JP2014532647A - 消化管間質腫瘍を治療する方法 - Google Patents

消化管間質腫瘍を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを使用して、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、特に、イマチニブ療法の後またはイマチニブおよびスニチニブ療法の後に進行しているＧＩＳＴを治療する方法に関する。

Description

本発明は、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせを使用して、ヒト患者集団において消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療する方法に関する。
ＧＩＳＴは、最もよく観察される消化管の間葉系腫瘍である。これらの腫瘍は、胃や腸で見つかった筋層間神経叢を構成するカハールの間質細胞から発生すると考えられている。原発性ＧＩＳＴは、胃（５０から６０％）、小腸（２０から３０％）および大腸（１０％）で最も頻繁に発生し、食道、腸間膜、大網および後腹膜が残りのケースを占める。スウェーデンにおける人口ベースの発生率に基づけば、米国では毎年約５０００例の新しいＧＩＳＴの症例が診断されていると推定されている。ＧＩＳＴは主に中高年の人々に、発症年齢約６０歳の中央値で明確な男女の選別なく発生する。
ＧＩＳＴは様々な表現型特性を示す可能性があり、その多くは患者の予後と相関がある。したがって、合意会議においては、腫瘍の再発と相関する危険度を踏まえた原発性ＧＩＳＴの危険度の層別化のために、腫瘍の大きさや分裂指数が重要視された。現時点では、病理学的基準に基づいた危険度層別化は、良性または悪性ＧＩＳＴなどの用語の使用よりも好適である。原発性胃ＧＩＳＴの患者は、腸腫瘍の患者よりわずかによく生存できているようである。ＧＩＳＴは、局所的ならびに腹膜および肝臓転移の形の両方の場合で再発する傾向があり、リンパ節転移はまれである。外科的切除は、原発性ＧＩＳＴ療法の中心であり、この疾患は一般的に細胞毒性化学療法に不応性である。かねてカハールの間質細胞を染色するために使用されていた免疫組織化学的マーカー（ＣＤ１１７）により、この腫瘍が陽性に染色されるという発見によって、ＧＩＳＴの診断は容易となった。免疫組織化学的反応に用いられる抗体は、幹細胞因子受容体ＫＩＴの細胞外ドメインを認識する。現在、ＫＩＴ発現は、ＧＩＳＴのための主要な診断基準であり、他のごく少数の消化管のＫＩＴ−陽性間葉系腫瘍はＧＩＳＴと混同される可能性がある；注目すべき例外には、転移性悪性黒色腫と悪性血管腫瘍が含まれる。ＧＩＳＴのおよそ９５％がＣＤ１１７に対して陽性に染色する。これらの場合のほとんどにおいて、ＫＩＴタンパク質をコードする遺伝子、典型的にはエクソン１１、９および１３に、体細胞変異を見出すことができる。これらの変異により、受容体はリガンドの存在にかかわらず構成的に活性化されるようになる機能を獲得する。
原発性ＧＩＳＴ患者の中心的な治療は、外科的切除である。しかし、手術だけでは一般的に治癒をもたらすことにならず、５年疾患特異的生存率は５４％であると報告されている。再発率は、原発性ＧＩＳＴ切除から２年間の期間では５０％を超え、再切除後においては９０％に近く、効果的な術後治療の必要性を浮き彫りにした。
イマチニブ（Imatinib）は、ＫＩＴ陽性（ＣＤ１１７）ならびに切除不能および／または転移性ＧＩＳＴの成人患者の治療について世界中で承認を受けており、全生存期間および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を延長し、５年生存率を上昇させることで、ＧＩＳＴ患者の予後を劇的に変えた。イマチニブは、４００ｍｇ／日から８００ｍｇ／日の範囲の用量で、切除不能および／または転移性のＫＩＴ陽性ＧＩＳＴ患者の治療において世界中で使用されている。また、８００ｍｇ／日のイマチニブは４００ｍｇ／日に比べて、ＫＩＴエクソン９変異を有する進行性ＧＩＳＴ患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を大幅に改善させる。
切除不能および／または転移性のＧＩＳＴ患者の治療のためのイマチニブの有効性の結果を受けて、完全切除の後、１２ヶ月間４００ｍｇ／日のイマチニブを受けたＧＩＳＴ成人患者の補助療法が、プラセボと比較して無再発生存率（ＲＦＳ）を改善したかどうかを判断するために、二重盲検、無作為化、第ＩＩＩ相試験（ＡＣＯＳＯＧＺ９００１）が実施された。試験の結果は、イマチニブによる治療は有意にＲＦＳを延長することを示した。これらのデータに基づいて、４００ｍｇ／日の用量でのイマチニブは、ＧＩＳＴの切除術後の成人患者の補助療法として世界的に承認された。病気再発のリスクが高いと推定されたＧＩＳＴ患者の手術後に、１日１回４００ｍｇのイマチニブを１２ヶ月または３６ヶ月の間、投与することの有効性と安全性を評価する、ＳＳＧＸＶＩＩＩ／ＡＩＯ、第ＩＩＩ相多施設、非盲検、無作為化試験の結果が現在、利用可能である。外科的切除後のＧＩＳＴ患者に対するイマチニブによる３６か月間の補助療法は、十分な忍容性を示し、１２ヶ月を超えてＲＦＳおよび全生存期間を延長することが、試験データにより確認された。
イマチニブのこのような有効性にもかかわらず、転移性ＧＩＳＴの治療については、２年間のイマチニブによる第一選択療法の後において進行する進行性ＧＩＳＴ患者の５０％超において、医学的要請が満たされていないままの領域である。
イマチニブでの進行に引き続く使用が承認されたスニチニブ（Sunitinib）（スーテント（Sutent）（登録商標）；ファイザー）は、切除不能な進行性ＧＩＳＴの治療のために承認されたグリベック（Glivec）以外の唯一の薬剤である。その薬剤は、イマチニブ療法において進行した患者において有効性を実証した。しかしながら、スーテントの忍容性プロファイルは、ＧＩＳＴでの長期使用を制限する要因である。
現在では、ＫＩＴ阻害剤とＧＩＳＴにおける生存経路を標的とする阻害剤とを組み合わせることにより、ＫＩＴ阻害剤の単独での投与により得られるものよりも、高い治療効果が得られることがわかった。
本明細書に示されるように、ＦＧＦ２増殖因子およびその受容体ＦＧＦＲ１は原発性ＧＩＳＴ組織において過剰発現しており、このことはＦＧＦＲ経路が、ＧＩＳＴにおいて活性化される生存経路であり得ることを示唆している。ＧＩＳＴ細胞株においては、ＦＧＦＲ１は過剰発現されているが、ＦＧＦ２は過剰発現されていない。しかしながら、ＧＩＳＴ細胞株においては、外来性ＦＧＦ２の存在下でＦＧＦＲシグナル伝達経路が活性化される。さらに、ＧＩＳＴ細胞株は、添加したＦＧＦ２の存在下において、ＫＩＴ阻害剤の処置に対する感受性がより低い。ＦＧＦＲ阻害剤をＫＩＴ阻害剤と組み合わせることにより、強力な相乗活性と顕著な改善効果がＦＧＦ２の存在下のＧＩＳＴ細胞内において生ずる。これはＧＩＳＴにおける現在の治療戦略の有効性が、ＦＧＦＲ阻害剤およびＫＩＴ阻害剤を含む組み合わせにより改善され得ることを示唆している。
広い意味において、本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することによって、ＧＩＳＴ、好ましくはいかなるＫＩＴ突然変異を有してないＧＩＳＴを治療する方法を提供する。
さらに、ＧＩＳＴ細胞株における観察に基づき、イマチニブによる第一選択療法の後に進行するＧＩＳＴの患者は、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組み合わせにより成功裏に治療され得ることが、今回、驚くべきことに見出された。
さらに、イマチニブおよびスニチニブとの連続的療法の後に進行するＧＩＳＴの患者は、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組み合わせにより、成功裏に治療され得ることが結論される。
したがって、本発明は、ヒト患者におけるイマチニブ療法または連続的なイマチニブおよびスニチニブ療法の後に進行するＧＩＳＴを治療する方法であって、例えば、同時にまたは連続して、治療上有効な量の（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を、前記患者に共投与することを含む、方法を提供する。より広義的には、本発明は、その必要があるヒト患者におけるＧＩＳＴを治療する方法であって、例えば、同時にまたは連続して、治療上有効な量の（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を前記患者に共投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＧＩＳＴ、特にイマチニブによる第一選択療法の後に進行するＧＩＳＴの治療のための医薬の製造のための（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせの使用に関する。
本発明のさらなる態様は、ＧＩＳＴ、特にイマチニブ療法の後に進行するＧＩＳＴまたはイマチニブおよびスニチニブ療法の後に進行するＧＩＳＴの治療のための、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせに関する。
ＦＧＦ２およびＦＧＦＲ１は原発性ＧＩＳＴにおいて高度に発現されることを示す図である。３００９４個の原発性腫瘍についての発現プロファイルの生データ（ＣＥＬファイル）を、１５０を標的値として使用するＭＡＳ５アルゴリズムにより正規化した。 ＦＧＦ２発現は、ＫＩＴ−陽性の原発性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において、他のヒト原発性腫瘍組織よりも実質的に高い値であることを示す図である。ＧＡＰＤＨのウエスタンブロットを添加量コントロールとして示す。 ＦＧＦＲ経路はＧＩＳＴ細胞株において、様々な濃度で添加したＦＧＦ２の存在下で活性化されることを示す図である。ＦＲＳ２のＴｙｒ−リン酸化を、ＦＧＦＲシグナル伝達活性の読み出し情報として使用し、ＧＩＳＴ細胞株におけるウエスタンブロットにより測定した。全ＦＲＳ２レベルを添加量コントロールとして示す。 ＧＩＳＴ細胞株は、添加したＦＧＦ２の存在下で、ＫＩＴ阻害剤ＡＭＮ１０７（ニロチニブ）の治療に感受性が低いことを示す図である。ＧＩＳＴ−Ｔ１およびＧＩＳＴ８８２細胞株は、ＫＩＴ阻害剤ＡＭＮ１０７の連続希釈液により、５０ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、１２ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ２の存在下または非存在下で、３日間、ＡＭＮ１０７処理した。相対的な細胞増殖は、細胞力価Ｇｌｏアッセイ（Cell Titer Glo assay）によって測定し、ＤＭＳＯ処理細胞の百分率として表した。 ２０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ２の存在下および非存在下での、ＧＩＳＴ−Ｔ１およびＧＩＳＴ８８２におけるイマチニブにＢＧＪ３９８を加えた場合の組み合わせ効果を示す図である。左パネルは、ＤＭＳＯ処理細胞と対比させた阻害パーセントを、各々の単剤および併用処理について示している。イマチニブ（ＣＧＰ０５７１４８Ｂ）濃度の増加は、下から上に向かって、左側の列に沿って示されており、ＢＧＪ３９８濃度の増加は、左から右に向かって、一番下の行に沿って示されている。中央のパネルは、左パネル内の各ポイントにおける、過剰阻害を示す。過剰阻害は、２つの薬剤が相加的にのみ機能すると仮定した場合に期待される値と比較した増殖効果を算出する、ロエベ相乗作用モデルに基づいて決定した。正の数は相乗効果を示し、負の数は拮抗作用を示している。右パネルは、２つの化合物の間の相互作用を示すアイソボログラムである。イマチニブとＢＧＪ３９８の用量をつなぐ赤い直線は、相加効果を表している。下に横たわる直線の左側に位置する青の曲線は、相乗作用を表している。 ＧＩＳＴ細胞株での２０ｎｇ／ｍｌ ＦＧＦ２の存在下における、ニロチニブにＢＧＪ３９８を組み合わせた併用効果を示す図である。
本明細書において使用される表現「ｃ−ｋｉｔ阻害剤」は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、（ニロチニブ（Nilotinib））、マシチニブ（masitinib）、スニチニブ（sunitinib）、ソラフェニブ（sorafenib）、レゴラフェイニブ（regorafeinib）、モテサニブ（motesanib）、および、それぞれ、その薬学的に許容される塩を含むが、それらに限定されない。
好ましい実施形態において、使用されるｃ−ｋｉｔ阻害剤はイマチニブである。イマチニブは、具体的に特許出願のＵＳ５，５２１，１８４に開示されており、その内容は参照により本出願の本明細書に組み込まれる。イマチニブはまた、ＷＯ０３／０６６６１３に開示されている方法に従って調製することができる。本発明の目的のために、イマチニブは、好ましくはそのモノメシル酸塩の形態で適用される。イマチニブモノメシル酸塩は、ＵＳ６，８９４，０５１に開示されている方法に従って調製することができる。本発明により同様に含まれるものには、対応する多形、例えばＵＳ６，８９４，０５１に開示されている結晶変態がある。
本明細書に記載された方法のさらに好ましい実施形態において、イマチニブモノメシル酸塩は、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ６，８９４，０５１またはＵＳ２００５−０２６７１２５に記載されているような剤形で経口投与される。イマチニブのメシル酸塩はグリベック（登録商標）というブランド名で販売されている（グリーベック（Gleevec）（登録商標））。イマチニブの好ましい１日の経口用量は２００から６００ｍｇであり、具体的には１日当たり４００ｍｇとして、単回用量として投与されるか、あるいは１日２回投与などの複数回用量に分割され投与される。
本発明のさらに好ましい実施形態では、使用されるｃ−ｋｉｔ阻害剤はニロチニブである。ニロチニブおよびその製造方法は、参照によりに本出願の本明細書に組み込まれるＷＯ０４／００５２８１に開示されている。ニロチニブの薬学的に許容される塩は、とりわけＷＯ２００７／０１５８７１に開示されたものである。本発明の目的のために、ニロチニブは、好ましくはそのモノ塩酸塩一水和物塩の形で適用される。ＷＯ２００７／０１５８７０は、本発明に有用なニロチニブの特定の多形およびその薬学的に許容される塩を開示している。
本明細書に記載された方法のさらに好ましい実施形態において、ニロチニブのモノ塩酸塩は、ＷＯ２００８／０３７７１６に記載のような剤形で経口投与される。ニロチニブのモノ塩酸塩は、タシグナ（Tasigna）（登録商標）とのブランド名で販売されている。ニロチニブの好ましい１日当たりの経口用量は、２００から１２００ｍｇ、例えば８００ｍｇを、単回用量として投与されるか、または、例えば１日２回投与などの複数の用量に分割され投与される。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞膜の内腔側におけるホスファチジルイノシトールの３’−ＯＨ基をリン酸化する脂質キナーゼのファミリーであり、広い範囲の細胞プロセスの調節に関与している。脂質リン酸化（ＰＩＰ２からＰＩＰ３）に応答することにより、タンパク質セリン−スレオニンキナーゼＡＫＴを含む様々なシグナル伝達タンパク質は、原形質膜に動員されることにより、活性化され、シグナル伝達カスケードを開始する。
３つのクラスのＰＩ３Ｋ（ＩからＩＩＩ）があり、そのファミリーにはこれまでに８つのメンバーが知られている。クラスＩ酵素は、調節（ｐ８５）ドメインおよび触媒（ｐ１１０）サブユニットを持つヘテロダイマーからなり、それにはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γの４つのアイソフォームが存在する。αおよびβアイソフォームは、普遍的に発現している。βは、Ｇ−タンパク質共役受容体からと受容体チロシンキナーゼからの両方からシグナルを媒介することができるのに対し、αは、主に受容体チロシンキナーゼの上流にリンクされている。δおよびγアイソフォームは、リンパ球において主に発現し、免疫応答の調節に重要な役割を果たしている。γアイソフォームはまた、ＧＩＳＴにおいて高度に発現されている。しかしながら、ＧＩＳＴにおけるγアイソフォームの機能は、まだ知られていない。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における機能獲得は、ヒトのがんの多くのタイプに共通であり、それにはＰＴＥＮ腫瘍抑制遺伝子の不活化、いくつかの受容体チロシンキナーゼ（例えばｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦＲ）の増幅／過剰発現または活性化変異、ＡＫＴを含むゲノム領域の増幅、ＰＩＫ３ＣＡの増幅（ｐ１１０αをコードする遺伝子）およびｐ１１０αにおける変異が含まれる。種々の固形腫瘍タイプの３０％超は、ＰＩＫ３ＣＡの変異を含有することが最近、見出された。これらの変異頻度から、ＰＩＫ３ＣＡはヒトのがんで同定された、最もよく変異される遺伝子の一つであるといえる。
本明細書で使用される表現「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、下記に特定されるものであるが、それらに限定されない、
ＷＯ２００６／１２２８０６はイミダゾキノリン誘導体を記載するものであるが、そこではイミダゾキノリン誘導体がＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性を阻害することが記載されている。本発明に適切な特定のイミダゾキノリン誘導体、その調製およびそれを含む適切な医薬製剤はＷＯ２００６／１２２８０６に記載されており、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン；非置換またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルまたはトリアゾリルにより置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているアミノ；非置換または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、酸素または硫黄であり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換もしくは低級アルキルにより置換されているピペラジニルにより置換されているピリジル；非置換または低級アルコキシにより置換されているピリミジニル；非置換またはハロゲンにより置換されているキノリニル；キノキサリニル；あるいはアルコキシにより置換されているフェニルであり
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ６はオキシドであり；ただし、ｎ＝１の場合は、Ｒ６基を持つ窒素原子は正電荷を有し；
Ｒ７は水素またはアミノである）；
あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩、あるいは水和物または溶媒和物を含む。
式Ｉの化合物の定義に使用されるような基および記号は、参照により本出願の本明細書に組み込まれる刊行物ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されるような意味を有する。
本発明の好ましい化合物は、ＷＯ２００６／１２２８０６に具体的に記載されている化合物である。本発明の非常に好ましい化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩（化合物Ａ）である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの合成は、例えばＷＯ２００６／１２２８０６に実施例１として記載されている。本発明の他の非常に好ましい化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成は、例えばＷＯ２００６／１２２８０６に実施例８６として記載されている。
ＷＯ０７／０８４７８６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性が見出された、ピリミジン誘導体が記載されている。本発明に適切な特定のピリミジン誘導体、その調製およびそれを含む適切な医薬製剤は、ＷＯ０７／０８４７８６に記載されており、式Ｉの化合物
もしくはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む（式中、
ＷはＣＲｗまたはＮであり、ここでＲｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、ならびに
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂからなる群から選択され、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
ならびにＲ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲンからなる群から選択される）。
式Ｉの化合物の定義に使用されるような基および記号は、参照により本願の明細書に組み込まれる刊行物ＷＯ０７／０８４７８６に開示されているような意味を有する。
本発明の好ましい化合物は、ＷＯ０７／０８４７８６に具体的に記載されている化合物である。本発明の非常に好ましい化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）である。５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成はＷＯ０７／０８４７８６に実施例１０として記載されている。
本発明のさらに好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）またはその薬学的に許容される塩である。（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）の合成は、例えばＷＯ２０１０／０２９０８２に実施例１５として記載されている。
本明細書において使用される表現「ＦＧＦＲ阻害剤」は、
（ａ）ブリバニブ、インテダニブ、Ｅ−７０８０、ポナチニブ、ＳＵ−６６６８およびＡＺＤ−４５４７。
（ｂ）ＷＯ２００９／１４１３８６に開示の化合物、ならびに
（ｃ）ＷＯ２００６／０００４２０（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミド−４−イル｝−１−メチル−尿素一リン酸、ＢＧＪ３９８を含む）を含むが、それらに限定されない。ＢＧＪ３９８は、ＦＧＦＲ１から３を阻害するｐａｎ−ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤である（３から７ｎＭの間のＩＣ５０）。
本発明の以下の態様が特に重要である：
（１）ＧＩＳＴに対して有効な用量の（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤もしくはＦＧＦＲ阻害剤、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩の組み合わせ、特にはｃ−ｋｉｔ阻害剤がイマチニブ、ニロチニブおよびマシチニブ、または、それぞれ、その薬学的に許容される塩から選択される組み合わせを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＧＩＳＴを治療する方法。
（２）ＧＩＳＴに対して有効な用量を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＧＩＳＴを治療する方法であって、ＧＩＳＴがイマチニブ療法またはイマチニブおよびスニチニブ療法の後に進行している、方法。
（３）ＧＩＳＴの治療のための、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤もしくはＦＧＦＲ阻害剤、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ。
本発明の目的のために、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＦＧＦＲ阻害剤を含む組み合わせは、
（１）イマチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、
（２）イマチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、
（３）イマチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｄまたはその薬学的に許容される塩、
（４）マシチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、
（５）マシチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、ならびに
（６）マシチニブまたはその薬学的に許容される塩および化合物Ｄまたはその薬学的に許容される塩、
（７）イマチニブまたはその薬学的に許容される塩およびＢＧＪ３９８またはその薬学的に許容される塩、
（８）マシチニブまたはその薬学的に許容される塩およびＢＧＪ３９８またはその薬学的に許容される塩、
（９）ニロチニブまたはその薬学的に許容される塩およびＢＧＪ３９８またはその薬学的に許容される塩、
（１０）イマチニブまたはその薬学的に許容される塩ならびにブリバニブ、インテダニブ、Ｅ−７０８０、ポナチニブ、ＳＵ−６６６８およびＡＺＤ−４５４７から選択されるＦＧＦＲ阻害剤。
（１１）スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、モテサニブまたはそれぞれのその薬学的に許容される塩から選択されるｃ−ＫＩＴ阻害剤、および化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、
（１２）スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、モテサニブまたはそれぞれのその薬学的に許容される塩から選択されるｃ−ＫＩＴ阻害剤、および化合物Ｃまたはその薬学的に許容される塩、
（１３）スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、モテサニブまたはそれぞれのその薬学的に許容される塩から選択されるｃ−ＫＩＴ阻害剤、および化合物Ｄまたはその薬学的に許容される塩、および
（１４）スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、モテサニブまたはそれぞれのその薬学的に許容される塩から選択されるｃ−ＫＩＴ阻害剤、およびＢＧＪ３９８またはその薬学的に許容される塩から好ましくは選択される。
本発明の目的のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 ２−アミド １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、または、それぞれのその薬学的に許容される塩から好ましくは選択される。
一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準抄録「メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版から、または、例えば、パテンツ・インターナショナル（Patents International）（例えば、ＩＭＳワールド・パブリケーションズ（IMS World Publications）など）などのデータベースから得ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
特に言及しない限り、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤およびＦＧＦＲ阻害剤は、増殖性疾患の治療のためのそのような阻害剤を含む製品の製品情報において指定される投与量か、または、特にもしそのような製品情報が利用できない場合は、用量設定試験で決定された投与量のいずれかにより使用される。
ヒト患者での適切な臨床試験は、例えば、イマチニブによる第一選択療法の後に進行するＧＩＳＴ患者における、非盲検非無作為化で試験である。治療スケジュールの構成要素の一つのみを用いた治療と比較して、このような試験は特に、本発明の治療方法の優位性を証明するものである。ＧＩＳＴに対する有益な効果は、これらの試験の結果（例えば、ＲＦＳまたは無増悪生存期間−ＰＦＳ）によって直接、または当業者に公知の試験デザインの変更によって決定することができる。
以下の実施例は、上記に記載した発明を説明するが、しかしながら、決して本発明の範囲を限定するものではない。当該技術分野における当業者に公知である他の試験モデルもまた、特許請求する発明の有益な効果を決定することができる。
実施例１
原発性ＧＩＳＴにおけるＦＧＦ受容体１（ＦＧＦＲ１）およびＦＧＦ２発現
細胞系および培養
ＧＩＳＴ８８２、ＧＩＳＴ４８およびＧＩＳＴ４３０細胞株は、マサチューセッツ州ボストン市のブリガム・アンド・ウィメンズ病院から入手した。ＧＩＳＴ８８２は、Ｋ６４２Ｅ変異ＫＩＴタンパク質をコードする、ＫＩＴエクソン１３におけるホモ接合ミスセンス変異を有する未処理のヒトＧＩＳＴから樹立された（Tuveson DA, Willis NAら, Oncogene 2001; 20: 5054-5058）。ＧＩＳＴ４８およびＧＩＳＴ４３０は、イマチニブ治療に対する最初の臨床反応の後に進行したＧＩＳＴから樹立された（Bauer S, Yu LK, Demetri GD, Fletcher JA. Cancer Res 2006; 66: 9153-9161）。ＧＩＳＴ４８は一次のホモ接合エクソン１１ミスセンス変異（Ｖ５６０Ｄ）および二次のヘテロ接合エクソン１７ミスセンス変異（Ｄ８２０Ａ）を有する。ＧＩＳＴ４３０は一次のヘテロ接合エクソン１１のインフレーム欠失と二次のヘテロ接合エクソン１３ミスセンス変異（Ｖ６５４Ａ）を有する。ＧＩＳＴ−Ｔ１は、日本の高知県の高知医科大学から入手した。それはＫＩＴのエクソン１１における５７塩基のヘテロ接合欠損を施した転移性ヒトＧＩＳＴから樹立された(Taguchi T, Sonobe H, Toyonaga Sら, Lab Invest 2002; 82: 663-665)。
ＧＩＳＴ８８２細胞は、１５％ＦＢＳおよび１％Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣカタログ番号３０−２００１）中で培養し、ＧＩＳＴ４８細胞は、１５％ＦＢＳ、０．５％Ｍｉｔｏ＋（ＢＤバイオサイエンス社カタログ番号３５５００６）、１％ＢＰＥ（ＢＤバイオサイエンス／フィッシャー社カタログ番号３５４１２３）および１％Ｌ−グルタミンを添加したＦ１０（ギブコ／インビトロジェン社カタログ番号１１５５０−０４３）中で培養し、ＧＩＳＴ４３０細胞は、１５％ＦＢＳおよび１％Ｌ−グルタミンを添加したＩＭＥＭ（ギブコ／インビトロジェンカタログ番号１２４４０−０５３）中で培養し、ＧＩＳＴ−Ｔ１細胞は、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ（ギブコ／インビトロジェン社カタログ番号１１９６５）中で培養した。
細胞生存率アッセイ
イマチニブおよびＢＧＪ３９８を１０ｍＭストックとしてＤＭＳＯに溶解させ、続いて一連の作業溶液（μＭ）を作るために培地で０、０．０２、０．０５、０．１６、０．４９、１．４８、４．４４、１３．３および４０の濃度に希釈した。８０μｌの培地に懸濁した１００００個の細胞を、９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種し、処置前に２４時間培養した。１０μｌの６０μｇ／ｍＬヘパリン（シグマ社カタログ番号Ｈ３１４９）を各ウェルに添加した後、１０μｌの５０μｇ／ｍＬのＦＧＦ２（Ｒ＆Ｄ社カタログ番号２３３−ＦＢ／ＣＦ）または培地をプレートの各ウェルに添加した。各々１０μｌの上述の化合物の希釈液および１０μｌの培地を、単一の薬剤だけでなく全てのペアの組み合わせが表現されるようにウェルに添加し、最終容量１２０μｌとした。化合物添加後、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃、７２時間インキュベートした。細胞増殖は、セルタイター−Ｇｌｏ（CellTiter-Glo）発光細胞生存率アッセイ（プロメガ社カタログ番号Ｇ７５５Ｂ）およびヴィクター４プレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて測定した。相乗効果スコアおよびＣＩ７０の算出は他の文献に記載の方法により決定した（Lehar J, Krueger ASら, Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666）。
ウエスタンブロッティング
タンパク質ライセートは、製造業者により記載された手順に従って、ＲＩＰＡ緩衝液（セルシグナリングテクノロジー社カタログ番号９８０６）を用いたセルモナライヤー（cell monalayers）から調製した。検出のための抗体であるリン酸化−ＫＩＴ（カタログ番号３０７３Ｓ）、全ＫＩＴ（カタログ番号３３０８）、リン酸化−ＡＫＴ Ｓ４７３（カタログ番号４０５８）、全ＡＫＴ（カタログ番号９２７２）、リン酸化−ＥＲＫ（カタログ番号９１０１）、全ＥＲＫ（カタログ番号９１０７）およびリン酸化−ＦＲＳ２（カタログ番号３８６４）は、セルシグナリングテクノロジー社から購入した。ＧＡＰＤＨ（カタログ番号ＭＡＢ３７４）に対する抗体はミリポア社から購入し、抗ＦＲＳ２（Ｈ−９１）（カタログ番号ｓｃ−８３１８）はサンタクルス社から購入した。結合した抗体は、ＬＩ−ＣＯＲオデッセイ赤外線イメージングシステムを用いて検出した。
結果
ノバルティスＯｎｃＥｘｐｒｅｓｓデータベースは、内部的および公共的の両者によって供託された３００９４件の原発性腫瘍のための発現データを含有し、その中には、アフィメトリクス（Affymetrix）ヒトゲノムＵ１３３ＡまたはＵ１３３プラス２．０アレイによりプロファイリングされた、１１０件のＧＩＳＴサンプルが含まれる。例えば、ＫＩＴ、ＥＴＶ１およびＰＲＫＣＱなどの既知のＧＩＳＴ特異的遺伝子に加えて、ＦＧＦ２およびその受容体ＦＧＦＲ１は、このデータセットに含まれる４１種の腫瘍タイプの間でＧＩＳＴにおいて最も高い平均発現レベルを示した（図１）。このことは、ＦＧＦＲ経路がＧＩＳＴでの生存経路であり得る可能性を示唆している。ＦＧＦ２はまた、原発性ＧＩＳＴにおいてタンパク質レベルで過剰発現していることが見出された（図２）。ＧＩＳＴ細胞株においては、ＦＧＦＲ１は過剰発現されているが、ＦＧＦ２は過剰発現されていない。しかしながら、ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、種々の濃度の外来性ＦＧＦ２を添加した場合に活性化された（図３）。
ＧＩＳＴ−Ｔ１とＧＩＳＴ８８２はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）処理によって達せられるＫＩＴ阻害に対して感受性である（図４）。しかしながら、これら２つの細胞株は、添加したＦＧＦ２の存在下ではＫＩＴ阻害に対して感受性がより低く、ＧＩ５０値は１０倍超シフトしていることが示された（図４）。このことは、ＦＧＦＲシグナリングはいったん活性化されると、生存経路として機能することができることを示唆している。したがって、ＫＩＴ阻害剤および強力なＦＧＦＲ阻害剤を組み合わせることにより、ＧＩＳＴ細胞株における成長阻害が強化されるのであろう。
ＢＧＪ３９８は経口投与において有効な、強力かつ選択的なＦＧＦＲの阻害剤である。ＧＩＳＴ細胞の増殖阻害における、ＦＧＦＲ阻害剤のＢＧＪ３９８とＫＩＴ阻害剤イマチニブ（ＣＧＰ０５７１４８Ｂ）を組み合わせることについての併用効果および単剤での効果を決定するために、本発明者らは、各々の化合物のみおよびペアの組み合わせの用量範囲で３日間処理した細胞について、増殖応答を比較した。単剤としては、イマチニブは、ＦＧＦ２の非存在下において、ＧＩＳＴ−Ｔ１とＧＩＳＴ８８２の増殖を阻害するのに効果的であった（図５）。添加したＦＧＦ２の存在下においては、これらの２つの細胞株は、図４に示す結果と同様、イマチニブ治療に対する感受性がより低かった（図５）。ＦＧＦ２の存在下または非存在下のいずれにおいても、ＢＧＪ３９８はＧＩＳＴ細胞株の生存率に有意な影響を及ぼさなかった（図５）。しかし、ＢＧＪ３９８はＫＩＴ阻害剤（イマチニブまたはニロチニブ）と組み合わせることにより、ＦＧＦ２の存在下でのＧＩＳＴ細胞において、強い組み合わせ効果を発揮した。組み合わせ効果は図５に示されているが、それは７０％の成長阻害をもたらす用量シフトを測定する７０％阻害効果（ＣＩ７０）での組み合わせ指数、および用量マトリックス全体にわたって観察される全体的相乗効果を測定する相乗スコアにより決定した（Lehar J, Krueger AS, al. Nat Biotechnol 2009; 27: 659-666）。
また、ニロチニブとＢＧＪ３９８の組み合わせは、ＦＧＦ２の存在下であっても、ＧＩＳＴ細胞株において相乗効果を示している（図６）。
結論
３００００件超の原発性腫瘍の発現プロファイルは、ＦＧＦ受容体１（ＦＧＦＲ１）とそのリガンド、ＦＧＦ２が、原発性ＧＩＳＴで高度に発現していることを示しており、ＦＧＦＲ経路がＧＩＳＴにおいて活性化されていることを示唆している。また、ＦＧＦＲ経路は、活性化されると、ＧＩＳＴ細胞株における生存経路として機能することができ、ＫＩＴ阻害に対する感受性を低下させる。しかしながら、ＦＧＦＲ阻害剤をＫＩＴ阻害剤と組み合わせて使用すると、ＧＩＳＴ細胞株の増殖に対する強い相乗的かつ強力な阻害を発揮し、イマチニブ阻害による完全な増殖阻害を回復させた。これらの結果は、ＦＧＦＲ阻害剤およびＫＩＴ阻害剤を含む組み合わせは、ＧＩＳＴにおける現在の治療戦略を改善することができることを示唆している。
実施例２
ＧＩＳＴ細胞株増殖に対する、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせたイマチニブの効果
化合物Ａ、化合物Ｃ、化合物Ｄおよびイマチニブの効果は、患者由来のＧＩＳＴ８８２（Ｋ６４２Ｅ変異型ＫＩＴを発現する）、ＧＩＳＴ４８（Ｖ５６０Ｄ／Ｄ８３０Ａ ＫＩＴを発現する）、ＧＩＳＴ４３０（ｅｘ１１ｄｅｌ／Ｖ６５４Ａ ＫＩＴを発現する）とＧＩＳＴ−Ｔ１（ｅｘ１１ｄｅｌ ＫＩＴを発現する）細胞株において、単一薬剤として、および組み合わせ剤としての両方で評価された。単剤イマチニブはＧＩＳＴ８８２、ＧＩＳＴ４３０およびＧＩＳＴ−Ｔ１細胞株（ＧＩＳＴ４８はイマチニブ抵抗性）の増殖を強力に阻害し、化合物Ａおよび化合物Ｃは、低マイクロモル濃度で４つの全ての細胞株の増殖を阻害した一方で、化合物Ｄは、如何なる細胞株の増殖において、ほとんどまたは全く効果を示さなかった。イマチニブおよび化合物Ａの組み合わせによる抗増殖効果を評価したところ、ＧＩＳＴ８８２およびＧＩＳＴ４３０細胞株において、イマチニブまたは化合物Ａの単剤治療によって達成された阻害パーセントを超える増殖抑制が観察された。イマチニブおよび化合物Ｃの組み合わせによる抗増殖効果を評価したところ、ＧＩＳＴ８８２およびＧＩＳＴ４３０細胞株の両方においてイマチニブまたは化合物Ｃの単剤治療によって達成された阻害パーセントを超える増殖抑制が観察された。イマチニブおよび化合物Ｄの組み合わせによる抗増殖効果を評価したところ、イマチニブ非感受性ＧＩＳＴ４８およびＧＩＳＴ４３０細胞株においてイマチニブまたは化合物Ｄの単剤治療によって達成された阻害パーセントを超える増殖抑制が観察された。
相乗効果は、「加重」相乗スコアＳ（ここで、Ｓ≦１はいくらかの相加性もしくは協同性を有さないことのいずれかを示し、Ｓ＞１は、いくらかの相乗効果を示唆し、Ｓ＞２は顕著な相乗効果を示している）、または組み合わせインデックス（Combination Index）ＣＩのいずれかとして定量化される（ここで、ＣＩ＝１は、用量の相加性を示し、ＣＩ＜０．５は、「真の」相乗効果（２倍の用量シフト）を示し、ＣＩ＜０．３は、「有用な」相乗効果（３倍のシフト）を示し、ＣＩ＜０．１は、「強い」相乗効果（１０倍のシフト）を示す。相乗効果のうち重要な評価のものを太字で示した。
実施例３
イマチニブおよびスニチニブを用いた事前療法が不成功であった消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者における、経口ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−Ｋ）阻害剤、化合物Ｃと組み合わせたイマチニブのシングルアーム用量設定第Ｉｂ相試験
組み入れ基準：
１． １８歳以上の男性または女性患者
２． ０から２のＷＨＯパフォーマンスステータス（ＰＳ）
３． 切除不能または転移性のＧＩＳＴであると組織学的に診断が確定していること
４． 組織標本が利用可能であること：
・ 用量−漸増コホート：患者は、試験中に提出することができる、記録資料として利用可能な腫瘍組織を有していなければならない
・ 用量−拡張コホート：患者は、試験中に提出することができる、記録資料として利用可能な腫瘍組織を有していなければならず、新鮮な前処理生検に同意している必要がある。
５． 切除不能または転移性ＧＩＳＴの治療のための、イマチニブ次いでスニチニブにより事前療法が不成功。試験の２つの相については、以下の具体的な基準点に留意すること：
・ 用量−漸増コホート：イマチニブを用いた事前療法が不成功であり、その後、スニチニブでの療法が不成功であった患者。治療の不成功は、療法（イマチニブおよびスニチニブの両方）中の疾患の進行または療法（スニチニブ）への忍容性がないことのどちらかに起因する可能性がある。
・ 用量−拡張コホート：患者はイマチニブおよびスニチニブの両方での証明された疾患の進行を有している必要がある。さらに、２系統以下の事前療法のみ（つまり、イマチニブによる治療に引き続き、スニチニブによる治療）を受けていた患者であってもよい。

Claims (7)

  1. ＧＩＳＴに対して有効な用量の（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤もしくはＦＧＦＲ阻害剤、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩の組み合わせを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者におけるＧＩＳＴを治療する方法。
  2. 前記ｃ−ｋｉｔ阻害剤がイマチニブ、ニロチニブおよびマシチニブ、または、それぞれのその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１のいずれか一項に記載の方法。
  3. ＧＩＳＴの治療のための、（ａ）ｃ−ｋｉｔ阻害剤および（ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害剤もしくはＦＧＦＲ阻害剤、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ。
  4. 前記ＧＩＳＴがイマチニブ療法の後に進行している、請求項１もしくは２に記載の方法、または請求項３に記載の組み合わせ。
  5. 前記ＧＩＳＴがイマチニブおよびスニチニブ療法の後に進行している、請求項１もしくは２に記載の方法、または請求項３に記載の組み合わせ。
  6. イマチニブが１日当たり３００から６００ｍｇの間の用量で適用される、請求項２に記載の方法。
  7. 前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 ２−アミド １−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１もしくは２のいずれか一項に記載の方法、または請求項３に記載の組み合わせ。
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