JP2019535788A - Ｇｓｋ−３阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本明細書は、一般的には、GSK-3に関連する疾患を治療するための式Iの化合物(それらの塩を含めて)ならびに本願化合物を使用する組成物および方法に関する。

Description

(関連出願に対する相互参照)
本出願は、2016年11月28日に提出した米国仮出願番号第62/426,631号に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
(発明の背景)
本発明は、一般的に、式Iの化合物(その塩を含めて)、ならびに該化合物を使用する組成物および方法に関する。本願化合物は、GSK-3を阻害し、中枢神経系の様々な疾患の治療に有用であり得る。
GSK-3は、複数のタンパク質基質のリン酸化を行うプロリン指向性のセリン/スレオニンキナーゼである。これら多くのタンパク質は、多様な細胞機能、例えば代謝、分化、細胞増殖およびアポトーシスの制御に関与している。GSK-3は、恒常活性型であって、その活性の基底レベルは、アイソフォームに依るが、Tyr216/219へのリン酸化により正に調節される。GSK-3は、GSK-3リン酸化部位に対して4アミノ酸C末端側に至適に位置するリン酸化された残基の存在への強い選択性により識別される特異な基質選択的プロファイルを有している。通常、GSK-3活性は、基質機能の喪失の誘導に関連しており、GSK-3阻害は、下流の基質活性の増強をもたらす。
GSK-3には、2つのアイソフォーム、即ちGSK-3α(51kDa)およびGSK-3β(47kDa)が存在しており、全体的には84%の同一性を共有しており、またそれらの各触媒ドメイン内では98％以上の同一性を共有している。両方のプライマリーアイソフォームは、至る場所で発現しており、脳内、特に皮質および海馬において高レベルの発現が観察されている。脳の大部分の領域において、GSK-3βは優勢なアイソフォームである。しかし、いくつかの研究から、数多くの細胞プロセスにおいて全ての機能が重複する訳では無いにしても、GSK-3αおよびGSK-3βは高い類似性を有していることが示唆されている。GSK-3βの活性は、N末端ドメインにおけるSer9部位のリン酸化により、特にタンパク質キナーゼB(PKBまたはAKT)により有意に低下される。この阻害経路により、神経保護、神経形成および様々な気分障害における薬物治療後の望ましい結果がもたらされることが提唱されている。
アルツハイマー病(AD)の病変(病理学)は、βアミロイド(Aβ)プラークの形成、つまり高い神経毒性および神経原線維変化(NFT)に関連しているAβ1-42などのAβの可溶性形態の形成と顕著に関連している。AD、例えばAβ1-42における特定の病理学的メカニズムが脳内のGSK-3活性増加の原因であることを示唆する証拠が存在している。この制御不全の最も重要な結果が、微小管結合タンパク質であるタウの過剰なリン酸化である。GSK-3のこの機能は、タウおよびNFT形成を調べる細胞培養試験およびインビボ試験の両方において実証されている。過剰にリン酸化されたタウは、微小管から遊離して、微小管構造の脱安定化と同時に細胞内構造および輸送メカニズムに対して負の効果をもたらす。さらに、複合体を形成していない過剰にリン酸化されたタウは、対のらせんフィラメント(PHF)と会合し、凝集して、ADに関連がある典型的な細胞内NFTを提供する。GSK-3の過剰な活性化に関するその他の病理学的結果には、神経炎症および神経アポトーシスが挙げられる。さらに、GSK-3は、記憶および学習の基本的なメカニズムに関与することが実証されており、またGSK-3機能の調節不全は、ADに見られる初期の認知障害の一部を説明することができる。
GSK-3は、グルコース代謝において重要な役割を担うことも知られており、グリコーゲン合成酵素のリン酸化阻害に関与する酵素として最初に同定されたものであり、リン酸化阻害の結果、グルコースをグリコーゲンに変換する速度が低下し、血中グルコースレベルの上昇がもたらされる。このGSK-3の機能は、インスリンにより制御される。インスリンがその受容体に結合することにより、AKTの活性化に続いてGSK-3のSer9リン酸化阻害が間接的におこる。
これらの結果および所見は、GSK-3活性の調節が、アルツハイマー病ならびにその他の神経変性疾患の神経病理的および症候的局面の双方の治療に有用であり得ることを示唆している。これらには、タウオパチー(例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性認知症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
GSK-3を阻害する化合物は、糖尿病、炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、治療耐性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁鬱病、骨粗鬆症、心臓保護および様々な癌、例えば神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、TまたはB細胞白血病および多発性骨髄腫の治療における有用性も有し得る。GSK-3の阻害は、T-reg細胞におけるPD-1を下方調節して、インビボでのウイルスクリアランスを増強することも示されている(Immunity, Volume 44, Issue 2, 16 February, 2016)。
GSK-3の機能、治療応用の可能性およびこの酵素を阻害する他の化合物に対する最近のレビューには、下記が挙げられる：Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011)GSK-3：functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4：40. doi：10.3389/fnmol.2011.00040;“Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors”, Martinez, Ana/ Castro, Ana/ Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006)；and Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009)Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reportss in Medicinal Chemistry 44, 3-26。
本発明は、技術的利点を提供するものであって、例えば本願化合物は、GSK-3の新規阻害剤であり、中枢神経系の疾患の様々な治療に有用であり得る。更に、化合物は、医薬用途についての利点、例えば、１以上の作用、結合、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティーに関するそれらのメカニズムに関する利点を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Iの化合物、例えば、医薬的に許容される塩、医薬組成物およびGSK-3と関連する疾患を治療する際のそれらの使用を包含する。
本発明の一態様は、式I：
[式中、
R1は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(Ar2)アルキル、((Ar2)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、Ar2またはAr3であるか；あるいは
R1は、(アダマンチル)アルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(ベンゾジオキソラニル)アルキル、オキセタニル、(アルキル)ピペリジニル、(ペンタアルキル)ピペリジニル、アルコキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアルキルテトラヒドロピラニル、(ジハロフェニル)ピラゾリル、アセトアミドピリジニル、(ジアルキルアミノ)アルコキシピリジニル、ピリダジニル、(イミジゾリル)フェニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり；
R2は、N(R3)(R4)、ジオキソラニル、(アルキル)ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
R3は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルであるか、またはAr2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素またはアルキルであるか；または一体となってN(R3)(R4)は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、アルキルおよびハロから選択された0〜4個の置換基で置換されており；
Ar1は、3-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており；
Ar2は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびフェニル(これは、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており；および
Ar3は、ピラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、R1がAr2である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている3-ピリジニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている5-ピリミジニルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、式Iの化合物である。
式Iの化合物について、例えば、R1、R2、R3、R4、Ar1、Ar2およびAr3などの可変基を包含する可変基のあらゆる例の範囲は、別の可変基の例の範囲とは独立して用いられ得る。そのため、発明は様々な態様の組合せを包含する。
別段の記載が無ければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子から成る単環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロ置換からペルハロ置換までの全てのハロゲン化アイソマーを含む。炭化水素基(例えば、アルコキシ)を用いる用語は、炭化水素基について直鎖または分枝鎖アイソマーを包含する。「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基あるいは二環式の縮合環系(ここで、1つの環または両方の環がフェニル基である)を意味する。二環式縮合環系は、4〜6員芳香族または非芳香族炭素環式環と縮合されたフェニル基から構成される。アリール基の代表例は、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルを包含するが、これに限定するものではない。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を有する5〜7員単環式または8〜11員二環式芳香族環系を意味する。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的同等物としての機能にほとんど関与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびキシナト酸塩(xinofoate)が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
いくつかの式Iの化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を含有している。本発明には、化合物の全ての立体異性体、両方の混合物および単離された異性体が含まれる。立体異性体の混合物は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて製造することができる。そのような化合物は、生物学的活性を決定する際の、様々な用途の可能性、例えば標準物および試薬としての用途を有し得る。安定な同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を好ましく調節するという可能性を有し得る。
生物化学方法
キナーゼアッセイを、V底384ウェルプレート内で行った。最終アッセイ容量は、30μlであって、アッセイ緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM β-グリセロールリン酸塩, 0.015% Brij35および0.25 mM DTT)中で、酵素、基質(蛍光標識化ペプチドFL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2およびATP)および試験化合物の15μlの添加物により調整された。この反応を、室温で20時間インキュベートして、45μlの35 mM EDTAを、各試料に加えて反応を終了させた。反応混合物を、非リン酸化基質およびリン酸化生成物を電気泳動によりCaliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA)上で分離した。阻害データを、100%阻害として酵素不含のコントロール反応と、0%阻害としてビヒクルのみの反応を比較することにより算出した。アッセイ中の試薬最終濃度は、250 pM GSK3αまたはGSK3β、20 uM ATP、1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2および1.6% DMSOであった。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を算出した。化合物を、DMSO溶液に10mMにて溶解し、11種の濃度で評価した。IC50値を非線形回帰分析により得た。





医薬組成物および治療方法
式Iの化合物は、神経学的または精神学的疾患を治療する際に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、GSK-3活性の調節のための治療方法であり、これはアルツハイマー病ならびに他の神経変性疾患の神経病理的局面および症状的局面の両方の治療において有用であり得る。これらには、タウオパチー(例えば、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性認知症が挙げられ、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様は、糖尿病、炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、治療耐性うつ病、統合失調症、双極性障害、躁鬱病、骨粗鬆症、心臓保護および様々な癌、例えば神経膠腫、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、TまたはB-細胞白血病および多発性骨髄腫のための治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とするアルツハイマー病の治療方法である。
本発明の別の態様は、アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用である。
「患者」とは、情動障害、神経変性障害、精神疾患、癌、代謝性疾患または炎症性疾患の分野の専門医により理解されるような治療に適したヒトを意味する。
「治療」、「療法」および関連する用語は、神経疾患および精神疾患の分野の専門医に理解されるように使用される。
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有してもよい。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤(losenge)および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixer)および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技術を用いて製造され、従来の賦形剤(例えば、結合および湿潤剤)およびビヒクル(例えば、水およびアルコール)が、組成物に一般的に使用される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照されたい。
固体組成物は、一般的に、投薬単位および組成物中に製剤されており、用量あたり約1〜1000 mgの活性成分を提供するのが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mgおよび1000 mgである。一般的には、他の薬剤は、臨床学的に使用される薬剤と類似の単位用量範囲内に存在する。通常、これは0.25〜1000 mg/unitである。
液体組成物は、通常、投薬単位の範囲内に存在する。一般的には、液体組成物は、1〜100 mg/mLの単位用量範囲内に存在する。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mLおよび100 mg/mLである。一般的には、他の薬剤は、臨床学的に使用される種類の薬剤と同様の単位用量範囲内に存在するであろう。通常、これは1〜100 mg/mLである。
本発明は、全ての従来の投与様式を包含し；経口および非経口方法が好ましい。一般的には、投薬レジメンは、臨床学的に使用される他の薬剤と類似している。通常、一日の用量は、1日1回、1〜100 mg/kg 体重である。一般的には、より多くの量の化合物が経口では必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかし、特定の投薬レジメンは、医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
合成方法
式Iの化合物は、当分野において既知の方法により製造されてもよく、例えば以下に記載した方法およびいくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて当分野において既知方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために使用した可変基(例えば、番号が付けられた「R」置換基)は、化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、請求の範囲または明細書の他のセクションにおいて用いられる可変基と混同されない。以下の方法は、例示を目的とするものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらのスキームは、当分野に公知の合理的な変法も包含している。
本願で使用される略語は、例えば、特に例示的スキームおよび実施例は次の通りであり、当業者には既知である。使用されるいくつかの略語は次の通りである：室温または保持時間(内容による)としてRTまたはrtまたはr.t.；保持時間としてtR；O-(7-アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩としてHATU；ベンゾトリアゾール−1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩としてBOP；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩としてEDCまたはEDCI；O-ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレートとしてTBTU；4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンとしてXantphos；2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニルとしてBrettphos；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニルとしてSPhos；2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニルとしてXPhos；イソプロピルとしてi-PrまたはiPr；テトラヒドロフランとしてTHF；エタノールとしてEtOH；アセチルとしてAc；N,N−ジメチルアミノピリジンとしてDMAP；トリエチルアミンとしてTEAまたはEt3N；N,N−ジイソプロピルエチルアミンとしてDIEAまたはi-Pr2NEt；メチルとしてMe；トリフルオロ酢酸としてTFA；フェニルとしてPh；N,N−ジメチルホルムアミドとしてDMF；ジメチルスルホキシドとしてDMSO；N-メチルピロリジンとしてNMP；アセトニトリルとしてMeCN；1-ヒドロキシベンゾトリアゾールとしてHOBt；1,1'-ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンとしてdppf；エチルとしてEt；時間としてhまたはhrまたはhrs；分としてminまたはmins；酢酸エチルとしてEtOAc；ジクロロメタンとしてDCM；メタノールとしてMeOH；酢酸としてAcOH；ならびにCD3ODとしてMeOD。
式Iの化合物は、スキーム1〜3に記述された通りに製造され得る。スキーム1において、化合物2は、1と種々のアミン類とのカップリング反応により製造され得る。カップリング反応は、塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)および適切な溶媒の存在下で、標準的ペプチドカップリング試薬(例えば、HATU、BOP, EDC、T3PまたはTBTU)を用いて行われ得る。あるいは、化合物2は、1を酸クロリドに変換して、次いで所望のアミンを用いて処理することにより形成され得る。式Iの化合物を、アリールハライドまたは等価物とのカップリングにより、2から製造できる。
スキーム1
あるいは、スキーム2に示されるとおりに、式Iの化合物を、化合物3を用いて開始して製造し得る。化合物4は、3と種々のアミン類とのカップリング反応により製造され得る。あるいは、化合物4は、3を酸クロリドに変換して、目的のアミンとのカップリングにより形成されてもよい。式Iの化合物は、アミンとのカップリングにより4から製造され得る。あるいは、4は、Buchwaldカップリングの反応条件に付されて、触媒存在下においてアミンと共に加熱され得る。
スキーム2
式Iの化合物を製造するためのもう一つの別法は、スキーム3に示される。化合物5は、Buchwaldカップリング反応条件に付されて、6を形成した後、エステルの加水分解ならびに7と種々のアミンとのカップリング反応に供される。あるいは、式Iの化合物は、7を酸クロリドに変換した後、アミンとの処理により形成され得る。
スキーム3
スキーム1〜3を用いて合成される様々なアナログは、表1〜7に挙げられる。















以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルを、Bruker 400または500 MHz NMR分光器のいずれで記録した。化学シフトを、テトラメチルシランに対してδ値で報告した。液体クロマトグラフィー(LC)/質量分析を、Waters Micromass ZQと接続されたShimadzu LCで実施した。分取および分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、VarianまたはShimadzu システムのいずれかで行った。
分取HPLC方法
方法A
Column：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm
移動相A：水(20 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% メタノール/5% 水(20 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：実験方法を参照されたい
流量：20 mL/min
検出波長：220 nm
方法B
Column：Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm
移動相A：水(20 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% アセトニトリル/5% 水(20 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：実験方法を参照されたい
流量：20 mL/min
検出波長：220 nm
方法C
Column：Waters Sunfire 30 x 150 mm, 5 um
移動相A：5% アセトニトリル/95% 水, 0.1% TFA
移動相B：95% アセトニトリル/5% 水 0.1% TFA
グラジエント：20分かけて10%B〜100%Bのグラジエント；100%Bで5分間保持
流量：40 mL/min
検出波長：254 nm
方法D
Column：Waters Sunfire 30 x 100 mm, 5 um
移動相A：5% アセトニトリル/95% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% アセトニトリル/5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：20分かけて10%B〜100%Bのグラジエント；100%Bで5分間保持
流量：40 mL/min
検出波長：254 nm
分析HPLC方法
方法A
Column：Waters Sunfire C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
移動相A：水(0.1% TFAを含む)
移動相B：アセトニトリル(0.1% TFAを含む)
グラジエント：15分かけて、10%B〜95%Bのグラジエント；100%Bで5分間保持
流量：1 mL/min
検出波長：254 nm
方法B
Column：Waters Xbridge Phenyl, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
移動相A：水(0.1% TFAを含む)
移動相B：アセトニトリル(0.1% TFAを含む)
グラジエント：15分かけて10%B〜95%Bのグラジエント；100%Bで5分間保持
流量：1 mL/min
検出波長：254 nm
LC/MS方法
方法A
Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm 粒子
移動相A：5% アセトニトリル/95% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% アセトニトリル/5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：0%Bで0.5分間保持、4分かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持
流量：1 mL/min
検出波長：220 nm
温度：40℃
方法B
Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm 粒子
移動相A：5% メタノール/95% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% メタノール/5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：0%Bで0.5分間保持、4分かけて0〜100% B、次いで0.5分間100% Bで保持
流量：0.5 mL/min
検出波長：220 nm
温度：40℃
方法C
Column：Phenomenex LUNA C18, 30 x 2 mm, 3μm 粒子
移動相A：5% メタノール/95% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
移動相B：95% メタノール/5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)
グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで100%Bで1分間保持
流速：0.8 mL/min
検出波長：220 nm
方法D
Column：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 um 粒子
移動相A：5% アセトニトリル/95% 水(0.1% TFAを含む)
移動相B：95% アセトニトリル/5% 水(0.1% TFAを含む)
グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分間100%Bで保持
流速：1.0 mL/min
検出波長：220 nm
温度：50℃
以下の略語を使用する：THF(テトラヒドロフラン)、MeOH(メタノール)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、EtOH(エタノール)、MeCN(アセトニトリル)、DCE(ジクロロエタン)、DCM(ジクロロメタン)、NMP(N-メチルピロリジノン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、HCl(塩酸)、DMAP(ジメチルアミノピリジン)、n−BuLi(n−ブチルリチウム)、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、TBTU(N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボーレート)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、NMR(核磁気共鳴)、LC/MSまたはLCMS(液体クロマトグラフィー/質量スペクトル分析法)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)。
中間体の製造
2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造

パートA. 3-ニトロ-4-フェニルピリジン

トルエン(10 mL)およびエタノール(2.00 mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(500 mg, 3.15 mmol)、フェニルボロン酸(577 mg, 4.73 mmol)およびNa2CO3(2M)(3.94 mL, 7.88 mmol)の混合物を脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(111 mg, 0.158 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃で4時間加熱した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(30% →50% 酢酸エチル/ヘキサン；40 g カラム)、3-ニトロ-4-フェニルピリジン(600 mg, 3.00 mmol, 95%収率)を褐色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H)；LC/MS (APCI) m/e 201.1 [(M+H)+, C11H9N2O2としての計算値 201.1].
パートB. 4-フェニルピリジン-3-アミン

メタノール(20 mL)中の3-ニトロ-4-フェニルピリジン(600 mg, 3.00 mmol)および10% パラジウム炭素(319 mg, 0.150 mmol)の混合物を、H2下において1 atmで3時間攪拌した。触媒を、Celiteパッドを通して濾去した。混合物を濃縮して、4-フェニルピリジン-3-アミン(420 mg, 2.468 mmol, 82%収率)を、オフホワイトの固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H)；LC/MS (ESI) m/e 171.1 [(M+H)+, C11H11N2としての計算値 171.1].
パートC. 2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(1.5 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(60 mg, 0.378 mmol)および4-フェニルピリジン-3-アミン(70.9 mg, 0.416 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.330 mL, 1.892 mmol)、次いでHATU(173 mg, 0.454 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移して、酢酸エチル(15 mL)で希釈した。有機層を、飽和NaHCO３水溶液(5 mL)、水(3 x 5 mL)およびブライン(5 mL)で洗った。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(70%→100% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(63 mg, 0.203 mmol, 54 %収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 311.0 [(M+H)+, C16H12ClN4Oとしての計算値 311.1].
2-クロロ-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造

パートA. 4-(4-フルオロフェニル)-3-ニトロピリジン
トルエン(20 mL)およびエタノール(4.00 mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(1.00 g, 6.31 mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.32 g, 9.46 mmol)およびNa2CO3(2M)(7.88 mL, 15.77 mmol)の混合物を脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.221 g, 0.315 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃で4時間加熱した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(30% →50% 酢酸エチル/ヘキサン；40 g カラム)、4-(4-フルオロフェニル)-3-ニトロピリジン(1.1 g, 5.04 mmol, 80%収率)を無色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 219.0 [(M+H)+, C11H8N2O2Fとしての計算値 219.1].
パートB. 4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン

メタノール(30 mL)中の4-(4-フルオロフェニル)-3-ニトロピリジン(1.1 g, 5.04 mmol)および10% パラジウム炭素(0.537 g, 0.252 mmol)の混合物を、H2下において1 atm で3時間攪拌した。触媒を、Celiteパッドを通して濾去した。混合物を濃縮して、4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(865 mg, 4.60 mmol, 91%収率)を無色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)；LC/MS (APCI) m/e 189.1 [(M+H)+, C11H10N2Fとしての計算値 189.1].
パートC. 2-クロロ-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(3 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(200 mg, 1.261 mmol)、4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(285 mg, 1.514 mmol)およびN-N-ジイソプロピルエチルアミン(0.661 mL, 3.78 mmol)の溶液に、rtで、HATU(528 mg, 1.388 mmol)を加えた。反応混合物を、rtで5時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、2-クロロ-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(175 mg, 0.532 mmol, 42%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H)； LC/MS (ESI) m/e 329.0 [(M+H)+, C16H11N4OClFとしての計算値 329.1].
2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
パートA. 3-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン

THF(10 mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(1 g, 6.31 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3.15 g, 31.5 mmol)およびトリエチルアミン(2.64 mL, 18.92 mmol)の混合物を、12時間還流攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い(15 mL)、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、3-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(1.3 g, 5.85 mmol, 93%収率)を褐色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 223.0 [(M+H)+, C7H6N2O3F3としての計算値 223.0].
パートB. 4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン

3-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン(1.3 g, 5.85 mmol)および10% パラジウム炭素(0.623 g, 0.293 mmol)/メタノール(20 mL)の混合物を、H2下において1 atmで2時間攪拌した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。混合物を濃縮して、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン(1.0 g, 5.20 mmol, 89%収率)を、赤色油状物として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (q, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 193.1 [(M+H)+, C7H8N2OF3としての計算値 193.1].
パートC. 2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(50 mg, 0.315 mmol)、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン(91 mg, 0.473 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.110 mL, 0.631 mmol)の溶液に、室温でHATU(132 mg, 0.347 mmol)を加えた。反応混合物を、5時間室温で攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(40 mg, 0.120 mmol, 38%収率)を黄色固体として得た：LC/MS (ESI) m/e 333.0 [(M+H)+, C12H9ClF3N4O2としての計算値 333.0].
2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
パートA. 4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-アミン
THF(25 mL)中の2,4-ジクロロピリミジン-5-アミン(1, 6.10 mmol)、水酸化ナトリウム(0.976 g, 24.39 mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(10.05 mL, 304 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。10% パラジウム炭素(0.649 g, 0.305 mmol)を、次いで加えて、反応を、水素雰囲気下において、室温で6時間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(40%→70% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-アミン(1 g, 5.18 mmol, 85%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (q, J=9.0 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 194.0 [(M+H)+, C6H7N3F3Oとしての計算値 194.1].
パートB. 2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
DMF(6 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(200 mg, 1.261 mmol)、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-アミン(244 mg, 1.261 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.881 mL, 5.05 mmol)の溶液に、HATU(528 mg, 1.388 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(220 mg, 0.659 mmol, 52%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.20 - 9.08 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.23 (q, J=8.8 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 334.0 [(M+H)+, C11H8N5O2ClF3としての計算値 334.0].
2-クロロ-N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
パートA. 5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン
耐圧容器に、5-ブロモピリジン-3-アミン(1.0 g, 5.78 mmol)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(0.809 g, 5.78 mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(0.944 g, 1.156 mmol)を加えた。反応混合物を脱気して、N2(3x)でフラッシュした。DMF(10 mL)を加えて、得られる混合物を脱気して、N2(3x)でフラッシュした。炭酸ナトリウム(5.78 mL, 11.56 mmol)を加えて、該系を脱気して、N2(3x)でフラッシュした。反応混合物を、85℃まで3時間加熱した。反応を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、少量のジクロロメタンに溶かして、60分間かけて0〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した120 g シリカゲルカートリッジに入れた。目的の画分を合わせて、真空乾燥させて、5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(1.0 g, 5.31 mmol, 92%収率)を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=1.71 Hz, 1 H), 7.51 (td, J=7.82, 1.71 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.08 (q, J=1.87 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.92 (s, 1 F)；MS (ESI)(m/z)：189.1 (M+H)+.
パートB. 2-クロロ-N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
酢酸エチル(2 mL)中の5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(0.187 g, 0.993 mmol)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(0.15g, 0.946 mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.826 mL, 4.73 mmol)、次いでEtOAc(1.105 mL, 1.892 mmol)中で50%の1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い(25 mL)、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、2-クロロ-N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(0.31 g, 0.943 mmol, 100%収率)を得た：MS (ESI)(m/z)：329.0 (M+H)+.
中間体の合成例106〜206のための一般方法(I)：

DMF(〜0.3 M)中のカルボン酸、アミンおよびトリエチルアミンの溶液に、室温でT3Pを加えた。反応を、基質と共に1.5時間から終夜まで室温で攪拌した。反応の完了後に、混合物を酢酸エチルで希釈して、水で3回洗った。酢酸エチル層を分離して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。粗生成物を、直接次工程に使用した。
代表的な実験方法：
酢酸エチル(1.5 mL)中の2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(0.094 g, 0.590 mmol)、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン(0.1134 g, 0.590 mmol)およびトリエチルアミン(0.247 mL, 1.771 mmol)の溶液に、室温で、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(T3P)(1.054 mL, 1.771 mmol)を加えた。反応を、1.5時間室温で攪拌した。反応を、酢酸エチルで希釈して、水で3回洗った。酢酸エチル層を分離して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(0.126 g, 64%収率)を褐色固体として得た：LCMS (ESI) m/e 333.0 [(M+H)+, 計算値 C12H9ClF3N4O2, 333.0].
2-クロロ-N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記のとおり一般方法(I)に従って、4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンおよび2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(45 mg, 12%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 329.1 [(M+H)+, 計算値 C16H11ClFN4O, 329.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.11 min.
2-クロロ-N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記のとおり一般方法(I)に従って、4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-アミンおよび2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(35 mg, 52%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (br. s., 1H), 9.67 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H)；19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -106.82 (d, J=8.7 Hz, 1F), -109.09 (d, J=10.4 Hz, 1F)；LC/MS (ESI) m/e 347.1 [(M+H)+, 計算値 C16H10ClF2N4O, 347.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.42 min.
2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記した一般的方法(I)に従って、6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(153 mg, 72%収率)を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.5 Hz, 2H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -66.06 (s, 1F), -73.65 (s, 3F)；LC/MS (ESI) m/e 351.0 [(M+H)+, 計算値 C12H8ClF4N4O2, 351.0]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.75 min.
2-クロロ-N-(4-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記した一般的方法(I)に従って、4-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(28 mg, 89%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, 計算値 C16H17Cl2N4O3, 383.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.17 min.
2-クロロ-N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記した一般的方法(I)に従って、4-モルホリノピリミジン-5-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(20 mg, 60%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)+, 計算値 C13H14ClN6O2, 321.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 1.48 min.
2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造
上記した一般的方法(I)に従って、6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(173 mg, 95%収率)を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -68.62；LC/MS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, 計算値 C14H14ClFN5O2, 338.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.03 min.
2-クロロ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造

上記した一般的方法(I)に従って、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(73 mg, 99%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 372.1 [(M+H)+, 計算値 C15H14ClF3N5O, 372.1]；LC/MS 保持時間 (方法C)：tR = 2.22 min.
2-クロロ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造

上記した一般的方法(I)に従って、4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-アミン(Lou et al., WO 2015/069594)および2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(20 mg, 60%収率)を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.18 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 13.4, 5.6 Hz, 4H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -98.32；LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, 計算値 C16H17ClF2N5O, 368.1]；LC/MS 保持時間 (方法D)：tR = 2.58 min.
2-クロロ-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドの製造

上記した一般的方法(I)に従って、ピリミジン-5-アミンおよび2-クロロピリミジン-4-カルボン酸から製造して、2-クロロ-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(77 mg, 67%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 236.1 [(M+H)+, 計算値 C9H7ClN5O, 236.0]；LC/MS 保持時間 (方法D)：tR = 2.21 min.
アニリンおよびピリジル中間体の製造
6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルピリジン-3-アミンを、Hartz et al.(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1890-1894)に記述の通りに完了させた。6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-アミンを、Hartz et al.(J. Med. Chem. 2009, 52, 7653-7668)に記述の通りに完了させた。6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミンを、6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルピリジン-3-アミンおよび6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-アミンに記述した方法と類似したやり方で完了させた。

4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリンの製造

エタノール(10 mL)中の1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(500 mg, 2.58 mmol)、亜鉛(845 mg, 12.92 mmol)および塩化アンモニウム(829 mg, 15.50 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン(302 mg, 1.847 mmol, 72%収率)を赤色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dd, J=10.8, 7.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=11.2, 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 164.0 [(M+H)+, C6H5ClF2Nとしての計算値 164.0].
4-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリンの製造

パートA. 1-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェノール(1.00 g, 5.22 mmol)/アセトニトリル(25 mL)の混合物に、NaH (0.564 g, 14.10 mmol)を室温で加えた。30分間の攪拌後に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.917 mL, 8.88 mmol)を加えた。混合物を、室温で12時間攪拌した。TLCにより、より高いrfの新規スポットの形成が示された。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(5% →15% 酢酸エチル/ヘキサン；25 g カラム)、1-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン(160 mg, 0.662 mmol, 12.69 %収率)を油状物として得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J=71.8 Hz, 1H)
パートB. 4-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリン

エタノール(10 mL)中の1-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン(160 mg, 0.662 mmol)、亜鉛(217 mg, 3.31 mmol)および塩化アンモニウム(213 mg, 3.97 mmol)の混合物を、室温で12時間攪拌した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、飽和NaHCO３水溶液(20 mL)を入れた分液漏斗に移した。 水層を、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、4-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロアニリン(120 mg, 0.567 mmol, 86%収率)を赤色固体として得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.19 (m, 1H), 3.84 (br. s., 2H)；LC/MS (ESI) m/e 212.0 [(M+H)+, C7H6ClF3NOとしての計算値 212.0].
最終生成物の製造
最終生成物の合成のための一般方法(II)：
方法A：
NMP中のアミンおよびクロロピリミジン中間体の混合物を、110℃または150℃のいずれかで加熱した(反応時間は、実施例のセクションに含まれる)。生成物を、逆相HPLCにより精製した。
方法B〜D：
提示した溶媒中でアミン、クロロピリミジン中間体、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、パラジウム触媒およびリガンドの混合物を、提示した時間および温度で窒素下において加熱した。混合物を、室温に冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチルまたは5% メタノール/ジクロロメタンのいずれかで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4またはNaSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、逆相HPLCまたはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
代表的な方法：

方法A：
NMP(0.4 mL)中の2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(28 mg, 0.090 mmol)およびアニリン(0.066 mL, 0.721 mmol)の混合物を、150℃で45分間加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(15 mL)を入れた分液漏斗に移した。有機層を、水(3 x 5 mL)で洗い、濃縮した。生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法C)、2-(フェニルアミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,TFA(16.8 mg, 0.034 mmol, 38%収率)を黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C22H18N5Oとしての計算値 368.2]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 10.19 min；(方法B) tR = 10.26 min.
方法B：
2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(20 mg, 0.064 mmol)、4-アミノベンゾニトリル(30.4 mg, 0.257 mmol)、炭酸セシウム(41.9 mg, 0.129 mmol)およびジオキサン(0.5 mL)を、2 mLのマイクロウェーブ用バイアル内で合わせた。混合物を、窒素下で5分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.89 mg, 6.44 μmol)およびXantphos(7.45 mg, 0.013 mmol)を加えた。バイアルを窒素下にて密封して、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を、室温まで冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(5 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、5% メタノール/ジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、逆相HPLC(方法B, グラジエント：12分かけて40〜80% B、次いで5分間100% Bで保持)により精製して、2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(14.2 mg, 0.034 mmol, 52%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C23H17N6Oとしての計算値 393.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.51 min；(方法B) tR = 3.74 min.
方法C：
2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(30 mg, 0.097 mmol)、2-メチルピリジン-4-アミン(17.75 mg, 0.164 mmol)、炭酸セシウム(62.9 mg, 0.193 mmol)およびジオキサン(0.8 mL)を、バイアル内で合わせた。混合物を、窒素下において超音波により5分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8.84 mg, 9.65 μmol)およびBrettPhos(51.8 mg, 0.097 mmol)を加えた。バイアルを窒素下において密封して、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(5 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、5% メタノール/ジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法B, グラジエント：12分かけて20〜100% B、次いで5分間100% Bで保持した)、2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(27 mg, 71%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H19N6Oとしての計算値 383.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.74 min；(方法B) tR = 3.50 min.
方法D：
t-ブタノール(1 mL)(脱気)中の、2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(14.9 mg, 0.045 mmol)、キノリン-7-アミン(7.75 mg, 0.054 mmol)、炭酸カリウム(9.29 mg, 0.067 mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(Brettphos)(0.240 mg, 0.448 μmol)およびBrettphosプレ触媒(0.358 mg, 0.448 μmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。混合物を、小さなシリカプラグを通して濾過して、メタノールで洗った。生成物を、逆相HPLC(方法B, グラジエント：16分かけて30〜100% B、次いで5分間100% Bで保持)により精製して、2-(キノリン-7-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(0.7 mg, 3%収率)を得た：1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J=8.2 Hz, 2H)；LCMS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, 計算値 C21H16F3N6O2, 441.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.31 min.
実施例1
2-アミノ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(1 mL)中の2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(20 mg, 0.144 mmol)および2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(20 mg, 0.144 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.126 mL, 0.719 mmol)、次いでHATU(65.6 mg, 0.173 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で14時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、DMF(1.5 mL)に溶解して、逆相HPLC(方法A, グラジエント：12分かけて30〜100% B、次いで5分間100% Bで保持)により精製して、2-アミノ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(10.1 mg, 30%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 230.2 [(M+H)+, C11H12N5Oとしての計算値 230.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.46 min；(方法B) tR = 2.62 min.
実施例2
2-アミノ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
DMF(1 mL)中の2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(20 mg, 0.144 mmol)および4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(36.8 mg, 0.173 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.126 mL, 0.719 mmol)、次いでHATU(65.6 mg, 0.173 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で14時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、DMF(1.5 mL)に溶解して、逆相HPLC(方法A, グラジエント：8.3分かけて30〜95% B 、次いで6.7分間95% Bで保持)により精製して、2-アミノ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(28.2 mg, 58%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.10 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, C15H17F2N6Oとしての計算値 335.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.98 min；(方法B) tR = 3.01 min.
実施例3
N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

パートA. 2-アミノ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(5 mL)中の2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(150 mg, 1.078 mmol)および4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(276 mg, 1.294 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.942 mL, 5.39 mmol)、次いでHATU(492 mg, 1.294 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(5%→8% メタノール/CH2Cl2；40 g カラム)、2-アミノ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(455 mg, 1.361 mmol, 126%収率)を黄色固体として得た(不純物は生成物に存在する)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.10 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, C15H17F2N6Oとしての計算値 335.1].
パートB. N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-アミノ-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(40 mg, 0.120 mmol)、ブロモベンゼン(31.9 mg, 0.203 mmol)、炭酸セシウム(78 mg, 0.239 mmol)およびジオキサン(1.0 mL)を、2 mL コニカルバイアル中で合わせた。混合物を、窒素下において超音波により5分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.96 mg, 0.012 mmol)およびXantphos(13.85 mg, 0.024 mmol)を加えた。このバイアルを、窒素下において密封して、混合物を、100℃で14時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、飽和NaHCO３水溶液(5 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、5% メタノール/ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物をメタノール中にとり、濾過して、生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法C)、N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド,TFA(14.5 mg, 0.027 mmol, 23%収率)を黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C21H21F2N6Oとしての計算値 411.2]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.45 min；(方法B) tR = 9.90 min.
実施例4
2-(フェニルアミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で45分間加熱した)により製造して、16.8 mg(38%)を黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C22H18N5Oとしての計算値 368.2]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 10.19 min；(方法B) tR = 10.26 min.
実施例5
2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、9.7 mg(50%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 386.1 [(M+H)+, C22H17FN5Oとしての計算値 386.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.73 min；(方法B) tR = 4.02 min.
実施例6
2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、12.7 mg(66%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C23H20N5O2としての計算値 398.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.60 min；(方法B) tR = 3.88 min.
実施例7
2-((4-エトキシフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、10.7 mg(54%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (br. s., 1H), 9.64 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 412.2 [(M+H)+, C24H22N5O2としての計算値 412.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.76 min；(方法B) tR = 4.03 min.
実施例8
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-(p-トリルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、12.1 mg(64%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C23H20N5Oとしての計算値 382.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.86 min；(方法B) tR = 4.12 min.
実施例9
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、2 mg(10%収率)をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 4H), 7.47 (s, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 436.1 [(M+H)+, C23H17F3N5Oとしての計算値 436.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 11.16 min；(方法B) tR = 11.26 min.
実施例10
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、8 mg(31%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 402.1 [(M+H)+, C22H17ClN5Oとしての計算値 402.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.94 min；(方法B) tR = 4.22 min.
実施例11
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、14.2 mg(52%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C23H17N6Oとしての計算値 393.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.51 min；(方法B) tR = 3.74 min.
実施例12
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、11 mg(49%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, C23H17F3N5O2としての計算値 452.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.08 min；(方法B) tR = 4.33 min.
実施例13
2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、11.1 mg(53%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (d, J=10.4 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J=74.5 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C23H18N5O2F2としての計算値 434.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.78 min；(方法B) tR = 4.01 min.
実施例14
2-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

パートA. 2-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

NMP(0.4 mL)中の2-クロロ-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(100 mg, 0.322 mmol)および4-(メチルチオ)アニリン(0.320 mL, 2.57 mmol)の混合物を、150℃で30分間加熱した。混合物を室温に冷却して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(10% メタノール/塩化メチレン；12 g カラム)、2-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(60 mg, 0.145 mmol, 45%収率)を赤色固体として得た：LC/MS (ESI) m/e 414.1 [(M+H)+, C23H20N5OSとしての計算値 414.1].
パートB. 2-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

2-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(30 mg, 0.073 mmol)/CH2Cl2 (0.5 mL)の混合物に、-75℃で、mCPBA(14.31 mg, 0.058 mmol)を加えた。混合物を、-75℃で5分間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、逆相HPLCにより精製して(方法C)、2-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,TFA(19 mg, 0.035 mmol, 48%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 2.73 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 430.0 [(M+H)+, C23H20N5O2Sとしての計算値 430.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 8.40 min；(方法B) tR = 8.50 min.
実施例15
2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

2-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(30 mg, 0.073 mmol)(先の実施例に記述した通りに製造した)/CH2Cl2(0.5 mL)の溶液に、0℃で、mCPBA(35.8 mg, 0.145 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を、逆相HPLCにより精製して(方法C)、2-((4-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド,TFA (9 mg, 0.016 mmol, 22%収率)を、オフホワイトの固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (br. s., 1H), 10.08 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 - 7.71 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J=4.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 446.0 [(M+H)+, C23H20N5O3Sとしての計算値 446.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.73 min；(方法B) tR = 4.02 min.
実施例16
2-((4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、8.8 mg(42%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C25H20N7Oとしての計算値 434.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.77 min；(方法B) tR = 2.73 min.
実施例17
2-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、10.2 mg(79%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 6H), 6.92 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 400.1 [(M+H)+, C23H19FN5Oとしての計算値 400.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.89 min；(方法B) tR = 4.18 min.
実施例18
2-((3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、16.2 mg(78%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 432.1 [(M+H)+, C23H19ClN5O2としての計算値 432.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.77 min；(方法B) tR = 4.03 min.
実施例19
2-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、13.9 mg(69%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 416.1 [(M+H)+, C23H19FN5O2としての計算値 416.2]；HPLC (方法B) tR = 3.89 min.
実施例20
2-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、11.2 mg(49%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 470.1 [(M+H)+, C23H16ClF3N5Oとしての計算値 470.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.49 min；(方法B) tR = 4.57 min.
実施例21
2-((4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、2.9 mg(15%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 9.25 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C24H19N6Oとしての計算値 407.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.73 min；(方法B) tR = 3.80 min.
実施例22
2-((4-シアノ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、0.5 mg(2%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C23H16FN6Oとしての計算値 411.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.81 min；(方法B) tR = 3.83 min.
実施例23
2-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、5 mg(24%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 436.1 [(M+H)+, C22H16Cl2N5Oとしての計算値 436.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.39 min；(方法B) tR = 4.53 min.
実施例24
2-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、3.1 mg(15%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.18 (s, 2H), 8.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H)； LC/MS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)+, C23H16ClN6Oとしての計算値 427.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.96 min；(方法B) tR = 4.07 min.
実施例25
2-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、1.1 mg(5%収率)を得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C23H16F4N5Oとしての計算値 454.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.25 min；(方法B) tR = 4.37 min.
実施例26
2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、2.9 mg(14%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C22H16ClFN5Oとしての計算値 420.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.13 min；(方法B) tR = 4.29 min.
実施例27
2-((3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.5 mg(31%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.88 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 427.4 [(M+H)+, C23H16ClN6Oとしての計算値 427.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.50 min；(方法B) tR = 3.94 min.
実施例28
2-((4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、6 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 461.2 [(M+H)+, C24H16F3N6Oとしての計算値 461.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.78 min；(方法B) tR = 3.97 min.
実施例29
2-((2-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、10.2 mg(34%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 6H), 7.41 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 468.1 [(M+H)+, C23H17ClF2N5O2としての計算値 468.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.04 min；(方法B) tR = 4.22 min.
実施例30
2-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(120℃で2時間加熱した)により製造して、5 mg(17%収率)を得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 6H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 438.1 [(M+H)+, C22H15ClF2N5Oとしての計算値 438.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 15.07 min；(方法B) tR = 10.42 min.
実施例31
2-((4,5-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、3.1 mg(8%収率)を白色固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.75 (br. s., 1H), 8.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.50 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=10.5 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 454.06 [(M+H)+, C22H15Cl2FN5Oとしての計算値 453.97]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 12.94 min；(方法B) tR = 13.12 min.
実施例32
2-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、8.2 mg(28%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 438.4 [(M+H)+, C22H15ClF2N5Oとしての計算値 438.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.19 min；(方法B) tR = 4.40 min.
実施例33
2-((4-クロロ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、9.5 mg(29%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.00 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 486.4 [(M+H)+, C23H16ClF3N5O2としての計算値 486.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.12 min；(方法B) tR = 4.26 min.
実施例34
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で4時間加熱した)により製造して、24.8 mg(40%収率)を得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 369.2 [(M+H)+, C21H17N6Oとしての計算値 369.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 6.80 min；(方法B) tR = 7.10 min.
実施例35
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で3時間加熱した)により製造して、8.9 mg(20%収率)を白色非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 10.04 (br. s., 1H), 9.02 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 369.1 [(M+H)+, C21H17N6Oとしての計算値 369.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 6.74 min；(方法B) tR = 6.99 min.
実施例36
2-((2-メチルピリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、27 mg(71%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H19N6Oとしての計算値 383.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.74 min；(方法B) tR = 3.50 min.
実施例37
2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、11.6 mg(30%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C22H19N6O2としての計算値 399.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.10 min；(方法B) tR = 3.66 min.
実施例38
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、15.5 mg(29%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.65 (t, J=73.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 435.0 [(M+H)+, C22H17F2N6O2としての計算値 435.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.73 min；(方法B) tR = 9.98 min.
実施例39
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で4時間加熱した)により製造して、7 mg(23%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=6.5 Hz, 5H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, C22H16F3N6Oとしての計算値 437.2].
実施例40
2-((6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.6 mg(10%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J=72.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, J=4.9 Hz, 4H), 6.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 449.2 [(M+H)+, C23H19F2N6O2としての計算値 449.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.57 min；(方法B) tR = 3.95 min.
実施例41
2-((6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-I-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、18.5 mg(39%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.22 (s, 2H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (t, J=73.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=5.0 Hz, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 463.2 [(M+H)+, C24H21F2N6O2としての計算値 463.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.93 min；(方法B) tR = 4.12 min.
実施例42
2-((3-イソプロポキシプロピル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で60分加熱した)により製造して、12.9 mg(68%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.52 (dd, J=14.2, 4.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 4H), 7.52 (br. s., 2H), 7.43 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 3.49 (dt, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 392.1 [(M+H)+, C22H26N5O2としての計算値 392.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.71 min；(方法B) tR = 4.00 min.
実施例43
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で45分加熱した)により製造して、16.7 mg(36%収率)を黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, C22H17FN5Oとしての計算値 386.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 10.13 min；(方法B) tR = 10.38 min.
実施例44
2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、8.8 mg(34%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C22H16F2N5Oとしての計算値 404.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.81 min；(方法B) tR = 3.97 min.
実施例45
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.7 mg(27%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. s., 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C23H16FN6Oとしての計算値 411.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.62 min；(方法B) tR = 3.73 min.
実施例46
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、9.5 mg(37%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C22H16ClFN5Oとしての計算値 420.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.01 min；(方法B) tR = 4.19 min.
実施例47
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、17 mg(60%収率)を得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (br. s., 1H), 10.14 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J=5.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, C23H16F4N5Oとしての計算値 454.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 11.48 min；(方法B) tR = 11.85 min.
実施例48
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で14時間加熱した)により製造して、10 mg(35%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C23H16F4N5O2としての計算値 470.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.15 min；(方法B) tR = 4.28 min.
実施例49
2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.2 mg(23%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 - 6.96 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, C23H17F3N5O2としての計算値 452.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.88 min；(方法B) tR = 3.98 min.
実施例50
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.8 mg(15%収率)を褐色非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (d, J=2.1 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 453.1 [(M+H)+, C22H16F3N6O2としての計算値 453.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.98 min；(方法B) tR = 10.12 min.
実施例51
2-(フェニルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、5.3 mg(30%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=9.3, 5.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (q, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 390.1 [(M+H)+, C18H15F3N5O2としての計算値 390.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.55 min；(方法B) tR = 3.78 min.
実施例52
2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、6.5 mg(52%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.74 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, J=9.2 Hz, 2H), 5.04 (q, J=8.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C19H17F3N5O3としての計算値 420.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.47 min；(方法B) tR = 3.75 min.
実施例53
2-((4-エトキシフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、6 mg(31%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.04 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C20H19F3N5O3としての計算値 434.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.63 min；(方法B) tR = 3.88 min.
実施例54
2-(p-トリルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、6.9 mg(38%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 - 9.81 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=6.9, 5.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.06 (q, J=8.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C19H17F3N5O2としての計算値 404.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.70 min；(方法B) tR = 3.97 min.
実施例55
2-((4-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、5.4 mg(44%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.05 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 408.1 [(M+H)+, C18H14F4N5O2としての計算値 408.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.58 min；(方法B) tR = 3.84 min.
実施例56
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、3.4 mg(17%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 5.05 (q, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 424.1 [(M+H)+, C18H14ClF3N5O2としての計算値 424.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.78 min；(方法B) tR = 4.02 min.
実施例57
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で4時間加熱した)により製造して、2 mg(8%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C19H14F3N6O2としての計算値 415.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.40 min；(方法B) tR = 3.66 min.
実施例58
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、5 mg(18%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 458.2 [(M+H)+, C19H14F6N5O2としての計算値 458.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.85 min；(方法B) tR = 4.11 min.
実施例59
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、1.8 mg(8%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.03 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 474.2 [(M+H)+, C19H14F6N5O3としての計算値 474.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.91 min；(方法B) tR = 4.13 min.
実施例60
2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、2.8 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.33 - 6.98 (m, 3H), 5.04 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 456.1 [(M+H)+, C19H15F5N5O3としての計算値 456.1].
実施例61
2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、5 mg(11%収率)を得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.72 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.10 (q, J=8.2 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 442.1 [(M+H)+, C18H13ClF4N5O2としての計算値 442.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 15.39 min；(方法B) tR = 10.53 min.
実施例62
2-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で30分間加熱した)により製造して、5.6 mg(28%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J=15.6 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=5.5 Hz, 3H), 7.15 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.04 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 438.1 [(M+H)+, C19H16F4N5O3としての計算値 438.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.48 min；(方法B) tR = 3.70 min.
実施例63
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で1時間加熱した)により製造して、10.3 mg(15%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 457.0 [(M+H)+, C18H14F5N6O3としての計算値 457.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.52 min；(方法B) tR = 9.86 min.
実施例64
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で4時間加熱した)により製造して、10 mg(29%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.75 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.85 (q, J=7.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 459.0 [(M+H)+, C18H13F6N6O2としての計算値 459.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.53 min；(方法B) tR = 9.72 min.
実施例65
2-((3-イソプロポキシプロピル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で60分間加熱した)により製造して、8.8 mg(94%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.45 - 7.10 (m, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 1.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 414.1 [(M+H)+, C18H23N5O3F3としての計算値 414.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.54 min；(方法B) tR = 3.83 min.
実施例66
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、12.2 mg(46%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.28 (q, J=9.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 416.1 [(M+H)+, C18H13F3N7O2としての計算値 416.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.59 min；(方法B) tR = 3.84 min.
実施例67
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で20分間加熱した)により製造して、6.3 mg(33%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.89 (br. s., 1H), 9.35 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.25 (q, J=8.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 425.1 [(M+H)+, C17H13ClF3N6O2としての計算値 425.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.96 min；(方法B) tR = 4.25 min.
実施例68
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、19 mg(20%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (br. s., 1H), 9.93 (br. s., 1H), 9.77 (br. s., 2H), 8.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J=8.0 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 459.0 [(M+H)+, C18H13F6N6O2としての計算値 459.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 16.52 min；(方法B) tR = 14.60 min.
実施例69
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)-2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、0.7 mg(2%収率)を得た：1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.18 (q, J=8.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 475.1 [(M+H)+, C18H13F6N6O3としての計算値 475.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.11 min；(方法B) tR = 4.34 min.
実施例70
2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、17 mg(62%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J=74.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J=9.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 457.1 [(M+H)+, C18H14F5N6O3としての計算値 457.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.83 min；(方法B) tR = 4.05 min.
実施例71
2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、4 mg(14%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.96 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.00 (q, J=8.3 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 443.0 [(M+H)+, C17H12ClF4N6O2としての計算値 443.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 15.40 min；(方法B) tR = 13.52 min.
実施例72
2-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法B(100℃で2時間加熱した)により製造して、10.5 mg(37%収率)を得た：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (q, J=8.3 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 461.0 [(M+H)+, C17H11ClF5N6O2としての計算値 461.0]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 17.63 min；(方法B) tR = 15.82 min.
実施例73
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で1時間加熱した)により製造して、8.1 mg(15%収率)を褐色非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J=9.0 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 458.0 [(M+H)+, C17H13F5N7O3としての計算値 458.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 14.00 min；(方法B) tR = 12.77 min.
実施例74
2-((3-イソプロポキシプロピル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で60分間加熱した)により製造して、5.6 mg(30%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.22 (q, J=8.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 1.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C17H22F3N6O3としての計算値 415.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.71 min；(方法B) tR = 4.01 min.
実施例75
2-(フェニルアミノ)-N-(4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例76
2-(フェニルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド


NMP(0.4 mL)中の2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(24 mg, 0.072 mmol)およびアニリン(0.052 mL, 0.575 mmol)の混合物を、150℃で45分間加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(15 mL)を入れた分液漏斗に移した。有機層を、水(3 x 5 mL)で洗い、濃縮した。生成物を、逆相HPLC(方法C)により精製して、2-(フェニルアミノ)-N-(4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(10.2 mg, 0.026 mmol, 37%収率)を黄色の非晶質固体として、および2-(フェニルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(15.4 mg, 0.039 mmol, 54%収率)を淡黄色の非晶質固体として得た。
2-(フェニルアミノ)-N-(4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(実施例75)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.85 (br. s., 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C21H18N7Oとしての計算値 384.2]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.67 min；(方法B) tR = 10.11 min.
2-(フェニルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(実施例76)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.27 (q, J=9.0 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 391.1 [(M+H)+, C17H14F3N6O2としての計算値 391.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 14.27 min；(方法B) tR = 12.93 min.
実施例77
2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で60分間加熱した)により製造して、7.1 mg(27%収率)を黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.24 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 421.2 [(M+H)+, C18H16F3N6O3としての計算値 421.1]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 13.86 min；(方法B) tR = 12.62 min.
実施例78
2-アミノ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド 2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

NMP(0.2 mL)中の2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(20 mg, 0.060 mmol)および4-メトキシアニリン(59.1 mg, 0.480 mmol)の混合物を、150℃で45分間加熱した。混合物を、室温に冷却して、メタノール(1.5 mL)で希釈して、逆相HPLC(グラジエント：20分かけて30〜100% B、次いで5分間100% Bで保持)により精製して、2-アミノ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド 2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N-(4-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(15.1 mg, 56%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br. s., 2H), 8.95 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 444.3 [(M+H)+, C23H21N7O3としての計算値 443.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.35 min；(方法B) tR = 3.55 min.
実施例79
N-(4-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド


NMP(0.3 mL)中の2-クロロ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(20 mg, 0.060 mmol)およびアニリン(0.022 mL, 0.240 mmol)の混合物を、150℃で30分間加熱した。シクロプロピルメタンアミン(0.104 mL, 1.199 mmol)を、次いで加えて、さらに3.5時間加熱を続けた。混合物を室温に冷却して、生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法D)、N-(4-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(8.9 mg, 0.023 mmol, 38%収率)を淡黄色の非晶質固体として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.63 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, C19H20N7Oとしての計算値 362.2]；HPLC 保持時間 (方法A)：tR = 9.36 min；(方法B) tR = 9.79 min.
実施例80
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

パートA. 4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン

4-クロロピリジン-3-アミン(150 mg, 1.167 mmol)および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(245 mg, 1.167 mmol)を、密封管内のジオキサン(2.5 mL)に懸濁した。リン酸カリウム塩(0.5 M 水溶液)(4.67 mL, 2.334 mmol)を加えて、混合物を窒素下において5分間超音波処理した。XPhos Pd G2(36.7 mg, 0.047 mmol)を、次いで加えて、チューブを密封して、混合物を、80℃で2.5時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、飽和NaHCO３水溶液(10 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、5% メタノール/ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(2%→6% メタノール/CH2Cl2；40 g カラム)、4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン(85 mg, 0.482 mmol, 41%収率)を紫色の油状物として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.98 (tt, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 177.1 [(M+H)+, C10H13N2Oとしての計算値 177.1].
パートB. 4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン

4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン(85 mg, 0.482 mmol)/エタノール(4 mL)の溶液に、10% パラジウム炭素(103 mg, 0.048 mmol)を加えた。反応混合物を、水素バルーン下において置いて、室温で16時間攪拌した。触媒を、濾去して、混合物を濃縮して、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン(67 mg, 0.376 mmol, 78%収率)を白色固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl=3) δ 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.14 (dt, J=11.1, 3.0 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 179.1 [(M+H)+, C10H15N2Oとしての計算値 179.1].
パートC. メチル 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート

メチル 2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(400 mg, 2.318 mmol)、6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミン(557 mg, 3.48 mmol)、炭酸セシウム(1510 mg, 4.64 mmol)およびジオキサン(10 mL)を、丸底フラスコ中で合わせた。混合物を、窒素下において超音波により5分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(106 mg, 0.116 mmol)およびBrettPhos (124 mg, 0.232 mmol)を加えた。バイアルを、窒素下において、混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(15 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した(30%→50% 酢酸エチル/ヘキサン；90 g カラム)。生成物は、依然として、未反応の6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミンが混在していた。生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより得て(20%→50% 酢酸エチル/ヘキサン；90 g カラム)、メチル 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(136 mg, 0.459 mmol, 20%収率)を白色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 297.0 [(M+H)+, C12H11F2N4O3としての計算値 297.1].
パートD. 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸

メチル 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(130 mg, 0.439 mmol)/EtOH(5 mL)の溶液に、5N 水酸化ナトリウム(0.75 mL, 3.75 mmol)を加えて、混合物を、室温で15分間攪拌した。溶媒を、減圧除去した。生成物を、水(1 mL)中に移して、pHを、濃HClの滴加によりpH = 3に調整した。混合物を、水(5 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(100 mg, 0.354 mmol, 81%収率)を黄色固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, C11H9F2N4O3としての計算値 283.1].
パートE. 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(0.8 mL)中の2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(20 mg, 0.071 mmol)および4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-アミン(12.63 mg, 0.071 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062 mL, 0.354 mmol)、次いでHATU(40.4 mg, 0.106 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間攪拌した。混合物を濃縮した。生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法B, グラジエント：20分かけて10〜100% B、次いで4分間100% Bで保持)、2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(14.7 mg, 45%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 443.1 [(M+H)+, C21H21F2N6O3としての計算値 443.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.36 min；(方法B) tR = 3.50 min.
実施例81
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

パートA. 4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン

3-アミノイソニコチンアルデヒド(515 mg, 4.22 mmol)およびピロリジン(0.693 mL, 8.43 mmol)/ジクロロエタン(25 mL)の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1788 mg, 8.43 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO３水溶液(25 mL)を入れた分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25 mL)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(5%→20% メタノール/CH2Cl2；90g カラム)、4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(472 mg, 2.66 mmol, 63%収率)を黄色油状物として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.30 (br. s., 2H), 3.67 (s, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 1.81 (dt, J=6.9, 3.3 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 178.2 [(M+H)+, C10H16N3としての計算値 178.1].
パートB. 2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

DMF(0.8 mL)中の2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸(20 mg, 0.071 mmol)(先の実施例に記述した通りに製造した)および4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(18.84 mg, 0.106 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.062 mL, 0.354 mmol)、次いでHATU(40.4 mg, 0.106 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2.5時間攪拌した。混合物を濃縮した。生成物を、逆相HPLCにより精製して(方法B, グラジエント：12分かけて40〜80% B、次いで5分間 100% Bで保持)、2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(15.1 mg, 44%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.32 (br. s., 4H), 1.51 (br. s., 4H)；LC/MS (ESI) m/e 442.1 [(M+H)+, C21H22F2N7O2としての計算値 442.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.58 min；(方法B) tR = 3.94 min.
実施例82
2-((6-シアノピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、1.2 mg(5%収率)を得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 5.14 (q, J=8.75 Hz, 2 H)；MS (ESI)(m/z)：416.4 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.30 min；(方法B) tR = 3.41 min.
実施例83
2-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.8 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=15.11, 5.34 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.26 (q, J=8.75 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：405.0 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.09 min；(方法B) tR = 3.46 min.
実施例84
2-((6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、7.4 mg(29%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.85 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 7.52 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H), 5.15 (q, J=8.54 Hz, 2 H)；MS (ESI)(m/z)：409.1 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.27 min；(方法B) tR = 3.51 min.
実施例85
2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、23.7 mg(96%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 8.62 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.40 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 5.00 - 5.18 (m, 2 H), 3.99 (dt, J=8.39, 4.04 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H)；MS (ESI)(m/z)：398.2 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.36 min；(方法B) tR = 3.62 min.
実施例86
2-((6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.5 mg(26%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.77 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.96 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H)；MS (ESI)(m/z)：387.2 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.36 min；(方法B) tR = 3.61 min.
実施例87
2-((6-アセトアミドピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、8.0 mg(29%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.74 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：426.5 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.95 min；(方法B) tR = 3.22 min.
実施例88
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、20 mg(82%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1 H), 9.26 (br. s., 1 H), 8.54 (dd, J=14.34, 4.88 Hz, 2 H), 7.48 - 7.63 (m, 6H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.18 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.40 (br. s., 2 H)； MS (ESI)(m/z)：376.2 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.22 min；(方法B) tR = 3.51 min.
実施例89
2-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、1.1 mg(4%収率)を得た：MS (ESI)(m/z)：383.3(M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.23 min；(方法B) tR = 3.63 min.
実施例90
2-((1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、5.6 mg(23%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1 H), 9.65 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.74 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 5 H), 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.01 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.17 Hz, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：386.1(M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.10 min；(方法B) tR = 3.39 min.
実施例91
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.2 mg(22%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.66 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 6 H), 7.31 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 2.76 (br. s., 2 H), 2.59 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 4 H)；MS (ESI)(m/z)：423.3 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.53 min；(方法B) tR = 3.81 min.
実施例92
2-(((3S,4R)-4-エトキシテトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で1.5時間加熱した)により製造して、6.6 mg(25%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 8.58 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 6 H), 7.20 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 3.71 (br. s., 1 H), 3.62 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 3 H), 1.10 (t, J=6.87 Hz, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：406.6 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.38 min；(方法B) tR = 3.52 min.
実施例93
2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.8 mg(18%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br. s., 1 H), 9.47 (br. s., 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.66 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 3.01 (s, 6 H)；MS (ESI)(m/z)：412 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.44 min；(方法B) tR = 3.66 min.
実施例94
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、24 mg(96%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H), 7.49 - 7.62 (m, 6 H), 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.15 (br. s., 1 H), 3.72 (d, J=10.68 Hz, 3 H), 3.33 (br. s., 1 H), 3.15 (br. s., 1 H), 1.81 (br. s., 1 H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.49 (br. s., 2 H)；MS (ESI)(m/z)：376.5 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.36 min；(方法B) tR = 3.62 min.
実施例95
2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.9 mg(19%収率)を得た：MS (ESI)(m/z)：389.5(M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.30 min；(方法B) tR = 3.46 min.
実施例96
2-((6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、24 mg(83%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 6.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H)；MS (ESI)(m/z)：456.4 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.87 min；(方法B) tR = 3.28 min.
実施例97
2-((3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、9.4 mg(36%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 6 H), 7.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 0.75 - 0.86 (m, 2 H), 0.57 - 0.63 (m, 2 H)；MS (ESI)(m/z)：412.3 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.33 min；(方法B) tR = 3.60 min.
実施例98
2-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、8.7 mg(36%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1 H), 9.85 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.70 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.42 - 7.59 (m, 7 H), 7.39 (s, 1 H), 7.34 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H)； MS (ESI)(m/z)：372.3 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.13 min；(方法B) tR = 3.30 min.
実施例99
2-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、3.0 mg(13%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (br. s., 1 H), 9.97 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.75 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.56 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 4 H), 3.94 (s, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：373.1 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.90 min；(方法B) tR = 3.10 min.
実施例100
2-((6-(イソブチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、15 mg(48%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.63 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.32 Hz, 8 H), 7.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.33 - 6.43 (m, 2 H), 3.06 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 0.92 (d, J=6.41 Hz, 6 H)；MS (ESI)(m/z)：440.6 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.57 min；(方法B) tR = 3.86 min.
実施例101
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.4 mg(18%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.84 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 7 H)；MS (ESI)(m/z)：376.2 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.08 min；(方法B) tR = 3.26 min.
実施例102
2-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、3.3 mg(14%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br. s., 1 H), 9.71 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.69 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.00 (br. s., 1 H), 3.56 (br. s., 3 H)；MS (ESI)(m/z)：372.3 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.03 min；(方法B) tR = 3.20 min.
実施例103
N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、10 mg(39%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H)；MS (ESI)(m/z)：401.3 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.55 min；(方法B) tR = 3.94 min.
実施例104
N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、7.5 mg(31%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.58 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.38 - 8.45 (m, 1 H), 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=8.85, 3.36 Hz, 1 H)；MS (ESI)(m/z)：405.1 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.61 min；(方法B) tR = 3.95 min.
実施例105
2-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)アミノ)-N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法C(100℃で2時間加熱した)により製造して、4.3 mg(15%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.85 Hz, 1 H)；MS (ESI)(m/z)：453.4 (M+H)+；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.97 min；(方法B) tR = 4.11 min.
実施例106
2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、0.6 mg(1.2%収率)を得た：1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (q, J=8.2 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, 計算値 C21H16F3N6O2, 441.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.32 min.
実施例107
2-(キノリン-7-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、0.7 mg(3.3%収率)を得た：1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J=8.2 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, 計算値 C21H16F3N6O2, 441.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.31 min.
実施例108
2-((1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、0.5 mg(3.2%収率)を得た：1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.46 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.70 (ddd, J=9.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 492.1 [(M+H)+, 計算値 C21H15F5N7O2, 492.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.69 min.
実施例109
N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、1.1 mg(7.2%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (br. s., 1H), 9.88 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 476.1 [(M+H)+, 計算値 C19H13F7N5O2, 476.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.20 min.
実施例110
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、0.9 mg(7.4%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.09 (q, J=8.4 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 442.3 [(M+H)+, 計算値 C18H13F4Cl1N5O2, 442.8]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.00 min.
実施例111
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、5.9 mg(34%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.05 (q, J=8.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, 計算値 C18H13F6N6O2, 459.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.74 min.
実施例112
2-(ナフタレン-1-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、1.0 mg(6%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J=8.7 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, 計算値 C22H17F3N5O2, 440.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.77 min.
実施例113
2-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法D(110℃で18時間加熱した)により製造して、11.3 mg(83%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br. s., 1H), 9.50 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.98 (q, J=8.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 426.1 [(M+H)+, 計算値 C18H13F5N5O2, 426.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.40 min.
実施例114
2-(ピリジン-2-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、10.4 mg(63%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 391.1 [(M+H)+, 計算値 C17H14F3N6O2, 391.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.23 min.
実施例115
2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、2.6 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 4.89 (q, J=8.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, 計算値 C22H17F3N5O2, 440.4]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.88 min.
実施例116
2-(シクロペンチルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、8.6 mg(76%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 9.51 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 4H)；LC/MS (ESI) m/e 382.1 [(M+H)+, 計算値 C17H19F3N5O2, 382.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.62 min.
実施例117
2-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、10.6 mg(90%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.41 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 4H), 1.21 (br. s., 1H)；LC/MS (ESI) m/e 396.2 [(M+H)+, 計算値 C18H21F3N5O2, 396.4]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.81 min.
実施例118
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、8.8 mg(70%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.25 (d, J=4.9 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, 計算値 C16H17F3N5O2, 368.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.42 min.
実施例119
2-(シクロブチルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、6.0 mg(53%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, 計算値 C16H17F3N5O2, 368.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.43 min.
実施例120
2-(イソプロピルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、6.2 mg(56%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H)； LC/MS (ESI) m/e 356.1 [(M+H)+, 計算値 C15H17F3N5O2, 356.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.49 min.
実施例121
2-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

(cisアイソマー)
方法A(110℃で2時間加熱した)により製造して、2.5 mg(24%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, 計算値 C22H29F3N5O2, 452.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.45 min.
実施例122
2-((1S,4S)-4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

(transアイソマー)
方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、2.0 mg(19%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 452.3 [(M+H)+, 計算値 C22H29F3N5O2, 452.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.52 min.
実施例123
2-(エチルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で1.5時間加熱した)により製造して、4.1 mg(38%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 342.1 [(M+H)+, 計算値 C14H15F3N5O2, 342.3]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.35 min.
実施例124
2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、2.9 mg(25%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 398.1 [(M+H)+, 計算値 C17H19F3N5O2, 398.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.04 min.
実施例125
2-((3-メチルブタン-2-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、5 mg(62%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (dt, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (dd, J=6.6, 5.6 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, 計算値 C17H21F3N5O2, 384.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.70 min.
実施例126
2-((3,3-ジメチルブタン-2-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、7.6 mg(72%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.07 (qd, J=8.7, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=9.6, 6.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)；LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, 計算値 C18H23F3N5O2, 398.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.85 min.
実施例127
2-(シクロブチルアミノ)-N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で0.5時間加熱した)により製造して、3.2 mg(67%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.14 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 386.4 [(M+H)+, 計算値 C16H16F4N5O2, 386.3]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.53 min.
実施例128
2-(ベンジルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、8.2 mg(63%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.62 (d, J=6.4 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, 計算値 C19H17F3N5O2, 404.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.54 min.
実施例129
2-((2-フルオロベンジル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、16.4 mg(81%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, J=7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, 計算値 C19H16F4N5O2, 422.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.55 min.
実施例130
2-(シクロプロピルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、7.0 mg(76%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 2.85 (dd, J=7.0, 3.4 Hz, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 354.1 [(M+H)+, 計算値 C15H15F3N5O2, 354.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.20 min.
実施例131
2-((4-フルオロベンジル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、9.6 mg(78%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.03 (q, J=8.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, 計算値 C19H16F4N5O2, 422.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.57 min.
実施例132
2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、9.3 mg(76%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.05 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 448.0 [(M+H)+, 計算値 C20H17F3N5O4, 448.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.48 min.
実施例133
2-((2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(80℃で3時間加熱した)により製造して、3.9 mg(24%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.51 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, 計算値 C19H23F3N5O3, 426.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.30 min.
実施例134
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、6.4 mg(47%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.38 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.72 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 472.1 [(M+H)+, 計算値 C20H16F6N5O2, 472.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.81 min.
実施例135
2-(メチルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(80℃で1.5時間加熱した)により製造して、1.0 mg(7%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, 計算値 C13H13F3N5O2, 328.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.98 min.
実施例136
N-(6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で0.5時間加熱した)により製造して、4.6 mg(83%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H)；LC/MS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, 計算値 C15H16F4N5O2, 374.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.62 min.
実施例137
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、2 mg(17%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 9.36 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.81 (d, J=5.5 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 472.1 [(M+H)+, 計算値 C20H16F6N5O2, 472.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.80 min.
実施例138
2-((1-フェニルエチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、6.9 mg(68%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 418.1 [(M+H)+, 計算値 C20H19F3N5O2, 418.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.64 min.
実施例139
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、6.3 mg(51%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 418.1 [(M+H)+, 計算値 C20H19F3N5O2, 418.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.64 min.
実施例140
2-((3-フルオロベンジル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、8.2 mg(66%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br. s., 1H), 9.39 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 7.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.03 (q, J=8.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, 計算値 C19H16F4N5O2, 422.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.56 min.
実施例141
N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(100℃で1.5時間加熱した)により製造して、3.3 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.32 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.05 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 396.1 [(M+H)+, 計算値 C14H12F6N5O2, 396.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.42 min.
実施例142
2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1.5時間加熱した)により製造して、9.9 mg(76%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.09 (q, J=8.4 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)+, 計算値 C18H22F3N6O2, 411.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.50 min.
実施例143
2-((1-(アダマンタン-1-イル)エチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、12.0 mg(74%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 476.3 [(M+H)+, 計算値 C24H29F3N5O2, 476.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.52 min.
実施例144
2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、7.1 mg(49%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.32 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 540.1 [(M+H)+, 計算値 C21H15F9N5O2, 540.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.03 min.
実施例145
2-((1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、31.9 mg(85%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 - 9.67 (m, 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.39 (br. s., 2H), 1.13 - 1.02 (m, 12H)；LC/MS (ESI) m/e 467.3 [(M+H)+, 計算値 C22H30F3N6O2, 467.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.69 min.
実施例146
2-((1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、7.5 mg(66%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.31 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 5.19 - 4.99 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, 計算値 C20H17F5N5O2, 454.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.73 min.
実施例147
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で20分間加熱した)により製造して、4.0 mg(59%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 346.2 [(M+H)+, 計算値 C20H20N5O1, 346.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.59 min.
実施例148
2-(シクロペンチルアミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、6.2 mg(94%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 378.1 [(M+H)+, 計算値 C21H21F1N5O1, 378.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.80 min.
実施例149
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、6.3 mg(36%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.99 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, 計算値 C26H18F2N5O1, 454.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.02 min.
実施例150
2-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、10.5 mg(90%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, 計算値 C22H23F1N5O1, 392.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.95 min.
実施例151
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、6.3 mg(36%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 - 9.82 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (t, J=7.3 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, 計算値 C22H16F2N5O1, 404.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.69 min.
実施例152
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で1.5時間加熱した)により製造して、3.0 mg(23%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 352.1 [(M+H)+, 計算値 C19H19F1N5O1, 352.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.55 min.
実施例153
2-(シクロプロピルアミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、9.4 mg(99%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 350.1 [(M+H)+, 計算値 C19H17F1N5O1, 350.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.43 min.
実施例154
N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.6 mg(26%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 436.2 [(M+H)+, 計算値 C26H19F1N5O1, 436.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.97 min.
実施例155
2-((2,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、2.3 mg(19%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.4 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, 計算値 C22H14F4N5O1, 440.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.83 min.
実施例156
2-(シクロヘキシルアミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、12.5 mg(85%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1H), 9.31 (br. s., 1H), 8.53 (t, J=4.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.40 (m, 8H), 7.13 (br. s., 1H), 1.77 - 1.50 (m, 5H), 1.13 (br. s., 5H)；LC/MS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 計算値 C22H24N5O1, 374.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.96 min.
実施例157
2-((3,3-ジメチルブタン-2-イル)アミノ)-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、10.8 mg(79%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.37 (br. s., 1H), 8.52 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 1.00 (br. s., 3H), 0.75 (br. s., 9H)；LC/MS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, 計算値 C22H25N5O1, 394.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.01 min.
実施例158
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(80℃で1.5時間加熱した)により製造して、2.1 mg(19%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 342.1 [(M+H)+, 計算値 C17H14F2N5O1, 342.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.19 min.
実施例159
2-((1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、0.8 mg(5%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, 計算値 C25H18F2N7O1, 470.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.78 min.
実施例160
2-((4-(tert-ブチル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で2時間加熱した)により製造して、3.2 mg(16%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.16 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.37 - 1.17 (m, 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.92 - 0.77 (m, 9H)；LC/MS (ESI) m/e 448.3 [(M+H)+, 計算値 C26H31F1N5O1, 448.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.64 min.
実施例161
N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で0.5時間加熱した)により製造して、1.5 mg(15%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, 計算値 C21H16F1N6O1, 387.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.38 min.
実施例162
N-(4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で3時間加熱した)により製造して、7.3 mg(46%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, 計算値 C22H24F1N6O1, 407.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.60 min.
実施例163
N-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で20分間加熱した)により製造して、6.7 mg(100%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 369.1 [(M+H)+, 計算値 C21H17N6O1, 369.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.35 min.
実施例164
N-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、4.6 mg(62%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, 計算値 C20H14F2N7O1, 406.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.61 min.
実施例165
2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(4-フェニルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.8 mg(45%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 389.2 [(M+H)+, 計算値 C22H25N6O1, 389.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.62 min.
実施例166
N-(6-クロロ-4-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で2時間加熱した)により製造して、5.3 mg(59%収率)を得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.84 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, J=7.6 Hz, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 5H), 0.56 (br. s., 2H)；LC/MS (ESI) m/e 404.5 [(M+H)+, 計算値 C19H23Cl1N5O3, 404.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.00 min.
実施例167
N-(6-クロロ-4-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(100℃で2時間加熱した)により製造して、2.3 mg(10%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)+, 計算値 C21H27Cl1N5O4, 448.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.67 min.
実施例168
2-モルホリノ-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、7.6 mg(50%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 429.1 [(M+H)+, 計算値 C20H19Cl1F1N6O2, 429.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.67 min.
実施例169
2-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、3.2 mg(19%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, 計算値 C20H18Cl1F2N6O2, 447.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.75 min.
実施例170
2-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、6.4 mg(39%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.55 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 429.2 [(M+H)+, 計算値 C20H19Cl1F1N6O2, 429.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.75 min.
実施例171
2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、2.3mg(13%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 4.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 447.0 [(M+H)+, 計算値 C20H18Cl1F2N6O2, 447.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.72 min.
実施例172
N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、4.7 mg(28%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 479.4 [(M+H)+, 計算値 C21H19F4N6O3, 479.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.93 min.
実施例173
N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、7.8 mg(67%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.09 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 0.97 (s, 9H)(t-Buの隣の2つのプロトンは、3.33の溶媒ピークに隠れているようであった)；LC/MS (ESI) m/e 389.5 [(M+H)+, 計算値 C19H26F1N6O2, 389.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.78 min.
実施例174
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(110℃で18時間加熱した)により製造して、3.6 mg(24%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, 計算値 C21H19F1N7O2, 420.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.47 min.
実施例175
N-(6-フルオロ-4-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(110℃で終夜加熱した)により製造して、2.8 mg(32%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.11 (t, J = 4.3 Hz, 4H)(one NH was missing)；LC/MS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 計算値 C17H20F1N6O3, 375.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.90 min.
実施例176
2-((4-シアノフェニル)アミノ)-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(110℃で18時間加熱した)により製造して、2.9 mg(19%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.97 (tt, J = 12.9, 5.2 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, 計算値 C22H19F3N7O1, 454.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.82 min.
実施例177
N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、2.3 mg(35%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.95 (d, J = 6.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 429.2 [(M+H)+, 計算値 C21H20F3N6O1, 429.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.87 min.
実施例178
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で4時間加熱した)により製造して、1.3 mg(20%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 8.5 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 463.2 [(M+H)+, 計算値 C21H19Cl1F3N6O1, 463.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.04 min.
実施例179
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、2.5 mg(40%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.18 (s, 4H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.45 (dt, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 0.33-0.19 (m, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 407.3 [(M+H)+, 計算値 C19H22F3N6O1, 407.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.80 min.
実施例180
N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で1時間加熱した)により製造して、3.8 mg(52%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.93 (s, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, 計算値 C21H19F4N6O1, 447.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.88 min.
実施例181
2-((4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で4時間加熱した)により製造して、2.7 mg(42%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.95 (s, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 495.2 [(M+H)+, 計算値 C22H20F5N6O2, 495.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.92 min.
実施例182
2-((4-クロロフェニル)アミノ)-N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、2.1 mg(27%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, 計算値 C22H22Cl1F2N6O1, 459.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.89 min.
実施例183
N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で4時間加熱した)により製造して、0.3 mg(5%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.98 (tt, J = 12.9, 5.4 Hz, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 497.1 [(M+H)+, 計算値 C22H19F6N6O1, 497.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.13 min.
実施例184
N-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で4時間加熱した)により製造して、3.4 mg(63%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 437.1 [(M+H)+, 計算値 C20H24F3N6O2, 437.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.40 min.
実施例185
N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、2.7 mg(16%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, 計算値 C23H16F4N5O1, 454.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.25 min.
実施例186
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、6.5 mg(74%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 計算値 C20H19F1N5O1, 364.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.71 min.
実施例187
N-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(140℃で終夜加熱した)により製造して、2.7 mg(15%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 470.4 [(M+H)+, 計算値 C23H16F4N5O2, 470.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 3.24 min.
実施例188
2-((シクロブチルメチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、5.0 mg(43%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 383.4 [(M+H)+, 計算値 C16H18F3N6O2, 383.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.92 min.
実施例189
2-(ネオペンチルアミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、4.6 mg(35%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 385.5 [(M+H)+, 計算値 C16H20F3N6O2, 385.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.97 min.
実施例190
2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で2時間加熱した)により製造して、6.1 mg(45%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.26 (d, J = 13.4 Hz, 2H)；LC/MS (ESI) m/e 413.4 [(M+H)+, 計算値 C17H20F3N6O3, 413.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.35 min.
実施例191
2-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、4.7 mg(38%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, 計算値 C16H18F3N6O3, 399.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.26 min.
実施例192
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、5.0 mg(35%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 369.4 [(M+H)+, 計算値 C15H16F3N6O2, 369.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.64 min.
実施例193
2-((4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、8.0 mg(67%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 3H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 401.1 [(M-H)-, 計算値 C21H14Cl1N6O1, 401.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.97 min.
実施例194
2-([1,1'-ビフェニル]-3-イルアミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、8.8 mg(79%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H)；LC/MS (ESI) m/e 367.2 [(M-H)-, 計算値 C21H15N6O1, 367.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.71 min.
実施例195
2-((6-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、0.3 mg(5%収率)を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 計算値 C20H16N7O1, 370.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.65 min.
実施例196
2-((2'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.5 mg(41%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 20.1, 13.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)；LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, 計算値 C22H19N6O1, 383.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.88 min.
実施例197
2-(((2-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.1 mg(67%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.98 (tt, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.5, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.43 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.54 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.02 (dt, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, 計算値 C19H17F2N6O1, 383.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.51 min.
実施例198
2-(((2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.4 mg(73%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 3.52 (d, J = 60.4 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 1H), 0.90 (dt, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 365.1 [(M+H)+, 計算値 C19H18F1N6O1, 365.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.48 min.
実施例199
2-(((2-(3-メトキシフェニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、3.4 mg(63%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.93 (dt, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 1H), 0.99 (q, J = 5.9, 5.0 Hz, 1H), 0.93 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 377.1 [(M+H)+, 計算値 C20H21N6O2, 377.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.41 min.
実施例200
2-(((2-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で1時間加熱した)により製造して、4.1 mg(68%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 3.77-3.42 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.98 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 365.1 [(M+H)+, 計算値 C19H18F1N6O1, 365.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.49 min.
実施例201
2-(フェニルアミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で40分間加熱した)により製造して、4.4 mg(58%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 292.9 [(M+H)+, 計算値 C15H22F1N6O1, 293.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.04 min.
実施例202
2-(((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)-N-(ピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(150℃で2時間加熱した)により製造して、1.8 mg(31%収率)を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.20 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 9.4, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 10.54-9.92 (m, 1H)；LC/MS (ESI) m/e 333.1 [(M+H)+, 計算値 C18H17N6O1, 333.1]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.23 min.
実施例203
2-((シクロブチルメチル)アミノ)-N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、3.1 mg(29%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 370.5 [(M+H)+, 計算値 C18H24N7O2, 370.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.18 min.
実施例204
2-((シクロブチルメチル)アミノ)-N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、2.6 mg(22%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 372.2 [(M+H)+, 計算値 C18H26N7O2, 372.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 2.28 min.
実施例205
2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で4時間加熱した)により製造して、2.4 mg(25%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 356.4 [(M+H)+, 計算値 C17H22N7O2, 356.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.93 min.
実施例206
N-(4-モルホリノピリミジン-5-イル)-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド

方法A(100℃で40分間加熱した)により製造して、3.8 mg(44%収率)を得た：LC/MS (ESI) m/e 400.1 [(M+H)+, 計算値 C19H26N7O3, 400.2]；LC/MS 保持時間 (方法A)：tR = 1.67 min.
当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で限定的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は本発明に包含されると意図される。

Claims (10)

  1. 式I：
    [式中、
    R1は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、(Ar2)アルキル、((Ar2)シクロアルキル)アルキル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、Ar2またはAr3であるか；あるいは
    R1は、(アダマンチル)アルキル、(オキセタニル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、(ベンゾジオキソラニル)アルキル、オキセタニル、(アルキル)ピペリジニル、(ペンタアルキル)ピペリジニル、アルコキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアルキルテトラヒドロピラニル、(ジハロフェニル)ピラゾリル、アセトアミドピリジニル、(ジアルキルアミノ)アルコキシピリジニル、ピリダジニル、(イミジゾリル)フェニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり；
    R2は、N(R3)(R4)、ジオキソラニル、(アルキル)ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
    R3は、水素、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルであるか、またはAr2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり；
    R4は、水素またはアルキルであるか；または、一緒になってN(R3)(R4)は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、かつアルキルおよびハロから選択された0〜4個の置換基で置換されており；
    Ar1は、3-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており；
    Ar2は、フェニルまたはピリジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびフェニル(これは、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されており；および
    Ar3は、ピラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルであって、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. R1が、Ar2である、請求項１記載の化合物。
  3. Ar1が、3-ピリジニルまたは5-ピリミジニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
  4. Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換された3-ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
  5. Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、(R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、R2およびAr2からなる群から選択される0〜3個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ar2が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  7. 請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、神経変性障害、精神疾患、癌、代謝性疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患、障害または症状の治療方法。
  9. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、アルツハイマー病、前頭側頭型痴呆、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、ハンチントン病、末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄外傷および血管性痴呆からなる群から選択される症状の治療方法。
  10. アルツハイマー病の治療に関する、請求項９記載の方法。
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