JPH1067761A - Ｎ−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−スルホンアミド誘導体、及びその用途 - Google Patents

Ｎ−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−スルホンアミド誘導体、及びその用途

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JPH1067761A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤と
して高い活性を有し、神経変性疾患、免疫系の活性化に
起因する神経障害、もしくは精神医学的疾患の抑制又は
治療のための医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化２４】 〔式中、Ｒは、低級アルキルなどを表し；Ｒ1 〜Ｒ4
は、水素などを表す〕で示される化合物、又はその薬学
的に許容しうる塩を含有する、上記疾患の治療又は予防
のための、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤；
並びに式（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物、これらの化合物
を含有する医薬及びこれらの化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、スルホンアミド誘
導体及びその用途に関する。
【０００２】本発明は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１２】
【０００４】〔式中、Ｒは、低級アルキル、フェニル、
ベンジル、ナフチル、ピリジル、又はチエニル（これら
は、場合により１つ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シクロ
アルキル、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェノ
キシ、又はベンジルオキシ基によって置換されており、
これらの芳香族環は、更にニトロ、ハロゲン、又はアミ
ノによって置換されていることができる）を表し、Ｒ1
〜Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、又は
フェニル（これらは、場合により１つ以上の低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、又はヒドロ
キシ基によって置換されている）を表すか、あるいはＲ
1 とＲ2 、又はＲ2 とＲ3 は、一緒になって、場合によ
りハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルキ
ル、又は低級アルコキシによって置換されているベンゼ
ン環を形成することができる〕で示されるスルホンアミ
ド誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を含有する、
神経変性疾患、免疫系の活性化に起因する神経障害、も
しくは精神医学的疾患の治療又は予防のための、キヌレ
ニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤に関する。
【０００５】
【従来の技術】２−チアゾリル−スルホンアミド類は、
既に長い間知られている化合物である。例えば米国特許
第２，６１１，７７０号には、例えばウイルス性疾患や
微生物によって惹起される疾患に有効な化合物として、
Ｎ−（２−チアゾリル）−２−ヒドロキシピリミジン−
５−スルホンアミド類が、記載されている。
【０００６】中枢神経系障害の治療のための、エンドセ
リン−アンタゴニスト活性を有するイソオキサゾリル−
スルホンアミド類も、ヨーロッパ特許公開５６９１９３
号には、記載されている。
【０００７】ＷＯ９４／２７９７９号には、異なる複素
環を有し、エンドセリン−アンタゴニスト活性を有する
スルホンアミド誘導体が記載されている。抗真菌活性を
有する特定の２−アリールスルホンアミド−４−フルオ
ロアリール−チアゾール類が多数、Agr. Biol. Chem.,
40(6), 1129-1135, 1976には記載されている。
【０００８】Jour. Indian Chem. Soc., Vol.39, No.2,
1962 には、殺虫活性を有する特定のチアゾリル−スル
ホンアミド類が多数記載されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】キヌレニン−３−ヒド
ロキシラーゼ阻害剤としての高い活性を有するスルホン
アミド誘導体がもとめられていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によると、式
（Ｉ）の２−チアゾリル−スルホンアミド及びその塩
は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として非
常に高い活性を有することが認められた。キヌレニン−
３−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、単独で、又はキヌレニ
ンもしくはトリプトファンと組み合わせて、グルタミン
酸作動性神経伝達の機能異常と関連している、及び／又
はキノリン酸の過剰産生をもたらす疾患又は状態のすべ
てにおいて、治療上興味深い。このような疾患として
は、神経変性疾患（ハンティングトン舞踏病、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、てん
かん）；脳卒中及び／又は脳虚血の後遺症；低酸素症；
多発脳梗塞性痴呆；脳もしくは脊髄の外傷又は損傷の後
遺症；免疫系の活性化に起因する神経障害（例えば、Ａ
ＩＤＳ−痴呆の合併症、例えば、ウイルス性もしくは細
菌性髄膜炎などの感染症、及び脳に局在するがん）；自
己免疫疾患（多発性硬化症）ばかりでなく、精神医学的
疾患（精神分裂病、慢性不安症）もまた挙げられる。
【００１１】更に、これらの化合物は、例えばStaphylo
coccus aureus 及びStreptococcuspyogenesに対して抗
菌活性を有する。このためこれらの化合物は、特に興味
深い。ある種の疾患、例えば細菌性髄膜炎又はＡＩＤＳ
痴呆症合併症によって惹起される感染症の場合、１つの
医薬の適用で二重の作用が好都合に及ぼされるからであ
る。
【００１２】本発明の目的は、上記の種類の疾患の抑制
又は予防、そして対応する医薬の製造のための式（Ｉ）
の化合物及び薬学的に使用しうるその塩の使用、式
（Ｉ）の新規化合物及びその塩のそれら自体、治療活性
物質としての使用のための式（Ｉ）の新規化合物及びそ
の塩、新規化合物及びその塩の製造、並びに式（Ｉ）の
新規化合物又はその塩を含有する医薬、及び対応する医
薬の製造である。
【００１３】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物を、上記の種類
の疾患の抑制又は予防に使用する場合、Ｒが、４−メチ
ルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、又は２−ナフチルを
表し、そしてＲ1 〜Ｒ4 が、水素、フッ素、ニトロ又は
トリフルオロメチルを表すか、あるいはＲ2 とＲ3 が、
一緒になってベンゼン環を形成する化合物が、好まし
い。
【００１４】以下の化合物が、好ましい化合物の例であ
る。４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イル−
チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；４
−アミノ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；４−メ
チル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；３，４−ジ
メトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；４−メ
トキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；ナフタレ
ン−２−スルホン酸〔４−（３−ニトロ−フェニル）−
チアゾール−２−イル〕−アミド；Ｎ−〔４−（２−フ
ルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド；Ｎ−〔４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド；４−メチル−Ｎ−〔４−
（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド；４−アミノ−Ｎ−〔４−（２
−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；及び
３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミド。
【００１５】本明細書において使用する「アルキル」の
語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど
の、直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。こ
れと関連する「低級」の語は、１〜７、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有することを意味する。
【００１６】「アルコキシ」の語は、酸素原子を介して
結合している前述の定義のアルキル基を意味する。
【００１７】本明細書で使用する「脱離基」の語は、好
ましくはトリブチルスズなどの金属−アルキル基、又は
例えば塩化亜鉛基などのハロゲン化金属基、又はホウ酸
基を意味する。
【００１８】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又
はヨウ素を意味する。
【００１９】式（Ｉ）に該当する新規化合物、つまり式
（ＩＡ）〜（ＩＥ）の化合物、及びその塩もまた、本発
明の目的である。
【００２０】
【化１３】
【００２１】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、上記の意味を有
し；Ｒ5 は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ6 は、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、
又はベンジルオキシを表すか；あるいは、Ｒ5 とＲ6
は、同時に水素原子ではない場合に、一緒になってメチ
レンジオキシ基を形成することができ；ｎは、０又は１
を表す〕で示される化合物；
【００２２】
【化１４】
【００２３】〔式中、Ｒ7 〜Ｒ9 は、Ｒ7 〜Ｒ9 の少な
くとも１つが、ハロゲンである場合に、水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ又は４−ＮＯ2 −フェノキシを表
す〕；
【００２４】
【化１５】
【００２５】〔式中、Ｒ10は、アミノ又は−ＮＨＣＯＲ
12を表し；Ｒ12は、低級アルキルを表し；Ｒ1 、Ｒ3 、
及びＲ4 は、上記の意味を有し；そしてＲ11は、水素、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメ
チル、ベンジルオキシ、又はフェニル（これらは、場合
により１つ以上の低級アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、又はヒドロキシ基によって置換されて
いる）を表し；そして、Ｒ11とＲ3 は、一緒になってベ
ンゼン環を形成することができる〕；
【００２６】
【化１６】
【００２７】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＲ12は、上記の意
味を有する〕；
【００２８】
【化１７】
【００２９】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＲ12は、上記の意
味を有する〕。
【００３０】式（Ｉ）の新規化合物は、本発明により、 ａ）式（II）：
【００３１】
【化１８】
【００３２】で示される化合物を、式（III)： Ｒ−ＳＯ2 Ｘ （III) 〔上記式中、Ｒ及びＲ1 〜Ｒ4 は、上記の意味を有し；
そしてＸは、ハロゲンを表す〕で示される適当なハロゲ
ン化スルホニルと反応させるか、あるいは ｂ）式（IV）：
【００３３】
【化１９】
【００３４】〔式中、Ｒ及びＲ1 〜Ｒ4 は、上記の意味
を有し；そしてＲ13は、スルホンアミド保護基を表す〕
で示される化合物から、保護基を開裂させるか、あるい
は ｃ）式（Ｖ）：
【００３５】
【化２０】
【００３６】〔式中、Ｒは、上記の意味を有する〕で示
される化合物を、式（VI）：
【００３７】
【化２１】
【００３８】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、上記の意味を有
し、そしてＸは、ハロゲンを表す〕で示される適当な化
合物と反応させて、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を得る
か、あるいは ｄ）式（IV）の適当な化合物（ここで、Ｒ2 又はＲ3
は、臭素又はヨウ素を表し、そしてＲ1 及び／又はＲ4
は、臭素又はヨウ素ではない）を、式（VII)：
【００３９】
【化２２】
【００４０】〔式中、Ｌは、適当な脱離基を表し；そし
てＲ14は、同一又は異なって、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ又はヒド
ロキシを表す〕で示される化合物と反応させるか、ある
いは ｅ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは、低級アルキルカ
ルボニルアミノで置換されたフェニルを表し、そしてＲ
1 〜Ｒ4 は、上記の意味を有する）を加水分解して、式
（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは、アミノで置換されたフ
ェニルを表す）とし、そして ｆ）所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容
しうる塩に変換することによって製造することができ
る。
【００４１】方法ａ）によると、式（II）の化合物を、
式（III)の対応するハロゲン化スルホニルで処理し、ピ
リジンの存在下で数時間撹拌する。
【００４２】以下の化合物は、ハロゲン化スルホニルと
して特に適当である：ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−Ｃ
ｌ−ベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベ
ンゼンスルホニルクロリド、ベンゾ〔１，３〕ジオキソ
ール−５−スルホニルクロリド、５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホニルクロリド、３，５−ジクロロ−
４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル
クロリド、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、４−
シクロヘキシル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−イ
ソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−アセト
アミノ−ベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメト
キシ−ベンゼンスルホニルクロリド、５−tert−ブチル
−チオフェン−２−スルホニルクロリド、ブタンスルホ
ニルクロリドなど。
【００４３】方法ｂ）によると、式（IV）の化合物か
ら、保護基を開裂させる。適当な保護基と、その開裂法
は、当業者にとっては良く知られており、好ましい保護
基は、式（IV）の化合物中のそのほかの構造要素が影響
を受けない条件を含む方法によって開裂させることので
きる基である。公知のスルホンアミド保護基のすべて
が、スルホンアミド保護基として適当であり、メトキシ
メチレン基（ＭＯＭ）が、好ましい。開裂は、酸性の範
囲内で行う、例えば塩酸を加えることによって行う。
【００４４】式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物とを
反応させて、チアゾール環を形成する方法ｃ）は、式
（Ｉ）の化合物を製造するための別の方法を示してい
る。好都合には、適宜置換されたスルホニルチオウレア
化合物をアルコール、例えばエタノールに溶解し、適当
な２−ハロ−１−フェニル−１−エタノン化合物で処理
し、反応混合物を短時間沸騰させる。
【００４５】方法ｄ）によると、式（IV）の化合物を、
式（VII)の化合物と反応させる。好都合には、この反応
は、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム及び塩化リチウムなどの存在下、アリ
ール金属化合物、例えばフェニルホウ酸と、炭酸カリウ
ムの存在下で行う。トルエンを溶媒として使用するの
が、好都合である。これにより、Ｒ2 又はＲ3 が、場合
により１つ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、又はヒドロキシ基で
置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が得られ
る。
【００４６】本発明による方法ｆ）による塩の形成は、
一般的に行われており、当業者には良く知られている方
法によって行う。式（Ｉ）の塩基性化合物は、例えば塩
化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、クエン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などにより、薬学的に許容しうる酸付加
塩に変換することができる。式（Ｉ）の酸性化合物は、
適当な塩基と共に、薬学的に許容しうる塩、例えばナト
リウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、又は
マグネシウムもしくはカルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩を形成することができる。
【００４７】式（Ｉ）の化合物の製造に要する式（I
I）、（III)、（IV）、（Ｖ）、（VI）、及び（VII)の
出発物質は、公知の化合物であるか、又は公知の方法に
類似した方法で調製することができる。これらの反応
は、当業者には良く知られている。更に、ある種の中間
体の製造方法を、実施例５２〜６５に記載した。
【００４８】以下の反応式１には、式（II）の化合物の
製造方法を示す。
【００４９】
【化２３】
【００５０】この反応式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、上記の意味
を有し、Ｘは、ハロゲンを表す。
【００５１】上述したように、式（Ｉ）のスルホンアミ
ド誘導体は、有用な薬理学的特性を有するため、グルタ
ミン酸作動性神経伝達の機能異常と関連している、及び
／又はキノリン酸の過剰産生をもたらす疾患又は状態の
制御又は予防に適当である。
【００５２】キヌレン酸とキノリン酸は、キヌレニンを
介するトリプトファン分解経路の身体特異的物質であ
り、グルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギ
ン酸（ＮＭＤＡ）結合部位に影響を及ぼす。これらの２
種類の物質の組織内濃度の変化は、神経障害及び精神医
学的疾患と関連している。キノリン酸は、高度に神経毒
性である一方、キヌレン酸は、神経保護活性を示す。酵
素であるキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（キヌレ
ニン−３−ヒドロキシラーゼ）は、キノリン酸前駆体で
ある３−ヒドロキシキヌレニンへのキヌレニンの変換の
ためのトリプトファン分解経路に関与している。この酵
素の阻害物質は、神経毒であるキノリン酸の形成を低下
させる一方、阻害を介してキヌレニンの利用が高まるこ
とによって、神経保護作用を有するキヌレン酸の形成を
増大させる。
【００５３】本発明による化合物は、キヌレニン−３−
ヒドロキシラーゼ阻害物質として、ｍ−ニトロベンゾイ
ルアラニン、３，４−ジクロロベンゾイルアラニン及び
／又はニコチニルアラニンなどの公知の阻害物質よりも
高い活性を有する。本発明による化合物は、げっ歯類に
おいて、腹腔内注射ばかりでなく、経口投与によっても
活性である。
【００５４】In vitro及びex vivo におけるキヌレニン
−３−ヒドロキシラーゼの測定 本発明化合物のキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害
活性は、標準的方法を用いて、in vitro及びex vivo に
おいて測定することができる。試験を行う標本を、以降
に記載する試験において調べたが、これは、J.B. Erick
son, E.M. Flanagan, S. Russo及びJ.F. Reinhard 〔An
al. Biochem. 1992, 205: 257-262 〕により発表された
方法に基づくものである。
【００５５】In vitro：酵素源は、ラット腎ミトコンド
リアの粗標本であり、これを、ＥＧＴＡを含有する、pH
７．４のリン酸カリウム緩衝液中に、１：７０（重量／
体積）の比率でとり、使用するまで−８０℃で凍結状態
で保持する。In vitro測定のための酵素試験は、酵素源
として組織ホモジネートの替わりに上記のミトコンドリ
ア標本を用い、酵素を、試験を行う物質と共に、３７℃
で１５分間プレインキュベートする点において、ex viv
o での測定とは異なる。
【００５６】Ex vivo ：試験を行う物質を、体重１００
〜１４０ｇの雄性ラットに、３０μmol/kgの投与量で、
経口投与した。２時間後に断首したラットから、腎と、
肝の一部を切除し、使用するまで−８０℃で凍結した。
酵素活性を測定するために、トリス／ＨＣｌ（pH７．
４）及びＰＭＳＦを含有するショ糖中１：１０（重量／
体積）の比率で、器官をホモジナイズした。
【００５７】酵素活性の測定 適当な大きさのインキュベーション用試験管中又はマイ
クロタイタープレート上で行う代表的な操作法を以下に
示す：適当な濃度の試験物質（in vitro）２５μl 、又
はホモジナイズ用緩衝液中の試験物質（ex vivo)２５μ
l ；グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ０．４単
位を含有する０．２M リン酸カリウム緩衝液２５μl ；
ミトコンドリア標本（in vitro）、又は腎もしくは肝ホ
モジネート（ex vivo)２５μl ；プレ−インキュベーシ
ョン：３７℃で１５分間（in vitroの場合のみ）；Ｌ−
3Ｈ−３−キヌレニン（０．１μCi）１００μmol 、塩
化マグネシウム４mmol、ＮＡＤＰＨ２００μmol 、グル
コース−６−ホスフェート３mmol（濃度のデータは、最
終濃度として示した）を含有する基質Ｌ−キヌレニン２
５μl ；インキュベーション：振とう機で、３７℃で１
０分間（in vitro）、又は２分間（ex vivo)；活性炭
（Norit A)を水に含む１０％懸濁液１５０μl （未反応
の標識基質を除去するため）；約１分間振とう；４，０
００回転／分で４分間、遠心分離；活性炭を含まない上
清５０μl を計数容器に移動；適当なシンチレーター１
５０μl を加えて、そこでトリチエーションされた水の
放射活性（存在する酵素活性の測定値である）を計数す
る。
【００５８】ＩＣ50値は、試験物質によってもたらされ
たin vitroにおける酵素阻害の測定値であり、酵素活性
を５０％阻害した試験物質の濃度である。
【００５９】ＥＤ50値、又はそれが測定されなかった場
合には単回投与後の阻害％が、試験物質によってもたら
されたex vivo における酵素阻害の測定値である。ＥＤ
50値は、検討を行った組織ホモジネートにおいて５０％
の酵素阻害をもたらした試験物質の投与量である。
【００６０】
【表１】
【００６１】Ａ：４−メチル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ
−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド； Ｂ：Ｎ−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホン
アミド； Ｃ：４−メトキシ−４−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド； Ｄ：ナフタレン−２−スルホン酸〔４−（３−ニトロ−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−アミド； Ｅ：３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フ
ェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホン
アミド； Ｆ：Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド； Ｇ： Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メト
キシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｈ：４−アミノ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリ
フルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−ベンゼンスルホンアミド； Ｉ：３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−
５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド。
【００６２】上述したように、ある種の新規化合物は、
例えばStaphylococcus aureus 及びStreptococcus pyog
enesに対して抗菌活性を有する。
【００６３】以下に示す表からは、選択した２種類の化
合物の抗菌活性が、公知の抗菌性化合物であるスルファ
メトキサゾール（ＳＭＺ）のそれに匹敵することが明ら
かである。更に、トリメトプリム（ＴＭＰ）との比較も
行った。
【００６４】
【表２】
【００６５】抗菌活性の測定法 最少発育阻止濃度（ＭＩＣ、μg/ml）は、ストレプトコ
ッカス及びリステリア用に３％ウマ血液を補ったイソセ
ンソテスト（Isosensotest）ブイヨン（Oxoid)を用いた
微量希釈法によって測定した。接種量は、約５×１０5
CFU/mlとした。３７℃で１８時間インキュベーション
後、プレートを６５０nmで測定した。ＭＩＣは、コント
ロールと比較して、≧８０％の発育阻害をもたらした活
性物質の最少濃度とした。
【００６６】式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる
その塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形で使用する
ことができる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠剤、コ
ーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチ
ンカプセル、水剤、乳剤、又は懸濁剤の形で投与するこ
とができる。しかし、投与は、直腸内、例えば座剤の形
で、又は非経口的、例えば注射液の形で行うこともでき
る。
【００６７】式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる
その塩は、医薬製剤製造用の、薬学的に不活性な、有機
又は無機担体と共に加工することができる。乳糖、トウ
モロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン
酸又はその塩などを、例えば錠剤、コーティング錠、糖
衣錠、及び硬ゼラチンカプセル用の担体として使用する
ことができる。軟ゼラチンカプセル用の適当な担体は、
例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液状ポリオール
類などである。しかし、活性成分の特性によっては、軟
ゼラチンカプセルの場合、担体が不要であることもあ
る。水剤及びシロップ剤製造に適当な担体は、例えば
水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などであ
る。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物
油などの補助剤も、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性
注射用水剤に使用することができるが、通常は必要では
ない。座剤に適当な担体は、例えば天然又は硬化油、ろ
う、脂肪、半液状又は液状ポリオールなどである。
【００６８】本医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧調
整用の塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤も含有
することができる。これらは更に、そのほかの治療上有
用な物質も含有することができる。
【００６９】上述したように、式（Ｉ）の新規化合物、
又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性である
賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、更
に式（Ｉ）の新規化合物又は薬学的に許容しうるその塩
の１つ以上と、所望であればそのほかの治療上有用な物
質の１つ以上を、治療上不活性な担体の１つ以上と共に
製剤化することを特徴とする、このような医薬の製造方
法もまた、本発明の目的である。用量は、広く変化させ
ることができ、それぞれの特定の場合における個々の要
件に適合させることができるのは当然である。一般的に
は、静脈内投与の場合、１日当り約１〜１，０００mgの
用量が、適当であろう。
【００７０】最も広い観点からの本発明の目的は、上述
したように、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用しうる
その塩の、神経変性疾患、免疫系の活性化に起因する神
経障害、もしくは精神医学的疾患の治療又は予防におけ
る使用、そして対応する医薬の製造のための使用であ
る。
【００７１】
【実施例】以下に記載する実施例により、本発明をより
詳細に説明するが、いかなる方法においても本発明の範
囲を限定するものではない。 実施例１ Ｎ−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド ４−トルエンスルホニル−チオウレア２６ｇをエタノー
ル２２５mlに含む溶液を、２−ブロモ−１−（４−ヒド
ロキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン２５．９ｇ
で処理し、室温で３時間放置し、次に短時間沸騰させ
た。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、次に水及び酢
酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残渣を、キーゼルゲル６０を５００ｇ使用し、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いて、クロマ
トグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮
し、５０％エタノールから再結晶後、Ｎ−〔４−（４−
ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド１０．
１ｇを無色の結晶として得た。 融点：１６８〜１７０℃（分解）。
【００７２】実施例２ Ｎ−〔４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニ
トリル０．５ｇと、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
０．５２ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌し
た。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸５０mlにそそ
ぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノール２
０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解
した。活性炭０．４ｇを加えた後、混合物を室温で３０
分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和
により生成物を分離させた。５０％エタノール８０mlか
ら再結晶することによって、Ｎ−〔４−（３−シアノ−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベ
ンゼンスルホンアミド０．３５ｇを無色の結晶として得
た。 融点：＞２５０℃。
【００７３】実施例３ ４−メチル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇと、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド０．４２ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹
拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸５０mlにそ
そぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノール
１０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液１０mlの混合物に溶
解した。活性炭０．４ｇを加えた後、混合物を室温で３
０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中
和により生成物を分離させた。５０％エタノール４０ml
から再結晶することによって、４−メチル−Ｎ−〔４−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド０．３５ｇを帯黄色の結晶とし
て得た。 融点：１８７〜１８９℃。
【００７４】実施例４ Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェ
ニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンア
ミド ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇと
ベンゼンスルホニルクロリド０．２７ｇの混合物を、ピ
リジン２mlと一夜撹拌した。得られた赤色の溶液を、１
N 塩酸５０mlにそそぎ、それぞれ塩化メチレン５０mlで
３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣を、キーゼルゲル６０を４０
ｇ使用し、溶離剤としてジエチルエーテル／ヘキサン
（２：１）を用いて、クロマトグラフィーに付した。生
成物を含有する画分を濃縮して、Ｎ−〔４−（４−ベン
ジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．３５ｇを無色
の結晶として得た。 融点：１５２〜１５５℃。
【００７５】実施例５ Ｎ−〔４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド ４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−チ
アゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−
トルエンスルホニルクロリド０．２３ｇの混合物を、ピ
リジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の溶液
を、１N 塩酸５０mlにそそぎ、それぞれ塩化メチレン５
０mlで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、エタノール２０ml
と２N 水酸化ナトリウム溶液１５mlの混合物に溶解し
た。活性炭０．４ｇを加えた後、混合物を室温で３０分
間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和に
より生成物を分離させた。６０％エタノール５０mlから
再結晶することによって、Ｎ−〔４−（３，４−ビス−
ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．３３ｇを無
色の結晶として得た。 融点：１５８〜１６１℃。
【００７６】実施例６ Ｎ−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンス
ルホニルクロリド０．３３ｇの混合物を、ピリジン２ml
と一夜撹拌した。得られた赤色の溶液を、１N 塩酸５０
mlにそそぎ、それぞれ塩化メチレン５０mlで３回抽出し
た。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣を、キーゼルゲル６０を３５ｇ使用し、
溶離剤としてジエチルエーテルを用いて、クロマトグラ
フィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、２N
水酸化ナトリウム溶液少量を加えることによって、５０
％エタノール４０mlに溶解し、pH６で２N 塩酸により沈
殿させた。Ｎ−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド０．４ｇを無色の結晶として得た。 融点：８５〜８７℃（分解）。
【００７７】実施例７ Ｎ−〔４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−
チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホ
ンアミド ４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−チアゾ
ール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トル
エンスルホニルクロリド０．５ｇの混合物を、ピリジン
２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の溶液を、１N
塩酸５０mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ過
し、エタノール２０mlと水５０mlの熱混合物に溶解し
た。冷却により、Ｎ−〔４−（４−メトキシ−３−メチ
ル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド０．０６ｇを、淡黄褐色の結
晶として分離した。 融点：９４〜９６℃。
【００７８】実施例８ ４−メトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−
チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇと４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド０．４４ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に
一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸５０
mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタ
ノール４０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合
物に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室
温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸に
よる中和により、生成物を分離させた。５０％エタノー
ル４０mlからの再結晶により、４−メトキシ−Ｎ−〔４
−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−ベンゼンスルホンアミド０．３１ｇを帯黄色の結晶と
して得た。 融点：１５７〜１５９℃。
【００７９】実施例９ ４−クロロ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇと４−クロロベンゼンスルホニル
クロリド０．４５ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸５０ml
にそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノ
ール４０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物
に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温
で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸によ
る中和により生成物を分離させた。５０％エタノール４
０mlからの再結晶により、４−クロロ−Ｎ−〔４−（３
−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド０．４３ｇを無色の結晶として得
た。 融点：１９５〜１９７℃。
【００８０】実施例１０ ３，４−ジクロロ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇと３，４−ジクロロベンゼンスル
ホニルクロリド０．５２ｇの混合物を、ピリジン２mlと
共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸
２５mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、
エタノール３０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの
混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物
を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩
酸による中和により、生成物を分離させた。５０％エタ
ノール８０mlからの再結晶により、３，４−ジクロロ−
Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．３９ｇを帯黄色
の結晶として得た。 融点：１８９〜１９１℃。
【００８１】実施例１１ ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸〔４−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
アミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇとベンゾ〔１，３〕ジオキソール
−５−スルホニルクロリド０．５２ｇの混合物を、ピリ
ジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液
を、１N 塩酸２５mlにそそぎ、これによって分離した固
体をろ過し、エタノール３０mlと２N 水酸化ナトリウム
溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加え
た後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ
去した。濃塩酸による中和により生成物を分離させた。
６０％エタノール１００mlからの再結晶により、ベンゾ
〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸〔４−（３−
ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−アミド
０．３０ｇを帯黄色の結晶として得た。 融点：２２１〜２２４℃。
【００８２】実施例１２ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔４−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
アミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．５ｇと５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホニルクロリド０．４６ｇの混合物を、ピリジ
ン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を１
N 塩酸２５mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ
過し、エタノール３０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２
０mlの混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去し
た。濃塩酸による中和により生成物を分離させた。エタ
ノール４０mlと酢酸エチル２０mlからの再結晶により、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔４−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
アミド０．３１ｇを帯黄色の結晶として得た。 融点：２０８〜２１０℃。
【００８３】実施例１３ ３，５−ジクロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−
Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン塩酸塩０．２６ｇと３，５−ジクロロ−４−（４
−ニトロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド
０．４２ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌し
た。得られた赤色の懸濁液を１N 塩酸５０mlにそそぎ、
これによって分離した固体をろ過し、エタノール５０ml
と２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解し
た。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温で３０分
間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和に
より生成物を分離させた。エタノール５０mlと酢酸エチ
ル２０mlからの再結晶により、３，５−ジクロロ−４−
（４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−〔４−（３−ニトロ
−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスル
ホンアミド０．１１ｇを帯黄色の結晶として得た。 融点：＞２５０℃。
【００８４】実施例１４ Ｎ−〔４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．３ｇとｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．２２ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を１N 塩酸３０mlに
そそぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノー
ル２０mlと水３０mlの熱混合物に溶解した。冷却によ
り、Ｎ−〔４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール
−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
０．０５ｇを、無色の結晶として分離した。 融点：２３７〜２３９℃。
【００８５】実施例１５ Ｎ−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−２−イルア
ミン臭化水素酸塩４．０ｇとｐ−トルエンスルホニルク
ロリド２．５ｇの混合物を、ピリジン１５mlと共に一夜
撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸１８０ml
にそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、キーゼ
ルゲル６０を１００ｇ使用し、溶離剤としてジエチルエ
ーテル／ヘキサン／塩化メチレン（１：１：１）を用い
て、クロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画
分を濃縮し、残渣を６０％エタノールから２回再結晶し
た。冷却により、Ｎ−〔４−（４−ブロモ−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド０．８ｇを無色の結晶として分離した。 融点：２２７〜２３０℃。
【００８６】実施例１６ Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとベンゼンスルホニルクロ
リド０．２１ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹
拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸２５mlにそ
そぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノール
２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶
解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温で３
０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。中和により生成
物を油状物として分離し、再び活性炭で処理した。濃塩
酸により新たに中和することによって、生成物を分離さ
せた。５０％エタノール１０mlからの再結晶により、Ｎ
−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−
イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．０６ｇを帯黄色の
結晶として得た。 融点：１４１〜１４２℃。
【００８７】実施例１７ ４−シクロヘキシル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと４−シクロヘキシル−ベ
ンゼンスルホニルクロリド０．４６ｇの混合物を、ピリ
ジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液
を、１N 塩酸２５mlにそそぎ、有機相を分離し、エタノ
ール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物
に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温
で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。中和により
生成物を油状物として分離した。次にエタノール２０ml
を加え、混合物を沸騰させ、不溶性の物質をろ去した。
冷却により結晶を分離し、５０％エタノール４０mlから
の再結晶後に、４−シクロヘキシル−Ｎ−〔４−（３−
ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼ
ンスルホンアミド０．１５ｇを、淡黄褐色の結晶として
得た。 融点：１８０〜１８２℃。
【００８８】実施例１８ ４−イソプロピル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと４−イソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリド０．３６ｇの混合物を、ピリジン
２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１
N 塩酸２５mlにそそぎ、有機相を分離し、エタノール２
０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解
した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温で３０
分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。中和により生成物
を油状物として分離した。次に、混合物を、活性炭０．
５ｇと共に沸騰させ、活性炭と不溶性の成分をろ去し
た。冷却により結晶を分離し、５０％エタノール４０ml
からの再結晶後に、４−イソプロピル−Ｎ−〔４−（３
−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベン
ゼンスルホンアミド０．１７ｇを、無色の結晶として得
た。 融点：１４４〜１４５℃。
【００８９】実施例１９ ４−メチル−Ｎ−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．３５ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０ml
にそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル１００mlで３
回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を留去した。
残渣を、キーゼルゲル６０を６０ｇ用い、溶離剤として
ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）を用いたクロ
マトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮
し、残渣を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム
溶液２０mlの混合物で温浸した。ろ液を濃塩酸で中和す
ることによって、生成物を分離させた。６０％エタノー
ル５０mlからの再結晶により、４−メチル−Ｎ−〔４−
（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド０．１０ｇを、帯黄色の結晶と
して得た。 融点：＞２５０℃。
【００９０】実施例２０ Ｎ−｛４−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イルスルファモイル〕−フェニル｝−アセトア
ミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと４−アセトアミノ−ベン
ゼンスルホニルクロリド０．４３ｇの混合物を、ピリジ
ン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、
１N 塩酸３０mlにそそぎ、これによって分離した固体を
ろ過し、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液
２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた
後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和により、Ｎ−｛４−〔４−（３
−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファ
モイル〕−フェニル｝−アセトアミド０．６０ｇを、帯
黄色の結晶として分離した。 融点：＞２５０℃。
【００９１】実施例２１ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと３，４−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホニルクロリド０．４３ｇの混合物を、ピリ
ジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液
を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、有機相を分離し、エタノ
ール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物
に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後に、混合物を室
温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。中和によ
り生成物を油状物として分離し、次にもう一度活性炭で
処理した。濃塩酸により新たに中和することによって、
生成物を分離させた。６０％エタノール２５mlからの再
結晶により、３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニ
トロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼン
スルホンアミド０．１２ｇを、無色の結晶として得た。 融点：１８５℃。
【００９２】実施例２２ ５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸〔４−
（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
アミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと５−tert−ブチル−チオ
フェン−２−スルホニルクロリド０．４３ｇの混合物
を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の
懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、混合物を、それぞ
れ酢酸エチル３０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター
で溶媒を留去した。残渣を、キーゼルゲル６０を５０ｇ
用い、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を
用いたクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する
画分を濃縮し、残渣を、エタノール２０mlと２N 水酸化
ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．
４ｇを加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次
に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和と、沸騰を繰り
返すことによって、５−tert−ブチル−チオフェン−２
−スルホン酸〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−アミド０．２０ｇを帯黄色の結晶と
して分離した。 融点：１７６〜１７８℃。
【００９３】実施例２３ Ｎ−〔４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イ
ルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド０．３７ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に
一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０
mlにそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル４０mlで２
回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣
を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０
mlの混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後に、
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去し
た。濃塩酸による中和により、生成物を分離させた。５
０％エタノール３０mlからの再結晶により、Ｎ−〔４−
（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．２４ｇを淡
黄褐色の結晶として得た。 融点：８５〜８８℃（分解）。
【００９４】実施例２４ ４−メチル−Ｎ−〔４−（３−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホン
アミド ４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾー
ル−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド０．４２ｇの混合物を、ピリジン
２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１
N 塩酸３０mlにそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル
４０mlで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去
した。残渣を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウ
ム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを加
えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭
をろ去した。濃塩酸による中和により、４−メチル−Ｎ
−〔４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チア
ゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．２３
ｇを無色の結晶として分離した。 融点：１５７〜１５９℃。
【００９５】実施例２５ ４−メチル−Ｎ−〔４−（４−メチル−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．３９ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０ml
にそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル５０mlで２回
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣
を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０
mlの混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後に、
混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去し
た。濃塩酸による中和により、４−メチル−Ｎ−〔４−
（４−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−
ベンゼンスルホンアミド０．４６ｇを無色の結晶として
分離した。 融点：１８６〜１８９℃。
【００９６】実施例２６ ４−メチル−Ｎ−〔４−（２−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド ４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．４７ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０ml
にそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル４０mlで２回
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣を、エタノール３０mlと２N 水酸化
ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．
４ｇを加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次
に活性炭をろ去した。濃塩酸により中和し、沸騰した後
に、４−メチル−Ｎ−〔４−（２−ニトロ−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
０．５８ｇを黄色の結晶として分離した。 融点：１７２〜１７４℃。
【００９７】実施例２７ ４−メチル−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル−チアゾ
ール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド ４−（１−ナフチル）−チアゾール−２−イルアミン臭
化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド
０．３４ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌し
た。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそ
ぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル４０mlで２回抽出し
た。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナト
リウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．４ｇ
を加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活
性炭をろ去した。濃塩酸による中和により生成物を分離
した。５０％エタノール６０mlからの再結晶により、４
−メチル−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル−チアゾー
ル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．４６ｇを
無色の結晶として分離した。 融点：１９６〜１９７℃。
【００９８】実施例２８ Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２
−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスル
ホニルクロリド０．５０ｇの混合物を、ピリジン２mlと
共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸
３０mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、
エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの
混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後に、混合
物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃
塩酸による中和により、Ｎ−〔４−（３，４−ジクロロ
−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−
ベンゼンスルホンアミド０．３３ｇを無色の結晶として
得た。 融点：２０５〜２０６℃。
【００９９】実施例２９ Ｎ−〔４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２
−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスル
ホニルクロリド０．３２ｇの混合物を、ピリジン２mlと
共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸
３０mlにそそぎ、混合物を、それぞれ酢酸エチル４０ml
で３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣を、エタノール２０mlと２N 水
酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭
０．４ｇを加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌
し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和により、
Ｎ−〔４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
０．５０ｇを無色の結晶として分離した。 融点：２１８〜２１９℃。
【０１００】実施例３０ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．３１ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一
夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０ml
にそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタノ
ール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物
に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後に、混合物を室
温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸に
よる中和により、Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド０．４０ｇを無色の結晶として分離した。 融点：１９９〜２００℃。
【０１０１】実施例３１ ４−アミノ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−｛４−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル−スルファモイル〕−フェニル｝−アセト
アミド０．４７ｇを６N 塩酸１０mlに懸濁し、沸騰する
まで一夜加熱した。冷却した混合物を、２N 水酸化ナト
リウム溶液３５mlで処理した。活性炭０．４ｇを加えた
後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和により、生成物を分離させた。
４０％エタノール５０mlからの再結晶により、４−アミ
ノ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール
−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．１６ｇを帯
黄色の結晶として得た。 融点：１９１〜１９３℃。
【０１０２】実施例３２ Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベ
ンゼンスルホンアミド ４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５
ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３０ｇの混合
物を、ピリジン２mlと共に３時間撹拌した。得られた赤
色の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をエタノール２０mlと２N 水酸化ナ
トリウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．３
ｇを加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に
活性炭をろ去した。濃塩酸による中和により、Ｎ−〔４
−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド０．３６ｇを無色の結晶として分離し
た。 融点：１３６〜１４０℃。
【０１０３】実施例３３ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇと４−フェニルメトキシ−
ベンゼンスルホニルクロリド０．５１ｇの混合物を、ピ
リジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液
を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで３
回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル３０mlと共に沸
騰させ、不溶性の成分をろ去し、溶液を、沸騰させなが
ら、ヘキサン２０mlで処理した。冷却により、４−ベン
ジルオキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド０．５
ｇを、淡黄褐色の結晶として分離した。 融点：２１４〜２１６℃。
【０１０４】実施例３４ Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩０．５ｇとフェニルメタンスルホニ
ルクロリド０．３５ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に
一夜撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０
mlにそそぎ、これによって分離した固体をろ過し、エタ
ノール２５mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合
物に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後に、混合物を
室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸
による中和の後に、混合物を濃縮し、水性の残渣を酢酸
エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、キーゼルゲル
６０を３０ｇ用い、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成
物を含有する画分を濃縮した。酢酸エチル５mlから残渣
を再結晶して、Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−
チアゾール−２−イル〕−Ｃ−フェニル−メタンスルホ
ンアミド６０mgを、無色の結晶として得た。 融点：２１９〜２２１℃。
【０１０５】実施例３５ Ｎ−〔４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンス
ルホニルクロリド０．３１ｇの混合物を、ピリジン２ml
と共に３時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N
塩酸３０mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの
混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物
を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩
酸による中和により、生成物を、無定形の形で分離し
た。キーゼルゲル６０を７０ｇを用い、溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いたクロマトグラフ
ィーに付した後、生成物を含有する画分を濃縮した。５
０％エタノールからの再結晶により、Ｎ−〔４−（４−
シクロヘキシル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．２２ｇを無
色の結晶として得た。 融点：１９７〜１９９℃。
【０１０６】実施例３６ Ｎ−〔４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベ
ンゼンスルホンアミド ４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５
ｇとｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３４ｇの混合
物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌した。得られた赤色
の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をエタノール２０mlと２N 水酸化ナトリ
ウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを
加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭
をろ去した。濃塩酸による中和により、Ｎ−〔４−（３
−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホン
アミド０．３８ｇを無色の結晶として分離した。 融点：１６５〜１６７℃。
【０１０７】実施例３７ Ｎ−〔４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンス
ルホニルクロリド０．２９ｇの混合物を、ピリジン２ml
と共に２時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N
塩酸３０mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの
混合物に溶解した。活性炭０．４ｇを加えた後、混合物
を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩
酸による中和の後に、混合物を濃縮し、水性残渣を酢酸
エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、キーゼルゲル
６０を６０ｇ用い、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成
物を含有する画分を濃縮して、Ｎ−〔４−（２−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−
メチル−ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇを無色の無
定形の固体として得た。 NMR (CDCl3) ppm: 10.5 (bs,1H), 7.83 (d, 2H), 7.48
("d", 1H), 7.34 (m, 6H) 7.25 (d, 2H), 7.03 ("t", 2
H), 6.59 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１０８】実施例３８ Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩３．０ｇとｐ−トルエンス
ルホニルクロリド１．８ｇの混合物を、ピリジン１２ml
と共に２時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、２N
塩酸１００mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をエタノール１２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液１
２０mlの混合物に溶解した。活性炭２．４ｇを加えた
後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和の後に、混合物を濃縮し、水性
残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、キ
ーゼルゲル６０を３００ｇ用い、溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：２）を用いたクロマトグラフィーに
付した。生成物を含有する画分を濃縮して、Ｎ−〔４−
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−２−
イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド２．２ｇ
を無色の無定形の固体として得た。 NMR (CDCl3) ppm: 9.6 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.36
(m, 6H), 7.24 (d, 2H),7.01 (m, 3H), 6.50 (s, 1H),
5.08 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
【０１０９】実施例３９ Ｎ−〔４−（３−アミノ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド ４−メチル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド１．５
ｇをメタノール１５０mlと酢酸エチル７０mlに含む溶液
に、活性炭担持パラジウム（１０％）０．１５ｇを加え
た後、室温で水素化を行った。触媒をろ去し、ろ液を濃
縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）からの結晶化
により、Ｎ−〔４−（３−アミノ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド１．１ｇを無色の固体として得た。 融点：１８０〜１８２℃。
【０１１０】実施例４０ Ｎ−（４−ビフェニル−３−イル−チアゾール−２−イ
ル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−（４−ビフェニル−３−イル−チアゾール−２−イ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド０．２９ｇをテトラヒドロフラン６mlに含む
溶液に６N 塩酸１．５mlを加えた後に、室温で６時間撹
拌した。反応混合物を、水４０mlに加え、酢酸エチルで
抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。５０％エタノール１０mlからの再結晶に
より、Ｎ−（４−ビフェニル−３−イル−チアゾール−
２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド１２
０mgを無色の結晶として得た。 融点：１５３〜１５５℃。
【０１１１】実施例４１ Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メトキシ−
ベンゼンスルホンアミド ４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５
ｇと４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド０．３
３ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌した。得
られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそぎ、混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール３０mlと２N 水
酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭
０．５ｇを加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、
次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和により、生成
物を分離させた。５０％エタノール３０mlからの再結晶
により、Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド０．２６ｇを無色の結
晶として得た。 融点：１１２℃（分解）。
【０１１２】実施例４２ ４−アミノ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベ
ンゼンスルホンアミド ４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５
ｇと４−アセトアミノベンゼンスルホニルクロリド０．
３８ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に２時間撹拌し
た。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそ
ぎ、室温で３０分間撹拌した。分離した固体を、エタノ
ール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物
に溶解した。活性炭０．５ｇを加えた後、混合物を室温
で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸によ
る中和により分離した４−アセトアミノ−Ｎ−〔４−
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド
を、６N 塩酸９mlに懸濁し、３６時間沸騰させた。混合
物を冷却し、エタノール３０mlで処理し、２N 水酸化ナ
トリウム溶液で中和した。これによって分離した生成物
を、５０％エタノール２０mlから再結晶することによっ
て、４−アミノ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリ
フルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル〕
−ベンゼンスルホンアミド０．２１ｇを無色の結晶とし
て得た。 融点：１５０〜１５２℃。
【０１１３】実施例４３ Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾ
ール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩０．５ｇとｐ−トルエンス
ルホニルクロリド０．２９ｇの混合物を、ピリジン２ml
と共に４時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N
塩酸３０mlにそそぎ、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣を、エタノール２０mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２
０mlの混合物に溶解した。活性炭０．７ｇを加えた後
に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和の後に、混合物を濃縮し、残渣
を、キーゼルゲル６０を１００ｇ用い、溶離剤としてジ
エチルエーテルを用いたクロマトグラフィーに付した。
生成物を含有する画分を濃縮し、酢酸エチルからの再結
晶の後に、Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド０．２２ｇを無色の結晶として得た。 融点：１６６〜１６７℃。
【０１１４】実施例４４ ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イル−チア
ゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド ４−（２−ナフチル）−チアゾール−２−イルアミン臭
化水素酸塩０．５ｇと４−メトキシ−ベンゼンスルホニ
ルクロリド０．３４ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に
３時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３
０mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣を、エタノール２５mlと２N 水酸化ナトリウム
溶液２０mlの混合物に溶解した。活性炭０．５ｇを加え
た後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭を
ろ去した。濃塩酸による中和により生成物を分離させ
た。酢酸エチル１０ml及びｎ−ヘキサン１５mlから再結
晶することによって、４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタ
レン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ベンゼンス
ルホンアミド０．１９ｇを無色の結晶として得た。 融点：１６３〜１６５℃。
【０１１５】実施例４５ Ｎ−〔４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェ
ニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼ
ンスルホンアミド Ｎ−（アミノチオキソメチル）−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド０．２４ｇと２−ブロモ−１−（３，４
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）エタノン０．２
ｇの混合物を、エタノール５mlに溶解し、還流下で１時
間沸騰させた。冷却により、Ｎ−〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−
イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．２６
ｇを赤色結晶として分離した。 融点：２５２〜２５４℃（分解）。
【０１１６】実施例４６ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩０．５
ｇと３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
０．３８ｇの混合物を、ピリジン２mlと共に一夜撹拌し
た。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸３０mlにそそ
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、エタノール２０
mlと２N 水酸化ナトリウム溶液２０mlの混合物に溶解し
た。活性炭０．５ｇを加えた後に、混合物を室温で３０
分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和
の後に、混合物を濃縮し、残渣を、キーゼルゲル６０を
４０ｇ用い、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成物を含
有する画分を濃縮し、５０％エタノール１５mlからの再
結晶後に、３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（２−フル
オロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾー
ル−２−イル〕ベンゼンスルホンアミド０．１６ｇを無
色の結晶として得た。 融点：１２３〜１２５℃。
【０１１７】実施例４７ ３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−
フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホ
ンアミド ４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩５．０ｇと３−ブロモ−４−メトキ
シ−ベンゼンスルホニルクロリド５．２ｇの混合物を、
ピリジン２０mlと共に３時間撹拌した。得られた赤色の
懸濁液を、１N塩酸３００mlにそそぎ、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。残渣を、エタノール３００mlと２N 水酸化ナ
トリウム溶液２００mlの混合物に溶解した。活性炭４．
５ｇを加えた後に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次
に活性炭をろ去した。濃塩酸による中和により、３−ブ
ロモ−４−メトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド４．４ｇを黄色の結晶として分離した。 融点：２００〜２０２℃。
【０１１８】実施例４８ Ｎ−〔４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニト
ロ−フェニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−〔４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェ
ニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼ
ンスルホンアミド０．５ｇをジメチルホルムアミド５ml
に含む溶液に、水素化ナトリウム（６０％）５０mgを加
えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水
にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、キーゼルゲル６０
を６０ｇ用い、溶離剤として塩化メチレン／アセトン／
ギ酸（９０：１０：２．５）を用いたクロマトグラフィ
ーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、ジエチル
エーテル２０mlと共に沸騰させた後に、Ｎ−〔４−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）
−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド０．１７ｇを橙色の結晶として得た。 融点：２１０〜２１２℃。
【０１１９】実施例４９ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル
−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド ４−（１−ナフチル）−チアゾール−２−イルアミン臭
化水素酸塩１０ｇと３，４−ジメトキシ−ベンゼンスル
ホニルクロリド８．５ｇの混合物を、ピリジン３０mlと
共に１８時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N
塩酸４００mlにそそいだ。分離した固体を、エタノール
４００mlと２N 水酸化ナトリウム溶液４００mlの混合物
に溶解した。活性炭８ｇを加えた後、混合物を、室温で
３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去した。濃塩酸により
中和した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルにと
り、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチル
２００mlから結晶化することによって、３，４−ジメト
キシ−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル−チアゾール−
２−イル）−ベンゼンスルホンアミド１１．５ｇを無色
の結晶として得た。 融点：１３２〜１３３℃。
【０１２０】実施例５０ ３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−２−イル
−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド ４−（２−ナフチル）−チアゾール−２−イルアミン臭
化水素酸塩１０ｇと３，４−ジメトキシ−ベンゼンスル
ホニルクロリド８．５ｇの混合物を、ピリジン４０mlと
共に１８時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N
塩酸４００mlにそそぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣を、エタノール５００mlと２N 水酸化ナトリウム溶液
４００mlの混合物に溶解した。活性炭１０ｇを加えた後
に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和により、３，４−ジメトキシ−
Ｎ−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イ
ル）−ベンゼンスルホンアミド１１．１ｇを無色の結晶
の形で分離し、これをエタノール／水から再結晶した。 融点：１１４〜１１７℃。
【０１２１】実施例５１ ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル−チア
ゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド ４−（１−ナフチル）−チアゾール−２−イルアミン臭
化水素酸塩１０ｇと４−メトキシ−ベンゼンスルホニル
クロリド７．４ｇの混合物を、ピリジン４０mlと共に１
６時間撹拌した。得られた赤色の懸濁液を、１N 塩酸４
００mlにそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
を、エタノール５００mlと２N 水酸化ナトリウム溶液４
００mlの混合物に溶解した。活性炭１０ｇを加えた後
に、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に活性炭をろ去
した。濃塩酸による中和の後に、混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチルにとり、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、４−
メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−１−イル−チアゾー
ル−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド１０．２ｇを
無色の結晶として得、これを酢酸エチル／ヘキサンから
一度再結晶した。 融点：９８〜１００℃。
【０１２２】中間体 例５２ ３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾニ
トリル ３−ブロモアセチル−ベンゾニトリル１６．９ｇを、メ
タノール５０mlに加え、チオウレア８ｇで室温で処理し
た。混合物を２．５時間沸騰させ、次に緩徐に撹拌しな
がら０℃まで冷却した。塩として分離した生成物をろ過
し、２N 水酸化ナトリウム溶液１００mlを加えることに
よって、塩基に変換した。水性懸濁液を、合計７００ml
の塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥した。濃縮により、３−（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）−ベンゾニトリル９．６ｇを分離した。 融点：１９５〜１９８℃。
【０１２３】例５３ ４−シクロヘキシル−ベンゼンスルホニルクロリド フェニルシクロヘキサン１０．６mlを塩化メチレン１０
０mlに含む溶液を、５℃で３０分以内に、クロロスルホ
ン酸１３．８mlに加えた。混合物を５℃で１時間撹拌
し、２０％塩化アンモニウム溶液４００mlにそそぎ、そ
れぞれ塩化メチレン３００mlで２回抽出した。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで溶媒を留去した。４−シクロヘキシル−ベン
ゼンスルホニルクロリド１３．６ｇを、帯赤色の油状物
として分離し、これを更に精製せずに使用した。 NMR (CDCl3) ppm: 7.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 2.62
(m, 1H), 2.0-1.2 (m, 10H).
【０１２４】例５４ ４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロリド イソプロピルベンゼン１１．６mlを塩化メチレン１００
mlに含む溶液を、５℃で３０分以内に、クロロスルホン
酸１８．３mlに加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌
し、氷水５００mlにそそぎ、５分間撹拌後、塩化アンモ
ニウム１００ｇで処理した。塩化メチレンで抽出（１×
８００ml、１×５００ml）後、有機相を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒
を留去した。４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルク
ロリド１２．３ｇを、帯赤色の油状物として分離し、こ
れを更に精製せずに使用した。 NMR (CDCl3) ppm: 7.96 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 3.04
(m, 1H), 1.30 (d, 6H).
【０１２５】例５５ ４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾー
ル−２−イルアミン臭化水素酸塩 ２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−エタノン８．１ｇをメタノール７０mlに含む溶液
を、室温でチオウレア３．２ｇで処理し、１時間沸騰さ
せた。０℃に冷却することによって、４−（３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミ
ン臭化水素酸塩４．１ｇを無色の結晶として分離した。 融点：２０６〜２０８℃。
【０１２６】例５６ ４−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）
−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩 同様に、２−ブロモ−１−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシ−フェニル）−エタノンから、４−（４−ベン
ジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩を調製した。 融点：２３９〜２４０℃。
【０１２７】例５７ ４−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−チ
アゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩 同様に、２−ブロモ−１−（３，４−ビス−ベンジルオ
キシ−フェニル）−エタノンから、４−（３，４−ビス
−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル
アミン臭化水素酸塩を調製した。
【０１２８】例５８ ２−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エタノン ２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−アセトフェノ
ン５．０ｇを酢酸３５mlに含む溶液を、室温で１０分
間、臭素０．８mlで処理した。室温で３時間撹拌したと
ころ、褐色の色が消失した。反応混合物を、氷水１５０
mlに加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の重量は、
５．８ｇであり、残渣は、約６０％の２−ブロモ−１−
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）
−エタノンを含有しており、これを更に精製せずに処理
した。
【０１２９】例５９ ４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩 ２−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エタノン５．８ｇをメタノール４４
mlに含む溶液を、チオウレア２．２ｇにより、室温で処
理し、１時間沸騰させた。０℃に冷却し、ジエチルエー
テル１５mlを加えることによって、４−（２−フルオロ
−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩２．８ｇを、無色の結晶と
して分離した。 融点：１９４〜１９５℃。
【０１３０】例６０ ２−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エタノン ３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−アセトフェノ
ン５．８ｇを酢酸３５mlに含む溶液を、臭素０．９４ml
により、室温で１０分以内に処理した。室温で２時間撹
拌したところ、褐色の色は消失した。反応混合物を、氷
水１５０mlに加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。
有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣の重
量は、７．２ｇであり、残渣は、約６０％の２−ブロモ
−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−エタノンを含有しており、更に精製せずに処理
した。
【０１３１】例６１ ４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩 ２−ブロモ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメ
チル−フェニル）−エタノン７．２ｇをメタノール６０
mlに含む溶液を、チオウレア２．７ｇにより、室温で処
理し、１時間沸騰させた。０℃に冷却し、ジエチルエー
テル１５mlを加えることによって、４−（３−フルオロ
−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩５．２ｇを、無色の結晶と
して分離した。 融点：２１９〜２２１℃。
【０１３２】例６２ ４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩 ２−ブロモ−１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−
エタノン２１．７ｇをメタノール１５０mlに含む溶液
を、チオウレア７．６ｇによって、室温で処理し、１時
間沸騰させた。反応混合物を、６０mlの量まで濃縮し
た。０℃に冷却し、ジエチルエーテル２５０mlを加える
ことによって、４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）
−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩２０．７ｇ
を無色の結晶として分離した。 融点：１９４〜１９６℃。
【０１３３】例６３ ４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−
２−イルアミン臭化水素酸塩 ２−ブロモ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−
エタノン２２．５ｇをメタノール１５０mlに含む溶液
を、チオウレア７．８ｇにより、室温で処理し、１時間
沸騰させた。０℃に冷却することによって、４−（３−
ベンジルオキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルア
ミン臭化水素酸塩１６．１ｇを無色の結晶として分離し
た。 融点：１６８〜１７０℃。
【０１３４】例６４ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．７
２ｇとエチルジイソプロピルアミン０．６mlを塩化メチ
レン１０mlに含む溶液を、０℃に冷却し、クロロメチル
＝メチル＝エーテル０．１３mlを加えた後に、０℃で２
時間撹拌した。次に、混合物を、水４０mlで処理し、塩
化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。キーゼルゲル６０を６０ｇ用い、溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いたク
ロマトグラフィーに付した後に、生成物を含有する画分
を濃縮した。無色のＮ−〔４−（３−ブロモ−フェニ
ル）−チアゾール−２−イル〕−Ｎ−メトキシメチル−
４−メチル−ベンゼンスルホンアミド０．６４ｇを、無
定形の形で得、これを更に精製することなく処理した。 NMR (CDCl3) ppm: 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.56
(d, 1H), 7.38 (d, 1H),7.31 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H),
7.18 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.47 (s, 3H),2.42 (s,
3H).
【０１３５】例６５ Ｎ−（４−ビフェニル−３−イル−チアゾール−２−イ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−ベンゼンスル
ホンアミド Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２
−イル〕−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド０．５ｇをトルエン８mlに含む溶液を、
無水塩化リチウム０．１ｇ、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム６０mg、フェニルホウ酸０．
２３ｇ、そして２N 炭酸カリウム溶液２mlで連続して処
理した。混合物を一夜沸騰させ、冷却し、水を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、キーゼルゲル６
０を８０ｇ用い、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：４）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成
物を含有する画分を濃縮して、無色、無定形のＮ−（４
−ビフェニル−３−イル−チアゾール−２−イル）−Ｎ
−メトキシメチル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミ
ド０．２９ｇを得、これを更に精製せずに処理した。 NMR (CDCl3) ppm: 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72
(d, 1H), 7.6-7.2 (m, 9H), 6.80 (d, 1H), 5.53 (s, 2
H), 3.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０１３６】実施例Ａ 以下の組成の錠剤を、通常の方法で調製した。 mg／錠 白色トウモロコシデンプン １００ 乳糖粉末 ９５ 白色トウモロコシデンプン ３５ ポリビニルピロリドン ８ カルボキシメチルデンプンナトリウム １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ２５０
【０１３７】実施例Ｂ 以下の組成の錠剤を、通常の方法で調製した。 mg／錠 白色トウモロコシデンプン ２００ 乳糖粉末 １００ 白色トウモロコシデンプン ６４ ポリビニルピロリドン １２ カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００
【０１３８】実施例Ｃ 以下の組成のカプセル剤を、調製した。 mg／カプセル 白色トウモロコシデンプン ５０ 結晶乳糖 ６０ 微結晶セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填物重量 １５０
【０１３９】適当な粒子径を有する活性成分、結晶乳
糖、及び微結晶セルロースを互いに均一に混合し、ふる
い分けし、次にタルクとステアリン酸マグネシウムを加
えて混合した。得られた混合物を、適当な大きさの硬ゼ
ラチンカプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＡ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/44 ＡＡＢ 31/44 ＡＡＢ ＡＡＮ ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ ３３３ ３３３

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、
    ピリジル、又はチエニル（これらは、場合により１つ以
    上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカル
    ボニルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、ニトロ、ア
    ミノ、メチレンジオキシ、フェノキシ、又はベンジルオ
    キシ基によって置換されており、これらの芳香族環は、
    更にニトロ、ハロゲン、又はアミノによって置換されて
    いることができる）を表し、 Ｒ1 〜Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    キル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級
    アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、又
    はフェニル（これらは、場合により１つ以上の低級アル
    キル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、又はヒド
    ロキシ基によって置換されている）を表すか、あるいは
    Ｒ1 とＲ2 、又はＲ2 とＲ3 は、一緒になって、場合に
    よりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アル
    キル、又は低級アルコキシによって置換されているベン
    ゼン環を形成することができる〕で示される化合物、又
    はその薬学的に許容しうる塩を含有する、神経変性疾
    患、免疫系の活性化に起因する神経障害、もしくは精神
    医学的疾患の治療又は予防のための、キヌレニン−３−
    ヒドロキシラーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】 Ｒが、４−メトキシフェニル、４−メチ
    ルフェニル、４−アミノフェニル、３，４−ジメトキシ
    フェニル、又は２−ナフチルであり、そしてＲ1 〜Ｒ4
    が、水素、フッ素、ニトロ又はトリフルオロメチルであ
    るか、あるいはＲ2 とＲ3 が、一緒になってベンゼン環
    を形成している請求項１の式（Ｉ）の化合物を含有す
    る、請求項１記載のキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ
    阻害剤。
  3. 【請求項３】 ４−メトキシ−Ｎ−（４−ナフタレン−
    ２−イル−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホン
    アミド；４−アミノ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
    ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−メチル−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニル）
    −チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；
    ３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
    ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
    ド；４−メトキシ−Ｎ−〔４−（３−ニトロ−フェニ
    ル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミ
    ド；ナフタレン−２−スルホン酸〔４−（３−ニトロ−
    フェニル）−チアゾール−２−イル〕−アミド；Ｎ−
    〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェ
    ニル）−チアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンゼ
    ンスルホンアミド；Ｎ−〔４−（３−フルオロ−５−ト
    リフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イ
    ル〕−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；４−メチ
    ル−Ｎ−〔４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール
    −２−イル〕−ベンゼンスルホンアミド；４−アミノ−
    Ｎ−〔４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−
    フェニル）−チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホ
    ンアミド；及び／又は３，４−ジメトキシ−Ｎ−〔４−
    （２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）
    −チアゾール−２−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを
    含有する、請求項１記載のキヌレニン−３−ヒドロキシ
    ラーゼ阻害剤。
  4. 【請求項４】 式（ＩＡ）： 【化２】 〔式中、 Ｒ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し；Ｒ5 は、水
    素又は低級アルキルを表し；Ｒ6 は、水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、シクロアルキル、又はベンジルオ
    キシを表すか；あるいは、 Ｒ5 とＲ6 は、同時に水素原子ではない場合に、一緒に
    なってメチレンジオキシ基を形成することができ；ｎ
    は、０又は１を表す〕で示される化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＢ）： 【化３】 〔式中、 Ｒ7 〜Ｒ9 は、Ｒ7 〜Ｒ9 の少なくとも１つが、ハロゲ
    ンである場合に、水素、ハロゲン、低級アルコキシ又は
    ４−ＮＯ2 −フェノキシを表す〕で示される化合物。
  6. 【請求項６】 式（ＩＣ）： 【化４】 〔式中、 Ｒ10は、アミノ又は−ＮＨＣＯＲ12を表し；Ｒ12は、低
    級アルキルを表し；Ｒ1 、Ｒ3 、及びＲ4 は、請求項１
    記載の意味を有し；そしてＲ11は、水素、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、ベンジ
    ルオキシ、又はフェニル（これらは、場合により１つ以
    上の低級アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、又はヒドロキシ基によって置換されている）を表
    し；そして、Ｒ11とＲ3 は、一緒になってベンゼン環を
    形成することができる〕で示される化合物。
  7. 【請求項７】 式（ＩＤ）： 【化５】 〔式中、 Ｒ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し；そしてＲ12
    は、請求項６記載の意味を有する〕で示される化合物。
  8. 【請求項８】 式（ＩＥ）： 【化６】 〔式中、 Ｒ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し；そしてＲ12
    は、請求項６記載の意味を有する〕で示される化合物。
  9. 【請求項９】 請求項４〜８のいずれか１項記載の化合
    物の１つ以上と、治療上不活性である賦形剤を含有する
    医薬。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載の医薬であって、グルタ
    ミン酸作動性神経伝達の機能異常と関連している、及び
    ／又はキノリン酸過剰産生をもたらす、神経変性障害
    （ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、パーキ
    ンソン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん）；脳卒中及
    び／又は脳虚血の後遺症；低酸素症；多発脳梗塞性痴
    呆；脳もしくは脊髄の外傷又は損傷の後遺症；免疫系の
    活性化に起因する神経障害（例えば、ＡＩＤＳ−痴呆の
    合併症、例えばウイルス性もしくは細菌性髄膜炎などの
    感染症、及び脳に局在するがん）；自己免疫疾患（多発
    性硬化症）、並びに精神医学的疾患（精神分裂病、慢性
    不安症）などの疾患又は状態の治療又は予防用医薬。
  11. 【請求項１１】 請求項４〜８のいずれか１項記載の化
    合物の製造方法であって、 ａ）式（II）： 【化７】 で示される化合物を、式（III)： Ｒ−ＳＯ2 Ｘ （III) 〔上記式中、 Ｒ及びＲ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し；そし
    てＸは、ハロゲンを表す〕で示されるハロゲン化スルホ
    ニルと反応させるか、あるいは ｂ）式（IV）： 【化８】 〔式中、 Ｒ及びＲ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し；そし
    てＲ13は、スルホンアミド保護基を表す〕で示される化
    合物から、保護基を開裂させるか、あるいは ｃ）式（Ｖ）： 【化９】 〔式中、 Ｒは、請求項１記載の意味を有する〕で示される化合物
    を、式（VI）： 【化１０】 〔式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有し、そ
    してＸは、ハロゲンを表す〕で示される化合物と反応さ
    せて、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を得るか、あるいは ｄ）式（IV）の化合物（ここで、Ｒ2 又はＲ3 は、臭素
    又はヨウ素を表し、そしてＲ1 及び／又はＲ4 は、臭素
    又はヨウ素ではない）を、式（VII)： 【化１１】 〔式中、 Ｌは、脱離基を表し；そしてＲ14は、同一又は異なっ
    て、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ又はヒドロキシを表す〕で示される
    化合物と反応させるか、あるいは ｅ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは、低級アルキルカ
    ルボニルアミノで置換されたフェニルを表し、そしてＲ
    1 〜Ｒ4 は、請求項１記載の意味を有する）を加水分解
    して、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは、アミノで置換
    されたフェニルを表す）とし、そして ｆ）所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容
    しうる塩に変換することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の方法、又はこれと同
    等の方法で製造された、請求項４〜８のいずれか１項記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 神経変性障害（ハンティングトン舞踏
    病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索
    硬化症、てんかん）；脳卒中及び／又は脳虚血の後遺
    症；低酸素症；多発脳梗塞性痴呆；脳もしくは脊髄の外
    傷又は損傷の後遺症；免疫系の活性化に起因する神経障
    害（例えば、ＡＩＤＳ−痴呆の合併症、例えばウイルス
    性もしくは細菌性髄膜炎などの感染症、及び脳に局在す
    るがん）；自己免疫疾患（多発性硬化症）、並びに精神
    医学的疾患（精神分裂病、慢性不安症）の治療又は予防
    のための治療活性物質用である請求項４〜８のいずれか
    １項記載の化合物。
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