CZ85499A3 - Derivát sulfonamidu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sulfonamidů a jejich derivátů, které upravují účinky endothelinu.

Dosavadní stav techniky

K mezinárodním účelům uplatňuje tato přihláška vynálezu prioritu americké přihlášky vynálezu číslo 08/721 183 (Chán a kol.) podané 27. září 1996 s názvem Su1fonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothelinu. Pro účely Spojených států amerických je tato přihláška pokračováním amerického patentového spisu číslo 08/721 183.

Tato přihláška vynálezu se vztahuje také na mezinárodní přihlášku vynálezu číslo PCT/US96/O4759 podané 4. dubna 1996 s názvem Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- a bifeny1su1fonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothelinu; vztahuje se také k americké přihlášce vynálezu číslo 08/477 223, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 594 021 podané 6. června 1995 pod názvem Thienyl-, furyl- a pyrrolyl- sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothelinu; týká se také americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/417 075 podané 4. dubna 1995 pod názvem Thienyl-, furyla pyrrolyl- sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothelinu; týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/247 072, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 571 821 (Chán a kol.), podané 20. května 1994 pod názvem Sulfonamidy a jeho deriváty; a týká se také americké přihlášky vynálezu číslo 08/222 287, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 591 761 (Chán a kol.), podané 5. dubna 1994 pod názvem Thiofenyl-, furyl- a pyrrolylsulfonamidy a σ ·

* * jejich deriváty, které upravují účinky endothe1 inu, přičemž všechny tyto přihlášky vynálezu jsou pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 552, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 514 691 (Chán a kol.), podané 21. října 1993 pod názvem N-(4-Halogenisoxazo1y1)su1fonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothe1 inu ; americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 159, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 464 853 (Chán a kol.), podané 21. října 1993 pod názvem N-(5-1soxazoly1)bifeny1 sulfdonamidy, N—(3 — i — soxazolyl)bifenylsulfonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothe1 inu; a odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 631 (Chán a kol.) podané 21. října 1993, N-(5-isoxazolyl)benzensulfonamidy, N-(3-isoxazolyl)benzensulfonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothe1 inu.

Americká přihláška vynálezu číslo 08/721 183 je pokračováním mezinárodní přihlášky vynálezu PCT číslo PCT/IS96/O4759;

vynálezu číslo 08/ 5 94 021; je také je také pokračováním americké přihlášky 477 223, na kterou byl udělen patent číslo pokračováním odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 08/ 417 075; je také pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/247 072, na kterou byl udělen patent číslo 5 571 812; je také pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/222287, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 591 761; všechny tyto přihlášky vynálezu jsou pokračováním americké přihlášky vynálezu 08/142 552, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 514 691;, americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 159, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 464 853 a odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 631.

Mezinárodní přihláška vynálezu číslo PCT/US96/O4759 je pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/477 223, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 594 021; je také pokračováním odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 08/ 417 075; a je také pokračováním americké přihlášky vynálezu

- 3 08/

08/

08/222 287 5 591 871 ; kterou byl přihlášky

159, na kterou byl udělen americké odvolané přihlášky americké odvolané přihlášky číslo 08/416 199 (Chán a kol.), podané 4. dubna 1995 pod názvem Benzensulfonamidy a jejich použití k úpravě účinků endothelinu. Americká přihláška vynálezu číslo 08/477 223 je pokračováním odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 417 075. Každá z přihlášek vynálezu číslo 08/477 223,

417 075 a 08/416 199, je jako taková pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/247 072, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 571821; americké přihlášky vynálezu číslo , na kterou byl udělen americký patent Číslo americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 552, na udělen americký patent číslo 5 514 691; americké vynálezu číslo 08/142 americký patent číslo 5 464 853; vynálezu spisu číslo 08/142 631, vynálezu číslo 08/100 565 (Chán a kol.) podané 30. července 1993 pod názvem N-(5-Isoxazo1y1)su1fonamidy a jejich deriváty k úpravě účinků endothe1 inu; americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/100 125 (Chán a kol.) podané 30. července 1993 pod názvem N-(3-Isoxazo1y1)su1fonamidy a jejich deriváty k úpravě účinků endothe1 inu; americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/065 202, (Chán a kol.) podané 20. května 1993 pod názvem Sulfonamidy a jejich deriváty které upravují účinky endothe1 inu.

571 821, která je pokračočíslo 08/222 287, na kterou

Americká přihláška vynálezu číslo 08/417 075 je pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/247 072, na kterou byl udělen americký patent číslo váním americké přihlášky vynálezu byl udělen americký patent číslo 5 591 761. Americké přihlášky vynálezu číslo 08/416 199, 08/247 072 a 08/222 287 jsou pokračováním následujících přihlášek vynálezu, americká přihláška vynálezu číslo 08/142 552, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 514 691; americká přihláška vynálezu číslo 08/ 142 159, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 464 853; americká přihláška vynálezu číslo 08/142 631 (Chán a kol.), • · · • « <

• · · · · · • · • · · · podaná 21. října 1993 N-(5-Isoxazolyl)benzensulfonamidy, N(3-isoxazolyl) benzensulfonamidy a jejich deriváty, které upravují účinky endothe1 inu; americká přihláška vynálezu číslo 08/100 565, americká přihlášky vynálezu číslo 08/100 125; a americká přihlášky vynálezu číslo 08/065 202.

Americká přihlášky vynálezu číslo 08/416 199 je pokračováním americké přihlášky vynálezu číslo 08/247 072, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 571 821; americké přihlášky vynálezu číslo 08/222 287, na kterou byl udělení americký patent číslo 5 591 761; americké přihlášky vynálezu číslo 08/ 142 159, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 464 853; americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 552, na kterou byl udělen americký patent číslo 5 514 691; americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/100 565; americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/100 125; americké odvolané přihlášky vynálezu číslo 08/065 202.

Americké přihlášky vynálezu číslo 08/142 159, 08/142 552, 08/142 631 jsou pokračováním odvolaných amerických přihlášek vynálezu číslo 08/100 565, 08/100 125 a 08/065 202; a americké přihlášky vynálezu číslo 08/100 565 a 08/100 125 jsou pokračováním odvolané americké přihlášky vynálezu číslo 08/065 202.

Mezinárodní přihláška vynálezu číslo PCT/US96/O475 a každá

z amerických přihlášky	vynálezu	číslo	08/721	183, 08/477	223,
08/417	075 ,	08/416	199	, 08/247	072,	08/222	287, 08/142	159,
08/142	552,	, 08/142	631	, 08/100	565 ,	08/100	125 a 08/065	202
a jsou	zde	zařazeny	pro	úplnost.

Vynález se týká sloučenin, které upravují působení endothelinové rodiny peptidů. Zejména se vynález týká použití sulfamidů a su1famidových solí a prodrog jako agonistů a antagonistů endothelinu.

• · · · • · • · · • · * · · · • ·

Cévní endothelium uvolňuje řadu cévně účinných látek, včetně od endothelinu odvozeného cévně konstrikčního peptidů, endothelinu (ET) (například Vanhoutte a kol., Annual Rev. Physiol. 48, str. 307 až 320, 1986; Furchgott a Zawadski Nátuře 288, str. 373 až 376, 1980). Endothelin, který byl původně identifikován v supernatantní kultuře vepřových aortických endothe1 iá1 ních buněk (Ynagisawa a kol. Nátuře 332, str. 411 až 415, 1988), je mocným jedenadvacátým aminokyse1inopeptidovým vazokonstriktorem. Je to nejmocnější známý vasopressor a je produkován četnými typy buněk, včetně buněk cévní výstelky (endothe1ia), průdušnice, ledvin a mozku. Endothelin se synteticky připravuje jako dvěstětří aminokyselinový prekursor preprondothe1in, který obsahuje signální sekvenci, která se štěpí endogenní proteázou za vzniku třicetiosmého (lidského) nebo třicetidevátéhpo (vepřového) aminokyselinového peptidů. Tento meziprodukt, nazývaný velký endothelin, se zpracovává in vivo na zralou biologicky aktivní formu domnělým endothe1 inkonvertním enzymem (ECE), kterým je, jak se zdá, na kovech závislá neutrální proteáza (Kashiwabara a kol. FEBS Lettrs 247, str. 337 až 340, 1989). K vyvolání fyziologické odezvy je nutné štěpení (Geldern a kol., Peptide Res. 4, str. 32 až 35, 1991). Ve vepřových aortických endothe1iálních buňkách se třicátýdevátý aminokyselinový meziprodukt, velký endothelin, hydrolyzuje na vazbu Trp²¹-Val²² k vytvoření terminálního fragmentu endothelin-1 a C. K podobnému štěpení dochází i u lidských buněk z meziproduktu třicátéosmé aminokyseliny. Identifikovány byly tři samostatné endothe1 iá1 ní isopeptidy, endothe1in-1, endothelin-2 a endothe1in-3, které vykonávají mocnou vasokonstrikční činnost.

Rodina tří isopeptidů, endothe1in-1, endothelin-2 a endothelin-3, je kódována rodinou třech genů (Inoue a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 86, str. 2863 až 2867, 1989; též Saida a kol., Biol. Chem. 264, str. 14613 až 14616, 1989). Nukleotidová sekvence těchto tří lidských genů je vysoce zakonzervovaná • · · • · uvnitř oblasti kódující 21 zralých peptidů aminokyselin a Cterminální části peptidů jsou identické. Endothelin-2 je (Trp⁶,Leu⁷) endothelin-1 a endothelin-3 je (Trp²,Phe⁴,Thr⁵,Tyr⁶,Lys⁷,Tyr¹⁴) endothelin-1. Tyto peptidy jsou tudíž vysoce zakonzervovány v koncích C-zakončení. Uvolňování endothelinů endothe1inových buněk je upravováno řadou jeví se jako řízené na Exprese genu, kódujícího z kultivovaných chemických a fyzikálních stimulů a úrovni transkripce a/nebo translace, endothelin-1, se zvětšuje chemickými stimuly, včetně adrenalinu, thrombinu a jonoforu Ca²⁺ . Produkce a uvolňování endothelinu z endothelia je stimulováno enagiotensinem II, vasopresinem, endotoxinem, cyklosporinem a jinými faktory (Brooks a kol., Eur. J. Pharm. 194, str. 115 až 117, 1991) a je inhibována oxidy dusíku. Jeví se, že buňky endothelia vylučují z endothelia odvozené relaxní faktory (EDRF) s krátkou životností, včetně oxidu dusíku nebo podobné látky (Palmer a kol., Nátuře 327, str. 524 až 526, 1987), jsou-li stimulovány vasoaktivními činidly, jako je acetylcholin a bradykinin. Vasokonstrikce, vyvolaná endothe1inem, je také zeslabována atriálním natriuretickým peptidem (ANP).

Endothe1inové peptidy vykonávají četné biologické aktivity in vitro a in vivo. Endothelin vyvolává silnou a trvalou vaskonstrikci in vivo u krys a izoluje se preparací hladkého cévního svalstva, způsobuje také uvolňování e i kosano idů a od endothelinů odvozeného relaxního faktoru (EDRF) z promývaných vaskulárních ložisek. Intravenosní podávání endothe1 inu-1 a přísada in vitro do cévních a jiných tkání hladkého svalstva vyvolává dlouho trvající pressorové efekty a kontrakci (Bolger a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol. 69, str. 406 až 413, 1991). V oddělených cévních pruzích je například endothelin-1 mocným (ECso = 4xlO^loM), pomalu, avšak trvale působícím kontrakčním činidlem. In vivo zvyšuje jediná dávka krevní tlak ve 20 až 30 minutách. Endothelinem vyvolaná vasokonstrikce není ovlivňována antagonisty známých neurotransmiterů nebo hormoΊ • · <

nálních faktorů, ruší se však antagonisty vápníkového kanálu, účinek antagonistů vápníkového kanálu je však pravděpodobně výsledkem inhibičního vlivu vápníku, jelikož vliv vápníku je, jak se zdá, potřebný k dlouhodobé kontrakční odezvě na endothe1in.

Endothelin také stimuluje uvolňování zprostředkovává ledvinové vylučování, ANP a vyvolává pozitivní inotropickou činnost v tepně morčat. V plicích působí endothelin-1 jako mocný bronchokonstriktor (Maggi a kol., Eur. J.Pharmacol. 160, str. 179 až 182, 1989). Endothelin zvyšuje ledvinovou cévní resistenci, snižuje krvácivost ledvin a snižuje míru glomerulárního filtrátu. Je mocným mitogenem pro glomerulárnímesangiální buňky a vyvolává fosfoinosidní kaskádu v takových buňkách (Simonson a kol., J. Clin. Invest. 85, str. 790 až 797, 1990).

Pro endotheliny jsou vazná místa s vysokou specifickou afinitou (disociační konstanty řádově 2 až 6 xlO^loM) v cévním systému a v jiných tkáních, včetně žaludku, srdce, plic, ledvin, sleziny, nad 1edvinkových žláz a mozku. Ve vazbě není bráněno katecholaminy, vasoaktivními peptidy, neurotoxiny nebo antagonisty vápníkových kanálů. Endothelin se váže a je v interakci s receptorovými místy, která se odlišují od jiných autonomních receptorů a vápníkových kanálů, závislých na napětí. Studie konkurečních vazeb naznačují, že je několik tříd receptorů s různými afinitami k endothe1inovým isopeptidflm. Serafotoxiny,, skupina peptidových toxinů od jedu hada Atractaspis eingadensis, který způsobuje silnou koronární křeč u obětí hadího uštknutí, mají strukturální a funkční homologii s endothelinem-1 a vážou se konkurenčně na stejné receptory srdeční membrány (Kloog a kol., Trends Pharmacol. Sci. 10, str. 212 až 214, 1989).

Byly identifikovány dva odlišné receptory endothelinu, označovné ETa a ETb, a byly izolovány klony DNA kódující každý « · · · • * • · • · · receptor (Arai a kol., Nátuře 348, str. 730 až 732, 1990; Sakurai a kol.. Nátuře 348, str. 732 až 735, 1990). Na základě sekvencí aminokyselin proteinů, kódovaných klonovanou DNA, se jeví, že každý receptor obsahuje sedm domén zahrnujících membrány a vytváří strukturální podobnost s membránovými proteiny vázanými na G-protein. Mediátor RNA, kódující oba receptory, byl zjištěna v řadě tkání, včetně srdce, plic, ledvin a mozku. Rozdělení receptorových subtypů je pro tkáně specifické (Martin a kol., Biochem. Biophys. Res.Commun 162, str. 130 až 137, 1989). Receptory ETa se jeví jako selektivní pro endothelin-1 a jsou převážně v kardiovaskulárních tkáních. Receptory ETb převažují v nekardiovaskulárních tkáních, včetně centrálního nervového systému a ledvin a jsou v interakci se třemi endothelinovými isopeptidy (Sakurai a kol., Nátuře 348, str. 732 až 734, 1990). Kromě toho receptory ETa, vyskytující se v cévním hladkém svalstvu, souvisejí s vasokonstrikcí a souvisely s nemocemi kardiovaskulárními, ledvinovými a s nemocemi centrálního nervového systému, zatímco receptory ETb jsou uloženy na cévním endotheliu, a jsou spojovány s vasodilatací (Takayanagi a kol., FEBS Lettrs. 282, str. 103 až 106, 1991) a souvisely s bronchokonstriktivními poruchami.

Vlivem rozdělení receptorových typů a rozdílné afinity každého isopeptidu ke každému typu receptoru, mění se aktivita endothe1inových isopeptidů v různých tkáních. Napříkld endothelin-1 brání vazbě endothe1inu-1 značeného isotopem ¹²⁵ jodu v kardiovaskulárních tkáních 40-násobně až 700-násobně mocněji než endothe1in-3. Vazbě endothelinu-1, značeného isotopem ¹²⁵ jodu v nekardiovasku1árních tkáních, jako jsou ledviny, nadledvinková žláza a malý mozek, je bráněno stejnou měrou endothel inem-1 a endothe1inem-3, což znamená, že v kardiovaskulární tkáni převažují receptory ETa a receptory ETb převažují v nekardiovasku1árních tkáních.

Hladiny endothelinu v plasmě jsou zvýšené v určitých • · · · • · · · · » · ··· ··· • · · stádiích onemocnění (například mezinárodní přihláška vynálezu WO 94/27979 a americký patentový spis číslo 5 382 569). Hladina endothe1 inu-1 u zdravého jedince, měřená testem radioimunity (RIA), je přibližně 0,25 až 5 pg/ml. Hladiny v krvi endothelinu-1 a jeho prekurzorů, velkého endothelinu jsou zvýšené v případech, jako je šok, infarkt myokardu, angiospasmatická angina, selhání ledvin a v řadě poruch pojivových tkání. U pacientů, prodělávajících hemodialysu nebo transplantaci ledvin nebo trpících kardiogenickým šokem, infarktem myokardu nebo pulmonární hypertensí lze pozorovat až 35 pg/ml (Stewart a kol., Annals Internal Med. 114, str. 464 až 469, 1991). Jelikož endothelin je spíše lokální než systemický regulační faktor, je pravděpodobné, že hladiny endothelinu na rozhraní endothe 1 ium/hl adké svalstvo jsou podstatně vyšší než oběhové hladiny.

Zvýšené hladiny endothelinu byly též naměřeny u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (Yasuda a kol., Amer. Heart J. 119, str. 801 až 806, 1990; Ray a kol., Br. Heart J. 67, str. 383 až 386, 1992). U pacientů se zvýšenou atherosklerosou je oběhová a tkáňová imunoreaktivita endothelinu zvýšená více než dvojnásobně (Lerman a kol., New Rngl. J. Med. 325, str. 997 až 1001, 1991). Zvýšená imunoreaktivita endothelinu souvisela také s Buergerovou nemocí (Kanno a kol., J. Amer. Med. Assoc. 164, str. 2868, 1991) a s Raynaudovým jevem (Zámora a kol., Lancet 336, str. 1144 až 1147, 1990). Zvýšené cirkulační hladiny endothelinu byly pozorovány u pacientů podrobujících se perkutánní transluminární koronární angioplastice (PTCA) (Tahara a kol., Metab. Clin. Exp. 40, str.1235 až 1237, 1991; Sanjay a kol. Circulation 84 (Suppl. 4) str. 726, 1991) a u jedinců s pulmonární hypertensí (Miyauchi a kol., Jpn. J. Pharmacol. 58, str. 279P, 1992; Stewart a kol., Ann. Internal Medicine 114, str. 464 až 469, 1991). Jsou tedy klinická data o lidech podporující korelaci mezi zvýšenými hladinami endothelinu a četnými chorobami.

• · · · • · · ··· ··· ··

Agonisty a antagonisty endothelinu

Jelikož je endothelin spojen s určitými chorobnými stavy a má význam v četných fyziologických jevech, je zájem o sloučeniny, které mohou interferovat s endothelinem nebo potenciálně ovlivňovat činnosti, související s endothelinem, jako jsou interakce s receptory endothelinu a vasokonstrikční působení. Byly identifikovány sloučeniny, které vykazují endothelinové antagonistické působení. Například byl identifikován fermentační produkt Streptomyces misakiensis, označený jako BE-18257B, jako antagonist receptoru ETa. BE-18257B je cyklický pentapeptid cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-I1e-L-Leu-D-Trp), který inhibuje vazbu endothe1 inu-1 značeného isotopem ¹²⁵J v kardiovaskulárních tkáních způsobem závisejícím na koncentraci (ICso 1,4 μΜ v hladkém svalstvu aorty, 0,8 μΜ v komorových membránách a 0,5 pM v pěstovaných buňkách hladkého svalstva aorty), avšak selhává v inhibici vazby na receptory v tkáních, ve kterých receptory ETb převládají v koncentraci až 100 pM. Synteticky byly připraveny cyklické pentapeptidy odvozené od BE-18257B, jako je cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123) a ukázalo se, že vykonávají činnost jako antagonisty receptoru ETa (americký patentový spis číslo 5 114 918, Ishikawa a kol.; též EP Al O 436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (ze 7. října 1991). Studie, které měří inhibici těmito cyklickými peptidy endothe1 inu-1 vazbou na specifické receptory endothelinu ukazují, že tyto cyklické peptidy vážou přednostně receptory ETa. Byly identifikovány jiné peptidy a nepeptidické antagonisty ETa (například americký patentový spis 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195,

082 838). Tyto peptidy zahrnují jiné pentapeptidy, acyltripeptidy, hexapeptidové analogy, některé deriváty antrachinonu, indankarboxylově kyseliny, některé N-pyriminylbenzensulfonamidy, některé benzensu1fonamidy a některé nafta 1ensu1fonamidy (Nakajma a kol., J. Antibiot. 44 str. 1348 až 1356, 1991; Miyata a kol., J. Antibiot. 45, str. 74 až 78, 1992; Ishikawa a • · « · • · • · kol., J. Med. Chem. 35, str. 2139 až 2142, 1992; americký patentový spis číslo 5 114 918, Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al O 569 193; evropský patentový spis číslo EP Al 0 558 258; evropský patentový spis číslo EP Al O 436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (ze 7. října 1991); kanadská zveřejěná přihláška vynálezu číslo 2 067 283, kanadská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 2 071 193;, americký patentový spis číslo 5 208 243; americký patentový spis číslo 5 270 313; americký patentový spis číslo 5 612 359; americký patentový spis číslo 5 514 696; americký patentový spis číslo 5 378715;

Cody a kol., Med. Chem. Res. 3, str. 154 až 162, 1993; Miyata a kol., J. Antibiot 45, str.1041 až 1046, 1992; Miyata a kol., J. Antibiot 45, str. 1029 až 1040, 1992; Fujimoto a kol., až 44, 1992; Oshashi a kol., (1002)

1684 až 1685; evropský patentový spis číslo EP Al O 496 452; Clozel a kol., Nátuře 365, str. 759 až 761 1993; zveřejněná mezinárodní přihláška vynálezu číslo

WO93/O8799; Nishikibe a kol., Life Sci. 52, str. 717 až 724, 1993; a Benigní a kol., Kidney Int. 44, str. 440 až 444, 1993. Četné sulfonamidy, které jsou antagonisty peptidu endothelinu, jsou také popsány v amerických patentoových spisech číslo 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691,

464 853, ve zveřejněných mezinárodních přihláškách vynálezu číslo PCT 96/31492 a WO97/27979.

FEBBS Lett. 305, str. J. Antibiot 45, str

Všeobecně mají identifikované sloučeniny aktivity v testech in vitro jako antagonisty ETa v koncentracích řádově přibližně 50 až 100 μΜ nebo v ještě ménších koncentracích. Řada takových sloučenin působí, jak bylo doloženo na modelech zvířat in vivo.

Antagonisty a agonisty endothelinu jako léčiva

Zjistilo se, že sloučeniny vykazující aktivitu při koncentracích IC50 nebo ECso řádově 10^-4 Qebo nižších ve stan• · • · · · • · · · • · · · · · • · dardních testech in vitro k posouzení aktivity antagonistů a agonistů endothelinu, mají využití jako léčiva (například americké patentové spisy číslo 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195 a 5 082 838). Vzhledem k této aktivitě se má zato, že takové sloučeniny jsou užitečné při léčení hypertense jako je selhání periferální cirkulace, srdečních onemocnění, jako je angína pektoris, kardiomyopatie, arteriosk1erosa, infarkt myokardu, plicní hypertense, vasospasma, vaskulární restenosa, Raynaudova nemoc, mozková mrtvice, jako je spasma mozkové tepny, mozková ischemie, pozdní fáze mozkové spasmy po subarachnoidní hemorrhagii, astma, zúžení průdušnice, selhání ledvin, zejména postischemické selhání ledvin, cyklosporinová nefrotoxicita, jako je akutní selhání ledvin, kolitis, stejně jako ostatní zánětlivá onemocnění, endotoxický šok způsobený endothelinem nebo související s endothelinem, nebo ostatní choroby, kde byl endothe1in implikován.

Vzhledem k četným fyziologickým účinkům endothelinu a jeho souvislosti s některými nemocemi, se má zato, že endothelin má rozhodující úlohu za těchto pathofyziologických podmínek (Saito a kol. Hypertension 15, str. 734 až 738, 1990; Tomita a kol., N. Engl. J. Med. 321, str.1127, 1989; Kurihara a kol. J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5), str. S13 až S17, 1989; Doherty, J. Med. Chem. 35, str. 1483 až 1508, 1992; Morel a kol., Eur. J. Pharmacol 167, str. 427 až 428, 1989). Podrobnější poznání funkce a struktury rodiny endothe1inových peptidů umožní pokrok v léčení chorobných stavů.

K získání dalších poznatků o nemocech zprostředkovaných endothelinem nebo s ním souvisejících, je nutno identifikovat sloučeniny, které upravují nebo mění účinky endothelinu. Identifikace sloučenin, které upravují účinky endothelinu, a působí jako specifické antagonisty nebo agonisty, mohou nejenom objasnit funkci endothelinu, ale mohou poskytnout terapeuticky • · · užitečné sloučeniny. Zejména sloučeniny, které specificky interferují s interakcí endothe1inových peptidů s receptory ETa nebo ETb, by mohly být užitečné při identifikaci podstatných charakteristik endothe1inových peptidů, mohly by napomáhat při konstrukci terapeutických činidel a mohly by být užitečné jako terapeutická činidla, specifická pro určité choroby. Jak bylo uvedeno shora, jsou četné sloučeniny, zejména sulfonamidové sloučeniny, mocnými antagonisty endothelinu a jsou tudíž ideálními klinickými kandidáty. Ke klinickému použití se potřebují mocné sloučeniny optimalizované pro působení in vivo, stejně jako stabilní farmaceutické prostředky a vhodné farmaceutické prostředky pro různé cesty podávání.

Je proto úkolem vynálezu poskytnout sloučeniny, schopné upravovat biologickou aktivitu alespoň jednoho endothe1inových isopeptidů a které působí in vivo. Je také úkolem vynálezu vyvinout sloučeniny, které se mohou použít jako jsou specifické endothe1inové antagonisty in vivo. Je také úkolem vynálezu použít sloučenin, které vykazují specifickou interakci s nebo inhibují interakci endothe1inových peptidů s receptory ETa. Také je úkolem vynálezu vyvinout farmaceutické prostředky, obsahující takové sloučeniny pro ošetřování chorob zprostředkovaných endothe1 inem. Tyto sloučeniny by malý být užitečné jako terapeutická činidla k léčení chorob a poruch zprostředkovaných endothe1inem.

Podstatou vynálezu jsou deriváty sulfonamidů, farmaceutické prostředky obsahující deriváty sulfonamidů a způsoby úpravy interakce mezi endothe1inovým peptidem a ETa a/nebo ETb receptory. Sulfonamidy podle vynálezu jsou substituované nebo nesubstituované thienylsulfonamidy, furanylsulfonamidy a pyrrolylsulfonamidy.

Obzvláště výhodné sulfonamidy podle vynálezu jsou N-isoxazolylthiofensulfonamidy, přičemž je thiofen substituován • · • · · · • · • ·

arylovou skupinou, s výhodou fenylovou skupinou, ve které jsou jen jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny. Zdá se, že takové sloučeniny vykazují větší mocnost, účinnost a biologickou dostpnost, in vivo poločasy a/nebo stabilitu ve srovnání se sloučeninami, kde má arylová skupina více než dva atomy vodíku substituovány, přičemž nemají toxické působení spojené s hydrofobicitou. Kromě toho tyto sloučeniny jeví dobré profily ve standardních testech toxicity in vivo.

Zjistilo se, že pro podávání in vivo je žádoucí dosahovat vhodného stupně hydrofi 1 ici ty, který snižuje možné hemolytické vlastnosti sloučenin. Zjistilo se například, že se toho dosahuje, když je arylová skupina tetrasubstituována, pentasubstituována nebo hexasubstituována, s výhodou pentasubstituována. Pokud je arylová skupina tetrasubstituována, je s výhodou substituována v poloze 2, 4 a 6, přičemž jedním ze substituentů má být polární skupina, například skupina hydroxylová, acetoxyskupina, karboxylová skupina a karboxamidová skupina. Takové substituenty podporují endothe1inovou agonistovou aktivitu a hydrofi 1 icitu sloučenin. Pokud je arylová skupina substituována v poloze 2, 4 a 6 nepolárními skupinami, jako jsou skupiny alkylové, především methylová skupina, je arylová skupina s výhodou pentasubstituována nebo hexasubstituována. V případě pentasubstituované arylové skupiny, má být pátý substituoent v poloze 3 a má to být s výhodou polární skupina, jako je skupina hydroxylová, acetoxyskupina, karboxylová skupina a karboxamidová skupina. Taková substituce je výhodná pro dosažení nejvyšší aktivity při terapeutickém použití.

Takovou substitucí se získají sloučeniny s dobrou biologickou dostupností, s dlouhým poločasem in vivo a/nebo s dobrou účinností in vivo. Jiné než takové optimální substituce a substituenty se mohou zjistit pokusy na vhodných zvířecích mode 1 ech.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce A

Ar² - SO2 - N - Ar¹

H jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo esteru, přičemž znamená

Ar¹ monocyk1 ickou nebo polycyk1 ickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, a 1ky1 karbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, ary 1oxyskupinu, ary 1aminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 12 atomy uhlíku,

Ar² skupinu obecného vzorce

kde znamená _M {CH₂)_mC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_f/ (CH₂)_m(CH = CH){CH₂)_r, (CH₂)_mC(OHCH₂),NH(CH₂),, (CH₂)_m(CH = CH)(CH₂)„ C = N(OH)(CH₂)_r, (CH₂)_mC{O){CH = CH)_sNH(CH₂)_r, CH(OH){CH₂)„ CH(CH₃)C(O)(CH₂)„

CH(CH₃)C(O)(CH₂)_m(CH = CH)(CH₂)_f, (CH₂)_r, (CH₂)_rO, (CH₂)S(O)_n kde znamená n O až 2, C(O)O, kde m, s, r znamená na sobě nezávisle O až 6, s výhodou 0 až 3, přičemž M s výhodou zna^mená (CH₂)_mC(O)(CH₂)₍, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)„ (CH₂)_m(CH = CH)(CH₂)„ (CH₂)_mC(O){CH₂)_sNH(CH₂)_r, {CH₂)_m(CH = CH){CH₂)_r>

C = N(OH)(CH₂)„ CH(OH)(CH₂)„ <CH₂)„ (CH₂)_rO, (CH₂)S(O)_n, C(O)O;

R¹ , R², R³ , R⁴ a R⁵ jsou na sobě nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího skupiny i) nebo ii), přičemž znamená

i) R^{1 *}, R², R³, R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu NHR^38DC, CONR^{3 8} R^{3 9} , nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou. alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aralkylovou, ary 1 a 1ky1ovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu ha 1ogena1ky1ovou, a 1ky1su1finylovou, a 1ky1su1fony 1ovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkenylthioskupinu, alkenylaminoskupinu, alkenyloxyskupinu, skupinu alkeny1su1finylovou, alkenylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou ary 1aminokarbony1ovou, a 1ky1aminokarbonylovou, aminokarbonylovou, (alkylaminokarbonyl)alkylovou, acetoxyskupinu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, karboxyalkylovou, karboxyalkenylovou, alkylsulfonylaminoalkylovou, kyanoalkylovou, acetylovou, acetoxyalkylovou, hydroxyalkylovou, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou, (acetoxy)alkoxyskupinu, (hydroxyJalkoxyskupinu, skupinu formylovou, sulfonylovou, chloridovou, aminokyselinovou, hexosovou, O-glykosidovou, ribosovou, nižší alkylovou, kyanoskupinu, skupinu -(CH2)xC(O)(CH2)x, skupinu -(CH2)x, skupinu -(CH2)xN-nižší alkylovou, -(CH2 )xC(O)NH2 , • · ♦ · · · • ·

D-, L- nebo racemickou aminokyselinovou, primární nebo sekundární amidovou, O-glykosidovou, hexosovou nebo ribosovou, skupinu -S(O2)NH2, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, acetoxyalkylovou, skupinu -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCOOH-, CO2-nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -COC(O)(CH2)xCH3 -(CH2)xN(CH3)2 , skupinu sulfonylchloridovou, skupinu S(O)2NHR^so, skupinu a 1ky1 ary 1ovou, alkylheteroarylovou, C(O)NHR^S0, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M nebo ii) alespoň dva ze symbolů R¹, R², R³, R⁴ a R^s , které jsou substituenty sousedních atomů uhlíku kruhu, vytvářejí spolu alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu, nebo alky1endithioxyskupinu, které jsou popřípadě substituované náhradou alespoň jednoho atomu vodíku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nebo halogen nižší alkylskupinou, a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R^s mají význam uvedený v odstavci i), a alespoň čtyři ze symbolů R¹, R², R³, R⁴ a R^s neznamenají atom vodíku, přičemž platí

a) pokud znamená R¹ a R³ alkylovou skupinu a R⁵ skupinu R²⁰, ke rá je voléna ze souboru zahrnujícího skupí nu arylovou, heteroarylovou, hetorocyklickou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2 a D, L nebo racemickou aminokyselinovou skupinu, ribosovou nebo hexosovou skupinu, skupinu O-g1ykosidovou, sulfonylchloridovou, skupinu -(CH2)xOH, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, Na, skupinu OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ a CONR¹²R¹⁶, pak R² a R⁴ mohou znamenat atom vodíku nebo

b) pokud znamená M skupinu -CONHCfR¹²)(R¹⁶)- pak všechny symboly R¹, R², R³, R⁴ a R^s mohoou znamenat atom vodíku, • · ··· · • ·

c) pokud znamená M skupinu -CONHR⁶-, Ar¹ neznamená isoxazolylovou skupinu, R¹ znamená alkylovou skupinu a R³ a R⁴ vytvářejí alkylendioxyskupinu, pak R² a R^s mohou znamenat atom vodíku r³8 _a r39 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, halogenalkylovou, alky 1 arylovou, heterocyklickou, ary 1alky1ovou, arylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, ary 1oxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou, s výhodou však atom vodíku nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a nižší halogenalkylovou skupinu,

R⁶ atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, především však atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu,

X atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR¹¹ , kde skupina R¹¹ má až přibližně 30 atomů uhlíku a je volena ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, al kinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁵ a S(0)_n R¹⁵ , kde znamená n O až 2,

R¹⁵ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, a 1ky1 ary1ovou, heterocyk1 ickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkiny1ovou,

R¹¹ a R¹⁵ znamená na sobě nezávisle popřípadě jedním nebo několika substituenty substituovanou skupinu Z,

Z znamená atom vodíku, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, al- 19 • « 41

I ·

kinylovou, arylovou, aminokyselinovou, primární nebo sekundární amidovou, skupinu O-glykosidovou, hexosovou, ribosovou, alkylarylovou, a 1ky1heteroary1ovou, heterocyklovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cyk1oa1kiny1ovou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, OCO2 R^{1 6} , SH, S(O)nR¹⁶, kde znamená n O až 2, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, N3, skupinu OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ a CONR^{1 2} R^{1 6} , kde znamená R¹⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, chloridovou, skupinu NHR⁵⁰, alkylarylovou, alkylheteroarylovou nebo skupinu, -(CH2)xOH, přičemž znamená R⁵⁰ atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, R¹² znamená skupinu na sobě nezávisle stejnou jako symbol R¹¹ a Z, atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)nR¹⁷ , kde znamená n O až 2 a R^{1 7} atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, a R¹² a R¹⁶ spolu dohromady skupinu alkenylovou, přičemž jsou skupiny R¹², R^1s a R¹⁶ popřípadě substituovány skupinami uvedenými pro Z.

Symbol Ar¹ tedy znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu s jedním nebo s několika substituenty včetně skupiny alkylové, arylové a substituované arylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo atomu halogenu nebo znamená alkylovou skupinu. Obzvláště znamená Ar¹ alkylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, zvláště skupinu 3- nebo 5-ixoxazolylovou a pyri20 dazinylovou avšak také skupinu thiazolylovou, včetně 2-thiazolylové skupiny, skupinu pyrimidinylovou včetně 2-pyrimidinylově skupiny nebo substituované skupiny benzenové včetně aryloxyskupinou substituovaných benzenových skupin nebo znamená tricyklickou skupinu obsahující popřípadě heteroatomy. Výhodné jsou sodné soli sloučenin podle vynálezu.

Ve všech sloučeninách obecného vzorce A má alespoň jeden ze symbolů R¹ a R^s jiný význam než atom vodíku.

Symbol X znamená s výhodou atom síry a M s výhodou skupinu vzorce * o

o o

o kde znamená R⁴⁰ s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou, halogenalkylovou, výhodněji skupinu nižší alkylovou, nižší alkoxyskupinu, nebo halogen nižší alkylovou skupinu a ještě výhodněji atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, především skupinu methylovou nebo ethylovou a nejvýhodněji atom vodíku.

Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce A, kde znamená M skupinu vzorce C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH₂CH2C(O)(CH)2, nebo CH2CHC(O)CH2 a především skupinu vzorce

Nejvýhodněji znamená symbol Ar² skupinu obeného vzorce • · · · » • · ·»· · ··

kde znamená W nejvýhodněji skupinu CH2 nebo NH.

Ve všech případech nejsou sloučeniny podle vynálezu vo lény ze souboru zahrnujícího

N-(4-chlor-3-met hy1-5-i soxazoly1)-2-(3-kyanomethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbony12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-karboxy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methansu 1f ony 12.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyet hy1)2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonami d, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethy12.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbony12.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxy12.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methansu 1fonyl2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, • · . i • · · · · · • · < * ··

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyethy1)2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methyl2.3.4- 1rimethoxyfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl2,3,4,-t r imethoxyfeny1aminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-met hy1-5-i soxazoly1)-2-(6-methoxykarbony 12.3.4- t r imethoxyfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxyl2,3,4-t r imethoxyfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methansu 1fony 12,3,4-t r imethoxyfeny 1aminokarbonyl)thiof en-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-kyanomethy12,3,4-t rimethoxyf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethy1)2,3,4-t r imethoxyf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(6-kyano2.3.4- t r imethoxyfeny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methy12.3.4- trimethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl2.3.4- t r imethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methoxykarbony 12.3.4- trimethoxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxyl2.3.4- t r imethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-ch1or-3-met hyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methansulfonyl2,3,4-t r imethoxyf eny1acety 1)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethyl2,3,4-t rimethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethy1)2,3,4-t r imethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methy1-3,4-(methylen dioxy)-2-methoxyfeny laminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazoly1)-2-(6-acetyl-3,4-(methylen • · · · « · · · • t · • » * · • · · φ « · φ · dioxy)-2-methoxyfeny laminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-methoxykarbony1-3,4(methy1endioxy)-2-methoxyfeny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxy1-3,4-(methy1en dioxy)-2-methoxyfeny laminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methansu 1fony 1- 3,4(methylendioxy)-2-methoxyf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomet hy1-3,4-(me thy lendioxy)-2-methoxyf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-(2-hydroxyethy1)-3,4(methylendioxy)-2-methoxyfenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid ,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano-3,4-(methy1endioxy ) -2-methoxyf eny lam i nokarbony 1 )thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2,6-dimethyl-3,4-(methy1endioxy)-2-methoxyfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-acetyl-3,4-(methylendíoxy)-2-methy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxykarbony1-3,4(methylendioxy)-2-methy1 feny laminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxy1-3,4-(methylen dioxy)-2-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-ch1or-3-me thyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methansulfonyl-3,4(methylendioxy)-2-methy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethy1-3,4-(methy lendioxy)-2-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethy1)-3,4(methylendioxy)-2-methylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-kyano-3,4-(methylendioxy )- 2-me thy 1 f enylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, • · · · • · • « ·

Ν-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxy-3,4-(methylendioxy)-2-met hyl f enylamínokarbony 1)thiofen-3-su1fonamid,

N-(4-ch1oř-3-met hy1-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano-3,4-(methy1endioxy)-2-methy1feny1aminokarbony 1)thiof en-3-su1f onamid,

N-(4-chlor-3-met hyl-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazo1yl)-2-(2-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methylfenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-met hy1-5-i soxazolyl)-2-(2-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methy1-3,4-(methy1endioxy)-2-methoxyf eny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methoxycarbony 1-3,4(methylendioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiof en-3-su1f onamid,

N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazoly1)-2-(6-karboxy1-3,4-(methy1endioxy)-2-methoxyf eny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methansu 1fony 1-3,4(methylendioxy)-2-methoxyfeny 1acetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethyl3,4-(methy1endioxy)-2-methoxyfeny lácetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethy1)3.4- (methy1endioxy)-2-methoxyfeny 1acetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano3.4- (methy1endioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2,6-dimethy 13.4- (methylendioxy)f enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl3.4- (methy1endioxy)-2-methy1feny1acety1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxycarbony13.4- (methy1endioxy)-2-methylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxy13.4- (methy1endioxy)-2-methy1f enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-me thansu 1fony 125 « · · · · · fc.

3.4- (methylendioxy)-2-methy1 feny 1acetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethyl3.4- (methylendioxy)-2-methy1fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-met hy1-5-i soxazoly1)-2-(6-(2-hydroxyethy1)3.4- (methylendioxy)-2-methylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxy3.4- (methylendioxy)-2-methylf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazo1y1)-2-(2-kyano3.4- (methy1end ioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-met hy1-5-i soxazoly1)-2-(2-acetyl3.4- ( methylend ioxy)-2-methylf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(2-acetyl3.4- ( met hylend ioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-ch1or-3-met hy1-5-i soxazoly1)-2-(2,6-bis(kyanomethy13.4- (methy1end ioxy)f eny1aminokarbonyl)t hiofen-3-sulfonamid.

Se zřetelem na shora uvedené podmínky jsou výhodnými deriváty sulfonamidu obecného vzorce I spadajícím pod obecný vzorec A, jejich farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery nebo

Ar

(I) • · ·

X SOyNH kde znamená

Ar¹ monocyk1 ickou nebo polycyklickou, s výhodou monocyklickou nebo kondenzovanou bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, ary 1oxyskupinu, ary 1aminoskupinu, ary1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 12 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou s výhodou atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina nebo aromatická skupina a

R¹ až R⁵ mají shora uvedený význam.

S výhodou znamená Ar¹ pětičlenný nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh nebo kondenzovanou bicyklickou sbustituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu, s výhodou skupinu isoxazolylovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou a zvláště skupinu 3-isoxazo1y1ovou, 5-isoxazolylovou, benzo-1,27-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyrazinylovou nebo benzo-1,2,7-oxadi27 • * · · · · · • · · · · · * « · »· · · · · · · • · · ♦ * · ·· · » · · ·* azol-4-ylovou.

Symbol W znamená skupinu =C(halogen)2, -(CHaJx-, =N(nižší alkyl), -C(O)-, =C(nižší alkyl)2, -NH-, =NCOR¹⁶, -NHC(Ri²)(R¹⁶ )-, =NCO2R¹⁶, -CH2- nebo =CHR⁶ a x vždy O až 3.

Význam symbolů R¹ , R² , R³ , R⁴ a R⁵ je volen na sobě nezávisle z významů symbolu Z, shora uvedených, nebo vždy dva symboly mohou vytvářet kruh obsahující jeden nebo několik heteroatomů. Symbol R⁶ znamená atom vodíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu alkylovou, nebo arylovou, s výhodou atom vodíku, methylovou nebo karboxymethylovou skupinu.

Ve všech případech znamená X s výhodou atom síry.

skupinu obecného výhodou znamená

Ar¹ isoxazolylovou

znamená skupiny i), ii) nebo iii) kde R^A a R⁸

i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alky 1thioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary1thioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou ary 1 karbony 1ovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž • · • · ·· · · · to · · · · · • · ···* · · ··· to·· ·· ·· ·· 49 alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, i i ) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo iii) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.

S výhodou znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.

Výhodnými jsou sloučeniny splňující podmínku, že v případě, kdy Ar¹ znamená oxazolylovou skupinu, zvláště 4-chlor-3methyl-5-isooxazolylovou skupinu a W skupinu -NH-,

a) jestliže R¹ R³ a R⁵ znamená methylovou skupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R² skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethylovou,

b) jestliže R¹ znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu když R² a R³ vytvářejí methylendioxyskupinu, R² a R³ znamená methoxyskupinu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R^s methylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou, kyanomethylovou nebo 2-hydroxyethylovou a neznamená methoxyskupinu, když R¹ znamená methylovou skupinu,

c) jestliže R¹ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R² a R³ spolu methylendioxyskupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R⁵ methylovou skupinu, nebo methoxyskupinu, • « · · · , • 4 • a « a

d) jestliže R¹ znamená kyanomethylovou skupinu, R² a R³ spolu vytvářejí methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ kyanomethylovou skupinu a s další podmínkou, že v případě kdy Ar¹ znamená 4-chlor-3methyl-5-isoxazolylovou skupinu a W skupinu -CH2-,

a) jestliže R¹ , R³ a R⁵ znamená methylovou skupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R² skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbony1ovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethy1ovou,

b) jestliže R¹ znamená methoxyskupinu když R² a R³ znamená methoxy nebo spolu vytvářejí methy1endioxyskupi nu, nebo methylovou skupinu, když R² a R³ znamenají spolu dohromady methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ (i) skupinu methylovou, acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou, kyanomethylovou nebo 2hydroxyethylovou a přídavně (ii) neznamená methoxyskupinu nebo kyanoskupinu, když R¹ znamená methylovou skupinu a (iii) neznamená kyanoskupinu, když R¹ znamená methoxyskupinu a R² a R³ znamenají spolu dohromady methylendioxyskupinu,

c) jestliže R¹ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R² a R³ spolu methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ methylovou skupinu, nebo methoxyskupinu.

Vnález zahrnuje deriváty sulfonamidů obecného vzorce II spadajících pod obecný vzorce A, jejich farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery

Ar'

(ll) nebo

kde Ar¹ má shora uvedený význam a R⁷ má význam jako R¹ , R⁸ má význam jako R³, R⁹ má význam jako R⁴ a R¹⁰ má význam jako R⁵. S výhodou znamená Ar¹ pětičlenný nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh nebo kondenzovanou bicyklickou sbustituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu, zvláště skupinu3-isoxazolylovou, 5-isoxazolylovou, benzo-1,2-7-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyrazinylovou nebo benzo-1,2,7-oxadiazo1-4-y1ovou, především skupinu 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylovou nebo skupinu 4-chlor

5-methyl-5-isoxazolylovou a W skupinu -NH-, =NCO2R¹⁶, =NCOR¹⁶, -NHCÍR¹²)(R¹⁶) nebo -CH2- v případě, kdy R⁹ znamená hydroxylovou skupinu.

Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu, kde znamená R⁹ nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, popřípadě nesubstituovanou nebo substituovanou alkoxyskupinu, skupinu OC(O)R¹⁶, OCO2R¹⁶, NR¹²R¹⁶ a S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, s výhodou skupinu alkoxykarbonyl a 1 ky 1 ovou , karboxyalkylovou, dialkylaminoalkylovou, alkylsulf ony 1 aminoskupinu a aminosu1fonylovou skupinu za podmínky, že v případě, kdy W znamená skupinu -NHC(R^X2)(R¹⁶)- může R⁷, R⁸ , R⁹ a R¹⁰ znamenat atom vodíku.

Symboly R⁷, R⁸ a R¹⁰ znamenají s výhodou skupinu alkylovou, ha 1ogena1ky1ovou, polyhalogenalkylovou, alkenylovou ma31 • · · · • · jící jednu nebo dvě dvojné vazby, alkinylovou mající jednu nebo dvě trojné vazby, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, výhodněji však skupinu nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou nebo arylovou skupinu, avšak nejvýhodněji methylovou skupinu. Sulfonamidy podle vynálezu jsou s výhodou thiofen-3-sulfonamidy.

Podle určitého provedení sloučenin obecného vzorce II platí podmínka, že Ar¹ znamená 4-chlor-3-methy1-5-isoxazo1y1ovou skupinu a W skupinu -NHjestliže R⁷ , R⁸ a R¹⁰ znamená methylovou skupinu, pak neznamená R⁹ skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethylovou skupinu, jestliže R¹⁰ znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu, když R⁸ a R⁹ vytvářejí methylendioxyskupinu a R⁸ a R⁹ methoxyskupinu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu, pak R⁷ neznamená skupinu methylovou, kyanoskupinu, skupinu acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansu1fonylovou, kyanomethylovou nebo 2-hydroxyethylovou a neznamená methoxyskupinu, když R¹⁰ znamená methylovou skupinu, jestliže R¹⁰ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R⁸ a R⁹ spolu methylendioxyskupinu, neznamená R⁷ methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a jestliže R¹⁰ znamená kyanomethylovou skupinu a R⁸ a R⁹ spolu methylendioxyskupinu, neznamená R⁷ kyanomethylovou skupinu, přičemž platí další podmínka, že R⁷, R⁸, R⁹ a R¹° mohou znamenat atom vodíku, když W znamená skupinu -NHCÍR¹²)(R¹⁶)-.

Ještě výhodnějším provedením jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde skupiny symbolu R⁷ , R⁸ , R⁹ a R^lt5 neobsahují kyanoskupinu a. W neznamená skupinu -CH2-. Výhodnost takových sloučenin spočívá kromě jiného v tom, že vykazují zlepšené toxikologické profily ve srovnání s jinými sloučeninami obecného vzorce II.

Jiným provedením sloučenin obecného niny obecného vzorce III vzorce A jsou slouče-

kde Ar¹ má shora uvedený význam. Zvláště znamená

Ar¹ pětičlenný nebo šestičlenný substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh, s výhodou skupinu 3-oxazolylovou, 5-oxazolylovou, benzo-1,27-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyrazinylovou nebo benzo-1,2,7oxadiazol-4-ylovou.

• « · · · · • · • · · ·

X zvláště atom síry,

G a R na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -(CH2 )xC(O) (CH2 )x , -(CH2)x, (CH2)xN-nižší alkylovou, -(CH2 )xC(O)NH2, D-, L- nebo racemickou aminoskupinu, primární nebo sekundární amidoskupinu, O-glykosidovou, hexosovou nebo ribosovou skupinu, skupinu

-S(O)2NH2, hydroxy1 skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acetoxyalkylovou skupinu, skupinu

-(CH2)xCOOH, -(CH2)xCOOH-, C02-nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -COC(O)(CH2)xCH3 , -(CH2)xN(CH3)2, sulfony 1 chloridovou skupinu, skupinu S(O)2NHR^so, skupinu alkylarylovou, alky1heteroary1ovou, G(O)NHR^S0, -(CH2)xOH nebo skupinu -C(O)N(Η)Ν(Η)Μ,

M atom vodíku nebo skupinu R^s0,

R^so atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu ,

R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu G nebo R,

W skupinu =C(halo)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(nižší alkyl), —C(O)—, =C(nižší alkyl )2, kde znamená každé x na sobě nezávsle O až 3.

Ještě jiným provedením sloučenin obecného vzorce A jsou sloučeniny obecného vzorce IV z^Ar' ⁷ r‘ M^e i L o

o—/ (IV) • ·

nebo

Me

Cx° ^Ar' ^XS SO7NH (IV) kde Ar¹ má význam shora uvedený, přičemž s výjimkou kdy R⁶ znamená atom vodíku, neznamená Ar¹ skupinu 4-chlor-3-methy1-5isoxazolylovou, 4-chlor-5-methy1-3-isoxazolylovou nebo 3,4-dimethyl-5-isoxazolylovou. S výhodou znamená Ar¹ skupinu benzo1,2,7-oxadiazo1-4-y1ovou nebo 2-methoxy-3-pyrazinylovou v případě, kdy znamená R⁶ atom vodíku. Symbol R⁶ znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž s výhodou znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, především skupinu methylovou nebo karboxymethylovou.

Podle jiného provedení v obecném vzorci IV znamená Ar¹ skupinu 1,2,7-oxadiazol-4-ylovou nebo 2-methoxy-3-pyrazinylovou v případě, kdy znamená R⁶ atom vodíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž s výhodou znamená skupinu methylovou nebo karboxymethylovou.

Ještě jiným provedením sloučenin obecného vzorce A jsou sloučeniny obecného vzorce V

Ar’

Me (V) nebo

kde Ar¹ má shora uvedený význam. Zvláště znamená

Ar¹ skupinu 4-chlor-3-methy1-5-oxazolylovou,

W skupinu -NH- a

R²⁰ skupinu arylovou, heteroarylovou, heterocyklickou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, zbytek D,L racemické aminokyseliny, skupinu ribosovou nebo hexosovou, O-glykosidovou , su 1 f ony 1 ch 1 or idovou , -(CH2)xOH, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, N3 , skupinu OR¹⁶ , R¹²NCOR¹⁶ a CONHR¹²R¹⁶,

R^{1 6} atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkiny lovou ,

R¹² atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)_nR¹⁷, kde znamená n 0 až 2,

R¹⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, ar- 36 • · · · · alkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, a R¹², R¹⁵ a R¹⁶ jsou popřípadě substituovány jakoukoliv skupinou ze souboru významů symbolu Z.

S výhodou znamená R²⁰ skupinu CONH2, skupinu COOH nebo fenylovou skupinu.

Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodnými sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují endothelinem zprostředkovávanou aktivitu o přihližně 50 % v koncentracích nižších než 10 μΜ. Výhodnějšími jsou sloučeniny, které inhibují nebo zvyšuj í endothelinem zprostředkovávanou aktivitu o přihližně 50 % v koncentracích nižších než 1 μΜ, ještě výhodněji v koncentracích nižších než 0,1 μΜ, ještě výhodněji v koncentracích nižších než 0,01 μΜ a nejvýhodněji v koncentracích nižších než 0,001 μΜ. Připomíná se a jak bude níže popsáno, koncentrace ICso stanovená při testech in vitro je nelineární funkcí inkubační teploty. Výhodné uvedené hodnoty se týkají testu provedených při teplotě 4 *C. Jestliže se testy provádějí při teplotě 24 °C, pozorují se poněkud vyšší hodnoty (tabulka I) koncentrací ICso. V souhlase s tím jsou koncentrace ICso přibližně desetkrát vyšší. Kromě toho se na standardních zvířecích modelech provádějí zkoušky ke nalezení sloučenin, které vykazují nejvyšší biologickou dostupnost a stabilitu.

Jako nejvýhodnější se uvádějí sloučeniny, které jsou ETa selektivní, to znamená, že vykazují vzájemné působení s ETa receptory při podstatně nižších koncentracích (při hodnotě ICso alespoň přibližně desetkrát nižší, s výhodou stokrát nižší) než je jejich vzájemné působení s ETb receptory. Výhodné jsou zvláště sloučeniny, které vykazují vzájemné působení s ETa při hodnotě ICso nižší než 10 μΜ, s výhodou nižší než 1 μΜ, ještě výhodněji v koncentracích nižších než 0,1 μΜ, avšak • · s ETb při hodnotě ICso větší než přibližně 10 μΜ, nebo sloučeniny, které vykazují vzájemné působení s ETb při hodnotě ICso menší než přibližně 10 μΜ, výhodněji v koncentracích nižších než 1 μΜ a nejvýhodněji 0,1 μΜ avšak při vzájemném působení s ETa při hodnotě ICso větší než přibližně 10 μΜ.

Podle vynálezu jsou také zajímavé všechny farmaceuticky vhodné deriváty sloučenin podle vynálezu, včetně solí, esterů, kyselin a zásad, sovátů, hydrátů a prodrog su1fonamidů podle vynálezu. Jakožto výhodné, farmaceuticky přijatelné soli se uvádějí příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení, aminové soli, například soli se zásadami zahrnujícími N,N-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, amonium, diethano1 amin a jiné hydroxyalkylaminy, ethylendiamin, N-methy1glukamin, prokain, N-benzylfenylethylamin, 1-para-chlorbenzy1-2-pyrrolidin1’-ylmethylbenzimidazol, diethylamin a jiné alkylaminy, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, soli alkalických kovů, jako jsou příkladně lithium, sodík a draslík, soli kovů alkalických zemin, jako jsou příkladně barium, vápník a hořčík, soli přechodových kovů, jako jsou příkladně zinek a jiné kovy, jako jsou příkladně natriumhydrogenfosfát, dinatriumfosfát, s výhodou soli alkalických kovů a především sodná sůl. Dále také soli s minerálními kyselinami, příkladně hydrochloridy a sulfáty a soli organických kyselin, jako jsou příkladně acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Soli alkalických kovů zvláště sodné soli, jsou podle vynálezu výhodné. Nejvýhodnější jsou sodné soli. Veškeré shora uvedené soli jsou uváděny však příkladně a nikoliv se záměrem na jakémkoliv omezení.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro podávání vhodným způsobem a prostředků obsahujících účinné koncentrace alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli, esteru, kyseliny nebo zásady, solvátu, hydrátu a prodrogy sulfonamidů, s výhodou soli především • · • · · · • · • · sodné soli, příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení, natriumhydrogenfosfátové soli, především však sodné soli, které uvolňují účinné množství k ošetřování stavů jako jsou hypertense, mrtvice, kardiovaskulární onemocnění, srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu, pulmonární hypertense, erythropoietinem zprostředkovávaná hypertense, respirační onemocnění, zánětlivá onemocnění včetně asthma, bronchokonstrikce, ofthalmická onemocnění včetně gluakomu a nepřiměřené ledvinové perfuse, gastroenterická onemocnění, selhání ledvin, endotoxinový šok, menstruační poruchy, porodní stavy, rány, anafy1 akt ický šok, hemorrhagický šok a jiné nemoci, na kterých se podílí endothelinem zprostředkovávaná odezva nebo které zahrnují vasokonstrikci nebo jejichž symptomy se mohou zmírňovat podáváním endothe1inového agonistů nebo antagonistu.

Farmaceutické prostředky mají podobu vhodnou pro podávání jakoukoliv žádoucí cestou a zahrnují roztoky, suspenze, emulze, tablety, dispergovatelné tablety, pilulky, kapsle, prášky, suché prášky pro vdechování, prostředky pro pozdržené uvolňování , aerosoly pro nasální a respirační podávání, náplasti pro transdermální podávání a prostředky pro jakékoliv jiné podávání. Farmaceutické prostředky mají být vhodné pro orální podávání, parenterální podávání vstřikováním, včetně subkutánního, intramuskulárního nebo intravenozního vstřikování jako vstřikovatelné vodné, nebo olejové roztoky nebo emulze, prostředky pro transdermální podání a pro podání jinými zvolenými způsoby

Vynález také zahrnuje 1yofi 1 izované prášky sulfonamidových derivátů, způsoby jejich přípravy a prostředky, které je obsahují v rekonstituované podobě lyofi 1 izovaných prášků.

Jakožto výhodné farmaceutické prostředky se uvádějí sterilní lyofi 1izované prášky obsahující farmaceuticky vhodné soli, s výhodou sodné soli, především sodnou sůl sulfonamidu. Výhodné jsou rovněž kapsle a tablety. Obzvláště výhodnými jsou

farmaceutické prostředky, které uvolňují množství účinné pro ošetřování hypertense nebo ledvinové nedostatečnosti. Tato účinná množství a koncentrace jsou účinnými pro zmírňování jakýchkoliv symptomů kterékoliv z poruch.

Podle jednoho provedení jsou farmaceutickými prostředky lyofi 1izované pevné látky obsahující jednu nebo několik solí, s výhodou natriumhydrogenfosfát nebo sodné soli, především sodné soli jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I a přídavně alespoň jednu další látku ze souboru zahrnujícího pufr, jako například sodný nebo draselný fosfát, nebo citrát; solubilizační činidlo například produkt na bázi polyethylenglykol-8-kaprylových kaprových glyceridů (LABRASOL, obchodní produkt společnosti Gattefosse SA, Francie), DMSO, bis(trimethylsilyl)acetamid, ethanol, propylenglykol (PG) nebo polyvinylpyrrolidon (RVR); a cukr nebo jiný uhlohydrát, například sorbitol nebo dextrosa.

Podle jiného provedení mají farmaceutické prostředky pevnou formu, s výhodou formu kapslí nebo tablet. Podle výhodného provedení mají farmaceutické prostředky pevnou formu, s výhodou to jsou kapsle nebo tablety obsahující hmotnostně 10 až 100 %, s výhodou 50 až 95 %, ještě výhodněji 75 až 85 a především 80 až 85 % jedné nebo několika solí, s výhodou natriumhydrogenfosfátu nebo sodné soli, především sodné soli jedné nebo několika su1fonamidových sloučenin obecného vzorce I; 0 až 25 % s výhodou 8 až 15 % excipientu nebo pojidla, jako je například laktosa nebo mikrokrystalická celulóza; přibližně 0 až 10 %, s výhodou přibližně 3 až 7 % rozpty1 ovací ho činidla, například modifikovaného škrobu nebo celulózového polymeru, zvláště sesítěné natriumkarboxymethy1celu1ózy, jako je natriumcrosscarmellosa (Crosscarmellose sodium NF, produkt obchodního názvu AC-DL-SOL společnosti FMC Corporation, Philadelphia, PA) nebo natriumglykolát škrobu; 0 až 2 % mazadla, jako je například stearát hořečnatý, mastek nebo stearát vá40 • · · · · ···* • · · · · ·· ······ • · ♦♦·· · · «·· · · · ·· ·· ·· ·· penatý. Rozptylovací činidlo, jako je natriumkarboxymethylcelulóza nebo natriumglykolát škrobu, umožňují rychlé rozrušení celulózové matrice pro bezprostřední uvolňování účinné látky po rozpuštění povlakového polymeru. Ve všech provedeních přesné množství účinné látky a pomocných přísad se může stanovit empiricky a je funkcí cesty podání a ošetřované poruchy.

Jako příkladné provedení farmaceutického prostředku podle vynálezu se uvádějí kapsle obsahující hmotnostně přibližně 80 až 100 %, s výhodou přibližně 75 až 95 %, výhodněji přibližně 83 % jedné nebo několika solí jedné nebo několika sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I; přibližně 0 až 15 % s výhodou přibližně 11 % excipientu nebo pojidla, jako je například laktosa nebo mikrokrystalická celulóza; přibližně 0 až 10 %, s výhodou přibližně 5 % rozptylovacího činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza nebo natriumglykolát škrobu; a přibližně O až 5 %, s výhodou přibližně 1 % mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro podání přicházejí také v úvahu pevné formy, jako jsou tablety. Jejich přesné množství a složení pracovník v oboru může empiricky stanovit.

Vynález se také týká způsobů používajících takových farmaceutických prostředků pro úpravu vzájemného působení endothe1inového peptidu s ETa a/nebo s ETb receptory. Tyto způsoby jsou založeny na uvádění do vzájemného styku receptorů s jednou nebo s několika formulovanými farmaceuticky aktivními solemi sulfonamidů, s výhodou s formulovanými sodnými solemi sulfonamidů před uváděním do vzájemného styku receptorů s endothelinovým peptidem, současně s uváděním do tohoto styku nebo po uvedení do tohoto styku.

Vynález se také týká způsobů inhibice vazby endothelinového peptidu na endothe1inový receptor. Tyto způsoby jsou založeny na uvádění do vzájemného styku receptoru s jednou nebo s několika sloučeninami nebo s jednou nebo s několika formulo41 * · · · · * · · · • ··· · * · · • ·· 9 9 9 9 9 t • · · 9 · · ♦

99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 vánými farmaceuticky aktivními solemi sulfonamidů před uváděním do vzájemného styku receptorů s endothe1inovým peptidem, současně s uváděním do tohoto styku nebo po uvedení do tohoto styku.

Vynález se také týká způsobů pro ošetřování poruch zprostředkovávaných endothelinem, včetně avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, hypertense, asthma, oční hypertense, glaucoma, nepřiměřené ledvinové perfuse a jiných stavů, které jsou nějakým způsobem zprostředkovávány endothe1inovým peptidem, nebo ošetřování poruch, které zahrnují vasokonstrikci nebo které jsou zmírňovány podáváním endothe1inového agonistů nebo antagon i s tu.

Obzvláště se vynález týká způsobů ošetřování poruch zprostředkovávaných endothelinem podáváním účinného množství sulfonamidů, jeho prodrog nebo jiných vhodných derivátů sulfonamidů. Obzvláště se vynález týká způsobů ošetřování poruch zprostředkovávaných endothelinem, jako jsou hypertense, mrtvice, kardiovaskulární onemocnění, srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu, pulmonární hypertense, erythropoietinem zprostředkovávaná hypertense, respirační onemocnění, zánětlivá onemocnění včetně asthma, bronchokonstrikce, ofthalmická onemocnění včetně gluakomu a nepřiměřená ledvinová perfuse, gastroenterická onemocnění, selhání ledvin, endotoxinový šok, menstruační poruchy, porodní stavy, rány, anafylaktický šok, hemorrhagický šok a jiné nemoci, na kterých se podílí endothelinem zprostředkovávaná odezva, podáváním účinného množství alespoň jednoho sulfonamidů podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Především se vynález týká způsobů ošetřování hypertense a selhání ledvin.

Jako nejvýhodnější se uvádějí způsoby ošetřování prostředky, které obsahují alespoň jeden sulfonamid, který inhibuje vzájemné působení endothe1inu-1 s ETa receptory při hod-

• · · notě ICso nižší než 10 μΜ, s výhodou nižší než 5 μΜ, výhodněji nižší než 1 μΜ, ještě výhodněji nižší než 0,1 μΜ, avšak nejvýhodněji nižší než 0,05 μΜ. Jako další výhodné se uvádějí způsoby ošetřování prostředky, které obsahují farmaceuticky vhodné soli alespoň jednoho sulfonamidů, který je ETa selektivní nebo farmaceuticky vhodné soli alespoň jednoho sulfonamidů, který je ETb selektivní. Způsoby, při kterých se podává sulfonamid, který je ETa selektivní, jsou vhodné pro ošetřování stavů, jako je hypertense a způsoby, při kterých se podává sulfonamid, který je ETb selektivní, jsou vhodné pro ošetřování stavů, jako je asthma, které vyžadují bronchodilataci.

Při takových způsobech ošetřování se podává účinné množství farmaceutického prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství sulfonamidů formulovaného pro podávání orální, intravenózní, lokální a topické pro ošetřování poruch, jako jsou hypertense, kardiovaskulární onemocnění, srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu, pulmonární hypertense, erythropoietinem zprostředkovávaná hypertense, respirační onemocnění, zánětlivá onemocnění včetně asthma, bronchokonstrikce, ofthalmická onemocnění včetně gluakomu a nepřiměřená ledvinová perfuse, gastroenterická onemocnění, selhání ledvin, endotoxinový šok, menstruační poruchy, porodní stavy, rány, anafy1 akt ický na kterých se podílí enTakové množství má být alespoň jednoho symptomů shora uvedených nemocí a poruch.

Vynález se také týká způsobu identifikace a izolace endothe 1 inových receptorových podtypů. Zvláště se vynález týká detekce, rozlišování a izolace endothe1inových receptorů za použití sulfonamidů podle vynálezu.

sok, hemorrhagický šok a jiné nemoci, dothelinem zprostředkovávaná odezva, účinné ke zmírňování nebo k eliminaci

Kromě toho se vynálezu týká způsobů identifikace sloučenin, které jsou vhodné pro použití při ošetřování určitých ne43 • · · · • · · » » w • · 0 « * · • · · Λ 0 · 3 * 0 0 · • «00 * · • 0 0 · · «0 «0 mocí, tedy sloučenin na základě jejich přednostní afinity pro určitý endothe1inový receptorový podtyp.

Vynález se také týká výrobního produktu, který obsahuje obalový materiál a derivát šulfonamidu podle vynálezu, který je účinný pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothe1inem, který antagonizuje působení endothelinu nebo inhibuje vazbu endothe1inového peptidů na ET receptor s ICso menší hodnotou než přibližně 10 μΜ, přičemž obalový materiál obsahuje etiketu uvádějící, že se sulfonamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl používají pro antagonizaci působení endothelinu, pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem nebo pro inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor.

Pokud není uvedeno jinak, mají všechny používané technické a vědecké výrazy o sobě známý význam pro pracovníky v oboru

Výrazem endothe1inový (ET) peptid se vždy mini peptidy, které mají v podstatě aminokyselinovou sekvenci endothe1 inu-1, endothe1inu-2 nebo endothe1inu-3 a které působí jako mocné endogenní vasokonstrikčni peptidy.

Výrazem endothe1inem zprostředkovávaný stav se vždy mini stav, který je způsobován abnormální endothe1 i novou aktivitou nebo stav, při kterém sloučeniny, které inhibují aktivitu endothelinu, mají terapeutické použití. Jakožto takové stavy se příkladně, nikliv však jako jakékoliv omezení, uvádějí hypertense, kardiovaskulární onemocnění, asthma, zánětlivá onemocnění, ofthalmická onemocnění, menstruační poruchy, porodní stavy, gastroenterická onemocnění, selhání ledvin, pulmonárni hypertense, endotoxinový šok, anafylaktický šok a hemorrhagický šok. Endothelinem zprostředkovávané stavy zahrnují také stavy, které jsou následkem terapie činidly, jako jsou erythropoiewtin a činidla potlačující imunitu, která zvyšují hladi-

• · · ny endothelinu.

Výrazem účinné množství nemoci se vždy míní množství, nebo určité snížení symptomů, robným stavem. Takové množství ka nebo se může podávat ství má zrní rnění dávání k podle ošetřovat onemocnění symptomů onemocnění. dosažení takového sloučeniny pro ošetřování určité které je účinné pro zmírňování spojených s nemocí nebo s chose může podávat jako jedna dávrežimu, který je účinný. Množavšak zpravidla se podává pro

Zpravidla je nutné opakované pozmírnění symptomů onemocnění.

Výrazem endothe1inový agonist se vždy míní sloučenina, která podporuje nebo vykazuje biologickou aktivitu spojenou s endothe1inovým peptidem.

Výrazem endothe1inový anagonist se vždy míní sloučenina, jako je droga nebo protilátky, která inhibuje endothelinem stimulovanou vasokonstrikci a kontrakci a jiné fyziologické odezvy zprostředkovávané endothelinem. Antagonist může působit narušováním vzájemného působení endothelinu s receptorem specifickým pro endothelin nebo narušující fyziologickou odezvu nabo biologickou aktivitu endothe1inového isopeptidu, například vasokonstrikci. V rámci vynálezu endothe1inové antagonisty narušují endothelinem zprostředkovávanou vasokonstrikci nebo jiné odezvy nebo narušují vzájemné působení endothelinu se specifickým receptorem pro endothelin, jako jsou ETa receptory, což se zjištuje testy pracovníkům v oboru známými.

Účinnost potenciálních agonistů a antagonistů se může posuzovat testy pracovníkům v oboru známými. Například endothelinová agonistová aktivita se může identifikovat na základě schopnosti stimulovat vasokonstrikci izolované krysí hrudní aorty nebo vrátnicových cévních kruhových segmentů (Borges a kol., Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharamcol. 165, str. 223 až 230, 1989). Endothe1inová anagonistová akti45 • · • · · • · · « » · · « · • · » ♦ · · ······ • · 4··· · • · a · » · * · ·· * ^f ·*' vita se může identifikovat na základě schopnosti narušovat vasokonstrikci. Příkladné testy jsou popsány v příkladové části. Jak shora uvedeno, výhodná ICso koncentrace se vztahuje na testy sloučeniny, která se inkubuje s buňkami, nesoucími ET receptor, při teplotě 4 °C. Hodnoty testu, prováděného inkubací při teplotě 24 ’C jsou méně výhodné. Pro účely porovnání jsou tyto hodnoty vždy poněkud vyšší než koncentrace stanovené při teplotě 4 °C.

Výrazem biologická dostupnost se vždy míní rychlost a míra absorpce. Způsoby stanovení biologické dostupnosti jsou pracovníkům v oboru známé. Například se biologická dostupnost jakékoliv sloučeniny podle vynálezu může stanovovat empiricky podáním sloučeniny zvířeti, následným odebíráním vzorku krve po danou dobu a změřením koncentrace sloučeniny v krvi. Poločas in vivo (ti/2) je definován jako doba pro snížení koncentrace sloučeniny v krvi na polovinu. Stanovení ploch pod křivkou pro intravenózní podávání se může použít pro stanovení ploch pod křivkou pro oráoní podání za získání hodnot biologické dostupnosti (Milo Gibal, Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. vydání, Lea and Sediger, 1991).

Výrazem účinnost se vždy míní maximální účinek, kterého se sloučeninou může dosáhnout. Účinnost se může posuzovat testy pracovníkům v oboru známými. Například se může zjištovat na základě vlastností sloučeniny a jejího receptorového efektorového systému a může se odečítat z křivky koncentrace-efekt. účinnost in vivo se zjištuje na zvířecích modelech. Například se účinnost in vivo popisovaných sloučenin podle vynálezu může stanovovat na základdě hypoxií navozené pulmonární hypertense u krys (DiCaro a kol., Am. J. Physiol. 269, str. L69O až L697, 1995).

Výrazem biologická účinnost nebo bioaktivita endothelinu se vždy míní jakákoliv účinnost nebo aktivita navozená, • · · · • · • · · zesílená nebo ovlivněná endothelinem in vivo. Tento výraz také zahrnuje schopnost vazby na určité receptory a indukovat funkční odezvu, jako je například vasokonstrice. Může se posuzovat stejně jako in vitro testy, jako je dále príkaktivty se uvádějí, nikliv však omezení, vasokonstrikce, vasorelaxace a bronin vivo testy ladně uvedeno. Jako příslušné jako jakékoliv chodilatace. Například se jeví, že ETb je expresován ve vaskulárních endothe1iálních buňkách a může zprostředkovávat vasodilataci a jiné takové odezvy; zatímco ETa receptory, které jsou endothe1in-1-specifické, jsou na hladkých svalech a jsou spojovány s vasokonstrikcí známé pracovníkům v oboru, aktivity (například Spokes a kol (Suppl. 5), str. S191 až

Mohou se používat jakékoliv testy, k měření nebo ke zjišťování takové J. Cardiovasc. Pharmacol 13

S192, 1989; Spinella a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88, str. 7443 až 7446, 1991; Caedell a kol. Neurochem. Int. 18, str. 571 až 574, 1991; a níže uvedené pří klady).

Výrazem ICso se vždy míní množstsví, koncentrace nebo dávka určité testované sloučeniny, při kterých se dosahuje 50% inhibice maximální odezvy, jako je vázání endothelinu na tkáňové receptory, při zkouškách takové odezvy.

Výrazem ECso se vždy míní množstsví, koncentrace nebo dávka určité testované sloučeniny, při kterých se vyvolá na dávce závislá odezva při 50% maximální expresi navození určité odezvy vyvolané nebo zesílené určitou sloučeninou.

Výrazem sulfonamid, který je ETa selektivní se vždy míní sulfonamidy, které vykazují ICso alespoň desetkrát nižší se zřetelem na ETa receptory ve srovnání s ETb receptory.

Výrazem sulfonamid, který je ETb selektivní se vždy míní sulfonamidy, které vykazují ICso alespoň desetkrát nižší se zřetelem na ETb receptory ve srovnání s ETa receptory.

Výrazem farmaceuticky vhodné soli, estery, hydráty, solváty nebo jiné deriváty sloučenin podle vynálezu se vždy míní jakékoliv soli, estery nebo jiné deriváty a prodrogy, které může pracovník v oboru připravit o sobě známými způsoby a také derivatizace za přípravy sloučenin, které se mohou podávat lidem a zvířatům bez podstatnějšího toxického působení a které jsou farmaceuticky účinné. Jakožto farmaceuticky vhodné soli se příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli sodné, draselné, litné, vápenaté a hořečnaté; soli přechodných kovů, jako jsou soli zinku, mědi a hliníku; soli polykationických iontů, jako jsou soli amoniové a substituované soli amoniové a soli organických aminů, jako jsou soli hydroxyalkylaminů a alkylaminů; soli minerálních kyselin, jako jsou hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselin, jako jsou acetáty, laktáty, maláty, tartráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. V úvazu přicházejí také odpovídající estery. Znova se však připomíná, že je shora uvedený výčet toliko příkladný, avšak nijak omezující.

Výrazem sodné soli se vždy míní soli jakékoliv sodné sloučeniny, které obsahují kationt sodíku a které mohou obsahovat další ionty, jako fosforečný iont HPO4²“. Výraz sodné soli znamená specificky, že kationtem je sodík.

Výrazem ošetřování se vždy míní způsob, kterým jsou symptomy nebo stavy, poruchy nebo onemocnění zmírňovány nebo jinak příznivě měněny. Ošetřování také zahrnuje jakékoliv farmaceutické použití sloučenin podle vynálezu, například jako antikoncepčních činidel.

Výrazem zmírňování symptomů určitých poruch podáváním určitých farmaceutických sloučenin se vždy míní jakékoliv ulehčení jak trvalé tak dočasné, nebo úleva nebo zmírnění potíží, které se může přičítat nebo spojovat s podáním sloučenin • · · « · « • · <

<

podle vynálezu.

Výrazem v podstastě čistý se vždy míní dostatečně homogenní, jevící se prostý snadně zjistitelných nečistot podle stanovení standardními analytickými způsoby, jako jsou chromatografie v tenké vrstvě (TLC), gelová e1ektroforéza a vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC), používanými pracovníky v oboru pro posuzování čistoty produktů nebo dostatečná čistota, při které další způsoby čištění nemění zjistitelně fyzikální a chemické vlastnosti, jako jsou enzymatická a biologická aktivita sloučeniny. Způsoby čištění sloučenin, k získaání v podstatě čisté sloučeniny, jsou pracovníkům v oboru známy. V podstatě chemicky čistá sloučenina však může obsahovat směs stereoisomerů. V takových případech může další čištění zvyšovat specifickou aktivitu sloučeniny.

Výrazem biologická aktivita se vždy míní aktivita in vivo sloučeniny nebo fyziologická odezva, která je výsledkem po podání in vivo sloučeniny, farmaceutického prostředku nebo jejich směsi. Biologická aktivita proto zahrnuje terapeutické působení a farmaceutickou aktivitu takové sloučeniny, farmaceutického prostředku nebo jejich směsi.

Výrazem zvýšená stabilita prostředku se vždy míní, že procento aktivní sloučeniny ve farmaceutickém prostředku, stanovené pro pracovníky v oboru o sobě známými způsoby, například vysoce účinnou kapalinovou čhromatografií nebo plynovou čhromatografií po dannou dobu po přípravě farmaceutického prostředku je procento aktivní sloučeniny ve farmaceutickém prostředku výrazně vyšší než v jiném farmaceutickém prostředku ve stejném období po jeho přípravě. V tomto případě prostředky podle vynálezu mají zvýšenou stabilitu než prostředky známé ze stavu techniky.

Výrazem prodroga se vždy míní sloučenina, která po po- 49 • · · · · · dání in vivo metabi1izuje nebo se jinak mění na biologicky, farmaceuticky nebo terapeuticky aktivní formu sloučeniny podle vynálezu. Pro výrobu prodrogy se farmaceuticky aktivní sloučenina modifikuje tak, že se aktivní sloučenina generuje biologickými procesy. Prodroga může být určena k úpravě metabolické stability nebo pro transportní charakteristiky drogy, k maskování vedlejších účinků nebo toxicity, ke zlepšení chuti drogy nebo k úpravě jiných charakteristických vlastností drogy. Na základě farmakodynamických procesů a drogového metabolismu in vivo je pracovník v oboru schopen farmaceuticky aktivní sloučeninu převádět na její prodrogu (například Noggrady, Médieinal Chemistry and Biological Approach, Oxford University Press, New York, str. 388 až 392, 1985). Například sukcinylsulfathiazol je prodrogou 4-amino-N-(2-thiazoy1)benzensu1fonamidu (sulfathiazol), která mění transportní charakteristiky.

Výrazem kyselinový isoster se vždy míní skupina, která se výrazně ionizuje při faziologické hodnotě pH. Jakožto příklady vhodných kyselinových isosterů se uvádějí sulfoskupina, fosfonoskupina, skupina alkylsulfonylkarbamoylová, tetrazolylová, arylsulfonylkarbamoylová nebo heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina.

Výrazem halogen se vždy míní atom halogenu, tedy atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem pseudohalogen se vždy míní zbytky sloučenin, které se chovají podobně jako atomy halogenu. Takové sloučeniny se používají stejným způsobem a zpracovávají se stejným způsobem jako halogenidy (X, kde X znamená atom halogenu, například chloru nebo bromu). Jakožto pseudohalogenid se příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát a azid.

Výrazem alkyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku v řetězci. Výhodnými alkylovými skupinami jsou nižší alkylové skupiny, které obsahují v rětězci 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem rozvětvená se míní, že alespoň jedna nižší alkylová skupina, například methylová, ethylová nebo propylová skupina, je vázána na lineární alkylový řetězec. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo na sobě nezávisle substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu karboxylovou, formylovou, sulfoskupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu nebo iminoskupinu. Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, skupina methanoové kyseliny, ethanoové kyseliny, propanoové kyseliny, ethansulfonové kyseliny a ethansulfonové kyseliny.

Výrazem nižší ve spojení se skupinou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou se vždy míní skupina s přibližně 6 atomy uhlíku nebo s nižším počtem atomů uhlíku. Tímto výrazem ve spojení s arylovou nebo heteroarylovou skupinou se vždy míní, že skupina obsahuje nejvýše 6 atomů v kruhu. Nižší alkylová, nižší alkenylová a nižší alkinylové skupina obsahuje méně než 6 atomů uhlíku v kruhu. Výhodné sloučeniny podle vynálezu obsahují jako alkylové, alkenylové a alkinylové podíly nižší alkylové, nižší alkenylové a nižší alkinylové podíly.

Výrazem alkenyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina nebo podíl mající dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku v řetězci. Výhodné alkenylové skupiny mají v řetězci 2 až přibližně 4 atomy uhlíku. Výrazem rozvětvená se míní, že alespoň jedna nižší alkylová skupina, nebo nižší alkenylová skupina je vázána na lineární alkenylový řetězec. Alkenylová skupina může být nesubstituovaná nebo na sobě nezávisle substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu karboxylovou, formylovou, sulfo« · skupinu, sulfinoskupinu, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu nebo iminoskupinu. Jakožto příklady alkenylových skupin se uvádějí skupina ethenylová, propenylová, karboxyethenylová, karboxypropenylová, sulfonoethenylová a sulfonoethenylová skupina.

Výrazem alkinyl se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina nebo podíl mající trojou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku v řetězci. Výrazem rozvětvená se míní, že alespoň jedna nižší alkylová skupina, nebo nižší alkenylová skupina nebo nižší alkinylová skupina je vázána na lineární alkinylový řetězec. Jakožto příklady alkinylových skupin se uvádějí skupina ethinylová.

Výrazem aryl se vždy míní aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový kruhový systém nebo podíl se 3 až 15 nebo 16 atomy uhlíku, s výhodou se 5 až 10 atomy uhlíku. Jako příklady arylové skupiny se tuovaná fenylová skupina, naftylová skupina, přičemž uvádějí skupina fenylová, substinaftylová skupina, substituovaná substituenty jsou nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo atom halogenu. Jakožto výhodné arylové skupiny se uvádějí skupiny, které obsahují méně než 7 atomů uhlíku v kruhu.

Výrazem například alkyl, alkoxy, karbonyl se vždy míní pracovníkům v oboru o sobě známé takto označované skupiny. Například se alkylovou skupinou nebo podílem míní nasycená uhlovodíková skupina s jedním nebo s několika atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklický řetězcem nebo cyklická skupina. Výrazem alicyklická skupina se míní arylové skupiny, které jsou cyklické.

Výrazem cykloalkyl se vždy míní nasycená cyklická uhlovodíková skupina nebo podíl. Výrazem cykloalkenylová skupí- 52 • · · · • · · • · · • · · · · · • ·

• · * « · · · « • · · · « * · · na a cykloalkinyIová skupina se vždy míní cyklická uhlovodíková skupina s nenasycenou dvojnou nebo trojnou vazbou. Cyklické podíly mohou mít jeden kruh nebo dva nebo několik kondenzovaných kruhů.

Výrazem cykloalkenyl se vždy míní nearomatický monocyklický nebo polycyklický kruhový systém nebo podíl se dvjnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku a mající 3 až 10 atomů uhlíku. Jako příklady monocyk1 ických cykloalkenylových skupin se uvádějí cyklopentenyIová nebo cyklohexenyIová skupina, přičemž výhodnou je cyklohexenyIová skupina. Jakožto příklad multicyklické cykloalkenylové skupiny se uvádí skupina norbornylethylová. Cykloalkenylová skupina může být na sobě nezávisle substituována jedním nebo několika atomy halogenu.

Výrazem halogenalky1 se vždy míní nižší alkylová skupina nebo podíl s alespoň jedním atomem vodíku nahrazeným atomem halogenu jako například skupina chlormethylová, trifluormethylová a 1-chlor-2-fluorethy1ová skupina.

Výrazem halogenalkoxy se vždy míní skupina RO-, přičemž R znamená halogenalkylovou skupinu.

Výrazem karboxamid becného vzorce R_PCONH2 , skupinu, s výhodou nižší a p O nebo 1.

se vždy míní skupina nebo podíl okde znamená R alkylovou nebo arylovou alkylovou nebo nižší arylovou skupinu

Výrazem alkylaminokarbonyl se vždy míní skupina -C(O)NHR, kde znamená R atom vodíku, alkylovou s výhodou nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší arylovou skupinu.

Výrazem dialkylaminokarbonyl se vždy míní skupina -C(O)NR’R, kde znamená R’a R na sobě nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu s výhodou nižší alkylovou nebo nižší arylovou • · • · skupinu; výraz karboxamid zahrnuje také skupinu NR’COR.

Výrazem alkoxykarbonyl se vždy míní skupina -C(O)OR, kde znamená R atom vodíku, alkylovou s výhodou nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou nižší arylovou skupinu.

Výrazem alkoxy a thioakoxy se vždy míní skupina R0- a RS-, kde znamená R alkylovou nebo arylovou skupinu s výhodou nižší alkylovou nebo nižší arylovou skupinu.

Výrazem aminokarbonyl se vždy míní skupina -C(O)NH2.

Výrazem alkylaminokarbonyl se vždy míní skupina -C(O)NHR, kde znamená R alkylovou nebo arylovou skupinu s výhodou nižší alkylovou nebo nižší arylovou skupinu.

Výrazem alkoxykarbonyl se vždy míní skupina -C(O)OR, kde znamená R alkylovou s výhodou nižší alkylovou skupinu.

Výrazem cykloalkyl se vždy míní nasycená cykloalkylová skupina nebo podíl.

Výrazem alkylendioxy se vždy míní skupina -O-alkyl-O-, přičemž alkylový podíl je shora charakterizovaný. Analogem alkylendioxyskupiny se míní alkylendioxyskupina, ve které jsou jeden nebo oba atomy kyslíku nahrazeny podobně se chovajícími atomy nebo skupinami, jako jsou atom síry, dusíku, skupina NH nebo atom selenu. Příkladem takové skupiny je skupina ethylenbis(su1fandiy1)ová. Alkylenthioxyskupinou je skupina -S-alkyl-Ο-, -O-alkyl-S- a alkylendithioxyskupinou je skupina -S-alkyl-S-.

Výrazem heteroarýl se vždy míní aromatický monocyklický nebo kondenzovaný kruhový systém, kde jeden nebo několik atomů uhlíku v kruhovém systému je nahrazen alespoň jedním jiným atomem, jako je například atom dusíku, kyslíku nebo síry. Vý54 • · · • · · · · « · · · • » · · · · · • » toto · * hodné cyklické skupiny obsahují jeden nebo dva kondenzované kruhy s přibližně 3 až 7 členy v každém kruhu. Podobně jako arylové skupiny, jsou heteroarylové skupiny substituovány nebo nesubstituovány. Jako příklady heteroarylových skupin se uvádějí skupina pyrazinylová, pyrazolylová, tetrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, chinolinylová, indolylová, isochinolinylová, oxazolylová a 1,2,4-oxadiazolylová skupina. Jakožto výhodné heteroarylové skupiny se uvádějí pětičlenné až šestičlenné skupiny obsahující atom dusíku v kruhu, například skupina pyrimidinylová.

Výrazem alkoxykarbonyl se vždy míní skupina vzorce alky1-O-C-O-. Jako příklady a 1koxykarbony1ové skupiny se uvádějí skupina methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.

Výrazem karbamoyl se vždy míní skupina vzorce -CONH2. Podobně jako všechny shora uvedené skupiny, může být tato skupina substituována nebo nesubstituována. Jakožto substituované karbamoylové skupiny se uvádějí například skupina -CONY²Y³ , kde znemaená Y² a Y³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, kyano(nižší)alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, karboxy(nižší)alkylovou, karboxy(aryl substituovanou nižší )alkylovou, karboxy(karboxy substituovanou nižší)alkylovou, karboxy(hydroxy substituovanou nižší)alkylovou, karboxy(heteroaryl substituovanou nižší)alkylovou, karbamoy1(nižší)alkylovou, alkoxykarbonyl(nižší)alkylovou, a 1koxykarbony1(ary 1 nižší )alkylovou za podmínky, že pouze jeden ze symbolů Y² a Y³ může znamenat atom vodíku a pokud jeden ze symbolů Y² a Y³ znamená skupinu karboxy(nižší)alkylovou, karboxy(aryl substituovanou nižší)alkylovou, karbamoyl(nižší)alkylovou, alkoxykarbonyl ( n i žš í ) a 1 ky 1 ovou , alkoxykarbonyl(ary 1 nižší)alkylovou znamená druhý ze symbolů Y² a Y³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu. S výhodou znamená Y² a Y³ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, kyano(nižší)alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, karboxy(nižší)alkylovou, karboxy(aryl sub55 • · • · · · · · • · « · · · ··· • · · · · • · · · · · stituovanou nižší)alkylovou nebo karbamoyl(nižší)alkylovou skupinu.

Výrazem N-(4-halogen-3-methy1-5-isoxazo1y1 , N-(4-halogen-3-methy1-3-isoxazoly1, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, N-(4-halogen-5-methy1-3-i soxazoly1, N-(4-halogen-5-methyl5-isoxazolyl, N-(3,4-dimethy1-3-isoxazoly1, se vždy mini skupiny, kde Ar² má dále uvedený význam, avšak Ar¹ znamená skupinu N-(4-halogen-3-methyl-5-isoxazolylovou, N-(4-halogen3-methyl-3-isoxazolylovou, N-(3,4-dimethy1-5-isoxazo1y1ovou , N-(4-halogen-5-methy1-3-isoxazolylovou, N-(4-halogen-5-methyl5-isoxazolylovou nebo N-(3,4-dimethy1-3-isoxazolylovou, přičemž se halogenem mini jakýkoliv atom halogenu, s výhodou však atom chloru nebo bromu.

Znova se připomíná, že všechny shora uvedené skupiny jsou míněny příkladně bez záměru na jakémkoliv omezení.

Zkratky používané pro označení chránících skupin, aminokyselin a jiných sloučenin, jsou používané ve svém běžném smyslu, pokud není uvedeno jinak, a jsou uznávanou nomenklaturou podle IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (Biochem 11, str. 942 až 944, 1972).

A. Sloučeniny pro ošetřování nemocí zprostředkovávaných endothe 1 inem

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a způsobů pro ošetřování nemocí zprostředkovávaných endothelinem. Jde obzláště o sloučeniny ze souboru zahrnujícího arylovou skupinou substituovaných thienylsulfonamidů, furanylsulfonamidů nebo pyrrolylsulfonamidů, přičemž arylový podíl je tetrasubstituován, pentasubstituován nebo hexasubstituován, s výhodou pentasubstituován. Obzvláště výhodnými sulfonamidy jsou N-isoxazolylthiofensulfonamidy, přičemž je thiofenový podíl substituován arylovou skupinou, která má pouze jeden nebo dva substitu-

• · · • · · «

I enty. Pokud je arylový podíl tetrasubstituován, je substituován s výhodou v poloze 2, 4 a 6 a jedním ze substituentů je polární skupina, například skupina hydroxylová, karboxylová nebo karboxamidová skupina. Pokud je arylový podíl substituován v poloze 2, 4 a 6 nepolárními skupinami, například alkylovými skupinami, především methylovými skupinami, je arylová skupina s výhodou pentasubstituována nebo hexasubstituována. V případě pentasubstituovaných arylových skupin má být pátý substituent v poloze 3 a s výhodou to má být skupina hydroxylová, karboxylová nebo karboxamidová skupina.

Níže popisované sloučeniny vykazují dobrou biologickou dostupnost, poměrně dlouhý poločas in vivo a dobrou účinnost in vivo na zvířecích a jiných vhodných modelech.

Deriváty sulfonamidu obecného vzorce I

Ar¹

nebo shora definované odpovídající thiofen-2-sulfonamidy, kde znamená

Ar¹ monocyklickou nebo pólycyklickou, s výhodou monocyklickou nebo kondenzovanou bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo • · • · pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, ary1aminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu ha 1ogena1ky1ovou, ha 1ogenary1ovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 10 až 12 atomy uhlíku, s výhodou až s 5 nebo 6 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou s výhodou atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina nebo aromatická skupina, přičemž zvláště znamená

Ar¹ pětičlennou nebo šestičlennou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo kondenzovanou bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, především skupinu 3-isoxazolylovou, 5-isoxazolylovou, benzo1,2,7-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyrazinylovou nebo benzo-1,27-oxadiazol-4-ylovou,

X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR¹¹, s výhodou atom síry,

R⁶ atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou, s výhodou atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, především však atom vodíku, methylovou nebo karboxymethylovou skupinu.

R¹ až R⁵ mají shora uvedený význam.

Ve všech případech znamená s výhodou Ar¹ isoxazolylovou

R* R'

nebo

kde R^A a R⁸ znamená skupiny i), ii) nebo iii)

i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alky 1thioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu ary 1 sulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou arylkarbonylovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, ii) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo iii) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.

S výhodou znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.

Vynález také zahrnuje deriváty sulfonamidu obecného vzorce II

nebo odpovídající thiofen-2-sulfonamid, jak shora uvedeno.

kde znamená

Ar¹ monocyk1 ickou nebo po 1ycyk1 ickou, s výhodou monocyklickou nebo kondenzovanou bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alky 1thioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 10 až 12 atomy uhlíku, s výhodou až s 5 nebo až s 6 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou s výhodou atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina nebo aromatická skupina, přičemž zvláště znamená

Ar¹ pětičlennou nebo šestičlennou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo kondenzovanou bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, především skupinu 3-isoxazolylovou, 5-isoxazolylovou, benzo1,2,7-thiadiazo1-4-ylovou, 2-pyraziny1ovou nebo benzo-1,27-oxadiazol-4-ylovou, především skupinu 4-chlor-3-methyl5-isoxazolylovou nebo 4-chlor-3-methy1-3-isoxazolylovou skupinu,

W skupinu -NH-, =NC0R¹⁶, =NC02R¹⁶, NHCÍR¹²)(R¹⁶) nebo -CH2kde znamená R⁹ hydroxylovou skupinu, • · · · • · skupinu alkylovou, nebo nesubstituovaOCO2R¹⁶ , NR¹²R¹⁶ a

R⁹ substituovanou nebo nesubstituovanou hydroxylovou skupinu, substituovanou nou alkoxyskupinu, skupinu OC(O)R¹⁶,

S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, s výhodou skupinu alkoxykarbonylalkylovou, karboxyalkylovou, dialkylaminoalkylovou, alkylsulfonylaminoskupinu nebo aminosu 1fony 1ovou skupinu.

Substituenty fenylové skupiny označené v obecném vzorci

R^l, R³ a R^s nebo R⁷ , R⁸ a R^lc znamenají s výhodou skupinu alkylovou, halogenalkylovou, polyhalogenalkylovou, alkenylovou mající jednu nebo dvě dvojné vazby, alkinylovou mající jednu nebo dvě trojné vazby, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, výhodněji však skupinu nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou nebo arylovou skupinu, avšak nejvýhodněji methylovou skupinu.

Ještě výhodnějším provedením jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde skupiny symbolu R⁷, R⁸, R⁹ a R^lD neobsahují kyanoskupinu a W neznamená skupinu -CH2-. Výhodnost takových sloučenin spočívá kromě jiného v tom, že vykazují zlepšené toxikologické profily ve srovnání s jinými sloučeninami obecného vzorce II.

Především jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Ar¹skupinu 3-isoxazo1ylovou, 5-isoxazoly1ovou, benzo

1,2,7-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyrazinylovou nebo benzo-1,2,7-oxadiazol-4-ylovou skupinu, především skupinu 4-chlor-3-methy15-isoxazolylovou nebo 4-chlor-3-methy1-3-isoxazo1y1ovou skupinu, W skupinu -NH-, =NCO2R¹⁶ nebo -CH2- v případě, kdy R⁹ znamená hydroxylovou skupinu, R⁷, R⁸ a R^lc methylovou skupinu a R⁹ substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, skupinu OC(O)R¹⁶, OCO2 R^{1 6} , NR^{1 2} R^{1 6} a S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, s výhodou skupinu alkoxykarbonylalkylovou, kar61 boxyalkylovou, dialkylaminoalkylovou, alkylsulfonylaminoskupinu nebo aminosulfonylovou skupinu.

Symbol R⁹ v určitých těchto sloučeninách znamená methoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyacetoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, N,N-dimethylthiokarbonyloxyskupinu, N,N-dimethy1thiokarbonyloxymethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, acetoxyskupinu, hydroxyskupinu, kyanomethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylmethylovou skupinu, methansu 1fony 1aminoskupinu, Ν,N-dimethy1aminomethylovou skupinu, skupinu SO2NH2 nebo methoxykarbonylmethylovou skupinu.

Symbol R⁹ ještě výhodněji znamená skupinu, která neobsahuje kyanoskupinu, například methoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyacetoxyskupinu, 2hydroxyethoxyskupinu, Ν,Ν-dimethylthiokarbonyloxyskupinu, N,Ndimethylthiokarbonyloxymethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu , pyrrolidinylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, methoxykarbony lmethy lovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu.

Jakožto deriváty sulfonamidu obecného vzorce II se příkladně uvádějí:

N-(4-ch1 or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxylmethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-i soxazolyl)-2-(3-acetoxy2.4.6- t r imethy1feny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-pyrrolidinyl2.4.6- t r imethylfeny 1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(N,N-dimethy1thiokarbo62 nyloxymethy1)-2,4,6-trimethy1feny1aminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(N,N-dimethylthiokarbonyloxy)-2,4,6-1 r imethy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyethoxy)2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetoxy-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyImethoxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chloř-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxy2.4.6- t r imethy1feny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonylmethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- trimethy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-ch1 oř-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylaminomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methansu 1fony 1amino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-sulfamoyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chloř-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonylmethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-karboxyImethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-5-methy1-3-i soxazoly1)-2-(3-hydroxymethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, *· ····

• · • · · · · · • · s · * « · » · ·· ··*·<** • · · · ♦ · ·· ·· ·· ·*

Ν-(4-chlor-5-methy1-3-isoxažolyl)-2-(3-dimethylaminomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbony 1)thiofen-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxažolyl)-2-(3-methansulfonylamino2.4.6- trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxažolyl)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxažolyl)-2-(3-karboxy2.4.6- trimethylfeny laminokarbony 1)thiof en-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazo1y1)-2-(3-kyano2.4.6- t r imethy1fenylaminokarbony 1)thiof en-3-su1onamid,

N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxažolyl)-2-(3-sulfamoyl2.4.6- t r imethy1fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonylmethy12.4.6- t r imethy1fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxylmethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1f onamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethy12,4,6-trimethylf enylaminokarbony 1)thiofen-3-su1fonamid,

N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylaminomethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methansulfonylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy2.4.6- t r imethy1feny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1f onamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2,4,6-trimethylf enylaminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-sulf amoyl2,4,6-trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-kyanomethy164 • · · >

• ·

2,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)-2-(3-methoxykarbonyImethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-karboxy1methy1

2.4.6- 1 r imethy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-hydroxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)-2-(3-dimethylaminomethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)-2-(3-methansu 1fonylamino2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-hydroxy2.4.6- t r imethy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)-2-(3-karboxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-sulf amoy12.4.6- t r imethy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrziny1)-2-(3-methoxykarbonylmethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-karboxylmethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-hydroxymethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrziny1)-2-(3-dimethy1aminomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrziny1)-2-(3-methansu1fony lamino2.4.6- t r imethy1 feny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrziny1)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-karboxy2.4.6- trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid,

N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-sulf amoyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(1-methy11-feny1-1-ethy1aminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((R)-lf eny1-1-ethylaminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((S)-lf eny1-1-ethy1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid.

Jakožto ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce II se příkladně uvádějí

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxykarboxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-acetoxymethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-hydroxy2.4.6- t r imethylfeny 1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-chloř-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

MN-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxykarbonylmethoxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetoxy-2,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3su1f onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-(2-hydroxyethoxy2.4.6- trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-(N,N-dimethylthiokarbonyloxy)-2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, • « « * » * · · « * » · · · • · · ·· · * ··

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(N,N-dímethy1thiokarbonyloxymethy1-2,4,6-trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-dimetbylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-pyrrolidinyl2.4.6- trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-acetoxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

Vynález se také týká derivátů sulfonamidů obecného vzorce III

nebo odpovídajících thiofen-2-sulfonamidů, jak shora uvedeno, kde znamená

Ar¹ monocyklickou nebo polycyklickou, s výhodou monocyklickou nebo kondenzovanou bicýklíckou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alky 1thioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 10 až 12 atomy uhlíku, s výhodou až s 5 nebo až s 6 atomy uhlíku, přičemž substituenty jsou s výhodou atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, methylová skupina, methoxyskupina nebo aromatická skupina, přičemž zvláště znamená

Ar¹ pětičlennou nebo šestičlennou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu nebo kondenzovanou bicyklickou substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, především skupinu 3-isoxazo1y1ovou, 5-isoxazo1y1ovou, benzo1,2,7-thiadiazo1-4-ylovou, 2-pyraziny1ovou nebo benzo-1,27-oxadiazol-4-ylovou, především skupinu 4-chlor-3-methyl5-isoxazolylovou nebo 4-chlor-3-methy1-3-isoxazolylovou skupinu,

X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR¹¹, zvláště atom síry,

G a R stejné skupiny jako R¹ až R^s , s výhodou na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu - (CH₂ )xC(0) (CH2 )χ , — (CH₂)x, (CH2 )_xN-nižší alkylovou,

-(CH₂)xC(0)NH2, D-, L- nebo racemickou aminoskupinu, primární nebo sekundární amidoskupinu, 0-g1ykosidovou, hexosovou nebo ribosovou skupinu, skupinu -S(O)2NH2, hydroxy1 skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acetoxyalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)xC00H , -(CH2)xCOOH-, C02-nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -COC(O)(CH₂)xCH3,

• ·

-(CH2)xN(CH3)2, sulfonylchloridovou skupinu, skupinu

S(O)2NHR^so, skupinu alky1 arylovou, alkylheteroarylovou,

C(O)NHR⁵⁰, -(CH2)xOH nebo skupinu -C(O)N(H)N(H)M,

M atom vodíku nebo skupinu R⁵⁰ ,

R^s0 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu ,

R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu G nebo R,

W skupinu =C(halo)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(nižší alkyl),

-C(O)-, =C(nižší alkyl)2, kde znamená každé x na sobě nezávsle O až 3.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné derivát sulfonamidu obecného vzorce III, kde znamená R, G a R’ jako aminokyselinovou skupinu L-Asp nebo L-Glu, jako hexosovou skupinu zbytek D-mannosy, jako heteroarylovou skupinu triazolylovou skupinu a kde X znamená atom síry. Z těchto sloučenin mají význam deriváty sulfonamidu obecného vzorce III, kde znamená W =CH2 , =NH, =NCHa , =NCH2CH3, =C(CH3)2 nebo CF2 a

G -CHs , -CN, -COCH3 , -CH2CH3 , (CH2)xCO2H.

Jako takové sloučeniny se příkladně uvádějí:

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxykarbonyl)2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N²-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylf enyl)-3-(4-ch1or-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiofenkarboxamid, methyl-(2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulfamoy1)-2t ieny1karboxamido)-2,4,6-tr imethy1f eny1)acetát,

2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1 sulf amoy1)-2t ienylkarboxamido)-2,4,6-tr imethylfeny1)octová kyselina,

N²-(3-acetyloxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid, • · · 9 • » · · • » «· · · · ttt

N²-(3-hydroxymethy1-2,4,6-trimethylf enyl)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-dimethy1aminomet hy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamidtrifluoracetát,

N²-(3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-y1)-2,4,6-trimethylfenyl)-3(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiofenkarboxamid,

3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulf amoy1)-2t ieny1karboxamido)-2,4,6-tr imethy1 benzoová kysel ina,

N-[3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t i eny1karboxamido)-2,4,6-trimethylbenzoyl]glutamová kyše lina, N-[3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylbenzoyl]asparagová kysel ina, N-[2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ieny1karboxamido)-2,4,6-t r imethy1fenyl)acetyl]glutamová kyše lina,

N-[2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ieny1karboxamido)-2,4,6-trimethylf enyl)acetyl]asparagová kysel ina, N²-(3-kyano-2,4,6-trimethylf eny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

2- (3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2t ieny1karboxamido)-2,4,6-tr imethy1fenoxy)octová kysel ina, N²-(3-alkylsulf onamido-2,4,6-t r imethy1fenyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-arylsulfonamido-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methy1-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid ,

N²-(3-su1famoy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-ch1or-3-methy15-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-alkylsulf amoy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiofenkarboxamid,

N²-(3-arylsulfamoy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-(1H-1,2,3,4-tet raazol-5-yImethy1) — 2,4,6-trimethylfenyl)3- (4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid N²-(3-(2-pyr idyImethy1)-2,4,6-t rimethy1fenyl)-3-(4-chlor-3methy1-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid, • « • < » • ♦ • · · * * · · · · · • · · · · r · · · · • e ··· · · · · · • · · » ·

N²-(3-hydraz inokarbony1-2,4,6-t rimethy1f enyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-aminomethyi-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methyl5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid,

N²-(3-a-D-mannopyranosyloxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulfamoy1)-2-thiofenkarboxamid, 5-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulfamoy1)-2t i eny1karboxamido)-4-kyano-6-methylbenzo[d][1,3 Jdioxo1,

5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1su1f amoy1)-2t ieny1karboxamido)-6-kyano-4-methylbenzofd][1,3]dioxo1,

2-(5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-tienylkarboxamido )-4-methy1benzo[d][1,3]dioxo1)-6-octová kyselina,

5-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ienylkarboxamido)-4-acety1-6-methy1benzo[d][1,3]dioxo1), 5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ieny1karboxamido)-4-acety1-4-methy1benzo[d][1,3]dioxo1),

5- (3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulf amoy1)-2t ieny1karboxamido)-7-kyano-4,6-dimethylbenzo[d][1,3]dioxo1),

6- (3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ieny1karboxamido) -5 , 7-dimethylbenzo[d][1,3]dioxo1-4-karboxy1ová kyselina

7- (3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-t ieny1karboxamido )-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxo1-4-karboxylová kyše lina 7- ( 3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulfamoy1)-2-tieny1karboxamido )-4-kyano-5,6-dimethy1benzo[d][1,3 ]dioxo1,

7-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-t ieny1 karboxamido)-4-acetyl-5,6-dimethy1benzo[d][1,3]dioxo1,

7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1 sulfamoy1)-2-t ieny1karboxamido) -4-karboxamido-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxo1, 7-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-tienylkarboxamido)-4-aminomethy1-5,6-dimethylbenzo[d][l,3 Jdioxol,

7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ienylkarboxamido)-4-dime thy 1 aminomethyí-5 ,6-dimethy1benzo[d][1,3]dioxol, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy12,4,6-tre imethy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)sulfamoyl-2-(3-karboxymethy1

2.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-karboxymethyl2.4.6- trimethyl feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-acetoxyxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-hydroxymethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery a kyseliny

Ještě jiným provedením sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) nebo odpovídající thiofen-2-su1fonamidy, jak shora uvedeno, kde Ar¹ má význam shora uvedený, přičemž s výjimkou kdy R⁶ znamená atom vodíku, neznamená Ar¹ skupinu 4-chlor-3-methyl-5isoxazolylovou, 4-chlor-5-methy1-3-isoxazolylovou nebo 3,4-dimethyl-5-isoxazolylovou. S výhodou znamená Ar¹ skupinu benzo1,2,7-oxadiazo1-4-ylovou nebo 2-methoxy-3-pyrazinylovou v případě, kdy znamená R⁶ atom vodíku. Symbol R⁶ znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž s výhodou znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, především skupinu methylovou nebo karboxymethylovou.

Podle jiného provedení v obecném vzorci IV znamená Ar¹ s výhodou skupinu 1,2,7-oxadiazol-4-ylovou nebo 2-methoxy-3• · · · • · pyraziny1ovou v případě, kdy znamená R⁶ atom vodíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou, přičemž s výhodou znamená skupinu methylovou nebo karboxymethylovou.

Výhodnými jsou následující sloučeniny obecného vzorce IV;

N-(benzo-1,2,7-oxadiazo1-4-y1)-2-(2-methy1-4,5-methylendioxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid a

N-(3-methoxy-2-pyraziny1)-2-(2-methy1-4,5-methy1endioxyfeny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid.

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-(2-met hy1-4,5-methylendioxyfeny1)propanoy1)thiofen-3-sulfonamid a

N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-karboxy1-2-(2-methy14,5-methylendioxyfenyl)propanoy1)thiofen-3-sulfonamid.

Ještě jiným provedením sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce V

nebo odpovídající thiofen-2-su1fonamidy, jak shora uvedeno, kde Ar¹ má shora uvedený význam. Zvláště znamená

Ar¹ skupinu 4-ch1or-3-methy1-5-oxazo1y1ovou,

W skupinu -NH- a

R²⁰ skupinu arylovou, heteroarylovou, heterocyklickou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, SH,

S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, zbytek D,L racemické aminokyseliny, skupinu ribosovou nebo hexosovou, O-glykosido- 73 vou, sulfonylchloridovou, -(CH2 )xOH, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, N3, skupinu OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ a CONHR¹²R¹⁶,

R¹⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cyk1oa1keny1ovou nebo cykloalkinylovou,

R¹² atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)_nR¹⁷, kde znamená n O až 2,

R¹⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, a R¹², R¹⁵ a R¹⁶ jsou popřípadě substituovány jakoukoliv skupinou ze souboru významů symbolu Z.

S výhodou znamená R²⁰ skupinu CONH2, skupinu COOH nebo fenylovou skupinu.

Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená Ar¹ 4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolylovou skupinu, W skupinu NH a R²⁰ skupinu CONH2, COOH nebo fenylovou skupinu.

Ze shora uvedených sloučenin mají význam všechny farmaceuticky vhodné deriváty, včetně solí, esterů, kyselin, zásad, solvátů, hydrátů a prodrog sulfonamidů. Výhodné jsou farmaceuticky vhodné soli, zvláště soli s alkalickými kovy a především sodné soli.

• · • · • « • · · • ·

Obzvláště výhodnými deriváty jsou soli shora popsaných sloučenin, přičemž znamená W alkylenovou a především methylenovou skupinu. Z těchto derivátů jsou výhodnými solemi sodné soli, zvláště natriumhydrogenfosfát nebo sodné soli a především sodné soli.

Ve všech provedeních se mohou výhodné substituenty zjistit v následující tabulce příkladných sloučenin. Výhodnými jsou sloučeniny v tabulce, které mají nejvyšší účinnosti a výhodnými jsou substituenty sloučenin, které mají nejvyšší účinnosti (účinnost při nejnižší koncentraci). (Spojení ph znamná vždy f, například podíl -thiophen- znamená -thiofen-.

Tabulka I

SLOUČENINA	ETa (a/M)’	ETb (//Μ)’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-methylbenzoIb)thio- phem-3-suIfonamid	0,167	16,6
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4- ethylbenzyl)benzoíb]thiophen..-3-sulfonamid	0;048T	V

• »

1- SLOUČENINA	ETa (//Μ)'	etb w
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylenedioxy)benzyl]benzo[bjthiophen. -3-sulfonamid _	0.0015 ±0.0014 0.0074*0.0011'	0.324±0.78 0.939 ±0.262'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{3,4/5trimethoxybenzyl)-benzo(b]thiophen -3-sulfonamid -	0,013’	1,2’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl,-2-1(3,4-methylenedioxy,benzyl]benzo[b]thiophen. .-3-sulfonamid	0,011 ±0,005'	0,936 ±0,095’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4-dimethoxybenzyObenzofbJthiophen, -3-sulfonamid	0,021 ±0,017'	2,94±1,32'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(benzofb]thien2-yl)thiophen> -2- sulfonamid .	16'	0,80’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4methoxybenzyllbenzolblthiophen .-3-sulfonamic.	0,051'	1,5'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxozolyl)-2-(2methoxybenzyl)-benzo(b]thiophen .-3-sulfonamid.	0,19'	2,2’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4chlorobenzyl)benzo[bjthiophen :-3-sulfonamid	0,21'	4,7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(4dimethylaminobenzyl)benzo(b]thiopher, -3-sulfonamití	0>041 ’ 0.014 /	1,3’ 0,477
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- ethylbenzo(b]furan-3-sulfonamid	0,15'	22’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-phenylbenzo[bjthiophen . sulfonamid.	0,932’	46,8’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-6-methoxy-2[3,4-(methylenedioxy)benzylJbenzoIb]thiophen ,-3sulfonamid.		2,39'
N-(4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylenedioxy)benzyl]benzolblthiophen. -3-sulfonamid	0,0055'	0,364’
N-(4-chloro-3-methyi-5-isoxazolyl)-2methoxykarbonylthiophen :-3-sulfonamid	0,631	53,.2
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl))-3-(phenylaminokarbonyDthiophen -2-sulfonamid..	0,163	>100
N-(4-chioro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(4-tolyl)aminokarbonyljthiophen -3-sulfonamid-	0,00116 0.0105' /	2,93 14’
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-l(4-methylphenyl)aminokarbonyllthiophen .-3-sulfonamid	0,.00336	11,3

SLOUČENINA	ETa	ETe (pM)’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{(methyl)phenylaminocarbonyl]thiophen ‘-3-sulfonamid	0,188	16,0
N-í4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(ahydroxYbenzyllthiophen -3-sulfonamid	0,337	9,37
N-{4-bromo-5-methyl-3-isoxazolyl)-5-(4methylphenyDthiophen -2-sulfonamid	7,10 15,8*	0,3593 0.25' /
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(hydroxymethyl)thiophen -3-sulfonamid.	0,160 1,55'	44,1
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-{2formylphenyUthiophem-3-sulfonamid	3,46 12.31' Z	0,529 1,28+0,71'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl))-2-[(3merhoxyanilino)methyllthiophen -3-sulfonamid	0.214 0,933'	5,34 7,7'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3carboxyphenyl)aminokarbonyllthiophen. -3-sulf onamid	0,062'	>100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2carboxylphenyUaminokarbonylJ-thiophen -3-sulfonamid..	0,21'	20'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(aminocarbonyDthiophen -3-sulfonamid	0,84’	>100’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(5dimethyiamino-1-naphthyl)sulfonylaminolcarbonyllthiopher... -3-sulfonamid	0,97'	3,9'
N-(4-bromo-3-methyI-5-isoxazolyl)-5-(5-methyl-2thienyDthiophen -2-sulfonamid	17'	0,21'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3,4methylenedioxyphenyl)aminokarbonyl]thiopheni -3sulfonamid	0,017'	9,8’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[{3,4methylenedioxy)phenoxykarbonyljthiophen ;-3-sulfonamid	0,0073'	6,0'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazQlyl)-3-[(3,4methylenedioxy)phenyl]thiophen ,-2-sulfonamid	0,50'	79'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[(3,4methylenedioxy)benzyl]thiopher. :-2-sulfonamid	8,1'	3,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-benzylthiophen -2-sutfonamid	1,6'	39'

• · ···· · · ** 9 9 9 9 9

SLOUČENINA	ETa {A/Μ)*	ETb {μΜ)’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl|-2-I(3,4methylenedioxylbenzyllthiophen -3-sulfonamid .	0,27'	7,7'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í(3,4methylenedioxy)benzoyl]thiophen. -3-sulfonamid.	2,0'	15'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(2hydroxyphenyl)aminokarbonyl)thiophen -3-sulfonamid.	0,013'	38'
N-{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-I3,4(methylenedioxy)phenoxykarbonyllthiophen .-3-sulfonamiť.	6,1’	> -50'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyll-2-((3,4methylenedioxy)benzoyl]aminokarbonyl|thiophen _-3sulfonamid	0,089’	37’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I3,4(methylenedioxy)phenoxykarbonyljthiophen .-3-sulfonamid-	0,0065'	7 4' v
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I(3,4methylenedioxy)phenylacetyl]thiophen -3-sulfonamid	0.0091' >	5,5'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I3,4(methylenedioxylphenoxykarbonylaminolthiophen .3-sulfonamid	0,087'	5,9'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(2-chloro-3,4methylenedioxy)phenoxymethyl|thiophen j-3-sulfonamid.	13'	0,76'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-lr/’ans-(3,4methylenedioxy)cinnamyl]thiophen .-3-sulfonamid	0,14’	1,4'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-H3,4methylenedioxyjphenylureidojthiophen .-3-sulfonamid	0,57'	V3'
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l{3,4(methylenedioxy)phenylacetyljthiophen -3-sulfonamid	0,021'	6,5'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4(methylenedioxy)benzyloxykárbonyllthiophen -3-suIfonamid	0,42'	12’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-(3,4- methylenedioxyphenyl)]ethoxykarbonyl-3-sulfona- mic	0,23'	6Z2'

SLOUČENINA	eta W	ETb (μΜΓ
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{|4-(3.4methylenedioxybenzyl)piperazin-1-yl|fcarbonyl}thiopher. .-3-sulfonamid'	20'	>-100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazoiyl)-2-aminothiopher -3-sulfonamid'	14'	6,2'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{1 -cyano-1 ((3,4-methylenedioxy)phenyl|acetyl}thiopber -3-sulfonamid'	2,1'	27'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3,4methylenedioxylphenethyljfhiophen -3-sulfonamid'	0,21’	9,2’
N-(4-chioro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(3- dimethylamino)phenoxykarbonyllxhiophen'.-3-sulfon- amidi	V4’	60'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(^-hydroxy(3,4- methylenedioxy)phenylethyllthiophen:-3-sulfona- mid	0,053’	16'
N-(4-chloro-3-metbv|-5-isoxazolyl}-2-((4oxacyklohexyDoxykarbonylIthiophen .-3-sulfonamid'	1,37’	—
N-2-I3,4-(methylenedioxy)phenyiacetylJthiophen -3sulfonamid	1,8'	32,5'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4methoxyphenoxy)karbonyl)thiophen -3-sulfonamid'	0.023’	15'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4methylphenoxyjkarbonyllthiophen -3-sulfonamid'	122’	9,7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4-methoxyphenyl)acetyl]thiopheni -3-sulfonamid'	0,043'	10,1'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[(4methylphenoxy)methyl]thiophen -2-sulfonamid:	1,64’	2^.8’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4methylphenoxy)methyl]thiophen -3-sulfonamid»	1.2' /	15’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-methyl-rransstyryllthiophen -2-sulfonamid'	0,94’	0,66'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4-methylphenethyllthiophen .-2-sulfonamid·	0,347'	9,4'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((4-methylphenyDacetyllthiophen -3-sulfonamid	0,198'	9,13'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3methoxyphenyDacetyllthiophen -3-sulfonamid	0,030’	19,1'

• · • · · · • · • · · · * · · « « · · · · · · · · ·

•	• · · · · • · · · · · ·	• · · • · · · · ·
SLOUČENINA	ETa (pM)’	ETb (μΜ)'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[/?,/?-{ethylene- dioxy)-3,4-(methylenedioxy)phenethyl)thiophen..-3- sulfonamid	0,128’	2,09’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[/?-(dimethylamino)-3,4-(methylenedioxy)phenethyJthiophen *3sulfonamid	20,9’	-100’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{o-hydroxyl3,4-(methylenedioxy)phenyl]acetyl}thiopher. ,-3-sulfonamid	2,5’	30’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(5-methyl-3isoxazolyUaminocarbonyllthiopheru -3-sulfonamid,	0,056’	92’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í{3'hydroxyl-6pyridazinyl)aminokarbonyl]thiophen -3-sulfonamid.	0,066’	81 3’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyI)2-{(2-acetyl-4,5(methylenedioxy)phenyl]aminoj<arbonyl}thiophen -3sulfonamid	0,010’	31,6’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{(3,4(methylenedioxy)phenoxy]methyl}thiophen -2-sulfonamid .	0;513’	9,6’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(4methylHcinnamyl)] thiophen -3-sulfonamid..	0,26’	0,413’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl> -2-((4,5dimethoxy-2-methoxykarbonylphenyl)aminokarbonyllthiopher. -3-sulfonamid .	0,55’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-({2-methyl1,3,4-thiadiazol-5-yl)aminokarbonylJthiophen >3-sulfonamid.	0,13’	—
N-(4-chloro-3-methyI-5-isoxazolyl)2-{(2-karboxyl4,5-(methylenedioxy)phenyl]aminokarbonyl}thio- . phen. -3-sulfonamid-.	1^43’	—
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[3,4(methylenedioxy)phenethyljthiophen -2-sulfonamid:	0,236’	18’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazólyl)-3-[3,4(methylenedioxy)-rrans-styryllthiophen .-2-sulfonamid	0,218’	10’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-f(4-methyl>phenethyljthiophen -3-sulfonamid	0;106’	40,1’

SLOUČENINA	ETa (μΜ)*	ETb (μΜ)·
N-(3,4-dimerhyl-5-isoxazolyl)-2-{(2-acetyl-4,5(methylenedioxy)phenyl|aminokarbonyl}thiophen -3sulfonamič	0,032'	—
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[4-methoxy-2methylphenyl)aminokarbonyl]thiophen -3-sulfonamid	0,027'	0,14'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[{2-cyano-4,5dimethoxyphenyUaminokarbonyllthiophen -3-sulfonamid .	0,0039'	12,2'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4-tolylacetylphenyl)thiophen -3-sulfonamid .	0,0027'	29,2'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylenedioxylphenylacetyllthiophen .-3-sulfonamid	0,0273'	12,2'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4dimethoxyphenyl)aminokarbonyljthiophen -3-sulfonamid	0,158’	63,1'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(3-methyl-6pyridyOaminokarbonylIthiophen -3-sulfonamid	0,023'	43,7'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-hydroxy-4methylphenyDaminokarbonylJthiophen -3-sulfonamid .·	0,006'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[2-fcyano-4,5(methylenedioxy)phenyl]aminokarbonyl}thiophen -3sulfonamid .	0,0034'	40,4'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylaminokarbonyljthiophen .-3sulfonamid .	0,0030'	355'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2carboxamido-4,5-dimethoxyphenylaminokarbonyUthiophen ;-3-sulfonamid.	0,011'	61'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{2,4dimethylphenylacetyDthiophen .-3-sulfonamid.	0,0027'	17,4’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isokazolyl)-2-(2,4-dimethylphenylacetyDthiophen -3-sulfonamid	0,0004'	4,8'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2,4dimethylphenylacetyUthiophen .-3-sulfonamid	0,0008'	3,6'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylenedioxy)Jphenylaminokarbonyl-3-thiophen isulfonamid.	0.0073’ l	9,2*

• · • · · · ·

SLOUČENINA	ETa (pM)’	ETb (pM)'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyljthiophen -3-sulfonamid	0,01464 ±0,00624’	52,782 ±23,24’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|3,4(methylenedioxy)-6-(2-acetoxyethyl)phenylaminokarbonyljthiophen -3-sulfonamid	0,0045’	25,7’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4(methylenedioxy)-6-(2-hydroxyethyl)phenylaminokarbonyllthiophen j-3-sulfonamic	0,0056’	16.8’ 1
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,5-dimethylphenylacetyllthiophen -3-sulfonamid	0,045’	17,7’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2,5- dimethylphenylacetyl)thiophen^-3-sulfonamid	0,007’	18’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l2- methanesulfonylaminomethyl)-4,5- (methylenedioxy)phenylaminokarbonylJthiophen^-3- sulfonamid	0,0068*	19.8’ I
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-fcyanomethyl4,5-(methylenedioxy)-6-kyanomethyl]phenylaminokarbonylthiophen -3-sulfonamid	0,0038’	25’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2hydroxypropyl-4,5-(methylenedioxy)phenylaminokarbonyljthiophen ι-3-suifonamid.	0,0073’	8,3’
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-l2-methyl-4,5(methylenedioxy)cinnamyUthiophen .-2-sulfonamid s	-0,1’-	-6’·'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenethyllthiophen.-2-sulfonamid .	~o,i’··	-5‘-
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{(2-propyl-4,5- (methylenedioxy)phenoxy]methyl}thiophen:-2-sul- fonamid	-0ř.2’·’	-V5’-
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3,4(methylenedioxy)-6-{2-acetoxyethoxy)]phenylaminokarbonyljthiophen. -3-sulfonamid	-0,02’·'	-18’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4(methylenedioxy)-6-(2-hydroxyethoxy)phenylaminokarbonyljthiophen j-3-sulfonamid	-0,01’·’	-18’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|2-k:yano-4,5(methylenedioxy)phenylacetyljthiophen -3-sulfonamid	-0,3’-	-0,7«

• · · · * · • ·

SLOUČENINA	ETa (μΜ)’	ETb (μΜ)’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2({dimethylamino)karbonylmethyll-4,5-(methylenedioxy)phenylaminokarbonyl}thiophen „-3-sulfonamid .	0,009’	13,8’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5(merhylenedioxy)phenylhydroxyiminolthiophen 5-3sulfonamid.	0,794’	6,49’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|2-methyl-4,5(meThylenedioxy)phenethyllthiophen -3-sulfonamid	0,0619’	8f90’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-[2(hydroxymethyl)-4,5-(methylenedioxy)cinnamyl]thiopher. „-2-sulfonamid.	0,0795’	3,24’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyU-3-{2-I(tetrahydro- 4H-pyran-2-yloxy)methyl]-4,5- (methylenedioxy)cinnamyl}thiophen c2-sulfonamid’	0,0967’	4,14
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2,4dimethylphenethyllthiophen i-2-sulfonamid :	Oj 1006’	4,30’
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2,4dimethylcinnamyllthiophen -2-sulfonamid	Oj 180’	2,97’
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylcinnamyllthiophen ι-3-sulfonamid	0,166’	2,97’
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-I(2,4dimethylphenoxy)methyl]thiophen '-2-sulfonamid	0,346’	7,45’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyI)-2-({2,4dimethylphenoxy)methyl]thiophen í-3-sulfonamid	0,308’	4,48’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-5-(phenylaminokarbonyDthiophen i-2-sulfonamid.	28.1’ )	60,6’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l£-acetoxy-2methyl-4,5-(methylenedioxy)styrylJthiophen -3-sulfonamid	0.00544 1	3,74’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-í(2,3,4trimethoxy-6-kyano)phenylaminokarbonyl]thiophen 3-sulfonamid	0.000241 7	6,998’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2(kyano)phenyl)benzofbjíhiophen -3-sulfonamid	6,33’	8,82’
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[3,4-(methylenedioxy)phenyljbenzo[bjthiophen -3-sulfonamid-	0,550’	52,6’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyD-3-{2-tolyl)thiophen -2-sulfonamid	0,324’	55,1’

SLOUČENINA	ETa (μΜ)'	ETb (μΜ)*
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3-tolyl)thiophen ;-2-sulfonamid i	0,832'	21,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-tolyl)thiophen>2-sulfonamid ,	0,302'	31%@100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3methoxyphenyDthiophen .‘-2-sulfonamid .	0,334'	* ♦
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(3methoxyphenyDthiophen .-2-sulfonamid	1,32’	56,3'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2methoxyphenyDthiophen ,-2-sulfonamid ;	1,71'	59,.11
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4ethylphenyllthiophen í-2-sulfonamid	0;184	43,9'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4propylphenyljthiophen -2-sulfonamid	0,0873	8,48'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-/s0propylphenyhthiophen :-2-sulfonamid .	0,.218	28,3'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4butylphenyllthiophen -2-sulfonamid :	0,160	q.11’
N-{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenyiacety!]thiophen i-3-sulfonamid	0,00328’	34,.31
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6trimethylphenylaminokarbonyljthiophen :-3-sulfonamid	0,00160'	11,272'
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylacetyDthiophen -3-sulfonamiď·	0,000238'	3,82’
N-(4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyl]thiophen -3-sulfonamid'.:	0,000625'	3,69'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-|2-methyl-4,5(methylenedioxy)cinnamyljthiophen· -3-sulfonamid .	0,0804'	3,28’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4dimethylphenethyDthiophen ι-3-suifonamid.	0,0555'	3,48’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I(4methoxycarbonyl-2,6-dimethyl)phenylamino' ,arbonyl|thiophen=)-3-sulfonamid!'	0,000266'	9.78’ 1
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(phenoxyRarbonyl)thiophen !-3-sulfonamid	4,41'	31%@100'

SLOUČENINA	ETa (//Mf	ETb (//Mf
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(phenoxykarbonyl)thiophen -3-sulfonamid	2,71'	20%@100'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolvl}-2-{[3,4|methylenedioxy)phenoxyjkarbonyl}thiophen ;-3-sulfonamid	3,61'	30%@100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-I(2methylphenoxy)karbonyl)thiophen .-3-sulfonamid	0,684’	105'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-({3methylphěnoxylkarbonyljthiophen -3-sulfonamid	1,20’	111'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-({2,4dimethylphenoxylkarbonyllthiophen· -3-sulfonamid.	0,291’	43,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2methoxylphenoxylkarbonyllthiophen -3-sulfonamid	0,761'	29%@100'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(3methoxylphenoxy)karbonyl]thiophen.,-3-sulfonamid .	0,79’	90'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-({4methoxylphenoxy)karbonyl]thiophen -3-sulfonamid	1,73’	111'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{(4methoxylphenoxy!karbonyllthiophen -3-sulfonamid	5,88'	13%@100'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-((4methoxylphenoxy)karbonyl]thiophen -3-sulfonamid.	2,5’	33%@100’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(4methylphenoxy)karbonyljthiophen ,-3-sulfonamid	3,2'	43%@100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-H2,4dimethylphenoxyikarbonyljthiophen -3-sulfonamid	0,648’	68,5'
N-{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4dimethylphenoxylkarbonyllthiophen -.-3-sulfonamid	0,274'	21%@100'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[2-propyl-4,5(methylenedioxy)phenoxy karbonyljthiophen ,-3-sulfonamid	0,138’	11,9’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3methoxycarbonyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen -3-sulfonamid	0,000321' 0.00092' /	16,5'
N-{4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2,4dimethylphenyl)thiophen j-2-sulfonamid .	0,100'	60,3'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2(phenoxykarbonyDthiophen .-3-sulfonamid,	2,85’	31' '

( 4 · ·· ····

SLOUČENINA	ETa (//M)'	ETb (pM)'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-/sobutylphenyl)thiophen -2-sulfonamid ,	0,0823’	2,76'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4-/sopentylphenyljthiophen -2-sulfonamid ,	0,155'	3,31'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-U2,4,6trimethylphenoxy)methyljthiophen -2-sulfonamid .	0,0457’	4,68'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-l(2,4,6trimethylphenoxy)methyl]thiophen .-3-sulfonamid	0,0562’	3f39'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2,4,6trimethylcinnamyOthiophen -2-sulfonamid	0,0490'	1,86'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(2-methyl-4propylphenyllthiophen -2-sulfonamid	0,0468'	3,63'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-(4-Zso-butyl-2methylphenyUthiophen .-2-sulfonamid.	0,0468'	1,66’
N-|4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{4-zso-penxyl-2methylphenyljthiophen -2-sulfonamid	0,107'	2,40'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{I3,4(methylenedioxy)phenoxy]methyl}thiophen -3-sulfonamid .	0,302'	6,61’
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[4,5|methylenedioxy)-2-propylphenoxylmethyl}thiophen ,-3-sulfonamid,	0,107'	0,407'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6trimethylphenethyDthiophen ,-3-sulfonamidv	0,0417’	1,23'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-{2,4,6trimethylphenethyDthiophen .-2-sulfonamid .	0,055’	1,62'
N-{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4,6trimethylphenoxyWcarbonyljíhiophen ,-3-sulfonamid	0^537'	8%@100'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-((2,4,6trimethylphenoxy)k3rbonyllthiophen -3-sulfonamid	0,0776'	30,2'
N-(4-bromo-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-K2,4,6trimethylphenoxy)karbonyl]thiophen -3-sulfonamid .	0.479' )	24,5'
N-(4-chloro-3-mtíthyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl2,4,6-trimethylphenylaminckarbonyl)thiophen. -3-sulfonamid	0,00118 ±0,00065'	38,782 ±23,377’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3karboxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminckarbonyDthiophen -3-sulfonamid	0,00177 ±0^00036'	106,066 ±14.jB32’

• · · · • · • · ·

SLOUČENINA	ETa (í/M)·	ETb {//MJ*
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{3acetoxymethyl-2(4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen -3-sulfonamid	0,00086 ±0,00012’	729,577 ±1094,.03 Γ
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiopher. -3-sulfonamid..	0,00067 ±0.00014' /	74,224 ±48,771'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{3methoxykarbonylmethyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophenu-3-sulfonamid .	0,00100 ±0,00012' /	114,040 ±2,599'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyUthioDhen -3-sulfonamid , trifluoracelíť	0,01337’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(ff-methyl-2methyl-4,5-(methylenedioxy)phenylacetyl)thiophen .3-sulfonamid:	0,08531'	—
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(akarboxylmethyl-2-methyl-4,5(methylenedioxy)phenylacetyOthiophen !-3-sulfonamid .	0.08110' /
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3methanesulfonylamino-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen ,*-3-sulfonamid‘	0,00162 ±0,00026'	67,622 ±67,866'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-karbamoyl4,6-dimethylphenylaminokarbonyl)thiophen -3-sulfonamid í	0,00146'	11,885'
N-|4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy2,4.6-trimethylphenylaminokarbonyl,thiophen ;-3-sulfonamid .	0,00171 ±0,00082'	18.676 ± 8^6721
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3fc3rboxyl2,4,6-trimethylphenylaminok3rbonyl)thiophen .-3-sulfonamid'	0,01191’	22,387' 5
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2fcarboxyl-4,6dimethylphenylaminakarbonyDthiophen í-3-sulfonamid	0,02831'	16,982'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-phenyl-4,6dimethylphenylaminokarbonyl)thiophen (-3-sulfonamid	0,01589'	29,512'
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyI)-2-(3-.kyano-2,4,6trimethylphenylaminokarbonyljthiophen -3-sulfonamid	0,00152 ±0,00036'	57,231 ±17,270'

• · · · « ·

SLOUČENINA	ETa (μΜ)’	ETb (μΜ)’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-sulfamoyl2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophen< -3-sulfonamid .	0,00092 ±0,00059'	25,520 ±10/116'
N-(4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-]^yanomethyl2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophen .-3-sulfonamid	0,00088 ±0,00007'	7.)540 ±1.740' 1
N-(4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophen .--3-sulfonannid	0,00051 ±0,00039'	19,699 ±9,597'·
N-{4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl}-2-(3hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminok3rbonyljthiophen -3-sulfonamid	0,00088’	3,083’
-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen -3-sulfonamiť .	0,00066'	9,550'
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl2,4,6-trimethyiphenylaminokarbonyUthiophen ,-3-suIfonamid	0,00156 ±0.00025' 1	22,772 ±2,590'
N-O^-dimethyl-S-isoxazolyn^-O-acetoxymethyl· 2,4,6-trimethylphenylaminok3rbonyl)thiophen -3-sulfonamid	0,00097' ·	155,955'
N-(3/4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-{3-hydroxymethyl2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyl)thiophen -3-sulfonamid	0,00111'	33^.806'
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2{pentamexhylphenylaminokarbonyhthiophen .-3-sulfonamid	0,02985'	30,974’
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6trimethylbenzyiaminokarbonyOthiophen -3-sulfonamid	17 458,222’	69.183’
N-4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-lsyanomethyl2,4,6-trimethylbenzylaminck:arbonyl)thiophen -3-sulfonamid	0, 5310'	81,470'

* výsledky jsou obecně střední hodnoty 2 až 5 pokusů ** předběžné výsledky nebo výsledky, přičemž alespoň jedna hodnota je určena jen přibližně zkoušky prováděny při inkubaci při teplotě 24 ’C; jak popsáno v příkladech, inkubace při vyšší teplotě snižuje aktivitu faktorem 2 až přibližně 10 ve stovnání s aktivitou inkubace při teplotě 4 ’C hodnoty nejsou dostupné nebo jsou něřeny jako procento inhibice 100 μΜ % procento inhibice

100 μΜ • · · · · · • · · · · · • · · ·· · · · • · · · ·

Připomíná se, že 4-bromo nebo 4-chloro skupiny se mohou nahradit jinými atomy halogenu v poloze 4 nebo jinými vhodnými substituenty pro R¹, například alkylovou skupinou. Jakožto výhodné sloučeniny se uvádějí:

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxažolyl)—2—[(2,3,4-trimethoxy-6kyanofeny1aminokarbony1]thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxykarbony 1-2,4,6trimethylfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxažolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6trimethy1fenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxažolyl)-2-(3-karboxymethy1-2,4,6tr imethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxažolyl)-2-(3-acetoxymethy1-2,4,6tr imethylf enylaminokarbony 1)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxažolyl)-2-(3-hydroxymethy1-2,4,6t r imethylfeny1aminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxažolyl)-2-(3-methoxykarbonyImethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

Sůl N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxažolyl)-2-(3-dimethylaminomethy1

2.4.6- trimethy1feny1aminokarbony1)thiof en-3-sulfonamid tr ifluoroctové kyseliny,

N- (4- chlor-3-met hyl -5 -isoxažolyl )-2- (Cř, -methy 1-2-methy 1-4,5(methylendioxy)fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-( <2,-karboxymethy1-2-methy1-4,5-(methy1endioxy)fenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxažolyl)-2-(3-methansu 1fony 1amino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2-karbamoy1-4,6-dimethy1feny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-hydroxy-2,4,6trimethy1 feny 1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-karboxy1-2,4,6t r imethylfeny 1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2-karboxy1-4,6-dimethy1fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

Ν-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(2-fenyl-4,6-dimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

N-(4-ch1 oř-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(3-sulf amoy1-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(3-acetoxymethy1-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethy1-2,4,6trimethylfenylaminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(3-acetoxymethy1-2,4,6trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethy1-2,4,6t r imet hy1f eny1aminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid,

N-(4-ch1 oř-3-me thy1-5-isoxazolyl)-2-(pen tame thylfenylaminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid.

V tabulce II je seznam orálního poločasu, biologické dostupnosti a působení in vivo vybraných příkladných sloučenin. Působení in vivo je měřeno na modelu plicní hypertense a je mírou působení sloučenin při zvolených dávkách. Jak z tabulky II vyplývá, vykazují navrhované sloučeniny zlepšený orální poločas, zlepšenou biologickou dostupnost a/nebo působení in vivo oproti dosud známým sloučeninám (zveřejněná světová přihláška vynálezu PCT číslo WO 96/31492).

Tabulka II

SLOUČENINA	I	11	III	IV
N-{4-chloro-3'methyl-5-isoxazolyl)-2(2-methyl'4,5-(methylenf,dioxy)phenylacetyllthiophen' -3-sulfonamidr	2,32	V	173	+ +

SLOUČENINA	I	II	111	IV
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2({2,3,4-trimethoxy-6-kyano)phenylaminokarbonyl]thiophen -3-sulfonamid	0,58
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3 kyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminckarbonyDthiophen .-3-sulfonamid	1,78	3,4	40,2	+ +
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-methoxycarbonylmethyl-2,4,6trimethylphenylaminokarbonyUthiophen -3-sulfonamidk	1,69
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- (3-carboxymethyl-2,4,6-trimethyl- phenylaminckarbonyl)thiophen,-3-sul- fonamidi	1,10
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminakarbonyllthiophen -3-sulfonamid	1,46
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-hydroxymexhyl-2,4,6-trimethylphenylaminckarbonyl)thiophen -3-sulfonamid:	1,.56	V	3	-/ +
N-{4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- (3-methanesulfonyiamino-2,4,6- trimexhylphenylaminokarbonyl)thio- phen-3-sulfonamid		5,9	2,6
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyljthiophen -3-sulfonamidt		7	5,6	+ +
N-(4-chIoro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2<3-kyano-2,4.6-trimethylphenylaminok arbonyDthiophen ?-3-sulfonamid		3,9	20	+ +
N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyljthiophen -3-sulfona^ mid		3,4	2,8

• · · · · · · • · · ·· · · · · · · • · · · · · • · · · ·· ··

SLOUČENINA	I	11	I I I	IV
N-(4-chloro-5-methyl-3-isoxazolyl)-2{3-Jcyanomethyl-2,4,6-írimethylphenylaminckarbonyl)thiophen -3-sulfonamid:		25,6	13	-
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3kyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminokarbonyDthiophen -3-sulfonamid.		1,8	10.9

I Papp^a xlO^-6 cm/s

II POti/2 u krys v hodinách

III Pík hladiny v plasmě v pg/ml

IV účinnost in vivd:

Plicní hypertensní model: + + účinný při 5 mg/kg - bez účinku při 5 mg/kg + účinný při 15 mg/kg

B. Příprava sloučenin

Příprava některých shora uvedených a jiných sloučenin, které mají uvedené účinky je popsána v příkladech. Slouěeniny, jejichž příprava není explicitně uvedena v příkladech, se mohou připravovat o sobě znáým obměněním jednoho nebo několika způsobů podrobně popsaných v příkladech použitím příslušných snadno dostupných reakčních činidel.

Mnohé zde popsané sloučeniny jsou deriváty 3-su1famoy1-2arylaminokarbonylthiofenu. Všeobecně se dají tyto sloučeniny připravovat kopulací vhodné 3-sulfamoy1thienylkarboxylové kyseliny se substituovaným nebo nesubstituovaným anilinem.

3-Sulfamoy1thienylkarboxylové kyseliny se dají připrvit způsoby, jež jsou pracovníkům v oboru běžné. Většina způsobů • ·· · zahrnuje kondenzaci karboalkoxythienylsulfonylchloridu s aminoisoxazolem v suchém pyridinu nebo v tetrahydrofuranu (THF) a v hydridu sodném. Následnou hydrolysou karboxylové skupiny se získají žádané kyseliny. Sulfonylchloridy a aminoisoxazoly se mohou získat komerčně nebo syntesou způsoby popsanými v příkladech nebo použitím jiných způsobů dostupných pracovníkům v oboru (americké patentové spisy číslo 4 659 369,

861 366 a 4 753 672).

Například nás leduj í čími thienylsulfonylchloridy se mohou připravovat způsoby: Prekursor 3-sulfamoy1thiofenu se může brómovat ve 2. poloze reakcí například s bromidem nebo s Nbromsukcinimidem. Následná záměna kovového halogenu alkyl lithiem, například n-buty11ithiem a reakcí s oxidem uhličitým poskytne žádanou kyselinu. Alternativně může být derivát 2-thienyl karboxy 1 ové kyseliny sulfonován ve 3. poloze reakcí například s oxidem sírovým v kyselině sírové. Přeměna výsledné sírové kyseliny na sulfonychlorid (reakcí s pentachloridem, s trichloridem, s oxychloridem, s thionylchloridem nebo s oxalylchloridem fosforu) následovaná reakcí se vhodným aminem poskytne žádaný derivát sulfamoylthienylkarboxylové kyseliny. Meziprodukt sulfonylchlorid může být připraven též přímo reakcí derivátu thienylkarboxylové kyseliny s chlorsulfonovou kyše 1inou.

N-(alkylisoxazolyl)sulfonamidy lze připravovat kondenzací aminooxazolu se su1fony1 chloridem v suchém pyridinu popřípadě v přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu jakožto katalyzátoru. N-(3,4-Dimethy1-5-isoxazoly1)su1fonamidy a N-(4,5-dimethy1-3-isoxazoly1)sulfonamidy lze připravit z odpovídajících aminodimethy1isoxazolů jako je 5-amino-3,4-dimethylisoxazol. Například N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-su1fonamid se připraví z 2-methoxykarbony1thiofen-3-sulfonylchloridu a z 5-amino-3,4-dimethylisoxazolů v suchém pyridinu.

N-(Halogenisoxazolyl)sulfonamidy lze připravit kondenzací amino-4-halogenisoxazolu se sulfonylchloridem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného jako zásady. Například N(brom-3-methy1-5-isoxazol)thiofen-2-sulfonamid se připraví z 5-amino-4-brom-3-methy1isoxazolu a z thiofen-2-sulfonylchloridu v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného

Tyto sulfonamidy se mohou připravovat taaké z odpovídajících sulfonylchloridů a aminoisoxazolu v pyridinu s katalytickým množstvím 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo bez něho. V některých případech se získá bis-sulfonylová sloučenina jako hlavní a výhradní produkt. Bissulfonované produkty se dají snadno hydrolysovat na sulfonamidy pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného a vhodného korozpouštědla, jako je methanol nebo tetrahydrofuran, obvykle při teplotě místnosti.

Substituované aniliny lze syntetizovat nitrací vhodného prekursoru substituovaného benzenu například se směsí kyseliny dusičné a sírové, nebo tetrafluorborátu dusičného. Redukcí výsledné aromatické nitros loučeniny například zinkovým práškem, katalytickou hydrogenací, chloridem cínatým nebo jiným vhodným způsobem, známým pracovníkům v oboru, se získá žádaný anilin.

Kopulace thienylkarboxylové kyseliny s anilinem se může uskutečnit konverzí kyseliny na odpovídající acylimidazol (reakcí s karbony 1imidazolem) nebo acylchlorid (reakcí například s oxa1y1ch1oridem nebo s thieny1 chloridem), následovanou reakcí s anilinem na žádané arylaminokarbony1thiofenové sloučeniny

Některé zde popsané sloučeniny jsou deriváty 3-sulfamoyl2-benzylaminokarbony1thiofenu. Při přípravě těchto sloučenin se anilnin ve shora uvedené přípravě nahradí benzylaminem. Vhodné benzylaminy se dají syntetizovat reakcí odpovídajícího bezylhalogenidu s azidem, následovanou redukcí výsledného ben94

BB BBBB «Β · ·Β ··* · · ·

BBBB · ·

BB BB ·· · · zylazidu, například katalytickou hydrogenaci nebo zpracováním s tri a 1ky1fosfinem nebo tri ary 1fosfinem.

Jinými zde popsanými sloučeninami jsou deriváty 3-sulfamoyl-2-arylacetylthiofenu. Tyto sloučeniny lze generovat adicí vhodného benzylmagnesiumhalogenidu na derivát 3-sulfamoyl-2thienylkarboxylové kyseliny, jako je N-methyl-N-methoxyamid. Tento amid lze připravit reakcí kyseliny s karbonylimidazolem, následovanou reakcí s N-methy1-N-methoxyaminem.

Prodrogy a jiné deriváty sloučenin, vhodných k podávání lidem, mohou být též konstruovány a připravovány způsoby známými pracovníkům v oboru (například Nogrady Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388 až 392, 1985).

Zde popsané sloučeniny byly syntetizovány a testovány z hlediska svých účinků zkouškami in vitro a v některých případech in vivo na zvířecích modelech. Analysy provedené nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (NMR), hmotovou spektroskopií, infračervenou spektroskopií a vysoce výkonnými chromatografickými analysami naznačují, že syntetizované sloučeniny mají struktury očekávané u takových sloučenin a vykazují obecně přibližně z 98% čistotu. Všechny sloučeniny uvedené v příkladech a zde popsané vykazují působení jako antagonisty endothelinu

C. Hodnocení bioaktivity sloučenin

K testování za účelem identifikace sloučenin, které mají nějaké biologické účinky endothe1inového peptidů nebo mají schopnost interferovat s endothelinovými peptidy nebo je inhibovat, existují standardní fyziologické, farmakologické a biochemické postupy. Sloučenin, vykazujících účinky in vitro, jako je schopnost vázat receptory endothelinu, nebo konkurovat ·« MM • « · · · · * · · • · ·· · · · ··*··· « · ···· · * ··« · a « ·· · · « · * jednomu nebo několika receptorům endothe1inového peptidu k vazbě receptorů endothelinu, může být použito ve způsobech izolování endothe1inových receptorů a v metodách k rozlišení specifik endothe1inových receptorů a jsou kandidáty na použití ve způsbech léčení chorob zprostředkovaných endothelinem.

Mohou tedy být skríningovými testy identifikovány další výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II přídavně ke sloučeninám, které jsou zde specificky identifikovány, které jsou antagonisty nebo agonisty endothelinu.

1. Identifikace sloučenin, které upravují účinky endothelinového peptidu.

Sloučeniny se testují z hlediska schopnosti upravovat účinky endothe1 inu-1. Pracovníkům v oboru je známa řada testů k hodnocení schopnosti sloučenin upravovat účinky endothelinu (viz například americký patentový spis číslo 5 114 918 Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al O 436 189 BANYU PHARMACÉUTICAL CO.,LTD (7. října 1991); Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str.171 až 176, 1991 ). Studie in vitro mohou být doprovázeny studiemi in vivo (například americký patentový spis číslo 5 114 918 Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al O 436 189 BANYU PHARMACÉUTICAL CO., LTD (7. října 1991)) a tím může být vyhodnocena farmaceutická účinnost. Takové testy jsou popsány v příkladech a zahrnují schopnost konkurence vazby na receptory ETa a ETb obsažené na membránách izolovaných z buněčných linií, jež byly zpracovány genovým inženýrstvím k expresi receptorů ETa nebo ETb na povrchu jejích buněk.

Vlastnosti potenciálních antagonistů se mohou posuzovat jako funkce jejich schopnosti inhibovat endothelinem navozenou aktivitu in vitro za použití určité tkáně, jako je krysí vrát» · • · · · • » nicová žíla a aorta, jakož také krysí děloha, trachea a chámovod (například R.Borges, H. Von Grafenstein a D.E. Knight Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol. 165, str. 223 až 230, 1989). Schopnost působit jako endothe1inový antagonist in vivo se může zjištovat u hypertensivních krys, myší nebo jiných zvířecích modelů (Kaltenbronn a kol., J. Med. Chem. 33, str. 838 až 845; americký patentový spis číslo 5 114918, Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al 0 436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (ze 7. října 1991)); Bolger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, str. 291 až 309, 1983). Použitím výsledků takových zkoušek na zvířatech se může vyhodnocovat farmaceutická účinnost a mohou se stanovovat farmaceuticky účinné dávky. Potenciální agonist se také může hodnotit za použití in vitro a in vivo testů, známých pracovníkům v oboru.

Působení endothelinu může být identifikováno schopností testované sloučeniny stimulovat konstrikci izolovné krysí hrudní aorty (Borges a kol. Tissue selectivity of endothelin Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989). Při provádění tohoto testu se endothelin seškrabe a kruhové segmenty se tahem napnou ve tkáňové lázni a zpracují se endothelinem v přítomnosti testované sloučeniny. Zaznamenávají se změny napětí vyvolané endothelinem. Mohou se vytvořit křivky závislosti na dávce k poskytnutí informace týkající se relativní inhibiční schopnosti testované sloučeniny. K vyhodnocení účinků příslušné testované sloučeniny na kontrakci tkání lze použít i jiných tkání, například srdce, kosterních svalů, ledvin, dělohy, průdušnice a chámovodu

Specifické antagonisty endothe1inového isotypu mohou být identifikovány schopností testované sloučeniny interferovat s vazbou endothelinu k různým tkáním nebo buňkám, expresujícím různé endothe1in-receptorové subtypy, nebo interferovat s biologickými účinky endothelinu nebo endothe1inového isotypu (Takayanagi a kol., Reg, Pep. 32, str. 23 až 37, 1991; Pánek a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 183, str. 566 až 571,

1992) . Například receptory ETb jsou expresovány v cévních endothe 1 iální ch buňkách, možná zprostředkujících uvolňování prostacyklinu a z endothelinu odvozeného relaxačního faktoru (De Nucci a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 85, str. 9797, 1988). Receptory ETa nebyly zjištěny v kultivovaných endothe1iálních buňkách, které expresují receptory ETb.

Vazbu sloučenin nebo inhibici vazby endothelinu k receptorům ETb lze hodnotit měřením inhibice uvolňování prostacyklinu zprostředkované endothe1inem-1, jak je měřena jeho hlavním stabilním metabolitem, 6-keto PGFig z kultivovaných hovězích aortických endotheliálních buněk (Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str.171 až 176, 1991). Relativní afinita sloučenin k různým receptorům endothelinu může být tedy vyhodnocována sestrojením křivek odezvy na inhibiční dávku pomocí tkání, které se liší v receptorovém subtypu.

Pomocí takových testů byly posouzeny a mohou být vyhodnoceny relativní afinity sloučenin k receptorům ETa a ETb. Vyberou se sloučeniny, které mají požadované vlastnosti, jako je specifická inhibice vazby endothe1inu-1. Vybrané sloučeniny, které vykazují žádoucí účinky mohou být terapeuticky užitečné a testují se k takovému použití shora uvedenými testy, ze kterých lze vyhodnotit působení in vivo (například americké ptentové spisy číslo 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195, 5 082 838, 5 230 999, kanadská zveřejěná přihláška vynálezu číslo 2 067 288, kanadská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 2 071 193, britská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 2 259 450, mezinárodní přihláška PCT vynálezu číslo WO 93 08799; Benigi a kol. Kidney International 44, str. 440 až 444, 1993; a Nirei a kol. Life Sciences 52, str. 1869 až 1874,

1993) . Sloučeniny vykazující účinky in vitro, které korelují s účinností in vivo se pak formujují k získání vhodných frma98 ceutických prostředků a používá se jich jako léčiv.

Sloučenin lze také použít při způsobech identifikace a izolování receptorů specifikých pro endothelin a k pomoci při konstrukci sloučenin, které jsou mocnějšími antagonisty nebo agonisty endothelinu, nebo které jsou více specifické pro určitý receptor endothelinu.

2. Izolace receptorů endothelinu

Vynález se také týká způsobu identifikování receptorů endothelinu. Při provádění tohoto způsobu se alespoň jedna sloučenina zaměřuje k podpoře a používá se jich v metodách afinitního čištění receptorů. Při výběru sloučenin s určitou specifičností lze identifikovat zvláštní podtřídy receptorů ET.

Alespoň jedna sloučenina může být vázána na vhodnou pryskyřici, jako je Affi-gel, kovalentní nebo jinou vazbou způsoby vázání endothelinu k takovým pryskyřicím, známými pracovníkům v oboru (Schwartz a kol. Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990). Vázanými saloučeninami mohou být sloučeniny, které jsou specifické pro receptory ETa nebo ETb nebo jiné podtřídy receptorů .

Pryskyřice se předem upraví vhodným pufrem obvykle na fyziologickou hodnotu pH (7 až 8). Sloučenina obsahující rozpuštěné receptory z vybrané tkáně se smísí s pryskyřicí, ke které je sloučenina vázána a receptory se selektivně eluují. Receptory mohou být identifikovány testem na vazbu s endothe1inovým isopeptidem nebo analogem nebo jinými metodami jimiž jsou proteiny identifikovány nebo charakterizovány. Příprava receptorů, pryskyřice a eluční způsob lze provést úpravou standardních protokolů známých v oboru (Schwartz a kol. Endokrinology 126, str. 3218 až 3222, 1990).

• ·

Existují jiné způsoby rozlišení typu receptoru, založené na různé afinitě ke kterékoli zde uváděné sloučenině. Použít je možno také kterékoli zde popsané zkoušky k měření afinity vybraných sloučenin k receptorům endothelinu k rozlišení receptorových subtypů založených na afinitě příslušných poskytovaných sloučenin. Zejména může být neznámý receptor identifikován jako receptor ETa nebo ETb měřením vazební afinity neznámého receptoru ke zde poskytované sloučenině, která má známou afinitu k jednomu receptoru ve srovníní s jiným receptorem. Takové preferenční interakce jsou užitečné ke stanovení příslušné choroby, která může být léčena sloučeninou zde popsanou. Například sloučeniny s vysokou afinitou k receptoru ETa a s malou nebo se žádnou afinitou k rteceptoru ETb, jsou kandidáty k použití jako hypertensní činidla; zatímco sloučeniny, které přednostně reagují s receptory ETb jsou kandidáty pro použití jako antiastmatická činidla.

D. Formulace a podávání sloučenin

Dále se uvádí formulace sulfonamidů. Formulacemi jsou sloučeniny určené k podávání farmaceuticky přijatelných derivátů, zejména zde uváděných solí su1fonamidových sloučenin. Vzhledem ke zjištěné vynikající stálosti solí, ve srovnání s neutrálními formami, jsou tyto soli, zejména sodné soli, obzvláště vhodné k orálnímu nebo parenterá1 ní mu podávání. Mezi takové farmaceutické prostředky patří roztoky, suspense, tablety, rozpadavé tablety, kapsle, prášky, prostředky se zpožděným účinkem a jakékoli jiné hodné prostředky. S výhodou mají prostředky formu pilulek nebo tablet. Pracovníkům v oboru jsou známy způsoby výroby tablet, kapslí a jiných takových prostředků ( H.C. Ansel, Introduction to Pharmacéutical Dosage Forms, 4. vydání, str. 126 až 163, 1985).

Ve prostředcích jsou obsaženy účinné koncentrace jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných derivátů ve směsi jsou sulfamidové soli, s výhodou

Koncentrace solí

100 • · · • · · · • · · · • · · · s vhodným farmaceutickým nosičem. S výhodou sloučeniny der ivat izovány jako odpovídající sodné soli, před formulací, jak výše popsáno, sloučenin v prostředcích jsou účinné k uvolnění množství po podání, které zmírňuje příznaky chorob zprostředkovaných endothelinem. Zpravidla jsou sloučeniny formulovány k podávání v jediné dávce. K formulování prostředku se hmotnostní podíl sloučeniny rozpustí, suspenduje, disperguje nebo jinak přismísí do vybraného nosiče v účinné koncentraci tak, aby se ošetřovaný stav odstranil nebo zlepšil.

Farmaceutické nosiče, vhodné k podávání sloučenin podle vynálezu, zahrnují všechny nosiče známé pracovníkům v oboru, vhodné pro příslušný způsob podání. Kromě toho mohou být sloučeniny formulovány jako samotné farmaceuticky účinné přísady do prostředků nebo mohou být kombinovány s jinými účinnými složkami. Jako farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být vhodné liposomální čípky obsahující liposomy zaměřené na tkáně. Mohou se připravovat způsoby známými pracovníkům v oboru. Například mohou být liposomové prostředky připravovány podle amerického patentového spisu číslo 4 522 811.

Aktivní sloučenina v podobě soli, s výhodou sodné soli je začleněna do farmaceuticky přijatelného nosiče v množství postačujícím k vyvolání terapeuticky užitečného účinku v nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků na léčeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrace může být určena empiricky testováním sloučeniny ve známých systémech in vitro a in vivo. (Americký patentový spis číslo 5 114 918, Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al 1 436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. října 1991); Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys.

Res. Commun. 177, str.171 až 176, 1991) a extrpolací dávky pro lidi.

- 101

Koncentrace účinné sodné soli sloučeniny ve farmaceutickém prostředku závisí na rychlosti absorpce, inaktivace a vylučování účinné látky, na fyziologických charakteristikách sloučeniny, na dávkování, na podávaném množství i na jiných faktorech, známých pracovníkům v oboru. Například množství, které se uvolní, je postačující k potlačení příznaků hypertense. Má se zato, že účinná množství k ošetřování poruch vyvolaných endothelinem, jsou vyšší než množství sulfonamidové sloučeniny, které by byla podána k ošetření bakteriálních infekcí.

Zpravidla by terapeuticky účinná dávka měla vytvořit koncentraci v seru účinné složky 0,1 ng/ml až přibližně 50 až 100 pg/ml. Farmaceutické prostředky by obvykle měly zajištovat dávku přibližně 0,001 mg až přibližně 2000 mg sloučeniny na kilogram hmotnosti a den. Jednotkové farmaceutické dávkovači formy se připravují k poskytnutí přibližně 1 mg až asi 1000 mg a výhodně přibližně 10 až 500 mg potřebné účinné látky nebo kombinace potřebných složek ve formě jednotkové dávky.

Účinné složky mohou být podávány najednou, nebo mohou být rozděleny do řady menších dávek podávaných v časových intervalech. Je zřejmé, že přesné dávky a doba léčení jsou závislé na léčené chorobě a mohou být zjištěny empiricky pomocí známých zkušebních protokolů nebo extrapolací z údajů testů in vivo a in vitro. Je třeba poznamenat, že hodnoty koncentrace a dávkování se mohou také měnit se závažností léčeného stavu. Dále je zřejmé, že pro každého jedince se má dávkovači režim upravit v čase podle individuálních potřeb a podle posouzení ošetřující osoby nebo osoby dozírající na podávání prostředků a že udaná rozmezí koncentrace jsou pouze příkladem a nemají omezovat rozsah a použití navrhovaných sloučenin.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné deriváty patří kyseliny, soli, estery, hydráty, solváty a formy prodrog. Derivát je volen tak, aby byl stabilnější než odpovídající neutrální

102 sloučenina. Výhodnými jsou farmaceuticky přijatelné soli. Mezi výhodnější soli patří soli alkalických kovů, zejména sodné soli, jako jsou, aniž jsou na ně omezeny, hydrogenfosfát sodný a sodná sůl, nejvýhodněji sodná sůl.

účinná koncentrace nebo množství jedné nebo nělkolika sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se smísí s vhodným farmaceutickým nosičem k systemickému nebo k zevnímu nebo místnímu podávání k vytvoření farmaceutického prostředku. Sloučeniny se začleňují v množství účinném ke zmírnění nebo k léčení poruchy, způsobené endothelinem, pro kterou je léčení určeno. Koncentrace účinné látky v prostředku závisí na absorpci, inaktivaci, na míře exkrece aktivní sloučeniny, na dávkovacího plánu podávaného množství, na určivé formulaci stejně jako na jiných faktorech, známých pracovníkům v oboru.

Sloučeniny se mají podávat vhodnou cestou, orálně, parenterálně, rektálně a zevně v závislosti na léčené chorobě. Například k léčení oftalmických poruch, jako je zelený oční zákal, se doporučují intraokulární a také intravitreální injekce. K orálnímu podávání se nyní dává přednost kapslím a tabletám. K parenterálnímu podávání se dává přednost rekonstituci lyofi 1izovaného prášku, připraveného zde popsaným způsobem. Sloučeniny v tekuté, v polotekuté nebo v pevné formě se formulují způsobem vhodným pro každou cestu podání. Výhodnými jsou parenterální a orální způsoby podáví.

Roztoky a suspense, použité k parenterálnímu, k intradermálnímu, k subkutánnímu nebo k zevnímu podávání mohou zahrnovat kteroukoli z následujících složek: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, solný roztok, určitý olej, polyethylenglykol, glycerin, propylenglykol nebo jiné syntetické ředidlo; antimikrobiální činidla jako benzylalkohol a methylparabeny; antioxidanty jako kyselina askorbová a bisulfit sodný; chela103 * « ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA);

citráty a fosfáty; a činidla pro nastavechlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální uzvřeny do ampulí, pohotovostních injekčskleněných, plastových nebo jiných fiol několikanásobnou dávkou.

tační činidla, jako pufry, jako acetáty, ní tonicity, jako je prostředky mohou být nich stříkaček nebo s jednotlivou nebo s

V případech, kdy sloučeniny vykazují nedostatečnou rozpustnost, se může použít solub i 1 i začnich činidle. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru známé a zahrnují, aniž jsou na ně omezeny, použití pomocných rozpouštědel jako je dimethylsulfoxid (DMSO), použití povrchově aktivních činidel, jako je tween, nebo rozpuštění ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K formulování účinných farmaceutických prostředků se může použít derivátů sloučenin, jako jsou prodrogy sloučenin.

Při míšení nebo přidávání sodné soli sulfonamidových sloučenin, může být výslednou směsí roztok, suspense a emulze. Forma konečné směsi závisí na řadě faktorů, včetně zamýšleného způsobu podávání a na rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči, účinná koncentrace je postačující ke zmírnění příznaků choroby, poruchy nebo léčeného stavu a může se zjištovat empiricky.

Farmaceutické prostředky jsou určeny k podávání lidem a zvířatům ve formě jednotkových dávek, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspense a ústní roztoky nebo suspense a emulse oleje ve vodě obsahující vhodné množství sloučenin, zejména farmaceuticky vhodných solí, s výhodou jejich sodných solí. Farmaceuticky terapeuticky aktivní sloučeniny a jejich deriváty jsou obvykle formulovány a podávány formou jednotkových dávek nebo formou několikanásobné dávky. Zde používané formy jednotkové dávky se týkají fyzikálně oddělených jednotek, vhodných pro lidi a zvířata, a jsou individuálně baleny, jak je v oboru

- 104 známo. Každá jednotková dávka obsahuje předem stanovené množství terapeuticky účinné sloučeniny, postačující k vyvolání terapeuticky žádoucího účinku, spolu s požadovaným farmaceutickým nosičem nebo roztokem. Mezi příklady forem jednotkové dávky patří ampule a injekční stříkačky, jednotlivě balené tablety nebo kapsle. Forma několikanásobné dávky je řada identických jednotlivých jednotkových dávek balených v jednom obalu k podávání v segregované formě jednotkové dávky. Příklady vícedávkové formy jsou fioly, lékovky nebo tablety, kapsle nebo láhve o obsahu 0,5 nebo 4,5 1. Vícenásobná forma dávek je několikanásobkem jednotkových dávek, které nejsou v obalu segregovány.

Podle účinné složky může prostředek obsahovat: ředidlo jako je laktosa, sacharosa, fosforečnan vápenatý nebo karboxymethylcelulóza; mazadlo, jako stearát hořečnatý, stearát vápenatý a mastek; pojidlo, jako škrob, přírodní klovatina, jako klovatinu akáciové želatiny, glukosu, melasu, polyvinylpyrrolidin, celulózy a její deriváty, povidon, krospovidony, a jiná taková pojivá známá pracovníkům v oboru. Tekuté farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být připravovány například rozpouštěním, dispergací nebo jiným míšením účinné sloučeniny podle vynálezu a případných farmaceutických adjuvantů v nosiči, jako je například voda, solanka, vodná dextrosa, glycerol, glykoly a ethanol k vytvoření roztoku nebo suspense. Případně může podávaný farmaceutický prostředek obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla, emulgátory nebo rozpouštědla, činidla upravující hodnotu pH, například acetát, citrát sodný, deriváty cyklodextri nu, sorbitanmono1aurát, triethanolaminoctan sodný, triethano 1amino 1eát a jiná taková činidla. Aktuální způsoby přípravy takových forem jsou známé a jsou pracovníkům v oboru běžné (například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15. vydání 1975). Prostředky nebo formulace, určené k podávání, obsahují v každém případě množství účinné látky postačují105 cí ke zmírnění příznaků léčeného subjektu.

Mohou se připravovat dávkovači formy nebo prostředky obsahující účinnou látku v množství 0,005 až 100 % s doplněním netoxickým nosičem. K orálnímu podávání se farmaceuticky přijatelný netoxický prostředek vytváří začleněním jednoho z normálně používaných excipientů, jako jsou například farmaceuticky vhodné druhy manitolu, laktosy, škrobu, sterátu hořečntého, mastku, derivátů celulózy, kroskarmelosy sodné, glukosy, sacharosy, uhličitanu hořečnatého nebo sodného sacharinu. Takové prostředky zahrnují roztoky, suspense, tablety, kapsle, prášky a formulacxe se zpožděným účinkem, jako jsou, aniž se na ně omezují, implantáty a mikroobalové dodávací systémy a biologicky odbourate1 né, biokompatibilni polymery, jako je kolagen, ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, polyorthoestery a polymléčná kyselina. Způsoby přípravy těchto formulací jsou pracovníkům v oboru známé. Příslušné prostředky mohou obsahovat hmotnostně 0,001 až 100 % účinné látky, s výhodou 0,1 až 85 obvykle 75 až 95 %.

Soli, s výhodou sodné soli účinných látek se mohou připravovat s nosiči, které chrání sloučeninu před rychlým vyloučením z těla, jako jsou formulace s časovým uvolňováním nebo povlaky.

K dosažení žádoucí konmbinace vlastností mohou prostředky obsahovat další účinné látky. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a deriváty, jak jsou zde popsané, se mohou s výhodou podávat k terapeutickým nebo profylaktickým účelům spolu s jinými farmakologickými činidly, známými ze stavu techniky, jako hodnotné v léčení jedné nebo několika nemocí nebo léčených shora uvedených stavů, jako je beta-adrenergický blokátor (například atenolol), blokátor vápníkového kanálu (například nifedipin), inhibitor angiotenslnového konvertují čího enzymu (ACE) (například lisinopril), diu106 • · » · • · · · · • · · · • · · ·

retikum (například furosemid nebo hydrochlorthiazid), inhibitor endotlehlin konvertuj icího enzymu (ECE) (například fosforový škrob), inhibitor neutrální endopeptidázy (NEP) a HMGCoA inhibitor reduktázy, donor oxidu dusíku, antioxidant, vasodilatorový dopaminový agonist, neuroprotektivní činidlo, steroid, beta-agonist, antikoagulant nebo thrombolytické činidlo. Vynález se také týká takových kombinací léčebných složek a způsobů léčení.

1. Formulace k orálnímu podávání

Farmaceutické prostředky k orálnímu podávání jsou ve formě pevné, gelové nebo tekuté. Pevnými formami jsou tablety, kapsle, granule nebo prášky. Typy orálních tablet jsou lisované, žvýkací pastilky a tablety, které mohou být entericky povlečené cukrovým nebo filmovým povlakem. Kapsle mohou být tvrdé nebo měkké želatinové, granule a prášky mohou být šumivé nebo nešumivé, v kombinaci s jinými přísadami známými v oboru.

V některém provedení mají prostředky pevnou dávkovou formu, s výhodou formu kapslí nebo tablet. Tablety, pilulky, kapsle, a pastilky mohou obsahovat přísady nebo sloučeniny podobné povahy: pojivo, ředidlo, rozpadavé činidlo, mazadlo a kluzné činidlo; sladidlo a aromatické činidlo.

Příklady pojiv jsou tová klovatina, roztok a škrobová pasta. Mazadly mikrokrystalická celulóza, tragakanglukosy, akácie, želatiny sacharosy jsou mastek, škrob, stearát hořečnatý nebo vápenatý, lycopodium a kyselina stearová. Ředidly jsou například laktosa, sacharosa, škrob, kaolin, sůl, mannitol nebo fosforečnan vápenatý. Kluznými činidly jsou příkladně, bez záměru na jakémkoliv omezení, koloidní oxid křemičitý. Rozpadává činidla zahrnují kroskarmelosu sodnou, sodný glykolát škrobu, alginovou kyselinu, kukuřičný škrob, bramborový škrob, bentonit, methylencelulóza, agar a karboxymethylcelulóza. Mezi

107 • · · · • · barviva patří například všechna schválená certifikovaná vodou rozpustná barviva FD a C, jejich směsi a vodou nerozpustná barviva FD a C, suspendovaná na hydrátu oxidu hlinitého. Sladidly jsou sacharosa, laktosa, mannitol a umělá sladidla jako je cyklamát sodný a sacharin a řada rozprašováním sušených ochucovadel. Aromatickými činidly jsou přírodní aroma, extrahovaná z rostlin, jako je ovoce, a syntetické směsi sloučenin, které vyvolávají příjemný vjem, jako je peprmint a methylsalicylát. Smáčedly jsou propy1eng1ykolmonostearát, sorbitanmonooleát, diethylenglykolmonolaurát a polyoxyethylenlauralether. Emetické povlaky zahrnují mastné kyseliny, tuky, vosky, šelak, čpavkový šelak a acetátftaláty celulózy. Filmové povlaky zahrnují hydroxymethylcelolulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyethylenglykol 4000 a acetátftalát celulózy.

Při orálním podávání je žádoucí, aby sloučenina mohla být v prostředku, který ji chrání od kyselého prostředí žaludku. Prostředk může být například formulován v enterickém povlaku, který udrží jeho celistvost v žaludku a uvolní účinnou látku ve střevech. Prostředek může být také formulován v kombinaci s antacidem, nebo s jinou takovou složkou.

Je-li dávkovači formou kapsle, může obsahovat přídavně materiál shora uvedeného typu, tekutý nosič, jako je mastný olej. Kromě toho může dávková jednotka obsahovat různé jiné materiály, které upravují fyzický tvar dávkové jednotky, například povlak cukru a jiných enterických činidel. Sloučeniny se mohou podávat jako složky eliksíru, suspense, sirupu, oplatky, postřiku a žvýkaeí gumy. Sirup může obsahovat vedle účinné látky, sacharosu jako sladidlo a některé ochranné látky, barviva a ochucovače.

účinná látka může být smísena s jinými účinnými materiály, které nenarušují žádaný účinek, nebo s materiály, které žádaný účinek doplňují, jako antacidy, blokátory H2 a diuretika.

108

• · · ·

Je-li například sloučenina použita k léčení astma nebo hypertense, může být použita s jinými bronchodilatátory a antihypertensivními činidly, účinnou látkou je sloučenina podle vynálezu nebo její sůl. Mohou být zahrnuty koncentrace až do hmotnostně 98 % účinné látky

Farmaceuticky přijatelnými nosiči v tabletách jsou pojivá, mazadla, ředidla, desintegrační činidla, vybarvovací činidla, ochucovadla a nav 1hčovad1 a. Entericky povlečené tablety odolávají vlivem enterického povlaku žaludečním kyselinám a rozpouštějí se nebo rozdrobí ve vnitřnostech, kde je neutrální nebo alkalická hodnota pH. Tablety s cukrovým povlakem jsou lisované tablety, u kterých se aplikují různé vrstvy farmaceuticky přijatelných látek. Tablety s filmovým povlakem jsou lisované tablety, které byly povlečeny polymerním nebo jiným vhodným povlakem. Většina lisovaných tablet se lisuje ve více než jedné lisovací operaci za použití farmaceuticky přijatelných, shora zmíněných látek. V dávkovačích jednotkách mohou být použita vybarvovací Činidla. V lisovaných tabletách jako cukrem povlečených, vícenásobně lisovaných a žvýkacích tabletách se používají ochucovací a aromatická činidla. Ochucovací a vybarvovací činidla se hodí obzvláště při výrobě žvýkacích tablet a pastilek.

Tekuté dávkovači jednotky zahrnují vodné roztoky, emulse, suspense, roztoky a/nebo suspense, získané z nešumivých granulí a šumivých prostředků rekonstituovaných ze šumivých granulí. Mezi vodné roztoky patří například eliksíry a sirupy. Emulse jsou typu bud olej ve vodě nebo voda v oleji.

Eliksíry jsou čiré, slazené, vodněalkoholické prostředky. Použitými farmaceuticky přijatelnými nosiči v eliksírech jsou rozpouštědla. Sirupy jsou koncentrované vodné roztoky cukru, například sacharosy a mohou obsahovat konzervační činidla. Emulse je dvoufázový systém, ve kterém je jedna kapalina dis109 pergována ve formě malých kapiček v jiné kapalině. Používanými farmaceuticky přijatelnými nosiči v emulsích jsou nevodné kapaliny, emulgační a konzervační činidla. Suspense obsahují farmaceuticky přijatelná suspensační činidla a konzervační činidla. Farmaceuticky přijatelnými látkami, používanými v nešumivých granulích k převedení do tekuté formy k orálnímu podávání, jsou ředidla, sladidla a smáčedla. Farmaceuticky přijatelnými látkami, používanými v pěnivých granulích k převedení do tekuté formy k orálnímu podávání, jsou organické přísady a zdroj oxidu uhličitého. Vybarvovací a ochucovací činidla se používají u všech uvedených forem dávkování.

Rozpouštědly jsou glycerin, sorbitol, ethylalkohol a sirup. Příklady konzervačních činidel jsou glycerin, methylparaben a propylparaben, kyselina benzoová, benzoát sodný a alkohol. Příklady nevodných kapalin, používaných v emulzích, jsou minerální olej a olej z bavlníkových semen. Příklady emulgačních činidel jsou želatina, akácie, tragakant, bentonit a povrchově aktivní činidla jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Mezi suspensní činidla patří sodná karboxymethy1ce1ulóza, pektin, tragakant, Veegum a akácie. Ředidly jsou laktosa a sacharosa. Mezi sladidla patří sacharosa, sirupy, glycerin a umělá sladidla jako cyklamát sodný a sacharin. Navlhčovadly jsou propylenglykolmonostearát, sorbitanmonooleát, diethylenglýko 1 mono 1aurát a polyoxyethy1en1 aury1 ether. Organickými kyselinami jsou kyselina citrónová a vinná. Zdroji oxidu uhličitého jsou hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Barvivý jsou všechna schválená čert ifikovaná vodou rozpustná barviva FD a Ca jejich směsi. Mezi aromatické látky patří přírodní vůně extrahované z rostlin, například z ovoce a syntetické směsi sloučenin vyvolávající příjemný voňavý vjem.

Pro formy pevných dávek jsou roztoky a suspense například v propylenkarbonátu, v rostlinných olejích nebo v triglyceridech s výhodou uzavřeny v želatinové kapsli. Takové roztoky a

110 t · • · · ♦ • · · · • · · · • · · · • · · · prostředky a jejich kapsle jsou popsány v amerických patentových spisech číslo 4 328 245, 4 409 239 a 4 410 545. Pro tekuté formy může být například roztok v polyethylenglykolu zředěn dostatečným množstvím farmaceuticky přijatelného kapalného nosiče, například vodou ke snadnému odměřování při podávání.

Alternativně mohou být tekuté nebo polotekuté orální prostředky připravovány rozpuštěním nebo dispergací účinné látky nebo soli v rostlinných olejích, v glykolech, v triglyceridech, v propylenglykolesterech (například v propylenkarbonátu) a v jiných takových nosičích a mohou být uzavřeny ve tvrdých nebo měkkých želatinových kapslích. Jiné vhodné formulace jsou popsány v amerických patentových spisech číslo Re 28 819 a 4 358 603.

Podle jednoho provedení jsou formulace ve tvaru pevné dávky, s výhodou kapslí nebo tablet. Podle výhodného provedení jsou to kapsle nebo tablety obsahující hmotnostně 10 až 100 %, s výhodou 50 až 95 %, výhodněji 75 až 85 % a nejvýhodněji 80 až 85 % jedné nebo několika sulfamidových solí, s výhodou natriumhydrogenfosfátu sodného nebo sodných solí, především sodných solí jedné nebo několika sulfamidových sloučenin obecného vzorce I; přibližně 0 až 25 %, výhodně 8 až 15 % ředidla nebo pojivá, jako je laktosa nebo mikrokrystalická celulóza; přibližně O až 1O %, s výhodou O až 7 % desintegrantu, jako je modifikovaný škrob nebo polymer celulózy, zejmén sesítěné natriumkarboxymethy1celu1ózy jako je sodná crosskarme1 osa (sodná crosskarmelosa je obchodně dostupná pod označením AC-DI-SOL, společnosti FMC, Phi1ade1phi a, PA) nebo sodný glykolát škrobu; a 0 až 2 % mazadla, jako je stearát hořečnatý, mastek a stearát vápenatý. Desintegrant, jako sodná crosskarme1 osa nebo natriumglykolát škrobu slouží k rychlému odbourání celulózové matrice ke zprostředkování uvolnění účinné látky s následujícím rozpuštěním povlakového polymeru. Ve všech provedeních může být přesné množství účinné složky a pomocných přísad stáno111 • · · · • · véno empiricky a je funkcí cesty podání a léčené poruchy.

V příkladném provedení jsou formulacemi kapsle obsahující přibližně hmotnostně 50 až 100 %, výhodně přibližně 70 až 90 %, výhodněji přibližně 80 až 90 % a nejvýhodněji přibližně 83 % alespoň jedné sodné soli alespoň jedné sulfamidové sloučeniny obecného vzorce I, přibližně O až 15 %, výhodně přibližně 11 % ředidla nebo pojivá, jako je laktosa nebo mikrokrystalická celulóza, přibližně O až 10 %, výhodně přibližně 5 % desintegrantu, jako je kroskarmelosa sodná nebo natriumglykolát škrobu a přibližně O až 5 %, s výhodou přibližně 1 % mazadla, jako je stearát hořečnatý, Pevné formy pro podávání v podobě tablet jsou zde také zahrnuty.

V příkladném provedení jsou formulacemi kapsle obsahující 83 % alespoň jedné sodné soli alespoň jedné sulfonamidové sloučeniny, 11 % mikrokrystalické celulózy, 5 % desintegrantu, jako je krosskarmelosa sodná nebo natriumglykolát škrobu a 1 % stearátu hořečnatého.

Uvedené formulace mohou mít také formu tablet, které mohou být případně povlečeny. Tablety pak obsahují popsané složky.

Ve všech provedeních mohou být tablety nebo kapsle povlečeny, jak je pracovníkům v oboru známo, k úpravě nebo zpožděnému rozpouštění účinné složky. Mohou být tedy například povlečeny běžným eneterickým povlakem, jako je feny1sa1 icy1át, vosky a acetátftalát celulózy.

2. Roztoky a emulse určené k injektování

Vynález se týká také parenterálního podávání, charakterizovaného injektováním subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně. Injektovatelné prostředky se připravují běžným způso112 • · • · · · • · • « • · · · bem bud jako tekuté roztoky nebo suspense, pevné formy vhodné k rozpuštění nebo suspendování v tekutině před injektováním nebo jako emulse. Vhodnými excipienty jsou například voda, solanka, dextrosa, glycerol nebo ethanol. Kromě toho mohou případně farmaceutické prostředky určené k podávání obsahovat také malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgátory, činidla upravující hodnotu pH, stabilizátory, činidla podporující rozpouštění a jiná taková činidla, jako jsou například acetát sodný, sorbitanmonolaurát, triethanololeát a cyklodextriny. Začlenění systému k pomalému uvolňování nebo zpožděnému uvolňování, jako je dávkování s konstantní hladinou, je rovněž zahrnuto (například americký patentový spis číslo 3 710 795). Procento účinné látky, obsažené v takových parenterálních prostředcích, silně závisí na její specifické povaze, stejně jako na účinnosti sloučeniny a na potřebách subjektu.

Parenterální podávání farmaceutických prostředků zahrnuje intravenosní, subkutánní a intramuskulární podání. Prostředky k parenterálnímu podávání zahrnují sterilní roztoky, připravené k injektování, sterilní suché rozpustné produkty, jako jsou popsané lyofi 1izované prášky, připravené ke kombinování s rozpouštědlem těsně před podáváním, včetně hypodermických tablet, sterilních suspensí připravených k injektování, sterilních suchých nerozpustných produktů připravených ke kombinaci s nosičem těsně před použitím a sterilních emulsí. Roztoky mohou být vodné a nevodné.

Je-li podání intravenosní, zahrnují vhodné nosiče fyziologickou solanku nebo solanku pufrovanou fosfátem (PBS) a roztoky obsahující zahuštovací a rozpouštěcí činidla, jako je glukosa, polyethylenglykol a polypropylenglykol a jejich směs i.

Farmaceuticky přijatelnámi nosiči, používanými v parente113 • » · · * · rálních prostředcích, jsou vodné nosiče, nevodné nosiče, antimikrobiální činidla, isotonická činidla, pufry, antióxidanty, lokální anestetika, suspendační a dispergační činidla, emulgační činidla, sekvestrační nebo chelatační činidla a jiné farmaceuticky přijatelné látky.

Příklady vodných nosičů zahrnují injekce chloridu sodného, Ringerovu injekci, isotonic kou dextrosovou injekce, injekce sterilní vody, dextrosovou a laktatovanou Ringerovu injekce. Jako nevodné parenterální nosiče se příkladně uvádějí oleje rostlinného původu, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sesamový olej a podzemnicový olej. Do parenterálních prostředků balených ve vícedávkových obalech, které obsahují fenoly nebo kresoly, merkuriály, benzy1 a 1 koholy, chlorbutano1, methylestery a propylestery kyseliny p-hydrobenzoové, trimerosal, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid, musejí být přidána protibakteriání činidla v bakteriostatických nebo fungistatických koncentracích. Mezi isotonická činidla patří chlorid sodný a dextrosa. Pufry zahrnují fosfát a citrát. Antióxidanty zahrnují bisulfát sodný. Lokální anestetika zahrnuj í prokainhydrochlorid. Suspendační a dispergační činidla obsahují natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethy1celulózu nebo polyvinylpyrrolidon. Emulgační činidla zahrnují Polysorbát 80 (Tween 80). Sekvestrační nebo chelatační činidla kovových iontů zahrhují EDTA. K farmaceutickým nosičům patří také ethylalkohol, polyethylenglykol a propylenglykol pro nosiče mísitelné s vodou a hydroxid sodný, a k nastavení hodnoty pH kyselina chlorovodíková, citrónová nebo mléčná.

Koncentrace farmaceuticky účinné látky se nastavuje tak, aby injekce poskytovala účinné množství k vyvolání žádoucího farmakologického efektu. Přesná dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta nebo zvířete, jak je v oboru známo.

Jednotková dávka parenterálního prostředku je balena

114 • 9 9 ·· · • · v ampuli, fiole nebo v injekční stříkačce s jehlou. Všechny farmaceutické prostředky pro parenterální podání musejí být sterilní, jak je v oboru běžné.

Například intravenosní nebo intraarteriální infuse sterilního vodného roztoku obsahujícího účinnou látku, je účinným způsobem podání. Jiným provedením je sterilní vodný nebo olejový roztok nebo suspense obsahující účinný materiál injektovaný podle potřeby k vyvolání žádoucího farmakologického účinku .

Injektovatelné prostředky jsou konstruovány k lokálnímu a k systemickému použití. Obvyklé terapeuticky účinné dávky se formulují tak, že obsahují hmotnostně nejméně 0,1 % až přibližně 90 % nebo více, s výhodou více než 1 % účinné látky do léčené tkáně, účinná složka může být podána najednou nebo může být rozdělena na řadu menších dávek podávaných v časových intervalech. Je zřejmé, že přesná dávka a trvaní léčby závisí na ošetřované tkáni a může se stanovit empiricky za pomoci známých zkušebních protokolů, nebo extrapolací údajů testů in vitro a in vivo. Poznamenává se, že koncentrace a hodnoty dávek se mohou měnit v závislosti na věku léčeného jedince. Dále je zřejmé, že pro každého jednotlivce je třeba upravit specifický režim dávkování v čase podle individuálních potřeb a profesního posouzení osobou podávající lék nebo dohlížející na jeho podávání, a že zde uváděné rozsahy koncentrace jsou pouze příkladné a nemají omezovat podávání farmaceutických prostředků podle vnálezu.

Sloučenina může být suspendována v rozmělněném nebo jiném vhodném stavu nebo může být der ivat izována k vytvoření rozpustnějšího účinného produktu nebo k vytvoření prodrogy. Forma výsledné směsi závisí na mnoha faktorech, včetně zamýšleného způsobu podávání a na rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném no• · · ·

115 sici. účinná koncentrace je postačitelná ke zmírnění příznaků stavu a může se stanovit empiricky.

V četných případech roztoky sodných solí, včetně sodné soli a soli hydrogenfofátu sodného vynikají oproti neutrální sloučenině ve vodném prostředí. Tyto soli vykazují také zlepšenou rozpustnost oproti neutrální sloučenině ve vodném prostředí. Zjistilo se, že sodná sůl v některých vodných formulacích je stejně stabilní jako sůl hydrogenfosfátu sodného.

3. Lyofi 1 izované prášky

Zvláštní postavení mají lyofi 1 izované prášky, které mohou být upraveny k podávání v podobě roztoků, emulsí a jiných směsí. Mohou být také rekonstituovány a formulovány jako pevné látky nebo gely.

Zvláštním provedením jsou prostředky hydrogenfosfátu sodného nebo sodných solí, s výhodou sodných solí sulfonamidových sloučenin, které vykazují zvýšenou stabilitu ve srovnání se stabilitou prostředků na bázi neutrálních sulfonamidů. Specifické jsou prostředky na bázi sulfonamidových sodných solí v podobě sterilního lyofi 1izovaného prášku. Tyto prášky mají, jak bylo zjištěno, zvýšenou stabilitu ve srovnání s prášky neutrálních sulfonamidů.

Sterilní, lyofi 1 i z iváný prášek se připraví rozpuštěním sodné soli v natriumfosfátovém pufru obsahujícím dextrosu nebo jiný vhodný excipient. Následná sterilní filtrace roztoku je následovaná lyofilizací za standardních podmínek známých pracovníkům v oboru. Lyofilizovaný prášek se připraví rozpuštěním dextrosy, sorbitalu, fruktosy, kukuřičného sirupu, xylitolu, glycerinu, glukosy, sacharosy nebo jiného vhodného činidla, přibližně 1 až 20 %, s výhodou přibližně 5 až 15 % ve vhodném pufru, jako je citrát, fosforečnan sodný nebo draselný nebo • · · · • ·

116 jiný, pracovníkům v oboru známý pufr, zpravidla s přibližně neutrální hodnotou pH. Pak se vhodná sůl, s výhodou sodná sůl sulfonamidu (přibližně 1 g soli na 10 až 100 g pufrového roztoku, zpravidla přibližně 1 g/30 g), se přidá do výsledné směsi, s výhodou při teplotě vyšší než je teplota místnosti, výhodněji při teplotě přibližně 30 až 35 ’C a míchá se, dokud se nerozpustí. Výsledná směs se zředí přísadou většího množství pufru (takže výsledná koncentrace soli se sníží o přibližně 10 až 50 %, zpravidla přibližně o 15 až 25 %). Výsledná směs se sterilně zfiltruje nebo se zpracuje k odstranění nerozpuštěných částic a k zaručení sterility a rozdělí se do fiol k lyofilizaci. Každá fiola obsahuje jednotkovou dávku (100 až 500 mg, s výhodou 250 mg) nebo několik dávek su1fonamidové soli. Lyofi 1 izovaný prášek může být skladován za vhodných podmínek, jako například při teplotě 4 °C až teplotě místnosti. Způsob je blíže objasněn v příkladech provedení.

Rekonstituce lyofi 1 izovaného prášku vodou pro injekci poskytuje prostředek pro použití při parenterálním podání sodných solí sulfonamidů. K rekonstituci se přidá přibližně 1 až 50 mg, s výhodou 3 až 35, výhodněji přibližně 9 až 30 na ml sterilní vody nebo jiného vhodného nosiče. Přesné množství závisí na ošetřovaných příznacích a zvolené sloučenině. Takové množství se může stanovit empiricky.

V jednom provedení obsahují prostředky lyofi 1 izovanou pevnou látku obsahující jako alespoň jednu sůl natriumhydrogenfosfátotou nebo sodnou sůl, s výhodou sodnou sůl alespoň jedné sloučeniny sulfonamidu obecného vzorce I a také obsahují alespoň jednu následující složku:

pufr, jako je fosforečnan sodný nebo draselný nebo citrát, rozpouštěcí činidlo, jako je LABRASOL, DMSO, bis(trimethylsilylJacetamid, ethanol, propylenglykol (PG) nebo polyvinylpyrrolidin (PVP) a cukr, jako je sorbitol nebo dextrosa.

117

• · « · · · • · • · » *

Ve výhodnějším provedení obsahují formulace jednu nebo několik solí hydrogenfosfátu sodného nebo sodných, s výhodou sodných solí jedné nebo několika sloučenin sulfonamidů obecného vzorce I, pufr, jako je fosforečnan sodný nebo draselný, nebo citrát a cukr, jako je sorbitol nebo dextrosa.

V nejvýhodnějšim provedení obsahují formulace jednu nebo několik sodných solí jedné nebo několika sloučenin sulfonamidů obecného vzorce I, jako pufr fosforečnan sodný a dextrosu.

4. Topické podávání

Topické směsi se připravují jak je popsáno pro lokální a systemické podávání. Výsledné směsi mohou být roztoky, suspense a emulse a formulují se jako krémy, želé, masti, emulse, roztoky, eliksíry, vodičky, suspense, tinktury, pasty, pěny, aerosoly, výplachy, spreje, čípky, bandáže, kožní náplasti nebo jiné formulace vhodné k zevnímu použití.

Sodné soli a jiné deriváty sloučenin mohou být formulovány jako aerosoly k zevnímu podání, jako inhalací (například podle amerických patentových spisů číslo 4 044 126, 4 414 209 a 4 364 923, které popisují aerosoly k uvolňování steroidu vhodného k ošetřování dýchacích potíží, zejména asthma). Tyto prostředky k podávání do dýchacího traktu mohou být v podobě aerosolu nebo roztoku do rozprašovače, jako mikoskopicky jemný prášek k vdechování, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktosa. V takovém případě mají částice průměr obvykle menší než 50 pm, s výhodou méně než 10 pm.

Sodné soli sloučenin mohou být formulovány pro lokální nebo vnější aplikaci, jako je aplikace na pokožku nebo na tkáňové membrány, jako je oko, ve tvaru želé, krémů a roztoků a pro aplikaci do oka nebo pro intracisterální nebo intraspinální aplikaci. Zevní podávání je určeno pro transdermální dodávání a také k podávání do očí nebo žláz nebo pro inhalační terapii. Nosní roztoky účinné látky samotné nebo v kombinaci

- 118 • · ··«· ·· ·· • * · 0 · · · • t · ♦ · · · <· · · · ··· ··· « · 4 0 · · ·· ·· 00 · * s jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty mohou být též podávány.

Tyto roztoky, zejména roztoky určené pro oční použití, mohou být formulovány jako 0,01% až 10% isotonické roztoky, s hodnotou pH přibližně 5 až 7, s vhodnými solemi.

5. Výrobní produkty

Deriváty, obzvláště soli, estery a prodrogy, výhodně sodné soli sloučenin podle vynálezu, mohou být baleny jako výrobní produkty obsahující obalový materiál, sůl, kyselinu, ester nebo prodrogu, výhodně sodnou sůl sloučeniny podle vynálezu, která je účinná jako antagonismus endothelinu, zmírňující příznaky poruch zprostředkovaných endothe1inem, nebo zabraňující vazbu endothe1inového peptidu na receptor ET s ICso nižší než přibližně 10 μΜ, uvnitř obalového materiálua s vinětou vyznačující, že sloučenina nebo její sůl použitá pro antagonizující účinky endothelinu, léčící poruchy způsobené endothelinem nebo zabraňující vazbě endothe1inového peptidu ma receptor ET.

5. Formulace pro jiné cesty podávání

V závoslosti na léčeném stavu jsou zahrnuty i jiné cesty podávání, jako je zevní aplikace použitím transdermálních náplastí nebo rektální podání.

Například jsou farmaceutické prostředky pro rektální podání čípky, kapsle nebo tablety pro systemický efekt. Uváděné rektální čípky jsou pevná tělíska k zavedení do konečníku, která se roztaví nebo změknou vlivem tělesné teploty a uvolní jednu nebo několik farmakologicky nebo terapeuticky účinných složek. Farmaceuticky přijatelné látky, používané v rektálních čípcích, jsou založeny na nosičích a činidlech, která zvyšují teplotu tání. Příklady bází jsou kakaové máslo (theobromový o119 • · • · · · • · lej), systém glyceron/želatina, karbovosk (polyoxyethylenglykol) a vhodné směsi monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů mastných kyselin. Použít lze i směsi příslušných bází. činidla zvyšující teplotu tání čípků zahrnují spermaceti a vosk. Rektální čípky se mohou vyrábět bud lisováním nebo litím do forem Obvyklá hmotnost čípků je přibližně 2 až 3 g.

Tablety a kapsle k rektálnímu podání se vyrábějí pomocí stejných farmaceuticky přijatelných látek a stejným způsobem jako formulace pro orálmí podávání.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příkldy praktického provedení, přičemž se procenta a díly míní hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2thienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)acetát

A. Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylfenyl)acetát

Do roztoku 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1ani 1 inu (příklad 14, odstavec C) (5 g, 28,7 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (30 ml) za chlazení. Získaná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a zředí se vodou (100 ml). Z reakční směsi se odežene methanol, zbytek se alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se zpracuje a zkoncentruje se obvyklým způsobem, čímž se získá methy1-3-amino-2,4,6-trimethy1feny1)acetát v podobě oleje (5,2 g, 88 % teorie).

120 • · · ·

B. Methy1-2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2thi eny1karboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)acetát

Do roztoku N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-3sulfamoylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1 g, 3,1 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá 1,1’-karbonyldiimidazol (553 mg, 3,41 mmol). Když ustane vývoj plynu, přidá se methy1-3-amino-2,4,6-trimethy1fenylacetát (3,1 g, 15 mmol) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vlije se do studené O,5M kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Získaná sraženina se odfiltruje a čistí se chromatografií HPLC, čímž se získá methy1-2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)a cetát v podobě pevné látky o teplotě tání 75 až 78 °C (238 mg, 15 % teorie)

Příklad 2

2-(3-(3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thieny1karboxamido )-2,4,6-trimethylfenyl)octová kyselina

Roztok methyl-2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy 1 )-2-thienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)acetátu (100 mg, 0,195 mmol) (příklad 1) v IN roztoku hydroxidu sodného (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin, okyselí se koncentrovanou kyseinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1,2. Získaná sraženina se odfiltruje a vysuší se v lyofi 1izačním zařízení, čímž se získá 2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazo1y1su1f amoy1)-2-thienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenylJodová kyselina v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 113 °C (74 mg, 76 % teorie).

121 • · β ·

Příklad 3

Ν²-(3-Dimethylaminomethy1-2,4,6-trimethyIfeny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazoly1 sulfamoyl)-2-thiof enkarboxamidt ri fluoracetát

A. 3-Dimethylaminomethy1-2,4,6-trimethyl anilin

Do směsi tetrahydrofuranu (20 ml) a dimethylaminu (20 ml, 40% roztok ve vodě) se při teplotě 0 *C přidá 2,4,6-trimethylbenzylchlorid (5 g, 29,64 mmol). Získaná reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, míchá se po dobu čtyř hodin, tetrahydrofuran se odpaří a vodný zbytek se extrahuje se etherem. Organická vrstva se zpracuje a zkoncentruje se obvyklým způsobem, čímž se získá 2,4,6-trimethy1fenyldimethylamin ve kvantitativním výtěžku. Tato sloučenina se nitruje a nitrosloučenina se redukuje, čímž se získá odpovídající anilin, jak je objasněno v příkladu 14.

Β. N²-(3-Dimethylaminomethy1-2,4,6-trimethyIfeny1)-3-(4-chlor3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidtrifluoracetát

N²-(3-Dimethy1aminomethyl-2,4,6-trimethyIfeny1)-3-(4chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidtri fluoracetát se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se v podobě prášku o teplotě tání 92 až 94 °C (výtěžek 18 % teorie) .

Příklad 4

N²-(3-Methansu 1f onami do-2,4,6-trimethylf enyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolyl)-2-thiof enkarboxamid

A. 3-Methansulfonamido-2,4,6-trimethylani 1in

Do roztoku 2,4,6-trimethyl-l,3-fenylendiaminu (5,82 g,

122 ♦ ·

9 · ♦ • · · « • * · · • · · · · · • · « · · ·

38,76 mmol) a triethylaminu (3,6 ml, 25,84 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se při teplotě O °C přidá methansulfonylchlorid (2 ml, 25,84 mmol) po kapkách. Získaná reakční směs se míchá přes noc. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaná pevná látka se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 3-methansulfonamido-2,4,6-trimethy1 ani 1in (3 g, 50 % teorie).

Β. N²-(3-Methansulfonamido-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolyl)-2-thiof enkarboxamid

N²-(3-Methansu 1fonamido-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolyl)-2-thiofenkarboxamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se v podobě prášku o teplotě tání 130 až 133 °C (výtěžek 19 % teorie).

Příklad 5

N-(4-Chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(2,4-dimethyl-6-aminokarbonyl feny laminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid

A. 2-Kyano-4,6-dimethylani 1in

Do roztoku 2,4-dimethylani1 inu (9,8 g, 80,9 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se přidá pomalu při teplotě O “C N-bromsukcinimid (15,1 g, 84,9 mmol). Získaná reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se při teplotě místnosti přes noc a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se zpracuje a zkoncentruje se obvyklým způsobem. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethy1formamidu (120 ml) a přidá se kyanid mědný (14,5 g, 161,8 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chaldičem po dobu osmi hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a vlije se do vody (1 litr). Reakční směs se zpracuje nadbytkem ethylendiaminu a sraženina se odfiltruje, znova se rozpustí v ethylacetátu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 2-kyano-4,6-dimethylani123 *

t lin v podobě oleje (6,7 g, 55 % teorie).

Β. N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2,4-dimethyl-6-aminokarbony1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid

N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2,4-dimethy1-6-aminokarbonylfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 14. Kyanoskupina se hydrolyzuje na odpovídající amidoskupinu v průběhu odstraňování chránící skupiny MOM. N-(4-Ch1or-3-methy1-5-isoxazoly1)-2( 2,4-dimethyl-6-aminokarbonylfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 40 až 43 °C (výtěžek 61 % teorie).

Příklad 6

N²-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)fenyl-3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly 1)sulfamoy1-2-thiof enkarboxamid

A. 3-Acetoxy-2,4,6-trimethylanilin

Do roztoku 2,4,6-trimethy1fenolu (10 g, 73,5 mmol) a triethylaminu (11,1 g,110,3 mmol) v ethylacetátu (200 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0°C acetylchlorid (7,5 g, 95,6 mmol). Získaná reakční směs se míchá přes noc. Reakce se ukončí přidáním vody a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická se vysuší a zkoncentruje se obvyklým způsobem. Zbytek se nitruje způsobem popsaným v příkladu 14, odstavec B a redukuje se způsobem popsaným v příkladu 14, odstavec C, přičemž se získá 3-acetoxy-2,4,6-1rimethy1 ani 1 in.

Β. N²-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)feny1-3-(4-chlor-3-methy1-5isoxazolyl)sulf amoy1-2-thiofenkarboxamid

N²-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)feny 1-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazoly1)su1famoy1-2-thiofenkarboxamid se připravuje a

124 čistí způsobem popsaným v příkladu 14. Acetoxyskupina se hydrolyzuje na odpovídající hydroxylovou skupinu v průběhu odstraňování chránící skupiny MOM. N²-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)fenyl-3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)sulfamoyl- 2-thio fenkarboxamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 75 až 78 *C (výtěžek 54 % teorie).

Příklad 7

3-(4-Ch1or-3-methy1-5-i soxazoly1)su1f amoy1-N²-(3-karboxy12.4.6- trimethy1 feny 1)-2-thiof enkarboxamid

A. Allyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoát

Do roztoku 2,4,6-trimethylbenzoové kyseliny (10 g, 61 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá postupně uhličitan draselný (17 g, 122 mmol) a allylbromid (11 g, 91,5 mmol). Získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vlije se do vody (přibližně 1 litr). Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, vysuší se ve vakuu, čímž se získá allyl-2,4,6-trimethylbenzoát v podobě pevné látky (10,2 g 82 % teorie), který se nitruje a následně redukuje způsobem popsaným v příkladu 14 (podle odstavce B a C) za získání allyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoátu.

B. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-i soxazoly1)su1f amoy1-N²-(3-karboxy12.4.6- t rimethy1fenyl)-2-thiofenkarboxamid

3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)sulf amoy1-N²-(3-karboxy12.4.6- trimethy1feny1)-2-thiofenkarboxamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 14. Chránící skupina se z allylové skupiny odstraňuje o sobě známým způsobem. 3-(4-Chlor3-methy1-5-isoxazoly1)su1f amoy1-N²-(3-karboxy1-2,4,6-trimethyl fenyl)-2-thiofenkarboxamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C (výtěžek 24 % teorie).

• · · · • · « *

125

Příklad 8

3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)sulfamoy1-N²-(2-karboxy14,6-dimethy1 feny 1)-2-thiofenkarboxamid

3-(4-Chloř-3-methy1-5-isoxazoly1)sulfamoy1-N²-(2-karboxyl4.6- dimethy1 feny 1)-2-thiofenkarboxamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 14 za použití 2-amino-3,4-dimethylbenzoové kyseliny. 3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)sulfamoy1-N²-(2-karboxy 1-4,6-dimethylfenyl)-2-thiof enkarboxamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 171 až 174 °C (výtěžek 66 % teorie) .

Příklad 9

3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)su1famoy1-N²-(2-fenyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid

A. 2-Amino-3,5-dimethylbifeny1

Kopuluje se 2-bromo-4,6-dimethylani 1in s fenylboritou kyselinou za podmínek, které popsal Suzuki, čímž se získá 2-amino-3,5-dimethylbifenyl (výtěžek 68 % teorie.

B. 3-(4-Chlor-3-methy1-5-i soxazo1y1)sulf amoy1-N²-(2-fenyl-4,6dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid

3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)sulf amoy1-N²-(2-f eny14.6- dimethy1feny1)-2-thiofenkarboxamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 14. 3-(4-Ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)sulfamoy1-N²-(2-feny 1-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarb oxamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 178 až 181 ’C (výtěžek 59 % teorie).

126 • · · · β ·

Příklad 10

3-(4-Chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)sulfamoy1-N²-(3-sulfamoy12,4,6-trimethyl)feny1-2-thiofenkarboxamid

A. 3-Su1f amoy1-2,4,6-trimethylanilin

Do roztoku mesity1ensu1fony1ch1oridu (5 g, 22,9 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě O ’C přidá hydroxid amonný (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a odpaří se k suchu. Získaná pevná bílá látka se odfiltruje a nitruje se za sníženého tlaku způsobem podle příkladu 14 (odstavec B a C), čímž se získá 3-su1famoy1-2,4,6trimethylani1in (výtěžek 47 % teorie).

B. 3-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)sulf amoy1-N²-(3-sulfamoy12,4,6-trimethyl)feny1-2-thiofenkarboxamid

3-(4-Chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)su1famoy1-N²-(3-sulfamoy1-2,4,6-trimethyl)feny1-2-thiofenkarboxamid se připravuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 14. 3-(4-Chlor-3-methyl-5isoxazolyl)sulfamoy1-N²-(3-su1famoy1-2,4,6-trimethyl)fenyl-2 thiofenkarboxamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 214 až 217 ’C (výtěžek 69 % teorie).

Příklad 11

N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)-2-(pentamethy1 feny 1aminokarbonyl thiof en-3-sulfonamid

A. Pentamethylani 1in

Do roztoku pentamethylbenzenu (5 g, 33,8 mmol) v dichlormethanu (250 ml) se při teplotě 0 ’C rychle přidá nitroniumtetrafluorborát (5 g). Reakční směs se míchá po dobu čtyř ho127 • · · · din, reakce se ukončí přidáním studené vody. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se redukuje (způsobem podle příkladu 14, odstavec C), čímž se získá pentamethy1ani 1 in (výtěžek 52 % teorie).

B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethy1feny1aminokarbonyl thiofen-3-sulfonamid

N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(pentamethy1feny1aminokarbonyl thiofen-3-su1fonamid se připravuje a čistí způsobem podle příkladu 14. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylfenylaminokarbonylthiofen-3-sulfonamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 196 až 198 °C (výtežek 69 % teorie)

Příklad 12

N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylf enylmethylaminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid

A. 2,4,6-Trimethylbenzy1 amin

Do roztoku 2,4,6-trimethylbenzy1 chloridu (5 g, 29,7 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidá azid sodný (2,9 g, 44,6 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu tří hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a vlije se do vody (200 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se v mokrém tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se trifenylfosfin (15,6 g, 59,4 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se přidá do IN kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a pevné podíly se odfiltrují. Filtrát se alkalizuje, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 2,4,6-trimethylbenzylamin (2,7 g, 61 % teorie).

Β. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylmethylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid • · · * • · • ·

128 • » • · • · · • ·

Ν-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethy1fenylmethylaminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid se připravuje a čistí způsobem podle příkladu 14. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)2-(2,4,6-trimethylf enylmethy1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfona mid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 175 až 177 ^OC (výtežek 73 % teorie).

Příklad 13

N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylfenylmethylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid

A. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylbenzylamin

Do roztoku 1,3-bis(chloromethyl-2,4,6-trimethylbenzenu (10 g, 46 mmol) v dimethylsulfoxidu (30 ml) se přidá kyanid sodný (2,25 g, 46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se azid sodný (4,5 g, 69 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu tří hodin a vlije se do vody (300 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá směs 2:1:1,5 3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylbenzylazidu, 1,3-bis(kyanomethyl-2,4,6-trimethy1 benzenu a 1,3-bis(azidomethy1-2,4,6-trimethylbenzenu. Směs se nerozděluje nýbrž se zpracuje trifenylfosfinem (18 g, 69 mmol) v mokrém tetrahydrofuranu. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 12 (odstavec A) pouze se roztok v kyselině chlorovodíkové alkalizuje uhličitanem draselným až do chvíle, kdy se již nepozoruje vývoj plynu. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem a zkoncentruje se, čímž se získá pouze žádaný 3-kyanomethy 1 -2 , 4 , 6-t r ime thy lbenzy 1 amin (2 g, 25 % teorie).

B. N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6trimethy1 fenyImethylaminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid

N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6trimethy1fenylmethy1aminokarbony1)thiofen-3-su1fonamid se při129 • · « · • · pravuje a čistí způsobem podle příkladu 14. N-(4-Chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylfenylmethy1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid se získá v podobě pevné látky o teplotě tání 76 až 79 °C (výtežek 53 % teorie).

Příklad 14

N-(3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid, N-(sulfonamidová sod ná sůl

A. 2,4,6-Trimethylfenylacetonitri 1

Do reakční směsi a-chlorisodurenu (5 g, 29,64 mmol) a kyanidu sodného (5,8 g, 118,6 mmol) se přidá bezvodý dimethylsulfonamid (16 ml). Exotermická reakční směs se míchá tak dlouho až má reakční směs teplotu místnosti, reakční směs se zahřeje na teplotu 80°C a udržuje se na této teplotě po dobu 30 minut. Pro zpracování se reakční směs vlije do vody (200 ml). Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 2,4,6-trimethy1feny1acetonitri 1 v podobě bílého prášku (4,5 g, 95 % teorie).

B. 3-Kyanomethy1-1-ni tro-2,4,6-trimethylbenzen

Do suspenze 2,4,6-trimethy1feny1aceton itrilu (4,5 g) v kyselině octové (40 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách 70% kyselina dusičná (20 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (5 ml). Hnědá reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, vlije se do ledové vody (500 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 3-kyanomethyl-l-nitro2,4,6-trimethylbenzen v podobě oleje (5,8 g, kvantitativní výtežek) .

- 130

C. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylanilin

Do roztoku 3-kyanomethy1-1-nitro-2,4,6-trimethylbenzenu (5,8 g) v methanolu (150 ml) se postupně přidá chlorid amonný (6 g, v 50 ml vody) a zinkový prášek (6 g). Exotermická reakční směs se intenzivně míchá tak dlouho až má reakční směs teplotu místnosti (dvě hodiny). Pro zpracování se surová reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanolický roztok se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 3-kyanomethy 1 -2 , 4 , 6-t r imethy 1 ani 1 in v podobě lehce hnědé pevné látky (3,4 g, 69 % teorie).

D. 5-Amino-4-chlor-3-methylisoxazo1

Do roztoku 5-amino-3-methy1isoxazolu (9,8 g, 100 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (14,7 g, 110 mmol) při teplotě O °C v průběhu 20 minut. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje a rozdělí se mezi IN roztok hydroxidu sodného (150 ml) a ethylacetát (400 ml). Organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Zkoncentrováním se získá hnědá pevná látka. Pro čištění se produkt přesráží ze systému chloroform/hexan a překrystaluje se ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 5-amino-4-ch1or-3-methy1 isoxazo1 v podobě hnědavé pevné látky (5,5 g, 41 % teorie).

E. 2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)]thiofensulf onamid

Do 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (8,5 g, 0,21 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě -20 °C přidá roztok 5-amino-4-chlor-3-methy1isoxazolu (12,4 g, 92,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (65 ml) v prostředí • ·

131 dusíku v průběhu 20 minut. Míchá se po dobu 10 minut a přidá se roztok 2-karbomethoxy-3-thiofensulfonylchloridu (22,2 g, 92,4 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) při teplotě -20 °C v průběhu 15 minut. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, rreakce se ukončí přidáním vody (5 ml) při téže teplotě. Pro zpracování se reakční směs vlije do 4N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí vodou a sloučenina se extrahuje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické roztoky se odbarví aktivovaným uhlím, ochladí se na teplotu 0 °C a okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se izoluje odfiltrováním, promyje se vodou, vysuší se a tím se získá 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)]thiofensulfonamid v podobě bílého prášku (23,4 g, 75 % teorie).

F. 2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-y1)-N-M0M] thiofensulf onamid

Do roztoku 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)]thiofensulfonamidu (3,3 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá diisopropy1ethylamin (1,9 g, 15,0 mmol) při teplotě O °C a posléze brommethylmethylether (1,5 g, 12,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořeČnátým a zkoncentruje se, čímž se získá 2-karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methy1isoxazol- 5-yl)N-MOM]thiofensu1fonamid v podobě zelenavého oleje (3,5 g, 90 % teorie).

G. 2-Karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-M0M]thiofensulfonamid

2-Karbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-NMOM]thiofensulfonamid (3,0 g, 7,8 mmol) ve směsi tetrahydro132 furanu (30 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (30 ml) se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5 ml). Vodný roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ogranický podíl se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 2karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiof ensulfonamid (kvantitativní výtěžek).

H. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)aminosu 1fonyl]thiofen-2-karbony1 chlor id

Do roztoku 2-karboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5yl)-N-MOM]thiofensulfonamidu (1,5 g, 4,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a chloroformu (5 ml) se přidá pyridin (1 kapka) při teplotě O °C a následně 20 ml roztoku oxalylchloridu (4,5 ml, 9,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku k odstranění všech těkavých podílů. Získá se 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosu 1fony 1]thiofen-2-karbonylchlorid v podobě lepivého oleje, který stáním ztuhne.

I. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1id 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny

Do roztoku 3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylani1 inu (1,2 g, 6,9 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se v prostředí dusíku přidá roztok 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3-methy1 isoxazo1-5-y1)aminosu 1fony1]thiofen-2-karbony1chloridu (1,3 mg, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě O °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Pro zpracování se reakční směs vlije do 0,05N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organické podíl se promyjí

133 • · » ·

0,05N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. čistí se sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, systém 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylani1id 3-[NMOM-N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfony1]thiofen-2 karboxylové kyseliny (1,3 g, 76 % teorie).

J. N-(3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazoly1 sulfamoy1)-2-thiofenkarboxamid, N-(sulfonamid)ová sodná sůl

Roztok 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1idu 3-[N-MOM-N-(4chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) a v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 65 až 72 °C. Pro zpracování se reakční směs nechá vychladnout a vlije se do vody (50 ml). Produkt se vyjme do ethýlacetátu. Extrakt se promyje vodou, solankou, nasyceným roztokem hydrogenuh1 i čitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání oleje. Olej se překrystali je ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá N-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid v podobě bílé pevné látky (410 mg, 91 % teorie). Produkt (300 mg, 0,63 mmol) se rozpustí v ethýlacetátu (70 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuh1 ičitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Přidá se methylenchlorid (10 ml) za míchání a posléze ether. Vysráží se sodná sůl N-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1feny1)3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamidu v podobě bílé pevné látky a izoluje se odfiltrováním (292 mg, 92 % teorie).

>H NMR (DMSO-de): 1,99 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),

- 134 -

2,33 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,03 (s, IH), 7,43 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 11,15 (s, IH),

IR (KBr) 3445, 2977, 2258, 1602, 1417, 1292, 1132, 1090 cm-¹ Elementární analýza pro C20H1 sClN4NaO4 S2 . 2 H2 0 nalezeno: C 44,68 H 3,92 N 10,18 vypočteno: C 44,73 H 4,13 N 10,43

Příklad 15

2-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid, N-(su1fonamidová sodná sfl 1

A. 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzoová kyselina

Do suspenze 2,4,6-trimethylbenzoové kyseliny (4,6 g, 28 mmol) v 70% kyselině dusičné (85 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách koncentrovaná kyselina sírová (5 ml). Hnědá reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, vlije se do ledové vody (500 ml). Produkt se extrahuje do ethylaeetátu, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 3-nitro-2,4,6-trimethylbenzoová kyselina v podobě žluté pevné látky (6,7 g, 94 % teorie).

B. l-Acetoxymethyl-3-nitro-2,4,6-trimethylbenzen

Do roztoku 3-nitro-2,4,6-trimethylbenzoové kyseliny (6 g, 31,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě O °C přidá po kapkách 1 ml roztoku BH3 . THF v tetrahydrofuranu (63,8 ml, 63,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se na teplotu O °C a reakce se ukoněí přidáním vody. Produkt se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1-acetoxymethy1-3-nitro-2,4,6-trimethylbenzen v podobě lehce žlutého oleje (6,3 g, 89 % teorie).

135 • · · • ·

C. 3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylan i 1in

Do roztoku 1-acetoxymethy1-3-nitro-2,4,6-trimethylbenzenu (6,0 g, 25,2 mmol) v methanolu (100 ml) se postupně přidá chlorid amonný (2,7 g ve 25 ml vody) a zinkový prášek (11 g). Exotermická reakční směs se intenzivně míchá tak dlouho až má reakční směs teplotu místnosti (dvě hodiny). Pro zpracování se surová reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanolický roztok se zkoncentruje na objem 20 ml a přidá se IN kyselina chlorovodíková (300 ml). Nerozpuštěný materiál se odfiltruje a roztok se alkalizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Semikrystalická sraženina se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se zkoncentruje a zbytek se čistí sloupcovou ehromatografií (systém 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 3-acetoxymethyl-2,4,6-trimethylani1in v podobě růžového oleje (3,8 g, 75 % teorie).

D. 3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethylani 1id 3-[N-MOM-N-(4-chlor3-methyl isoxazo1 — 5—y1)aminosu 1fony1]thiofen-2-karboxylové kyseliny

3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethy1 ani 1id 3-[N-MOM-N-(4-chlor3-methylisoxazol-5-yl)aminosulf onyl]thiof en-2-karboxylové kyseliny se připravuje stejně jako 3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny.

E. Sodná N-(sulfonamid)ová sůl 2-(3-acetoxymethy1-2,4,6-trimethy1 feny 1-3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1su1f amoy1)-2-thiof enkarboxamidu

Do roztoku 3-acetoxymethylani 1idu 3-[N-MOM-N-(4-chlor5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfony1]thiof en-2-karboxylové kyseliny (400 mg, 0,90 mmol) v kyselině octové (4 ml) se přidá při teplotě 50 °C voda (2 ml) a 2N kyselina sírová (2 kapky)

- 136 - .: .:

• · · * · • · · · · • · · · φ ··· ··♦ ·· ·· a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 75 až 80 °C. Pro zpracování se reakční směs ochladí a vlije se do vody (20 ml). Produkt se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá olej. Sloupcovou chromatografií (systém 10 % methanolu/methylenchlorid) následovanou trituraci se systémem ethylacetát/hexan se získá olejovitý produkt, kterým je 2—(3— acetoxymethy1- 2,4,6-trimethylfenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazo lylsu1famoyl)-2-thiofenkarboxamid v podobě bílého prášku (180 mg, 49 % teorie). Tento produkt (240 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (70 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Přidá se methylenchlorid (10 ml) za míchání a následně ether. Vysráží se sodná N-(sulfonamid)ová sůl 2-(3-acetoxymethy1-2,4,6trimethylfeny1-3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazo1y1 sulfamoyl)-2thiofenkarboxamidu v podobě bílé pevné látky a izoluje se odfiltrováním (209 mg, 83 % teorie).

*H NMR (DMSO-de): 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,99 (s, IH), 7,41 (d, 2H), 7,71 (d, IH), 11,09 (s, IH),

IR (KBr) 3447, 2963, 1730, 1602, 1417, 1261, 1133, 1089 cm’¹ Elementární analýza pro C21H21CIN3Na06S2 . 1,5 H2O nalezeno: C 44,94 H 4,20 N 7,12 vypočteno: C 44,96 H 4,31 N 7,44

Příklad 16

2- (3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylf enyl)-3-(4-chlor-3-methy1-5 isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid

Roztok 2-(3-acetoxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor3- methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiof enkarboxamidu (příklad 15) (250 mg, 0,49 mmol) v bezvodém methanolu (5 ml) se ochladí

137 • · · ·

na teplotu 0°C a přidá se 25% roztok methoxydu sodného v methanolu (1,08 g, 5,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě O °C po dobu 30 minut a měthanol se odstraní. Přidá se IN kyselina chlorovodíková (10 ml). Sloučenina se vyjme do ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a produkt se vysráží přidáním hexanu. Tím se získá 2—(3— hydroxymethy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1su1famoy1)-2-thiofenkarboxamid v podobě bílého prášku (205 mg, 90 % teorie).

^JH NMR (DMSO-de): 1,99 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,91 (s, IH), 7,41 (d, 2H), 7,73 (d, IH), 10,83 (s, IH),

IR (KBr) 3424, 2963, 1637, 1527, 1492, 1411, 1267, 1186, 1151, 1109 cm^-1

Elementární analýza pro Ci 9H20CIN305 S2 nalezeno: C 48,50 H 4,10 N 8,63 vypočteno: C 48,56 H 4,29 N 8,94

Příklad 17

Sodná sůl N-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1)ani 1idu 3-(4-chlor5-methylisoxazoly1-3-aminosu 1fony 1)thiofen-2-karboxylové kyse1 iny

A. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1in

3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani1in se připravuje a čistí způsobem podle příkladu 14.

B. 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazo1

Do roztoku 3-amino-5-methy1isoxazolu (9,8 g, 100 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (14,6

138

g, 110 mmol) při teplotě O ’C v průběhu 20 minut. Reakční směs se míchá přes noc. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje a rozdělí se mezi IN roztok hydroxidu sodného (150 ml) a ethylacetát (400 ml). Organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá hnědý olej. Pro vyčištění se produkt přesráží ze systému chloroform/hexan, čímž se získá 3-amino-4-chlor-5-methy1isoxazol v podobě hnědavé pevné látky (9,5 g, 71 % teorie).

C. 2-Karboxymethyl-3-[N-(4-chlor-5-methylisoxazol-3-yl)]thiofensulfonamid

Do roztoku 3-amino-4-chlor-5-methy1isoxazolu (6,1 g, 45,4 mmol) v bezvodém pyridinu (7 ml) se v prostředí dusíku přidá 2-karbomethoxy-3-thiofensulfonylchlorid (14,2 g, 59,0 mmol) při teplotě O °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Pro zpracování se reakční směs vlije do IN kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a produkt se extrahuje polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené zásadité roztoky se ochladí na teplotu O °C a okyselí se 4N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se izoluje odfiltrováním, promyje se vodou, vysuší se, čímž se získá 2-karboxymethyl-3-[N-4-chlor5-methylisoxazo1-3-y1)]thiofensu1fonamid v podobě bílého prášku (5,3 g, 34 % teorie).

D. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methyl isoxazo1-3-y1)aminosu 1fony 1]thiofen-2-karbony1 chlor id

3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methyiisoxazol-3-yl)aminosu 1fonyl]thiofen-2-karbonylchlorid se připravuje stejně jako 3-[N-M0MN-(4-chlor-3-methy1isoxazol-5-yl)aminosu 1fonyl]thiofen-2-kar bonylchlorid (příklad 14).

139 ·· ··« *>

• · « · • · · • 9

E. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1id 3-[N-MOM-N-(4-chlor-5methylisoxazo1-3-yl)aminosu 1fony 1]thiofen-2-karboxylové kyse1 iny

3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1id 3-[N-MOM-N-(4-chlor5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny se připravuje stejně jako 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy lanilid 3-[N-MOM-N-(4-ch1or-3-met hylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny (příklad 14).

Příklad 18

N-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethyl)anilid 3-(4-chlor-5-methy1isoxazolyl-3-aminosu1fonyl)thiof en-2-karboxylové kyše 1iny

N-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethyl)anilid 3-(4-chlor-5mmethylisoxazolyl-3-aminosulfonyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny v podobě volné kyseliny se připravuje způsobem podle příkladu 15.

*H NMR (DMSO-de): 2,02 (s, 3H), 2,17 (m, 9H), 2,33 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,35 (d, 2H), 7,62 (d, IH), 11,38 (s, IH),

IR (KBr) 3444, 2963, 1734, 1634, 1544, 1485, 1412, 1256, 1159, 1122, cm-i

Elementární analýza pro C21H22CIN306S2 1,5 H2 O nalezeno: C 45,03 H 4,27 N 7,16 vypočteno: C 44,96 H 4,31 N 7,44

Příklad 19

N-(3-Hydroxymethy1-2,4,6-trimethy1)ani1id 3-(4-chlor-5-methylisoxazolyi-3-aminosu 1fonyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny

N-(3-Hydroxymethy1-2,4,6-trimethyl)anilid 3-(4-chlor-5methylisoxazoly1-3-aminosu 1fonyl)thiofen-2-karboxylové kysel i- 140 ny v podobě volné kyseliny se připravuje způsobem podle příkladu 16.

‘HNMR (DMSO-de): 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (m, 6H), 4,48 (s, 2H), 6,92 (s, ÍH), 7,43 (d, 2H), 7,80 (d, ÍH),

IR (KBr) 3443, 2963, 1641, 1522, 1490, 1184 cr¹ Elementární analýza pro Ci9H2oCIN3OsS2 . 0,5 H2O nalezeno: C 47,69 H 4,24 N 8,63 vypočteno: C 47,65 H 4,42 N 8,77

Příklad 20

3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethyl)anilid 3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosu 1fonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny

A. 3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1in

3-Kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1in se připravuje a čistí způsobem podle příkladu 14.

B. 4-Aminobenzo-l,2,7-thiadiazol

Do roztoku 4-mitrobenzo-1,2,7-thiadiazolu ve směsi dioxanu (22 ml) a ethanolu (22 ml) se při teplotě místnosti přidá pevný chlorid cínatý a posléze voda (1 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu 50 °C, míchá se při této teplotě po dobu 10 minut, ochladí se na teplotu místnosti, zkoncentruje se a rozdělí se mezi ethylacetát a IN roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a aktivním uhlím. Odpařením rozpouštědla se získá 4-aminobenzo-l,2,7-thiadiazol jako žlutý prášek (3,0 g, 88 % teorie).

C. 2-Karbomethoxy-3-[N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)]thiofensu1f onamid

141 • · · · • ♦ • ♦ * 4 • · · · · · · • · • · · ·

2-Karbomethoxy-3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)]thiofensulfonamid se připravuje stejně jako 2-karboxymethyl-3-[N(4-chlor-5-methylisoxazol-3-y1)]thiofensulfonamid (příklad 17)

D. 3-[N-MOM-N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfony 1]-2thiofenkarbony1 chlorid

3-[N-MOM-N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]-2thiofenkarbonylchlorid se připravuje stejně jako 3-[N-M0M-N(4-chloř-5-methylisoxazo1-3-y1)aminosu 1fonyl]thiofen-2-karbo nylchlorid (příklad 14).

E. 3-Kyanomethyl-2,4,6-trimethylani1id 3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosu 1fonyl]thiofen-2-karboxylově kyseliny

Do roztoku 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1 inu (400 mg, 2,27 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá při teplotě O °C roztok 3-[N-MOM-N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]2-thiofenkarbonylchloridu (442 mg, 1,08 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Sloupcovou chromatografií (silikagel, systém 25 % ethylacetátu/hexan) a následným překrystalováním ze systému ethylacetát/hexan se získá 3-kyanomethy1-24,6-trimethylani1id 3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)amino su1fony 1]thiofen-2-karboxy1ové kyseliny v podobě bílé pevné látky (19 mg, 3,5 % teorie).

*H NMR (DMSO-de): 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,55 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,82 (d, IH), 7,99 (m, IH), 10,18 (s, IH), 10,80 (s, IH)

IR (KBr) 3447, 3240, 2974, 1651, 1529, 1458, 1271, 1187,

1145 cm^-1 • · · · • ·

142 • ί · '

I * · · • · · · · 1

Příklad 21

Sodná sůl Ν²-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1feny1)-3-[(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)sulf amoy1]-2-thiofenkarboxamidu

A. 5-[N-(2-Karbomethoxythieny1-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethy1isoxazol

Do roztoku 5-amino-3,4-dimethylisoxazolu (2,0 g, 17,83 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se přidá triethylamin (5,5 ml, 39,24 mmol) a 4-dimethy1aminopyridin (0,2 g, 0,89 mmol), reakční směs se ochladí na teplotu O “C. Přidá se 2-(methoxykarbonyl ) th iof ensu 1 f ony 1 ch 1 or id (9,44 g, 39,22 mmol). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a smísí se s vodou (60 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (60 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (60 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Získá se 5-[N,N-bis(2-karbomethoxythieny1-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (10,02 g, více než 100 % teorie) v podobě hnědého oleje. Tento surový produkt (10,02 g, 19,25 mmol) se rozpustí v bezvodém methanólu (64 ml). Přidá se hydroxid draselný (1,1 g, 19,25 mmol) při teplotě O ’C a míchá se při teplotě O °C po dobu 15 minut. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 2 koncentrovou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml), promyje se vodou (250 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (250 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, systém hexan/ethylacetát, 3:1), čímž se získá 5-[N-(2-karbomethoxythieny1-3-sulfony1)amino]-3,4-dimethy1isoxazo1 (5,43 g, 84 % teorie) v podobě žlutého oleje.

B. 5-[N-Methoxymethy1-(2-karbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino ] -3 , 4-dimethyl isoxazol

- 143

Do roztoku 5-[N-(2-karbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]3,4-dimethy1isoxazolu (5,43 g, 17,16 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě O °C přidá N,N-diisopropylethylamin (9 ml, 51,49 mmol) a následně brommethylmethylether (1,5 ml, 18,88 mmol). Rreakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethaněm (2 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, systém hexan/ethylacetát 6:1, posléze 3:1). Získá se 5-[N-methoxymethy1-(2-karbomethoxythienyl-3-sulf onyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (5,71 g, 92 % teorie) v podobě žlutého oleje.

C. 5-[N-Methoxymethyl-(2-karboxythieny1-3-sulfonyl)amino ] -3, 4-di met hylisoxazol

Do roztoku 5-[N-methoxymethyl-(2-karbomethoxythienyl3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethy1isoxazolu (5,71 g, 15,84 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,95 g, 23,77 mmol) ve vodě (15 ml). Rreakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 za chlazení na teplotu °C a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Získá se 5-[N-methoxymethy1-(2-karboxythienyl-3-su1f onyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (3,50 g, 64 % teorie) v podobě žluté pevné látky.

D. 3-[N-3,4-Dimethyiisoxazo1-5-y1)-N-methoxymethylaminosu 1fonyl ]-2-thiofenkarbonylchlorid

Do roztoku 5-[N-methoxymethyl-(2-karboxythienyl-3-sulfony1)amino]-3,4-dimethy1isoxazolu (3,49 g, 10,08 mmol) v di144 • · · · • · « · · · *

chlormethanu (20 ml) se přidá při teplotě O ’C pyridin (tři kapky) a následně oxalylchlorid (11 ml, 22,17 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnoti přes noc a odpaří se do sucha, čímž se získá 3-[N-3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxyethylaminosulfony1]-2-thiofenkarbonylchlorid (4,01 g, více než 100 % teorie) v podobě žlutého oleje.

E. N²-(3-Kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethy1aminosu 1fony1]-2-thiofenkarboxamid

Do roztoku 3-[N-3,4-dimethy1 isoxazo1-5-y1)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiofenkarbonylchloridu (0,49 g, 1,34 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidá při teplotě O °C 3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylani 1in (0,24 g, 1,34 mmol). Přidá se triethylamin (0,21 ml, 1,47 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (16 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnoti po dobu dvou hodin a smísí se s vodou (10 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x5 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, systém hexan/ethylacetát 3:1, posléze 1:1). Získá se N²-(3-kyanomethyl-2,4,6-trimethylfenyl)-3-[N(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethy1aminosu 1fony1]-2thiofenkarboxamid (0,28 g, 41 % teorie) v podobě žlutého oleje

F. Sodná sůl N²-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1feny1)-3-[(3,4dimethy1-5-isoxazolyl)sulfamoy1]-2-thiofenkarboxamidu

Do roztoku N²-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethy1feny1)-3[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosu 1fony1] 2-thiofenkarboxamidu (2,29 g, 4,56 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 65 °C, udržuje se dvě hodi- 145

• · i · ny na této teplotě, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, reakční směs se vlije do vody (100 ml), extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se čistí reverzní fázovou čhromatografií HPLC (systém 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě). Acetonitril se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se čistí reverzní fázovou chromatografií HPLC (systém 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě). Acetonitril se odstraní ve vakuu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve vodě (300 ml) a lyofilizuje se, čímž se získá sodná sůl N²-(3kyanomethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-((3,4-dimethyl-5-isoxazo lyl)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamidu (0,45 g, 21 % teorie) v podobě bílého prášku o teplotě tání 153 až 173 °C.

⁷H NMR (400 MHZ, DMSO-de): 7,69 (d, J=4,76 Ηζ,ΙΗ), 7,35 (d, J=5,16 Ηζ,ΙΗ), 7,02 (s, IH), 3,90 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) ppm IR (KBr) 3449, 2249, 1623, 1421, 1121 cm¹

Příklad 22

N²-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-tr imethy1 feny1)-3-((3,4-dimethy1-5isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid a N²-(3-hydroxymethy1-2,4,6-tr imethy1 feny 1)-3-((3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid

- 146

A. N²-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-t r imethy1f enyl)-3-[N-(3,4-dimethy 1 isoxazol-5-y1)-N-methoxymethy1aminosulfony1-2-thiofenkarboxamid

Do roztoku 3—[N—(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl-2-thiofenkarbonylchloridu (1,1 g, 2,97 mmol) v dichlormethanu (9 ml) se přidá 3-acetoxymethy1-2,4,6-trimethylanilin (0,6 g, 2,97 mmol) při teplotě O ^eC. Přidá se triethylamin (0,46 ml, 3,26 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (36 mg, 0,30 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnoti přes noc a smísí se s vodou (10 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se síranem hořeČnátým a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (oxid křemičitý, systém hexan/ethylacetát 2:1). Získá se N²-(3-acetoxymethy1-2,4,6-trimethylf enyl)-3-[N-(3,4-dimethýli soxazo1-5 yl)-N-methoxymethylaminosulfony1-2-thiofenkarboxamid (0,79 g, 50 % teorie) v podobě žlutého oleje.

Β. N²-(3-Acetoxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-((3,4-dimethyl5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid a N²-(3-hydroxymethy1-2,4,6-tr imethy1 feny 1)-3-((3,4-dimethy1-5-isoxazoly1)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid

Do roztoku N²-(3-acetoxymethy1-2,4,6-trimethy1feny1)-3[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylami nosu 1fony1-2thiof enkarboxamidu (0,78 g, 1,46 mmol) v kyselině octové (7 ml) a ve vodě (3 ml) se přidá 2N sírová kyselina (3 kapky). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody (50 ml), extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síranem hořeČnátým) a zkoncentruje se. Zbytek se čistí reverzní fázovou chromatografií HPLC (systém 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě). Získá se N²-(3-acetoxy147 « · · » · « · • · · · · · • · » · · » methy1-2,4,6-trimethy1fenyl) — 3—[(3,4—dimethy1-5-isoxazolyl) sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid (0,2 mg, 28 % teorie) v podobě bílého prášku o teplotě tání 75 až 77 “C.

^rH NMR (400 MHZ, DMSO-de): 7,85 (d, J=5,12 Ηζ,ΙΗ), 7,34 (d, J=5,12 Ηζ,ΙΗ), 7,00 (s, IH), 5,12 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) ppm

IR (KBr) 3458, 1738, 1646, 1356, 1181 cm“¹

Dále se získá N²-(3-hydroxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3[(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiofenkarboxamid (45 mg, 6,9 % teorie) v poměru obou produktů 4:1 v podobě bílého prášku o teplotě tání 100 až 115 °C.

^lH NMR (400 MHZ, DMSO-de): 7,84 (d, J=5,12 Ηζ,ΙΗ), 7,34 (d, J=5,16 Ηζ,ΙΗ), 6,92 (s, IH), 4,48 (s, 2H), 2,33 (s, 3H),

2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) ppm IR (KBr) 3439, 1651, 1341, 1181 cnr’

Příklad 23

Farmaceutický prostředek obsahující sodnou sůl sulfonamidu

A. Farmaceutický prostředek obsahující sodnou sůl sulfonamidu k intravenosnímu podávání

Připraví se fosfátový pufr přidáním 3200 ml sterilní vody pro injektování, USP, do 4-litrového odměrného válce. Do sterilní vody se přidá dibazický heptahydrát fosforečnanu sodného, USP (21,44 g) a směs se míchá pět minut až do rozpuštění pevné látky. Přidá se monobazický fosforečnan sodný USP (11,04

g) a směs se míchá do rozpuštění pevné látky. Roztok se zředí na objem 4,0 1 a zamíchá se. Přidá se 3000 g fosforečnanu sodného jakožto pufru do nádoby o objemu 8 1. Přidá se dextrosa

USP (200,0 g) a směs se zahřeje ve vodné lázni na teplotu 30

···· · · · · • · « · · až 35 *C a míchá se až do úplného rozpuštění. Přidá se sodná sulfamidová sůl (100,0 g) za účinného míchání. Směs se míchá nejméně 10 minut nebo do vytvoření roztoku. Jakmile se sodná sůl rozpustí, odejme se roztok z vodní lázně. Roztok se zředí na 4000 g fosforečnanu sodného jakožto pufrem a míchá se 5 minut. Tento roztok se sterilně ziltruje na sterilním filtru 0,22 pm pre-size Durapore Milipak 200. Zfiltrovaný roztok se plní do sterilních fiol a lyofilizuje se za standardních podmínek. Fioly se uzavřou. Lyofilizovaný produkt se pak rekonstituuje bud 9,4 ml nebo 19,4 ml vody pro injektáž k získání konečné koncentrace 25 mg/ml nebo 12,5 mg/ml.

B. Farmaceutický prostředek sodných solí sulfonamidu k orálnímu podávání

Tento farmaceutický prostředek se může připravovat způsoby známými pracovníkům v oboru (Ansel a kol. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 14. vydání 1985, Lee & Febiger). Obecně se mohou tablety připravovat granulací přísad na mokré nebo suché cestě s následným lisováním. Alternativně mohou být kombinované přísady upraveny na tablety přímým lisováním. K přípravě kapslí se smísená sulfanidová sodná sůl, excipient (ředidlo), pojidlo, desintegrační činidlo a mazadlo plní přímo do kapslových obalů. Optimální množství účinných a inertních složek v těchto formulacích může být stanoveno empiricky nebo způsoby známými pracovníkům v oboru. Obecně je množství účinné složky (sodné sulfamidové soli) postačující k zajištění terapeuticky účinné dávky účinné látky. Terapeuticky účinná dávka může být stanovena empiricky testováním sloučenin v systémech in vitro a in vivo (americký patentový spis číslo 5 114 918, Ishikawa a kol.; evropský patentový spis číslo EP Al 0 436 189 BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. října 1991); Borges a kol., Eur. J. Pharm. 165, str. 223 až 230, 1989; Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str.171 až 176, 1991) a pak extrapolací dávek pro lidi.

- 149 • · · · · <

Příklad 24

Testy k identifikaci sloučenin vykazujících antagonistický a/nebo agonistický účinek endothelinu.

Sloučeniny, které jsou potenciálními antagonisty endothelinu, se identifikují testováním jejich schopnosti konkurovat isotopem ¹²⁵J značené ET-1 k vazbě na lidské receptory ETa nebo ETb obsažené na izolovaných buněčných membránách, účinnost testované sloučeniny jako antagonistu nebo agonistu odezvy biologické tkáně na endothelin může být také posouzena měřením účinku endothelinem vyvolané kontrakce izolovaných thoratických aortických krysích kotoučků. Schopnost sloučenin působit jako antagonist nebo agonist pro receptory ETb může být posouzena testováním schopnosti sloučenin zabraňovat endothe1inem-l vyvolanému prostacyklickému uvolňování z kultivovaných hovězích aortových endothe1iálních buněk.

A. Inhibice vazby endothelinu - Vazební test # 1: inhibice vazby na receptor ETa

Buňky TE 671 (ATCC Accesion č. ΗΤΒ 139) expresují receptory ETa. Tyto buňky se pěstují až do splynutí v baňkách T-175. Buňky z několika baněk se shromáždí seškrabáním, spojí se a odstřečují se 10 min při 190xg. Buňky se resuspendují v solance pufrované fosforečnanem (PBS) obsahujícím 10 mM EDTA pomocí homogenizátoru Tenbroeck. Suspense se odstředí 15 minut při teplotě 4 “C při 57 800 xg, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A (5 mM HEPES, pH 7,4 obsahujícím aprotinin (100 KlU/ml) a pak se zmrazí a jednou nechá roztát. Přidá se 5 ml pufru B (5 mM pufr HEPES, pH 7,4 obsahující 10 mM MnCl2 a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspense se smísí převracením a pak se inkubuje 30 minut při teplotě 37 C. Směs se odstředí při 57 800 xg, jak shora uvedeno, peleta se promyje dvakrát pufrem A a pak se resuspenduje v pufru C (30 mM pufru HEPES, pH 7,4

- 150 obsahující aprotinin (100 KIU/ml) k získání konečné koncentrace proteinu 2 mg/ml a uskladní se při teplotě -70 °C až do použití .

Suspense membrán se zředí vazebním pufrem (30 mM pufru HEPES, pH 7,4, obsahujícím 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,5 % Bacitracinu) na koncentraci 8 gg/50 μί. Přidá se ¹²⁵Jendothe1in1 3 000 cpm, 50 ml) do 50 μΐ bud: (A) endothe1 i nu-1 (pro nespecifickou vazbu) k získání konečné koncentrace 80 mM); nebo (B) vazebního pufru (k celkové vazbě); nebo (C) testovaná sloučenina (konečná koncentrace 1 mM až 100 μΜ). Do každé dávky (A), (B) a (C) se přidá membránová suspense (50 μί), obsahující až 8 pg membránového proteinu. Směsi se protřepou a inkubují se při teplotě 4 °C po dobu 16 až 18 hodin a pak se odstředují 25 minut při teplotě 4 °C při 2 500 xg. Alternativně se inkubace provede při teplotě 24 °C. Při inkubaci při teplotě 24 °C jsou koncentrace ICso dvakrát až desetkrát vyšší, než když se inkubace provádí při teplotě 4 °C. Toho je třeba dbát při porovnávání koncentrací ICso mezi sloučeninami podle vynálezu.

Supernatant obsahující nevázanou radioaktivitu, se dekantuje a peleta se sečte čítačem Genesys multiwell gamma. Míra (D) inhibice vazby se vypočte podle vzorce (C) - (A) %D = 100--X 100 (B) - (A)

Každý test se provede třikrát.

B. Inhibice vazby endothelinu - Vazební test # 2: inhibice vazby na receptor ETb

Transfektují se buňky C0S7 s DNA kódující receptor ETb. Výsledné buňky, které expresují lidský receptor ETb, se kulti151

vují až do splynutí v baňce T-150. Membrána se připraví jak shora popsaáno. Vazební test se provede jak shora popsáno za použití embránového produktu zředěného vazebním pufrem na koncentraci 1 gg/5O μί.

V podstatě se shora popsané buňky COS7, které byly transfektovány DNA, kódující receptor ETb a expresující lidský receptor ETb, na svém povrchu kultivují až do splynutí v baňce T-175. Buňky z několika baněk se shromáždí seškrabáním, spojí se a 10 minut se odstředují při 190 x g. Buňky se resuspendují ve fosfátem pufrované solance (PBS) obsahující 10 mM EDTA v homogenizátoru Tenbroeck. Suspense se odstředuje při teplotě 4 °C 57 800 x g po dobu 15 minut, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A (pufr 5mM HEPES, pH 7,4 obsahující aprotinin (100 KIU/ml)) a pak se zmrazí a jednou se nechá roztát. Přidá se 5 ml pufru B (pufr 5mM HEPES, pH 7,4 obsahující 10 mM MnCl2 a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1), suspense se míchá převracením a pak se inkubuje 30 minut při teplotě 37 °C. Směs se odstředí při 57 800 x g jak shora popsáno, peleta se promyje dvakrát pufrem A a resuspenduje se v pufru C (pufr 30 mM HEPES pH 7,4 obsahující aprotinin (100 KIU/ml)) k dosažení konečné koncentrace proteinu 2 mg/ml.

Vazební test se provádí shora popsaným způsobem za použití membránového přípravku zředěného na koncentraci 1 ug/50 μί vazebního pufru.

C. Test aktivity proti endothelinem vyvolané kontrakci izolovaných krysích thoratických aortních kotoučků účinnost zkoušené sloučeniny jako antagonistů nebo agonistu odezvy biologické tkáně na endothelin se také posuzuje měřením účinku endothelinem vyvolané kontrakce izolovaných krysích thoratických aortních kotoučků (Borges a kol. Eur. J. Pharmacol. 165, str. 223 až 230, 1989) nebo měřením schopnosti

152 • ·

kontrahovat tkáň, je-li přidán samotný.

Sloučeniny určené k testování se připraví v podobě zásobních 100 μΜ vzorků. V případě nutnosti rozpuštění se sloučeniny napřed rozpustí v minimálním množství DMSO a zředí se 150 mM NaCl. Jelikož DMSO může způsobit relaxaci aortového kotoučku, testují se kontrolní roztoky obsahující různé koncentrace DMSO.

Excisí se získá část aorty dospělých krys, endothelium se odškrabe opatrným odíráním a pak se nakrájí na 3 mm kruhové segmenty. Segmenty se suspendují s předpětím 2 g v 10 ml organické lázně plněné Krebs'-Henseleitovým roztokem nasyceným směsí plynů 95 % 02 a 5 % CO2 (118 mM NaCl, 7,4 mM KCI, 1,2 mM MgSCU , 1,2 mM KH2 PO4 , 25 mM NaHC03, 2,5 mM CaCl2, 10 mM glukosy D).

Existuje závislost mezi aktivitou jako antagonistu endothelinem vyvolané kontrakce thoratických aortních kotoučků a aktivitou jako inhibitoru vazby endothelinů na receptory endothelinu. pA2 je lineární funkcí logaritmu ICso.

D. Zkouška k identifikaci sloučenin, které mají účinek jako antagonisty a/nebo agonisty vůči receptorům ETb

1. Stimulace uvolňování prostacyk1 inu

Jelikož endothelin-1 stimuluje uvolňování prostacyklinu z kultivovaných hovězích aortických endotheliálních buněk, identifikují se sloučeniny, které účinkují jako antagonisty nebo agonisty, jejich schopností inhibovat uvolňování prostacyklinu vyvolané endothelinem-1 z takových endothe1iálních buněk měřením 6-keto PGFisigna v podstatě způsobem, který popsal Filep a kol. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, str.171 až 176, 1991). Hovězí aortické buňky se získají z hovězí aorty

153 • · • · zpracované ko11agenázou, naočkované na kultivační destičky a pěstované v prostředí 199 doplněném teplem inaktivovaným 15% zárodečným telecím sérem a L-glutaminem (2 mM), pěnici 11inem, streptomycinem a fungizonem a subku1tivovaným nejméně čtyřikrát. Buňky se naočkují v 6-důlkových destičkách v tomtéž prostředí. Osm hodin před testem, když buňky dosáhly splynutí, se prostředí vymění. Buňky se pak inkubují a) s prostředím samotným, b) prostředím obsahujícím endothelin-1 (10 nM), c) s testovanou sloučeninou samotnou a d) s testovanou sloučeninou + endothelin-1 (10 nM).

Po 15-minutové inkubaci se prostředí z každého důlku odejme a koncentrace 6-keto PGFisigma se změří přímým imunotestem. Produkce prostacyklinu se vypočte jako rozdíl mezi množstvím 6-keto PGFisigma uvolněného buňkami ovlivněnými endothe1inem-1 a množstvím uvolněným identicky zpracovanými neovlivněnými buňkami. Sloučeniny, které stimulují uvolňování 6-keto PGFisigma mají agonistické působení a sloučeniny, které inhibují uvolňování endothelin-1 6-keto PGFisigma mají antagonistické působení.

2.Inhibice kontrakce vyvolané sarafotoxinem 6c

Sarafotoxin 6c je specifickým antagonistem ETb, který způsobuje kontrakci proužků ze dna krysích žaludků. Schopnost testovaných sloučenin inhibovat tuto kontrakci proužků ze dna krysích žaludků vyvolanou sarafotoxinem 6c je používána jako míra antagonistické aktivity ETb. Dva izolované proužky ze dna krysích žaludků se předepnou tahem 1 g v 10 ml orgánové lázni plněné Krebs'-Hense1eitovým roztokem obsahujícím 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123 podle amerického patentového spisu číslo 5 114 918, Ischikawa a kol.), 5 μΜ indomethacinu a nasyceného plynnou směsí obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Změny napětí se měří isometricky a zaznamenávají se použitím Grass Polygraphu spojeného se silovým

154 • · · · převodníkem. Sarafotoxin 6c se přidává kumulativně na jeden proužek, zatímco druhý proužek je předběžně 15 minut inkubován s testovanou sloučeninou před přidáním kumulativních dávek sarafotoxinu 6c. Zkoušejí se účinky testovaných sloučenin na křivku odezvy na koncentraci pro sarafotoxin 6c.

E. Hypertensivní krysí model deoxykortikosteronacetátu (DOCA) k hodnocení účinku vybraných sloučenin in vivo

Vybrané sloučeniny podle vynálezu se testují z hlediska svého účinku v hypertensivním krysím modelu soli deoxykortikosteronacetátu (DOCA). K provádění těchto testů se připraví silastické implanty elastomerů MDX4-421O, obsahující 47 mg (DOCA) způsobem, který popsal Ornmsbee a kol. (J. Pharm. Sci. 62, str. 255 až 257, 1973). Při tomto testu se v podstatě DOCA začlení do implantu silikonového kaučuku k trvalému uvolňování. K přípravě implantu se začlení DOCA do nepolymerizovaného silikonového kaučuku, přidá se katalyzátor a směs se odlije do půlválcového tvaru.

Krysy Dawley (staré 7 až 8 týdnů) se jednostranně zbaví ledviny pod ketaminovou anestesí a na levou zadní končetinu zvířete se umístí implant DOCA. Krysy se nechají tři týdny zotavit. Během zotavování mají volný přístup k normálnímu krysí potravě a místo pitné vody je jim poskytnut 0,9% roztok chloridu sodného. Během tří týdnů se u nich vytvoří hypertense.

Všechna zvířata se použijí k testu mezi 21. a 30. dnem po chirurgickém zákroku. Střední arteriální tlak krve u těchto zvířat je 165 až 200 mm Hg (21994,5 až 26660 Pa).

V den pokusu se zavedou pod krátkodobou anestesí katetry do pravé stehenní arterie k měření krevního tlaku a do pravé stehenní Žíly k podávání vybrané sloučeniny. Zvířata se umístí do klece a nechají se zotavit nejméně 60 minut nebo dokud se

155 • · ff • · ·· ······ • · · · · ·

It ·· ·· ·· nezaznamená ustálený krevní tlak. V ten okamžik se podá vybraná sloučenina nebo kontrolní nosič bud intravenosně jako 60-minutová infuse, nebo orálně žaludeční sondou. Krevní tlak se měří průběžně po dobu dalších 10 hodin.

F. Účinek intravenosního podávání na odezvy tlaku bdělých, autonomně blokovaných krys; model k posuzování účinku vybraných sloučenin

Krysy Dawley (250 až 450 g) se uspí (Brevital 50 mg/kg

IP) a zavedou se kanyly do stehenní arterie k měření arteriálního krevního tlaku (MAP) a do stehenní žíly pro intravenosní podávání drogy. Zvířata se umístí do klece a nechají se probrat z anestesie. Po 30 minutách se podá autonomní blokáda (atropinmethylnitrát, 3 mg/kg, IV, následovaný propranolem, 2 mg/kg IV). O hodinu později zvířata dostanou bolus injekci nosiče (0,5 ml) následovanou po 30 minutách intravenosním bolus podáním ET-1 (kontrola 1 gg/kg). Po zotavení z tohoto stavu se podá testovaná sloučenina intravenosním bolus podáním (0,5 ml) a pak znovu ET-1 30 minut později. Výsledky se vyjadřují v procentu inhibice tlakové odezvy vyvolané ET-1 po podání testované sloučeniny v porovnání s tlakovou odezvou vyvolanou kontrolním ET-1. V některých případech se třetí dávka ET-1 podá 90 minut po podání testované sloučeniny. ,

G. Výsledky

1. In vitro

Změří se ICso pro každou sloučeninu podle shora popsaných příkladů pro receptory ETa a ETb. Téměř všechny sloučeniny mají ICso nižší než 10 μΜ pro jeden nebo oba receptory ETa a ETb. Mnohé sloučeniny mají ICso nižší než přibližně 10 μΜ, jiné mají ICso nižší než přibližně 1 μΜ a několik sloučenin má ICso nižší než přibližně 0,1 μΜ. Řada sloučenin má ICso pro

- 156 • · · ·· ·····« • · · · · 4 • · ·· · · · · receptor ETa podstatně nižší (desetnásobně stonásobně nebo vícenásobně) než pro receptor ETb a jsou tedy selektivní pro receptory ETa. Jiné sloučeniny jsou ETb selektivní.

2. In vivo

Vybrané sloučeniny, jako N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sul fonamid byly testovány za použití hypertensivních krys a byly účinné na snižování krevního tlaku.

Připomíná se, že pracovníkům v oboru jsou zřejmé modifikace v rámci rozsahu vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Derivát sulfonamidu, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch zprostředkovávaných endothe1inem, například astma, zánětlivých onemocnění a hypertense.

Claims (82)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A

   Ar² - SO2 - N - Ar¹

   H jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo esteru, přičemž znamená

   Ar¹ monocyklickou nebo polycyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthíoskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, ary1aminoskupinu, ary 11hioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 12 atomy uhlíku,

   Ar² skupinu obecného vzorce nebo

   158 • · · · · 0 * «· • · 0 « 0 0 0 00*00« 0 0 0000 · *

   0 · 0 000 00 00 00 00 kde znamená

   M (CH₂)_mC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_mC(O)NH{CH₂)_r, {CH₂)_m{CH = CH)(CH₂)_r, (CH₂»_mC(O)(CH₂),NH(CH₂)_r. (CH₂)_m{CH = CH)(CH₂)„ C = N(OH){CH₂)„ (CH₂)_mC(O)(CH = CH)_sNH(CH₂)„ CH(OH)(CH₂)_r< CH(CH₃)C(O)(CH₂)_r, CH(CH₃)C(O)(CH₂)_m(CH = CH){CH₂)„ <CH₂)„ (CH₂)_rO, (CH₂)S(O)_n kde znamená n O až 2, C(O)O, kde m, s, r znamená na sobě nezávisle 0 až 6, s výhodou 0 až 3, přičemž M s výhodou znamená (CH₂)_mC(O)(CH₂)_r, {CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_r, (CH₂)_m(CH = CH)(CH₂)„ (CH₂)_mC(O)(CH₂)_sNH(CH₂)_r, (CH₂)_m(CH = CH)(CH₂)„

   C = N(OH)(CH₂)_r, CH(OH)(CH₂)_r, (CH₂)_f, <CH₂)_rO, (CH₂)S(O)_n, C(O)O;

   R¹ , R² , R³ , R⁴ a R⁵ jsou na sobě nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího skupiny i) nebo ii), přičemž znamená

   i) R^{1 *} , R² , R³, R⁴ a R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu NHR^38DC, CONR^{3 8} R^{3 9} , nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aralkylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu halogenalkylovou, a 1ky1 sulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, a 1keny11hioskupinu, alkenylaminoskupinu, alkenyloxyskupinu, skupinu alkeny1 sulfinylovou, alkenylsulfonylovou, alkoxykarbonylovou ary 1aminokarbony1ovou, aIky1aminokarbonylovou, aminokarbonylovou, (a 1ky1aminokarbony1)a 1ky1ovou, acetoxyskupinu, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, karboxyalkylovou, karboxya1keny1ovou, a 1ky1su1fony 1aminoa1ky1 Ονου , kyanoa1ky1ovou, acetylovou, acetoxya1ky1ovou, hydroxyalkylovou, alkyloxyalkoxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou, (acetoxy)a 1koxyskupinu, (hydroxy)alkoxyskupinu, skupinu formylovou, su1fony 1ovou, chloridovou, aminokyselinovou, hexosovou, O-glykosidovou, ribosovou, nižší alkylo159 • * · · e · vou, kyanoskupinu, skupinu -(CH2)xC(O)(CH2)x , skupinu -(CH₂)x, skupinu -(CH2 )xN-nižší alkylovou, - (CH2 )x C(O)NH2 , D-, L- nebo racemickou aminokyselinovou, primární nebo sekundární amidovou, O-glykosidovou, hexosovou nebo ribosovou, skupinu -S(O2)NH₂, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, acetoxyalkylovou, skupinu

   -(CH₂)xCOOH, -(CH2)xCOOH-, CO2-nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu

   -COC(O)(CH2)xCH3 -(CH2)xN(CH3)2, skupinu su1fony 1chloridovou , skupinu S(O)2NHR⁵⁰, skupinu alkylarylovou, alkylheteroarylovou, C(O)NHR^S0, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M nebo ii) alespoň dva ze symbolů R¹ , R² , R³ , R⁴ a R⁵, které jsou substituenty sousedních atomů uhlíku kruhu, vytvářejí spolu alkylendioxyskupinu, a 1ky1enthioxyoxyskupinu, nebo alky1endithioxyskupi nu, které jsou popřípadě substituované náhradou alespoň jednoho atomu vodíku atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nebo halo-

   gen nižší alkylskupinou, a ostatní symboly R¹, R², R³ , R⁴ a R^s maj í význam uvedený v odstavci i), a alespoň čtyři ze symbolů R¹, R² , R³ , R⁴ a R⁵ neznamenají atom

   vodíku, přičemž platí

   a) pokud znamená R¹ a R³ alkylovou skupinu a R⁵ skupinu R²⁰, kerá je volena ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, hetorocyk1 ickou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, CO2 R¹⁶ , SH, S(O)_nR¹⁶i kde znamená n O až 2 a D, L nebo racemickou aminokyselinovou skupinu, ribosovou nebo hexosovou skupinu, skupinu O-g1ykosidovou, sulfonylchloridovou, skupinu -(CH2)xOH, NHOH, NR^{1 2} R^{1 6} , nitroskupinu, N3, skupinu OR¹⁶ , R¹²NCOR¹⁶ a CONR¹² R¹⁶ , pak R² a R⁴ mohou znamenat atom vodíku nebo

   b) pokud znamená M skupinu -CONHCÍR¹²)(R^{1 6})- pak všechny sym···· · · · ·

   - 160 • · » · · · · · boly R¹ , R² , R³, R⁴ a R^s mohoou znamenat atom vodíku,

   c) pokud znamená M skupinu -CONHR⁶-, Ar¹ neznamená isoxazolylovou skupinu, R¹ znamená alkylovou skupinu a R³ a R⁴ vytvářejí alkylendioxyskupinu, pak R² a R⁵ mohou znamenat atom vodíku, r38 _a r39 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, halogenalkylovou, a 1ky1 ary1ovou, heterocyklickou, arylalkylovou, ary1alkoxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou a cykloalkinylovou, s výhodou však atom vodíku nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu a nižší halogenalkýlovou skupinu,

   R⁶ atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu, především však atom vodíku, methylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu,

   X atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR¹¹ , kde skupina R^{1 1} má až přibližně 30 atomů uhlíku a je volena ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R^1S a S(0)_n R^1s , kde znamená n O až 2,

   R¹⁵ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, a 1ky1 ary 1ovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou,

   Ri i a R¹⁵ znamená na sobě nezávisle popřípadě jedním nebo několika substituenty substituovanou skupinu Z, znamená atom vodíku, atom halogenu nebo pseudohalogenu,

   - 161 skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aminokyselinovou, primární nebo sekundární amidovou, skupinu O-glykosidovou, hexosovou, ribo sovou, alkylarylovou, alkylheteroarylovou, heterocyklovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, OCO2R¹⁶, SH, S(O)nR¹⁶, kde znamená n O až 2, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, N3, skupinu OR¹⁶, R^{1 2} NCOR^{1 6} a CONR^{1 2} R^{1 6} , kde znamená R^l6 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, chloridovou, skupinu NHR^S0, alkylarylovou, alkylheteroarylovou nebo skupinu, -(CH2)xOH, přičemž znamená R^so atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, R¹² znamená skupinu na sobě nezávisle stejnou jako symbol R¹¹ a Z, atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cyk1oa1kenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)nR¹⁷, kde znamená n 0 až 2 a R¹⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, a R¹² a R¹⁶ spolu dohromady skupinu alkenylovou, přičemž jsou skupiny R^{1 2} , R¹⁵ a R^{1 6} popřípadě substituovány skupinami uvedenými pro Z, přičemž však nejsou zahrnuty sloučeniny ze souboru

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymet hy12.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- tr imethy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbony1• · • · v ·

   162
2. 2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxyl2.4.6- t r imethy1 fenylaminokarbony 1)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methansu 1f ony 1 2.4.6- t r imethy1feny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyethyl)2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazo1y1)-2-(3-kyanomethyl2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-hydroxymethyl2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbony12.4.6- trimethyIfenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-karboxy12.4.6- trimethyIfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methansulfony12.4.6- trimethylfenylacety1)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly 1 )-2-(3-(2-hydroxyethy1)2.4.6- t r imethy1f eny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-methy12,3,4-t r imethoxyf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl2,3,4,-trimethoxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-ch1or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxykarbony 12,3,4-t r imethoxyfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)-2-(6-karboxy12.3.4- t r imethoxyfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-ch1or-3-raethy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methansu 1fony12.3.4- tr imethoxyf eny1aminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethy12.3.4- t r imethoxyfeny 1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethy1)2,3,4-t r imethoxyfeny 1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, • · • ·

   163 * · 0 0 · 0 · · · 0 t β · * ·· ······ • · »00· * ·

   Λ ·· · 0 0 ·· * · * · · *

   Ν-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano2.3.4- trimethoxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methy12.3.4- t r imethoxyf enylácety 1)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl2,3,4-t r imethoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxykarbony12.3.4- t r imethoxyf enylacety1)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-karboxyl2.3.4- tr imethoxyf enylacety1)thiof en-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methansu 1f ony 12.3.4- t r imethoxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-kyanomethyl2.3.4- 1 r imethoxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-(2-hydroxyethyl)2.3.4- t r imethoxyf enylacety1)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methy1-3,4-(methylendioxy ) -2-me thoxyf eny 1 aminokarbonyl )thiof en-3-su1fonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyf enylaminokarbony 1)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxykarbony1-3,4(methylendioxy)-2-methoxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxyl-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-ch1or-3-met hyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methansulfonyl-3,4(methy1end ioxy)-2-methoxyf enylaminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-kyanomethy1-3,4-(methylendioxy )-2-methoxyfenyl aminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-(2-hydroxyethy1)-3,4(methy1endioxy)-2-methoxyf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid ,

   N-(4-ch1 or-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano-3,4-(methylendioxy) -2-me thoxyf eny 1 aminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid,

   - 164 « # · · » « · · » · · V • « · · · · • · « 4’ · «

   Ν-(4-ch1 oř-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2,6-dimethy1-3,4-(methylenů ioxy)-2-methoxyfeny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methylfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-ch1 or-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methoxykarbony 1-3,4(methy1endioxy)-2-methy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-karboxy1-3,4-(met hy1en dioxy)-2-methy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methansulfonyl-3,4(methylendioxy)-2-methylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

   N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethy1-3,4-(methy lendioxy)-2-methy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethyl)-3,4(methylendioxy)-2-methy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano-3,4-(methylendioxy)-2-methy1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methoxy-3,4-(methylendioxy) -2-met hyl fenyl aminokarbonyl )thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano-3,4-(methy1endioxy ) -2-methy 1 feny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano-3,4-(methy1endioxy ) -2-methoxyf enylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(2-acety1-3,4-(methy1endioxy) -2-met hyl f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-ch1or-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl-3,4-(methylendioxy)-2-methoxyfeny 1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-methy1-3,4-(methylendioxy)-2-met hoxyf enylacetyl)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-acety1-3,4-(methylendioxy) -2-met hoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(6-methoxycarbony 1 -3,4(methylendioxy)-2-methoxyf eny1acetyl)thiof en-3-sulfonamid,

   165 • · · • · · • · · · · · • · «4 · ·

   Ν-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl )-2-(6-karboxy 1-3,4-(methylendioxy)-2-me thoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-methansu 1f ony 1-3,4(methy1endioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethyl3.4- (methylendioxy)-2-methoxyfenylácety1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-(2-hydroxyethyl )3.4- (methylendioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2,6-dimethyl3.4- (methy1endioxy)f enylacetyl)thiof en-3-sulfonamid,

   N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-acetyl3,4 - (methy1endioxy)-2-methy1fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxycarbony13.4- (methy1endioxy)-2-methylfenylacetyl)thiof en-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-karboxy13.4- (methy1endioxy)-2-methy1f enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-methansu 1fony13.4- (methy1endioxy)-2-methy1f enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(6-kyanomethy13.4- (methy1endioxy)-2-methylfenylacetyl)thiofen-3-su1fonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(6-(2-hydroxyethy1)3.4- (methy1endioxy)-2-methy1f enylacetyl)thiofen-3-su1f onamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methy1f enylacetyl)thiofen-3-sulf onamid , N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6-methoxy3.4- (methy1endioxy)-2-methy1feny1acety1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methy1fenylacetyl)thiofen-3-sulf onamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-kyano3.4- (methylendioxy)-2-methoxyf enylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazoly1)-2-(2-acety13.4- (methy1endioxy)-2-methy1 feny lacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl166 • · • · « · • · · • ·
3. 3.4- (methylendioxy,-2-methoxyfenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,6-bis(kyanomethy13.4- (methylendioxy)fenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid.

   2. Derivát sulfonamidu ky vhodné soli, kyseliny mená M skupinu vzorce obecného vzorce A, jeho farmaceuticnebo estery podle nároku 1, kde znaH kde znamená R⁴⁰ s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu. skupinu alkoxyalkylovou, halogenalkylovou. výhodněji skupinu nižší alkylovou, nižší a 1koxvskupinu, nebo halogen nižší alkylovou skupinu a ještě výhodněji atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, především skupinu methylovou nebo ethylovou a nejvýhodněji atom vodíku.

   3. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kde znamená M skupinu vzorce C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O) (CH)2 , nebo CH2 CHC(O)CH2 .
4. 4. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kde znamená M skupinu vzorce

   H

   O ' O O
5. 5. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo

   167 estery podle nároku 1,

   Ar' /

   X S07NH kde znamená

   Ar¹ monocyklickou nebo polycyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, alkoxyalkylovou, alkylaminoskupinu, alkylthíoskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, halogenarylovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 12 atomy uhlíku,

   X atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NH, s výhodou atom síry,

   R¹⁵ znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alki- 168 nylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, ríi _a ris znamená na sobě nezávisle popřípadě jedním nebo několika substituenty substituovanou skupinu Z,

   Z znamená atom vodíku, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, aminokyselinovou, primární nebo sekundární amidovou, skupinu O-glykosidovou, hexosovou, ribo sovou, alkylarylovou, a 1ky1heteroarylovou, heterocyklovou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, OCO2R^l6, SH, S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2, NHOH, NR^{1 2} R^{1 6} , nitroskupinu, N3 , skupinu OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ a CONR^{1 2} R^{1 6} ,

   R¹⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, chloridovou, skupinu NHR^S0, alkylarylovou, alkylheteroarylovou nebo skupinu, -(CH2)xOH,

   R^s0 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu ,

   R¹² znamená skupinu na sobě nezávisle stejnou jako symbol R¹¹ a Z, atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alky1 ary 1ovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)_nR¹⁷, kde znamená n O až 2 a

   R¹⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou,

   - 169 arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou a ri 2 _a ri 6 _Spolu dohromady skupinu alkenylovou, přičemž jsou skupiny R^l1 , R¹² , R^1s a R¹⁶ popřípadě substituovány skupinami uvedenými pro Z, skupinu =C(halogen)2, -(CH2)x-, =C(nižší alkyl )2, -NH-, =NCOR!⁶ -CH2- nebo =CHR⁶ a x vždy O až =N(nižší alkyl), -C(O)-, , -NHC(R¹²)(R¹⁶)-, =NCO2R¹⁶

   3.
6. 6. Derivát sulfonamidů obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1,

   Ar* nebo kde znamená

   - 170 • · • · • · • «

   Ar¹ monocyklickou nebo polycyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jednou nebo několika substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu NH2 , atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkylkarbonylovou, formylovou, arylovou, heteroarylovou, a 1koxya1ky1ovou, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, skupinu arylkarbonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu halogenalkylovou, ha 1ogenary1ovou a karbonylovou, přičemž jsou arylové a alkylové podíly popřípadě substituovány kteroukoliv ze skupin shora jako substituenty uvedených a mají přímé nebo rozvětvené řetězce s až 12 atomy uhlíku,

   R⁷ znamená R¹ , R⁸ znamená R³, R⁹ znamená R⁴ a R¹⁰ znamená R^s.
7. 7. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde znamená R⁷ , R⁸ a R¹⁰ skupinu alkylovou, halogenalkylovou, polyhalogenalkylovou, alkenylovou mající jednu nebo dvě dvojné vazby, alkinylovou mající jednu až tři trojné vazby, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu.
8. 8. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 7, kde znamená R⁷ , R⁸ a R¹⁰ nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
9. 9. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 8, kde znamená R⁷ , R⁸ a R¹⁰ skupinu methyl avaii .

   - 171 - .: .
10. 10. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde R⁷ , R⁸ , R⁹ a R¹⁰ neobsahují kyanoskupinu a W neznamená skupinu -CH2-.
11. 11. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde znamená

    Ar¹ skupinu benzo-1,2,7-thiadiazo1-4-ylovou, benzo-1,2,7-oxadiazol-4-ylovou, 3-methoxy-2-pyrazinylovou, 3,4-dimethyl5-isoxazolylovou, 4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylovou nebo 4-chlor-5-methy1-3-isoxazolylovou,

    W skupinu -NH, =NCO2R¹⁶ nebo -CH2- , kde znamená R⁹ hydroxylovou skupinu,

    R⁷, R⁸ a R¹⁰ methylovou skupinu a

    R^{12 * * 9} skupinou Z popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, skupinu OC(O)R¹⁶, OCO2 R^{1 6} , NR^{1 2} R^{1 6} a S(O)_nR¹⁶, kde znamená n O až 2.
12. 12. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 11, kde znamená R⁹ methoxyskupinu, methoxykarbonyImethoxyskup inu, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyacetoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, Ν,Ν-dimethy1thiokarbonyloxyskupinu, Ν,Ν-dimethylthiokarbonyloxymethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, acetoxyskupinu, hydroxyskupinu, kyanomethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylmethylovou skupinu, methansulfonylaminoskupinu, Ν,N-dimethylaminomethy1ovou skupinu, skupinu SO2NH2 nebo methoxykarbonylmethylovou skupinu.

    - 172
13. 13. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 11, kde R⁹ neobsahuje kyanoskupinu.
14. 14. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 11, kde R⁹ znamená methoxyskupinu, methoxy karbony Ime thoxy skup i nu , 2-(2-methoxyethoxy)ethoxyacetoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, Ν,Ν-dimethylthiokarbonyloxyskupinu, Ν,Ν-dimethylthiokarbonyloxymethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu.
15. 15. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, vybraný ze souboru zahrnujícího

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-karboxylmethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-acetoxy2.4.6- trimethylfeny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-pyrrolidinyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-ch1or-3-met hyl-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-met hy1-5-isoxazo1yl)-2-(3-(N,N-dimethylthiokarbony1oxymethy1)-2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3su1f onamid,

    N-(4-ch1or-3-methy1-5-i soxazolyl)-2-(3-(N,N-dimethylthiokarbonyloxy)-2,4,6-t r imethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyethoxy) 2.4.6- t r imethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetoxy-2,4,6-trimethylfeny1aminokarbony1)thiofen-3- 173 • · Φ · *

    9 · ·· Φ· ·· sulfonamid,

    Ν-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyImethoxy

    2.4.6- t rimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methoxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonylmethy12.4.6- trimethylf enylaminokarbony 1)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-ch1 oř-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- tr imethy1f eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethy1aminomethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-methansu 1fonylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-sulf amoy12.4.6- t r imethy1 feny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1fonamid,

    N-(4-chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonylmethy12.4.6- t r imethylfeny laminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazo1y1)-2-(3-karboxyImethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-i soxazoly1)-2-(3-hydroxymethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-ch1 oř-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-dimethy1aminomethy12,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-ch1 oř-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-methansulfonylamino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazoly1)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-karboxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    174 • · · ·

    Ν-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid,

    N-(4-chlor-5-methy1-3-isoxazolyl)-2-(3-sulf amoy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyImethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxyImethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethy12,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-sulfonamid,

    N-(3,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl2,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylaminomethy12.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methansu 1fonylamino2.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxy2.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-sulfamoy12.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-kyanomethy12.4.6- trimethylfenylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-methoxykarbonylmethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-karboxy1methy1

    2.4.6- trimethy1feny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid,

    N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-y1)-2-(3-acetoxymethy12.4.6- tr imethy1f eny1aminokarbony1)thiof en-3-sulfonamid,

    N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-hydroxymethy1175 • ·

    2.4.6- tr imethylf eny1aminokarbonyl)thiof en-3-su1fonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-dimethylaminomethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-í,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-methansulfonylamino2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-hydroxy2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-karboxy2,4,6-trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid, N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-kyano2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(benzo-l,2,7-thiadiazol-4-yl)-2-(3-sulfamoyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-kyanomethy12.4.6- t r imethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-methoxykarbonyImethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-karboxyImethy12.4.6- trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-acetoxymethyl2,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-hydroxymethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-dimethylaminomethyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz inyl)-2-(3-methansulf ony 1amino2.4.6- trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-hydroxy2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-karboxy2,4,6-trimethylf eny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrz iny1)-2-(3-kyano2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1Jthiofen-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-2-pyrzinyl)-2-(3-sulfamoy12,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid,

    - 176

    Ν- (4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(1-methyl1-feny1-1-ethylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-((R) — 1 — f eny1-1-ethylaminokarbony1)thiof en-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-((S ) — 1 — feny1-1-ethylaminokarbonyl)thiofen-3-su1fonamid.
16. 16. Derivát sulfonamidů obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, vybraný ze souboru zahrnujícího

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarboxymethyl2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-su1fonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethyl2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1 )-2-(3-hydroxy2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-methoxy2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    MN-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxykarbonyImethoxy2.4.6- t r imethy1f eny1aminokarbony1)thiof en-3-su1fonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetoxy-2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3su1f onamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(2-hydroxyethoxy2,4,6-t r imethy1f enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(N,N-dimethy1thiokarbonyloxy)-2,4,6-trimethylf enylaminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-(N,N-dimethylthiokarbony loxyme thy 1 -2 ,4,6-trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulf onamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-dimethy1amino2.4.6- t r imethy1f enylaminokarbony1)thiofen-3-su1fonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-pyrro1idinyl2.4.6- trimethylfenylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    177

    N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxy2,4,6-trimethylf enylaminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,
17. 17. Derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kde znamená Ar¹ skupinu obecného vzorce nebo .o

    N kde R^A a R⁸ znamená skupiny i), ii) nebo iii)

    i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfonylovou, halogenalkylovou, ha 1ogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou arylkarbonylovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, ii) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo iii) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.
18. 18. Derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 17, kde znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší al178 • · ··· · • · · to · · to • · · · * · · • « · ·· · · · · · · kenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.
19. 19. Derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kterým je thiofen-3-sulfonamid.
20. 20. Derivát sulfonamidů obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde znamená Ar¹ kde R^A a R⁸ znamená skupiny i), ii) nebo iii)

    i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alky 1thioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu arylsulfinylovou, ary1 sulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou ary 1 karbony 1ovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, ii) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3

    179 až 6 nebo iii) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.
21. 21. Derivát sulfonamidu obecného vzorce II spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 20, kde znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.
22. 22. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kterým je thiofen-3-sulfonamid.
23. 23. Derivát becný vzorce estery podle sulfonamidu obecného vzorce III spadajícím pod oA, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo nároku 1

    180 ϊ

    • 9 , , » ·· · · • · ♦ · · * • · * I · ····· • · · · · · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· kde znamená

    X atom síry, kyslíku nebo skupinu NR¹¹,

    G a R na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu - (CH2 )xC(0) (CH2 )x , -(CH2)x, (CH2 )xN-nižší alkylovou, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- nebo racemickou aminoskupinu, primární nebo sekundární amidoskupinu, O-glykosidovou, hexosovou nebo ribosovou skupinu, skupinu

    -S(O)2NH2, hydroxy1 skupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acetoxyalkylovou skupinu, skupinu

    -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCOOH-, CO2-nižší alkylovou skupinu, kyanoskupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu -COC(O)(CH2)_xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, sulfonylchloridovou skupinu, skupinu S(O)2NHR^so, skupinu alkylarylovou, alkylheteroarylovou, C(O)NHR⁵⁰, -(CH2)xOH nebo skupinu -C(O)N(H)N(H)M,

    R^so atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu ,

    M atom vodíku nebo skupinu R⁵⁰,

    R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu G nebo R,

    W skupinu =C(halo)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(nižší alkyl),

    -C(O)-, =C(nižší alkyl)2, kde znamená každé x na sobě nezávsle O až 3.
24. 24. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku

    23, kde znamená Ar¹ skupinu isoxazo1y1ovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou nebo fenylovou.
25. 25. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku 23, kde znamená Ar¹ skupinu isoxazolylovou.
26. 26. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku 23, kde znamená R, G a R’ jako aminokyselinovou skupinu L-Asp + 81 nebo L-Glu, jako hexosovou skupinu zbytek D-mannosy, jako heteroarylovou skupinu triazolylovou skupinu a X znamená atom síry.
27. 27. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku 25, kde znamená R, G a R’ jako aminokyselinovou skupinu L-Asp nebo L-Glu, jako hexosovou skupinu zbytek D-mannosy, jako heteroarylovou skupinu triazolylovou skupinu a X znamená atom síry.
28. 28. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku 23, kde znamená R, G a R’ jako aminokyselinovou skupinu L-Asp nebo L-Glu, jako hexosovou skupinu zbytek D-mannosy, jako heteroarylovou skupinu triazolylovou skupinu a X znamená atom síry.
29. 29. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku 25, kde znamená R, G a R’ jako aminokyselinovou skupinu L-Asp nebo L-Glu, jako hexosovou skupinu zbytek D-mannosy, jako heteroarylovou skupinu triazolylovou skupinu a X znamená atom síry.
30. 30. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku

    23, kde znamená W =CH2 , =NH, =NCH3 , =NCH2CH3, =C(CH3 )2 nebo CF2 a G -CH3 , -CN, -COCH3 , -CH2CH3, (CH2)xCO2H.
31. 31. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku

    24, kde znamená

    W =CH2 , =NH, =NCH3 , =NCH2CH3, =C(CH3)2 nebo CF2 a

    G -CH3 , -CN, -C0CH3 , -CH2CH3 , (CH2)xCO2H.
32. 32. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, podle nároku

    25, kde znamená

    W =CH2 , =NH, =NCH3 , =NCH2CH3, =C(CH3 )2 nebo CF2 a

    G -CH3 , -CN, -COCH3 , -CH2CH3, (CH2)xCO2H.

    182 • * • <· · · · ···*·· • · · » · · * • · 99 ·♦ · » 9 · ··
33. 33. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III jejich farmaceuticky vhodné soli, estery a kyseliny, podle nároku 23 vybraný ze souboru zahrnujícího

    N²-(3-kyanomethy1-2,4,6-trimethylf enyl)-3-(4-ch1oř-3-methy15-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid, methy1-(2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1su1famoyl)—2— tienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)acetát,

    2- (3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ieny1karboxamido)-2,4,6-trimethyIfenyl)octová kyselina,

    N²-(3-acety 1oxymethy1-2,4,6-t r imethy1 feny 1)-3-(4-chlor-3-methy1 5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid,

    N²-(3-hydroxymethy1-2,4,6-trimethy1 feny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

    N²-(3-dimethylaminomethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamidtrifluoracetát,

    N²-(3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-2,4,6-trimethy 1 feny 1 )-3(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiofenkarboxamid,

    3- (3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazolylsulf amoy1)-2t ienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylbenzoová kyselina,

    N-[3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2t ienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylbenzoyl]glutamová kyselina,

    N-[3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2tienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylbenzoyl]asparagová kyselina, N-[2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-tienylkarboxamido)-2,4,6-trimethylfenyl)acetyl]glutamová kyselina,

    N-[2-(3-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1 sulfamoy1) -2-t i eny1karboxamido)-2,4,6-trimethyIfenyl)acetyl]asparagová kyselina, N²-(3-kyano-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-ch1 oř-3-methy15-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiof enkarboxamid, 2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ienylkarboxamido)-2,4,6-1rimethy1fenoxy)octová kyselina, N²-(3-alkylsulf onamido-2,4,6-tr imethy1 feny 1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiof enkarboxamid,

    - 183

    N²-(3-ary 1 sulfonamido-2,4,6-tr imethy1f enyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiofenkarboxamid,

    N²-(3-su 1 f amoy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

    N²-(3-alkylsulf amoy1-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3methy1-5-i soxazoly1 sulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid, N²-(3-arylsulf amoy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methy1-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiof enkarboxamid,

    N² —(3—(IH—1,2,3,4-tetraazol-5-ylmethy1)-2,4,6-trimethy1f eny1)3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid, N²-(3-(2-pyr idyImethy1)-2,4,6-trimethylfenyl)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsu1famoy1)-2-thiof enkarboxamid,

    N²-(3-hydrazinokarbony1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2-thiofenkarboxamid,

    N²-(3-aminoměthy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methy15-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiofenkarboxamid,

    N²-(3-a-D-mannopyranosyloxymethy1-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4chlor-3-methy1-5-i soxazolylsulfamoy1)-2-thiof enkarboxamid, 5-(3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1 sulf amoyl) -2t ienylkarboxamido)-4-kyano-6-methylbenzo[d][1,3 Jdioxol,

    5-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2t ienylkarboxamido)-6-kyano-4-methylbenzo[d][1,3]dioxol, 2-(5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-t ieny1karboxamido)-4-methylbenzo[d][1,3]dioxol)-6-octová kyselina, 5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulf amoy1)-2t ienylkarboxamido)-4-acetyl-6-methylbenzo[d][1,3]dioxol), 5-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ienylkarboxamido)-4-acety1-4-methy1benzo[d][1,3 Jdioxol),

    5- (3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2t ienylkarboxamido)-7-kyano-4,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxo1),

    6- (3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ienylkarboxamido )-5,7-dimethylbenzo[d][1,3]dioxo1-4-karboxyIová kyselina,

    7- (3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl) — 2—tienylkarboxamido)-5,6-dimethylbenzo[d][1,3]dioxo1-4-karboxyIová kyselina, 7-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-t ieny1 karbox-

    - 184 amido)-4-kyano-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxo1,

    7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ienylkarboxamido)-4-acetyl-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxol,

    7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1 sulf amoy1)-2-t ienylkarboxamido)-4-karboxamido-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxol,

    7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-tienylkarboxamido)-4-aminomethyl-5,6-dimethylbenzo[d][l,3]dioxol,

    7-(3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulfamoy1)-2-t ienylkarboxamido)-4-dimethylaminomethyl-5,6-dimethylbenzo[d][l,3 Jdioxol, N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-kyanomethyl2.4.6- treimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazo1y1su1f amoy1)-2-(3-karboxymethy12.4.6- t r imethy1 feny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-i soxazoly1)-2-(3-karboxymethyl2.4.6- trimethylfeny1aminokarbonyl)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-acetoxyxymethy12.4.6- trimethyl feny 1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid,

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(3-hydroxymethyl2.4.6- trimethylf eny1aminokarbony1)thiofen-3-sulfonamid, jejich farmaceuticky vhodné soli, estery a kyseliny.
34. 34. Derivát sulfonamidů obecného vzorce III podle nároku 33 v podobě sodné soli.
35. 35. Derivát sulfonamidů obecného vzorce III spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 23, kde znamená Ar¹ skupinu obecného vzorce

    185 kde R^A a R^s znamená skupiny i), ii) nebo iii)

    i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, ary1aminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu arylsulfinylovou , arylsulfonylovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, ii) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo i i i) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.
36. 36. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 35, kde znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.
37. 37. Derivát sulfonamidu obecného vzorce III, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 23, kterým je thiofen-3-sulfonamid.
38. 38. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1

    186 kde

    Ar¹ má význam uvedený v nároku 1, neznamená však skupinu 4ch1or-3-methy1-5-isoxazolylovou, 4-chlor-5-methy1-3-isoxazolylovou nebo 3,4-dimethy1-5-isoxazolylovou když R⁶ znamená atom vodíku a

    R⁶ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou nebo arylovou.
39. 39. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38, kde znamená

    Ar¹ benzo-1,2-7-oxadiazol-4-ylovou nebo 2-methoxy-3-pyrazinylovou skupinu a

    R⁶ vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou.
40. 40. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38, kde znamená R⁶ skupinu methylovou nebo karboxymethylovou.
41. 41. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38, kde znamená Ar¹ skupinu o

    « ·

    187 kde R^A a R⁸ znamená skupiny i), ii) nebo iii)

    i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, ary 1thioskupinu, skupinu ary 1 sulfinylovou , ary 1 sulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou arylkarbonylovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, i i) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu -(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo i i i) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.
42. 42. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 41, kde znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.
43. 43. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38, kterým je thiofen-3-sulfonamid.
44. 44. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38 volený ze souboru zahrnujícího

    N-(benzo-l,2,7-oxadiazo1-4-y1)-2-(2-methy1-4,5-methy1endioxy• · • «

    188 fenylacetyl)thiofen-3-sulfonamid a

    N-(3-methoxy-2-pyraziny1)-2-(2-methyl-4,5-methylendioxyf eny1acetyl)thiofen-3-sulfonamid.

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazoly1)-2-(2-(2-methy1-4,5-methy1endioxyfenyl)propanoyl)thiofen-3-sulfonamid a

    N-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolyl)-2-(3-karboxyl-2-(2-methy14,5-methylendioxyfenyl)propanoyl)thiofen-3-su1fonamid.
45. 45. Derivát sulfonamidu obecného vzorce IV podle nároku 44 v podobě sodné soli.
46. 46. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1

    Ar /

    e nebo (V) s

    Me

    SO7NH kde znamená

    W skupinu -NH- a

    189

    R2° skupinu arylovou, heteroarylovou, heterocyklickou, hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu C(O)R¹⁶, CO2R¹⁶, SH,

    S(O)nR¹⁶, kde znamená n O až 2, zbytek D,L racemické aminokyseliny, skupinu ribosovou nebo hexosovou, O-glykosidovou, sulfonylchloridovou, -(CH2)xOH, NHOH, NR¹²R¹⁶, nitroskupinu, N3, skupinu OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶ a CONHR¹²R¹⁶,

    R^{1 6} atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou,

    R¹² atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, skupinu C(O)R¹⁷ a S(O)nR¹⁷, kde znamená n 0 až 2,

    R¹⁷ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, alkylarylovou, heterocyklickou, aralkylovou, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo cykloalkinylovou, a R¹², R¹⁵ a R^{1 6} jsou popřípadě substituovány jakoukoliv skupinou ze souboru významů symbolu Z.
47. 47. Derivát sulfonamidů obecného vzorce V spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 46, kde znamená Ar¹ skupinu obecného vzorce

    O

    190 • · · · • · · » · · · • · · · · · • · • · * kde R^A a R⁸ znamená skupiny i), ii) nebo iii)

    i) R^A a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, aminoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu nebo pseudohalogenu, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkyloxyskupinu, skupinu halogenalkylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, aryloxyskupinu, ary1aminoskupinu, arylthioskupinu, skupinu ary 1 sulfinylovou , arylsulfonylovou, halogenalkylovou, halogenarylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou arylkarbonylovou, formylovou, popřípadě substituovnou amidoskupinu, popřípadě substituovnou ureidoskupinu, přičemž alkylový, alkenylový a alkinylový podíl obsahuje 1 až 14 atomů uhlíku a má přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec a arylový podíl obsahuje 4 až 16 atomů uhlíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu nebo pseudohalogenu, i i) R^A a R⁸ spolu dohromady skupinu ~(CH2)n, kde znamená n 3 až 6 nebo iii) R^A a R⁸ spolu dohromady 1,3-butadienylovou skupinu.
48. 48. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V spadajícím pod obecný vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 47, kde znamená R^A a R⁸ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší halogenalkylovou, atom halogenu nebo pseudohalogenu nebo atom vodíku, přičemž R⁸ neznamená atom halogenu.
49. 49. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 38, kterým je thiofen-3-sulfonamid.
50. 50. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 36, kde znamená

    - 191

    Ar¹ 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylovou skupinu,

    W skupinu -NH-,

    R2° skupinu CONH², COOH nebo fenylovou skupinu.
51. 51. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V, podle nároku 46, kterým je N²-(3-hydroxy-2,4,6-trimethy1feny1)-3-(4-chlor-3methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiofenkarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
52. 52. Derivát sulfonamidu obecného vzorce V, podle nároku 46, v podobě farmaceuticky vhodné soli.
53. 53. Farmaceutický prostředek pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem ,vyznačuj ící se t í m , že obsahuje účinné množství derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo esteru podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
54. 54. Farmaceutický prostředek podle nároku 53, vyznačující se tím, že formulován pro podání pro jednu nebo několik dávek.
55. 55. Výrobní produkt, který obsahuje obalový materiál a derivát sulfonamidu obecného vzorce I, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, který je účinný pro antagonizaci působení endothelinu, pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem nebo pro inhibici vazby endothelinového peptidu na ET receptor s ICso menší hodnotou než 10 μΜ,vyznačující se tím, že obalový materiál obsahuje etiketu uvádějící , že je sulfonamid nebo jeho sůl používán pro antagonizaci působení endothelinu, pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem nebo pro inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor.
56. 56.

    Způsob ošetřování nemocí zprostředkovávaných endothe192 • · · · línem ,vyznačuj ící se tím, že se podává ošetřovanému jedinci účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 53, které je dostatečné ke zmírňování alespoň jednoho symptomu onemocnění.
57. 57. Způsob ošetřování nemocí ze souboru zahrnujícího zprostředkovávaných endothelinem jako jsou hypertense, kardiovaskulární onemocnění, asthma, pulmonární hypertense, zánětlivá onemocnění, afthalmologická onemocnění menstruační poruchy, porodní stavy, rány, gastroenterická onemocnění, selhýní ledvin, ledvinová vasokonstrikce podmíněná potlačením imunity, vasokonstrikční endotoxinový šok zprostředkovávaný erythropoietinem, anafylaktický šok a hemorrhagický šok , vyznačující se t í m, že se podává ošetřovanému jedinci účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 53, které je dostatečné ke zmírňování alespoň jednoho symptomu onemocnění .
58. 58. Způsob ošetřování astma a zánětlivých onemocnění podle nároku 57,vyznačující se tím, že se podává ošetřovanému jedinci účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 53.
59. 59. Způsob inhibice vazby endothe1inového peptidu na receptor endothelinuA (ETa) nebo endothelinuB (ETb) podle nároku 56, při kterém se uvádějí do styku receptory endothe1inového peptidu s derivátem sulfonamidu obecného vzorce I, s jeho farmaceuticky vhodnou solí, s kyselinou nebo s esterem podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvádění do styku provádí před uváděním do styku, současně s uváděním do styku nebo následně po uvedení do styku receptoru s endothelinovým peptidem.
60. 60. Způsob úpravy endothe1inovým receptorem zprostředkovávané aktivity, vyznačující se tím, že se uvá193 • · · · • · · · · · • · • · · · dějí do styku endothe1inové receptory s derivátem sulfonamidu obecného vzorce I, s jeho farmaceuticky vhodnou solí, s kyselinou nebo s esterem podle nároku 1.
61. 61. Farmaceutický prostředek podle nároku 53, vyznačující se tím, že obsahuje roztok sodného pufru obsahující cukr a rozpuštěný derivát sulfonamidu obecného vzorce I, jeho farmaceuticky vhodnou sůl, kyselinu nebo ester podle nároku 1.
62. 62. Farmaceutický prostředek podle nároku 61, v y z n a čující se tím, že obsahuje derivát sulfonamidu obecného vzorce I v podobě soli farmaceuticky vhodného alkalického kovu.
63. 63. Lyofilizovaný prášek ,vyznačující se t i m, že obsahuje derivát sulfonamidu obecného vzorce I, jeho farmaceuticky vhodnou sůl, kyselinu nebo ester podle nároku 1.
64. 64. Lyofilizovaný prášek podle nároku 63, vyznačující se t i m, že je připravítelný

    a) rozpouštěním farmaceuticky vhodné soli sulfonamidu obecného vzorce A v roztoku sodného fosfátového pufru obsahujícího cukr nebo uhlohydrát,

    b) sterilní filtrací roztoku a

    c) lyofilizací zfi 11rovaného roztoku za podmínek výroby sterilního prášku.
65. 65. Lyofilizovaný prášek podle nároku 64, vyznačující se tím, že jako cukr nebo uhlohydrát obsahuje dext rosu.
66. 66. Výrobní produkt, který obsahuje obalový materiál a prášek podle nároku 63, obsažený v obalovém materiálu, přičemž derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky

    194 vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, jsou účinné pro antagonizaci působení endothelinu, pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem nebo pro inhibici vazby endothe1inového peptidů na ET receptor s ICso menší hodnotou než přibližně 1 μΜ, vyznačující se tím, že obalový materiál obsahuje etiketu uvádějící, že je sulfonamid nebo jeho sůl používán pro antagonizaci působení endothelinu, pro zmírňování symptomů nemocí zprostředkovávaných endothelinem nebo pro inhibici vazby endothelinu na endothe1inový receptor.
67. 67. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, přičemž Ar¹ má význam s výjimkou sulfonamidové skupiny podle nároku 62 s podmínkou, že v případě, kdy Ar¹ znamená 4-chlor-3methyl-5-isoxazolylovou skupinu a W skupinu -NH-,

    a) jestliže R¹ R³ a R^s znamená methylovou skupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R² skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethylovou,

    b) jestliže R¹ znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu když R² a R³ vytvářejí methylendioxyskupinu, R² a R³ znamená methoxyskupinu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ methylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou, kyanomethylovou nebo 2-hydroxyethylovou a neznamená methoxyskupinu, když R¹ znamená methylovou skupinu,

    c) jestliže R¹ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R² a R³ spolu methylendioxyskupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R^s methylovou skupinu, nebo methoxyskupinu,

    195 • · • · · ·

    d) jestliže R¹ znamená kyanomethylovou skupinu, R² a R³ spolu vytvářejí methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ kyanomethylovou skupinu.
68. 68. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 67, přičemž jestliže Ar¹ znamená 4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylovou skupinu a W skupinu -CH2-,

    a) jestliže R¹, R³ a R⁵ znamená methylovou skupinu a R⁴ atom vodíku, neznamená R² skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethylovou,

    b) jestliže R¹ znamená methoxyskupinu když R² a R³ znamená methoxy nebo spolu vytvářejí methylendioxyskupinu, nebo methylovou skupinu, když R² a R³ znamenají spolu dohromady methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R⁵ (i) skupinu methylovou, acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou, kyanomethylovou nebo 2hydroxyethylovou a přídavně (ii) neznamená methoxyskupinu nebo kyanoskupinu, když R¹ znamená methylovou skupinu a (iii) neznamená kyanoskupinu, když R¹ znamená methoxyskupinu a R² a R³ znamenají spolu dohromady methylendioxyskupinu,

    c) jestliže R¹ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R² a R³ spolu methylendioxyskupinu a R⁴ znamená atom vodíku, neznamená R^s methylovou skupinu, nebo methoxyskupinu.
69. 69. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, přičemž jestliže Ar¹ znamená 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylovou skupinu a W skupinu -NH-,

    a) jestliže R⁷, R⁸ a R¹⁰ znamená methylovou skupinu, neznamená

    - 196 • · · · · ·

    R⁹ skupinu kyanomethylovou, hydroxymethylovou, kyanoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou a 2-hydroxymethylovou

    b) jestliže R¹⁰ znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu, když R⁸ a R⁹ vytvářejí methylendioxyskupinu a R⁸ a R⁹ methoxyskupinu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu, pak R⁷ neznamená skupinu methylovou, kyanoskupinu, skupinu acetylovou, methoxykarbonylovou, karboxylovou, methansulfonylovou, kyanomethylovou nebo 2-hydroxyethylovou a neznamená methoxyskupinu, když R¹⁰ znamená methylovou skupinu

    c) jestliže R¹⁰ znamená kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R⁸ a R⁹ spolu methylendioxyskupinu, neznamená R⁷ methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a

    d) jestliže R¹⁰ znamená kyanomethylovou skupinu a R⁸ a R⁹ spolu methylendioxyskupinu, neznamená R⁷ kyanomethylovou skupinu, a kromě toho R⁷, R⁸ , R⁹ a R¹⁰ mohou znamenat atom vodíku, když znamená W nebo skupinu -NHC(R¹²)(R^l6)- .
70. 70. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sterilní fiolu a farmaceutický prostředek podle nároku 63.
71. 71. Prostředek podle nároku 70, vyznačující se t í m , že obsahuje sterilní fiolu a množství prášku pro jednu dávku podání.
72. 72. Prostředek podle nároku 70, vyznačující se tím , že obsahuje sterilní fiolu a také množství sterilní vody pro injekci a konečné množství sodné soli derivátu sulfonamidu přibližně 1 až 250 mg/ml.

    197 • · • · · ·
73. 73. Farmaceutický prostředek podle nároku 53, yznačující se tím, že je v podobě tablet nebo kapslí.
74. 74. Prostředek podle nároku 72, vyznačující se t í m , že obsahuje jako derivát sulfonamidu obecného vzorce A N²-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylfeny1)-3-(4-chlor-3-methy1-5-isoxazolylsulf amoyl)-2-thiofenkarboxamid.
75. 75. Farmaceutický prostředek podle nároku 73, y z n a č u jící se tím, že obsahuje přídavně enterický povlak.
76. 76. Farmaceutický prostředek podle nároku 73, y z n a č u jící se t í m, že enterický povlak je volen ze souboru zahrnujícího acetátftalát celulózy, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitan, ricinový olej, pseudolatex ethylcelulózy, fenylsalicylát, n-butylstearát, kyselinu stearovou a vosk karnauba.
77. 77. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kde znamená Ar¹ skupinu isoxazolylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou, pyrimidinylovou a fenylovou.
78. 78. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde znamená Ar¹ skupinu isoxazolylovou, pyridazinylovou thiazolylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou skupinu.
79. 79. Derivát sulfonamidu obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 6, kde znamená Ar¹ popřípadě substituovanou skupinu 3- nebo 5-isoxazolylovou, benzo-1,2,7-thiadiazol-4-ylovou, 2-pyridazinylovou nebo benzo-1,2,7-oxadiazo1-4-ylovou a jako substituenty atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nebo aromatickou skupinu.

    198 • · « *
80. 80. Derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1, kde znamená Ar¹ popřípadě substituovanopu skupinu 3- nebo 5-isoxazolylovou, benzo-1,2,7-thiadiazo1-4-ylovou, 2-pyrzinylovou nebo benzo-1,2,7-oxadiazol-4-ylovou a jako substituenty na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aminoskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nebo aromatickou skupinu, skupina symbolu R¹¹ obsanuje 1 až 6 atomů uhlíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu.
81. 81. Použití derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch zprostředkovávaných endothe1inem.
82. 82. Použití derivát sulfonamidů obecného vzorce A, jeho farmaceuticky vhodné soli, kyseliny nebo estery podle nároku 1 pro ošetřování poruch zprostředkovávaných endothelinem.