JP2016106100A - 新規Syk阻害剤としての置換ピリドピラジン - Google Patents
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Abstract
Description
法に関する。
回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのS
ykファミリーのメンバーであり、初期B細胞発生ならびに成熟B細胞活性化、シグナル
伝達、および生存の調節因子である。
状細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、および破骨細胞を含めて、様々な細胞
型における免疫受容体およびインテグリン媒介のシグナル伝達において重大な役割を果た
す非受容体チロシンキナーゼである。本明細書に記載される場合、免疫受容体として、古
典的免疫受容体および免疫受容体様分子が挙げられる。古典的免疫受容体としては、B細
胞およびT細胞の抗原受容体ならびに様々な免疫グロブリン受容体(Fc受容体)が挙げ
られる。免疫受容体様分子は、免疫受容体に構造的に関連しているかまたは同様のシグナ
ル伝達経路に加わるかのいずれかであり、例えば好中球活性化、ナチュラルキラー細胞認
識および破骨細胞活性を含めて、非適応免疫機能に主に関与する。インテグリンは、自然
免疫および適応免疫の両方における白血球の付着性および活性化の制御において重要な役
割を果たす細胞表面受容体である。
Srcファミリーキナーゼの活性化、および受容体関連膜貫通アダプターの細胞質面にお
ける免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)のリン酸化をもたらす。Sykは
アダプターのリン酸化ITAMモチーフに結合し、Sykの活性化およびそれに続く下流
シグナル伝達経路のリン酸化および活性化につながる。
ある。SYKはリン酸化BCRに結合すると活性になり、したがって、BCR活性化に続
く初期シグナル伝達事象を惹起する。BCRを介するB細胞シグナル伝達は、広範囲の生
物学的アウトプットにつながることができ、これは順じて、B細胞の発達段階に依存する
。BCRシグナルの度合いおよび持続期間は、正確に調節されなければならない。異所性
BCR媒介のシグナル伝達は、B細胞活性化の調節不全および/または病原性自己抗体の
形成を引き起こし、多発の自己免疫性および/または炎症性の疾患につながる恐れがある
。Sykが欠如しているマウスは、B細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の軽減、易感
染性のT細胞非依存性免疫応答、およびBCR刺激時の持続性カルシウムサインの顕著な
減弱を示す。
よび体液性免疫系の役割を支持する。B細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質系
治療薬(Rituxanなど)は、多くの自己免疫性および炎症性の疾患の処置への手法
を代表する。自己抗体およびそれらの生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および/または
炎症性疾患において病原性役割を果たすことが知られている。これらの抗体に対する病原
性応答は、Fc受容体を介するシグナル伝達に依存性であり、これは順じてSykに依存
性である。B細胞活性化におけるSykの役割およびFcR依存性シグナル伝達により、
Sykの阻害剤は、自己抗体産生を含めてB細胞媒介病原性活性の阻害剤として有用であ
り得る。そのため、細胞におけるSyk酵素活性の阻害は、自己免疫疾患のための、自己
抗体産生に対するその効果を介する処置として提案される。
割を果たす。したがって、Sykは、喘息を含めてアレルギー障害に関係する。Sykは
、FCεRIのリン酸化ガンマ鎖に、そのSH2ドメインを介して結合し、下流シグナル
伝達に必要不可欠である。Syk欠損肥満細胞は、不完全な脱顆粒化、ならびにアラキド
ン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、肥満細胞においてSyk活性を阻害す
る薬理作用物質に関しても示された。Sykアンチセンスオリゴヌクレオチドは、喘息の
動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原誘発浸潤を阻害する。Syk欠損好酸球も
、FCεRI刺激に対する応答における活性化の低下を示す。そのため、Sykの小分子
阻害剤は、喘息を含めてアレルギー誘発炎症性疾患の処置に有用であり得る。
とが示された。例えば、マウスにおけるSyk欠損は、TNFアルファおよび他の炎症性
サイトカインの放出の顕著な減少を引き起こすIgE媒介肥満細胞活性化の低下を伴う。
さらに、Syk阻害剤は、ラットにおける抗原誘発の受身皮膚アナフィラキシー、気管支
収縮および気管支浮腫を阻害することが示された。
板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(CO
PD)、成人呼吸窮迫症候群(ARD)および喘息など、アレルギー障害、自己免疫疾患
および炎症性疾患の処置に有用であり得る。加えて、Sykは、B細胞における重要な生
存シグナルであると知られているB細胞受容体を介するリガンド非依存性強直性シグナル
伝達において、重要な役割を果たすことが報告された。したがって、Syk活性の阻害は
、B細胞リンパ腫および白血病を含めて、特定の型の癌を処置する際に有用であり得る。
テレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種
の薬学的に許容される塩であり、ここで、
R1は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜
C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択によ
り置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシか
ら独立して選択され、
R2は、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−N
R5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R
11、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであ
るか、
あるいはハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O
)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)n
R8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)
NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低
級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されて
いるヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換され
ているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換
されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されてい
るシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、
−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)
NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR
10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−
S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置
換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により
置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択によ
り置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択
される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびS
から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環
式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R
6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(
O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)n
NR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2
、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから
選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
ここで、置換基(単数または複数)が具体的に指定されていない上記の各々の任意選
択により置換されている基は、非置換または例えばC1−C4アルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテ
ロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキ
ル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アル
キル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2
、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)
、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフ
ェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2
H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4ア
ルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−
C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(
C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)
C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキ
ル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フ
ェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1
−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、
−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立し
て選択される1個、2個または3個など1個または複数の置換基で独立して置換されてい
てよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−
OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−
C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、
−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキ
ル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4
アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(
C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、
−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−
NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(
C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ている。
たはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物である。
たはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩の有効量で前記活性を阻害すること
を含む、Sykキナーゼの活性を阻害する方法である。
象を処置する方法であって、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/
またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩の、前記疾患を処置するための有
効量を、それらの必要性の認識がある前記対象に投与することを含む方法である。
使用される文脈がそれ以外を示す範囲を除いて下記に説明される通りの意味を有すると意
図される。以下の略語および用語は、全体にわたって、示された意味を有する。
を表示するために使用される。例えば、−CONH2は、炭素原子を介して付着される。
より好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキ
ル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロ
ピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。「低級アルキル」は、1
〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチルオキシ、
イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシおよび
3−メチルペントキシなど、酸素架橋を介して付着されている1〜18個、好ましくは1
〜12個、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基を
意味する。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して付着される1個から6個の炭素原子
を有する。「低級アルコキシ」は、アルキル部分が1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素
原子を含有する直鎖または分岐のアルコキシを指す。
よび2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を
指す。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、2−プロペニルお
よび2−ブテニルが挙げられる。
よび2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の炭化水素を
指す。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル、2−プロピニル
および2−ブチニルが挙げられる。
子を有する飽和および部分的不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例とし
ては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチ
ルが挙げられる。環は飽和されているまたは1個もしくは複数の二重結合(即ち部分的不
飽和)を有してよいが、完全にコンジュゲート化されておらず、本明細書において定義さ
れている通りのアリールではない。
5員および6員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン、
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン
、インダンおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、ならびに
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン
。
例えば、アリールには、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含
有する5員から7員のヘテロ環に縮合されている5員および6員の炭素環式芳香族環が含
まれるが、ただし、付着点が炭素環式芳香族環である。置換ベンゼン誘導体から形成され
、環原子に遊離原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられ
る。遊離原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによって、名前が「
−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応
する一価のラジカルの名前に「−イデン」を添加することによって名付けられ、例えば、
2つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。アリールは、しかし
ながら、下記に別に定義されているヘテロアリールを全く包含または重複しない。それゆ
えに、1個または複数の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合されるならば、生
じる環系はヘテロアリールであり、本明細書において定義されている通りのアリールでは
ない。
ン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
N、OおよびSから選択される1個もしくは複数、例えば1個から4個、または一部
の実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5
員から8員の芳香族単環式環、
N、OおよびSから選択される1個もしくは複数、例えば1個から4個、または一部
の実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少
なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、8員から12員の二環式環、ならび
に
N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1個から4個、または一部の
実施形態において1個から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少な
くとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在する、11員から14員の三環式環。
例えば、ヘテロアリールとしては、5員から7員のシクロアルキル環に縮合されている
5員から7員のヘテロ環式芳香族環が挙げられる。環の1個だけが1個または複数のヘテ
ロ原子を含有するこうした縮合二環式ヘテロアリール環系に関して、付着点はヘテロ芳香
族環にある。
テロ原子は互いに隣接してない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基におけるS
原子およびO原子の合計数は2以下である。一部の実施形態において、芳香族のヘテロ環
におけるS原子およびO原子の合計数は1以下である。
れた連結位置から番号付けされた場合)、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
2,3−ピラジニル、3,4−ピラジニル、2,4−ピリミジニル、3,5−ピリミジニ
ル、1−ピラゾリル、2,3−ピラゾリル、2,4−イミダゾリニル、イソオキサゾリル
、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリ
アゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンが
挙げられる。
」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一
価のラジカルの名前に「−イデン」を添加することによって名付けられ、例えば、2つの
付着点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されて
いる通りのアリールを包含または重複しない。
−O−)置換基で置換されている環系も含まれる。
子に加えて少なくとも2個の炭素原子を含有する、4員から12員の単環式、二環式また
は三環式の飽和または部分的不飽和の環を意味する。「ヘテロ環」は、5員、6員および
/または7員のシクロアルキル、ヘテロ環式、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族の環と
縮合されている、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する
5員から7員のヘテロ環も指すが、ただし、付着点がヘテロ環である。「ヘテロ環」は、
N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環式
環も指すが、ただし、付着点がヘテロ環である。環は、飽和されているまたは1個または
複数の二重結合を有してよい(即ち、部分的不飽和)。ヘテロ環は、オキソによって置換
されていてよい。付着点は、ヘテロ環における炭素原子またはヘテロ原子であってよい。
ヘテロ環は、本明細書において定義されている通りのヘテロアリールではない。
された場合)、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、2,4−イミダゾリジニル、2,
3−ピラゾリジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピ
ペリジニルおよび2,5−ピペラジニルが挙げられる。モルホリニル基も、2−モルホリ
ニルおよび3−モルホリニル(酸素が優先順位1を割り当てられる場合に番号付けられて
いる)を含めて企図される。置換ヘテロ環としては、ピペリジニルN−オキシド、モルホ
リニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−1
−チオモルホリニルなど、1つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系も挙げられ
る。
況が生じることがあるまたは生じることがないこと、ならびに該記載には、事象または状
況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択に
より置換されているアルキル」は、下記に定義されている通りの「非置換アルキル」およ
び「置換アルキル」の両方を包含する。1個または複数の置換基を含有する任意の基に関
して、こうした基は、立体的に非実際的、合成的に非実現可能および/または本質的に不
安定である任意の置換または置換パターンを導入すると意図されないことは、当業者によ
って理解されよう。
の任意の1個または複数の水素が、表示されている基からの選択物で置き換えられること
を意味するが、ただし、指定の原子の通常原子価を超えない。置換基がオキソ(即ち、=
O)の場合、原子上の2個の水素は置き換えられている。置換基および/または可変物の
組合せは、こうした組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にだけ
容認可能である。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物およびそれに続く少なく
とも実用性を有する薬剤としての製剤からの単離を超えて残るのに十分頑強である化合物
を暗示することを意味する。別段の指定がない限り、置換基はコア構造中に名前が入る。
例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、コア構
造に対するこの置換基の付着点はアルキル部分にあると理解されるべきである。
たは基上の2個の水素が、置換基の表示されている基からの2つの選択物で独立して置き
換えられていることを指す。一部の実施形態において、「1個または複数の基で置換され
ている」は、指定の原子または基の上の3個の水素が、置換基の表示されている基からの
3つの選択物で独立して置き換えられていることを指す。一部の実施形態において、「1
個または複数の基で置換されている」は、指定の原子または基の上の4個の水素が、置換
基の表示されている基からの4つの選択物で独立して置き換えられていることを指す。
れらが過度の実験法なしに当業者によって作製され得る範囲内において、それらの位置異
性体、それらのN−オキシド誘導体、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのそれ
らの光学異性体、ラセミ体を含めてエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物
、ならびにそれらが日常的な実験法によって当業者によって作製され得る範囲内における
それらの他の混合物が挙げられる。それらの状況において、単一のエナンチオマーまたは
ジアステレオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成によって、またはエナンチオマーもし
くはジアステレオマーのラセミ体もしくは混合物の分割によって得ることができる。ジア
ステレオマーのラセミ体または混合物の分割は、可能ならば、例えば分割剤の存在下での
結晶化またはクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、例えばキラル高圧液体クロ
マトグラフィー(HPLC)カラムを使用して達成することができる。加えて、可能な場
合、こうした化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のZおよびE形態(または
シスおよびトランス形態)が含まれる。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異
性体形態で存在する場合、「化合物」という用語は、化合物の全ての互変異性体形態が、
それらが過度の実験法なしに作製され得る範囲内において含まれると意図される。こうし
た化合物には、多形体およびクラスレートを含める結晶形態も、それらが過度の実験法な
しに当業者によって作製され得る範囲内において含まれる。同様に、「塩」という用語に
は、化合物の塩の全ての異性体、ラセミ体、他の混合物、ZおよびE形態、互変異性体形
態および結晶形態が、それらが過度の実験法なしに当業者によって作製され得る範囲内に
おいて含まれると意図される。
ヒドロクロレート、リン酸塩、二リン酸、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩および
硝酸塩などの塩など、ならびに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−
トルエンスルホナート、2−ヒドロキシエチルスルホネート、安息香酸塩、サリチル酸塩
、ステアリン酸塩、および酢酸塩などのアルカン酸塩など、ならびにnが0〜4であるH
OOC−(CH2)n−COOHとの塩などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容さ
れるカチオンとしては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。
は、酸性塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、該生成物が遊離塩
基ならば、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製す
るための従来の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させること、および酸
で該溶液を処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許
容される付加塩を調製するために過度の実験法なしに使用することができる様々な合成方
法論を認識されよう。
化合物」という用語には、化合物の水和物を含める溶媒和物が、それらが日常的実験法に
よって当業者により作製され得る範囲内において含まれると意図される。同様に、「塩」
には、塩の水和物などの溶媒和物が、それらが日常的実験法によって当業者により作製さ
れ得る範囲内において含まれる。適当な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含める水
和物など、それらが日常的実験法によって当業者により作製され得る範囲内における薬学
的に許容される溶媒和物である。
される。「化合物」という用語には、化合物のキレートが、それらが日常的実験法によっ
て当業者により作製され得る範囲内において含まれると意図される。同様に、「塩」には
、塩のキレートが含まれる。
、共有結合は該化合物と該分子との間で形成されない。例えば、複合体化は、van d
er Waals相互作用、水素結合、および静電気的相互作用(イオン結合とも呼ばれ
る)を介して生じることがある。こうした非共有結合性複合体は、それらが日常的実験法
によって当業者により作製され得る範囲内において、「化合物」という用語に含まれる。
る)と第2の相対的電気陰性原子に付着されている水素原子(水素結合ドナーとしても知
られている)との間の会合の形態を指す。適当な水素結合ドナーおよびアクセプターは、
医薬品化学においてよく理解されている(G. C. PimentelおよびA. L. McClellan、The H
ydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960;R. TaylorおよびO. Kennard、「Hydroge
n Bond Geometry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17、320〜3
26ページ(1984))。
あり、分子の結合または他の断片に付着可能な分子の官能性基または断片を表示すると意
図される。
一部の実施形態において、「活性薬剤」は、医薬的有用性を有する化学物質である。
は「軽減」は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/またはそれら
の少なくとも1種の薬学的に許容される塩を、疾患もしくは障害を有する、または疾患も
しくは障害の症状を有する、または疾患もしくは障害に向かう素因を有する対象に、癌、
疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害に向かう素因を治癒する、癒す、軽減
する、解放する、変える、治療する、寛解させる、改善する、または影響する目的で投与
することを指す。一部の実施形態において、疾患または障害は癌であり得る。一部の実施
形態において、疾患または障害は炎症性疾患であり得る。
記で定義されている通り「処置する」のに有効な、本明細書に記載されている少なくとも
1種の化合物および/またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩の量を指す
。有効量は、上記の「処置する(treating)」、「処置する(treat)」、
「処置」および「軽減」の定義において記載されているように、対象における観察可能ま
たは測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、癌の場合において、
有効量は、癌または腫瘍細胞の数を低減すること、腫瘍サイズを低減すること、例えば軟
組織および骨への腫瘍の拡散を含めて、末梢器官への腫瘍細胞浸潤を阻害または停止する
こと、腫瘍転移を阻害および停止すること、腫瘍成長を阻害および停止すること、癌に伴
う症状の1つまたは複数をある程度まで解放すること、羅患率および死亡率を低減するこ
と、生活の質を改善すること、またはこうした効果の組合せを有することができる。有効
量は、Sykキナーゼの阻害に応答性の疾患の症状を減少するのに充分な量であり得る。
るのに有効な、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なく
とも1種の薬学的に許容される塩の量も指すことができる。
を表示する。「Sykの阻害」は、少なくとも1種の化合物および/またはそれらの少な
くとも1種の薬学的に許容される塩の非存在下におけるSykキナーゼの活性と比べて、
本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/またはそれらの少なくとも1
種の薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的応答としてのSykキナー
ゼの活性における減少を指す。活性における減少は、本明細書に記載されている少なくと
も1種の化合物および/もしくはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩とSy
kキナーゼとの直接的相互作用によるか、または本明細書に記載されている少なくとも1
種の化合物および/もしくはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩と、順じて
少なくとも1つのキナーゼ活性に影響する1種もしくは複数の他の因子との相互作用によ
るものであり得る。例えば、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/
またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩の存在は、Sykキナーゼに直接
に結合することによって、(直接または間接的に)別の因子を引き起こすことで少なくと
も1つのキナーゼ活性を減少することによって、または細胞もしくは生物体において存在
する少なくとも1つのキナーゼの量を(直接にまたは間接的に)減少することによって、
少なくとも1つのキナーゼ活性を減少することができる。
テレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種
の薬学的に許容される塩であり、ここで、
R1は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜
C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択によ
り置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシか
ら独立して選択され、
R2は、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−N
R5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R
11、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであ
るか、
あるいはハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O
)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)n
R8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)
NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低
級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されて
いるヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換され
ているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換
されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されてい
るシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、
−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)
NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR
10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−
S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置
換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により
置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択によ
り置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択
される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびS
から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環
式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R
6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(
O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)n
NR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2
、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから
選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
ここで、置換基(単数または複数)が具体的に指定されていない上記の各々の任意選
択により置換されている基は、非置換または例えばC1−C4アルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテ
ロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキ
ル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アル
キル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2
、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)
、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフ
ェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−CO2
H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4ア
ルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−
C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(
C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)
C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキ
ル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フ
ェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1
−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、
−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立し
て選択される1個、2個または3個など1個または複数の置換基で独立して置換されてい
てよく、ここで、フェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールの各々は、ハロ、
シクロアルキル、ヘテロサイクル、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル−、−
OC1−C4アルキル、C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−
C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NH2、−CO2H、
−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキ
ル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4
アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−SO2(
C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、
−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−
NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(
C1−C4ハロアルキル)から選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ている。
り置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロ
アルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されている
C1〜C6アルコキシから独立して選択される。
択されるか、または各々が任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル
、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、
シクロヘキシル、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−
i−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される
。
選択される。
、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O
)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O
)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意
選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C
8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員のヘテロ環、任意選択により
置換されている5〜10員のヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C1
0アリール、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択によ
り置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択に
より置換されているC5〜C10アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘ
テロアリールであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
ラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリ
ニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキ
サゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)
nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5
C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5
C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6
から選択されるか、または各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−
C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R
9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)O
R7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択
により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任
意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、
任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、お
よび任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意
選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、
i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、
ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル
、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリ
ニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−N
R5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−
NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、
または各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C
(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O
)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(
O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されてい
る低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換さ
れているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換
されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により
置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、および
t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキ
サゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナ
フチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−N
R5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−
NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、
または各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C
(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O
)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(
O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されてい
る低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換さ
れているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換
されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により
置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、および
t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シク
ロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキ
サゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフ
リル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナ
フチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S
(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5
C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または
各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR
8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)N
R10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級
アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されてい
るヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されて
いるアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換さ
れているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル
から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されおり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S
(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5
C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6;から選択されるか、また
は各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O
)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)n
R8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)
NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低
級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されて
いるヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換され
ているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換
されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されてい
るメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−
ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼ
パニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル
、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチ
ルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
シクロアルキル、C5〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、および3〜8員
のヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−
OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)N
R5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR1
0R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S
(O)nNR5R6、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択によ
り置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘ
テロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換
されているC5〜C10アリール、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル
、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または
複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびS
から選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する4〜12員の単
環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5
R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C
(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)
nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO
2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意
選択により置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選択により置換されている3
〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択に
より置換されているC5〜C10アリール、任意選択により置換されているC2〜C6ア
ルケニル、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1
個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾ
フリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモル
ホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水
素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O
)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−
NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、
−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか
、または各々が任意選択により置換されている、メチル、エチル、n−プロピル、i−プ
ロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル
、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル
、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル
、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、C2−C6アルケニル、C2−C6ア
ルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびS
から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環
式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R
6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(
O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)n
NR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2
、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメ
チル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチ
ル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピ
ロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換さ
れているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル
、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置
換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル
、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または
複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
ロ環およびヘテロアリールから選択される1個または複数の基で任意選択により置換され
ている低級アルキルであり、これらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O
)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR
5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR
5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R
6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロ
アルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテ
ロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているア
ルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複
数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
N、OおよびNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4
〜12員の単環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、
−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6
、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11
、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)n
NR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されてい
るシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されて
いるヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換され
ているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個
または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
N、OおよびNから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する
7〜14員の縮合二環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−O
R7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR
5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10
R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(
O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換さ
れているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換
されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置
換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択され
る1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
N、OおよびNから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する
7〜14員のスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−O
R7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR
5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10
R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(
O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換さ
れているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換
されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置
換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択され
る1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている。
F2H、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキル
から選択される。
よび/またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩である。
この特許出願の開示と合わせて当技術分野においてよく知られている方法によって、市販
されている出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開
示されている化合物のほとんどを調製するための方法を例示する。
が本明細書において定義されている通りであり、X1およびX2がCl、BrまたはIか
ら選択されるハロである式(2)の化合物と、これらに限定されないがK2CO3、Na
2CO3、NaH、Et3Nまたはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩
基の存在下で反応することで、式(3)の化合物を与えることができ、この化合物は、式
中R2が本明細書において定義されている通りであり、Mがボロン酸/エステルから選択
されるかまたはC1〜C4アルキル基で置換されているスズである式(4)の化合物と、
これらに限定されないがPdCl2、Pd(OAc)2Pd2(dba)3またはPd(
PPh3)4などのパラジウム試薬、およびこれらに限定されないがPh3P、tBu3
P、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフタレン(BINAP)
、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)または1,3−ビス
(2,6−ジプロピルフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムクロリドなどのリガ
ンドの触媒作用下にて、これらに限定されないがK2CO3、Na2CO3、Cs2CO
3、NaH、t−BuONa、t−BuOK、Et3N、またはジイソプロピルエチルア
ミン(DIPEA)などの塩基の存在下で反応することで、式(I)の化合物を与えるこ
とができる。
の化合物を提供することができる。合成化学転換は、例えばR. Larock、Comprehensive O
rganic Transformations、VCH Publishers (1989);T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、P
rotective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999);L.
FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John
Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette、編集、Encyclopedia of Reagents for O
rganic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの後続編に記載されて
いる。
とも1種の薬学的に許容される塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィー、結晶化、または他の適当な方法によって精製することができる。
たは少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容さ
れる担体を含む組成物である。
学的に許容される塩を含む組成物は、経口で、腸管外で、吸入スプレーによる、または埋
め込みリザーバーを介するなど様々な公知方式で投与することができる。「腸管外」とい
う用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内
、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の技術が含まれ
る。
性懸濁液剤、分散液剤および溶液剤を含めて、任意の経口的に許容される剤形であってよ
い。錠剤のために通例使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプン
が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、錠剤に典型的に添加される。
カプセル剤形態における経口投与に関して、有用な賦形剤としてはラクトースおよび乾燥
トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液剤または乳濁液剤が経口的に投与される
場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油性相中に懸濁または溶解させ
ることができる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することがで
きる。
湿潤剤(例えば、Tween80など)および懸濁化剤を使用して当技術分野において公
知の技法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な中間体は、例えば1,3−
ブタンジオール中の溶液として、無毒性の腸管外に許容される賦形剤または溶媒中の無菌
の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる薬学的に許容される
ビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム
溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体(例えば、合成のモノまたは
ジグリセリド)として従来的に用いられる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体など
の脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョンにおける、オリーブ油ま
たはヒマシ油など天然の薬学的に許容される油であるように、注射可能物の中間体におい
て有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散化剤
、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散化剤を含有することもできる。
調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を
増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または当技術分野において公知の他の
可溶化坐剤もしくは分散化剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
ることができる。組成物の適当な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン(白
色軟パラフィン)、分岐鎖の脂肪または油、動物脂肪、および高分子量アルコール(C1
2より大きい)が挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容される担体は、活
性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保水剤および抗酸化剤、ならびに所
望であれば色または芳香を付与する薬剤も含まれ得る。さらに、経皮浸透促進剤が、それ
らの局所製剤中に用いられ得る。こうした促進剤の例は、米国特許第3,989,816
号および第4,444,762号において見ることができる。
この混合物中に、アーモンド油など少量の油中に溶解させた活性成分が添加混合されてい
る。こうしたクリーム剤の例は、約40部の水、約20部の蜜ロウ、約40部の鉱物油お
よび約1部のアーモンド油が含まれるものである。軟膏剤は、アーモンド油などの植物油
中の活性成分の溶液と温かい軟パラフィンとを混合すること、および混合物を冷却させる
ことによって製剤化することができる。こうした軟膏剤の例は、約30重量%のアーモン
ド油および約70重量%の白色軟パラフィンが含まれるものである。
において、活性成分を安定化できる)、処置されるべき対象に有害でない担体を指す。例
えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤(本明細書に記載されている少なくとも1種の
化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩とともに特定の、より可溶
性の複合体を形成する)は、活性成分の送達のための医薬賦形剤として利用することがで
きる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セ
ルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD&C Yellow10号などの顔料が挙
げられる。
れている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩
の効力を予備評価するために使用することができる。本明細書に記載されている少なくと
も1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、さらに、イン
ビボアッセイによって、炎症性疾患を処置する際の効力に対して検査することができる。
例えば、本明細書に記載されている化合物、および/またはその薬学的に許容される塩は
、炎症性疾患を有する動物(例えば、マウスモデル)に投与することができ、その治療効
果は査定することができる。結果に基づいて、ヒトなどの動物のための適切な投与量範囲
および投与経路も決定することができる。
くとも1つのキナーゼと、Sykキナーゼの活性を阻害するのに有効な本明細書に記載さ
れている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩
のある量とを接触させることを含む。
学的に許容される塩は、例えば炎症性疾患または炎症性障害を有する対象における有益な
治療的または予防的効果を達成するために使用することができる。「炎症性疾患」または
「炎症性障害」という用語は、好中球走化性によって典型的に引き起こされる炎症をもた
らす病的状態を指す。こうした障害の例としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎を含める
炎症性皮膚疾患;全身性強皮症および硬化症;炎症性腸疾患(IBD)(クローン病およ
び潰瘍性大腸炎など)に関連する応答;外科手術的な組織再灌流損傷、心筋梗塞などの心
筋虚血性状態、心停止、心臓外科手術後の再灌流および経皮的冠動脈形成術後の狭窄、卒
中発作、ならびに腹部大動脈瘤を含める虚血再灌流障害;卒中発作に続発する脳浮腫;頭
蓋外傷、血液量減少性ショック;仮死;成人呼吸窮迫症候群;急性肺損傷;ベーチェット
病;皮膚筋炎;多発性筋炎;多発性硬化症(MS);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ぶどう膜炎
;変形性関節症;ループス腎炎;関節リウマチ(RA)、Sjorgen症候群、血管炎
などの自己免疫疾患;白血球血管外漏出を伴う疾患;中枢神経系(CNS)炎症性障害、
敗血症または外傷に続発する多臓器損傷症候群;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;糸球体
腎炎を含める抗原−抗体複合体媒介疾患;セプシス;サルコイドーシス;組織/臓器移植
に対する免疫病理学的応答;胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張
、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺臓炎、特発性肺線維症(IPF)および嚢胞性線維症
を含める肺の炎症;などが挙げられる。好ましい適応症としては、限定せずに、慢性炎症
、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ(RA)、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他
の関節炎状態、多発性硬化症(MS)、喘息、全身性ループスエリテマトーデス、成人呼
吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン
病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、アルツハイマー病、ならびに炎症および関
連障害に関する任意の疾患または障害に係る熱感が挙げられる。
学的に許容される塩は、例えば自己免疫疾患を有する対象における有益な治療的または予
防的効果を達成するために使用することができる。「自己免疫疾患」という用語は、個体
自体の組織もしくは器官、またはそれらの同時分離物もしくは出現物、またはそれらから
生じる状態に起因するおよび/または向けられる疾患または障害を指す。自己免疫疾患の
例としては、これらに限定されないが、ループス、重症筋無力症、多発性硬化症(MS)
、関節リウマチ(RA)、乾癬、炎症性腸疾患、喘息および特発性血小板減少性紫斑病、
ならびに骨髄線維症、PV/ET(赤血球増加症/本態性血小板血症後骨髄線維症)など
の骨髄増殖性障害が挙げられる。
または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、別の治療剤と併せて投与される。一部
の実施形態において、他の治療剤は、処置される疾患または状態を有する患者に通常投与
されるものである。例えば、他の治療剤は、処置される疾患または状態に依存して、抗炎
症剤または抗悪性腫瘍薬であってよい。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合
物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、単回投与量形態において、
または別々の剤形として他の治療剤とともに投与することができる。別々の剤形として投
与される場合、他の治療剤は、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および
/もしくは少なくとも1種の薬学的に許容される塩の投与より前に、それと同時に、また
はそれに続いて投与することができる。
または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、抗炎症剤と併せて投与される。抗炎症
剤の非限定的例としては、副腎皮質ステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ベ
クロメタゾンジプロピオネート、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたは
ブデソニド)、疾患修飾性薬剤(例えば、抗マラリア薬、メトトレキセート、スルファサ
ラジン、メサラミン、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、メトロニダゾール、注射
可能な金および経口金、またはD−ペニシラミン)、非ステロイド系抗炎症薬(例えば、
アセトミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サ
リチル酸マグネシウム、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、イブプロ
フェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン
カルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケ
トロラクトロメタミン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム
酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン(PBN)、スリンダク、ま
たはトルメチン)、COX−2阻害剤、サイトカイン合成/放出の阻害剤(例えば、抗サ
イトカイン抗体、および抗サイトカイン受容体抗体など)が挙げられる。
されるべきではない。使用されている数値(例えば量、温度など)に関して、確度を保証
する努力は成されているが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段に示さ
れていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧
付近である。MSデータは全て、Agilent 6120および/またはAgilen
t 1100によって検査した。中間体を除いて、本発明で使用される全ての試薬は市販
されている。試薬を除く全ての化合物名は、Chemdraw 8.0によって生成した
。
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ−t−ブチル−ジカルボネート
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩
酸塩
EtOAc/EA 酢酸エチル
Et3N トリエチルアミン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N
’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
mL ミリリットル(複数可)
min 分(複数可)
MeOH メタノール
MsCl メタンスルホニルクロリド
NaH 水素化ナトリウム
PE 石油エーテル
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジ
ウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TMSNCO トリメチルシリルイソシアネート
THF テトラヒドロフラン
5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン
2,6−ジクロロピリジン−4−イルアミン(10.0g、61mmol)を、内部反
応温度が<10℃に維持する速度で濃硫酸(64mL)にゆっくり加えた。次いで混合物
を−5℃に冷却し、硝酸(90%、30mL)を、反応温度が0℃未満に維持するように
40分間かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで氷水(500m
L)中に注ぎ入れた。標題化合物を濾過により単離し、次のステップ用に真空乾固した。
前記ステップからのN−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ニトロアミドを、内
部反応温度が<40℃に維持するに充分な速度で濃硫酸(64mL)中にゆっくり加えた
。次いで反応混合物を100℃で1時間撹拌し、氷水(300mL)中に注ぎ入れ、6M
のNaOH溶液(約190mL)で塩基性化してpH=9.5にした。沈殿物を濾取し、
真空乾固して、標題化合物を得た。
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン−4−アミンのエタノール(150mL)中溶
液に、鉄粉(14.3g、0.255mol)、水(46mL)、次いで濃HCl(28
mL)を加えた。次いで反応混合物を95℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、中和した
。沈殿物を濾取し、真空乾固した。次いで粗生成物を水(200mL)で処理し、EtO
Ac(3x200mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過
し、濃縮して、標題化合物7.85g(収率86.5%)を得た。
2,6−ジクロロピリジン−3,4−ジアミン(7.85g、0.044mol)のエ
タノール中溶液および水中40%グリオキザール溶液(26g、0.178mol)の混
合物を終夜還流させた。次いでこれを周囲温度に冷却し、沈殿物を集め、EtOHで洗浄
し、真空乾固して、標題化合物(7.32g、収率83%)を得た。
N,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミン
−ジオキサボロラン(200mg、0.673mmol)およびMe2NH水溶液(4m
L)のTHF(10mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。MS(m/z):262(M+H)+。
モルホリノ(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)メタノン
息香酸(200mg、0.806mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、ED
CI(232mg、1.21mmol)、HOBt(163mg、1.21mmol)、
モルホリン(0.11mL、1.21mmol)およびEt3N(0.22mL、1.6
1mmol)を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc/H2Oで処理し、
EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し
、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物(207mg、収率81%)を得た。MS(m/z):318(M+H)+
N−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)ベンズアミド
ボロラン−2−イル)安息香酸およびエチルアミンを代わりに用いて、標題化合物を調製
した。MS(m/z):276(M+H)+
2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,
3,2−ジオキサボロラン
ェノール(150mg、0.682mmol)のDMF(5mL)中溶液に、60%Na
H(136mg、3.41mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.13
mL、1.363mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で終夜撹拌し、周囲温度に
冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、
無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物(114mg、収率60%)を得た。
N,N−ジメチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェノキシ)エタンアミン
ェノール(258mg、0.509mmol)のDMF(10mL)中溶液に、60%N
aH(204mg、5.09mmol)および2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミ
ン(220mg、1.527mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で終夜撹拌し、
周囲温度に冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽
出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(100mg、収率29%)を得
た。
tert−ブチルピペリジン−4−イルメチルカルバメート
ブチルジカルボネート(Boc2O)(463mg、2.12mmol)のCH2Cl2
(5mL)中溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで溶液をCH2Cl2で希釈し、ブライ
ンで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た
。
N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)ピリジン−2−アミン
2−イル)ピリジン(200mg、0.84mmol)、メタンアミン(277mg、8
.4mmol)およびDIPEA(0.35mL、2.01mmol)のジオキサン(5
mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。次いでこれを減圧下に濃縮し、残留物をE
tOAc中で処理した。不溶性固体を濾過により除去し、有機溶液を減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。
N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−イル)ピリジンおよびジメチルアミンを用いた以外は、中間体8の手順に従い、標題
化合物を調製した。
N,N−ジエチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)ベンゼンアミン
ンゼンアミン(100mg、0.45mmol)およびブロモエタン(200mg、1.
8mmol)、NaH(100mg、1.8mmol)のTHF中混合物を、室温で終夜
撹拌し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を得、次のステップに使用した。MS(m/
z):276(M+H)+。
1−(2−メトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
1H−ピラゾール(200mg、1.03mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン
(280mg、2.01mmol)およびNaH(200mg、4mmol)のTHF(
15mL)中混合物を、還流状態で24時間撹拌し、周囲温度に冷却し、真空で濃縮した
。残留物をHCl(水溶液)で処理し、EtOAcで抽出した。不溶性固体を濾過により
除去し、有機溶液を濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):253(M+H)+
。
6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルボロン酸
2,5−ジブロモピリジン(10g、42.3mmol)のジメチルアミン水溶液(5
0mL)中溶液を、終夜還流させた。揮発物を真空で除去し、残留物をEtOAc/PE
で処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。MS(m/z):201(
M+H)+、203(M+H)+。
5−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(500mg、2.5mmol)
のTHF(10mL)中溶液を、n−BuLi(1.2mL、3mmol)を用いて−7
2℃で2時間処理した。次いでトリイソプロピルボレート(705mg、3.75mmo
l)を滴下添加した。添加完了後、混合物を−72℃で更に1時間撹拌し、ゆっくり加温
し、周囲温度で終夜撹拌した。MeOHを注意深く加え、揮発物を減圧下に除去して、標
題化合物を得た。MS(m/z):167(M+H)+。
6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
条件下で使用して、標題化合物を調製した。MS(m/z):193(M+H)+。
4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)モルホリン
ンゼンアミン(164mg、0.75mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキ
シ)エタン(418mg、1.8mmol)およびDIPEA(0.64mL、3.6m
mol)のTHF(2mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水で
希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮
した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(
m/z):290(M+H)+。
N−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド
ェノール(220mg、1.0mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(12
9mg、1.2mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)のDMF(
1.5mL)中混合物を、80℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAc
で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物を収率72%で得た。MS(m/z):29
2(M+H)+。
N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド
条件下で使用して、標題化合物を調製した。MS(m/z):292(M+H)+。
3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニルボロン酸
条件下で使用して、標題化合物を調製した。MS(m/z):364(M+H)+。
tert−ブチルメチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)カルバメート
サボロラン−2−イル)フェニルカルバメート(500mg、1.57mmol)の無水
THF(4mL)中溶液に、水素化ナトリウム(94mg、2.35mmol)を0℃で
ゆっくり加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。CH3I(4
45mg、3.13mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜
撹拌し、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):
278(M−56)+。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)ピロリジン−2−オン
mol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(381m
g、1.50mmol)のジオキサン/H2O(10:1、5mL)中溶液に、Pd(d
ppf)Cl2・CH2Cl2錯体(102mg、0.125mmol)および炭酸セシ
ウム(489mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で24時間撹拌し
た。次いでこれを濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を収
率86%で得た。MS(m/z):288(M+H)+。
tert−ブチル2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジ
オキサボロラン−2−イル)フェニル(メチル)カルバメート
トラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバメートを用いて
、標題化合物を調製した。MS(m/z):296(M−56)+。
2−フルオロ−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
−2−イル)アニリン(474mg、2mmol)、K2CO3(828mg、6mmo
l)およびMeI(710mg、5mmol)のDMF(10mL)中混合物を、100
℃で終夜撹拌した。次いでこれを冷却し、EA/H2Oにより抽出し、有機層を合わせ、
ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の化合物を収率93
%で得た。MS(m/z):266(M+H)+。
2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボロラン
、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2
−ジオキサボロラン)(402mg、1.58mmol)、PdCl2(dppf)(2
0mg)およびCs2CO3(682mg、2.1mmol)のジオキサン中混合物を、
マイクロ波反応キューブ中で密封し、マイクロ波反応器中180℃で2時間反応させた。
次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA)により精製して、粗製
の化合物を得た。
5,7−ジクロロ−2−メチルピリド[4,3−b]ピラジン
中間体1の手順に従い、標題化合物を調製した。
参照(HETEROCYCLES、60巻、4号、2003年、925-932頁)の手順に従って、当業者であれ
ば分かり得る対応する試薬を適切な条件下で使用して、標題化合物を調製した。MS(m
/z):214(M+H)+、216(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート。
1−tert−ブチル3−メチル5−ヒドロキシピペリジン−1,3−ジカルボキシレ
ート(4.00g、15.4mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、イミダ
ゾール(1.26g、18.5mmol)、DMAP(0.38g、3.1mmol)お
よびTBDMS−Cl(2.79g、18.5mmol)を順次加えた。反応物を室温で
40時間撹拌した。混合物をHCl溶液(1N)、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。M
S(m/z):274(M−Boc+H)+。
キシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップAからの1−tert−ブチル3−メチル5−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレートのTHF(100mL)中溶液を
、撹拌しながらLiBH4(0.84g、38.5mmol)を用いて0℃で2時間処理
し、室温に加温し、次いでクエン酸(1M)を用いてpH=4になるまで処理した。揮発
物を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):246(
M−Boc+H)+。
オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップBからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−
5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(50m
L)中溶液に、トリエチルアミン(4.67g、46.2mmol)およびメタンスルホ
ニルクロリド(2.65g、23.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1
.5時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物
をNMPに溶解した。アジ化ナトリウム(3.00g、46.2mmol)を加え、得ら
れた懸濁液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/ヘキサンで希釈し、ブラ
インで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得
た。MS(m/z):271(M−Boc+H)+。
オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップCからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−
5−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのEtO
Ac中溶液を、水素雰囲気下10%Pd/C(500mg)で終夜水素化した。触媒を濾
過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS(m/z):345
(M+H)+。
クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カル
ボキシレート。
tert−ブチル3−(アミノメチル)−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)ピペリジン−1−カルボキシレート(4.74g、13.7mmol)、5,7−ジ
クロロピリド[4,3−b]ピラジン(2.75g、13.7mmol)およびDIPE
A(2.12g、16.4mmol)のTHF(20mL)中溶液を、室温で48時間撹
拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、ブラインで洗浄し、N
a2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
ミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップEからのtert−ブチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−
5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジ
ン−1−カルボキシレートのTHF(16mL)中溶液を、TBAF(5.17g、16
.4mmol)で室温にて2時間処理し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し
、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。MS(m/z):394(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1.97g、5.0m
mol)のジクロロメタン中溶液に、DAST(4.03g、25mmol)を加えた。
反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):396(M+H)+。
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
ミノ)メチル)−5−オキソピペリジン−1−カルボキシレート。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ
)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(1.97g、5.0m
mol)のジクロロメタン中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2.54g、6.
0mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈
し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化
合物を得た。
ミノ)メチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
ステップAからのtert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン
−5−イルアミノ)メチル)−5−オキソピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロ
メタン中溶液に、DAST(8.06g、50mmol)を加えた。反応混合物を室温で
2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物(866mg)を得た、MS(m/z):414(M+H)+。
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−3−フルオロ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
することにより、標題化合物を得た、MS(m/z):394(M+H)+。
(R)−1−(ピロリジン−3−イル)尿素
(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(180mg
、1mmol)のジクロロメタン中溶液に、TMS−NCO(1g、8.7mmol)お
よびDIPEA(1.2g、10mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次い
で真空で濃縮した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し、有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
ステップAからの(R)−tert−ブチル3−ウレイドピロリジン−1−カルボキシ
レートをHCl溶液(EtOAc中、30mL)で2時間処理した。混合物を真空で濃縮
して、粗製の標題化合物を得た。MS(m/z):130(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート。
メチル4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキシレート(3.18g、20mmol
)、炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL、1M)、ジ−tert−ブチルジカルボネー
ト(4.37g、20mmol)およびジクロロメタン(30mL)の混合物を15時間
撹拌した。相を分離し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾
液を200mLに希釈した。得られた溶液に、イミダゾール(1.64g、24mmol
)、DMAP(0.488g、4mmol)およびTBDMSCl(3.62g、24m
mol)を順次加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を1N HCl溶
液、NaHCO3溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾
過し、濃縮して粗製の化合物を得、これを次のステップに直接使用した。MS(m/z)
:274(M−Boc+H)+。
キシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップAからの1−tert−ブチル3−メチル4−(tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレートのTHF(100mL)中溶液を
0℃で冷却し、次いでLiBH4(1.10g、50mmol)を加え入れた。溶液を室
温に加温するように2時間撹拌した後、pH値を1Mクエン酸で4に調節した。真空で揮
発物を除去した後、生成物を酢酸エチルに抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水した。濾過し真空で揮発物を除去して、tert−ブチル4−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボ
キシレート(8.82g、収率100%)を得、これを次のステップに直接使用した。M
S(m/z):246(M−Boc+H)+。
オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップBからのtert−ブチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−
3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロメタン(50m
L)中溶液に、トリエチルアミン(6.06g、60mmol)およびメタンスルホニル
クロリド(3.43g、30mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1.5時間
撹拌した。粗製の混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブ
ラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の
残留物をNMP(30mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(3.90g、60mmol
)を加え入れ、得られた懸濁液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび
ヘキサンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮して、粗製の化合物を得た。MS(m/z):271(M−Boc+H)+。
オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート。
ステップCからのtert−ブチル3−(アジドメチル)−4−(tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの酢酸エチル中溶液を、水素雰
囲気下10%Pd/C(500mg)で終夜水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に
濃縮して、標題化合物(6.2g、収率90%)を得た。MS(m/z):345(M+
H)+。
ミノ)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート。
5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(3.6g、18mmol)およびD
IPEA(2.8g、21.6mmol)を、tert−ブチルtert−ブチル3−(
アミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カル
ボキシレート(6.2g、18mmol)のTHF(20mL)中溶液に加え、混合物を
終夜還流させた。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを
ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残留物をTHF(16mL)に再度溶解し
、TBAFを加え入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.35g、収率47%)を得
た。MS(m/z):394(M+H)+。
ミノ)メチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ
)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.35g、8.5m
mol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(4.
33g、10.2mmol)を室温で加えた。反応混合物をこの温度で終夜撹拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾
過し、真空で濃縮した。残留物を次のステップに直接使用した。MS(m/z):392
(M+H)+。
ミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
ステップFからのtert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン
−5−イルアミノ)メチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートのジクロロ
メタン(30mL)中溶液に、DAST(13.7g、85mmol)を加えた。反応混
合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、標題化合物(497mg
、収率14%)を得た。MS(m/z):414(M+H)+。
(S)−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル
アミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートおよび(R)
−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ
)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
間体30および31を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALCEL AD−H 0
.46x15cm;移動相:CO2/MeOH=85/15;流速=2mL/分;検出器
:UV254nm)。最初の溶離物(中間体30、Rf=6.79分)は98%ee、M
S(m/z):414(M+H)+であり、2番目の溶離物(中間体31、Rf=7.0
6分)は98.7%ee、MS(m/z):414(M+H)+であった。
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラ
メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(850mg、8.32mmol)をDMF
(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(500mg、10.4mmol)を加え
、室温で45分間撹拌し、次いで5−ブロモ−2−クロロピリジン(2g、10.4mm
ol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、EAにより抽
出し、有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、白色固体1.7gを得た。MS:(m/z):258(
M−H)+、260(M+H)+
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン(500
mg、1.93mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチ
ル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(600mg、2.32mmol)
をジオキサン(100mL)に溶解し、Cs2CO3(941mg、2.90mmol)
およびdppf(PdCl2)(10mg)を加え入れ、次いで混合物にN2を導入し、
80℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を次のステップに直接使用した。M
S(m/z):306(M+H)+
6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−イルボロン
酸
製した。
MS(m/z):238(M+H)+
4−(2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン
製した。
6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
2−イル)ピリジン(239mg、1mmol)のNMP(2mL)中溶液に、ピロリジ
ン−3−オール(174mg、2mmol)およびDIPEA(500uL、3mmol
)を加え、次いで混合物をマイクロ波管中に密封し、マイクロ波反応器中180℃で1.
5時間加熱した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、所望の化
合物が検出された。反応混合物をH2O(30mL)中に注ぎ入れ、n−BuOHで抽出
し、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)
上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):209(M+H)+
2−メチル−5−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)ピリジン−2−イル)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。MS(
m/z):248(M+H)+
6−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イルボロン酸
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。MS(
m/z):237(M+H)+
N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4,4,5,5−
テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
ン−2−アミン
N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(172.5mg、1.5mmo
l)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(207mg、1.5mmol)およ
び2−ブロモ−5−ニトロピリジン(203mg、1mmol)を加えた。反応物を80
℃で16時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、反
応物を水中に注ぎ入れ、EAで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、
黄色固体を得た。MS(m/z):238(M+H)+
5−ジアミン
N−メチル−5−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−
2−アミン(217mg、0.92mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/
C(0.5g)を加えた。混合物を1atmのH2下20℃で3時間撹拌した。反応物を
濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。MS(m/z):208(M+H)+
ン−2−アミン
N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2,5−
ジアミン(150mg、0.73mmol)のHBr水溶液2mL中溶液に、NaNO2
(55mg、0.80mmol)のH2O(1mL)中溶液を0℃で加えた。次いで混合
物を0℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(220mg、1.53mmo
l)のHBr水溶液2mL中溶液に0℃で注ぎ入れ、反応物を60℃に加熱し、2時間撹
拌した。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、
H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、TLC(EA:PE=1:1)上で精
製して、白色固体を得た。MS(m/z):273(M+H)+
,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−
2−アミン(125mg、0.46mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、KOA
c(135mg、1.38mmol)、PdCl2(dppf)(50.5mg、0.0
69mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2
’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(234mg、0.92mmol)を加えた。
混合物を80℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をTLC(EA:PE=1:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):31
9(M+H)+
2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−オール
1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(434.4mg、4mmol)のDM
F(10mL)中溶液に、K2CO3(552mg、4mmol)および4−ブロモフェ
ノール(346mg、2mmol)を加え、反応物を140℃で48時間撹拌した。約1
0%の4−ブロモフェノールが残り、反応物を水30mL中に注ぎ入れ、EA(20mL
x3)で抽出し、水30mLおよびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(EA:PE=1
:3)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):196(M−50)+
ボロラン−2−イル)フェノキシ)プロパン−2−オール
1−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(437mg、1.
78mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、KOAc(526mg、5.35m
mol)、PdCl2(dppf)(196mg、0.27mmol)および4,4,4
’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボ
ロラン)(906mg、3.57mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した
。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(EA:PE=1:4
)上で精製して、白色固体を得た。MS(m/z):292(M)+
N−メチル−N−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(341mg、2.4mmol)のDMF
(15mL)中溶液に、室温でK2CO3(331mg、2.4mmol)および1−フ
ルオロ−4−ニトロベンゼン(282mg、2mmol)を加えた。反応物を80℃で2
4時間撹拌した。その後、反応物を水50mL中に注ぎ入れ、EA(3x25mL)で抽
出し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し
、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):264(M+H)+
ミド
N−(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(568mg
、2mmol)のTHF(15mL)中溶液に、室温でNaH(60%、200mg、5
mmol)を加えた。反応物を20℃で15分間撹拌した。その後、ヨードメタン(30
0mg、4mmol)を反応物中に滴下し、60℃で18時間撹拌した。反応物を飽和N
H4Cl溶液で処理し、n−BuOHで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水
し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):278(M+H)+
ミド
N−メチル−N−(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
(2mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/C(0.5g)を加え、次いで
混合物を1atmのH2下20℃で4時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、灰黄色
油状物を得た。MS(m/z):248(M+H)+
ミド
N−(1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
(479.7mg、1.94mmol)のHBr水溶液6mL中溶液に、NaNO2(1
47mg、2.13mmol)のH2O(2mL)中溶液を0℃で加え、次いで混合物を
0℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(584mg、4.07mmol)
のHBr水溶液6mL中溶液に0℃で注ぎ入れ、反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌し
た。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、H2
Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。MS(m/z):31
3(M+H)+
オキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
N−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
(〜40%、160mg、0.63mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、KO
Ac(185mg、1.89mmol)、PdCl2(dppf)(69mg、0.09
5mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’
−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(320mg、1.26mmol)を加えた。混
合物を110℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をTLC(CH2Cl2:MeOH=50:1)上で精製して、白色固体を得た。MS(
m/z):359(M+H)+
1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
ルボキシレート
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1120mg、6mmol)の
DMF(25mL)中溶液に、K2CO3(828mg、6mmol)および1,2−ジ
フルオロ−4−ニトロベンゼン(795mg、5mmol)を室温で加えた。反応物を8
0℃で24時間撹拌した。その後、反応物を水50mL中に注ぎ入れ、EA(3x25m
L)で抽出し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4
で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。MS(m/z):226(M−99)+
ルボキシレート
tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボ
キシレート(5mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Pd/C(1g)を加え、
次いで混合物を1atmのH2下20℃で18時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して
、灰黄色油状物を得た。MS(m/z):296(M+H)+
tert−ブチル4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボ
キシレート(885mg、3mmol)のHBr水溶液8mL中溶液に、NaNO2(2
28mg、3.3mmol)のH2O(2mL)中溶液を0℃で加え、次いで混合物を0
℃で40分間撹拌した。その後、混合物をCuBr(905mg、6.3mmol)のH
Br水溶液8mL中溶液に0℃で注ぎ入れた。反応物を60℃に加熱し、2時間撹拌した
。冷却後、混合物を2M NaOHでpH=8〜9に塩基性化し、EAで抽出し、H2O
およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黒色固体を得た。MS(m/z):261
(M+H)+
サボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ピペラジン(309mg、1.2mmol
)のジオキサン(15mL)中溶液に、KOAc(353mg、3.6mmol)、Pd
Cl2(dppf)(132mg、0.18mmol)および4,4,4’,4’,5,
5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(61
0mg、2.4mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、
濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)上
で精製して、黒色固体を得た。MS(m/z):307(M+H)+
2−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェニル)モルホリン
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.64g、40.0mmol)および炭酸カリ
ウム(11.1g、80.0mmol)のDMSO(30mL)中混合物に、2−メチル
モルホリン(4.05g、40.0mmol)を加え、次いで混合物を100℃で4時間
加熱した。この溶液を水(300mL)上に注ぎ入れ、EA(3x100mL)で抽出し
た。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、Pd/C(1.0g)を濾
液に加え、H2を導入し、室温で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、生成物
を薄赤色固体として得た。MS(m/z):193(M+H)+。
4−(2−メチルモルホリノ)アニリン(7.21g、37.5mmol)の水中HB
r(40%、100mL)中溶液に、NaNO2(2.59g、37.5mmol)の水
15mL中溶液を−10℃〜0℃でゆっくり加えた。混合物を30分間撹拌し、CuBr
(2.96g、20.6mmol)の水中HBr(40%、30mL)中溶液に滴下添加
した。得られた混合物を撹拌し、60℃で2時間加熱した。次いで反応溶液を2N Na
OH溶液によりpH>7に調節した。EAにより抽出し、合わせた有機相をブラインで洗
浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を黒色油状物として得た。MS(m/z):256(
M+H)+;258(M+3)+。
ボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン
4−(4−ブロモフェニル)−2−メチルモルホリン(8.0g、<31mmol)、
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−
ジオキサボロラン)(10.3g、40.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(2.26g、3.1mmol)
および酢酸カリウム(4.6g、46.5mmol)のDMSO(80mmol)中溶液
を、N2下70℃で4時間加熱した。冷却後、反応物をEAと水で分配した。合わせた有
機相を乾燥し、濃縮した。EA/PE=5/1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
上で精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MS(m/z):304(M+H)+。
4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)フェニル)−2−メチルモルホリン
合物を調製した。MS(m/z):322(M+H)+。
1−(4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
合物を調製した。MS(m/z):349(M+H)+。
1−(エチルスルホニル)−4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
合物を調製した。MS(m/z):399(M+H)+。
(2S,6R)−4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2,6−ジメチルモルホリン
合物を調製した。MS(m/z):336(M+H)+。
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)−1H−イミダゾール
合物を調製した。MS(m/z):271(M+H)+。
N−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
合物を調製した。MS(m/z):318(M+H)+。
1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)フェニル)−4−メチルピペラジン
合物を調製した。
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニルスルホニル)モルホリン
4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.56g、10.0mmol)およ
びトリエチルアミン(1.82mL、13mmol)のDCM(50mL)中溶液に、モ
ルホリン(960mg、11.0mmol)を滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌
した。次いで混合物を濃縮し、EAで抽出し、0.1M HCl水溶液(2x100mL
)、NaHCO3溶液(2x100mL)およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、
生成物を白色固体として得た。
−イル)フェニルスルホニル)モルホリン
4−(4−ブロモフェニルスルホニル)モルホリン(3.06g、10mmol)のD
MSO(20mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル
−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.3g、13.0mmol)、[
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(7
30mg、1.0mmol)および酢酸カリウム(1.47g、15mmol)を加えた
。次いで混合物を70℃に4時間加熱した。冷却後、混合物をEAで抽出し、ブラインで
洗浄し、乾燥し、PE/EA=1/1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):354(M+H)+。
N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)ベンゼンスルホンアミド
題化合物を調製した。MS(m/z):298(M+H)+。
2−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノール
−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0g、12.
9mmol)のEA中5N HCl(30mL)中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで濃
縮して、生成物を灰白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
ン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノール
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(500mg、1.54mmol)および炭酸カリウム
(430mg、3.1mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、2−ブロモエ
タノール(388mg、3.1mmol)を加え、次いで混合物を窒素雰囲気下60℃で
終夜加熱した。次いで混合物をセライト上で濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して、生成物
を薄茶褐色固体として得た。MS(m/z):333(M+H)+。
2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
サボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。MS(m
/z):239(M+H)+。
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、1.
29mmol)のEA中5N HCl(20mL)中溶液を、室温で2時間撹拌し、次い
で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。
ン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(419mg、1.29mmol)および炭酸セシウム
(1.27g、3.9mmol)のTHF(30mL)中溶液に、塩化アセチル(0.5
mL、6.5mmol)を加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌し、EAで抽出し、N
aHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、PE/EAで溶離するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。MS
(m/z):331(M+H)+。
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):345(M+H)+。
2−(メチルスルホニル)−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3
,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):409(M+H)+。
2−メトキシ−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキ
サボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):361(M+H)+。
2−ヒドロキシ−1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):347(M+H)+。
シクロプロピル(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):357(M+H)+。
1−(メチルスルホニル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを用いて、標題化合物を調製した。
MS(m/z):367(M+H)+。
1−(メチルスルホニル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−
ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩(315mg、1.0mmol)
およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)のDCM(15mL)中溶液に
、メタンスルホニルクロリド(230mg、2.0mmol)を滴下添加し、混合物を室
温で1時間撹拌した。次いで混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、EA/
MeOHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄
色固体として得た。MS(m/z):356(M+H)+。
1−(4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン
ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジンを用いて、標
題化合物を調製した。MS(m/z):320(M+H)+。
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。MS(
m/z):250(M+H)+。
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。
N−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
ン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)フェニル)メタンスルホンアミド(0.5g、1.7mmol)および炭酸カリウム
(0.28g、2.0mmol)のアセトン(10mL)中懸濁液に、ヨウ化メチル(0
.12mL、2.0mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌し、
次いでCH2Cl2(20mL)で希釈し、珪藻土のプラグを通して濾過し、CH2Cl
2で濯ぎ、蒸発させて、生成物を灰白色固体として得た。MS(m/z):312(M+
H)+。
1−エチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)フェニル)ピペリジン
ン−2−イル)フェニル)ピペリジン
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イ
ル)フェニル)ピペリジンのTHF中溶液に、MeCHO(40%、0.17mL、1.
48mmol)およびAcOH(45mg、0.74mmol)を加え、混合物を室温で
20分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(157mg、0.74mmol)を加
え、終夜撹拌した。反応溶液をNaHCO3に注ぎ入れ、EAで抽出し、乾燥し、濃縮し
て、生成物を白色固体として得た。MS(m/z):316(M+H)+。
1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラ
ン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレー
ト(8.2g、21.73mmol)およびHCl−EA(30mL、5.0N)のEA
(15mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物7
.3gを得た。
ボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−
1H−ピラゾール塩酸(740mg、2.36mmol)およびホルマリン(1.0g、
11.80mmol)のDCM(10mL)およびTHF(2mL)中溶液を、N2下室
温で1時間撹拌した。次いでNaBH(AcO)3(1.0g、4.72mmol)を0
℃で混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をM
eOH/H2O(1:20〜10:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物620mgを得た。MS(m/z)=292(M+H)+。
6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリジン−3−イルボロン酸
5−ブロモ−2−クロロピリジン(1.5g、7.8mmol)、1,4−オキサゼパ
ン(1.29g、9.36mmol)およびK2CO3のNMP(15mL)中溶液を1
20℃で終夜撹拌した。混合物を水150mLに加え、EAで洗浄し、Na2SO4で脱
水し、揮発物を真空で除去して、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−オキ
サゼパン1.86gを得た。MS(m/z)=259(M+H)+。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1,4−オキサゼパン(600mg、2.3
3mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.18
g、4.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(286mg、0.35mmol)お
よびKOAc(687mg、6.99mmol)のジオキサン30ml中溶液を、N2下
110℃で3時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をEA/MeOH(20:1
〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6−(1,4−オキサゼパン−
4−イル)ピリジン−3−イルボロン酸165mgを得た。MS(m/z)=223(M
+H)+。
N,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.5g、24.81mmol)、メチルピペリ
ジン−4−カルボキシレート(4.26g、29.77mmol)およびK2CO3のA
CN(40mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。混合物を水150mLに加え、E
Aで抽出し、Na2SO4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(1
0:1〜2:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、メチル1−(4−ニトロ
フェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート3.84gを得た。
メチル1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(3.84g、
14.53mmol)およびNaOH(0.87g、21.79mmol)のMeOH(
15mL)および水5mL中溶液を、室温で3時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た。
7g、29.06mmol)、HATU(11.05g、29.06mmol)およびD
IPEA(7.51g、58.12mmol)のTHF(30mL)中溶液を、室温で終
夜撹拌した。混合物を水20mLに加え、EAで抽出し、水およびブラインで洗浄し、N
a2SO4で脱水した。揮発物を真空で除去して、N,N−ジメチル−1−(4−ニトロ
フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド4.2gを得た。MS(m/z)=278(
M+H)+。
N,N−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(2
.5g、9.01mmol)およびPd/C(0.3g)のMeOH(20mL)中溶液
を、H2下室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発物を真空で除去して、1−(4
−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド1.9gを得た
。
1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド(4
.2g、16.98mmol)の水20mL中のHBr(25mL)中溶液に、NaNO
2(1.17g、16.98mmol)の水(2mL)中溶液をゆっくり加えた。混合物
を−10℃〜0℃で30分間撹拌し、CuBr(1.34g、9.34mmol)の水(
10mL)中のHBr(12mL)中溶液に滴下添加した。次いで混合物を還流状態で2
時間撹拌した。混合物を2N NaOHとEAとの間で分配し、EAで洗浄し、Na2S
O4で脱水した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(15:1〜2:1)を用
いるクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)−N,N−ジメチ
ルピペリジン−4−カルボキサミド2.5gを得た。
オキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−(4−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド(5
00mg、1.61mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5
−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボ
ロラン(916mg、3.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(177mg、0.
24mmol)およびKOAc(475mg、4.83mmol)のジオキサン20mL
中溶液を、N2下110℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA
(10:1〜1:4)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、N,N−ジメチル−
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド326mgを得た。MS(m/z)=35
9(M+H)+。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)
フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンアミン(1.79g、10.
10mmol)のHBr(15mL)および水5mL中溶液を、0℃で10分間撹拌し、
次いでNaNO2(0.77g)を−5℃〜0℃で混合物に加えた。混合物を−5℃で3
0分間撹拌した。次いでCuBrのHBr(3mL)中溶液を混合物に加え、その後、混
合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2N NaOHとEAとの間
で分配し、水およびNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水した。揮発物を真空で
除去し、残留物をPE/EA(10:1〜4:1)を用いるクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物1.11gを得た。
イル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
4−(4−ブロモフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(500mg、2.07m
mol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,
3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(842mg、
3.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg、0.41mmol)および
KOAc(610mg、6.21mmol)のDMSO(20mL)中溶液を、N2下9
0℃で終夜撹拌した。混合物を水100mLに加え、EAで抽出し、Na2SO4で脱水
し、揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA(30:1〜5:1)を用いるクロマト
グラフィーにより精製して、標題化合物57mgを得た。
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)ピペリジン塩酸塩
4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン(2.7g、11.25mmol)およびジ−
tert−ブチルジカルボネート(2.5g、11.47mmol)のDCM(20mL
)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、tert−ブチル4−(
4−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート4.6gを得た。
キサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3
.38g、11.25mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,
5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサ
ボロラン(4.57g、18mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.47g、3.3
8mmol)およびKOAc(3.32g、33.75mmol)のDMSO(60mL
)中溶液を、N2下80℃で終夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/EA
(40:1〜1:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3.81
gを得た。
−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ
ボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g、7.7
5mmol)およびHCl−EA(5.0N、10mL)のEA(20mL)中溶液を、
室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して、標題化合物2.6gを得た。MS(m
/z)=288(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボ
ロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
塩化メチレン(20mL)およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)中
のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(402mg、2
.0mmol)に、4℃でメタンスルホニルクロリド(274mg、2.4mmol)を
滴下添加した。反応物を周囲温度にし、1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジ
エチルエーテル(20mL)中で希釈した。溶液を1N塩酸(3mL)、水(3mL)お
よび飽和重炭酸ナトリウム(3mL)で洗浄した。有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
真空で濃縮して、tert−ブチル4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カ
ルボキシレートを定量的収率で得た。生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用
した。4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)−1H−ピラゾール(427mg、2.2mmol)、tert−ブチル4−(メチル
スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.0mmol)および炭酸セ
シウム(847mg、2.6mmol)のDMF(5mL)中混合物を、100℃で終夜
撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。
合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色油状物884
mgを得た。MS(m/z):378(M+H)+。
1−シクロペンチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロ
ラン−2−イル)−1H−ピラゾール
サボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。MS(m
/z):263(M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
サボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。MS(m
/z):279(M+H)+。
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
N−Boc−3−ピペリドン(5.00g、25.1mmol)およびTHF(15m
L)の溶液に、KCN(2.34g、37.6mmol)およびH2O(15mL)を加
え、得られた溶液を0℃に冷却した。得られた均一オレンジ色溶液に、NaHSO3(1
.25g、37.6mmol)およびH2O(15mL)の溶液を加えた。得られた溶液
を0℃で1時間撹拌した。溶液をDCMで2回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4に
より乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物5.7gを白色固体として得た。MS(m
/z):127(M+H−Boc)+
−78℃に冷却したtert−ブチル3−シアノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カ
ルボキシレート(5.7g、25.1mmol)のDCM(50mL)中溶液に、DAS
T(4.85g、30.1mmol)を滴下添加し、得られた溶液を−78℃で1時間撹
拌した。反応物を0℃に加温し、更に1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽
和NaHCO3水溶液でクエンチした。合わせた抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾
過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を淡黄色油状物5.5gとして得た。MS(m
/z):129(M+H−Boc)+
シレート
撹拌し冷却(0℃)した水素化リチウムアルミニウム(1.02g、26.8mmol
)の乾燥THF(50mL)中懸濁液に、tert−ブチル3−シアノ−3−フルオロピ
ペリジン−1−カルボキシレート(5.50g、24.0mmol)の乾燥THF(30
mL)中溶液を滴下添加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌した。混
合物を水(1.0mL)で0℃にてクエンチし、室温で20分間撹拌した。次いで15%
水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。最後に、水(
1.0mL)を加え、室温で20分間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し
、テトラヒドロフラン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、標題生成物を淡黄色油
状物3.86gとして得た。MS(m/z):233(M+H)+
ミノ)メチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−(アミノメチル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレ
ート(3.86g、16.6mmol)およびDIPEA(3.22g、24.9mmo
l)を、5,7−ジクロロピリド[3,4−b]ピラジン(3.32g、16.6mmo
l)のTHF(60mL)中溶液に加え、混合物を終夜還流させた。揮発性成分を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を
真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−50%EtOAc/ヘキサン(濃度勾配)で
溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでC18カラムにより精製して、副題の化
合物を淡黄色固体1.76gとして得た。MS(m/z):396(M+H)+
tert−ブチル2−(アミノメチル)チオモルホリン−4−カルボキシレート
4−(tert−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−2−カルボン酸(2.47g
、10mmol)およびHOBt(1.62g、12mmol)をDMF(20mL)に
溶解し、EDCI(2.11g、11mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、
25%アンモニア水溶液(5mL)を加え、反応物を更に2時間撹拌した。次いで反応物
をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)で分配した。有機層を飽和Na
HCO3水溶液(2x100mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を真
空で除去して、標題化合物を白色固体2.46gとして得た。MS(m/z):147(
M+H−Boc)+
tert−ブチル2−カルバモイルチオモルホリン−4−カルボキシレート(2.46
g、10mmol)のTHF(80mL)中溶液を、0℃に冷却した。ボランのTHF中
溶液(1.0M、40mL、40mmol)の溶液を、15分かけて滴下漏斗を通して加
え、混合物を周囲温度で72時間撹拌した。メタノール/酢酸(18mL、9:1容量/
容量)を滴下添加することにより、反応物をクエンチした。溶媒を減圧下に除去し、残留
物を酢酸エチルと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し
、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を
除去して、粗製の所望物2.11gを得、これを次のステップに直接使用した。MS(m
/z):233(M+H)+
(2S)−tert−ブチル2−(1−(7−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−5
−イルアミノ)エチル)モルホリン−4−カルボキシレート
4−カルボキシレート
(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(3.4
6g、15mmol)、DIPEA(7.75g、60mmol)およびN,O−ジメチ
ルヒドロキシルアミンHCl(4.39g、45mmol)のDCM(100mL)中混
合物を、EDCI(9.63g、45mmol)で室温にて処理した。反応混合物を16
時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した
。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、薄黄色油状物3.5gを得
た。MS(m/z):175(M+H−Boc)+
上記得られた(S)−tert−ブチル2−(メトキシ(メチル)カルバモイル)モル
ホリン−4−カルボキシレートを、窒素下室温でTHF(60mL)に溶解し、0℃に冷
却した。メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、15mL、4
5mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、次い
で16時間撹拌した。混合物を0℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっく
り加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水
し、濾過し、濃縮して、粗製の(S)−tert−ブチル2−アセチルモルホリン−4−
カルボキシレート2.29gを黄色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。
MS(m/z):130(M+H−Boc)+
ン−5−イルアミノ)エチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−アセチルモルホリン−4−カルボキシレート(2.29
g、10.0mmol)、酢酸アンモニウム(7.70g、100mmol)、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム(0.94g、15.0mmol)および5Åモレキュラーシーブ
ス(10g)のメタノール(50mL)中混合物を、窒素下室温で16時間撹拌した。シ
ーブスを濾過により除去し、濾液を濃縮した。1N NaOHの溶液を、pHが12にな
るまで加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、
濾過し、濃縮した。得られた薄黄色油状物(2.17g)をTHF(40mL)に溶解し
、5,7−ジクロロピリド[3,4−b]ピラジン(2.00g、10.0mmol)お
よびDIPEA(1.94g、15.0mmol)を加えた。混合物を還流状態に48時
間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラ
インで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗製の残留物をヘキサン−50%Et
OAc/ヘキサン(濃度勾配)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでC18
カラムにより精製して、副題の化合物を茶褐色油状物450mgとして得た。MS(m/
z):394(M+H)+
2−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
エチル1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(2.48g、
10mmol)の40%HBr(40mL)中溶液に、NaNO2(0.69g、10m
mol)の水7mL中溶液を0℃でゆっくり加えた。混合物を15分間撹拌し、CuBr
(0.79g、5.5mmol)の40%HBr(30mL)中溶液に加えた。得られた
混合物を撹拌し、2時間還流させた。このように得られた懸濁液を2N NaOHと酢酸
エチルとの間で分配した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃
縮して、粗製の標題化合物1.56gを得た。MS(m/z):286(M+2)+
0℃に冷却した1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.56g
、5.5mmol)の無水エタノール(30mL)中撹拌溶液に、SOCl2(1.18
g、10mmol)を滴下添加した。混合物を室温に撹拌し、3時間加熱還流させた。反
応混合物を真空で蒸発させ、残留物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)に溶解した
。水溶液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し
、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;
酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製して、標題化合物を淡茶褐色油状物1.08
gとして得た。MS(m/z):314(M+2)+
エチル1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(1.08g、
3.5mmol)を、窒素雰囲気下THF(20mL)に溶解し、メチルマグネシウムブ
ロミド(ジエチルエーテル中3.0M溶液、3.5mL、10.5mmol)を、氷水浴
で冷却しながら滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空で除去して、所望の化合物(1.0g)を白色固体
として得た。MS(m/z):300(M+2)+
ン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール(1
.0g、3.3mmol)のDMSO(20mL)中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン
(1.15g、4.5mmol)およびKOAc(515mg、5.3mmol)を加え
た。反応物を真空下30分間脱気し、次いでフラスコをN2でフラッシュした。Pd(d
ppf)Cl2(292mg、0.4mmol)を加え、次いで反応物を70℃に20時
間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムにより精製して、標題化合物を淡黄色固体590mgとして得た。MS(m/z
):346(M+H)+
2−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.82g、20mmol)およびK2CO3(
6.92g、50mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)中混合物に、ピペリジ
ン−4−オール(2.22g、22mmol)を加え、反応物を100℃に4時間加熱し
た。この溶液を水200ml中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有
機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体を濾過し、
濾液に10%Pd/C(100mg)を加え、混合物を水素雰囲気下周囲温度で終夜撹拌
した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色固体3.7gを得た。MS(m/z):1
93(M+H)+
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オール(3.7g、319mmol)の
48%HBr(60mL)中溶液に、NaNO2(1.38g、20mmol)の水15
mL中溶液を0℃でゆっくり加えた。混合物を30分間撹拌し、CuBr(1.57g、
11mmol)の48%HBr(50mL)中溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、
2時間還流した。このように得られた懸濁液を2N NaOHと酢酸エチルとの間で分配
した。有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の化合
物を灰色固体4.6gとして得た。MS(m/z):256(M)+
)アセテート
テトラブチルアンモニウムブロミド(1.06g、3.3mmol)を、1−(4−ブ
ロモフェニル)ピペリジン−4−オール(2.56g、10mmol)のトルエン(30
mL)中溶液に加える。反応混合物を0℃に冷却し、35%水酸化ナトリウム水溶液(3
0mL)を加え、続いてtert−ブチルブロモアセテート(2.92g、15mmol
)を滴下添加した。次いで混合物を室温にし、この温度で17時間撹拌した。層を分離し
、有機層を水(4mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮し、石油
エーテルで共蒸発させた。粗製物をシリカゲル(石油エーテル中0−20%酢酸エチル)
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の純粋な物質3.08
gを淡黄色固体として得た。MS(m/z):372(M+2)+
tert−ブチル2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)ア
セテート(3.08g、8.3mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、窒素下−
10℃で水素化リチウムアルミニウム(0.57g、15mmol)を加えた。2時間後
、反応混合物を水(0.6mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)および
水(0.6mL)を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を濾過し、真空
下に濃縮して、粗製の2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)
エタノール2.16gを得た。MS(m/z):302(M+2)+
ン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール
2−(1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ)エタノール(2.1
6g、7.2mmol)のDMSO(50mL)中溶液に、ビス−ピナコラトジボロン(
2.54g、10mmol)およびKOAc(1.17g、12mmol)を加えた。反
応物を真空下に30分間脱気し、次いでフラスコをN2でフラッシュした。Pd(dpp
f)Cl2(732mg、1.0mmol)を加え、次いで反応物を70℃に20時間加
熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を更に酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム(石油エーテル中0−70%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を淡黄色固体
920mgとして得た。MS(m/z):348(M+H)+
(R)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メ
チル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン
チル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.00g、8.0mmol)
を、HClの酢酸エチル中溶液(20mL)に溶解し、Boc基が除去されていることを
TLCが示すまで、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をジ
クロロメタンに溶解した。溶液に、ジフルオロ酢酸(1.15g、12mmol)、HA
TU(7.60g、20.0mmol)およびDIPEA(6.20g、48.0mmo
l)を順次加え、室温で終夜撹拌した。混合物をC18カラムクロマトグラフィーにより
精製して、所望のアミドを黄色固体として得た(2.1g)。MS(m/z):358(
M+H)+
(R)−7−クロロ−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル
)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
):358(M+H)+。
6−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリ
ン−3−オン
,3−ジオン
2−(オキシラン−2−イルメチル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.06g、
20.0mmol)およびジベンジルアミン(5.0g、25.4mmol)の混合物を
、80℃で終夜撹拌した。EtOH(50mL)を加え、室温で撹拌した。混合物を濾過
して、白色固体(4.5g)を得た。
2−(3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3
−ジオン(4.5g、11.25mmol)の濃HCl(50mL)中溶液を、120℃
で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過した。そして濾液をCHCl3で抽出した
。pHが7を超えるまで、水層に30%NaOH水溶液を加え、次いで溶液をCH2Cl
2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、黄色固体(3.0g)を得た。
アミド
2−クロロアセチルクロリド(1.25g、10.96mmol)のCHCl3中溶液
を、氷浴中1−アミノ−3−(ジベンジルアミノ)プロパン−2−オール(2.5g、9
.26mmol)のCHCl3(50mL)中溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次
いで室温で2時間撹拌した。有機層を濃縮し、残留物をカラムにより精製して、白色固体
を得た。
2−クロロ−N−(3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミ
ド(1.0g、2.49mmol)、t−BuOK(0.39g、3.57mmol)の
t−BuOH(30mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後、残留物をカラム
クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。
6−((ジベンジルアミノ)メチル)モルホリン−3−オン(340mg、1.09m
mol)、Pd(OH)2/C(170mg)のEtOH(30mL)中溶液を、H2風
船装着下終夜撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、白色油状物を得た。粗生成物を精製せ
ずに次のステップに直接使用した。
ルホリン−3−オン
6−(アミノメチル)モルホリン−3−オン(130mg、1mmol)、5,7−ジ
クロロピリド[4,3−b]ピラジン(200mg、1mmol)およびDIEA(26
0mg、2mmol)のTHF(20mL)中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。濃縮後
、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た(1
00mg)。
化合物1
((R)−7−(4−モルホリノフェニル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリ
ド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
(S)−tert−ブチル3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(
100mg、0.5mmol)、5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(10
0mg、0.5mmol)およびDIPEA(77mg、0.6mmol)のTHF(5
mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル
で処理し、ブラインで処理し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート。
(S)−tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.15mmol)、4−モル
ホリノフェニルボロン酸(0.23mmol)、PdCl2(dppf)(0.015m
mol)およびCs2CO3(0.30mmol)のジメトキシエタン/エタノール中混
合物を、マイクロ波反応中で密封し、マイクロ波反応器中160℃で45分間撹拌した。
混合物を室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(収率
73%)を得た。MS(m/z):505(M+H)+。
)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン。
反応が完結するまで、(S)−tert−ブチル3−((7−(4−モルホリノフェニ
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボ
キシレート(0.11mmol)をHCl溶液(EtOAc中、4N、3mL)を用いて
室温で処理した。沈殿物を濾取し、クロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物
を得た。MS(m/z):405(M+H)+。
薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
4−(4−(5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)ピ
リド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)モルホリン
ロロ[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシレート
tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキ
シレート(424mg、2mmol)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキ
シ)スクシンイミド(600mg、1.8mmol)およびDIPEA(310mg、2
.4mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃
縮した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し、分離し、水層をEtOAcで抽出した。
合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化
合物を得た。MS(m/z):355(M−boc+H)+。
ル−1(2H)−カルボキシレート塩酸
1−(9H−フルオレン−9−イル)メチル5−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ
[3,4−b]ピロール−1,5−ジカルボキシレート(810mg、1.86mmol
)を、MeOH中HCl(5mL)で2時間処理し、次いで真空で濃縮して、標題化合物
を得た。
ラジン−5−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキ
シレート
(9H−フルオレン−9−イル)メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−
1(2H)−カルボキシレート(100mg、0.5mmol)および5,7−ジクロロ
ピリド[4,3−b]ピラジン(600mg、1.8mmol)のジオキサン中混合物を
、0℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):498(M+H)+。
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン
(9H−フルオレン−9−イル)メチル5−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジ
ン−5−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレ
ート(140mg)およびピペリジン(2mL)のCH2Cl2(8mL)中溶液を、室
温で3時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去した。残留物をEtOAc/H2Oで処理し
、分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2
SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を得た。MS(m/z):276(M+H)+。
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)モルホリン
7−クロロ−5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)
ピリド[4,3−b]ピラジン(47mg、0.17mmol)、4−モルホリノフェニ
ルボロン酸(105mg、0.51mmol)およびPdCl2(dppf)(10mg
)、Cs2CO3(130mg、0.51mmol)のジオキサン(5mL)中混合物を
、マイクロ波反応キューブ中で密封し、マイクロ波反応器中180℃で60分間撹拌し、
周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題
化合物を得た。MS(m/z):403(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(S)−N−メチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン
−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート
化合物1(A)の手順に従い、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチル
カルバメートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):364(M+H)+。
3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート。
化合物1(B)の手順に従い、(S)−tert−ブチル(1−(7−クロロピリド[
4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメートを用いて
、標題化合物を調製した。MS(m/z):491(M+H)+。
ド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート。
N2下、(S)−tert−ブチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[
4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート(150
mg、0.31mmol)の無水THF(10mL)中溶液に、水素化ナトリウム(49
mg、1.22mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を加温し、室温で0.5時間
撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、CH3I(174mg、1.22mmol
)をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を還流状態で4時間撹拌し、周囲温度に冷
却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して
、標題化合物を得た。MS(m/z):505(M+H)+。
]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン。
化合物1(C)の手順に従い、(R)−tert−ブチルメチル((1−(7−(4−
モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル
)メチル)カルバメートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):405(M
+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物148を調製した。
(R)−N−((1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン
−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド
ン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド。
N2下、(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン(化合物77、51mg、0.1
3mmol)およびEt3N(0.04mL、0.26mmol)の無水THF(3mL
)中溶液に、0℃でMsCl(30mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を周
囲温度で0.5時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせ
た抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取薄層クロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):469(M+H)+
。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(S)−1−((1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン
−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)尿素
−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン(化合物77、0.16mmol)、DI
PEA(207mg、1.6mmol)およびTMSNCO(184mg、1.6mmo
l)の無水CH2Cl2(5mL)中溶液を、室温で70時間撹拌した。反応混合物を飽
和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をNa2
SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。MS(m/z):434(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)
ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
3−b]ピラジン−5−アミン(化合物3、40mg、0.1mmol)およびホルムア
ルデヒド(60mg、2.0mmol)、NaBH(OAc)3(25mg、0.15m
mol)のTHF(20mL)中溶液を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下に濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):
419(M+H)+。
N−メチル−7−(4−モルホリノフェニル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピ
リド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
ミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物1(A)の手順に従い、tert−ブチル3−(アミノメチル)ピペリジン−1
−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):378(M+H
)+。
ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物1(B)の手順に従い、標題化合物を調製した。MS(m/z):505(M+
H)+。
3−b]ピラジン−5−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.
2mmol)のTHF(20mL)中溶液に、NaH(30mg、0.6mmol)を加
えた。混合物を0℃で2〜3時間撹拌し、次いでヨードメタン(142mg、1mmol
)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、減圧下に濃縮した
。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物1(C)の手順に従い、tert−ブチル3−((メチル(7−(4−モルホリ
ノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−
1−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):419(M+
H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物154を調製した。
N−((5,5−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフ
ェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシ
レート。
tert−ブチル5−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ
)メチル)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(206mg、0.
5mmol)、4−モルホリノフェニルボロン酸(207mg、1.0mmol)、トリ
(シクロヘキシル)ホスフィン(56mg、0.2mmol)、Pd2(dba)3(9
1mg、0.1mmol)およびCs2CO3(325mg、2.0mmol)のジメト
キシエタン/H2O中混合物を、マイクロ波反応管中で密封し、マイクロ波反応器中16
0℃で80分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):541(M+H)+。
リノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン。
反応が完結するまで、ステップAからのtert−ブチル3,3−ジフルオロ−5−(
(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メ
チル)ピペリジン−1−カルボキシレート(227mg、0.42mmol)を、室温で
HCl溶液(EtOAc中、5N)を用いて処理した。揮発物を減圧下に除去し、ジクロ
ロメタン(5mL)に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。ジクロロメタン相を濃縮
して、N−((5,5−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホ
リノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンを得た。MS(m/z):4
41(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
5−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミ
ノ)メチル)ピペリジン−3−オール
ド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレー
ト。
化合物1(B)の手順に従い、tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−
b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシ
レートおよび4−モルホリノフェニルボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(
m/z):521(M+H)+。
ルアミノ)メチル)ピペリジン−3−オール
化合物155(B)の手順に従い、tert−ブチル3−ヒドロキシ−5−((7−(
4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)ピ
ペリジン−1−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):4
21(M+H)+。
(R)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
イル)ピロリジン−3−イル)メタノール
ン−3−イル)メタノール。
化合物1(A)の手順に従い、(R)−ピロリジン−3−イルメタノールおよび5,7
−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジンを用いて、標題化合物を調製した。MS(m/
z):265(M+H)+。
−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール。
化合物145(E)の手順に従い、(R)−(1−(7−クロロピリド[4,3−b]
ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノールを用いて、標題化合物を調製し
た。MS(m/z):392(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(R)−N−メチル(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン
−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート
(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5
−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール(化合物163、500mg、1.27mm
ol)のTHF(15mL)中溶液に、MsCl(200mg、1.6mmol)および
TEA(370mg、3.7mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、真空で
濃縮した。残留物をH2OおよびEtOAcにより洗浄して、標題化合物を得た。MS(
m/z):470(M+H)+
]ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン
(S)−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5
−イル)ピロリジン−3−イル)メチルメタンスルホネート(100mg、0.21mm
ol)およびMeNH2溶液(水中33%、5mL)の混合物を終夜還流し、濃縮し、ク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z):405(M+H
)+
(S)−1−(1−(7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−
5−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール
1−カルボキシレート。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(430
mg、2.0mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、CDI(356mg、2
.2mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでN,O−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩(234mg、2.4mmol)およびDIPEA(258mg、
2.6mmol)を0℃で順次加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで加温し
、周囲温度で終夜撹拌した。混合物をHCl(1N)、飽和NaHCO3水溶液および水
で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次のステッ
プ用に得た。
(S)−tert−ブチル3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−
カルボキシレートのTHF(18mL)中溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(
エーテル中、3M、2.7mL)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで飽和N
H4Cl水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3
水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ
用に得た。
キシレート。
(S)−tert−ブチル3−アセチルピロリジン−1−カルボキシレートのメタノー
ル(10mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3.0mmol
)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で
クエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮して、標題化合物を次のステップ用に得た。
リジン−3−イル)エタノール。
(S)−tert−ブチル3−(1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシ
レートを、室温で2時間HCl溶液(EtOAc中、5mL)を用いて処理した。揮発物
を減圧下に除去し、残留物を無水THF(10mL)に溶解した。得られたTHF溶液に
、DIPEA(570mg、4.4mmol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−
b]ピラジン(400mg、2.0mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。揮
発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4
で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を得た。MS(m/z):279(M+H)+。
ジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)エタノール。
化合物1(B)の手順に従い、(S)−1−(1−(7−クロロピリド[4,3−b]
ピラジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)エタノールおよび4−モルホリノフェニル
ボロン酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):406(M+H)+。
3−(7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)プロパンアミド
ノエート。
メチル3−アミノプロパノエート塩酸塩(4.88mmol)、Et3N(6.50m
mol)および5,7−ジクロロピリド[4,3−b]ピラジン(3.25mmol)の
THF(10mL)中溶液を、室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を
水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、
濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/
z):267(M+H)+。
メチル3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパノエ
ート(545mg、2.04mmol)およびLiOH・H2O(172mg、4.09
mmol)のMeOH/H2O(容量20:1、40mL/2mL)中溶液を、室温で2
0時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残留物をHCl溶液(1N)でpH=2〜3
にまで酸性化した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。MS(m/z):2
53(M+H)+。
ド。
3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)プロパン酸(2.
22mmol)、HATU(2.66mmol)、DIPEA(6.65mmol)およ
びNH4Cl(4.43mmol)のTHF(10mL)中溶液を、室温で終夜撹拌した
。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水で処理した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化
合物を得た。MS(m/z):252(M+H)+。
5−イルアミノ)プロパンアミド。
化合物1(B)の手順に従い、上記調製した3−(7−クロロピリド[4,3−b]ピ
ラジン−5−イルアミノ)プロパンアミドおよび4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン
酸を用いて、標題化合物を調製した。MS(m/z):337(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物176から178を調製した。
N−(3−アミノプロピル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピ
ラジン−5−アミン
ミン。
プロパン−1,3−ジアミン(890mg、12mmol)および5,7−ジクロロピ
リド[4,3−b]ピラジン(600mg、3mmol)のメタノール(10mL)中溶
液を、室温で4時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。MS(m/z):238(M+H)+。
b]ピラジン−5−アミン。
化合物145(E)の手順に従い、上記調製したN−(3−アミノプロピル)−7−ク
ロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンを用いて、標題化合物を調製した。MS
(m/z):365(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物181−199を調製した。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モル
ホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4
,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピ
リド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物232および233を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
20x250mm;移動相:CH3CN/MeOH/DEA=9/1/0.01;流速=
10mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物232、Rf=9.6
2分)は99%ee、MS(m/z):441(M+H)+であり、2番目の溶離物(化
合物233、Rf=13.60分)は95.5%ee、MS(m/z):441(M+H
)+であった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−フル
オロ−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R
)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−フルオロ
−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物368および369を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:CH3CN/MeOH/DEA=9/1/0.01;流速
=1.0mL/分;検出器:UV220nm)。最初の溶離物(化合物368、Rf=1
1.36分)は100%ee、MS(m/z):459(M+H)+であり、2番目の溶
離物(化合物369、Rf=14.72分)は100%ee、MS(m/z):459(
M+H)+であった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−メチ
ル−4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)
−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(3−メチル−4
−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物370および371を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALCEL OJH
0.46x15cm;移動相:EtOH/DEA=100/0.001;流速=1.0
mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物370、Rf=6.20分
)は100%ee、MS(m/z):455(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合
物371、Rf=6.32分)は100%ee、MS(m/z):455(M+H)+で
あった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4
−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
および(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4
−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
アミン
化合物372および373を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:MeOH/EtOH/DEA=50/50/0.1;流速
=1.0mL/分;検出器:UV220nm)。最初の溶離物(化合物372、Rf=1
0.89分)は100%ee、MS(m/z):454(M+H)+であり、2番目の溶
離物(化合物373、Rf=14.23分)は100%ee、MS(m/z):454(
M+H)+であった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モル
ホリノピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−
N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピ
リジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物374および375を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALCEL OJH
0.46x15cm;移動相:EtOH/DEA=100/0.001;流速=1mL
/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物374、Rf=8.60分)は
100%ee、MS(m/z):442(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物3
75、Rf=12.10分)は97.37%ee、MS(m/z):442(M+H)+
であった。
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノ
フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((3−フル
オロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3
−b]ピラジン−5−アミン
化合物376および377を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流
速=10.0mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物376、Rf
=7.45分)は100%ee、MS(m/z):423(M+H)+であり、2番目の
溶離物(化合物377、Rf=14.97分)は96.07%ee、MS(m/z):4
23(M+H)+であった。
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノ
ピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−(
(3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(6−モルホリノピリジン−3−
イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物378および379を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流
速=10.0mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物378、Rf
=9.17分)は100%ee、MS(m/z):424(M+H)+であり、2番目の
溶離物(化合物379、Rf=16.65分)は92.59%ee、MS(m/z):4
24(M+H)+であった。
(S)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび
(R)−N−((3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(4−メチ
ルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物380および381を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流
速=10.0mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物380、Rf
=10.46分)は100%ee、MS(m/z):436(M+H)+であり、2番目
の溶離物(化合物381、Rf=20.42分)は94.93%ee、MS(m/z):
436(M+H)+であった。
(S)−7−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−N−((3−フルオロピペリ
ジン−3−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−7
−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−N−((3−フルオロピペリジン−3−
イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物382および383を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x15cm;移動相:CH3CN/EtOH/DEA=90/10/0.1;流
速=10.0mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物382、Rf
=7.14分)は98.75%ee、MS(m/z):441(M+H)+であり、2番
目の溶離物(化合物383、Rf=14.97分)は96.07%ee、MS(m/z)
:441(M+H)+であった。
(S)−1−(4−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル
アミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)
エタノンおよび(R)−1−(4−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3
−イル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペラジ
ン−1−イル)エタノン
化合物384および385を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.46x25cm;移動相:CAN/DEA=100/0.1;流速=1.0mL/分
;検出器:UV365nm)。最初の溶離物(化合物384、Rf=10.09分)は9
8%ee、MS(m/z):482(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物385
、Rf=13.39分)は98%ee、MS(m/z):482(M+H)+であった。
7−(3−フルオロ−4−((S)−2−メチルモルホリノ)フェニル)−N−((S)
−モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび7−
(3−フルオロ−4−((R)−2−メチルモルホリノ)フェニル)−N−((S)−モ
ルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
86および387を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK AD−H 0.
46x15cm;移動相:EtOH/ACN/DEA=95/5/0.1;流速=0.5
mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物386、Rf=13.40
分)は99.83%ee、MS(m/z):439(M+H)+であり、2番目の溶離物
(化合物387、Rf=16.30分)は98.9%ee、MS(m/z):439(M
+H)+であった。
(S)−2−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ
)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)−N−メチルアセトアミドお
よび(R)−2−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルア
ミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)−N−メチルアセトアミ
ド
化合物388および389を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IAs
0.46x15cm;移動相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/分
;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物388、Rf=12.58分)は1
00%ee、MS(m/z):443(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物38
9、Rf=23.88分)は93.9%ee、MS(m/z):443(M+H)+であ
った。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(メ
チルスルホニル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−
N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(メチルスル
ホニル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物390および391を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IAs
0.46x15cm;移動相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/分
;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物390、Rf=12.05分)は9
8.17%ee、MS(m/z):434(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物
391、Rf=13.11分)は97.51%ee、MS(m/z):434(M+H)
+であった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−エチ
ル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(
R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−エチル
−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物392および393を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IAs
0.46x15cm;移動相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/分
;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物392、Rf=7.64分)は10
0%ee、MS(m/z):374(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物393
、Rf=13.11分)は97.47%ee、MS(m/z):374(M+H)+であ
った。
(S)−N−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ
)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンア
ミドおよび(R)−N−(4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メ
チルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−N−メチルメタン
スルホンアミド
化合物394および395を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IAs
0.46x15cm;移動相:ACN/DEA=100/0.1;流速=10mL/分
;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物394、Rf=8.03分)は10
0%ee、MS(m/z):463(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物395
、Rf=11.54分)は95.7%ee、MS(m/z):463(M+H)+であっ
た。
N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−((S)−2
−メチルモルホリノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミンおよび(R
)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(4−((S)
−2−メチルモルホリノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
96および397を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK AD−H 0.
46x15cm;移動相:MeOH/DEA=100/0.1;流速=1.0mL/分;
検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物396、Rf=11.37分)は99
.44%ee、MS(m/z):455(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物3
97、Rf=14.69分)は98.36%ee、MS(m/z):455(M+H)+
であった。
(S)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチル)−7−(1−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリド[4,3
−b]ピラジン−5−アミンおよび(R)−N−((4,4−ジフルオロピペリジン−3
−イル)メチル)−7−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラ
ゾール−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
化合物398および399を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IAs
0.46x15cm;移動相:CAN/EtOH/DEA=100/10/0.1;流
速=10mL/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物398、Rf=7
.42分)は100%ee、MS(m/z):430(M+H)+であり、2番目の溶離
物(化合物399、Rf=10.74分)は93.0%ee、MS(m/z):430(
M+H)+であった。
(S)−7−(4−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニ
ル)−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキ
シレート
(S)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(3.96g、10.43mmo
l)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2
−イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(4.4g、13.55mmol)、Pd(PPh
3)4(2.41g、2.09mmol)およびCs2CO3(10.19g、31.2
9mmol)のジオキサン150mLおよび水3mL中溶液を、N2下110℃で終夜撹
拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:20〜5:1)を用い
るクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物4.747gを得た。MS(m/z)
=506(M+H)+。
)ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル2−((7−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピ
リド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレ
ート(100mg、0.20mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(33mg
、0.24mmol)およびEt3N(41mg、0.40mmol)のDCM(5mL
)中溶液を0℃にて、室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をPE/E
A(1:2〜1:10)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物52m
gを得た。
フェニル)−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
アミン
(S)−tert−ブチル2−((7−(4−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピ
ペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチ
ル)モルホリン−4−カルボキシレート(52mg、0.09mmol)およびHCl−
EA(2mL、5.0N)のEA(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を
真空で除去し、残留物をMeOH(5mL)およびNH3.H2O(0.5mL)に加え
、室温で10分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:6
〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物18mgを得た。M
S(m/z)=510(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(4−メチルピペラジン−1−
イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ
)エタノン
イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ
)エタノン
(R)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン(72mg、0.2mmol)のジ
オキサン/H2O(5mL/0.5mL)中溶液に、Cs2CO3(98mg、0.3m
mol)、Pd(PPh3)4(46.2mg、0.04mmol)および1−メチル−
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)ピペラジン(72.5mg、0.24mmol)を加えた。混合物をN2下
110℃で24時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、カラム(CH2Cl2:MeO
H=20:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):498(M+H)+
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(S)−1−(2−((7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エタノン[4,3−
b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン
)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エ
タノン
(S)−1−(2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタノン(70mg、0.19mmol)、
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル
)フェニル)ピペラジン塩酸塩(96mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)4(
45mg、0.04mmol)およびCs2CO3(191mg、0.59mmol)の
ジオキサン8mLおよび水0.1mL中溶液を、N2下110℃で終夜撹拌した。揮発物
を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜8:1)を用いるクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物100mgを得た。
,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)−2,2−ジフルオロエタ
ノン
(S)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(ピペラジン−1−イル)フ
ェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エタノ
ン(50mg、0.10mmol)、塩化アセチル(12mg、0.16mmol)およ
びEt3N(31mg、0.3mmol)のDCM(5mL)中溶液を、室温で1時間撹
拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜10:1)を用
いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物24mgを得た。MS(m/z)=
526(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(S)−2−(メチル(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,
3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)アミノ)エタノール
4−ブロモアニリン(4.0g、23.25mmol)をCH2Cl2(100mL)
に溶解し、DMAP(0.284g)、Et3N(6.5mL)、Boc2O(8.0m
L)を加え入れ、混合物を室温で終夜撹拌した。CH2Cl2および水により抽出し、次
いで混合物を水により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(PE:EA=10:1)により精製して、白色固体5.5gを得た。
tert−ブチル4−ブロモフェニルカルバメート(5.5g、20.21mmol)
をTHFに溶解し、水素化リチウムアルミニウム(2.301g、60.63mmol)
を加え、これを60℃で終夜撹拌した。次いでこれをEAにより、続いてH2Oによりク
エンチし、濃縮し、CH2Cl2および1M NaOHを加え入れ、CH2Cl2で洗浄
し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー(PE:EA=40:3)により精製して、黄色油状物2.1gを得た。
4−ブロモ−N−メチルアニリン(700mg、3.76mmol)をDMF(20m
L)に溶解し、K2CO3(1.56g、11.29mmol)および2−ブロモエタノ
ール(1.41g、11.29mmol)を加え入れた。混合物を100℃で2日間反応
させた。次いでこれをEAおよびブラインにより抽出し、ブラインにより洗浄し、Na2
SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から3
:1)により精製して、茶褐色油状物164mgを得た。
2−((4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)エタノール(164mg、0.71
3mmol)をトルエンに溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
164mg、0.143mmol)および1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタ
ンナン(377mg、1.07mmol)を加え、100℃で3.5時間反応させた。次
いでこれを次の反応に直接使用した。
ル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モル
ホリン−4−カルボキシレート
2−(メチル(4−(トリメチルスタンニル)フェニル)アミノ)エタノール(223
mg、0.713mmol)、(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4
,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(2
46mg、0.648mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
150mg、0.13mmol)をトルエン中で混合し、100℃で終夜反応させた。次
いでこれを濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1から1
:1)により精製して、粗生成物を赤茶褐色油状物として得た。そしてこれを更には精製
せずに使用した。
[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)アミノ)エタノール
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)
アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリ
ン−4−カルボキシレートをEA(20mL)に溶解し、EA中5M HCl(10mL
)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。これを濃縮し、NH3.H2Oで処理し、濃縮
し、分取TLCにより精製して、赤茶褐色固体10mgを得た。MS(m/z):395
(M+H)+
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(S)−1−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]
ピラジン−7−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(3.0g、21.26mmol)、ピペリジン−
4−オール(2.26g、22.32mmol)、K2CO3(4.4g、31.89m
mol)をDMF(20mL)中で混合し、80℃で2.5時間反応させた。次いで混合
物をEAおよびブラインにより抽出し、ブライン次いで水により洗浄し、Na2SO4で
脱水し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−オール(4.725g、21.26mm
ol)、Fe(11.87g、212.6mmol)、NH4Cl(11.41g、21
2.6mmol)、EtOH(100mL)および水(50mL)を混合した。混合物を
100℃で終夜撹拌した。次いでFe(5.9g、106.3mmol)を加え、100
℃で7時間反応させた。濾過し、液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、黄色固体1.8gを得た。
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オール(600mg、3.12mmol
)、HBr(14mL、48%)を混合し、0℃に冷却し、NaNO2(215mg、3
.12mmol)の水2.3mL中溶液を加え入れた。混合物を15分間撹拌し、CuB
r(246mg、1.72mmol)のHBr(4.4mL4.8%)中溶液を加え、1
00℃で3時間反応させた。2M NaOH溶液を加え、EAにより抽出し、2M Na
OHにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(P
E:EA=3:1)により精製して、淡茶褐色固体520mgを得た。
1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−オール(300mg、1.17mmol
)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(270mg、0.23mmol
)、1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(499mg、1.52mmo
l)をトルエン(20mL)中で混合し、100℃で5時間反応させた。混合物を次のス
テップに直接使用した。
イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン
−4−カルボキシレート
1−(4−(トリメチルスタンニル)フェニル)ピペリジン−4−オール(398mg
、1.17mmol)、(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−
b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(297m
g、0.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(180m
g、0.15mmol)をトルエン5mL中で混合した。混合物を100℃で終夜反応さ
せた。濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)により精
製して、赤茶色固体112mgを得た。
−b]ピラジン−7−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル
)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4
−カルボキシレート(112mg、0.21mmol)をEA(20mL)に溶解し、次
いでEA中5M HCl(15mL)を加え入れた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し
、アンモニアで処理し、分取TLCにより精製して、赤茶色固体40mgを得た。MS:
(m/z):421(M+H)+
(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]
ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロパン−1−オールおよび(S)−3−(4−(5
−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フ
ェノキシ)プロピルアセテート
3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(380mg、1mmol)のジ
オキサン/H2O(20mL/2mL)中溶液に、Cs2CO3(652mg、2mmo
l)、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)および4−ヒドロキシフェニ
ルボロン酸(207mg、1.5mmol)を加えた。混合物を管中に密封し、マイクロ
波反応器中N2下160℃で1.5時間加熱した。(R)−tert−ブチル2−((7
−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カ
ルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH
=30:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):438(M+H)+
ニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カル
ボキシレート
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−ヒドロキシフェニル)ピリド[4,3−
b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(115m
g、0.26mmol)のDMF(5mL)中溶液に、Cs2CO3(128mg、0.
39mmol)および3−ブロモプロパン−1−オール(55mg、0.39mmol)
を加えた。反応物を80℃で0.5時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完
結していたことを示し、反応物を水中に注ぎ入れ、EAで抽出し、水およびブラインで洗
浄し、乾燥し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=30:1)上で精製して、黄
色固体を得た。MS(m/z):496(M+H)+
−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロパン−1−オールおよび(S)−3−(4
−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イ
ル)フェノキシ)プロピルアセテート
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル
)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキ
シレート(98mg、0.20mmol)をHCl/EAの溶液(5N、5mL)に溶解
し、20℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和NaHCO3、水およびブラインで
洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)上で精製して、2種の黄色
固体を得た。Pro−1は(S)−3−(4−(5−(モルホリン−2−イルメチルアミ
ノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキシ)プロパン−1−オール、M
S(m/z):396(M+H)+である。Pro−2は(S)−3−(4−(5−(モ
ルホリン−2−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェノキ
シ)プロピルアセテート、MS(m/z):438(M+H)+である。
(S)−7−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)−N−(モルホリ
ン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
ェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カ
ルボキシレート
(R)−tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イ
ルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(114mg、0.3mmol)
のジオキサン/H2O(5mL/1mL)中溶液に、Cs2CO3(195mg、0.6
mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)および4−(2−(メ
チルチオ)エトキシ)フェニルボロン酸(127mg、0.6mmol)を加えた。混合
物を管中で密封し、マイクロ波反応器中N2下160℃で1.5時間加熱した。(R)−
tert−ブチル2−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)モルホリン−4−カルボキシレートが消費され、反応物を濾過し、濃縮し、TL
C(EA:PE=1:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):512(M
+H)+
シ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−
4−カルボキシレート
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(2−(メチルチオ)エトキシ)フェニ
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−カルボ
キシレート(150mg、0.29mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、0℃
でm−CPBA(125mg、0.73mmol)を加えた。その後、反応物を室温で2
4時間撹拌した。TLCおよびLC−Msは、反応が完結していたことを示し、反応物を
飽和Na2S2O3、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、TLC(
CH2Cl2:MeOH=30:1)上で精製して、黄色固体を得た。MS(m/z):
544(M+H)+
ルホリン−2−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(R)−tert−ブチル2−((7−(4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)
フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−
カルボキシレート(76mg、0.14mmol)をHCl/EAの溶液(5N、5mL
)に溶解し、20℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和NaHCO3、水およびブ
ラインで洗浄し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=5:1)上で精製して、黄
色固体を得た。MS(m/z):444(M+H)+
(R)−7−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル)−N−((4−(メ
チルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
アミン
チルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
アミン
(R)−N−((4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)−7−(
4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(
39.5mg、0.082mmol)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(22.
6mg、0.164mmol)およびヨードエタン(25.5mg、0.164mmol
)を室温で加えた。反応物を100℃で18時間撹拌した。その後、反応物をEA(50
mL)に溶解し、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO
4で脱水し、濃縮し、TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)上で精製して、黄色
固体を得た。MS(m/z):511(M+H)+
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(R)−4−(4−(5−((4−(2,2−ジフルオロアセチル)モルホリン−2−イ
ル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−1,1−ジ
エチルピペリジニウムヨージド
ル)メチルアミノ)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)−1,1−ジ
エチルピペリジニウムヨージド
(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−((7−(4−(ピペリジン−4−イル)フ
ェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリノ)エタノ
ン(85mg、0.175mmol)、ヨードエタン(82mg、0.52mmol)お
よび炭酸カリウム(97mg、0.70mmol)のDMF(15mL)中溶液を、密封
管中100℃で4時間加熱した。次いで混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾
燥し、分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、生成物を黄色固体と
して得た。MS(m/z):539(M+H−I−)+。
(R)−7−(4−モルホリノフェニル)−N−((4−(ピリミジン−2−イル)モル
ホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
ホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
(S)−N−(モルホリン−2−イルメチル)−7−(4−モルホリノフェニル)ピリ
ド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(100mg、0.246mmol)、2−ブロ
モピリミジン(59mg、0.37mmol)および炭酸セシウム(193mg、0.5
92mmol)のDMF(2mL)中溶液を、密封管中100℃で終夜加熱した。次いで
混合物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、DCM/MeOHで溶離するフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄黄色固体として得た。MS(
m/z):485(M+H)+
7−(4−モルホリノフェニル)−N−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−2−イル
メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボ
キシレート
tert−ブチル2−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イルアミノ)メチル)チオモルホリン−4−カルボキシレート(178mg、
0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、0℃で3−クロロペルオキシ安
息香酸(70%、251mg、1.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3
時間撹拌し、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を更に30分間撹拌し
た。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層をNa2CO
3水溶液で2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃
縮して、標題化合物52mgを得た。MS(m/z):555(M+H)+
−イルメチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン
tert−ブチル2−((7−(4−モルホリノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラ
ジン−5−イルアミノ)メチル)−1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−カルボキシ
レート(52mg、0.094mmol)を、HClの酢酸エチル中溶液(3mL)に溶
解し、TLCによりBoc基が除去されていることを示すまで、混合物を室温で2時間撹
拌した。揮発物を除去し、残留物を水酸化アンモニウム(25%、1mL)で中和し、C
18カラムにより精製して、黄色固体33mgを得た。MS(m/z):455(M+H
)+
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
2−((4−(5−((4,4−ジフルオロピペリジン−3−イル)メチルアミノ)ピリ
ド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)(メチル)アミノ)エタノール
チル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−
4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((7−クロロピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ
)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(173mg、0.
42mmol)、エチル2−(メチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,
2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)アセテート(200mg、0.6
3mmol)、Pd(PPh3)4およびCs2CO3のジオキサン4mLおよび水0.
5mL中溶液を、160℃で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH
/H2O(1:8〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物3
73mgを得た。
チル)(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)
メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((7−(4−((2−エトキシ−2−オキソエチル)(メチル
)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)−4,
4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.21mmol)お
よびLiAlH4(10mg、0.25mmol)のTHF(5mL)中溶液を0℃で、
N2下0℃で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:
8〜5:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物25mgを得た。
)ピリド[4,3−b]ピラジン−7−イル)フェニル)(メチル)アミノ)エタノール
tert−ブチル4,4−ジフルオロ−3−((7−(4−((2−ヒドロキシエチル
)(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチ
ル)ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.05mmol)およびHCl−
EA(2mL、5.0N)のEA(4mL)中溶液を、室温で1.5時間撹拌した。揮発
物を真空で除去し、残留物をMeOH(5mL)およびNH3.H2O(0.5mL)に
加えた。揮発物を真空で除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜5:1)を用い
るクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物14mgを得た。MS(m/z)=4
29(M+H)+。
(S)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−N−((4−(メ
チルスルホニル)モルホリン−2−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−
アミン
4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(
60mg、0.12mmol)、ホルマリン(48mg、0.48mmol)およびNa
BH(AcO)3のDCM(5mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。揮発物を真空で
除去し、残留物をMeOH/H2O(1:10〜10:1)を用いるクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物46mgを得た。MS(m/z)=498(M+H)+。
び試薬を適切な条件下で使用して、以下の化合物を調製した。
(R)−2−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニ
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−4−オール
HPO4(360mg、2.07mmol)を加え、次いで化合物419(833mg、
1.73mmol)のDMF中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を
氷水中に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを水およびPEで洗浄し、乾燥して、粗生成物を
黄色固体として得た。粗生成物をメタノールおよびTHFに溶解し、−5℃に冷却し、L
iOH(15mL)を滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。水100mLを反応溶液中
に加え、DCM(50mL×4)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
した。溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ(DCM:Me
OH=100:1〜50:1)により精製し、EA(5mL)およびメタノール1mLに
より洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(145mg)。MS(m/z)=49
9(M+H)+。
(S)−6−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニ
ル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−3−オンお
よび(R)−6−((7−(4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フ
ェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−イルアミノ)メチル)モルホリン−3−オ
ン
化合物507および508を得た(HPLC条件:カラム:CHIRALPAK IA
0.20x25cm;移動相:CH3CN/EtOH=90/10;流速=10.0mL
/分;検出器:UV254nm)。最初の溶離物(化合物507、Rf=9.759分)
は100%ee、MS(m/z):497(M+H)+であり、2番目の溶離物(化合物
508、Rf=10.916分)は100%ee、MS(m/z):497(M+H)+
であった。
Sykキナーゼアッセイを、キット−Tyr2ペプチド(Invitrogen、Ca
t番号PV3191)を使用してインビトロで、および384ウェルアッセイプレート中
で行う。全ての反応物(40μL)を、100%DMSO溶液中の試験化合物0.8μL
、キナーゼ/ペプチド基質混合物またはホスホ−ペプチド溶液(Invitrogen、
Cat番号PV3192、1.33×キナーゼ緩衝液で希釈)10μL、5μLのATP
溶液(100μM)または1.33×キナーゼ緩衝液(Invitrogen、Cat番
号PV3189、蒸留水で5×希釈)、4.2μLの蒸留水を添加することによって開始
する。384ウェルアッセイプレート(Corning、Cat番号3575)を混合し
、室温で1時間インキュベートする。Development Solution(De
velopment Buffer(Cat番号PV3127)を用いて1/32までD
evelopment Reagent A(Cat番号PV3297)を希釈すること
によって調製)10μLを次いで各ウェルに添加し、混合し、室温でさらに1時間インキ
ュベートする。反応物を次いで、Stop Reagent(Invitrogen、C
at番号PV3094)10μLを添加することによって停止し、プレートを、Wall
ac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter(Perki
nElmer(商標))を用いて445nmおよび520nmの蛍光で読み取る。全ての
化合物を1:3の系列希釈スキームを使用する8つの濃度(1μMから下へ0.0003
μM)で試験する。
化合物1、3、9、10、12、19、21、22、26、30、32、33、34、
35、40、41、42、44、46、47、48、52、53、54、55、59、6
0、61、63、64、67、70、71、73、74、77、78、79、80、81
、82、83、85、86、87、90、93、94、96、99、102、103、1
04、105、107、109、110、111、112、114、116、117、1
19、120、121、122、123、127、128、129、130、134、1
36、137、139、140、141、142、143、146、156、157、1
58、173、179、185、186、200、205、208、213、215、2
16、217、218、219、221、225、226、228、229、230、2
31、232、233、235、236、237、238、239、240、241、2
51、253、254、264、265、266、267、269、270、272、2
73、274、275、276、278、279、280、281、285、286、2
87、289、290、291、292、293、294、295、296、297、2
98、300、301、302、305、306、307、308、309、310、3
11、312、313、314、315、316、317、318、319、320、3
21、322、323、324、332、333、340、346、347、362、3
68、370、371、372、374、376、377、380、381、382、3
83、384、385、386、387、388、389、390、392、394、3
96、397、398、399、400、401、402、403、404、405、4
06、407、408、409、410、411、412、413、414、415、4
16、417、418、419、420、421、422、423、424、425、4
26、427、428、429、430、431、432、433、434、435、4
37、438、439、440、441、442、443、444、445、446、4
47、448、449、450、451、455、456、458、459、460、4
62、463、464、465、466、467、468、469、470、473、4
74、475、476、479、480、485、486、487、488、489、4
90、493、494、497、498、499、500、501、502、503、5
04、505、506、510、511、512のIC50値は、0.001uMから0
.1uM未満の範囲である。
5、27、28、31、37、39、43、45、49、57、65、66、68、69
、72、75、76、84、88、89、91、92、95、97、98、100、10
1、106、108、115、124、135、138、144、145、147、14
8、149、150、151、154、155、159、161、162、163、16
4、165、166、167、168、172、174、175、176、177、18
0、188、191、194、195、196、198、201、202、203、20
4、206、207、209、210、211、212、214、220、222、22
3、224、227、234、242、244、245、246、247、248、24
9、250、252、255、256、257、258、259、260、261、26
2、263、268、271、277、283、284、288、299、303、30
4、325、326、327、328、337、339、341、342、343、34
4、348、349、350、353、354、355、356、356、357、35
8、360、361、363、364、369、373、375、378、379、39
1、393、395、452、453、454、457、461、471、472、47
7、478、482、483、484、491、492、495、496、509のIC
50値は0.1uMから1uM未満である。
IgE誘発ベータ−ヘキソサミニダーゼ分泌の決定のため、RBL−2H3細胞(SI
BS)を96ウェルプレート中に1ウェル当たり4×104個の細胞で播種し、MEM培
地にて15%FBSおよびグルタミン(2nM)で4時間インキュベートし、0.5ug
/mlのSPE−7で終夜感作する。細胞を3回タイロード緩衝液で洗浄し、様々な濃度
の試験化合物の存在または非存在下にて、20分間37℃、5%CO2でインキュベート
する。DNP−BSA溶液(150ng/mL)10uLを各ウェルに添加すること、お
よび45分間37℃、5%CO2でインキュベートすることによって細胞を刺激する。次
いで、上澄み45μLを取り、0.05Mクエン酸緩衝液(pH4.5)中で希釈される
1mMの4−ニトロフェニルN−アセチル−β−D−グルコサミニド(Sigma、Ca
t番号N9376)100μLにて、1.5時間37℃でインキュベートする。0.05
M炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.0)185μLを添加することによって反応物をク
エンチする。プレートをMultiskan(MK3)上にて405nmで読み取る。
、93、96、99、102、104、105、107、109、110、111、11
4、115、116、117、123、129、130、134、136、137、13
9、140、141、142、143、146、155、156、157、159、16
3、165、173、177、188、196、200、205、208、213、21
5、216、217、218、219、221、226、229、230、231、23
2、233、235、236、237、239、240、247、250、251、25
4、255、264、265、266、267、269、272、273、274、27
5、276、278、279、285、286、287、289、290、291、29
2、294、295、296、297、298、300、301、302、304、30
5、306、307、308、309、310、311、312、313、314、31
5、316、317、318、319、320、321、323、324、332、33
3、340、346、347、362、368、370、371、374、376、37
7、380、382、383、384、385、387、388、389、390、39
2、393、394、395、396、397、398、399、400、402、40
5、407、411、413、414、415、416、418、419、421、42
3、424、425、426、427、428、429、430、432、433、43
5、437、438、439、442、443、444、445、446、447、44
8、449、450、451、455、456、460、465、466、467、46
9、470、473、474、476、477、479、485、486、488、48
9、490、497、498、499、501、504、505、511のIC50値は
0.001uMから0.1uM未満の範囲である。
、37、39、40、41、42、45、46、47、52、54、55、60、63、
67、68、69、71、73、74、75、76、78、79、80、81、83、8
4、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、98、100、1
03、106、108、112、119、120、121、122、124、127、1
28、135、138、144、147、148、149、150、151、158、1
60、161、162、164、166、167、168、170、171、172、1
74、175、176、179、180、181、184、185、186、187、1
94、197、199、220、222、223、225、228、234、238、2
41、253、259、260、261、270、280、281、293、303、3
22、372、373、381、386、401、403、404、406、408、4
09、410、412、417、420、434、440、441、458、462、4
63、464、468、475、487、493、494、500、502、503、5
06、510、512のIC50値は0.1uMから1uM未満である。
Cマウス(6〜8週齢)の大腿骨から単離し、10%FBS、L−グルタミン(2nM)
およびIL−3(10ng/ml)を有するRPMI 1640培地中で4週間から6週
間培養する。10%FBS、L−グルタミン(2nM)を有し、IL−3を有さないRP
MI 1640中で終夜BMMCを飢餓させる。細胞をSPE−7(1×107細胞/m
l)1μg/mLで4時間感作する。細胞を3回タイロード緩衝液で洗浄し、96ウェル
プレート(3×105/ウェル)中に播種する。次いで、細胞を様々な濃度の試験化合物
の存在または非存在下にて20分間37℃、5%CO2でインキュベートする。DNP−
BSA溶液(100ng/mL)10uLを各ウェルに添加することによって、および5
分間37℃、5%CO2でインキュベートすることによって細胞を刺激する。プレートを
遠心分離し、培地を除去する。次いで、1×細胞溶解緩衝液80μLをプレート中の各ウ
ェルに添加し、プレートを−80℃で終夜凍結する。1ug/mlの抗LATポリクロー
ナル抗体(Abcam、PBS中で希釈)100μlを新たな96ウェルプレートの各ウ
ェルに添加し、RTで終夜インキュベートする。200μL/ウェルの洗浄溶液で洗浄し
た後、1.0%BSAを含有するPBS 200μLを各ウェルに添加すること、および
室温で2時間インキュベートすることでプレートを遮断する。試料希釈剤50μLによっ
て希釈された細胞溶解液50μLをプレート中に添加し、室温で2時間の間インキュベー
トする。洗浄した後、抗ホスホチロシン−HRP検出抗体(R&D、0.1%BSAを有
するPBS中、1:2000で希釈)を添加し、プレートを室温で1時間インキュベート
する。洗浄した後、100μLのTMBを各ウェルに添加し、プレートを20分間暗闇で
静置する。100μLの停止緩衝液を添加することによって反応を停止する。プレートを
Multiskan(MK3)上にて450nmおよび570nMで読み取る。
、94、96、99、104、105、107、116、117、134、137、14
0、156、159、160、161、163、181、184、185、188のIC
50値は0.1uMから1uM未満である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)
R 1 は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択され、
R 2 は、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであるか、
あるいはハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R 3 およびR 4 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている]。
[2]
R 1 が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択される、[1]に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[3]
R 1 が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される、[1]もしくは[2]に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[4]
R 1 が、水素、ヒドロキシル、およびアルキルから独立して選択される、[1]から[3]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[5]
mが1である、[1]から[4]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[6]
R 2 が、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員のヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員のヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[5]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[7]
R 2 が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々がハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[6]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[8]
R 2 が、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[7]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[9]
R 2 が、
これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々がハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[8]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[10]
R 2 が、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[8]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[11]
R 3 およびR 4 が、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 5 〜C 10 アリール、5〜10員のヘテロアリール、および3〜8員のヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[12]
R 3 およびR 4 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[11]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[13]
R 3 およびR 4 が、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[14]
R 4 がHであり、R 3 が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている低級アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される1個または複数の基の各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[15]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の単環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[16]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員の縮合二環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O)nR 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O)nR 8 、−NR 5 S(O)nNR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O)nNR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[17]
R 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員のスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]から[10]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[18]
R 1 が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルコキシから独立して選択され、
R 2 が、C 5 〜C 10 アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリールであり、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 3 およびR 4 が、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 5 〜C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜8員ヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されているC 1 〜C 6 アルキル、任意選択により置換されているC 3 〜C 8 シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC 5 〜C 10 アリール、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[19]
R 1 が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択され、
R 2 が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、これは、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R 3 およびR 4 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル、C 2 −C 6 アルケニル、C 2 −C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 3 およびR 4 が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR 5 R 6 、−OR 7 、−S(O) n R 8 、−C(O)R 9 、−C(O)OR 7 、−CN、−C(O)NR 5 R 6 、−NR 5 C(O)R 9 、−NR 5 S(O) n R 8 、−NR 5 S(O) n NR 10 R 11 、−NR 5 C(O)OR 7 、−NR 5 C(O)NR 10 R 11 、−NO 2 、−S(O) n NR 5 R 6 から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルケニル、および任意選択により置換されているC 2 〜C 6 アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピオニル、i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR 5 およびR 6 、R 5 およびR 7 、R 5 およびR 8 、R 5 およびR 9 、ならびにR 5 およびR 10 が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピオニル、i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
[1]に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[20]
任意選択により置換されている低級アルキルがCF 3 、CF 2 H、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキルから選択される、[1]から[19]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[21]
化合物1から516から選択される少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。
[22]
[1]から[21]のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
[23]
[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。
[24]
[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための薬物。
[25]
[1]に記載の式(I)の化合物の使用であって、Syk媒介疾患の処置を必要とする対象においてSyk媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。
[26]
Sykキナーゼを阻害するための方法であって、その必要がある系また対象に、[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
[27]
Syk媒介疾患を処置するための方法であって、その必要がある対象に、[1]に記載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
[28]
疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少である、[27]に記載の方法。
[29]
疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、[28]に記載の方法。
[30]
医学的治療の方法における使用のための化合物であって、医学的治療の方法がSykキナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑病から選択され、[1]に記載の式(I)の化合物である化合物。
Claims (30)
- 式(I)
ステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1
種の薬学的に許容される塩[式中、
R1は、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜
C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択によ
り置換されているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシか
ら独立して選択され、
R2は、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−N
R5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R
11、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルであ
るか、
あるいはハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O
)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)n
R8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)
NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低
級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されて
いるヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換され
ているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換
されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されてい
るシクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、
−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)
NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR
10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−
S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択により置
換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により
置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択によ
り置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから選択
される1個または複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4は、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびS
から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環
式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R
6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(
O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)n
NR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2
、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているアリール、任意選択
により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されているアルキニルから
選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
mは0、1または2であり、
nは1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこ
れらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低
級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択に
より置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択
により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択に
より置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、なら
びにR5およびR10は、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を
形成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換され
ている低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により
置換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルア
シル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘ
テロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているア
ミド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている]。 - R1が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜C6アルキ
ル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択により置換され
ているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシから独立して
選択される、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混
合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、
またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が
任意選択により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチ
ルアミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される、請求項1もしくは2に記
載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジ
アステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも
1種の薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ヒドロキシル、およびアルキルから独立して選択される、請求項1から
3のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合物
、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、また
はそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - mが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、およ
び/もしくはそのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、また
は任意選択の比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R2が、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(
O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)
nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O
)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている
C1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選
択により置換されている3〜8員のヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員
のヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C10アリール、任意選択によ
り置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置換されているC2〜C
6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているC5〜
C10アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリールであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはその
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の
混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R2が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル
、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選
択され、これは、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、
−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S
(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5
C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または
各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR
8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)N
R10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級
アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されてい
るヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されて
いるアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換さ
れているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル
から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはその
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の
混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R2が、
C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R
9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)O
R7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択さ
れるか、または各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R
9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR
5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−N
R5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換
されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択によ
り置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択に
より置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選
択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル
、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニ
ル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル
、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはその
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の
混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R2が、
これは、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(
O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)
nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O
)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が
ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7
、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−
NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10
R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級アルキ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているア
リール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換されてい
るアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されているメチル
、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、
シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチルから選
択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはその
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の
混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R2が、
−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S
(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5
C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または
各々がハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)
OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR
8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)N
R10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低級
アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されてい
るヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されて
いるアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換さ
れているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている
メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチル
から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはその
ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の
混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C
10アリール、5〜10員のヘテロアリール、および3〜8員のヘテロ環から独立して選
択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8
、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O
)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O
)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意
選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C
8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置
換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C10ア
リール、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置
換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により
置換されている、
あるいはR3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSか
ら選択される追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する4〜12員の単環
式、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R
6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(
O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)n
NR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2
、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選
択により置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜
8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択によ
り置換されているC5〜C10アリール、任意選択により置換されているC2〜C6アル
ケニル、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個
または複数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル
、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニ
ル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、
ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7
、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−
NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10
R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で
置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル
、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニ
ル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル
、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから選択される1個また
は複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSか
ら選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式
、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6
、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O
)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nN
R10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、
−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチ
ル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル
、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモル
ホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換され
ているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換
されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、
および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複
数の基で任意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロ環から独立して選択
され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、
−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)
R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)
OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選
択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、
任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール
、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、
および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任
意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R4がHであり、R3が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリール
から選択される1個または複数の基で任意選択により置換されている低級アルキルであり
、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択される1個ま
たは複数の基の各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)
R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−N
R5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−
NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置
換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択に
より置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択
により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意
選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択によ
り置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択さ
れる追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員の単環式環を形成す
ることができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O
)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−
NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、
−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により
置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択
により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選
択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任
意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択に
より置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択さ
れる追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員の縮合二環式環
を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、
−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)
R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)
OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選
択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、
任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール
、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、
および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任
意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSから選択さ
れる追加の1〜3個のヘテロ−原子を任意選択により含有する7〜14員のスピロ環式環
を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、
−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)
R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)
OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選
択により置換されている低級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、
任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール
、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、
および任意選択により置換されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任
意選択により置換されており、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそ
のラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比
の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロ、ヒドロキシル、任意選択により置換されているC1〜C6アルキ
ル、任意選択により置換されているC3〜C6シクロアルキル、任意選択により置換され
ているアミノ、および任意選択により置換されているC1〜C6アルコキシから独立して
選択され、
R2が、C5〜C10アリール、3〜8員のヘテロ環、または5〜10員のヘテロアリ
ールであり、これは、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R
9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR
5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−N
R5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換
されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C8シクロアルキ
ル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換されている5
〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C10アリール、任意選
択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置換されているC
2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており
、
R3およびR4が、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C5〜C
10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜8員ヘテロ環から独立して選択さ
れ、水素を除くこれらの各々は、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−
C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R
9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)O
R7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択
により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択により置換されているC3〜C8シ
クロアルキル、任意選択により置換されている3〜8員ヘテロ環、任意選択により置換さ
れている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により置換されているC5〜C10アリー
ル、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、および任意選択により置換さ
れているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換
されている、
あるいはR3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSか
ら選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式
、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6
、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O
)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nN
R10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、
−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されているC1〜C6アルキル、任意選択
により置換されているC3〜C8シクロアルキル、任意選択により置換されている3〜8
員ヘテロ環、任意選択により置換されている5〜10員ヘテロアリール、任意選択により
置換されているC5〜C10アリール、任意選択により置換されているC2〜C6アルケ
ニル、および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個ま
たは複数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から独立して選択され、水素を除くこれ
らの各々が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されている低級アルキル
、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置換されている低級
アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシル、任意選択によ
り置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテロ環、任意選択に
より置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミド、任意選択によ
り置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で任意選択により置
換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、任意選択により置換されて
いる低級アルキル、任意選択により置換されている低級アルコキシル、任意選択により置
換されている低級アルキルスルホニル、任意選択により置換されている低級アルキルアシ
ル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているヘテ
ロ環、任意選択により置換されているアミノ、および任意選択により置換されているアミ
ド、任意選択により置換されているスルホンアミドから選択される1個または複数の基で
任意選択により置換されている、
請求項1に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、ま
たはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロ、−CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、または各々が
任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、N−メチルア
ミノ、N−エチルアミノ、N−n−プロピルアミノ、N−i−プロピルアミノ、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択され、
R2が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル
、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選
択され、これは、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、
−C(O)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S
(O)nR8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5
C(O)NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または
各々が、ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O
)OR7、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)n
R8、−NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)
NR10R11、−NO2、−S(O)nNR5R6、任意選択により置換されている低
級アルキル、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されて
いるヘテロ環、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換され
ているアリール、任意選択により置換されているアルケニル、および任意選択により置換
されているアルキニルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されてい
るメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−
ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼ
パニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル
、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェニル、ナフチ
ルから選択される1個または複数の基で任意選択により置換されており、
R3およびR4が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル
、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、およびピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニ
ル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して選択され、水素を除くこれらの各々は、
ハロ、−NR5R6、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7
、−CN、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−
NR5S(O)nNR10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10
R11、−NO2、−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で
置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル
、およびt−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニ
ル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル
、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、フェ
ニル、ナフチル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから選択される1個また
は複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR3およびR4が、それらが付着しているN原子と一緒に、N、OおよびSか
ら選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を任意選択により含有する4〜12員の単環式
、縮合二環式またはスピロ環式環を形成することができ、この環は、ハロ、−NR5R6
、−OR7、−S(O)nR8、−C(O)R9、−C(O)OR7、−CN、−C(O
)NR5R6、−NR5C(O)R9、−NR5S(O)nR8、−NR5S(O)nN
R10R11、−NR5C(O)OR7、−NR5C(O)NR10R11、−NO2、
−S(O)nNR5R6から選択されるか、または各々が任意選択で置換されているメチ
ル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル
、任意選択により置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、任意選択により置換されているピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモル
ホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、任意選択により置換され
ているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル、任意選択により置換
されているフェニル、ナフチル、任意選択により置換されているC2〜C6アルケニル、
および任意選択により置換されているC2〜C6アルキニルから選択される1個または複
数の基で任意選択により置換されており、
mが0、1または2であり、
nが1または2であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11が、水素、メチル、エチル、n
−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ
ニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フ
リル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、キノリニル
、およびピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルから独立して
選択され、水素を除くこれらの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、
または各々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、
n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i
−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピ
オニル、i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジア
ゼパニル、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または
複数の基で任意選択により置換されている、
あるいはR5およびR6、R5およびR7、R5およびR8、R5およびR9、ならび
にR5およびR10が、それらが付着している原子(単数または複数)と一緒に、環を形
成することができ、この環は、ハロ、ヒドロキシル、シアノから選択されるか、または各
々が任意選択で置換されているメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチ
ル、i−ブチル、およびt−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポ
キシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、アセチル、n−プロピオニル、
i−プロピオニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル
、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル
、オキサゼパニル、アミノ、アミド、スルホンアミドから選択される1個または複数の基
で任意選択により置換されている、
請求項1に記載の式(I)の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混合
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、ま
たはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - 任意選択により置換されている低級アルキルがCF3、CF2H、アミノアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルキルから選択される、請求項1か
ら19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラセミ混
合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混合物、
またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - 化合物1から516から選択される少なくとも1種の化合物、および/もしくはそのラ
セミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の比の混
合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/もしくは
そのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または任意選択の
比の混合物、またはそれらの少なくとも1種の薬学的に許容される塩、ならびに少なくと
も1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量、および薬学的に許容される賦形剤を
含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処置するための医薬組成物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の治療有効量を含む、Sykキナーゼ媒介疾患を処
置するための薬物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の使用であって、Syk媒介疾患の処置を必要とす
る対象においてSyk媒介疾患を処置するための薬物の製造における使用。 - Sykキナーゼを阻害するための方法であって、その必要がある系また対象に、請求項
1に記載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。 - Syk媒介疾患を処置するための方法であって、その必要がある対象に、請求項1に記
載の式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。 - 疾患が炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患または血球減少
である、請求項27に記載の方法。 - 疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループ
ス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白
血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減
少症、汎血球減少症または特発性血小板減少性紫斑病である、請求項28に記載の方法。 - 医学的治療の方法における使用のための化合物であって、医学的治療の方法がSykキ
ナーゼ媒介疾患を処置するためであり、疾患がアレルギー性の喘息、アレルギー性鼻炎、
関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、
B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少症、好
中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症および特発性血小板減少性紫斑
病から選択され、請求項1に記載の式(I)の化合物である化合物。
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