CN101605778A - 某些取代的酰胺、其制备方法及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体。描述了包含至少一种本发明的化学个体以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物的药物组合物。描述了治疗罹患某些应答Btk活性和/或B细胞活性抑制的疾病的患者的方法。描述了用于确定样品中存在Btk的方法。

Description

某些取代的酰胺、其制备方法及使用方法
本申请要求2006年9月11日提交的美国临时申请60/843851的申请日的利益。
本文提供某些取代的酰胺和相关化合物、包含这些化合物的组合物和它们的使用方法。
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。
经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号(biological output)，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损和BCR刺激后持续的钙信号的显著减弱有关。
Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。
大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的蛋白质系治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗若干自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。
Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α和其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人Btk缺陷与激活的单核细胞产生TNF-α大大减少有关。
因此，抑制Btk活性可以用于治疗变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘。而且，据报道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B细胞淋巴瘤和白血病。
提供至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体：
(式1)
其中：
R选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、卤代和羟基；
R21和R22独立地选自氢和任选地取代的低级烷基；
R16选自氢、氰基、任选地取代的环烷基和任选地取代的低级烷基；
A选自任选地取代的5-元杂芳基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的嘧啶基和任选地取代的吡嗪基；
L选自任选地取代的C0-C4亚烷基、-O-任选地取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO)-、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-；并且
G选自氢、卤代、羟基、烷氧基、硝基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的甲脒基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
提供药物组合物，其包含至少一种本文所述的化学个体以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。
提供包装的药物组合物，其包含
本文所述的药物组合物；和
关于使用所述组合物治疗罹患应答抑制Btk活性的疾病的患者的说明书。
提供用于治疗患有应答抑制Btk活性的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种本文所述的化学个体。
提供用于治疗患有选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应和变态反应性疾病的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种本文所述的化学个体。
提供用于提高癌细胞对化疗的敏感性的方法，其包括向正在接受用化疗剂化疗的患者给药足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的至少一种本文所述的化学个体。
提供减少用药差错和提高正在治疗应答Btk活性抑制的疾病的患者的治疗顺应性的方法，所述方法包括提供本文所述的包装的药物制剂，其中所述说明书还包括有关所述包装的药物组合物的禁忌证和不良反应的信息。
提供用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Btk的细胞与足以可检测地降低体外ATP水解水平的量的至少一种本文所述的化学个体接触。
提供用于确定样品中存在Btk的方法，其包括在允许测定Btk活性的条件下使所述样品与至少一种本文所述的化学个体接触，测定所述样品中Btk活性的水平，并且由此确定所述样品中存在或不存在Btk。
如本说明中使用的，以下词语和短语通常意在具有如下所述的意义，除了使用它们的上下文另外指示的范围。以下缩写词和术语在全文中具有所指示的意义：
如本文中使用的，当任何变量在化学式中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。根据专利中英文单词“a”和“the”的一般意义，例如提及“a”激酶或“the”激酶包括一种或多种激酶。
不处于两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2经碳原子连接。
如本文中使用的，术语“至少一种化学个体”不能与术语“化合物”互换。
用“任选的”或“任选地”指随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，这种叙述包括所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域的技术人员会理解，对于任何含有一个或多个取代基的基团，这些基团不意在引入任何空间上不切实际的、合成上不可行的和/或本质上不稳定的取代或取代型式。
“烷基”包括具有所指示的碳原子数(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，例如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-C6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个亚类，指与烷基相同但是具有两个连接点的基团。亚烷基组通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，例如2-6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键而C1亚烷基是亚甲基。当命名具有特定碳原子数的烷基基团时，意在包括所有具有该碳原子数的几何异构体；因此，例如，“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”指具有1-4个碳的烷基。
“环烷基”表示具有特定碳原子数(通常3-7个环碳原子)的饱和的烃环基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基以及桥连的和笼型饱和环基，例如降冰片烷。
用“烷氧基”指经氧桥连接的具有所示数量的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有经氧桥连接的1-6个碳原子。“低级烷氧基”指具有1-4个碳的烷氧基。
“酰基”指基团(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母结构连接，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所述。酰基具有所示数量的碳原子，并且酮基碳包括在编号的碳原子中。例如C2酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
用“烷氧羰基”指经羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中所述烷氧基具有所示数量的碳原子。因此，C1-C6烷氧羰基是经其氧与羰基连接基连接的具有1-6个碳原子的烷氧基。
“氨基”指基团-NH2。
术语“氨羰基”指基团-CONRbRc，其中
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与和它们连接的氮形成任选地取代的5-至7-元含氮杂环烷基，所述杂环烷基任选地在杂环烷基环中包含1或2个另外的选自O、N和S的杂原子；
其中各取代的基团独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”包括：
5-和6-元碳环芳环，例如苯；
二环的环体系，其中至少一个环是碳环的且是芳香性的，例如萘、1，2-二氢化茚和1，2，3，4-四氢化萘；和
三环的环体系，其中至少一个环是碳环的且是芳香性的，例如芴。
例如，芳基包括与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环稠合的5-和6-元碳环芳环。对于这种其中仅一个环是碳环芳环的稠合二环环体系，连接的点可以位于碳环芳环或杂环烷基环。由取代的苯衍生物形成的并且在环原子具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基。通过从名称以“基”结尾的单价多环烃基的具有自由价的碳原子去除一个氢原子而衍生出的二价基通过在相应的单价基的名称中加入“亚基”来命名，例如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式包括以下单独定义的杂芳基或与之重叠。因此，如果一个或多个碳环芳环与杂环烷基芳环稠合，那么所得环体系是杂芳基，不是如本文所定义的芳基。
术语“芳氧基”指基团-O-芳基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，并且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指具有特定数量碳原子、被一个或多个卤素原子、至多可容许数量的卤素原子取代的如上定义的烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“杂芳基”包括：
含有一个或多个(例如1-4个，或在某些实施方案中1-3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳的5-至7-元芳族单环；和
含有一个或多个(例如1-4个，或在某些实施方案中1-3个)选自N、O和S的杂原子且其余环原子是碳且其中至少一个杂原子存在于芳环中的二环杂环烷基环。
例如，杂芳基包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂环烷基芳环。对于这种其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合的二环杂芳基环体系，连接的点可能位于杂芳环或环烷基环。当杂芳基中的S和O原子总数超过1时，那些杂原子互不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中的S和O原子总数不大于2。在某些实施方案中，芳族杂环中的S和O原子总数不大于1。杂芳基的例子包括但不限于(其从指定次序为1的键合位置开始编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基、5，6，7，8-四氢异喹啉。通过从名称以“基”结尾的单价杂芳基的具有自由价的碳原子去除一个氢原子而衍生出的二价基通过在相应的单价基的名称中加入“亚基”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基是吡啶亚基。杂芳基不包括或不与如上定义的芳基重叠。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，例如吡啶基N-氧化物。
在术语“杂芳基烷基”中，杂芳基和烷基如本文定义，并且连接点在烷基上。该术语包括但不限于吡啶基甲基、苯硫基甲基和(吡咯基)-1-乙基。
用“杂环烷基”指通常具有3-7个环原子的单脂族环，所述环除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以及包含至少一个前述杂原子的组合以外还含有至少2个碳原子。适合的杂环烷基包括例如(其从指定次序为1的键合位置开始编号)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基(2，5-piperzinyl)。还考虑吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其从指定次序为1的氧开始编号)。取代的杂环烷基还包括被一个或多个氧代基团取代的环体系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基，和包含一个或多个-SO-或-SO2-基团的环体系。
“甲脒基(Carbamimidoyl)”指基团-C(＝NH)-NH2。
“取代的甲脒基”指基团-C(＝NRe)-NRfRg，其中Re、Rf和Rg独立地选自：氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环烷基，条件是Re、Rf和Rg中至少一个不是氢，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc独立地选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
如本文使用的，“调节”指作为直接或间接地应答式1的化合物的存在、相对于所述化合物不存在时的激酶活性的所述激酶活性的变化。这种变化可以是活性增加或活性减少，并且可以归因于所述化合物与所述激酶的直接相互作用，或归因于所述化合物与一种或多种转而影响激酶活性的其它因素的相互作用。例如，所述化合物的出现可能通过直接与所述激酶结合、通过(直接地或间接地)使另一因素增加或减少所述激酶的活性、或通过(直接地或间接地)增加或减少存在于细胞或生物体中的激酶的量来增加或减少激酶活性。
术语“硫烷基(sulfanyl)”包括以下基团：-S-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选地取代的芳基)、-S-(任选地取代的杂芳基)和-S-(任选地取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括基C1-C6烷基硫烷基。
术语“亚硫酰基”包括以下基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选地取代的芳基)、-S(O)-(任选地取代的杂芳基)、-S(O)-(任选地取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选地取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括以下基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选地取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选地取代的芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选地取代的烷氧基)、-S(O2)-(任选地取代的芳氧基)、-S(O2)-(任选地取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选地取代的杂环氧基)和-S(O2)-(任选地取代的氨基)。
如本文使用的，术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被来自所示组的选择取代，条件是不超过所指定的原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，那么所述原子上的两个氢被取代。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才被容许。稳定的化合物或稳定的结构意指足够强大能经得住从反应混合物中分离和随后配制成至少具有实际效用的药剂的化合物。除非另外指出，取代基的名字加入核心结构。例如，应该理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，除非另外明确定义，分别指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、氧代、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的酰基”指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母结构连接，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基分别指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。在一些实施方案中，取代的烷氧基是“聚烷氧基”或-O-(任选地取代的亚烷基)-(任选地取代的烷氧基)，并且包括基团例如-OCH2CH2OCH3，和乙二醇醚的残基例如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20、例如2-10、例如2-5的整数。另一种取代的烷氧基是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10、例如1-4的整数。
术语“取代的烷氧羰基”指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团经羰基官能团与母结构连接，并且其中取代的指其中一个或多个(例如至多5个，例如至多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的氨基”指基团-NHRd或-NRdRd，其中各个Rd独立地选自：羟基、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的酰基、氨羰基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、烷氧羰基、亚硫酰基和磺酰基，条件是只有一个Rd可以是羟基，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别指其中一个和多个(例如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；并且
Rc选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或者
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选地取代的杂环烷基；并且
其中各任选地取代的基团是未取代的或独立地被一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；并且
其中任选地取代的酰基、氨羰基、烷氧羰基、亚硫酰基和磺酰基如本文定义。
术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通过用例如过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域的技术人员熟悉实施N-氧化的反应条件。
式1的化合物包括但不限于式1的化合物的光学异构体、外消旋物和它们的其它混合物。在这些情况中，单一对映体或非对映体，即旋光形式可以通过不对称合成或通过外消旋物的拆分来获得。外消旋物的拆分可以例如通过常规方法，例如在拆分试剂的存在下结晶、或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的层析来实施。而且，式1的化合物包括Z-和E-形式(或顺式-和反式-形式)的具有碳-碳双键的化合物。在式1的化合物以各种互变异构的形式存在的情况下，本发明的化学个体包括该化合物的所有互变异构形式。式1的化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物。
本发明的化学个体包括但不限于式1的化合物和其所有药学上可接受的形式。本文所述化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。因此，术语“化学个体(chemical entity)”和“化学个体(chemical entities)”还包括药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物。
“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；以及有机酸盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、和链烷酸盐，例如醋酸盐、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等盐。同样地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
而且，如果得到的式1的化合物为酸加成盐，那么可以通过碱化所述酸式盐的溶液来获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，那么加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法通过使所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理所述溶液来制备。本领域的技术人员理解各种可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的合成方法。
如上所述，前药也落入化学个体的范围，例如式1的化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前药”包括当向患者给药时，例如在所述前药的代谢过程之后变成式1的化合物的任何化合物。前药的例子包括但不限于所述式1的化合物中的官能团(例如醇或胺基)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。
术语“溶剂合物”指通过溶剂和化合物的相互作用而形成的化学个体。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
术语“螯合物”指通过化合物与金属离子在两个(或多个)点的配位作用而形成的化学个体。
术语“非共价复合物”指通过化合物和其它分子的相互作用(其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键)而形成的化学个体。例如，络合可以经范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)发生。
术语“氢键”指负电性原子(也称为氢键受体)和与第二个相对负电性原子(也称为氢键供体)连接的氢原子之间的缔合形式。合适的氢键供体和受体在药物化学中是充分理解的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogen Bond，Freeman，San Francisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals″，Accounts of ChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))。
如本文使用的术语“基团”、“基”或“片段”是同义的并且意在指示可与分子的键或其它片段连接的分子的官能团或片段。
术语“活性剂”用于指示具有生物活性的化学个体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药物效用的化合物。例如活性剂可以是抗癌治疗剂。
术语“治疗有效量的”本发明的化学个体指当向人或非人类患者给药时能有效地提供治疗益处(例如改善症状、延缓疾病进展或防止疾病)的量，例如，治疗有效量可以是足以减少应答抑制Btk活性的疾病的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减少癌症症状、变态反应性疾病的症状、自身免疫和/或炎性疾病的症状、或急性炎症反应的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以减少生物体中可检测的癌细胞的数量、可检测地延缓或阻止癌性肿瘤生长的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以使癌性肿瘤缩小的量。在某些情况下，患癌症的患者可能不表现受累的症状。在一些实施方案中，化学个体的治疗有效量是足以防止明显增加或明显减少患者血液、血清或组织中的癌细胞或癌标记物的可检测水平的量。在本文所述的用于治疗变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量还可以是当向患者给药时足以可检测地延缓疾病的进展、或防止被给予所述化学个体的所述患者表现所述变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的症状的量。在某些本文所述的用于治疗变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量还可以是足以产生所述患者血液或血清中标记蛋白或细胞类型的量的可测定的减少的量。例如，在一些实施方案中治疗有效量是足以明显减少B细胞活性的本文所述的化学个体的量。在另一个例子中，在一些实施方案中治疗有效量是足以明显减少B细胞数量的本文所述的化学个体的量。在另一个例子中，在一些实施方案中治疗有效量是足以明显减少具有重症肌无力疾病的患者的血液中抗乙酰胆碱受体抗体的水平的量。
术语“抑制”指生物活性或过程的基线活性明显减少。“抑制Btk活性”指作为直接或间接应答至少一种本文所述的化学个体的存在、相对于不存在所述至少一种化学个体时的Btk活性的Btk活性的减少。活性降低可能是由于所述化合物与Btk的直接相互作用、或由于本文所述的化学个体与转而影响Btk活性的一种或多种其它因素的相互作用。例如，化学个体的存在可以通过直接与Btk结合、通过(直接地或间接地)使另一因素减少Btk的活性、或通过(直接地或间接地)减少存在于细胞或生物体中的Btk的量来减少Btk活性。
抑制Btk活性还指在针对Btk活性的标准生物测定例如下述的ATP水解测定中可观察地抑制Btk活性。在一些实施方案中，本文所述的化学个体具有小于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于小于100纳摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于10纳摩尔的IC50值。
“抑制B细胞活性”指作为直接或间接应答至少一种本文所述的化学个体的存在、相对于不存在所述至少一种化学个体时的B细胞活性的B细胞活性的减少。活性降低可能是由于所述化合物与Btk或与转而影响B细胞活性的一种或多种其它因素的直接相互作用。
抑制B细胞活性还指在标准测定例如下述的测定中可观察地抑制CD86的表达。在一些实施方案中，本文所述的化学个体具有小于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于小于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，化学个体具有小于或等于500纳摩尔的IC50值。
“B细胞活性”还包括一种或多种B细胞膜受体、或膜结合免疫球蛋白例如IgM、IgG和IgD的激活、重分配、重组或帽化。大多数B细胞还具有以抗原-抗体复合物或聚集的IgG形式的IgG Fc部分的膜受体。B细胞载有补体的激活成分、例如C3b、C3d、C4和Clq的膜受体。这些不同的膜受体和膜结合免疫球蛋白具有膜流动性并且可以经历可启动信号转导的重分配和帽化。
B细胞活性还包括合成或产生抗体或免疫球蛋白。免疫球蛋白由B细胞系合成并且具有共同的结构特征和结构单位。五种免疫球蛋白类型，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE根据它们的重链的结构差异，包括氨基酸序列和多肽链的长度来识别。给定抗原的抗体可以在所有或几类免疫球蛋白中检测到或可能限于单一类或亚类免疫球蛋白。同样地，自身抗体或自身免疫抗体可能属于一类或几类免疫球蛋白。例如，类风湿因子(IgG的抗体)最经常地识别为IgM免疫球蛋白，但是也能由IgG或IgA组成。
而且，B细胞活性还意在包括一系列事件，所述事件导致B细胞由前体B淋巴细胞的克隆扩充(增殖)和分化为合成抗体的浆细胞，这与抗原结合以及与来自其它细胞的细胞因子信号结合起来发生。
“抑制B细胞增殖”指抑制异常B细胞、例如癌性B细胞如淋巴瘤B细胞的增殖和/或抑制正常的非患病的B细胞的增殖。术语“抑制B细胞增殖”指无论在体外或体内任何明显地减少B细胞的数量。因此，体外抑制B细胞增殖是与不接触至少一种本文所述的化学个体的匹配样本相比，任何明显地减少与所述化学个体接触的体外样品中的B细胞数量。
抑制B细胞增殖还指在针对B细胞增殖的标准胸腺嘧啶核苷掺入法(thymidine incorporation assay)例如本文所述的测定中可观察地抑制B细胞增殖。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于10微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于小于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，所述化学个体具有小于或等于500纳摩尔的IC50值。
“变态反应”或“变态反应性疾病”指对物质(变应原)的获得性超敏反应。变态反应性病症包括湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症。
“哮喘”指以炎症、气道变窄和气道对吸入剂的反应性增加为特征的呼吸系统病症。哮喘是频繁地，但不是唯一地与特应性或变应性症状有关。
用“显著性的”指在统计显著性的标准参数检验例如t检验中(其中p＜0.05)在统计学上显著性的任何可检测的变化。
“应答Btk活性抑制的疾病”是这样的疾病，其中抑制Btk激酶提供治疗益处，例如改善症状、减少疾病进展、预防或延缓疾病发作、或抑制某些细胞类型(单核细胞、B细胞和肥大细胞)的异常活性。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指对患者的疾病的任何处理，包括：
a)预防所述疾病，即致使不产生所述疾病的临床症状；
b)抑制所述疾病；
c)延缓或阻止临床症状的产生；和/或
d)减轻所述疾病，即使临床症状消退。
“患者”指已经或将要成为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物。本发明的方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物；在一些实施方案中，所述患者是人；在一些实施方案中，所述患者选自猫和狗。
提供至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体：
Figure A20078004189900341
(式1)
其中：
R选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、卤代和羟基；
R21和R22独立地选自氢和任选地取代的低级烷基；
R16选自氢、氰基、任选地取代的环烷基和任选地取代的低级烷基；
A选自任选地取代的5-元杂芳基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的嘧啶基和任选地取代的吡嗪基；
L选自任选地取代的C0-C4亚烷基、-O-任选地取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO)-、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-；并且
G选自氢、卤代、羟基、烷氧基、硝基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的甲脒基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤代、低级烷氧基和杂芳基。
在某些实施方案中，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低级烷基。
在某些实施方案中，R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基。
在某些实施方案中，R选自5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基的取代的5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自低级烷基。
在某些实施方案中，R选自5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基。
在某些实施方案中，R选自6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
在某些实施方案中，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、硝基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、和杂芳基。
在某些实施方案中，R是被杂环烷基(例如哌啶-1-基)取代的苯基。
在某些实施方案中，R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤代、低级烷氧基和杂芳基。
在某些实施方案中，R是4-低级烷基苯基。在某些实施方案中，R是4-叔丁基苯基。
在某些实施方案中，R是选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、和杂芳基。
在某些实施方案中，R是6-低级烷基吡啶基。在某些实施方案中，R是6-叔丁基吡啶基。
在某些实施方案中，L选自任选地取代的C0-C4亚烷基、-O-任选地取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。
在某些实施方案中，L选自任选地取代的C0-C4亚烷基和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。
在某些实施方案中，L是共价键。在某些实施方案中，L是-(C＝O)-。
在某些实施方案中，G选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的烷基。在某些实施方案中，G选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的低级烷基。在某些实施方案中，G选自氢、环烷基和低级烷基。在某些实施方案中，G选自环丙基、甲基和叔丁基。
在某些实施方案中，G选自
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的(C1-C6)烷基；或其中R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选地取代的5-至7-元含氮杂环烷基，所述杂环烷基任选地还包含一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子；和
低级烷氧基和被一个或多个羟基取代的低级烷氧基。
在某些实施方案中，G选自
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的(C1-C6)烷基；
任选地取代的哌嗪-1-基；
任选地取代的哌啶-1-基；
任选地取代的吡咯烷基；和
被一个或多个羟基取代的低级烷氧基。
在某些实施方案中，G选自
-NH-环丙基；
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、和任选地被一个或多个选自OH、(C1-C4)烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2的取代基取代的(C1-C6)烷基；和
-OCH2CH2OH。
在某些实施方案中，G选自
吗啉-4-基；
4-低级烷基哌嗪-1-基；
4-羟基哌啶-1-基；
4-低级烷基哌嗪-1-基，其中所述烷基被一个或多个选自CN、OH和SO2-低级烷基的取代基取代；
4-低级烷基哌啶-1-基，其中所述烷基被OH取代；
4-羟基-4-低级烷基哌啶-1-基；
3-酰胺基哌啶-1-基；
4-吗啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基；
3-羟基-3-低级烷基吡咯烷-1-基；和
吡咯烷-2-基。
在某些实施方案中，G选自
吗啉-4-基，
4-甲基哌嗪-1-基，
4-乙基哌嗪-1-基，
4-异丙基哌嗪-1-基，
4-羟基哌啶-1-基，
4-HOCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-NCCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-SO2(Me)CH2CH2-哌嗪-1-基，
4-HOCH2-哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基哌啶-1-基，
3-酰胺基哌啶-1-基，
4-吗啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基，
3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基，和
吡咯烷-2-基。
在某些实施方案中，R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、氰基、卤代和羟基。在某些实施方案中，R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、卤代和羟基。在某些实施方案中，R4选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代。在某些实施方案中，R4是甲基。
在某些实施方案中，R22选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R22选自氢和甲基。在某些实施方案中，R22是氢。
在某些实施方案中，R16选自氢、低级烷基、和被选自任选地取代的低级烷氧基、任选地取代的氨基和任选地取代的酰基的基团取代的低级烷基。
在某些实施方案中，R16选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R16选自氢、甲基和乙基。在某些实施方案中，R16选自甲基和乙基。在某些实施方案中，R16是甲基。
在某些实施方案中，R21选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R21选自氢和甲基。在某些实施方案中，R21是氢。
还提供至少一种选自式2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体：
Figure A20078004189900381
(式2)
其中R4、R16、R22、R21、A、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地取代的杂环烷基、和任选地取代的杂芳基；并且
X选自N和CH。
在某些实施方案中，X是CH。
在某些实施方案中，X是N。
在某些实施方案中，R5选自氢、任选地取代的哌啶基和低级烷基。在某些实施方案中，R5选自氢、任选地取代的哌啶基、异丙基和叔丁基。在某些实施方案中，R5是叔丁基。
还提供至少一种选自式3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体：
Figure A20078004189900391
(式3)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中
Y1、Y2和Y3独立地选自N和CH，条件是Y1、Y2和Y3之一是N。
在某些实施方案中，Y1是N，并且Y2和Y3是CH。在某些实施方案中，Y2是N，并且Y1和Y3是CH。在某些实施方案中，Y3是N，并且Y2和Y1是CH。
还提供至少一种选自式4的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和它们的混合物的化学个体：
Figure A20078004189900401
(式4)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中Y1、Y2和Y3如关于式3的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义。
还提供至少一种选自式5的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体：
Figure A20078004189900402
(式5)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义；并且其中
Z1选自O、S和NR10，并且
R10选自氢和任选地取代的低级烷基。
在某些实施方案中，Z1是O。在某些实施方案中，Z1是S。在某些实施方案中，Z1是NR10。在某些实施方案中，R10选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R10选自氢和甲基。
还提供至少一种选自式6的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和它们的混合物的化学个体：
Figure A20078004189900411
(式6)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中Z1如关于式5的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义。
还提供至少一种选自式7的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和它们的混合物的化学个体：
Figure A20078004189900412
(式7)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中
Z2选自O、S和NR11，并且
R11选自氢和任选地取代的低级烷基。
在某些实施方案中，Z2是O。在某些实施方案中，Z2是S。在某些实施方案中，Z2是NR11。在某些实施方案中，R11选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R11选自氢和甲基。
还提供至少一种选自式8的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和它们的混合物的化学个体：
Figure A20078004189900421
(式8)
其中R4、R16、R22、R21、L和G如关于式1的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，X和R5如关于式2的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义，并且其中Z2如关于式7的化合物所述或如任一前述实施方案中所定义。
在某些实施方案中，所述式1的化合物选自
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(噻唑-2-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(噁唑-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基异噻唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(哒嗪-3-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(吡嗪-2-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(2-(2-吗啉代-2-氧代乙基)噻唑-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(5-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(1-异丙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
1-(1-甲基-3-(1-甲基-5-(2-甲基-3-(4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-酰胺基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-5-羰基)哌啶-3-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-(5-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)噻唑-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
2-{5-[3-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基}噻唑-5-羧酸甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[1-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[5-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5-吡咯烷-2-基-1H-吡唑-3-基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[5-(6-二乙基氨基哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-二乙基氨基哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
N-(3-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-吗啉-4-基甲基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}酰胺；
N-(3-(5-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-吗啉-4-基甲基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(异丙基甲基氨基)甲基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(异丙基甲基氨基)甲基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羟基吡啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羟基吡啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羟基吡啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-二乙基氨基哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羟基甲基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羟基甲基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-甲基磺酰基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-环丙基氨基哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸{3-[5-(6-环丙基氨基哒嗪-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}酰胺；
5-叔丁基吡嗪-2-羧酸(2-甲基-3-{5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(异丙基甲基氨基)甲基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(6-吗啉-4-基甲基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}酰胺；
4-叔丁基-N-[3-(5-{6-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；
5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[b]噻吩-2-羧酸[3-(5-{6-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]哒嗪-3-基氨基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-{5-[6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{5-[6-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-2-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-(乙基甲基氨基)-N-{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{5-[6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)苯甲酰胺；
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-甲基-3-{5-[6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)酰胺；
4-叔丁基-N-{2，4-二氟-5-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}苯甲酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}酰胺；
6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}烟酰胺；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-羧酸{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基}-2-硝基苯甲酰胺；
5-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)吡啶酰胺；
4，4-二甲基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)异苯并二氢吡喃-7-甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺；和
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺。
用于获得本文所述的新型化合物的方法对本领域的普通技术人员会是显而易见的，适当的方法描述于例如以下的反应路线和实施例中以及本文引用的参考文献中。
反应路线1
Figure A20078004189900491
参考反应路线1步骤1，向3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮和粉末碳酸钾在惰性溶剂如DMF中的悬浮液加入过量(例如约1.1当量)的式R16-Q的化合物，其中Q为离去基团，例如卤代。将混合物在室温在氮下搅拌约18h。分离产物式103的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线1步骤2，向式103的化合物在惰性溶剂例如甲苯中的溶液加入过量(例如约1.2当量)的式NH2-A-L-G的化合物、约0.07当量外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、约0.05当量三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和过量(例如约1.4当量)碳酸铯。将混合物在约120℃加热约6h。分离产物式105的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线1步骤3，将式105的化合物和过量(例如约1.1当量)的示于下面的反应路线2中的式207的化合物、0.1当量四(三苯基膦)钯和碱例如碳酸钠在适合的溶剂例如含水1，2-二甲氧基乙烷中的混合物在密闭的微波反应器中加热约5min(135℃，300W)。分离产物式107的化合物，并任选地纯化。
反应路线2
Figure A20078004189900501
参考反应路线2步骤1，向式201的化合物、双(戊酰)二硼(bis(pinacolato)diboron)和碱例如乙酸钾的悬浮液加入约0.03当量的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)。将反应物在约85℃加热约20h。分离产物式203的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线2步骤2，向式203的化合物在极性质子溶剂例如甲醇中的混合物加入10％炭载钯。向化合物加入氢气。将反应物在氢囊压下在室温搅拌约13h。分离产物式205的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线2步骤3，将约1当量式RCOCl的化合物在惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液分批加入式205的化合物和碱例如三乙胺在惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液中。将混合物在室温搅拌约16h。分离产物式207的化合物，并任选地纯化。
反应路线3
Figure A20078004189900511
Figure A20078004189900521
参考反应路线3步骤1，将式301的化合物、过量(例如约1.2当量)的双(新戊基乙二醇)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)和约0.3当量[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(1∶1)和碱例如乙酸钾在适合的溶剂例如二噁烷中的混合物回流下加热约3h。分离产物式303的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线3步骤2，将式303的化合物和10％炭载钯在惰性溶剂例如乙酸乙酯甲醇中的混合物用40psi的氢在室温处理约2h。分离产物式305的化合物，并任选地纯化。
参考反应路线3步骤3，将式305的化合物和碱例如三乙胺在惰性溶剂例如THF中的溶液用约1当量的式RCOCl的酰基氯滴加处理，在室温搅拌混合物约15min。分离产物式307的化合物，并任选地纯化。
在一些实施方案中，本文所述的化学个体作为药物组合物或制剂给药。因此，本发明提供药物制剂，其包含至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体，和至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。
药学上可接受的媒介物纯度必须足够高并且毒性必须足够低以便使它们适合给予被治疗的动物。所述媒介物可以是惰性的或者它可以具有药用益处。与所述化学个体结合使用的媒介物的量足够提供实际数量的用于给药每单位剂量的所述化学个体的物质。
示例性的药学上可接受的载体或其组分是糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如吐温类；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的基本上不会干扰本发明的化学个体的活性的活性剂可以被包含在药物组合物中。
有效浓度的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体与合适的药学上可接受的媒介物混合。在所述化学个体显示不足的溶解度情况下，可以使用使化合物溶解的方法。这些方法是本领域的技术人员已知的，包括但不限于使用共溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂例如吐温，或在碳酸氢钠水溶液中溶解。
混合或加入本文所述的化学个体后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于几个因素，包括预期的给药方式和所述化学个体在所选的媒介物中的溶解度。足够改善被治疗的疾病的症状的有效浓度可以凭经验确定。
本文所述的化学个体可以口服、局部、肠胃外、静脉内、通过肌内注射、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经含服给药、经直肠、作为眼用溶液或通过其它方法在剂量单位制剂中给药。
适合口服使用的剂量制剂包括例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预期口服使用的组合物可以根据任何本领域已知的用于生产药物组合物的方法来制备，并且所述组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上美观、可口的制剂。在一些实施方案中，口服制剂含有0.1-99％的至少一种本文所述的化学个体。在一些实施方案中，口服制剂含有至少5％(重量％)的至少一种本文所述的化学个体。一些实施方案含有25％-50％或5％-75％的至少一种本文所述的化学个体。
口服给药的组合物还包括液态溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合用于制备所述组合物的药学上可接受的载体是本领域中众所周知的。口服制剂可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂例如蔗糖或糖精、味道掩蔽剂和着色剂。
用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的一般组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制。所述制剂还可以含有缓和剂。
本文所述的化学个体可以掺入口服液态制剂，例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。而且，含有这些化学个体的制剂可以作为用于在使用前与水或其它合适的媒介物进行构建的干燥产品提供。所述液态药剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶以及氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯胶)、可以包括食用油(例如杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷基酯(silyl ester)、丙二醇和乙醇)的非水性运载体、和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。
对于混悬剂，一般的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、西黄蓍胶和藻酸钠；一般的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；一般的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠
水性混悬剂含有与适于生产水性混悬剂的赋形剂混和的活性物质。所述赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂；天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇代替物、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐代替物。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。所述油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂(例如上述的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油、或者矿物油例如液体石蜡、或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂、和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨糖醇酐单油酸酯、和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
适合通过加入水来制备水性混悬剂的可分散散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成份。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的例子是以上已经例举的那些。
片剂通常包含常规的药学上可接受的辅剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂例如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流动性。为外观可以加入着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果香料可以是用于咀嚼片的有用辅剂。胶囊剂(包括延时释放(time release)和缓释制剂)通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组份的选择经常取决于次要的因素，像味道、成本和贮存稳定性。
所述组合物还可以通过常规方法进行包衣(通常用pH或时间依赖性包衣)，使得所述化学个体在胃肠道中在期望的局部施用处附近释放，或在不同的时间释放以延长期望的作用。这些剂型通常包含但不局限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
用于口服使用的制剂还可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂提供，或作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂提供。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知的技术使用适合的上述分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的媒介物中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可使用的所述可接受的媒介物包括水、林格液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。而且，脂肪酸例如油酸可用于制备可注射制剂。
本文所述的化学个体可以在无菌介质中肠胃外给药。肠胃外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、鞘内注射或输液技术。本文所述的化学个体根据所述媒介物和所用的浓度，可以悬浮或溶解在所述媒介物中。有利地，可以将辅剂例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂溶解在所述媒介物中。在许多用于肠胃外给药的组合物中，载体包含至少90重量％的总组合物。在一些实施方案中，用于肠胃外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本文所述的化学个体还可以以栓剂的形式给药以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过使药物与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固态但在直肠温度下是液态)混合来制备，并且因此在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可酯和聚乙二醇。
本文所述的化学个体可以配制成凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式用于局部(1ocal)或局部(topical)施用(例如局部施用于皮肤和例如眼睛的粘膜)而施用于眼睛。局部组合物可以是任何形式的，包括例如溶液剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳剂(milk)、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。
所述溶液剂可以用合适的盐配制成0.01％-10％pH 5-7的等渗溶液。本文所述的化学个体还可以配制成透皮贴剂用于经皮给药。
包含至少一种本文所述的化学个体的局部组合物可以与本领域公知的各种载体材料例如水、醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2豆蔻基丙酸酯等混合。
适合用于局部载体的其它材料包括例如软化剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。可以单独地或作为一种或多种材料的混合物使用的这些类型材料各自的例子如下：
代表性的软化剂包括硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、貂油、十六醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六烷醇、鲸蜡醇十六酸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛酯醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；抛射剂，例如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和氧化亚氮；溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原蛋白、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；和粉末，例如天然碳酸钙(chalk)、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本文所述的化学个体还可以以脂质体递药系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式局部给药。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺和磷脂酰胆碱形成。
用于完成所述化学个体的全身递送的其它组合物包括舌下、含服和鼻腔剂型。所述组合物通常包含一种或多种可溶性填充物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇，和粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含上述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
用于吸入的组合物通常可以能够作为干粉给药的溶液剂、混悬剂或乳剂的形式或以使用常规抛射剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂的形式来提供。
本发明的组合物还可以任选地包含活性增强剂。所述活性增强剂可以选自多种分子，所述分子以不同方式起作用以提高或不依赖本文所述的化学个体的疗效。活性增强剂的具体类型包括皮肤渗透促进剂和吸收促进剂。
本发明的药物组合物还可以含有可选自多种分子的其它活性剂，所述分子能够以不同方式起作用以提高至少一种本文所述的化学个体的疗效。这些任选的其它活性剂(当存在时)通常以0.01％-15％的水平用于本发明的组合物中。一些实施方案含有0.1重量％-10重量％的所述组合物。其它实施方案含有0.5重量％-5重量％的所述组合物。
本发明包括包装的药物制剂。这种包装的制剂包含：包含至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体的药物组合物，和使用所述组合物治疗哺乳动物(一般为人类患者)的说明书。在一些实施方案中，所述说明书用于使用所述药物组合物治疗罹患应答Btk活性抑制和/或B细胞活性抑制的疾病的患者。本发明可以包括向例如患者或保健提供者或者作为包装的药物制剂中的标签来提供处方信息。处方信息可以包括例如关于所述药物制剂的功效、剂量和用法、禁忌证和不良反应信息。
在所有上述内容中，所述化学个体可以单独地、作为混合物、或与其它活性剂联合给药。
因此，本发明包括治疗罹患应答Btk活性抑制的疾病的患者例如哺乳动物如人的方法，其包括向具有这种疾病的患者给药有效量的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体。
在Btk与疾病有关的范围内，疾病和疾病症状的减轻、预防法和预防性治疗都在本发明的范围内。在一些实施方案中，本文所述的化学个体还可以抑制其它激酶，以使与这些激酶有关的病症的疾病和疾病症状的减轻、预防法和病症的预防性治疗也都在本发明的范围内。
治疗方法还包括通过给药有效浓度的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体，通过体内抑制ATP结合或Btk的水解或通过某种其它机制来抑制罹患应答Btk活性抑制的疾病的患者的Btk活性和/或抑制B细胞活性。有效浓度的例子是足够抑制体内Btk活性的浓度。有效浓度可以用实验例如通过测定所述化学个体的血液浓度、或理论上通过计算生物利用度来确定。
在一些实施方案中，应答Btk活性和/或B细胞活性抑制的病症是癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应。
本发明包括通过给药有效量的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体来治疗具有癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法。
在一些实施方案中，能受到本文所述的化学个体的作用的病症和疾病包括但不限于：
变态反应性疾病，包括但不限于湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症；
自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重症肌无力、溃疡性结肠炎、再生障碍性贫血、Coeliac病、韦格纳肉芽肿、和其中细胞和抗体由个体的自身组织引起并直接对抗个体的自身组织的其它疾病；
急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎，和
癌症，包括但不限于恶性血液病如B细胞淋巴瘤、和急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系统的癌症为特征的疾病。
Btk是已知的淋巴瘤B细胞凋亡的抑制剂。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病和抗药性。因此，还提供促进或诱导表达Btk的细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与至少一种选自式1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体接触。
本发明提供治疗方法，其中至少一种选自式1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体是给予患者的唯一的活性剂，并且本发明还包括治疗方法，其中至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体与一种或多种其它活性剂联合给予患者。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体，以及能够用于治疗癌症、变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的第二种活性剂。例如，所述第二种药剂的例子可以是抗炎剂。用所述第二种活性剂的治疗可以在用至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体治疗之前、同时、或之后进行。在某些实施方案中，至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体与另一种活性剂混合在单剂型中。合适的可与本文所述的至少一种化学个体联合使用的抗肿瘤剂包括但不限于化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、紫杉酚、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素或包含至少一种上述化疗剂的组合。放射治疗抗肿瘤剂也可以单独地或与化疗剂联合使用。
本文所述的化学个体可用作化疗敏感化剂(chemosensitizing agent)，因此可与其它化疗剂特别是诱导凋亡的药物联合使用。
本文还提供提高癌细胞对化疗的敏感性的方法，其包括向正在接受化疗的患者给药化疗剂和足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体。
可与本文所述的化学个体联合使用的其它化疗药的例子包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如柔红霉素和依托泊苷)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向剂(例如紫杉酚和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)、酪氨酸激酶抑制剂(例如Gleevac)等。
本文包括治疗方法，其中至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体与抗炎剂联合给药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性的和COX-2特异性的环加氧酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的例子包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的例子还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2、IC50至少低于COX-1的IC50 50倍的化合物)，例如塞来昔布、伐地考昔、芦米考昔、依托考昔和/或罗非昔布。
在另一个实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、和水杨酸胆碱和水杨酸镁。
所述抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，所述皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠和泼尼松。
在其它实施方案中，所述抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括其中所述抗炎剂是代谢抑制剂(例如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤，或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特)的实施方案。
本发明的其它实施方案涉及组合，其中至少一种抗炎化合物是抗C5单克隆抗体(例如艾库组单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(例如是抗TNFα单克隆抗体的依那西普(entanercept)或英利昔单抗)。
本发明的其它实施方案涉及组合，其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物，例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。
例如约0.1mg-140mg/千克体重/天的量级的剂量水平可用于治疗以上所指的病症(0.5mg-7g/患者/天)。可以与媒介物混合以产生单剂型的活性成份的量可以根据被治疗的主体和给药的具体方式而变化。剂量单位形式通常会含有1mg-500mg的活性成份。
剂量的频率也可以根据所用的化合物和具体治疗的疾病而变化。在一些实施方案中，例如为了治疗变态反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病，使用每天4次或更少的剂量方案。在一些实施方案中，使用每天1或2次的剂量方案。然而，应该理解，对于任何具体患者的具体剂量水平会取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和接受治疗的患者的具体疾病的严重性。
本发明的化合物的标记形式可以用作诊断剂，其用于鉴别和/或获得具有调节本文所述的激酶的活性的作用的化合物。本发明的化合物还可以用于确认、优化和标准化生物测定。
本文用“标记的”是指，化合物直接地或间接地用提供可检测信号的标记物(例如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光标记或特异性结合分子等)标记。特异性结合分子包括对，例如生物素和抗生蛋白链菌素、地高辛和抗地高辛药等。对于特异性结合元件，互补元件一般根据已知的方法用如上概述的提供检测的分子标记。所述标记物可以直接地或间接地提供可检测信号。
本发明通过以下非限制性实施例来进一步说明。
实施例1
Figure A20078004189900621
3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
Figure A20078004189900631
在安装磁搅拌器的1L圆底烧瓶中装入3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮(7.0g，27.7mmol)、无水DMF(208mL)和粉末碳酸钾(-350目，8.4g，61.1mmol)，将悬浮液在环境温度搅拌15min。之后，加入甲基碘(4.3g，30.5mmol)，将混合物在室温在氮下搅拌另外18h。然后，用水(200mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得剩余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到收率84％(6.2g)的3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，为灰白色固体；mp 87-88℃；MS(ESI+)m/z 266(M+H)。
Figure A20078004189900632
5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(267mg；1.0mmol)的二噁烷(10mL)溶液加入5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基(167mg；1.2mmol)，然后加入9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(87mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(70mg，0.10mmol)和碳酸铯(977mg，3mmol)。在回流冷凝器下将烧瓶在120℃加热6h。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(3x50mL)萃取。将粗有机层吸附至硅胶上，通过快速色谱法(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(250mg)，为白色固体。
Figure A20078004189900641
4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺
将5-溴-3-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(125mg；0.38mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)苯基]苯甲酰胺(180mg；0.46mmol)、四(三苯基膦)钯(24mg；0.02mmol)、碳酸钠(400mg；1.2mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(4mL)的混合物在密闭微波反应器中加热5min(135℃，300W)。混合物用乙酸乙酯稀释，吸附至硅胶上，进行快速色谱法(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到4-叔丁基-N-{3-[5-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺(205mg)，为褐色固体。
实施例2
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4)
3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)
Figure A20078004189900652
在安装磁性搅拌棒的48mL密闭管中装入在二噁烷(15mL)中的二苯甲酮亚胺(0.43g，2.4mmol)、3，5-二溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(1)(0.51g，2.0mmol)、Pd(OAc)2(0.025g，0.040mmol)、rac-BINAP(0.082g，0.13mmol)和Cs2CO3(0.92g，2.8mmol)。混合物脱气15min后，将其在95℃加热16h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷，分离各层。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物溶解在1N HCl/MeOH(3mL)中，在室温搅拌1h。然后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分离各相。用二氯甲烷萃取水层，合并的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷/乙醚(1/1)中，提供0.22g(54％)3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)，为固体。
N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)
Figure A20078004189900653
在安装磁性搅拌棒的48mL密闭管中装入在DME(10mL)和1NNa2CO3(5mL)中的3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2)(0.10g，0.50mmol)、4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)苯基]苯甲酰胺(0.24g，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(0.030g，0.025mmol)。混合物脱气15min后，将其在95℃加热16h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷，分离各相。用二氯甲烷萃取水层，合并的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷/乙醚(1/1)中，提供0.14g(68％)N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)，为固体。
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4)
在安装磁性搅拌棒的48mL密闭管中装入在二噁烷(10mL)中的N-[3-(5-氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4-叔丁基苯甲酰胺(3)(0.39g，1.0mmol)、4-(6-氯哒嗪-3-基)吗啉(0.30g，1.5mmol)、Pd2(dba)3(0.064g，0.070mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(0.058g，0.010mmol)和Cs2CO3(652g，2.0mmol)。混合物脱气15min后，将其在95℃加热16h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(10mL)，分离各层。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.210g(38％)4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(1-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(4)，为固体：LCMS m/z 553.3365(M+)。
实施例3
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8)
Figure A20078004189900671
N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)
Figure A20078004189900672
在安装磁性搅拌棒的48mL密闭管中装入在DME(10mL)和1N碳酸钠(10mL)中的2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(5)(1.0g，4.0mmol)、N-(3-溴-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(1.8g，5.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0.20g，0.20mmol)。混合物脱气15min后，将其在95℃加热16h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(20mL)，分离各层。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-10％，MeOH在二氯甲烷中，提供1.0g(64％)N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)，为固体。
4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)
Figure A20078004189900681
在安装磁性搅拌棒的48mL密闭管中装入在二噁烷(15mL)中的N-(3-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-4-叔丁基苯甲酰胺(6)(0.39g，1.0mmol)、4-(6-氯哒嗪-3-基)吗啉(0.30g，1.5mmol)、Pd2(dba)3(0.083g，0.10mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(0.075g，0.13mmol)和Cs2CO3(0.65g，2.0mmol)。混合物脱气15min后，将其在95℃加热16h。然后，将反应混合物冷却至室温，倒入水中(10mL)。向其中加入二氯甲烷(20mL)，分离各层。用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相，合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.12g(22％)4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)，为固体。
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8)
在安装磁搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入4-叔丁基-N-(3-(6-甲氧基-5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(7)(0.10g，0.18mmol)、二噁烷(3mL)、H2O(1mL)和浓HCl(0.3mL)。将反应混合物回流2h后，用10N NaOH(1mL)将其碱化。然后，将混合物用水(5mL)稀释，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗混合物通过柱色谱法纯化，梯度0-33％，MeOH在二氯甲烷中，提供0.040g(41％)4-叔丁基-N-(2-甲基-3-(5-(6-吗啉代哒嗪-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺(8)，为固体：LCMS m/z552.2342(M+)。
实施例4
使用与实施例1、2和3中所述的方法类似的方法制备以下化合物。
Figure A20078004189900691
Figure A20078004189900701
Figure A20078004189900711
Figure A20078004189900721
Figure A20078004189900731
Figure A20078004189900751
Figure A20078004189900761
Figure A20078004189900771
Figure A20078004189900781
Figure A20078004189900791
Figure A20078004189900801
实施例5
Btk生物化学测定
可用于测试本申请中公开的化合物的一种Btk激酶生物化学测定的一般方法如下。
制备无Btk酶的含有1X Cell Signaling激酶缓冲液(25mM pH 7.5的Tris-HCl、5mM β-磷酸甘油、2mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、10mMMgCl2)、0.5μM Promega PTK Biotinylated肽底物2和0.01％BSA的预混试剂(master mix)。制备加Btk酶的含有1X Cell Signaling激酶缓冲液、0.5μM PTK Biotinylated肽底物2、0.01％BSA和100ng/孔(0.06mU/孔)Btk酶的预混试剂。Btk酶的制备如下：使具有C-末端V5和6x His标记的全长人野生型Btk(登记号NM-000061)亚克隆到pFastBac载体中，用于制备携带该表位标记的Btk的杆状病毒。根据Invitrogen在其出版的实验方案″Bac-toBac Baculovirus Expression Systems″(Cat.Nos.10359-016和10608-016)中详述的使用说明制备杆状病毒。传代3病毒用于感染Sf9细胞以过量表达重组Btk蛋白。然后使用Ni-NTA柱将Btk蛋白纯化至同质。根据敏感的Sypro-Ruby染色法，最终蛋白制备品的纯度大于95％。在水中制备200μM ATP溶液并且用1N NaOH调节至pH 7.4。将量为1.25μL的化合物的5％DMSO溶液转移至96孔半区Costar聚苯乙烯板。逐一地并用11点剂量反应曲线(起始浓度是10μM；1∶2稀释度)来测试化合物。将量为18.75μL的无酶预混试剂(作为阴性对照)和加酶预混试剂转移至96孔半区costar聚苯乙烯板中的合适孔。将5μL 200μM ATP加入96孔半区Costar聚苯乙烯板中的混合物中，使最终ATP浓度是40μM。使反应物在室温培养1小时。用含有30mM EDTA、20nM SA-APC和1nM PT66 Ab的Perkin Elmer 1X检测缓冲液使反应停止。用使用激发滤光片330nm、发射滤光片665nm和第二发射滤光片615nm的Perkin Elmer Envision，使用时间分辨荧光读板。然后计算IC50值。
实施例6
Ramos细胞Btk测定
可用于测试本申请中公开的化合物的标准细胞Btk激酶测定的另一种一般方法如下。
以0.5×107细胞/ml的密度在供试化合物存在下在37℃培养Ramos细胞1hr。然后通过用10μg/ml抗人IgM F(ab)2在37℃培养5分钟来刺激细胞。使细胞成丸粒(pelleted)、裂解，并且对澄清裂解液进行蛋白测定。使等蛋白量的各样品进行SDS-PAGE并且用抗磷酸Btk(Tyr223)抗体(CellSignaling Technology #3531)进行蛋白质印迹以评估Btk自磷酸化或用抗Btk抗体(BD Transduction Labs #611116)进行蛋白质印迹以控制各裂解液中Btk的总量。
实施例7
B细胞增殖测定
可用于测试本申请中公开的化合物的标准细胞B细胞增殖测定的一般方法如下。
使用B细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat #130-090-862)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化B细胞。将供试化合物稀释在0.25％DMSO中，与2.5×105纯化的小鼠脾B细胞培养30分钟，然后加入10μg/ml抗小鼠IgM抗体(Southern Biotechnology Associates Cat #1022-01)，最终体积是100μl。培养24hr后，加入1μCi 3H-胸苷，将板培养另外36hr，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences #RPNQ 0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中计数基于SPA珠的荧光。
实施例8
T细胞增殖测定
可用于测试本申请中公开的化合物的标准T细胞增殖测定的一般方法如下。
使用全T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat #130-090-861)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化T细胞。使供试化合物稀释在0.25％DMSO中并且与2.5×105纯化的小鼠脾T细胞以100μl最终体积在透明平底板中一起培养，所述板用各为10μg/ml的抗CD3(BD #553057)和抗CD28(BD #553294)抗体在37℃下预涂90分钟。培养24hr后，加入1μCi 3H-胸苷，将板培养另外36hr，然后使用生产商的关于SPA[3H]胸苷吸收测定系统(Amersham Biosciences #RPNQ 0130)的实验方案收集。在microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)中计数基于SPA珠的荧光。
实施例9
CD86抑制测定
可用于测试本申请中公开的化合物的抑制B细胞活性的标准测定的一般方法如下。
通过红细胞裂解(BD Pharmingen #555899)从8-16周龄Balb/c小鼠的脾纯化总小鼠脾细胞。使供试化合物稀释在0.5％DMSO中并且与1.25×106脾细胞在200μl最终体积中在透明平底板(Falcon 353072)中于37℃培养60分钟。然后加入15μg/ml IgM(Jackson ImmunoResearch 115-006-020)来刺激细胞，并且细胞在37℃、5％CO2中培养24hr。培养24hr后，使细胞转移至锥形底透明96孔板并且通过以1200xgx5min离心使细胞成丸粒。用CD16/CD32(BD Pharmingen #553142)将细胞预封闭(preblock)，随后用CD19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BD Pharmingen#553692)和7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)进行三重染色。在BD FACSCalibur上将细胞分类并且对CD19+/7AAD-群设门(gated)。测量设门的群上的CD86表面表达的水平对供试化合物的浓度。
实施例10
B-ALL细胞存活测定
以下是标准B-ALL细胞存活研究的方法，其使用XTT读数器来测量活细胞的数量。该测定可以用于测试本申请中公开的化合物抑制培养物中B-ALL细胞的存活的能力。可以使用的一种人急性B细胞型淋巴细胞性白血病系是SUP-B15，一种可从ATCC获得的人前B细胞ALL系。
以5×105细胞/ml的浓度将SUP-B15前B-ALL细胞接种在多个96孔微量滴定板的100μl Iscove培养基+20％FBS中。然后加入供试化合物，使最终浓度是0.4％DMSO。细胞在37℃伴随5％CO2培养至多3天。三天后，将细胞按1∶3分到含有供试化合物的新鲜96孔板中并允许生长另外3天。每24h的时间段后，向重复96孔板中的一个板中加入50ul XTT溶液(Roche)，并且按照生产商的指示在2、4和20小时采集吸光度读数。然后采集仅用DMSO处理的细胞的在本测定的线性范围(0.5-1.5)内的OD读数，并且测量化合物处理的孔中的活细胞对仅DMSO处理的细胞的百分率。
实施例11
在本文所述的Btk生物化学测定(实施例5)中测试了以上实施例中公开的化合物，那些化合物某些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。那些化合物某些显示小于或等于1 00 nM的IC50值。那些化合物某些显示小于或等于10 nM的IC50值。
在B细胞增殖测定(如实施例7中所述)中测试以上实施例中公开的一些化合物，它们显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物某些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。那些化合物某些在该测定中显示小于或等于500 nM的IC50值。
当在本文所述的条件(如实施例8中所述)下测定时，那些化合物某些不抑制T细胞增殖并且具有大于或等于5微摩尔的IC50值。
本文公开的某些化合物显示抑制T细胞增殖的IC50值比那些化合物抑制B细胞增殖的IC50值大至少3倍、在一些情况下5倍、或甚至10倍。
在抑制B细胞活性的测定(在实施例9中所述的条件下)中测试本文公开的一些化合物，它们显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物某些显示小于或等于1微摩尔的IC50值。那些化合物某些在该测定中显示小于或等于500nM的IC50值。
在B细胞白血病细胞存活测定(在实施例10中所述的条件下)中测试本文公开的一些化合物，它们显示小于或等于10微摩尔的IC50值。
一些本文公开的化合物显示生物化学的和基于细胞的活性。例如，本文公开的一些化合物在本文所述的Btk生物化学测定(实施例5)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例6、7、9或10)基于细胞的测定(除了T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物某些在本文所述的Btk生物化学测定(实施例5)中显示小于或等于1微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例6、7、9或10)基于细胞的测定(除了T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。那些化合物某些显示小于或等于0.1微摩尔的IC50值并且在至少一种本文所述的(实施例6、7、9或10)基于细胞的测定(除了T细胞测定)中显示小于或等于10微摩尔的IC50值。
尽管已经说明和描述了一些实施方案，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作各种修改和替换。例如，为了解释权利要求的目的，不希望以任何比其字面语言更窄的方式来解释下文所述的权利要求，因此，不希望将来自说明书的示例性实施方案曲解为权利要求。因此，应该理解，本发明是通过例证而不是对权利要求书的范围加以限制的方式来进行说明的。
没有进一步的详细阐述，相信本领域的技术人员能使用以上叙述最大程度地利用本发明。因此，以上优选的具体实施方案应该解释为仅仅说明性的，并且无论如何对本公开的其余部分是非限制的。
在上述内容和实施例中，所有温度都未修改地以摄氏度叙述，所有的份和百分率都以重量计，除非另外指出。
所有本文引用的申请、专利和出版物以及2006年9月11日提交的相应的美国临时申请60/843851的全部公开内容通过引用结合于此。
通过用属类地或具体地描述的本发明的反应物和/或操作条件代替上述实施例中使用的那些可以同样成功地重复上述实施例。
从以上描述，本领域的技术人员能容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，能够做出本发明的各种变化和修改以使其适应各种用途和条件。

Claims (94)

1.化合物，其选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物：
Figure A2007800418990002C1
(式1)
其中
R选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、卤代和羟基；
R21和R22独立地选自氢和任选地取代的低级烷基；
R16选自氢、氰基、任选地取代的环烷基和任选地取代的低级烷基；
A选自任选地取代的5-元杂芳基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的嘧啶基和任选地取代的吡嗪基；
L选自任选地取代的C0-C4亚烷基、-O-任选地取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO)-、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-；并且
G选自氢、卤代、羟基、烷氧基、硝基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的甲脒基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤代、低级烷氧基和杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中取代基是低级烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R选自4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基。
5.权利要求1的化合物，其中R选自5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基、和选自单、二和三取代的5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基的取代的5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基，其中取代基独立地选自低级烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R选自5，6，7，8-四氢-4H-芳庚并[b]噻吩-2-基。
7.权利要求1的化合物，其中R选自6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基和苯并[b]噻吩-2-基。
8.权利要求1的化合物，其中R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、硝基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、和杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中R是选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤代、低级烷氧基和杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中R是4-低级烷基苯基-。
11.权利要求10的化合物，其中R是4-叔丁基苯基。
12.权利要求1的化合物，其中R是被杂环烷基取代的苯基。
13.权利要求1的化合物，其中R是选自单、二和三取代的吡啶基的取代的吡啶基，其中取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、被低级烷氧基取代的低级烷基、和杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中R是6-低级烷基吡啶基。
15.权利要求14的化合物，其中R是6-叔丁基吡啶基。
16.权利要求1的化合物，其中所述式1的化合物选自式2的化合物：
Figure A2007800418990004C1
(式2)
其中
R5选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选地取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤代取代的低级烷基、被一个或多个卤代取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地取代的杂环烷基、和任选地取代的杂芳基；并且
X选自N和CH。
17.权利要求16的化合物，其中所述式2的化合物选自式3的化合物：
Figure A2007800418990005C1
(式3)
其中Y1、Y2和Y3独立地选自N和CH，条件是Y1、Y2和Y3之一是N。
18.权利要求17的化合物，其中所述式3的化合物选自式4的化合物：
Figure A2007800418990005C2
(式4)。
19.权利要求16的化合物，其中所述式2的化合物选自式5的化合物：
Figure A2007800418990006C1
(式5)
其中
Z1选自O、S和NR10，并且
R10选自氢和任选地取代的低级烷基。
20.权利要求19的化合物，其中所述式5的化合物选自式6的化合物：
Figure A2007800418990006C2
(式6)。
21.权利要求16的化合物，其中所述式2的化合物选自式7的化合物：
Figure A2007800418990007C1
(式7)
其中
Z2选自O、S和NR11，并且
R11选自氢和任选地取代的低级烷基。
22.权利要求21的化合物，其中所述式7的化合物选自式8的化合物：
(式8)。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中L选自任选地取代的C0-C4亚烷基、-O-任选地取代的C0-C4亚烷基、-(C0-C4亚烷基)(SO2)-和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。
24.权利要求23的化合物，其中L选自任选地取代的C0-C4亚烷基和-(C0-C4亚烷基)(C＝O)-。
25.权利要求24的化合物，其中L是共价键。
26.权利要求24的化合物，其中L是-(C＝O)-。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中G选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的烷基。
28.权利要求27的化合物，其中G选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的低级烷基。
29.权利要求28的化合物，其中G选自氢、环烷基和低级烷基。
30.权利要求1-26中任一项的化合物，其中G选自
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的(C1-C6)烷基；或其中R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选地取代的5-至7-元含氮杂环烷基，所述杂环烷基任选地还包含一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子；和
低级烷氧基和被一个或多个羟基取代的低级烷氧基。
31.权利要求30的化合物，其中G选自
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、任选地取代的环烷基和任选地取代的(C1-C6)烷基；
任选地取代的哌嗪-1-基；
任选地取代的哌啶-1-基；
任选地取代的吡咯烷基；和
被一个或多个羟基取代的低级烷氧基。
32.权利要求31的化合物，其中G选自
-NH-环丙基；
-NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、和任选地被一个或多个选自OH、(C1-C4)烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2的取代基取代的(C1-C6)烷基；和
-OCH2CH2OH。
33.权利要求31的化合物，其中G选自
吗啉-4-基；
4-低级烷基哌嗪-1-基；
4-羟基哌啶-1-基；
4-低级烷基哌嗪-1-基，其中所述烷基被一个或多个选自CN、OH和SO2-低级烷基的取代基取代；
4-低级烷基哌啶-1-基，其中所述烷基被OH取代；
4-羟基-4-低级烷基哌啶-1-基；
3-酰胺基哌啶-1-基；
4-吗啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基；
3-羟基-3-低级烷基吡咯烷-1-基；和
吡咯烷-2-基。
34.权利要求33的化合物，其中G选自
吗啉-4-基，
4-甲基哌嗪-1-基，
4-乙基哌嗪-1-基，
4-异丙基哌嗪-1-基，
4-羟基哌啶-1-基，
4-HOCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-NCCH2CH2-哌嗪-1-基，
4-SO2(Me)CH2CH2-哌嗪-1-基，
4-HOCH2-哌啶-1-基，
4-羟基-4-甲基哌啶-1-基，
3-酰胺基哌啶-1-基，
4-吗啉代哌啶-1-基，
吡咯烷-1-基，
3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基，和
吡咯烷-2-基。
35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、氰基、卤代和羟基。
36.权利要求35的化合物，其中R4选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级烷氧基、卤代和羟基。
37.权利要求36的化合物，其中R4选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟代。
38.权利要求37的化合物，其中R4是甲基。
39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R22选自氢和低级烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R22选自氢和甲基。
41.权利要求40的化合物，其中R22是氢。
42.权利要求1-41中任一项的化合物，其中R16选自氢、低级烷基、和被选自任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基和任选地取代的酰基的基团取代的低级烷基。
43.权利要求42的化合物，其中R16选自氢和低级烷基。
44.权利要求43的化合物，其中R16选自氢、甲基和乙基。
45.权利要求44的化合物，其中R16选自甲基和乙基。
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中R21选自氢和低级烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R21选自氢和甲基。
48.权利要求47的化合物，其中R21是氢。
49.权利要求16-48中任一项的化合物，其中X是CH。
50.权利要求16-48中任一项的化合物，其中X是N。
51.权利要求16-50中任一项的化合物，其中R5选自氢、任选地取代的哌啶基和低级烷基。
52.权利要求51的化合物，其中R5选自氢、任选地取代的哌啶基、异丙基和叔丁基。
53.权利要求52的化合物，其中R5是叔丁基。
54.权利要求1-53中任一项的化合物，其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示10微摩尔或更小的IC50。
55.权利要求41的化合物，其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示1微摩尔或更小的IC50。
56.权利要求55的化合物，其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示0.1微摩尔或更小的IC50。
57.权利要求1-56中任一项的化合物，其中所述化合物在抑制B细胞活性的测定中显示10微摩尔或更小的IC50。
58.权利要求57的化合物，其中所述化合物在抑制B细胞活性的测定中显示1微摩尔或更小的IC50。
59.权利要求58的化合物，其中所述化合物在抑制B细胞活性的测定中显示500纳摩尔或更小的IC50。
60.权利要求1-59中任一项的化合物，其中所述化合物在抑制T细胞增殖的测定中显示的IC50值比所述化合物在抑制B细胞增殖的测定中显示的IC50值大至少3倍。
61.权利要求60的化合物，其中所述化合物在抑制T细胞增殖的测定中显示的IC50值比所述化合物在抑制B细胞增殖的测定中显示的IC50值大至少5倍。
62.权利要求61的化合物，其中所述化合物在抑制T细胞增殖的测定中显示的IC50值比所述化合物在抑制B细胞增殖的测定中显示的IC50值大至少10倍。
63.权利要求1-62中任一项的化合物，其中所述化合物在B-ALL细胞存活测定中显示10微摩尔或更小的IC50。
64.权利要求1的化合物，其中所述式1的化合物选自实施例1-3的标题化合物和实施例4的化合物。
65.药物组合物，其包含权利要求1-64中任一项的化合物以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。
66.权利要求65的药物组合物，其中所述组合物配制成选自可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、眼用溶液和透皮贴剂的形式。
67.包装的药物组合物，其包含
权利要求65或66的药物组合物；和
关于使用所述组合物治疗罹患应答Btk活性抑制的疾病的患者的说明书。
68.权利要求67的包装的药物组合物，其中所述应答Btk活性抑制的疾病是癌症。
69.权利要求67的包装的药物组合物，其中所述应答Btk活性抑制的疾病选自变态反应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和急性炎症反应。
70.用于治疗患有应答Btk活性抑制的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1-64中任一项的化合物。
71.权利要求70的方法，其中所述患者是人。
72.权利要求70的方法，其中所述患者选自猫和狗。
73.权利要求70-72中任一项的方法，其中所述应答Btk活性抑制的疾病是癌症。
74.权利要求73的方法，其中所述应答Btk活性抑制的疾病是B细胞淋巴瘤和白血病。
75.权利要求70-74中任一项的方法，其中通过选自静脉内给药、肌内给药和肠胃外给药的方法给药有效量的所述化合物。
76.权利要求70-74中任一项的方法，其中口服给药有效量的所述化合物。
77.用于治疗患有选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应和变态反应性疾病的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1-64中任一项的化合物。
78.权利要求77的方法，其中所述患者是人。
79.权利要求77的方法，其中所述患者选自猫和狗。
80.权利要求77-79中任一项的方法，其中通过选自静脉内给药、肌内给药和肠胃外给药的方法给药有效量的所述化合物。
81.权利要求77-79中任一项的方法，其中口服给药有效量的所述化合物。
82.用于提高癌细胞对化疗的敏感性的方法，其包括向正在接受用化疗剂化疗的患者给药足以提高癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的权利要求1-64中任一项的化合物。
83.减少用药差错和提高正在治疗应答Btk活性抑制的疾病的患者的治疗顺应性的方法，所述方法包括提供权利要求65的包装的药物制剂，其中所述说明书还包括有关所述包装的药物组合物的禁忌证和不良反应的信息。
84.用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表达Btk的细胞与足以可检测地降低体外ATP水解水平的量的权利要求1-64中任一项的化合物接触。
85.权利要求84的方法，其中所述细胞存在于哺乳动物中。
86.权利要求85的方法，其中所述哺乳动物是人。
87.权利要求85的方法，其中所述哺乳动物选自猫和狗。
88.用于确定样品中存在Btk的方法，其包括在允许测定Btk活性的条件下使所述样品与权利要求1-64中任一项的化合物接触，测定所述样品中Btk活性的水平，并且由此确定所述样品中存在或不存在Btk。
89.用于抑制B细胞活性的方法，其包括使表达Btk的细胞与足以可检测地降低体外B细胞活性的量的权利要求1-64中任一项的化合物接触。
90.任何前述权利要求的化合物或组合物在生产用于治疗应答Btk活性抑制的疾病的药物中的用途。
91.权利要求90的用途，用于治疗癌症。
92.权利要求90的用途，用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应或变态反应性疾病。
93.任何前述权利要求的化合物或组合物，其用于治疗应答Btk活性抑制的疾病。
94.任何前述权利要求的化合物或组合物在生产用于提高正在接受化疗的患者的癌细胞对化疗敏感性的药物中的用途。
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