WO2005054216A1 - 新規抗癌剤「スルコキシン」 - Google Patents

新規抗癌剤「スルコキシン」 Download PDF

Info

Publication number
WO2005054216A1
WO2005054216A1 PCT/JP2004/018104 JP2004018104W WO2005054216A1 WO 2005054216 A1 WO2005054216 A1 WO 2005054216A1 JP 2004018104 W JP2004018104 W JP 2004018104W WO 2005054216 A1 WO2005054216 A1 WO 2005054216A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
cancer
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/018104
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akito Tanaka
Tsuruki Tamura
Masayuki Haramura
Original Assignee
Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. filed Critical Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd.
Priority to JP2005516010A priority Critical patent/JPWO2005054216A1/ja
Publication of WO2005054216A1 publication Critical patent/WO2005054216A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel anticancer agent. More specifically, the present invention relates to a compound that binds to a cytoplasmic malate dehydrogenase known as a target of an anticancer action (cytosolicmalatededehydrogenases).
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and performed screening using cytosolic lignoic acid dehydrogenase as a target molecule.
  • this protein was used as a long-term antibacterial agent and It has been found to bind with high affinity to the sulfa drug “sulfathiazole”, whose safety is assured in Japan.
  • a new anticancer agent was developed based on such a lead compound having a lower side effect and higher safety, and a candidate compound was obtained to complete the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 3 is an optionally substituted saturated or unsaturated chain hydrocarbon group
  • R 2 is an optionally substituted saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or Is a saturated or unsaturated heterocyclic group
  • Ring A is a benzene ring which may further have 1 to 4 substituents], with the exception of the following compounds.
  • R 3 is an optionally substituted saturated or unsaturated chain hydrocarbon. Is a base
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is an optionally substituted saturated or unsaturated chain hydrocarbon group
  • R 2 is an optionally substituted saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group
  • Ring A is a benzene ring which may further have 1 to 4 substituents.
  • a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer containing as an active ingredient.
  • FIG. 1 shows that sulfatizole was specifically bound to malate dehydrogenase using an affinity resin on which sulfatizole was immobilized.
  • the present invention provides a compound that binds to cytoplasmic malate dehydrogenase, which is a target of an anticancer effect, and exerts an anticancer effect.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is an optionally substituted saturated or unsaturated chain hydrocarbon group
  • R 2 is an optionally substituted saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or a saturated or unsaturated heterocyclic group
  • Ring A is a benzene ring which may further have 1 to 4 substituents].
  • the compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the following general formula (I ').
  • the compound represented by the general formula (I ') is included in the compound represented by the general formula (I), hereinafter, the compound represented by the general formula (I') including the compound represented by the general formula (I ') Also called.
  • saturated or unsaturated chain hydrocarbon group refers to, for example, a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and the like. Include, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, etc. Can be Of these, an alkyl group is particularly preferred.
  • alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isoptinole, sec-butylinole, tert-butylinole, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isopentyl And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as hexyl.
  • alkenyl group examples include carbon numbers 2 to 10 such as, for example, butyl, 1-propenyl, aryl, isopropenyl, 1-buturyl, 2-butenyl, 3-butyr, isobutur, sec-buturyl and the like. And the like.
  • alkynyl group includes, for example, an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms such as ethel, 1-propyl and propargyl.
  • an aryl group having 6 to 14 carbon atoms phenyl, 1-naphthinole, 2-naphthyl, 2-indur, 2-anthryl, etc.
  • carboxylic acid group saturated or unsaturated chain hydrocarbon group (as defined above), and the like.
  • saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, specifically, for example, an alicyclic hydrocarbon And aromatic chlorocarbon groups.
  • the “alicyclic hydrocarbon group” is, for example, a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group And these and aryl groups having 6 to 14 carbon atoms
  • cycloalkyl group examples include a cycloanoalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentynole, cyclohexyl, etc.
  • examples thereof include a cycloalkenyl group having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like. Examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, and 2-anthryl.
  • a “saturated or unsaturated heterocyclic group” is, for example, a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1-2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom or sulfur atom.
  • a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1, a 5-membered monocyclic group containing 1 oxygen atom or 1 sulfur atom, 1 to 4 nitrogen atoms, a 6-membered ring and 5 or Examples thereof include a bicyclic group in which a 6-membered ring is fused, for example, pyridyl, phenyl, oxaziazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyrrolinole, quinolyl, Quinazolinyl, purinyl, birazolinole, thiopheninole and the like.
  • the substituent of the “optionally substituted, saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group or saturated or unsaturated heterocyclic group” is not particularly limited, but includes, for example, a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group. Hydrogen group (as defined above), saturated or unsaturated heterocyclic group (as defined above), halogen atom (described below), cyano group, nitro group, optionally substituted carboxyl group (aminoaminocarboxyl group) Etc.), substituted amide group (described later), optionally substituted lower alkyl group (described later), optionally substituted amino group (described later), optionally substituted lower alkoxy group (described later) , And the like. These substituents are substituted on the cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group to the extent chemically permissible. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like.
  • substituted amide group examples include an N-substituted amide group and an N, N ′ disubstituted amide group, and specifically include an amide group substituted with a lower alkyl group (described later).
  • the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” is, for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, petitnole, isobutynole, sec-butinole, tert-butynole, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted lower alkyl group” include a carboxyl group, a substituted amide group (as defined above), a cyano group, and a halogen atom (defined as above). .
  • the “lower alkoxy group” in the “optionally substituted lower alkoxy group” is, for example, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy. Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentynolexy, hexinoleoxy, cyclopropynoleoxy, cyclobutyloxy and the like.
  • Examples of the “substituent in the optionally substituted lower alkoxy group j” include a carboxyl group, a substituted amide group (as defined above), a cyano group, and a halogen atom (as defined above). .
  • the substituents 1 to 4 that the benzene ring A may have are not particularly limited as long as the compound maintains the binding property to the cytosolic lignoic acid dehydrogenase and exhibits anticancer activity. They may be the same or different. For example, a saturated or unsaturated hydrocarbon group (described later) or a saturated or unsaturated heterocyclic group (as defined above).
  • saturated or unsaturated hydrocarbon group means a saturated or unsaturated chain hydrocarbon group (as defined above) or a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group. And a hydrogen group (as defined above).
  • substituted amino group examples include a lower anoalkyl group (as defined above) and a lower alkanoyl group (for example, an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetinol, and propionyl) ) And the like.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. Examples include alkylation, acylation, amination, imination, halogenation, reduction, oxidation, condensation and the like, and a reaction or a method usually used in the art can be used.
  • Compounds that specifically bind to cytosolic lignoic acid dehydrogenase include human, It has an excellent anticancer effect on mammals such as horses, horses, sheep, dogs, dogs, cats, egrets, mice, rats, and guinea pigs, and is useful as an anticancer agent.
  • Target cancers include head and neck cancer, leukemia cancer, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, melanoma and the like.
  • sulcoxine which can specifically bind to cytoplasmic malate dehydrogenase, also has an excellent anticancer effect on various mammals and is useful as an anticancer agent.
  • the compound represented by the general formula (I), sulcoxin, and other compounds that can specifically bind to cytoplasmic malate dehydrogenase may be collectively referred to as the compound of the present invention.
  • cytoplasmic malate dehydrogenase to which the compound of the present invention binds can be inserted or substituted with one or more amino acids in the amino acid sequence as long as it can maintain its role as a target for its anticancer activity.
  • modifications such as deletions and additions may be made.
  • the compound of the present invention may form a pharmaceutically acceptable salt.
  • acid addition salts such as inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), and organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate) , Maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluene pentafonate, etc.).
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a hydrate.
  • the compound of the present invention When used as a therapeutic agent for cancer, it is prepared as a general pharmaceutical preparation and administered orally or parenterally.
  • compositions commonly used in the art When administered orally, it can be administered in dosage forms commonly used in the art. When administered parenterally, it can be administered in the form of topical administration (eg, transdermal), rectal administration, injection, nasal administration, and the like.
  • topical administration eg, transdermal
  • rectal administration injection, nasal administration, and the like.
  • oral or rectal preparation examples include capsules, tablets, pills, powders, drops, cachets, suppositories, and liquid preparations.
  • Injections include, for example, sterile solutions or suspensions.
  • topical administration agents include [5] creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • compositions can be formulated together with pharmaceutically acceptable excipients and additives by a method commonly used in the art.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, flavors, buffers, thickeners, coloring agents, ⁇ stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, etc. No.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, tact, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium And low melting wax, cocoa butter and the like.
  • tablets may be coated with ordinary skin as required, such as sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets, or multi-layer tablets.
  • the powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, ratatoose, starch and the like.
  • Drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing, suspending, or dissolving agents.
  • Capsules can be prepared by filling in the active ingredient compound together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or filled into capsules without excipients. Cassiers can be produced in a similar manner.
  • the present invention When the present invention is prepared as a suppository, it may be used in combination with a base such as vegetable oil (castor oil, olive oil, peanut oil, etc.), mineral oil (vaseline, white cellulose, etc.), waxes, partially or totally synthetic glycerin fatty acid ester. It is formulated by a commonly used technique.
  • a base such as vegetable oil (castor oil, olive oil, peanut oil, etc.), mineral oil (vaseline, white cellulose, etc.), waxes, partially or totally synthetic glycerin fatty acid ester. It is formulated by a commonly used technique.
  • Solutions for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • aqueous solutions, water-propylene glycol solutions and the like can be mentioned.
  • Solutions may be prepared in the form of solutions containing water, polyethylene glycol and Z or propylene dalicol.
  • Liquid preparations suitable for oral administration can be prepared by adding a compound serving as an active ingredient to water and adding a coloring agent, a fragrance, a stabilizing agent, a sweetening agent, a solubilizing agent, a thickening agent and the like as necessary.
  • a liquid preparation suitable for oral administration can also be produced by adding the compound together with a dispersant to water and making it viscous.
  • the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethinolecellulose, and known suspending agents.
  • topical preparation examples include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like.
  • the above-mentioned preparation for topical administration can be produced by mixing a compound to be an active ingredient with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier.
  • An ointment cream is prepared, for example, by adding a thickening agent and a gelling agent to an aqueous or oily base lj.
  • the Examples of the base include water, liquid paraffin, and vegetable oil.
  • the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearanol alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, honey, and the like.
  • Preservatives such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonidum chloride and the like, and a bacterial growth inhibitor can be added to the topical preparation as needed.
  • Lotions may be added to an aqueous or oily base with one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, coloring agents, fragrances, etc. it can.
  • the dose and the number of doses vary depending on the type of the compound used, the condition, age, weight, dosage form, etc. of the patient, and are appropriately set according to them.
  • Snorrefatiazonole (1) (3.8 mg, 15; umol), conodic anhydride (15 mg, 150 / mol), triethinoreamin (3 mg, 30 mo 1 ), N, N'-dimethylaminopyridine (1.8 mg, 15 ⁇ 1) and a mixture of methylene chloride-DMF (dimethylformamide) (5: 1, 2 ml) were mixed at room temperature. Stir for 3 days. After confirming the completion of the reaction by TLC, wash with saturated NHCO 3 water (1 ml), 1N hydrochloric acid (1 ml) and Ethyl acetate (0.6 ml) was added to extract the desired product. The obtained organic layer was washed with saturated saline and then dried to obtain the desired compound (2). This compound (2) was used as a starting material for the next immobilization reaction without further purification.
  • the resin (101) and the lysate (1 ml) are gently shaken at 4 ° C for about 1 hour to separate the resin, and the resin is mixed A (1.5 mM MgCl 2> l) O mM KC 1, 1 mM EDTA, 2% glycerol, 0.5%
  • the membrane was carefully washed about 5 times with sodium deoxycholate, 1% NP40, 20 mM HE PES pH7.9) to remove as much as possible except proteins bound to the resin.
  • No. 25 ⁇ 1 loading buffer for SDS Nakalai Cat.
  • samplebuffer solution for electrophoresis 2—ME (2—mereaptoethanol) (2 x) for SDS PAGE) and stirred at 25 ° for 10 minutes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

細胞質性リンゴ酸脱水素酵素に特異的に結合する化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。細胞質性リンゴ酸脱水素酵素は、抗癌剤の標的タンパク質であり、かかるタンパク質の発現や活性を制御し得る化合物およびそれを含む医薬組成物は抗癌剤として非常に有用である。

Description

明細書
新規抗癌剤 「スルコキシン」 技術分野
本発明は、 新規な抗癌剤に関する。 より詳しくは、 抗癌作用のターグ ッ トとして知られている細胞質性リンゴ酸脱水素酵素 （ c y t o s o l i c m a l a t e d e h y d r o g e n a s e ) 【こ特異白勺に結合 T る化合物に関する。 背景技術
従来、 エネルギー産生回路の一つと考えられてきた細胞質性リ ンゴ酸 脱水 9#酵 ( c y t o s o l i c m a l a t e d e h y d r o g e n a s e ) が抗癌作用のターゲッ トとなると言う発表が注目を集めてい る （株式会社エーザィ研究グループによる発表； A n a 1 y t i c a 1 C h e m i s t r y, 7 5， p . 2 1 5 9 - 2 1 6 5 ( 2 0 0 3 ) 参照）。 彼らは自身でランダムスクリーニングから創出した E— 7 0 7 0のター ゲッ トとしてこのタンパク質を同定し、 現在頭頸部癌、 白血病、 腎細胞 癌 （以上、 P 2、 U S A), 非小細胞肺癌、 結腸直腸癌、 乳癌、 メ ラノ一 マ （以上、 P 2、 EU) 等の固形癌で開発を進めている。 しかしながら、 E - 7 0 7 0は新規誘導体であるため、 構造に由来する人での認容性、 特に毒性についての知見が無いという リスクを保有している状態にあり、 副作用の低いより安全性の高い化合物創出に繋がるリード化合物として は有用とは言えない。 発明の開示
抗癌作用のターゲッ トタンパク質である細胞質性リンゴ酸脱水素酵素 へ特異的に結合する、 抗癌剤創出のリード化合物を見出し、 抗癌作用を 有する化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究し、 細胞質性リ ンゴ酸 脱水素酵素をターゲッ ト分子としたスク リ一ユングを行った結果、 この タンパク質が永年抗菌剤として使用されヒ トでの安全性が担保されてい るサルファ剤 「スルファチアゾール」 に高い親和性で結合することを見 出した。 このような、 より副作用が低く、 高い安全性が確立されている リ一ド化合物をベースにして新しい抗癌剤の開発を行い、 候補化合物を 得て本発明を完成するに至った。
即ち本発明は下記の通りである。
〔 1〕 一般式 （ I ) で表わされる化合物またはその医薬上許容され得る 塩：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 は水素原子、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 鎖状炭化水素基、
または式
0
R 3 C'
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基であり ；
R 2は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基であり ；
環 Aはさらに 1乃至 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ る〕、 但し以下の化合物を除く。
Figure imgf000005_0001
〔2〕 一般式 （ I ) 力 S、 一般式 （ 1，） である、 上記 〔 1〕 記載の化合物 またはその医薬上許容され得る塩。
Figure imgf000005_0002
(式中、 各記号は上記 〔 1〕 で示すのと同義である）
〔 3〕 R 1が水素原子である上記 〔 1〕 または 〔2〕 記載の化合物また はその医薬上許容され得る塩。
〔4〕 が
0
R 3 c-
(式中、 R3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基である上記 〔 1〕 または 〔2〕 記載の化合物またはその 医薬上許容され得る塩。
〔 5〕 R 3がカルボキシアルキル基である上記 〔4〕 記載の化合物また はその医薬上許容され得る塩。
〔 6〕 R 2が置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環基であ る上記 〔 1〕 または 〔2〕 記載の化合物またはその医薬上許容され得る 塩。
〔 7〕 上記 〔 1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上 許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔8〕 癌の予防 ·治療用である、 上記 〔 7〕 記載の医薬組成物。
〔9〕 一般式 （ I ) で表わされる化合物またはその医薬上許容され得る
Figure imgf000006_0001
〔式中、 は水素原子、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 鎖状炭化水素基、 または式
0
R3― C——
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基であり ； R 2は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基であり ；
環 Aはさらに 1乃至 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ る〕
を有効成分として含有する癌の予防 ·治療用医薬組成物。
〔 1 0〕 癌が、 頭頸部癌、 白血病癌、 腎細胞癌、 非小細胞肺癌、 結腸直 腸癌、 乳癌およびメラノーマからなる群より選択される少なく とも 1種 である、 上記 〔 8〕 または 〔 9〕 記載の医薬組成物。 図面の簡単な説明
図 1は、 スルファチゾールを固定化したァフィ二ティー樹脂を用いて スルファチゾールがリンゴ酸脱水素酵素に特異的に結合することを確認 したことを示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 抗癌作用のターゲッ トである細胞質性リンゴ酸脱水素酵素 に結合し、抗癌作用を発揮する化合物を提供する。具体的には一般式（ I ) で表わされる化合物およびその医薬上許容され得る塩を提供する。
Figure imgf000007_0001
〔式中、 は水素原子、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 鎖状炭化水素基、 または式
Figure imgf000008_0001
R 3 c-
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基であり ；
R 2は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基であり ；
環 Aはさらに 1乃至 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ る〕。
好ましくは一般式 （ I ) で表わされる化合物は下記一般式 （ I ' ) で表 わされる化合物である。
Figure imgf000008_0002
(式中、 各記号は前述と同義である）
一般式 （ I ' ) で表わされる化合物は一般式 （ I ) で表わされる化合物 に包含されるものであるので、 以下、 一般式 （ I ' ) で表わされる化合物 も含めて一般式 （ I ) 化合物ともいう。
本明細書中、 「飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水素基」 と しては、 例え ば、 炭素数 1乃至 1 0の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、 具体的には、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基等が挙げ られる。 これらの中で特にアルキル基が好ましい。 該 「アルキル基」 と しては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソプチノレ、 s e c -プチノレ、 t e r t —プチノレ、 n一ペンチル、 ィソ ペンチル、 ネオペンチル、 n一へキシル、 ィソへキシル等の炭素数 1乃 至 1 0のアルキル基等が挙げられる。 該 「アルケニル基」 としては、 例 えばビュル、 1 一プロぺニル、 ァリル、 イ ソプロぺニル、 1 —プテュル、 2—ブテニル、 3 —ブテュル、 イソブテュル、 s e c—ブテュル等の炭 素数 2乃至 1 0のアルケニル基等が挙げられる。 該 「アルキニル基」 と しては、 例えばェチェル、 1 —プロピエル、 プロパルギル等の炭素数 2 乃至 1 0のアルキ-ル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい、 飽和もしく は不飽和の鎖状炭化水素基」 に おける置換基と しては、 炭素数 6乃至 1 4のァリール基 （フエニル、 1 一ナフチノレ、 2 一ナフチル、 2—インデュル、 2 —アンスリル等）、 力ノレ ボキシル基、 飽和もしく は不飽和の鎖状炭化水素基 （前述と同義） 等が 挙げられる。
本明細書中、 「飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基」 とは、 炭素数 3 乃至 1 8の飽和もしく は不飽和の環状炭化水素基、具体的には、例えば、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化氷素基等が挙げられる。
該 「脂環式炭化水素基」 と しては、 例えば 3乃至 1 0個の炭素原子か ら構成される単環式または縮合多環式の基、 具体的にはシクロアルキル 基、 シクロアルケニル基およびこれらと炭素数 6乃至 1 4のァリール基
(例えば、 ベンゼン等） 等との 2または 3環式縮合環等が挙げられる。 該 「シクロアルキル基」 と しては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ル、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシル等の炭素数 3乃至 6のシクロアノレ キル基等が、 該 「シクロアルケニル基」 と しては、 例えばシクロプロべ ニル、 シクロブテニル、 シクロペンテ-ル、 シクロへキセニル等炭素数 3乃至 6 のシクロアルケニル基等が挙げられる。 該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば 6乃至 1 8個の炭素原子か ら構成される単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基等 が挙げられ、 具体的には、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 一ナフチル、 2 —ィンデニル、 2 —アンスリル等の炭素数 6乃至 1 4のァリール基が挙 げられる。
「飽和もしくは不飽和の複素環基」 とは、 例えば窒素原子を 1〜 2個 含む 5〜 6員単環式の基、 窒素原子を 1〜 2個と酸素原子を 1個もしく は硫黄原子を 1個含む 5〜 6員単環式の基、 酸素原子を 1個もしくは硫 黄原子を 1個含む 5員単環式の基、 窒素原子 1〜4個を含み、 6員環と 5または 6員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、 具体的には、 例え ば、 ピリジル、 チェニル、 ォキサジァゾリル、 イ ミダゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 フリル、 ピロ リノレ、 キノ リル、 キナゾリニル、 プリニル、 ビラゾリノレ、 チォフエ二ノレ 等が挙げられる。
「置換されていてもよい、 飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基」 の置換基としては、 特に限定されな いが、 例えば、 飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基 （前述と同義）、 飽 和もしくは不飽和の複素環基 （前述と同義）、 ハロゲン原子 （後述）、 シ ァノ基、 ニトロ基、 置換されていてもよいカルボキシル基 （ァミノアミ ドカルボキシル基等）、 置換アミ ド基 （後述）、 置換されていてもよい低 級アルキル基 （後述）、 置換されていてもよいアミノ基 （後述）、 置換さ れていてもよい低級アルコキシ基 （後述）、 等が挙げられる。 これらの置 換基は、 該環状炭化水素基もしくは複素環基上に化学的に許容される範 囲において置換される。 ただし、 置換基の数が 2個以上の場合は同一ま たは相異なっていてもよい。
「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が 挙げられる。 「置換アミ ド基」 と しては、 N置換アミ ド基または N , N ' ジ置換ァ ミ ド基が挙げられ具体的には低級アルキル基 （後述） で置換されたアミ ド基等が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル基」 における 「低級アルキル基」 と しては、 例えば、 炭素数 1乃至 6の直鎖状、 分枝状または環状のアル キル基を示し、 具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s e c 一プチノレ、 t e r t -ブチノレ、 ペンチ ル、 へキシル、 シクロプロピル、 シクロブチル等が挙げられる。 「置換さ れていてもよい低級アルキル基」 における 「置換基」 と しては、 カルボ キシル基、 置換アミ ド基 （前述と同義）、 シァノ基、 ハロゲン原子 （前述 と同義） 等が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 における 「低級アルコキ シ基」 としては、 例えば、 炭素数 1乃至 6の直鎖状、 分枝状または環状 のアルコキシ基を示し、 具体的にはメ トキシ、 エ トキシ、 n—プロポキ シ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t ーブトキシ、 ペンチノレ才キシ、 へキシノレオキシ、 シクロプロピノレ ォキシ、 シクロプチルォキシ等が挙げられる。 「置換されていてもよい低 級アルコキシ基 j における 「置換基」 と しては、 カルボキシル基、 置換 アミ ド基 （前述と同義）、 シァノ基、 ハロゲン原子 （前述と同義） 等が挙 げられる。
ベンゼン環 Aが有していてもよい 1乃至 4の置換基は、 化合物が細胞 質性リ ンゴ酸脱水素酵素との結合性を維持し、 抗癌作用を示す限りは特 に限定されず、 同一であっても異なっていてもよい。 例えば、 飽和もし く は不飽和の炭化水素基 （後述） あるいは飽和もしくは不飽和の複素環 基 （前述と同義） である。
「飽和もしく は不飽和の炭化水素基」 と しては、 飽和もしくは不飽和 の鎖状炭化水素基 （前述と同義） または飽和もしくは不飽和の環状炭化 水素基 （前述と同義） が挙げられる。
「¾換されていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 としては、 低 級ァノレキル基 （前述と同義）、 低級アルカノィル基 （例えばホルミル、 ァ セチノレ、 プロピオニル等の炭素数 1乃至 6のアルカノィル基） 等が挙げ られる。
本発明の一般式 （ I ) 化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類 に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成方法を適用して製造すること ができ る。 例えばアルキル化、 ァシル化、 アミノ化、 イミノ化、 ハロゲ ン化、 還元、 酸化、 縮合等が挙げられ、 通常当分野で用いられる反応ま たは方法が利用できる。
本発明の一般式 （ I ) (一般式 （ 1 ' ) を含む） で表わされる化合物等 の細胞質性リ ンゴ酸脱水素酵素に特異的に結合する化合物は、 ヒ トを含 め、 サノレ、 ゥマ、 ゥシ、 ヒッジ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 マウス、 ラッ ト、 モルモ ッ ト等の哺乳動物に対して優れた抗癌作用を有し、 抗癌剤として 有用である。 対象となる癌と しては、 頭頸部癌、 白血病癌、 腎細胞癌、 非小細胞肺癌、 結腸直腸癌、 乳癌、 メラノーマ等が挙げられる。
同様に、 細胞質性リンゴ酸脱水素酵素に特異的に結合し得るスルコキ シンも、 各種哺乳動物に対して優れた抗癌作用を有し、 抗癌剤として有 用である。
一般式 （ I ) で表わされる化合物、 スルコキシン、 それ以外の細胞質 性リンゴ酸脱水素酵素に特異的に結合し得る化合物を総称して本発明化 合物と称することもある。
尚、 本発明化合物が結合する細胞質性リンゴ酸脱水素酵素は、 その抗 癌作用のターゲッ トとしての役目を維持し得る限りはァミノ酸配列にお いて、 1乃至 2以上のアミノ酸の挿入、 置換、 欠失、 付加等の修飾がな されたものであってもよレ、。
本発明化合物は、 医薬上許容され得る塩を形成していてもよく、 該塩 と しては酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水 素酸塩、 リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p — トルエンス 5 ルホン酸塩等） 等が挙げられる。
尚、 本発明化合物またはその塩は水和物であってもよい。
本発明化合物は、 癌の治療薬として使用される場合には、 一般的な医 薬製剤として調製され、 経口または非経口的に投与される。
経口的に投与する場合、 通常当分野で用いられる投与形態で投与する 10 こ とができる。 非経口的に投与する場合には、 局所投与剤 （経皮剤等）、 直腸投与剤、 注射剤、 経鼻剤等の投与形態で投与することができる。
経口剤または直腸投与剤と しては、 例えばカプセル、 錠剤、 ピル、 散 剤、 ドロップ、 カシエ剤、 座剤、 液剤等が挙げられる。 注射剤としては、 例えば、 無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。 局所投与剤としては、 【5 例えば、 クリーム、 軟膏、 ローショ ン、 経皮剤 （通常のパッチ剤、 マト リ クス剤） 等が挙げられる。
上記の剤形は当分野で通常行われている手法により、 薬学的に許容さ れる賦形剤、 添加剤とともに製剤化され得る。 薬学的に許容される賦形 剤、 添加剤としては、 担体、 結合剤、 香料、 緩衝剤、 増粘剤、 着色剤、 ίθ 安定剤、 乳化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体と しては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステ ァ リ ン酸マグネシウム、 タ ク、 砂糖、 ラタ トース、 ぺクチン、 デキス ト リ ン、 澱粉、 ゼラチン、 トラガント、 メチルセルロース、 ナト リ ウム 力ノレボキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 カカオバター等が挙げ :5 られる。
さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、 腸 ί§性コーティング錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層 錠とすることができる。 散剤は、 薬学的に許容される散剤の基剤と共に 製剤化される。 基剤としては、 タルク、 ラタ トース、 澱粉等が挙げられ る。 ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に 許容される拡散剤、 懸濁化剤、 溶解剤等と共に製剤化できる。 カプセル は、 有効成分となる化合物を薬学的に許容される担体と共に中に充填す ることによ り製造できる。 当該化合物は薬学的に許容される賦形剤と共 に混合し、 または賦形剤なしでカプセルの中に充填することができる。 カシエ剤も同様の方法で製造できる。本発明を座剤として調製する場合、 植物油 （ひまし油、 ォリーブ油、 ピーナッツ油等） や鉱物油 （ワセリン、 白色ヮセリ ン等）、 ロウ類、 部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸ェ ステル等の基剤と共に通常用いられる手法によって製剤化される。
注射用液剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳剤等が挙げられる。 例えば、 水溶液、 水一プロピレングリ コール溶液等が挙げられる。 液剤は、 水を 含んでも良レ、、 ポリエチレングリコールおよび Zまたはプロピレンダリ コールの溶液の形で製造することもできる。
経口投与に適切な液剤は、有効成分となる化合物を水に加え、着色剤、 香料、 安定 ί匕剤、 甘味剤、 溶解剤、 增粘剤等を必要に応じて加え製造す ることができる。 また経口投与に適切な液剤は、 当該化合物を分散剤と ともに水にカ卩え、 粘重にすることによつても製造できる。 増粘剤として は、 例えば、 薬学的に許容される天然または合成ガム、 レジン、 メチル セルロース、 ナトリ ゥムカルボキシメチノレセルロースまたは公知の懸濁 化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、 上記の液剤および、 クリーム、 エアロゾル、 ス プレー、粉剤、 ローショ ン、軟膏等が挙げられる。 上記の局所投与剤は、 有効成分となる化合物と薬学的に許容される希釈剤およぴ担体と混合す ることによって製造できる。 軟膏おょぴクリームは、 例えば、 水性また は油性の基斉 ljに増粘剤および Ζまたはゲル化剤を加えて製剤化する。 該 基剤としては、 例えば、 水、 液体パラフィン、 植物油等が挙げられる。 増粘剤としては、例えばソフ トパラフィン、ステアリン酸アルミ二ゥム、 セ トステアリ ノレアルコール、 プロピレングリ コーノレ、 ポリエチレングリ コール、 ラノ リ ン、 水素添加ラノリ ン、 蜜蠟等が挙げられる。 局所投与 剤には、 必要に応じて、 ヒ ドロキシ安息香酸メチル、 ヒ ドロキシ安息香 酸プロピル、 クロロク レゾール、ベンザルコニゥムクロ リ ド等の防腐剤、 細菌増殖防止剤を添加することもできる。 ローショ ンは、 水性又は油性 の基剤に、 一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、 懸濁化 剤、 乳化剤、 拡散剤、 増粘剤、 着色剤、 香料等を加えることができる。 投与量、投与回数は使用する化合物の種類、患者の症状、年齢、体重、 投与形態等によって異なり、 それらに応じて適宜設定する。 実施例
以下、 実施例 （製造例、 実験例） により本発明をさらに詳細に説明す るが、 本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。 製造例 ； ス /レファチゾール固定化樹脂の合成
Figure imgf000015_0001
(1) (2)
スノレファチアゾーノレ （ 1 ) ( 3. 8 m g、 1 5 ;u m o l )、 無水コノヽク 酸 （ 1 5 m g、 1 5 0 / m o l )、 ト リ エチノレア ミ ン （ 3 m g， 3 0 m o 1 )、 N, N ' ージメチルァミ ノ ピリ ジン （ 1 . 8 m g， 1 5 τα ο 1 ) および塩化メチレン— DMF (ジメチルホルムァミ ド） 混合物（ 5 : 1 , 2 m l ) を混合し、 室温にて 3 日間攪拌した。 T L Cにて反応終了確認 後、 飽和 N H C O 3水 （ 1 m l ) で洗浄し、 1 N塩酸 （ 1 m l ) および 酢酸ェチル （0. 6 m l ) を加え目的物を抽出した。 得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し目的化合物 （2 ) を得た。 この化合物 （2 ) は更なる精製を行わず次の固定化反応の原料として用いた。
TO Y Oパール （A F— Am i n o ) ( 5 0 1 , 5 u o 1 T O S HO, C a t . NO = 0 8 0 3 9 2 ) ( 7. l m g 2 0 m o 1 P y B O P (ベンゾ トリァゾールー 1 —ィル一ォキシ一 トリス一ピロ リ ジノーホスホニゥムへキサフ /レオ口ホスフェート ； 2 5. 2 m g , 1 8 μ τη ο 1 Ν, Ν—ジィソプロピルェチルァミン （ 1 4. O m g , 3 6 μ m o 1 )、 および DMF ( 5 m l ) の混合物を 1晚攪拌した。 樹脂を D MFで 5回洗浄後、 2 0 %無水酢酸 DM F溶液 5 m 1 を加え 3 0分間室 温にて攪拌し、 残りのアミノ基をァセチル基にてキヤッビングした。 2 0 °/0エタノール溶液 5 m 1 にて洗浄し、 目的化合物 （ 3 ) を得た。
Figure imgf000016_0001
DMF
(2) (3)
結合実験
上で合成したァフィ二ティー樹脂おょぴヒ トの脳から調製されたライ セート （C O SMO— B I O, C a t . N O = C B— 9 1 0 0 0 5 1 o t . A 5 0 8 4 5 3 ) を用い、下記に示す手順で結合実験を行った。 なお、 下記の実験は同時に 2つ行い、 片方が拮抗剤なし、 もう一方を拮 抗剤有り と して行った （他条件は同じ）。 拮抗剤有りの方には 7. 6 m g ( 3 0 μ m o 1 ) のスルファチアゾ一ルを共存させ実験を行った。
樹脂 （ 1 0 1 ) とライセート （ 1 m l ) を 4 °Cで約 1時間、 静かに 振と う し、 樹脂を分離後、 樹脂を混合液 A ( 1 . 5 mM M g C 1 2 > l O mM K C 1 , 1 mM E D T A, 2 % グリセロール， 0. 5 % デォキシコール酸ナ トリ ウム， 1 % N P 4 0 , 2 0 mM HE P E S p H 7. 9 ) にて 5回程度丁寧に洗浄し、 樹脂上に結合するタンパク質 以外を出来る限り除いた。 こう して得られた各化合物結合樹脂に 2 5 μ 1 の S D S用 l o a d i n g b u f f e r (n a k a l a i C a t . NO= 3 0 5 6 6— 2 2、 電気泳動用 s a m p l e b u f f e r s o l u t i o n w i t h 2— ME ( 2— m e r e a p t o e t h a n o l ) ( 2 x ) f o r S D S PAGE) を加え、 2 5¾で 1 0分間撹拌した。 こう して得られたサンプル液を市販の S D Sゲル （B i 0 R a d r e a d y G e l J， 1 0 % S D S, C a t . N O = 1 6 1 - J 3 2 1 ) で分離し、 その S D Sゲルを解析した （図 1 )。
その結果、 スルファチアゾールを固定化したァフィニティ一樹脂に細 胞質性リンゴ酸脱水素酵素が結合し、 しかもその結合は遊離のスルファ チアゾールによって拮抗されることから特異性が高いことが示された。 産業上の利用可能 '卜生
永年の臨床利用によってその副作用の低さがヒ トにおいて証明されて いる化合物をリ一ド化合物とすることにより得られた一連の抗癌剤は、 より安全性の高い 匕合物であり得る。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 3— 4 0 1 1 2 2 (出願日 ： 2 0 0 3年 1 2月 1 日） を基礎としており、 その内容は本明細書に全て 包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . —般式（ I ) で表わされる化合物またはその医薬上許容され得る塩
Figure imgf000018_0001
〔式中、 は水素原子、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 鎖状炭化水素基、 または式
0
R3― C——
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基であり ；
R 2は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基であり ；
環 Aはさらに 1乃至 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ る〕、 但し以下の化合物を除く。
Figure imgf000018_0002
2 . 一般式 （ I ) 力 一般式 （ I ' ) である、 請求の範囲 1記載の化合物 またはその医薬上許容され得る塩。
Figure imgf000019_0001
(式中、 各記号は請求の範囲 1 と同義である）
3 . R xが水素原子である請求の範囲 1または請求の範囲 2記載の化合 物またはその医薬上許容され得る塩。
4 . R 力 S
0
R3― C——
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしく は不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基である請求の範囲 1または請求の範囲 2記載の化合物ま たはその医薬上許容され得る塩。
5 . R 3がカルボキシァ /レキル基である請求の範囲 4記載の化合物また はその医薬上許容され得る塩。
6 . R 2が置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環基である 請求の範囲 1または請求の範囲 2記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。
. 請求の範囲 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬上 許容され得る塩を有効成分と して含有する医薬組成物。
8 . 癌の予防 ·治療用である、 請求の範囲 7記載の医薬組成物。
9 . 一般式（ I ) で表わされる化合物またはその医薬上許容され得る塩
Figure imgf000020_0001
〔式中、 は水素原子、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 鎖状炭化水素基、 または式
0
R3— C—
(式中、 R 3は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の鎖状炭化水 素基である）
で表わされる基であり ；
R 2は置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基また は飽和もしくは不飽和の複素環基であり ；
環 Aはさらに 1乃至 4 個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ る〕 '
を有効成分として含有する癌の予防 ·治療用医薬組成物。
1 0 . 癌が、 頭頸部癌、 白血病癌、 腎細胞癌、 非小細胞肺癌、 結腸直腸 癌、 乳癌おょぴメラノーマからなる群より選択される少なく とも 1種で ある、 請求の範囲 8または請求の範囲 9記載の医薬組成物。
PCT/JP2004/018104 2003-12-01 2004-11-30 新規抗癌剤「スルコキシン」 WO2005054216A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005516010A JPWO2005054216A1 (ja) 2003-12-01 2004-11-30 新規抗癌剤「スルコキシン」

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-401122 2003-12-01
JP2003401122 2003-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005054216A1 true WO2005054216A1 (ja) 2005-06-16

Family

ID=34649963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/018104 WO2005054216A1 (ja) 2003-12-01 2004-11-30 新規抗癌剤「スルコキシン」

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2005054216A1 (ja)
WO (1) WO2005054216A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010101964A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Stemsynergy Therapeutics, Inc Methods and compositions useful in treating cancer and reducing wnt mediated effects in a cell

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2362087A (en) * 1938-06-03 1944-11-07 May & Baker Ltd Sulphanilamido-thiazoles
JPH1067761A (ja) * 1996-07-19 1998-03-10 F Hoffmann La Roche Ag Ｎ−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−スルホンアミド誘導体、及びその用途
WO2003094916A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Qlt Inc. Methods of using thiazolidine derivatives to treat cancer or inflammation
WO2004091664A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Eisai Co., Ltd. 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP4007743B2 (ja) * 1999-02-26 2007-11-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2362087A (en) * 1938-06-03 1944-11-07 May & Baker Ltd Sulphanilamido-thiazoles
JPH1067761A (ja) * 1996-07-19 1998-03-10 F Hoffmann La Roche Ag Ｎ−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−スルホンアミド誘導体、及びその用途
WO2003094916A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Qlt Inc. Methods of using thiazolidine derivatives to treat cancer or inflammation
WO2004091664A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Eisai Co., Ltd. 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURDULENE D. ET AL.: "Synthesis, antiinflammatory, and antitumor activity of substituted succinamic acids", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, vol. 33, no. 3, 2000, pages 125 - 127, XP002986327 *
BURDULIENE D. ET AL.: "Synthesis and antiviral activity of N-[p-(R-sulfamoyl)phenyl]succinamic acids and their 2-amino-2-thiazoline salts", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 31, no. 9, 1997, pages 24 - 26, XP002986328 *
SONDHI S.M. ET AL.: "Synthesis and anticancer activity evaluation of some hemin and hematoporphyrin derivatives", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B, vol. 41B, no. 2, 2002, pages 388 - 393, XP001088543 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010101964A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Stemsynergy Therapeutics, Inc Methods and compositions useful in treating cancer and reducing wnt mediated effects in a cell
EP2403499A2 (en) * 2009-03-02 2012-01-11 Stemsynergy Therapeutics, Inc Methods and compositions useful in treating cancer and reducing wnt mediated effects in a cell
EP2403499A4 (en) * 2009-03-02 2012-09-12 Stemsynergy Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER AND REDUCING WNT-MEDIATED EFFECTS IN ONE CELL
US9862714B2 (en) 2009-03-02 2018-01-09 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Methods and compositions useful in treating cancer and reducing Wnt mediated effects in a cell
EP3626240A1 (en) * 2009-03-02 2020-03-25 StemSynergy Therapeutics, Inc. Process of preparation of a n-aryl benzyl sulfonamide substituted with an amido group
US10975067B2 (en) 2009-03-02 2021-04-13 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Methods and compositions useful in treating cancer and reducing Wnt mediated effects in a cell
US11512081B2 (en) 2009-03-02 2022-11-29 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Methods and compositions useful in treating cancer and reducing WNT mediated effects in a cell
US11834446B2 (en) 2009-03-02 2023-12-05 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Methods and compositions useful in treating cancer and reducing Wnt mediated effects in a cell

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005054216A1 (ja) 2007-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW520989B (en) Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder
US20230129598A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
JP2003519217A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としての５，１０−ジヒドロアクリジン
JP2009242414A (ja) メラノコルチンレセプターリガンドとしてのｎ−フェニルピロールグアニジン誘導体
EP3515449B1 (en) Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
JP6954834B2 (ja) ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）の阻害剤と抗α４β７インテグリン遮断抗体の併用療法
TW200836716A (en) Use of substituted pyranone acid derivatives for producing medicaments for treating the metabolic syndrome
CN108495618A (zh) 新的化合物及其用途
WO2018045450A1 (en) Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers
AU2004263156B2 (en) Method for treating cachexia with retinoid ligands
WO2024060911A1 (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
CN107625762A (zh) 萘环类药物的新用途
WO2012138715A2 (en) Small molecule inhibitors of xbp1 splicing
JP2834328B2 (ja) 癌治療法
JP4713152B2 (ja) ピペラジン誘導体及び使用方法
US20030176488A1 (en) Method for treating depression
CN110963957B (zh) N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2005054216A1 (ja) 新規抗癌剤「スルコキシン」
ES2662570T3 (es) Composición para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo
JP2001172180A (ja) アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の使用
EP0785924B1 (fr) Bis-2-aminopyridines, leur procede de preparation et leurs applications contre les parasitoses
TW200427449A (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
BR112019003189A2 (pt) composto, composição farmacêutica, processo para a produção da composição farmacêutica
JP2009501156A (ja) 置換ｎ−シンナミルベンズアミド
JP6748704B2 (ja) 抗癌治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005516010

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase