＝8.54Hz,2H)；MS(ESI)(m/z):409.1(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.27min；(方法B)tR＝3.51min。
实施例85
2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到23.7mg，产率96％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),9.41(br.s.,1H),8.62(d,J＝4.58Hz,1H),8.39(d,J＝5.80Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.40(d,J＝5.49Hz,1H),7.24(d,J＝4.58Hz,1H),5.00-5.18(m,2H),3.99(dt,J＝8.39,4.04Hz,1H),3.90(d,J＝10.68Hz,1H),3.64-3.80(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.13-3.25(m,1H),1.93-2.04(m,1H),1.76(d,J＝11.29Hz,1H),1.51-1.68(m,2H)；MS(ESI)(m/z):398.2(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.36min；(方法B)tR＝3.62min。
实施例86
2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到6.5mg，产率26％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),10.01(s,1H),9.06(s,1H),8.77(d,J＝4.88Hz,1H),8.56(d,J＝4.88Hz,1H),8.38(s,1H),8.07-8.17(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.48(d,J＝5.19Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.30-7.34(m,1H),6.96(dd,J＝8.85,3.05Hz,1H)；MS(ESI)(m/z):387.2(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.36min；(方法B)tR＝3.61min。
实施例87
2-((6-乙酰胺基吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到8.0mg，产率29％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.98(s,1H),9.91(s,1H),9.04(s,1H),8.74(d,J＝4.58Hz,1H),8.55(d,J＝4.88Hz,1H),8.43(s,1H),7.88-7.99(m,2H),7.52(d,J＝7.32Hz,2H),7.47(d,J＝4.88Hz,1H),7.30-7.40(m,4H),2.11(s,3H)；MS(ESI)(m/z):426.5(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.95min；(方法B)tR＝3.22min。
实施例88
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到20mg，产率82％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(br.s.,1H),9.26(br.s.,1H),8.54(dd,J＝14.34,4.88Hz,2H),7.48-7.63(m,6H),7.46(d,J＝4.88Hz,1H),7.17(br.s.,1H),3.76(br.s.,2H),3.59(br.s.,1H),3.18(d,J＝5.19Hz,2H),1.63(br.s.,2H),1.40(br.s.,2H)；MS(ESI)(m/z):376.2(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.22min；(方法B)tR＝3.51min。
实施例89
2-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到1.1mg，产率4％：MS(ESI)(m/z):383.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.23min；(方法B)tR＝3.63min。
实施例90
2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到5.6mg，产率23％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.82(br.s.,1H),9.65(br.s.,1H),9.10(s,1H),8.74(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝4.88Hz,1H),7.46-7.53(m,5H),7.45(d,J＝4.88Hz,1H),7.41(d,J＝4.88Hz,1H),7.27(d,J＝1.53Hz,1H),5.93(s,1H),4.01(q,J＝7.32Hz,2H),1.26(t,J＝7.17Hz,3H)；MS(ESI)(m/z):386.1(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.10min；(方法B)tR＝3.39min。
实施例91
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到6.2mg，产率22％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.07(s,1H),9.03(s,1H),8.66(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝4.88Hz,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.37-7.47(m,6H),7.31(d,J＝4.88Hz,1H),2.76(br.s.,2H),2.59(br.s.,2H),1.72(br.s.,4H)；MS(ESI)(m/z):423.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.53min；(方法B)tR＝3.81min。
实施例92
2-(((3S,4R)-4-乙氧基四氢呋喃-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热1.5h)制备，得到6.6mg，产率25％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.29(br.s.,1H),8.58(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝4.88Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.43-7.60(m,6H),7.20(d,J＝4.27Hz,1H),4.09(br.s.,1H),3.97(br.s.,1H),3.86-3.93(m,1H),3.71(br.s.,1H),3.62(d,J＝9.46Hz,1H),3.37-3.49(m,3H),1.10(t,J＝6.87Hz,3H)；MS(ESI)(m/z):406.6(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.38min；(方法B)tR＝3.52min。
实施例93
2-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.8mg，产率18％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(br.s.,1H),9.47(br.s.,1H),9.08(s,1H),8.66(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝4.88Hz,1H),8.19(d,J＝2.14Hz,1H),7.58(d,J＝8.24Hz,1H),7.52(d,J＝6.71Hz,2H),7.46(d,J＝4.88Hz,1H),7.35-7.44(m,3H),7.27(d,J＝4.58Hz,1H),6.44(d,J＝7.32Hz,1H),3.01(s,6H)；MS(ESI)(m/z):412(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.44min；(方法B)tR＝3.66min。
实施例94
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到24mg，产率96％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(br.s.,1H),9.29(br.s.,1H),8.47-8.59(m,2H),7.49-7.62(m,6H),7.45(d,J＝4.88Hz,1H),7.15(br.s.,1H),3.72(d,J＝10.68Hz,3H),3.33(br.s.,1H),3.15(br.s.,1H),1.81(br.s.,1H),1.68(br.s.,1H),1.49(br.s.,2H)；MS(ESI)(m/z):376.5(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.36min；(方法B)tR＝3.62min。
实施例95
2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.9mg，产率19％：MS(ESI)(m/z):389.5(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.30min；(方法B)tR＝3.46min。
实施例96
2-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到24mg，产率83％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.74(br.s.,1H),9.08(s,1H),8.71(d,J＝4.88Hz,1H),8.54(d,J＝4.88Hz,1H),8.29(d,J＝2.75Hz,1H),7.80(d,J＝9.16Hz,1H),7.52(d,J＝7.32Hz,2H),7.47(d,J＝4.88Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.30-7.35(m,2H),6.62(d,J＝8.55Hz,1H),4.33(t,J＝5.95Hz,2H), 2.63(t,J＝5.95Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI)(m/z):456.4(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.87min；(方法B)tR＝3.28min。
实施例97
2-((3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到9.4mg，产率36％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.52(br.s.,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J＝4.88Hz,1H),8.55(d,J＝4.88Hz,1H),7.40-7.53(m,6H),7.36(d,J＝4.88Hz,1H),5.90(s,1H),3.56(s,3H),1.73-1.83(m,1H),0.75-0.86(m,2H),0.57-0.63(m,2H)；MS(ESI)(m/z):412.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.33min；(方法B)tR＝3.60min。
实施例98
2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到8.7mg，产率36％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(br.s.,1H),9.85(br.s.,1H),9.16(s,1H),8.70(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝4.88Hz,1H),7.42-7.59(m,7H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝4.58Hz,1H),3.74(s,3H)；MS(ESI)(m/z):372.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.13min；(方法B)tR＝3.30min。
实施例99
2-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到3.0mg，产率13％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(br.s.,1H),9.97(br.s.,1H),9.04(s,1H),8.75(d,J＝4.88Hz,1H),8.57(d,J＝5.19Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.56(d,J＝7.02Hz,2H),7.51(d,J＝5.19Hz,1H),7.34-7.45(m,4H),3.94(s,3H)；MS(ESI)(m/z):373.1(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.90min；(方法B)tR＝3.10min。
实施例100
2-((6-(异丁基氨基)吡啶-3-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到15mg，产率48％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.06(s,1H),8.63(d,J＝4.88Hz,1H),8.53(d,J＝5.19Hz,1H),8.05(s,1H),7.50(d,J＝7.32Hz,8H),7.24(d,J＝4.58Hz,1H),6.33-6.43(m,2H),3.06(t,J＝6.41Hz,2H),1.83-1.90(m,1H),0.92(d,J＝6.41Hz,6H)；MS(ESI)(m/z):440.6(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.57min；(方法B)tR＝3.86min。
实施例101
2-((1,2,3-噻二唑-5-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.4mg，产率18％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.10(s,1H),8.84(d,J＝5.19Hz,1H),8.56(d,J＝4.88Hz,1H),8.31(br.s.,1H),7.76(d,J＝4.88Hz,1H),7.44-7.62(m,7H)；MS(ESI)(m/z):376.2(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.08min；(方法B)tR＝3.26min。
实施例102
2-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到3.3mg，产率14％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(br.s.,1H),9.71(br.s.,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J＝4.58Hz,1H),8.56(d,J＝4.88Hz,1H),7.58(d,J＝7.32Hz,2H),7.49(d,J＝5.19Hz,1H),7.40-7.47(m,3H),7.38(s,1H),7.27(d,J＝4.88Hz,1H),7.00(br.s.,1H),3.56(br.s.,3H)；MS(ESI)(m/z):372.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.03min；(方法B)tR＝3.20min。
实施例103
N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到10mg，产率39％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.02(s,1H),9.02(d,J＝2.44Hz,1H),8.81(d,J＝2.75Hz,1H),8.80(d,J＝4.88Hz,1H),8.58(t,J＝1.68Hz,1H),8.49(d,J＝1.22Hz,1H),8.17(dd,J＝8.39,2.59Hz,1H),7.66(td,J＝7.86,1.68Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.37-7.45(m,3H),7.25(d,J＝8.54Hz,1H),2.44(s,3H)；MS(ESI)(m/z):401.3(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.55min；(方法B)tR＝3.94min。
实施例104
N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到7.5mg，产率31％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),10.19(s,1H),9.02(d,J＝2.44Hz,1H),8.82(d,J＝4.88Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(t,J＝1.53Hz,1H),8.50(d,J＝1.53Hz,1H),8.38-8.45(m,1H),7.65(td,J＝7.78,1.83Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.46(d,J＝4.88Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.21(dd,J＝8.85,3.36Hz,1H)；MS(ESI)(m/z):405.1(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.61min；(方法B)tR＝3.95min。
实施例105
2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法C(在100℃下加热2h)制备，得到4.3mg，产率15％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),10.14(s,1H),9.02(d,J＝2.44Hz,1H),8.81(d,J＝4.88Hz,1H),8.68(d,J＝2.75Hz,1H),8.58(t,J＝1.68Hz,1H),8.49(d,J＝1.53Hz,1H),8.35(dd,J＝8.85,2.75Hz,1H),7.61-7.71(m,2H),7.51-7.57(m,1H),7.37-7.46(m,3H),7.14(d,J＝8.85Hz,1H)；MS(ESI)(m/z):453.4(M+H)+；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.97min；(方法B)tR＝4.11min。
实施例106
2-(异喹啉-6-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到0.6mg，产率1.2％：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.37(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.65(d,J＝4.6Hz,1H),7.34(d,J＝5.5Hz,1H),4.81(q,J＝8.2Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 441.1[(M+H)+,针对C21H16F3N6O2的计算值为441.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.32min。
实施例107
2-(喹啉-7-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到0.7mg，产率3.3％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.41(s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.77(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.8Hz,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.8Hz,1H),4.80(q,J＝8.2Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 441.1[(M+H)+,针对C21H16F3N6O2的计算值为441.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.31min。
实施例108
2-((1-(2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到0.5mg，产率3.2％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.46(br.s.,1H),8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.48(br.s.,1H),8.36(d,J＝5.8Hz,1H),8.09(br.s.,1H),7.70(ddd,J＝9.2,6.2,3.2Hz,1H),7.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.16-7.07(m,1H),5.00-4.92(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 492.1[(M+H)+,针对C21H15F5N7O2的计算值为492.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.69min。
实施例109
N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到1.1mg，产率7.2％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(br.s.,1H),9.88(br.s.,1H),8.88(d,J＝4.6Hz,1H),8.76(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.29(s,1H),5.07(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 476.1[(M+H)+,针对C19H13F7N5O2的计算值为476.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.20min。
实施例110
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到0.9mg，产率7.4％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.84(s,1H),8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.75(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.30(s,1H),5.09(q,J＝8.4Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 442.3[(M+H)+,针对C18H13F4Cl1N5O2的计算值为442.8]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.00min。
实施例111
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到5.9mg，产率34％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),10.00(s,1H),9.27(s,1H),8.97(d,J＝4.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(q,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 459.2[(M+H)+,针对C18H13F6N6O2的计算值为459.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.74min。
实施例112
2-(萘-1-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到1.0mg，产率6％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.27(s,1H),8.74(d,J＝4.6Hz,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),7.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝5.5Hz,1H),4.92(q,J＝8.7Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+,针对C22H17F3N5O2的计算值为440.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.77min。
实施例113
2-((2,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法D(在110℃下加热18h)制备，得到11.3mg，产率83％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(br.s.,1H),9.50(s,1H),9.29(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,2H),7.23(t,J＝8.1Hz,2H),4.98(q,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 426.1[(M+H)+,针对C18H13F5N5O2的计算值为426.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.40min。
实施例114
2-(吡啶-2-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到10.4mg，产率63％：LC/MS(ESI)m/e391.1[(M+H)+,针对C17H14F3N6O2的计算值为391.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.23min。
实施例115
2-(萘-2-基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到2.6mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),10.02(s,1H),9.23(s,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.93-7.80(m,4H),7.52-7.45(m,2H),7.43-7.37(m,2H),4.89(q,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+,针对C22H17F3N5O2的计算值为440.4]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.88min。
实施例116
2-(环戊基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到8.6mg，产率76％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(br.s.,1H),9.51(br.s.,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.77(br.s.,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),5.08(q,J＝8.7Hz,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,1H),1.97(d,J＝6.1Hz,2H),1.72(br.s.,2H),1.56(br.s.,4H)；LC/MS(ESI)m/e 382.1[(M+H)+,针对C17H19F3N5O2的计算值为382.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.62min。
实施例117
2-(环己基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到10.6mg，产率90％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.41(br.s.,1H),8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),5.08(q,J＝8.5Hz,2H),3.85(br.s.,1H),1.90(br.s.,2H),1.77-1.70(m,2H),1.60(d,J＝11.6Hz,1H),1.41-1.28(m,4H),1.21(br.s.,1H)；LC/MS(ESI)m/e 396.2[(M+H)+,针对C18H21F3N5O2的计算值为396.4]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.81min。
实施例118
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到8.8mg，产率70％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),9.50(br.s.,1H),8.61(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.07(q,J＝8.5Hz,2H),3.25(t,J＝6.3Hz,2H),1.17-1.06(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.25(d,J＝4.9Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 368.1[(M+H)+,针对C16H17F3N5O2的计算值为368.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.42min。
实施例119
2-(环丁基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到6.0mg，产率53％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(br.s.,1H),9.52(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),8.04(br.s.,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.11(q,J＝8.5Hz,2H),4.55-4.45(m,1H),2.35-2.27(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.77-1.63(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 368.1[(M+H)+,针对C16H17F3N5O2的计算值为368.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.43min。
实施例120
2-(异丙基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热1.5h)制备，得到6.2mg，产率56％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(br.s.,1H),9.54(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.63(br.s.,1H),7.35(d,J＝5.8Hz,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),5.08(q,J＝8.9Hz,2H),4.25-4.14(m,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 356.1[(M+H)+,针对C15H17F3N5O2的计算值为356.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.49min。
实施例121
2-((4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
(顺式异构体)
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到2.5mg，产率24％：LC/MS(ESI)m/e 452.2[(M+H)+,针对C22H29F3N5O2的计算值为452.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.45min。
实施例122
2-((1S,4S)-4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
(反式异构体)
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到2.0mg，产率19％：LC/MS(ESI)m/e 452.3[(M+H)+,针对C22H29F3N5O2的计算值为452.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.52min。
实施例123
2-(乙基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热1.5h)制备，得到4.1mg，产率38％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(br.s.,1H),9.54(br.s.,1H),8.61(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.08(q,J＝8.7Hz,2H),3.45-3.38(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 342.1[(M+H)+,针对C14H15F3N5O2的计算值为342.3]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.35min。
实施例124
2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到2.9mg，产率25％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.62(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.10(q,J＝8.7Hz,2H),4.13-4.01(m,1H),3.90(d,J＝11.6Hz,2H),3.43(t,J＝10.4Hz,2H),1.86(d,J＝10.1Hz,2H),1.66-1.53(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e398.1[(M+H)+,针对C17H19F3N5O2的计算值为398.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.04min。
实施例125
2-((3-甲基丁-2-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到5mg，产率62％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.52(br.s.,1H),8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),5.12-5.02(m,2H),3.95(dt,J＝8.9,6.7Hz,1H),1.84-1.72(m,1H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(dd,J＝6.6,5.6Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 384.1[(M+H)+,针对C17H21F3N5O2的计算值为384.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.70min。
实施例126
2-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到7.6mg，产率72％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(br.s.,1H),9.45(br.s.,1H),8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),5.07(qd,J＝8.7,2.6Hz,2H),4.05(dd,J＝9.6,6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(s,9H)；LC/MS(ESI)m/e 398.2[(M+H)+,针对C18H23F3N5O2的计算值为398.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.85min。
实施例127
2-(环丁基氨基)-N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热0.5h)制备，得到3.2mg，产率67％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(br.s.,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J＝4.6Hz,1H),5.14(q,J＝8.6Hz,2H),4.55-4.43(m,1H),2.31(d,J＝8.5Hz,2H),2.12-1.98(m,2H),1.78-1.64(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 386.4[(M+H)+,针对C16H16F4N5O2的计算值为386.3]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.53min。
实施例128
2-(苄基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到8.2mg，产率63％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.22(br.s.,1H),7.40-7.28(m,5H),7.30-7.18(m,2H),5.09-4.97(m,2H),4.62(d,J＝6.4Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 404.1[(M+H)+,针对C19H17F3N5O2的计算值为404.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.54min。
实施例129
2-((2-氟苄基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到16.4mg，产率81％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(br.s.,1H),9.43(br.s.,1H),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),8.16(br.s.,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.23-7.12(m,2H),5.08-4.93(m,J＝7.6Hz,2H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 422.1[(M+H)+,针对C19H16F4N5O2的计算值为422.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.55min。
实施例130
2-(环丙基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到7.0mg，产率76％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(br.s.,1H),9.52(br.s.,1H),8.62(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),5.08(q,J＝8.7Hz,2H),2.85(dd,J＝7.0,3.4Hz,1H),0.79-0.68(m,2H),0.62-0.50(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e354.1[(M+H)+,针对C15H15F3N5O2的计算值为354.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.20min。
实施例131
2-((4-氟苄基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到9.6mg，产率78％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),8.22(br.s.,1H),7.43-7.33(m,3H),7.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),5.03(q,J＝8.4Hz,2H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 422.1[(M+H)+,针对C19H16F4N5O2的计算值为422.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.57min。
实施例132
2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到9.3mg，产率76％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),8.63(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),8.14(br.s.,1H),7.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.26(d,J＝4.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.85(s,2H),5.97(s,2H),5.05(q,J＝8.6Hz,2H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 448.0[(M+H)+,针对C20H17F3N5O4的计算值为448.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.48min。
实施例133
2-((2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在80℃下加热3h)制备，得到3.9mg，产率24％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.51(br.s.,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(br.s.,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.26(d,J＝4.6Hz,1H),5.10(q,J＝8.7Hz,2H),4.29(br.s.,1H),3.91-3.83(m,2H),1.76(d,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.35(m,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 426.2[(M+H)+,针对C19H23F3N5O3的计算值为426.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.30min。
实施例134
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到6.4mg，产率47％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(br.s.,1H),9.38(br.s.,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(br.s.,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.39-7.25(m,2H),5.01(m,2H),4.72(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 472.1[(M+H)+,针对C20H16F6N5O2的计算值为472.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.81min。
实施例135
2-(甲基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在80℃下加热1.5h)制备，得到1.0mg，产率7％：LC/MS(ESI)m/e 328.1[(M+H)+,针对C13H13F3N5O2的计算值为328.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.98min。
实施例136
N-(6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热0.5h)制备，得到4.6mg，产率83％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝4.6Hz,1H),5.12(q,J＝8.7Hz,2H),4.19(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 374.1[(M+H)+,针对C15H16F4N5O2的计算值为374.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.62min。
实施例137
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到2mg，产率17％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(br.s.,1H),9.36(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(br.s.,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.58(br.s.,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(br.s.,2H),5.04-4.87(m,2H),4.81(d,J＝5.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e472.1[(M+H)+,针对C20H16F6N5O2的计算值为472.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.80min。
实施例138
2-((1-苯基乙基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到6.9mg，产率68％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(br.s.,1H),9.40(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(br.s.,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.16(m,2H),5.25(t,J＝7.5Hz,1H),5.19-5.04(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 418.1[(M+H)+,针对C20H19F3N5O2的计算值为418.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.64min。
实施例139
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到6.3mg，产率51％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(br.s.,1H),9.40(br.s.,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.28(br.s.,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.16(m,2H),5.25(t,J＝7.5Hz,1H),5.19-5.04(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 418.1[(M+H)+,针对C20H19F3N5O2的计算值为418.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.64min。
实施例140
2-((3-氟苄基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到8.2mg，产率66％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(br.s.,1H),9.39(br.s.,1H),8.65(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.0Hz,3H),7.28(d,J＝4.9Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),7.11-7.04(m,1H),5.03(q,J＝8.3Hz,2H),4.65(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 422.1[(M+H)+,针对C19H16F4N5O2的计算值为422.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.56min。
实施例141
N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热1.5h)制备，得到3.3mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(br.s.,1H),9.32(br.s.,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(br.s.,1H),7.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),5.05(q,J＝8.7Hz,2H),4.32-4.22(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 396.1[(M+H)+,针对C14H12F6N5O2的计算值为396.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.42min。
实施例142
2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1.5h)制备，得到9.9mg，产率76％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),5.09(q,J＝8.4Hz,2H),3.82(br.s.,1H),2.78-2.69(m,2H),2.18(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.91-1.81(m,3H),1.68-1.53(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e411.1[(M+H)+,针对C18H22F3N6O2的计算值为411.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.50min。
实施例143
2-((1-(金刚烷-1-基)乙基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到12.0mg，产率74％：LC/MS(ESI)m/e476.3[(M+H)+,针对C24H29F3N5O2的计算值为476.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.52min。
实施例144
2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到7.1mg，产率49％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(br.s.,1H),9.32(br.s.,1H),8.67(d,J＝4.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.8Hz,2H),8.06(s,2H),8.00(s,1H),7.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.31(d,J＝4.6Hz,1H),5.07-4.97(m,2H),4.82(d,J＝6.1Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 540.1[(M+H)+,针对C21H15F9N5O2的计算值为540.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.03min。
实施例145
2-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到31.9mg，产率85％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05-9.67(m,1H),9.08(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.6Hz,1H),5.12-4.96(m,2H),4.18(br.s.,1H),2.20(s,3H),1.89(s,1H),1.80(d,J＝9.5Hz,2H),1.39(br.s.,2H),1.13-1.02(m,12H)；LC/MS(ESI)m/e 467.3[(M+H)+,针对C22H30F3N6O2的计算值为467.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.69min。
实施例146
2-((1-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到7.5mg，产率66％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(br.s.,1H),9.31(br.s.,1H),8.63(d,J＝4.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.8Hz,1H),8.31(br.s.,1H),7.39(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.7Hz,2H),7.11-7.02(m,1H),5.29(br.s.,1H),5.19-4.99(m,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 454.1[(M+H)+,针对C20H17F5N5O2的计算值为454.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.73min。
实施例147
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热20min)制备，得到4.0mg，产率59％：LC/MS(ESI)m/e346.2[(M+H)+,针对C20H20N5O1的计算值为346.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.59min。
实施例148
2-(环戊基氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到6.2mg，产率94％：LC/MS(ESI)m/e378.1[(M+H)+,针对C21H21F1N5O1的计算值为378.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.80min。
实施例149
N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到6.3mg，产率36％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.99(br.s.,1H),9.08(s,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),7.43-7.39(m,1H),7.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.07(t,J＝8.9Hz,1H),6.89-6.82(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 454.2[(M+H)+,针对C26H18F2N5O1的计算值为454.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.02min。
实施例150
2-(环己基氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到10.5mg，产率90％：LC/MS(ESI)m/e392.2[(M+H)+,针对C22H23F1N5O1的计算值为392.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.95min。
实施例151
N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到6.3mg，产率36％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87-9.82(m,2H),9.06(s,1H),8.74(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(m,1H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 404.2[(M+H)+,针对C22H16F2N5O1的计算值为404.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.69min。
实施例152
N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热1.5h)制备，得到3.0mg，产率23％：LC/MS(ESI)m/e352.1[(M+H)+,针对C19H19F1N5O1的计算值为352.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.55min。
实施例153
2-(环丙基氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到9.4mg，产率99％：LC/MS(ESI)m/e350.1[(M+H)+,针对C19H17F1N5O1的计算值为350.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.43min。
实施例154
N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(萘-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.6mg，产率26％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.96(s,1H),9.06(s,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.11-6.99(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 436.2[(M+H)+,针对C26H19F1N5O1的计算值为436.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.97min。
实施例155
2-((2,4-二氟苯基)氨基)-N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到2.3mg，产率19％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(br.s.,1H),9.45(br.s.,1H),9.08(s,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.55(br.s.,1H),7.63(br.s.,1H),7.55-7.49(m,1H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.41(d,J＝4.9Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,1H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 440.2[(M+H)+,针对C22H14F4N5O1的计算值为440.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.83min。
实施例156
2-(环己基氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到12.5mg，产率85％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(br.s.,1H),9.31(br.s.,1H),8.53(t,J＝4.3Hz,2H),7.63-7.40(m,8H),7.13(br.s.,1H),1.77-1.50(m,5H),1.13(br.s.,5H)；LC/MS(ESI)m/e 374.2[(M+H)+,针对C22H24N5O1的计算值为374.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.96min。
实施例157
2-((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)-N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到10.8mg，产率79％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(br.s.,1H),9.37(br.s.,1H),8.52(dd,J＝7.2,5.0Hz,2H),7.66(br.s.,2H),7.44(d,J＝4.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.9Hz,3H),7.12(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),1.00(br.s.,3H),0.75(br.s.,9H)；LC/MS(ESI)m/e 394.2[(M+H)+,针对C22H25N5O1的计算值为394.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.01min。
实施例158
N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在80℃下加热1.5h)制备，得到2.1mg，产率19％：LC/MS(ESI)m/e342.1[(M+H)+,针对C17H14F2N5O1的计算值为342.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.19min。
实施例159
2-((1-(2,5-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到0.8mg，产率5％：LC/MS(ESI)m/e 470.2[(M+H)+,针对C25H18F2N7O1的计算值为470.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.78min。
实施例160
2-((4-(叔丁基)环己基)氨基)-N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热2h)制备，得到3.2mg，产率16％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(br.s.,1H),9.54(br.s.,1H),8.56(d,J＝4.6Hz,1H),8.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.69-7.53(m,3H),7.50-7.37(m,3H),7.16(br.s.,1H),1.66(br.s.,2H),1.44(br.s.,2H),1.37-1.17(m,4H),0.99(br.s.,1H),0.92-0.77(m,9H)；LC/MS(ESI)m/e 448.3[(M+H)+,针对C26H31F1N5O1的计算值为448.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.64min。
实施例161
N-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热0.5h)制备，得到1.5mg，产率15％：LC/MS(ESI)m/e387.1[(M+H)+,针对C21H16F1N6O1的计算值为387.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.38min。
实施例162
N-(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热3h)制备，得到7.3mg，产率46％：LC/MS(ESI)m/e 407.2[(M+H)+,针对C22H24F1N6O1的计算值为407.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.60min。
实施例163
N-(4-苯基吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热20min)制备，得到6.7mg，产率100％：LC/MS(ESI)m/e369.1[(M+H)+,针对C21H17N6O1的计算值为369.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.35min。
实施例164
N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-2-(哒嗪-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到4.6mg，产率62％：LC/MS(ESI)m/e406.2[(M+H)+,针对C20H14F2N7O1的计算值为406.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.61min。
实施例165
2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-N-(4-苯基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.8mg，产率45％：LC/MS(ESI)m/e 389.2[(M+H)+,针对C22H25N6O1的计算值为389.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.62min。
实施例166
N-(6-氯-4-(2-丙基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-(环丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热2h)制备，得到5.3mg，产率59％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.34(br.s.,1H),9.42(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.43(s,1H),7.28(d,J＝4.3Hz,1H),4.05(br.s.,2H),3.84(br.s.,2H),2.97(br.s.,1H),1.91-1.82(m,2H),1.32-1.20(m,J＝7.6Hz,2H),0.84-0.73(m,5H),0.56(br.s.,2H)；LC/MS(ESI)m/e404.5[(M+H)+,针对C19H23Cl1N5O3的计算值为404.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.00min。
实施例167
N-(6-氯-4-(2-丙基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热2h)制备，得到2.3mg，产率10％：LC/MS(ESI)m/e 448.2[(M+H)+,针对C21H27Cl1N5O4的计算值为448.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.67min。
实施例168
2-吗啉代-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到7.6mg，产率50％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.84(s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,1H),8.66(s,1H),7.89(t,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.92(s,1H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.05(t,J＝4.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 429.1[(M+H)+,针对C20H19Cl1F1N6O2的计算值为429.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.67min。
实施例169
2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到3.2mg，产率19％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.82(s,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),7.93(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),7.61–7.48(m,3H),6.91(s,1H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.06(t,J＝4.6Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 447.2[(M+H)+,针对C20H18Cl1F2N6O2的计算值为447.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.75min。
实施例170
2-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到6.4mg，产率39％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.77(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.69(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),6.91(s,1H),3.55(t,J＝4.3Hz,4H),3.02(t,J＝4.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 429.2[(M+H)+,针对C20H19Cl1F1N6O2的计算值为429.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.75min。
实施例171
2-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到2.3mg，产率13％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.65(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.75(s,1H),7.73(t,J＝8.6Hz,1H),7.57(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.89(s,1H),3.52(t,J＝4.4Hz,4H),2.98(t,J＝4.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 447.0[(M+H)+,针对C20H18Cl1F2N6O2的计算值为447.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.72min。
实施例172
N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到4.7mg，产率28％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.81(s,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),7.80(s,1H),7.75(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.90(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.03(t,J＝4.6Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 479.4[(M+H)+,针对C21H19F4N6O3的计算值为479.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.93min。
实施例173
N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到7.8mg，产率67％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),6.93(s,1H),3.80(s,4H),3.09(t,J＝4.4Hz,4H),0.97(s,9H)(与t-Bu相邻的两个质子可能埋入在3.33处的溶剂峰中)；LC/MS(ESI)m/e 389.5[(M+H)+,针对C19H26F1N6O2的计算值为389.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.78min。
实施例174
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热18h)制备，得到3.6mg，产率24％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.83(s,1H),8.90(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.00–7.91(m,2H),7.86–7.78(m,2H),7.59(d,J＝4.9Hz,1H),6.92(s,1H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.06(t,J＝4.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 420.2[(M+H)+,针对C21H19F1N7O2的计算值为420.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.47min。
实施例175
N-(6-氟-4-吗啉代吡啶-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热过夜)制备，得到2.8mg，产率32％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),6.93(s,1H),5.30(s,1H),4.85(t,J＝6.8Hz,2H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,4H),3.11(t,J＝4.3Hz,4H)(丢失了一个NH)；LC/MS(ESI)m/e 375.1[(M+H)+,针对C17H20F1N6O3的计算值为375.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.90min。
实施例176
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在110℃下加热18h)制备，得到2.9mg，产率19％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.85(s,1H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.68(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(s,1H),3.18(t,J＝5.6Hz,4H),1.97(tt,J＝12.9,5.2Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 454.2[(M+H)+,针对C22H19F3N7O1的计算值为454.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.82min。
实施例177
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到2.3mg，产率35％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.83(s,1H),8.82(d,J＝4.7Hz,1H),8.72(s,1H),7.76–7.63(m,2H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.05(dd,J＝7.9,6.7Hz,1H),6.99(s,1H),3.14(t,J＝5.6Hz,4H),1.95(d,J＝6.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 429.2[(M+H)+,针对C21H20F3N6O1的计算值为429.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.87min。
实施例178
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热4h)制备，得到1.3mg，产率20％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.79(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.71(s,1H),7.80–7.66(m,2H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),6.98(s,1H),3.14(t,J＝5.6Hz,4H),1.94(d,J＝8.5Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e 463.2[(M+H)+,针对C21H19Cl1F3N6O1的计算值为463.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.04min。
实施例179
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到2.5mg，产率40％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.72(s,1H),8.61(d,J＝4.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(s,1H),3.30(t,J＝6.3Hz,2H),3.20(t,J＝5.7Hz,4H),2.18(s,4H),1.18–1.04(m,1H),0.45(dt,J＝8.9,3.0Hz,2H),0.33–0.19(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 407.3[(M+H)+,针对C19H22F3N6O1的计算值为407.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.80min。
实施例180
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热h)制备，得到3.8mg，产率52％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.77(s,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),8.72(s,1H),7.76–7.64(m,2H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),6.98(s,1H),3.13(t,J＝5.6Hz,4H),1.93(s,4H)；LC/MS(ESI)m/e 447.2[(M+H)+,针对C21H19F4N6O1的计算值为447.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.88min。
实施例181
2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热4h)制备，得到2.7mg，产率42％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.81(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.77–7.70(m,2H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),6.98(s,1H),3.14(t,J＝5.6Hz,4H),1.95(s,4H)；LC/MS(ESI)m/e 495.2[(M+H)+,针对C22H20F5N6O2的计算值为495.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.92min。
实施例182
2-((4-氯苯基)氨基)-N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到2.1mg，产率27％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.82(s,1H),9.06(s,1H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),7.10(s,1H),3.04(t,J＝5.6Hz,4H),2.45(s,3H),2.02–1.87(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 459.2[(M+H)+,针对C22H22Cl1F2N6O1的计算值为459.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.89min。
实施例183
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热4h)制备，得到0.3mg，产率5％：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.80(s,1H),7.87(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.70–7.60(m,3H),6.87(s,1H),3.20–3.16(m,4H),1.98(tt,J＝12.9,5.4Hz,4H)；LC/MS(ESI)m/e497.1[(M+H)+,针对C22H19F6N6O1的计算值为497.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.13min。
实施例184
N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热4h)制备，得到3.4mg，产率63％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.61(s,1H),8.60–8.40(m,1H),7.64(s,1H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),6.97(s,1H),4.16(s,1H),3.95–3.85(m,2H),3.43(td,J＝11.6,2.2Hz,2H),3.23(s,4H),2.16(s,4H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.57(qd,J＝11.2,4.3Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 437.1[(M+H)+,针对C20H24F3N6O2的计算值为437.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.40min。
实施例185
N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到2.7mg，产率16％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),10.35(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.87(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(q,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.05–7.97(m,1H),7.65(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.45–7.34(m,3H)；LC/MS(ESI)m/e 454.1[(M+H)+,针对C23H16F4N5O1的计算值为454.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.25min。
实施例186
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到6.5mg，产率74％：LC/MS(ESI)m/e364.2[(M+H)+,针对C20H19F1N5O1的计算值为364.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.71min。
实施例187
N-(5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在140℃下加热过夜)制备，得到2.7mg，产率15％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.30(s,1H),9.04(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(t,J＝1.8Hz,1H),8.50(q,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.65(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.36(m,3H)；LC/MS(ESI)m/e470.4[(M+H)+,针对C23H16F4N5O2的计算值为470.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝3.24min。
实施例188
2-((环丁基甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到5.0mg，产率43％：LC/MS(ESI)m/e 383.4[(M+H)+,针对C16H18F3N6O2的计算值为383.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.92min。
实施例189
2-(新戊基氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到4.6mg，产率35％：LC/MS(ESI)m/e 385.5[(M+H)+,针对C16H20F3N6O2的计算值为385.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.97min。
实施例190
2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热2h)制备，得到6.1mg，产率45％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.48(s,1H),8.71(s,1H),8.61(d,J＝4.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),5.23(q,J＝8.8Hz,2H),3.91–3.81(m,2H),3.31–3.24(m,4H),1.84(s,1H),1.69–1.59(m,2H),1.26(d,J＝13.4Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e 413.4[(M+H)+,针对C17H20F3N6O3的计算值为413.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.35min。
实施例191
2-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到4.7mg，产率38％：LC/MS(ESI)m/e 399.2[(M+H)+,针对C16H18F3N6O3的计算值为399.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.26min。
实施例192
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到5.0mg，产率35％：LC/MS(ESI)m/e 369.4[(M+H)+,针对C15H16F3N6O2的计算值为369.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.64min。
实施例193
2-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到8.0mg，产率67％：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.10(s,1H),9.23(s,2H),9.02(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.73(dd,J＝17.1,8.3Hz,3H),7.48–7.40(m,4H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 401.1[(M-H)-,针对C21H14Cl1N6O1的计算值为401.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.97min。
实施例194
2-([1,1'-联苯]-3-基氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到8.8mg，产率79％：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),10.09(s,1H),9.24(s,2H),9.02(s,1H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(d,J＝6.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.40–7.30(m,4H)；LC/MS(ESI)m/e 367.2[(M-H)-,针对C21H15N6O1的计算值为367.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.71min。
实施例195
2-((6-苯基吡啶-2-基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到0.3mg，产率5％：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),9.23(s,2H),9.09(s,1H),8.87(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.57–7.49(m,3H),7.49–7.45(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 370.1[(M+H)+,针对C20H16N7O1的计算值为370.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.65min。
实施例196
2-((2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.5mg，产率41％：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),10.07(s,1H),9.19(s,2H),9.00(s,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝14.2,6.3Hz,2H),7.27(dd,J＝15.8,7.8Hz,3H),7.21(dd,J＝20.1,13.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),2.27(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 383.1[(M+H)+,针对C22H19N6O1的计算值为383.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.88min。
实施例197
2-(((2-(2,4-二氟苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.1mg，产率67％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.21(s,2H),8.99(s,1H),8.59(s,1H),7.80(s,1H),7.23–7.07(m,2H),6.98(tt,J＝7.7,3.4Hz,1H),6.85(ddd,J＝9.5,6.0,3.2Hz,1H),3.73–3.43(m,2H),2.11(s,1H),1.54(h,J＝6.1Hz,1H),1.09(s,1H),1.02(dt,J＝8.6,5.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e383.1[(M+H)+,针对C19H17F2N6O1的计算值为383.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.51min。
实施例198
2-(((2-(4-氟苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.4mg，产率73％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.21(s,2H),8.99(s,1H),8.60(s,1H),7.79(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.12–7.02(m,4H),3.52(d,J＝60.4Hz,2H),1.96(dt,J＝9.2,4.9Hz,1H),1.40(q,J＝6.5Hz,1H),1.00(s,1H),0.90(dt,J＝9.5,5.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 365.1[(M+H)+,针对C19H18F1N6O1的计算值为365.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.48min。
实施例199
2-(((2-(3-甲氧基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到3.4mg，产率63％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.21(s,2H),8.98(s,1H),8.60(s,1H),7.79(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.64–6.58(m,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),1.93(dt,J＝9.0,4.9Hz,1H),1.43(s,1H),0.99(q,J＝5.9,5.0Hz,1H),0.93(dt,J＝9.5,4.9Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 377.1[(M+H)+,针对C20H21N6O2，的计算值为377.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.41min。
实施例200
2-(((2-(3-氟苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热1h)制备，得到4.1mg，产率68％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.21(s,2H),8.99(s,1H),8.60(s,1H),7.80(s,1H),7.26(q,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),6.88(dt,J＝10.7,2.1Hz,1H),3.77–3.42(m,2H),1.99(dt,J＝9.2,4.9Hz,1H),1.46(q,J＝6.4Hz,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,1H),0.98(dt,J＝9.8,5.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 365.1[(M+H)+,针对C19H18F1N6O1的计算值为365.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.49min。
实施例201
2-(苯基氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热40min)制备，得到4.4mg，产率58％：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),9.96(s,1H),9.24(s,2H),9.00(s,1H),8.80(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 292.9[(M+H)+,针对C15H22F1N6O1的计算值为293.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.04min。
实施例202
2-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在150℃下加热2h)制备，得到1.8mg，产率31％：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.18(s,1H),8.97(s,1H),8.75(s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.24(m,5H),7.19–7.13(m,1H),3.20(d,J＝18.6Hz,1H),2.03(ddd,J＝9.4,6.1,3.2Hz,1H),1.36(dt,J＝9.7,5.1Hz,1H),1.29(q,J＝6.4Hz,1H),10.54–9.92(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 333.1[(M+H)+,针对C18H17N6O1的计算值为333.1]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.23min。
实施例203
2-((环丁基甲基)氨基)-N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到3.1mg，产率29％：LC/MS(ESI)m/e 370.5[(M+H)+,针对C18H24N7O2的计算值为370.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.18min。
实施例204
2-((环丁基甲基)氨基)-N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到2.6mg，产率22％：LC/MS(ESI)m/e 372.2[(M+H)+,针对C18H26N7O2的计算值为372.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝2.28min。
实施例205
2-((环丙基甲基)氨基)-N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热4h)制备，得到2.4mg，产率25％：LC/MS(ESI)m/e 356.4[(M+H)+,针对C17H22N7O2的计算值为356.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.93min。
实施例206
N-(4-吗啉代嘧啶-5-基)-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺
通过方法A(在100℃下加热40min)制备，得到3.8mg，产率44％：LC/MS(ESI)m/e400.1[(M+H)+,针对C19H26N7O3的计算值为400.2]；LC/MS保留时间(方法A)：tR＝1.67min。
对于本领域技术人员来说应清楚的是，本公开文本并不限于前述说明性实施例，并且其可以在不背离本公开文本的基本属性的情况下体现为其他具体形式。因此，希望所述实施例在所有方面都被视为说明性的而非限制性的，参考所附的权利要求而不是前述实施例，并且因此落入权利要求的等同内容的含义和范围内的所有变化均旨在包含在其中。

Claims (10)

1.一种式I的化合物
其中：
R1是氢、烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、(Ar2)烷基、((Ar2)环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、Ar2或Ar3；
或者R1是(金刚烷基)烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(苯并二氧戊环基)烷基、氧杂环丁烷基、(烷基)哌啶基、(五烷基)哌啶基、烷氧基四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基四氢吡喃基、(二卤代苯基)吡唑基、乙酰胺基吡啶基、(二烷基氨基)烷氧基吡啶基、哒嗪基、(咪唑基)苯基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
R2是N(R3)(R4)、二氧戊环基、(烷基)二氧戊环基或四氢吡喃基；
R3是氢、烷基、(环烷基)烷基、环烷基，或者是Ar2是被0-3个选自卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基的取代基取代的苯基；
R4是氢或烷基；
或者N(R3)(R4)合起来是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，并且被0-4个选自烷基和卤基的取代基取代；
Ar1是3-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-嘧啶基或2-吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代；
Ar2是苯基或吡啶基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和苯基的取代基取代，所述苯基进而被0-3个选自卤基、烷基、卤代烷基和烷氧基的取代基取代；并且
Ar3是吡唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基或三唑基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是Ar2。
3.权利要求1的化合物，其中Ar1是3-吡啶基或5-嘧啶基，并且被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代的3-吡啶基。
5.权利要求1的化合物，其中Ar1是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、(R2)烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R2和Ar2的取代基取代的5-嘧啶基。
6.权利要求1的化合物，其中Ar2是被0-3个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基的取代基取代的苯基。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.一种用于治疗选自神经退行性障碍、精神障碍、癌症、代谢障碍和炎性障碍的疾病、障碍或病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.一种用于治疗选自阿尔茨海默病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆的病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其针对阿尔茨海默病的治疗。
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