KR20000048681A - 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체 - Google Patents

엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체 Download PDF

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Abstract

엔도텔린 계열의 펩타이드의 활성을 조절시키거나 변화시키기 위한 티에틸-, 푸릴- 및 피롤릴-설폰아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제형 및 이의 제조방법이 제공된다. 특히, N-(이속사졸릴)티에닐설폰아미드, N-(이속사졸릴)푸릴설폰아미드 및 N-(이속사졸릴)피롤릴설폰아미드, 이의 조성물, 및 이들 설폰아미드를 사용하여, 엔도텔린 수용체를 상기 설폰아미드와 접촉시킴으로써 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 엔도텔린의 활성을 억제시키는데 유효한 양의, 하나 이상의 설폰아미드 또는 이의 프로드럭을 투여함으로써 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체{Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin}
관련 출원
국제 출원 용도의 본 출원은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1996년 9월 27일자로 출원된 챤(Chan) 등의 미국 특허원 제08/721,183호을 우선권 주장하고 있다. 미국내 출원의 경우, 본 출원은 미국 특허원 제08/721,183호를 우선권 주장하고 있다.
본 출원은 또한, "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴-, 피롤릴- 및 비페닐설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1996년 4월 4일자로 출원된 PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/04759호; "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1995년 6월 6일자로 출원된 미국 특허원 제08/477,223호(현재 미국 특허 제5,594,021호); "엔도텔린의 활성을 조절하는 티에닐-, 푸릴- 및 피롤릴 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1995년 4월 4일자로 출원된 미국 특허원 제08/417,075호(현재 포기됨); "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1994년 5월 20일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/247,072호(현재 미국 특허 제5,571,821호); "엔도텔린의 활성을 조절하는 티오페닐-, 푸릴- 및 피롤릴-설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1994년 4월 5일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/222,287호(현재 미국 특허 제5,591,761호)에 관한 것이며; 이들 출원 각각은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(4-할로-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,552호(현재 미국 특허 제5,514,691호); "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)비페닐설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)비페닐설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); 및 "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)벤젠설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)벤젠설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,631호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/721,183호는 PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/04759호의 부분 연속 출원이고; 또한 미국 특허원 제08/477,223호(현재 미국 특허 제5,594,021호)의 부분 연속 출원이며; 또한 미국 특허원 제08/417,075호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이며; 또한 미국 특허원 제08/247,072호(현재 미국 특허 제5,571,812호)의 부분 연속 출원이며; 또한 미국 특허원 제08/222,287호(현재 미국 특허 제5,591,761호)의 부분 연속 출원이며; 이들 출원 각각은 미국 특허원 제08/142,552호(현재 미국 특허 제5,514,691호); 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); 및 미국 특허원 제08/142,631호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/04759호는 미국 특허원 제08/477,223호(현재 미국 특허 제5,594,021호)의 부분 연속 출원이며; 또한 미국 특허원 제08/417,075호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이며; 또한 "엔도텔린의 활성을 조절하는 벤젠설폰아미드 및 이의 용도"란 발명의 명칭으로 1995년 4월 4일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/416,199호의 부분 연속 출원이다. 미국 특허원 제08/477,223호는 미국 특허원 제08/417,075호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다. 미국 특허원 제08/477,223호, 제08/417,075호 및 제08/416,199호 각각은 결국, 미국 특허원 제08/247,072호(현재 미국 특허 제5,571,812호); 미국 특허원 제08/222,287호(현재 미국 특허 제5,591,761호); 미국 특허원 제08/142,552호(현재 미국 특허 제5,514,691호); 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); 미국 특허원 제08/142,631호(현재 포기됨); "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,565호(현재 포기됨); "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(3-이속사졸릴)-설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 7월 30일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/100,125호(현재 포기됨); 및 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 5월 20일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/065,202호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/417,075호는 미국 특허원 제08/222,287호(현재 미국 특허 제5,591,761호)의 부분 연속 출원인 미국 특허원 제08/247,072호(현재 미국 특허 제5,571,812호)의 부분 연속 출원이다. 미국 특허원 제08/416,199호, 제08/247,072호 및 제08/222,287호는 각각 다음 출원의 부분 연속 출원이다: 미국 특허원 제08/142,552호(현재 미국 특허 제5,514,691호); 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); "엔도텔린의 활성을 조절하는 N-(5-이속사졸릴)-벤젠설폰아미드, N-(3-이속사졸릴)-벤젠설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1993년 10월 21일자로 출원된 챤 등의 미국 특허원 제08/142,631호; 미국 특허원 제08/100,565호; 미국 특허원 제08/100,125호; 및 미국 특허원 제08/065,202호.
미국 특허원 제08/416,199호는 미국 특허원 제08/247,072호(현재 미국 특허 제5,571,812호); 미국 특허원 제08/222,287호(현재 미국 특허 제5,591,761호); 미국 특허원 제08/142,159호(현재 미국 특허 제5,464,853호); 미국 특허원 제08/142,552호(현재 미국 특허 제5,514,691호); 미국 특허원 제08/100,565호(현재 포기됨); 미국 특허원 제08/100,125호(현재 포기됨); 및 미국 특허원 제08/065,202호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
미국 특허원 제08/142,159호, 제08/142,552호, 제08/142,631호는 미국 특허원 제08/100,565호, 제08/100,125호 및 제08/065,202호(모두 포기됨)의 부분 연속 출원이고; 미국 특허원 제08/100,565호 및 제08/100,125호는 미국 특허원 제065,202호(현재 포기됨)의 부분 연속 출원이다.
PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/0475 및 미국 특허원 제08/721,183호, 제08/477,223호, 제08/417,075호, 제08/416,199호, 제08/247,072호, 제08/222,287호, 제08/142,159호, 제08/142,552호, 제08/142,631호, 제08/100,565호, 제08/100,125호 및 제08/065,202호 각각의 주제가 본원에 인용되어 있다.
혈관 내피는 내피-유도된 혈관수축제 펩타이드인 엔도텔린(ET)을 포함하여 각종 혈관 활성 물질을 방출시킨다[참조: Vanhoutte et al., (1986) Annual Rev. Physiol. 48:307-320; Furchgott and Zawadski(1980) Nature 288:373-376]. 본래 돼지의 대동맥 내피 세포의 배양 상청액에서 동정된 엔도텔린[참조: Yanagisawa et al. (1980) Nature 332:411-415]은 21개 아미노산 펩타이드로 구성된 강력한 혈관수축제이다. 이는 공지된 가장 강력한 승압제이며 내피, 기관, 신장 및 뇌 세포를 포함한 수많은 세포 유형에 의해 생산된다. 엔도텔린은 내인성 프로테아제에 의해 절단되어 38개(사람) 또는 39개(돼지) 아미노산 펩타이드를 생성시키는 시그날 서열을 함유하는 203개 아미노산 전구체 프리프로엔도텔린으로서 합성된다. 빅(big) 엔도텔린으로서 지칭되는 이러한 중간체는 생체내에서, 금속-의존적인 중성 프로테아제인 것으로 여겨지는 추정상의 엔도텔린-전환 효소(ECE)에 의해 성숙한 생물학적 활성 형태로 프로세싱된다[참조: Kashiwabara et al.(1989) FEBS Lttrs. 247:337-340]. 생리학적 반응을 유도하기 위해서는 절단이 요구된다[참조: von Gelden et al.(1991) Peptide Res. 4:32-35]. 돼지의 대동맥 내피 세포에서는, 39개 아미노산 중간체, 즉 빅 엔도텔린이 Trp21-Val22결합부에서 가수분해되어 엔도텔린-1과 C-말단 단편을 생성시킨다. 유사한 절단이 사람 세포에서 38개 아미노산 중간체로부터 일어난다. 강력한 혈관수축제 활성을 나타내는 3가지 별개의 엔도텔린 이소펩타이드, 즉 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3이 동정되었다.
3가지 이소펩타이드 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3 계열은 3가지 유전자 계열에 의해 암호화된다[참조: Inoue et al.(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2863-2867; Saida et al.(1989) J. Biol. Chem. 264:14613-14616]. 이러한 3가지 사람 유전자의 뉴클레오티드 서열은 성숙한 21개 아미노산 펩타이드를 암호화하는 영액 내에 고도로 보존되며, 이들 펩타이드의 C-말단 부분은 동일하다. 엔도텔린-2는 (Trp6,Leu7) 엔도텔린-1이고, 엔도텔린-3은 (Thr2,Phe4,Thr5, Tyr6,Lys7,Tyr14) 엔도텔린-1이다. 따라서, 이들 펩타이드는 C-말단에서 고도로 보존된다. 배양된 내피 세포로부터 엔도텔린을 방출시키는 단계는 각종 화학적 및 물리적 자극에 의해 조절되며, 전사 및/또는 번역 수준에서 조절되는 것으로 여겨진다. 엔도텔린-1을 암호화하는 유전자의 발현은 아드레날린, 트롬빈 및 Ca2+이오노포어를 포함한 화학적 자극에 의해 증가된다. 내피로부터의 엔도텔린의 생산 및 방출은 안지오텐신 Ⅱ, 바소프레신, 내독소, 사이클로스포린 및 기타 인자[참조: Brooks et al.(1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117]에 의해 자극되며, 산화질소에 의해 억제된다. 내피 세포는 아세틸콜린 및 브라디키닌과 같은 혈관활성제에 의해 자극되는 경우에는, 산화질소 또는 관련 물질[참조: Palmer et al.(1987) Nature 327:524-526]을 포함한, 단기간 생존하는 내피-유도된 완화 인자(EDRF)를 분비하는 것으로 여겨진다. 엔도텔린-유도된 혈관수축은 또한 심방성의 나트륨이뇨성 펩타이드(ANP)에 의해 약화된다.
이러한 엔도텔린 펩타이드는 생체내 및 시험관내에서 수많은 생물학적 활성을 나타낸다. 엔도텔린은 생체내 랫트 및 분리된 혈관성 평활근 제제에서 강력하고도 지속적인 혈관수축을 유발시키고; 이는 또한, 관류된 혈관상으로부터의 에이코사노이드 및 내피-유도된 완화 인자(EDRF)의 방출을 유발시킨다. 엔도텔린-1을 정맥내 투여하고 이를 혈관 조직과 기타 평활근 조직에 시험관내 부가하게 되면, 각각 장시간 지속되는 승압 효과 및 수축 효과가 나타난다[참조: Bolger et al.(1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69:406-413]. 분리된 혈관 스트립에서는, 예를 들면, 엔도텔린-1이 느리지만 지속적으로 작용하는 강력한(EC50= 4 x 10-10M) 수축제이다. 생체내에서는, 단일 용량이 약 20 내지 30분 내에 혈압을 상승시킨다. 엔도텔린-유도된 혈관수축은 공지된 신경전달제 또는 호르몬성 인자에 대한 길항제에 의해서는 영향을 받지 않지만, 칼슘 채널 길항제에 의해서 소멸된다. 그러나, 칼슘 채널 길항제의 효과는 칼슘 유입을 억제시키는 결과로 인한 것으로 보이는데, 이는 칼슘 유입이 엔도텔린에 대한 장기 지속성 수축 반응에 요구되는 것으로 여겨지기 때문이다.
엔도텔린은 또한 레닌 방출을 매개하고, ANP 방출을 자극하며, 기니아 피그의 심방에서 양성 근변력작용을 유도한다. 폐에서, 엔도텔린-1은 강력한 기관지수축제로서 작용한다[참조: Maggi et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 160:179-182]. 엔도텔린은 신장 혈관 내성을 증가시키고, 신장 혈류를 감소시키며, 사구체 여과율을 감소시킨다. 이는 사구체 맥관막 세포에 대한 강력한 유사분열물질이고 이러한 세포에서 포스포이노사이드 케스케이드를 불러 일으킨다[참조: Simonson et al.(1990) J. Clin. Invest. 85:790-797].
혈관 시스템 및 장, 심장, 폐, 신장, 비장, 부신 및 뇌를 포함한 기타 조직에서 엔도텔린에 대한 특이적인 고친화성 결합 부위(2 내지 6 x 10-10M 범위의 해리 상수)가 있다. 결합은 카테콜아민, 혈관활성 펩타이드, 신경독소 또는 칼슘 채널 길항제에 의해서는 억제되지 않는다. 엔도텔린은 기타 자율성 수용체 및 전압 의존적인 칼슘 채널과는 별개의 수용체 부위에 결합되어 이와 상호작용된다. 경쟁적 결합 연구에서는 엔도텔린 이소펩타이드에 대한 친화성이 상이한 수많은 부류의 수용체가 있다는 것을 지시하고 있다. 뱀에 물린 피해자에게서 심각한 관상 혈관경련을 야기시키는 뱀(Atractaspis eingadensis) 독으로부터의 펩타이드 독소 그룹인 사라포톡신이 엔도텔린-1과 구조적이고도 작용적으로 상동성인 지니고 있으며 동일한 심막 수용체에 대해 경쟁적으로 결합한다[참조: Kloog et al.(1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:212-214].
ETA및 ETB로 명명된 2가지 별개의 엔도텔린 수용체가 동정되었으며, 각각의 수용체를 암호화하는 DNA 클론이 분리되었다[참조; Arai et al.(1990) Nature 348:730-732; Sakurai et al.(1990) Nature 348:732-735]. 이와 같이 클론화된 DNA에 의해 암호화된 단백질의 아미노산 서열을 근거로 하면, 각 수용체가 7개의 막 확장 영역(membrane spanning domain)을 함유하고 G-단백질-커플링된 막 단백질과 구조적 유사성을 나타내는 것으로 여겨진다. 양 수용체를 암호화하는 메신저 RNA가 심장, 폐, 신장 및 뇌를 포함한 각종 조직에서 검출되었다. 수용체 아유형의 분포는 조직 특이적이다[참조: Martin et al.(1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162:130-137]. ETA수용체는 엔도텔린-1에 대해 선택적인 것으로 여겨지며, 주로 심장혈관 조직에 존재한다. ETB수용체는 중추 신경계 및 신장을 포함한 비-심장혈관 조직에 주로 존재하며, 상기 3가지 엔도텔린 이소펩타이드와 상호작용한다[참조: Sakurai et al.(1990) Nature 348:732-734]. 또한, ETA수용체는 혈관성 평활근에서 발생되며, 혈관수축에 연계되어 심장혈관, 신장 및 중추 신경계 질환과 연관이 있는 반면; ETB수용체는 혈관성 내피에 위치하며, 혈관확장과 연계되어[참조: Takayanagi et al.(1991) FEBS Lttrs. 282:103-106] 기관지협착증과 연관이 있다.
각 수용체 유형에 대한 각 이소펩타이드의 상이한 친화성과 수용체 유형 분포를 통하여, 엔도텔린 이소펩타이드의 활성이 상이한 조직에서 다양해진다. 예를 들면, 엔도텔린-1은 심장혈관 조직에서의125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 엔도텔린-3 보다 40 내지 700배 더 강력하게 억제시킨다. 신장, 부신 및 소뇌와 같은 비-심장혈관 조직에서의125I-표지된 엔도텔린-1 결합은 엔도텔린-1과 엔도텔린-3에 의해 동일한 정도로 억제되는데, 이는 ETA수용체는 주로 심장혈관 조직에 존재하며 ETB수용체는 주로 비-심장혈관 조직에 존재한다는 것을 나타낸다.
엔도텔린 혈장 농도는 특정 질환 상태에서 상승된다[참조: PCT 국제공개공보 WO 94/27979 및 미국 특허 제5,382,569호; 이들 전문이 본원에 참조문헌으로 인용됨]. 방사선면역검정(RIA)에 의해 측정한 바와 같이, 건강한 개개인에게서의 엔도텔린-1 혈장 농도는 약 0.26 내지 5pg/ml이다. 엔도텔린-1 및 이의 전구체인 빅 엔도텔린의 혈중 농도는 쇽, 심근 경색증, 혈관경련성 앙기나, 신부전증 및 각종 연결 조직 장애에서 상승된다. 혈액 투석이나 신장 이식술이 진행되고 있는 환자나 심장 발생성 쇽, 심근 경색증 또는 폐고혈압증에 걸린 환자에서는 35pg/ml 정도의 고농도가 관찰되었다[참조: Stewart et al.(1991) Annals Internal Med. 114:464-469]. 엔도텔린은 전신성 조절 인자라기 보다는 국소적 조절 인자일 가능성이 크기 때문에, 내피/평활근 계면에서의 엔도텔린의 농도가 순환성 농도보다 훨씬 더 클 것이다.
허혈성 심장 질환에 걸린 환자에서 또한 엔도텔린 농도가 상승되는 것으로 측정되었다[참조: Yasuda et al.(1990) Amer. Heart J. 119:801-806, Ray et al.(1992) Br. Heart J. 67:383-386]. 순환성 및 조직 엔도텔린 면역 반응성은 진행된 아테롬성동맥경화증에 걸린 환자에서 2배 이상 증진된다[참조: Lerman et al.(1991) New Engl. J. Med. 325:997-1001]. 증진된 엔도텔린 면역반응성은 또한, 뷰르거병[참조: Kanno et al.(1990) J. Amer. Med. Assoc. 264:2868] 및 레이노 현상[참조: Zamora et al.(1990) Lancet 336:1144-1147]과 연관이 있다. 증가된 순환성 엔도텔린 농도가 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술(PTCA)을 받은 적이 있는 환자[참조: Tahara et al.(1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237; Sanjay et al.(1991) Circulation 84(Suppl. 4):726] 및 폐고혈압증에 걸린 개개인[참조: Miyauchi et al.(1992) Jpm. J. Pharmacol. 58:279P; Stewart et al.(1991) Ann. Internal Medicine 114:464-469]에서 관찰되었다. 따라서, 증가된 엔도텔린 농도와 수많은 질환 상태 간의 상관 관계를 뒷받침해주는 사람에 관한 임상 데이터가 있다.
엔도텔린 효능제 및 길항제
엔도텔린이 특정한 질환 상태와 연관이 있고 수많은 생리학적 효과와 관련이 있기 때문에, 엔도텔린-수용체 상호작용 및 혈관수축제 활성과 같은 엔도텔린-연관 활성을 억제시키거나 이러한 활성을 상승시킬 수 있는 화합물이 주요 관심사이다. 엔도텔린 길항제 활성을 나타내는 화합물이 동정되었다. 예를 들면, BE-18257B로 명명된 스트렙토마이세스 미사키엔시스(Streptomyces misakiensis)의 발효 산물이 ETA수용체 길항제로서 동정되었다. BE-18257B는 농도-의존적 방식으로 심장혈관 조직에서125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제시키지만(IC50: 대동맥 평활근에서는 1.4μM, 뇌실막에서는 0.8μM 및 배양된 대동맥 평활근 세포에서는 0.5μM), ETB수용체가 대부분 100μM 이하의 농도로 존재하는 조직에서의 수용체에 대한 결합은 억제시키지 못하는 사이클릭 펜타펩타이드, 즉 사이클로(D-Glu-L-Ala-알로-D-Ile-L-Leu-D-Trp)이다. 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)과 같이, BE-18257B 관련 사이클릭 펜타펩타이드를 합성한 결과, 이는 ETA수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다[참조: 미국 특허 제5,114,918호(Ishikawa et al.); EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.)]. 이들 사이클릭 펩타이드에 의해 엔도텔린-특이적 수용체에 대한 엔도텔린-1 결합의 억제를 측정하는 연구 결과는 이들 사이클릭 펩타이드가 ETA수용체에 우선적으로 결합된다는 것을 지시해준다. 기타 펩타이드 및 비-펩타이드성 ETA수용체 길항제가 동정되었다[참조: 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이들로는 기타 사이클릭 펜타펩타이드, 아실트리펩타이드, 헥사펩타이드 동족체, 특정한 안트라퀴논 유도체, 인단카복실산, 특정한 N-피리미닐벤젠설폰아미드, 특정한 벤젠설폰아미드 및 특정한 나프탈렌설폰아미드[참조: Nakajima et al.(1991) J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa et al.(1992) J. Med. Chem. 35:2139-2142; 미국 특허 제5,114,918호(Ishikawa et al.); EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.); 캐나다 특허원 제2,067,288호, 제2,071,193호; 미국 특허 제5,208,243호; 제5,270,313호; 제5,612,359호; 제5,514,696호; 제5,378,715호; Cody et al.(1993) Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45:1041-1046; Miyata et al.(1992) J. Antibiot. 45:1029-1040; Fujimoto et al.(1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi et al.(1002) J. Antibiot. 45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel et al.(1993) Nature 365:759-761; 국제공개공보 WO 93/08799; Nishikibe et al.(1993) Life Sci. 52:717-724; and Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44:440-444]가 포함된다. 엔도텔린 펩타이드 길항제인 수많은 설폰아미드가 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, 제5,464,853호, PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/31492호 국제공개공보 WO 97/27979에 기재되어 있다.
일반적으로, 이와 같이 동정된 화합물은 시험관내 검정에서 약 50 내지 100μM 이하의 농도에서 ETA길항제로서의 활성을 나타낸다. 이러한 수많은 화합물이 또한 생체내 동물 모델에서 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다.
치료제로서의 엔도텔린 길항제 및 효능제
엔도텔린 길항제 또는 효능제 활성을 평가하는 표준 시험관내 검정에서 10-4이하 수준의 IC50또는 EC50농도에서 활성을 나타내는 화합물이 약리학적 유용성을 지니고 있는 것으로 인식되었다[참조: 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호 및 제5,082,838호]. 이러한 활성을 통하여, 상기 화합물은 고혈압증, 예를 들면, 말초 순환 기능 장애, 심장 질환, 예를 들면, 협심증, 심근증, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색증, 폐고혈압증, 혈관경련, 혈관성 재협착증, 레이노병, 뇌졸중, 예를 들면, 뇌동맥 경련, 뇌 허혈증, 지방막하 출혈 후의 후기 뇌경련, 천식, 기관지협착, 신부전증, 특히 허혈 후의 신부전증, 사이클로스포린 신독성, 예를 들면, 급성 신부전증, 대장염 뿐만 아니라 기타 염증성 질환, 엔도텔린에 의해 야기되거나 이와 연관된 내독성 쇽, 및 엔도텔린과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
엔도텔린의 수많은 생리학적 효과 및 특정 질환과의 연관성 측면에서 보면, 엔도텔린은 이들 병리 생리학적 질환 상태에서 결정적인 역할을 하는 것으로 여겨진다[참조: Saito et al.(1990) Hypertension 15:734-738; Tomita et al.(1989) N. Engl. J.Med. 321:1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardivasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5); S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35:1493-1508; Morel et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 167:427-428]. 이러한 질환 상태의 진행 및 치료에 있어서는 엔도텔린 펩타이드 계열의 기능과 구조에 관한 보다 상세한 지식이 있어야만 한다.
엔도텔린 매개되거나 관련된 장애에 대한 추가의 지식을 획득하는 것을 도와주고 이러한 장애 치료제를 개발하기 위해서는, 엔도텔린 활성을 조절하거나 변화시키는 화합물을 개발할 필요가 있다. 특이적 길항제 또는 효능제로서 작용하는 것과 같이, 엔도텔린 활성을 조절하는 화합물을 개발하는 것은 엔도텔린의 기능을 밝히는데 도움을 줄 뿐만 아니라 치료학적으로 유용한 화합물을 산출시킨다. 특히, 엔도텔린 펩타이드와 ETA또는 ETB수용체와의 상호작용을 특이적으로 억제시키는 화합물이 엔도텔린 펩타이드의 필수적인 특징을 확인하는데 유용해야 하며, 치료제 고안에 도움을 주어야 하고 질병 특이적 치료제로서 작용할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 수많은 화합물, 특히 설폰아미드 화합물이 강력한 엔도텔린 길항제이므로, 이상적인 임상학적 후보 물질이다. 임상적 용도를 위해서는, 생체내 활성에 대해 최적화된 강력한 화합물 뿐만 아니라 각종 투여 경로에 대해서 안정한 제형 및 이에 적합한 제형이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 엔도텔린 이소펩타이드의 생물학적 활성을 조절하는 능력이 지니며 생체내에서 이러한 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 생체내에서 특이적 엔도텔린 길항제로서의 용도를 지닌 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 엔도텔린 펩타이드와 ETA수용체와의 상호작용을 특이적으로 방해하거나 억제시키는 화합물을 사용하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 유용한 상기 화합물의 제형을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 엔도텔린 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용해야 한다.
발명의 요약
설폰아미드, 설폰아미드의 제형 및 엔도텔린 펩타이드와 ETA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절하는 방법이 제공된다. 특히, 설폰아미드, 설폰아미드의 제형 및 ETA또는 ETB수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 이러한 설폰아미드는 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 푸라닐 및 피롤릴 설폰아미드이다.
특히 바람직한 설폰아미드는 티오펜이 1개 또는 2개의 수소 치환체만을 갖는아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹에 의해 치환된 N-이속사졸릴 티오펜 설폰아미드이다. 이들 화합물은 아릴 그룹이 2개 초과의 수소 치환체를 갖는 화합물과 비교해서, 소수성과 연관된 독성 효과는 나타내지 않으면서 탁월한 약효, 효능, 생물학적 이용 효율, 생체내 반감기 및/또는 안정성을 나타내는 것으로 여겨진다. 또한, 이들 화합물은 표준 시험관내 독성 시험에서 우수한 프로필을 나타내는 것으로 여겨진다.
생체내 투여의 경우에는, 당해 화합물의 잠재적인 용혈성을 저하시키는 적당한 친수성을 달성시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이는, 예를 들면, 아릴 그룹이 사치환, 오치환 또는 육치환, 바람직하게는 오치환되는 경우에 달성되는 것으로 본 발명에서 밝혀졌다. 아릴 그룹이 사치환되는 경우에는, 바람직하게는 2, 4 및 6 위치에서 치환될 것이고, 이들 치환체들 중의 하나가 하이드록실, 아세톡시, 카복실 및 카복스아미드 등의 극성 그룹일 것이다. 이러한 치환은 당해 화합물의 엔도텔린 길항제 활성과 친수성을 증진시킨다. 아릴 그룹이 알킬 그룹, 보다 구체적으로는 메틸 그룹과 같은 비극성 그룹에 의해 2, 4 및 6 위치에서 치환되는 경우에는, 아릴 그룹이 바람직하게는 오치환 또는 육치환될 것이다. 오치환된 아릴 그룹에서는, 5번째 치환체가 3 위치에 존재할 것이고 바람직하게는 하이드록실, 아세톡시, 카복실 및 카복스아미드와 같은 극성 그룹일 것이다. 이러한 치환이 치료 목적을 위한 최고 수준의 활성을 달성시키는데 바람직하다.
이러한 치환은 생물학적 이용 효율이 우수하고, 생체내 반감기가 길고/길거나 생체내 효능이 우수한 화합물을 제공해준다. 본원 명세서의 내용을 근거로 해보면, 적합한 동물 모델을 사용하여 상기와 같은 최적의 기타 치환체 패턴과 치환체를 실험적으로 결정할 수 있다.
설폰아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산, 에스테르 및 기타 유도체는 다음 화학식 A를 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 할라이드를 포함한 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, 또는 알킬 그룹이다.
특히, Ar1은 알킬이거나, 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 특히 3- 또는 5-이속사졸릴 및 피리다지닐, 및 티아졸릴(2-티아졸릴 포함), 피리미디닐(2-피리미디닐 포함), 또는 치환된 벤젠 그룹(아릴옥시 치환된 벤젠 그룹)이거나, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 또는 헤테로사이클릭 환이다. 이들 화합물의 바람직한 제형은 이의 나트륨 염을 함유한다.
본원에서 관심있는 화합물은 Ar2가
또는{여기서,
M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, C(O)O(여기서, n은 0 내지 2이고, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다)이고, 더욱 바람직하게는 M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, C(O)O이며;
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로
(ⅰ) H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐 설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알키옥시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)x, -(CH2)x, (CH2)xN-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH; -(CH2)xCOOH-, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -COC(O)(CH2)xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M으로부터 선택되거나, 또는
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는, R1, R2, R3, R4및 R5중의 둘 이상이 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환된 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R1, R2, R3, R4및 R5는 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택되고;
(a) R1및 R3이 알킬이고 R5가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), D, L 또는 라세미 아미노산, 리보즈 또는 헥소즈, O-글리코사이드, 설포닐 클로라이드, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16으로부터 선택되는 R20이면, R2및 R4는 H일 수 있는 경우,
(b) M이 -CONHC(R12)(R16)이면, R1, R2, R3, R4및 R5는 모두 H일 수 있는 경우, 또는
(c) M이 -COCHR6-이고, Ar1이 이속사졸릴이 아니며, R1이 알킬이고, R3과 R4가 알킬렌디옥시를 형성하면, R2및 R5는 H일 수 있는 경우 이외에는, R1, R2, R3, R4및 R5중의 4개 이상이 수소가 아니며;
R38및 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬이며;
X는 S, O 또는 NR11이고;
R11은 탄소수 30 이하, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15(여기서, n은 0 내지 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이고; R11및 R15는 치환되지 않거나 또는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16을 포함하는 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH이며; R50은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 등의 치환체이고; R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있으며; R11, R12, R15및 R16각각은 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다}인 화합물이다.
모든 화합물에서, R1및 R5중의 하나 이상이 수소가 아니다.
X는 바람직하게는 S이고, M은 바람직하게는 (여기서, R40은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다)로부터 선택된다.
보다 바람직한 화합물에서는, M이 C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH)2, CH2CHC(O)CH2이고, M이 가장 바람직하게는로부터 선택된다.
Ar2는 가장 바람직하게는(여기서, W는 가장 바람직하게는 CH2또는 NH이다)를 갖는다.
모든 양태에 있어서, 당해 선택된 화합물은 바람직하게는
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-디메틸-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-디메틸-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; 및
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-비스(시아노메틸)-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되지는 않는다.
따라서, 상기 단서 조항을 적용하면, 바람직한 화학식 A의 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 에스테르는 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 에스테르 염을 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나, 예를 들면, H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴, 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 10 내지 12, 바람직하게는 1 내지 약 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 치환체는 바람직하게는, H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 다른 방향족 그룹이며, 설폰아미드는 바람직하게는 티오펜-3-설폰아미드이고,
R1내지 R5는 앞서 정의된 바와 같다.
특히, Ar1은 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 페닐 그룹, 특히 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일이고;
W는 =C(할로)2, -(CH2)x-(여기서, x는 0 내지 3이다), =N(저급 알킬), -C(O)-, =C(저급 알킬)2, -NH-, =NCOR16, -NHC(R12)(R16)-, =NCO2R16또는 =CHR16이며;
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같은 Z로부터 독립적으로 선택되거나 두개의 라디칼이 함께, 2개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성할 수 있고;
R6은 H이거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H이거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 H, 메틸 또는 카복시메틸이다.
모든 양태에 있어서, X는 바람직하게는 S이다.
Ar1은 바람직하게는[여기서, RA및 RB는
(ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
(ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
(ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]의 이속사졸릴이다.
바람직한 양태에 있어서, RA및 RB는 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아니다.
바람직한 화합물은 Ar1이 이속사졸릴, 특히 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -NH-인 경우에 다음 단서 조항을 갖는 것 중에서 선택된다:
(a) R1, R3및 R5가 메틸이고 R4가 H이면, R2는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 2-하이드록시에틸이 아니고;
(b) R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R1이 메톡시 또는 메틸이고, R2와 R3이 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5가 메틸, 시아노, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, R1이 메틸인 경우에 메톡시가 아니며;
(c) R1이 시아노 또는 아세틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5은 메틸 또는 메톡시가 아니고;
(d) R1이 시아노메틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하고 R4가 H이면, R5는 시아노메틸이 아니고;
Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -CH2-이 경우에 다음의 추가의 단서 조항을 갖는다:
(a) R1, R3및 R5가 메틸이고 R4가 H이면, R2는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 2-하이드록시에틸이 아니고;
(b) R2와 R3이 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R1이 메톡시이고, R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 메틸이고 R4가 H이면, R5가 (ⅰ) 메틸, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, 부가적으로 (ⅱ) R1이 메틸인 경우에 메톡시 또는 시아노가 아니며 (ⅲ) R1이 메톡시이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에는 시아노가 아니며;
(c) R1이 시아노 또는 아세틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5은 메틸 또는 메톡시가 아니다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 에스테르는 하기 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 앞서 정의된 바와 같고,
R7은 R1이며,
R8은 R3이고,
R9는 R4이며,
R10은 R5이다.
특히, Ar2는 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 더욱 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴 또는 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴이고; W는 R9가 하이드록실인 경우 -NH-, =NCOR16, =NCO2R16, -NHC(R12)(R16)- 또는 -CH2-이다.
이들의 바람직한 양태에서는, R9가 치환 및 치환되지 않은 알킬, 하이드록실, 치환 및 치환되지 않은 알콕시, OC(O)R16, OCO2R16, NR12R16및 S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), 바람직하게는 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬설포닐아미노 및 아미노설포닐인데, 단 W가 -NHC(R12)(R16)이면, R7, R8, R9및 R10은 H일 수 있다.
R7, R8및 R10은 바람직하게는, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴, 가장 바람직하게는 메틸이다. 설폰아미드는 바람직하게는 티오펜-3-설폰아미드이다.
화학식 Ⅱ의 특정 양태에서는, 이러한 화합물이 Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -NH-이 경우 다음 단서 조항을 갖는 것 중에서 선택된다:
R7, R8및 R10이 메틸이면, R9는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐 또는 2-하이드록시에틸이 아니고;
R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R10이 메톡시 또는 메틸이고, R8와 R9가 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7이 메틸, 시아노, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, R10이 메틸인 경우에 메톡시가 아니며;
R10이 시아노 또는 아세틸이고 R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니고;
R10이 시아노메틸이고 R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7는 시아노메틸이 아니며;
추가의 단서 조항으로는, W가 -NHC(R12)(R16)-인 경우에 R7, R8, R9및 R10이 H일 수 있다.
보다 바람직한 양태에서는, 화학식 Ⅱ의 설폰아미드가 R7, R8, R9및 R10이 시아노 그룹을 함유하지 않고 W가 -CH2-인 화합물이다. 이들 화합물이 바람직한 이유는 이들이 화학식 Ⅱ의 다른 화합물에 비해 개선된 독성 프로필을 나타내는 것으로 여겨지기 때문이다.
화학식 A의 또 다른 양태에서는, 설폰아미드가 하기 화학식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc, Ⅲd, Ⅲe 또는 Ⅲf을 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 상기 정의된 바와 같으며; Ar1은 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일이고;
X는 바람직하게는 S이며;
G 및 R은 각각 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)x, -(CH2)x, (CH2)xN-저급 알킬, -(CH2)x-C(O)NH2, D-, L- 또는 라세미 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH; -(CH2)xCOOH-, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -COC(O)(CH2)xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M으로부터 독립적으로 선택되고; M은 H 또는 R50이며; R'는 수소, G 및 R로부터 선택되고; W는 =C(할로)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(저급 알킬), -C(O)-, =C(저급 알킬)2이며; x는 0 내지 3이다.
또 다른 양태에서, 설폰아미드는 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb를 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 앞서 정의된 바와 같은데, 단 R6이 H이면, Ar1은 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴, 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴 또는 3,4-디메틸-5-이속사졸릴이 아니다. Ar1은 R6이 H인 경우에 바람직하게는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 또는 2-메톡시-3-피라지닐이고; R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 카복시메틸이다.
화학식 Ⅳ의 다른 양태에서는, Ar1은 R6이 H인 경우에 바람직하게는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 또는 2-메톡시-3-피라지닐이고; R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 카복시메틸이다.
또 다른 양태에서는, 설폰아미드가 화학식 Ⅴa 또는 Ⅴb를 갖는다:
상기식에서,
Ar1은 앞서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고; W는 NH이며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), D, L 또는 라세미 아미노산, 리보즈 또는 헥소즈, O-글리코사이드, 설포닐 클로라이드, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되고; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고; R20은 바람직하게는 CONH2, COOH 또는 페닐이다.
본원에 기재된 화합물 중에서, 약 10μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 정도 억제시키거나 증진시키는 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는 약 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 정도 억제시키거나 증진시키는 화합물이 보다 바람직하다. 다음에 기재되는 바와 같이, 시험관내 검정에서 측정된 IC50농도는 배양 온도에 대한 비선형 함수이다. 본원에 인용된 바람직한 값은 4℃에서 수행된 검정을 지칭하는 것이다. 검정을 24℃에서 수행하는 경우에는, 다소 높은(표 1 참조) IC50농도가 관찰된다. 따라서, 바람직한 IC50농도는 약 10배 정도 더 높다. 더욱이, 이들 화합물 중에서 몇몇 화합물은 표준 동물 모델을 사용하여 측정한 결과, 가장 큰 생물학적 이용 효율과 안정성을 나타낸다.
본원에 제공된 방법에 사용하기에 가장 바람직한 화합물은 ETA선택적인 화합물, 즉 ETB수용체와 상호작용되기 보다는 실질적으로 낮은 농도(약 10배 이상 낮은, 바람직하게는 100배 정도 낮은 IC50농도)에서 ETA수용체와 상호작용되는 화합물이다. 특히, ETA와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 상호작용하지만, ETB와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용되는 화합물, 또는 ETB와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 상호작용하지만, ETA와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용되는 화합물이 바람직하다.
또한 관심있는 것은 당해 설폰아미드의 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭을 포함한 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 바람직한 것은, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 아민 염; 리튬, 칼륨 및 나트륨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼리 금속 염; 바륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼리 토금속 염; 아연을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전이 금속 염; 인산수소나트륨 및 인산이수소나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염; 예를 들면, 염산 및 황산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기 산의 염; 예를 들면, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 산의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 약제학적으로 허용되는 염이다. 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염이 본원에서 바람직하다. 가장 바람직한 염은 나트륨 염이다.
엔도텔린 길항제 또는 효능제를 투여함으로써 완화시킬 수 있는, 고혈압, 발작, 심장혈관성 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식, 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환, 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련되거나 혈액수축 또는 이러한 증상을 내포하고 있는 기타 질환을 치료하는데 유효한 양을 함유하는, 유효 농도의, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이러한 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭, 바람직하게는 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 및 인산수소나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 나트륨 염, 가장 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 적절한 수단 및 경로에 의해 투여하기 위한 약제학적 제형이 또한 제공된다.
이러한 제형은 목적하는 어떠한 경로로든지 투여하기에 적합한 조성물이며, 이의 예로는 용제, 현탁제, 유제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 흡입용 무수 산제, 서방출 제형, 비내 및 호흡기 운반용 에어로졸, 경피 운반용 패치 및 기타 적합한 경로용 조성물이 있다. 이러한 조성물은 경구 투여; 주사용 수성 또는 오일성 용제 또는 유제로서 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 포함한, 주사에 의한 비경구 투여, 경피 투여 및 기타 선택된 경로에 적합해야 한다.
당해 설폰아미드 유도체의 동결건조된 산제, 이의 제조 방법, 및 동결건조된 산제의 재구성된 형태를 함유하는 제형이 또한 제공된다. 이러한 산제를 함유하는 바이알, 앰풀, 주사기 및 기타 적합한 용기가 또한 제공된다.
바람직한 제형으로는 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 나트륨 염, 보다 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 멸균성 동결건조된 산제, 및 캡슐제 및 정제가 있다. 특히 바람직한 제형은 고혈압 또는 신부전증을 치료하는데 유효한 양을 함유하는 제형이다. 유효량 및 유효 농도는 상기 장애의 어떠한 증상도 완화시키는데 유효하다.
한 가지 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염을 함유하고 또한 다음 성분들 중의 하나 이상을 함유하는 동결건조된 고체이다: 완충제, 예를 들면, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트; 가용화제, 예를 들면, LABRASOL(Gattefosse SA, France에 의해 시판되고 있는 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴 카프리 글리세라이드), DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP); 및 당 또는 기타 탄수화물, 예를 들면, 솔비톨 또는 덱스트로즈.
다른 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 바람직한 양태에서는, 상기 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 10 내지 100중량%, 바람직하게는 50 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 75 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 85중량%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 부형제 또는 결합제 약 0 내지 25%, 바람직하게는 8 내지 15%; 개질된 전분 또는 셀룰로즈 중합체, 특히 가교 결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 예를 들면, 크로스카르멜로즈 나트륨(크로스카르멜로즈 나트륨 NF는 AC-DI-SOL이란 이름으로 FMC Corporation(Philadelphia, PA)로부터 시판중이다) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 3 내지 7%; 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 칼슘 스테아레이트 등의 윤활제 0 내지 2%를 함유하는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제는, 피복 중합체가 해리된 후 즉시 활성 제제를 방출시키기 위해 셀룰로즈성 매트릭스를 신속히 파열시키기 위해 제공된다. 모든 양태에서, 활성 성분과 보조 성분의 정확한 양은 실험적으로 결정될 수 있으며 투여 경로와 치료받고자 하는 장애의 함수이다.
예시적 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 80 내지 100%, 바람직하게는 75 내지 95%, 더욱 바람직하게는 약 83%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 부형제 또는 결합제 약 0 내지 15%, 바람직하게는 약 11%; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 5%; 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제 약 0 내지 5%, 바람직하게는 약 1%를 함유하는 캡슐제이다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다. 이의 정확한 양과 조성은 숙련인에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
엔도텔린 펩타이드와 ETA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절시키기 위해 이러한 제형을 사용하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 이와 동시에 또는 접촉시킨 후에, 제형화된 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 제형화시킨 설폰아미드의 나트륨 염 하나 이상을 상기 수용체와 접촉시킴으로써 수행한다.
엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 이들 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 이와 동시에 또는 접촉시킨 후에, 하나 이상의 당해 화합물 또는 본원에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 제형을 상기 수용체와 접촉시킴으로써 수행한다.
고혈압, 천식, 쇽, 안압 상승, 녹내장, 부적절한 망막 관류 및 몇몇 방식에서 엔도텔린 펩타이드에 의해 매개되는 기타 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않은, 엔도텔린 매개된 장애를 치료하거나, 또는 혈관수축과 관련되거나 엔도텔린 길항제 또는 효능제의 투여에 의해 완화되는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
설폰아미드, 이러한 설폰아미드의 프로드럭 또는 기타 적합한 유도체의 유효량을 투여함으로써 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 고혈압, 심장혈관성 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식, 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환 및 염증성 질환, 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련된 기타 질환을 포함하는 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 치료 방법은 고혈압 및 신부전증을 치료하는 방법이다.
보다 바람직한 치료 방법은 상기 제형이 약 10μM 미만, 바람직하게는 약 5μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 1μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.05μM 미만의 IC50에서 엔도텔린-1과 ETA수용체와의 상호작용을 억제시키는 하나 이상의 화합물을 함유하는 방법이다. 다른 바람직한 방법은 상기 제형이 ETA선택적인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 ETB선택적인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 방법이다. 화합물이 ETA선택적인 방법은 고혈압 등의 장애를 치료하는 방법이고; 화합물이 ETB선택적인 방법은 천식, 기관지확장을 필요로 하는 장애를 치료하는 방법이다.
상기 방법을 실시하는데 있어서는, 고혈압, 심장혈관성 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 천식을 포함한 호흡기 질환, 염증성 질환, 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 면역억제제 매개된 망막성 혈관수축, 에티트로포이에틴 매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 폐고혈압증, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련된 기타 질환을 치료하기 위해 경구, 정맥내, 국부 및 국소 투여용으로 제형화된 화합물의 치료학적 유효 농도를 함유하는 제형의 유효량을 이들 질환 하나 이상의 증상을 나타내는 개개인에게 투여한다. 투여량은 상기 질환 중의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 제거하는데 효과적인 양이다.
엔도텔린 수용체 아유형을 동정 및 분리하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 기술된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출, 구별 및 분리하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출, 구별 및 분리하는 방법이 제공된다.
또한, 특정한 엔도텔린 수용체 아유형에 대한 이들의 우선적인 친화성을 기준으로 하여 특정한 질환을 치료하는데 사용하기에 적합한 화합물을 동정하는 방법이 또한 제공된다.
포장 재료; 당해 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 효과적인 본원에 제공된 화합물; 및 당해 화합물 또는 이의 제형화된 약제학적으로 허용되는 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하거나 또는 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 사용된을 지시해주는 라벨을 함유하는 제품이 제공된다.
본 발명은 엔도텔린 계열의 펩타이드의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 엔도텔린 효능제 및 길항제로서의 설폰아미드, 설폰아미드 염 및 프로-드럭(pro-drug)의 용도에 관한 것이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련인에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 참조문헌으로 인용된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린(ET) 펩타이드에는 실질적으로 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 또는 엔도텔린-3의 아미노산 서열을 가지며 강력한 내인성 혈관수축제 펩타이드로서 작용하는 펩타이드가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 매개된 질환은 비정상적인 엔도텔린 활성에 의해 야기되는 질환 또는 엔도텔린 활성을 억제시키는 화합물이 치료학적 용도를 지니는 질환이다. 이러한 질환으로는 고혈압, 심장혈관성 질환, 천식, 염증성 질환, 안과 질환, 월경 장애, 산과 질환, 위장 질환, 신부전증, 폐고혈압증, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 또는 출혈성 쇽이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 엔도텔린 매개된 질환에는 또한, 엔도텔린 농도를 상승시키는, 에리트로포이에틴 및 면역억제제와 같은 제제로의 치료로부터 야기된 질환이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 상기 질환을 완화시키거나, 몇몇 방식으로는 상기 질환과 연관된 증상을 감소시키는데 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 투여량으로 투여하거나, 효과를 나타내는 섭생에 따라 투여할 수 있다. 상기 양은 질환을 치료할 수 있지만, 전형적으로는 상기 질환 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 전형적으로, 목적하는 증상 완화를 달성하기 위해서는 반복투여하는 것이 필요하다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 효능제는 엔도텔린 펩타이드와 연관되거나 이에 의해 진행된 생물학적 활성을 증진시키거나 이를 나타내는 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 자극된 혈관수축 및 수축 및 기타 엔도텔린 매개된 생리학적 반응을 억제시키는 화합물, 예를 들면, 약물 또는 항체이다. 이러한 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체와의 상호작용을 방해하거나, 혈관수축과 같은 엔도텔린 이소펩타이드에 대한 생리학적 반응 또는 이의 생활성을 방해함으로써 작용할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 길항제는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 검정에 의해 평가한 결과, 엔도텔린 자극된 혈관수축 또는 기타 반응을 방해하거나 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체, 예를 들면, ETA수용체와의 상호작용을 방해한다.
효능있는 효능제 및 길항제의 약효는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 엔도텔린 효능제 활성은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 또는 문맥 고리 절편의 혈관수축을 자극시키는 능력에 의해 확인될 수 있다[참조: Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165:223-230]. 엔도텔린 길항제 활성은 엔도텔린-유도된 혈관수축을 방해하는 능력에 의해 평가될 수 있다. 이의 예시적 검정이 본 실시예에 제시되어 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 바람직한 IC50농도 범위는 시험 화합물을 ET 수용체 보유 세포와 함께 4℃에서 배양한 검정을 참조로 하여 제시된 것이다. 배양 단계를 덜 바람직한 24℃에서 수행한 검정에 대한 데이터가 확인되었다. 비교를 위해, 이들 농도가 4℃에서 측정된 농도보다 다소 더 높다는 것을 인지해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 생물학적 이용 효율은 흡수 속도와 흡수 정도를 지칭한다. 생물학적 이용 효율을 결정하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 중의 어느 하나의 생물학적 이용 효율은 상기 화합물을 동물에게 투여한 다음, 시간이 경과됨에 따라 혈액 샘플을 채취하여 상기 화합물의 혈중 농도를 측정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 생체내 반감기(t1/2)는 혈중 화합물의 농도가 50% 정도 감소되는데 소요되는 시간으로 정의된다. 정맥내 투여에 대한 곡선 아래의 면적을 평가하여 생물학적 이용 효율 데이터를 산출시키는, 경구 투여에 대한 곡선 아래의 면적을 평가할 수 있다[참조: Milo Gibal(1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4th edition(Lea and Sediger)].
본원에서 사용된 바와 같은 효능은 특정 화합물에 의해 산출될 수 있는 최대 효과를 지칭한다. 효능은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법으로 결정할 수 있다. 예를 들면, 이는 상기 화합물 및 이의 수용체-효과인자 시스템의 특성에 의해 결정될 수 있으며 농도-효과 곡선의 플라토(plateau)에 반영된다. 생체내 효능은 동물 모델에서 결정되는 효능을 지칭한다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물의 생체내 효능은 랫트에서 저산소증-유도된 폐고혈압증에 의해 결정될 수 있다[참조: DiCarlo et al.(1995) Am. J. Physiol. 269:L690-L697].
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린의 생물학적 활성 또는 생활성은 생체내에서 엔도텔린에 의해 유도되거나, 증진되거나 또는 영향을 받은 모든 활성을 포함한다. 이에는 또한, 특정한 수용체와 결합하는 능력과 혈관수축과 같은 작용성 반응을 유도하는 능력이 포함된다. 이는 본원에 예시된 바와 같은 생체내 검정 또는 시험관내 검정에 의해 평가될 수 있다. 관련 활성으로는 혈관수측, 혈관이완 및 기관지확장이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, ETB수용체는 혈관성 내피 세포에서 나타나는 것으로 여겨지며 혈관확장 및 기타 반응을 매개할 수 있는 반면; 엔도텔린-1 특이적인 ETA수용체는 평활근에서 발생되어 혈관수축과 연계되어 있다. 이러한 활성을 측정하거나 검정하기 위해 당해 분야의 숙련인에게 공지된 모든 방법을 사용하여 이러한 활성을 평가할 수 있다[참조: Spokes et al.(1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S191-S192; Spinella et al.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7443-7446; Cardell et al.(1991) Neurochem. Int. 18:571-574; 및 본원 실시예].
본원에서 사용된 바와 같은 IC50은 조직 수용체에 대한 엔도텔린의 결합과 같은 최대 반응을 측정하는 검정에서 이러한 최대 반응을 50% 정도 억제시키는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 EC50은 특정한 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 또는 증진되는 특정한 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적인 반응을 야기시키는 특정한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 ETA선택적인 설폰아미드는 ETB수용체보다는 ETA수용체에 대하여 약 10배 이상 더 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 ETB선택적인 설폰아미드는 ETA수용체보다는 ETB수용체에 대하여 약 10배 이상 더 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 기타 유도체에는 이러한 유도체화에 대해 공지된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련인에 의해 제조될 수 있고 상당한 독성 효과를 나타내지 않으면서 동물이나 사람에게 투여될 수 있고 약제학적으로 활성이거나 프로드럭인 화합물을 생성시키는 염, 에스테르 및 기타 유도체가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 전이 금속 염, 예를 들면, 아연 염, 구리 염 및 알루미늄 염; 다가 양이온성 짝이온 염, 예를 들면, 암모늄 및 치환된 암모늄 염 및 유기 아민 염, 예를 들면, 하이드록시알킬아민 및 알킬아민; 무기 산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및 설페이트, 유기산의 염, 예를 들면, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상응하는 에스테르도 본원에 포괄된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "나트륨 염들"은 짝이온이 Na+를 포함하고 HPO4 2+등의 기타 이온을 포함할 수 있는 모든 나트륨 화합물의 염을 지칭하고; "나트륨 염"(나트륨 염들이기 보다는)은 구체적으로 Na+가 짝이온인 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 치료는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나 유리하게 변화시키는 모든 방식을 의미한다. 치료는 또한, 피임약으로서의 용도와 같은 본원의 조성물의 약제학적 용도를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은 치료는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나 유리하게 변화시키는 모든 방식을 의미한다. 치료는 또한, 피임약으로서의 용도와 같은 본원의 조성물의 약제학적 용도를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 약제학적 조성물을 투여함으로써 특정한 장애 증상을 완화시키는 것은 이것이 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 순간적이든지 간에 이러한 조성물에 기인되거나 이와 연관될 수 있는 모든 증상 약화를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 실질적으로 순수한은 이러한 순도를 평가하기 위해 당해 분야의 숙련인에 의해 사용된 표준 분석 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된 바와 같이, 용이하게 검출 가능한 불순물이 없는 것으로 보이기에 충분히 균질하거나, 또는 추가의 정제 공정이 해당 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리적 및 화학적 특성을 탐지 가능한 수준으로 변화시키지 않기에 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 당해 화합물의 정제 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 이러한 물질에서는 추가의 정제 공정이 화합물의 특이적 활성을 증진시킬 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물, 조성물 또는 기타 혼합물의 생체내 투여시 발생되는 화합물의 생체내 활성 또는 생리학적 반응을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료학적 효과 및 약제학적 활성을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제형의 증가된 안정성은 제형을 투여한 후에 소정의 시간에서 당해 분야의 숙련인에게 공지된 분석, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등에 의해 측정된 바와 같은, 제형 내에 존재하는 활성 성분의 비율(%)이 제형을 투여한 후 동일한 시간에서 또 다른 제형에 존재하는 활성 성분의 비율 보다 훨씬 더 높다는 것을 의미한다. 이러한 경우, 전자의 제형은 후자의 제형에 비해 안정성이 증가되었다고 언급한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 프로드럭은 생체내 투여시 대사되거나 그렇지 않으면 당해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 프로드럭을 제조하기 위해서는, 약제학적으로 활성인 화합물을 변형시켜 활성 성분이 대사 공정에 의해 재생되도록 한다. 이러한 프로드럭은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변화시키거나, 부작용 또는 독성을 차단시키거나, 약물의 향미를 증진시키거나 또는 약물의 기타 특징 또는 성질을 변화시키도록 고안될 수 있다. 생체내 약력학적 과정과 약물 대사에 관한 지식을 통하여, 당해 분야의 숙련인은 일단 약제학적 활성 화합물이 공지되어 있으면, 이의 프로드럭을 고안할 수 있다[참조: Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]. 예를 들면, 석시닐-설파티아졸은 변화된 수송 특징을 나타내는 4-아미노-N-(2-티아졸릴)벤젠설폰아미드(설파티아졸)의 프로드럭이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 산 동배체(acid isostere)는 생리학적 pH에서 상당히 이온화되는 그룹을 의미한다. 적합한 산 동배체의 예로는 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일 또는 헤테로아릴설포닐카바모일이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로 또는 할라이드는 할로겐 원자 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드는 할라이드와 거의 유사하게 행동하는 화합물이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용되고 처리될 수 있다(X-; 여기서, X는 Cl 또는 Br 등의 할로겐이다). 슈도할라이드에는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트 및 아지드가 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 저급 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬은 바람직하게는 탄소수 약 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄인 지방족 탄소수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 이러한 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 메타노산, 에타노산, 프로파노산, 에탄설핀산 및 에탄 설폰산이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 저급이라는 용어는 약 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 기술하고 있다. 이는 또한, 환 내에 6개 이하의 원자를 함유하는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 기술하는데 사용된다. 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 6개 미만의 탄소 원자를 갖는 탄소쇄를 지칭한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하는 본원에 제공된 화합물의 바람직한 양태에서는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 부분을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 쇄 내에 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이 알케닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 이러한 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 카복시에테닐, 카복시프로페닐, 설피노에테닐 및 설포노에테닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알키닐은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 쇄 내에 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 알키닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 아릴은 3 내지 15개 또는 16개 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹으로는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸(여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이다) 등이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 아릴 그룹은 환 구조 내에 7개 미만의 탄소를 함유하는 저급 아릴 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 카보닐 등의 명명법을 당해 분야의 숙련인에게 일반적으로 인지된 바와 같이 사용한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같은 알킬은 1개 이상의 탄소를 함유하는 포화 탄소쇄를 지칭하고; 이러한 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있거나 사이클릭 부분을 포함하거나 사이클릭일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 지환족은 사이클릭인 아릴 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 1개 이상의 불포화 이중 또는 삼중 결합을 각각 포함하는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 탄소쇄의 사이클릭 부분은 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환의 예로는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있고; 사이클로헥세닐이 바람직하다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 할로 또는 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 저급 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카복스아미드"는 화학식 RpCONH2의 그룹(여기서, R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴이고 p는 0 또는 1이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카보닐"은 -C(O)NR'R(여기서, R' 및 R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴 중에서 독립적으로 선택된다)을 지칭하고; "카복스아미드"는 화학식 NR'COR의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 -C(O)OR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "티오알콕시"는 RO- 및 RS-(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노카보닐"은 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 -C(O)OR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 1개 이상의 불포화 이중 또는 삼중 결합을 각각 포함하는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 탄소쇄의 사이클릭 부분은 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬렌디옥시는 -O-알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 알킬렌디옥시의 대체 동족체는 1개 또는 2개의 산소 원자가 S, N, NH, Se과 같이 유사한 행동을 하는 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체되는 알킬렌디옥시를 의미한다. 대체 알킬렌디옥시의 예는 에틸렌비스(설판디일)이다. 알킬렌티옥시옥시는 -S-알킬-O-, -O-알킬-S-이고, 알킬렌디티옥시는 -S-알킬-S-이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 환 시스템 내의 1개 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황으로 대체되는 방향족 모노사이클릭 또는 융합된 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 융합 환을 함유하고 각 환에 약 3 내지 약 7개의 구성원을 포함한다. "아릴 그룹"과 유사하게, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, (2- 또는 3-)티에틸, (2-, 3- 또는 4-)피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 그룹에는 5 내지 6원 질소 함유 환, 예를 들면, 피리미디닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알콕시카보닐은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 카바모일은 -CONH2를 의미한다. 본원에 기재된 모든 그룹의 경우와 같이, 이들 그룹도 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환된 카바모일 그룹으로는 -CONY2Y3[여기서, Y2및 Y3는 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아릴알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카복시(카복시 치환된 저급 알킬), 카복시(하이드록시 치환된 저급 알킬), 카복시(헤테로아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)인데, 단 Y2및 Y3중의 단지 하나가 수소일 수 있으며 Y2및 Y3중의 하나가 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)인 경우에는, 다른 Y2및 Y3가 수소 또는 알킬이다] 등의 그룹이 포함된다. 바람직한 Y2및 Y3는 독립적으로, 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬) 및 카바모일(저급 알킬)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 이의 상응하는 모든 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4,5-디메틸-5-이속사졸릴) 유도체는 Ar2이 구체적으로 제시된 화합물과 동일하지만, Ar1이 N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이속사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이속사졸릴) 또는 N-(4,5-디메틸-5-이속사졸릴)(여기서, 할로는 모든 할라이드, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모든 보호 그룹, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 언급되지 않는다면, 이들 통상의 활용에 따라 인식된 약어이거나 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 협정에 따른다[참조: (1972) Biochem. 11:942-944].
A. 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물
화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하여 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 본원에 기재된 화합물은 아릴 치환된 티에닐, 푸라닐 또는 피롤릴 설폰아미드이고, 여기서 아릴 그룹은 사치환, 오치환 또는 육치환, 바람직하게는 오치환된다. 특히 바람직한 설폰아미드는 N-이속사졸릴 티오펜 설폰아미드(여기서, 티오펜은 단지 1개 또는 2개의 수소 치환체를 갖는 아릴 그룹에 의해 치환된다)이다. 아릴 그룹이 사치환되는 경우에는, 바람직하게는 2, 4 및 6 위치에서 치환될 것이고, 이들 치환체들 중의 하나가 하이드록실, 카복실 및 카복스아미드 등의 극성 그룹일 것이다. 아릴 그룹이 알킬 그룹, 보다 구체적으로는 메틸 그룹과 같은 비극성 그룹에 의해 2, 4 및 6 위치에서 치환되는 경우에는, 아릴 그룹이 바람직하게는 오치환 또는 육치환될 것이다. 오치환된 아릴 그룹에서는, 5번째 치환체가 3 위치에 존재할 것이고 바람직하게는 하이드록실, 카복실 및 카복스아미드와 같은 극성 그룹일 것이다.
이러한 후자 그룹에서 본원에 기재된 화합물은 생물학적 이용 효율이 우수하고 생체내 반감기가 비교적 길며 생체내 동물 모델 및 기타 적합한 모델에서 효능이 우수하다.
당해 설폰아미드는 상기 정의된 바와 같은 다음 화학식 Ⅰ 또는 상응하는 티오펜-2-설폰아미드를 갖는다:
화학식 Ⅰ
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나, 예를 들면, H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴, 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 앞서 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되고 탄소수 약 1 내지 약 10 내지 12, 바람직하게는 1 내지 약 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭의 아릴 그룹이고, 상기 치환체는 바람직하게는, H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 또 다른 방향족 그룹이고; 특히, Ar1은 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일이고;
X는 S, O 또는 NR11, 바람직하게는 S이며;
R1내지 R5는 앞서 정의된 바와 같고;
R6은 H이거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H이거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 H, 메틸 또는 카복시메틸이다.
모든 양태에 있어서, Ar1은 바람직하게는
[여기서, RA및 RB는
(ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
(ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
(ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]의 이속사졸릴이다.
바람직한 양태에 있어서, RA및 RB는 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아니다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 설폰아미드는 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ⅱ 또는 상응하는 티오펜-2-설폰아미드를 갖는다:
화학식 Ⅱ
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나, 예를 들면, H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴, 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 10 내지 12, 바람직하게는 1 내지 약 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭의 아릴 그룹이고, 상기 치환체는 바람직하게는, H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 또 다른 방향족 그룹이고; 특히, Ar1은 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 더욱 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴 또는 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴이고; W는 R9가 하이드록실인 경우에 -NH-, =NCOR16, =NCO2R16, -NHC(R12)(R16)- 또는 -CH2-이며;
R9는 치환 및 치환되지 않은 알킬, 하이드록실, 치환 및 치환되지 않은 알콕시, OC(O)R16, OCO2R16, NR12R16및 S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), 바람직하게는 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬설포닐아미노 및 아미노설포닐이다.
상기 화학식에서 언급된 페닐 치환체 R7, R8및 R10은 각각 R1, R3및 R5이다. R7, R8및 R10은 바람직하게는, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴, 가장 바람직하게는 메틸이다.
보다 바람직한 양태에서는, 화학식 Ⅱ의 설폰아미드가 R7, R8, R9및 R10이 시아노 그룹을 함유하지 않고 W가 -CH2-이 아닌 화합물이다. 이들 화합물이 바람직한 이유는 이들이 화학식 Ⅱ의 다른 화합물에 비해 개선된 독성 프로필을 나타내는 것으로 여겨지기 때문이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 바람직한 양태에서는, Ar1이 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 더욱 바람직하게는 3-메톡시-2-피라지닐, 3,4-디메틸-5-이속사졸릴, 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴 또는 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴이고; W는 R9가 하이드록실인 경우 -NH-, =NCO2R16또는 -CH2-이며; R7, R8및 R10이 메틸이고; R9가 치환 및 치환되지 않은 알킬, 하이드록실, 치환 및 치환되지 않은 알콕시, OC(O)R16, OCO2R16, NR12R16및 S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), 바람직하게는 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬설포닐아미노 및 아미노설포닐이다.
R9는 특정 양태에 있어서, 메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시아세톡시, 2-하이드록시에톡시, N,N-디메틸티오카보닐옥시, N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 시아노메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카복실메틸, 메탄설포닐아미노, N,N-디메틸아미노메틸, SO2NH2또는 메톡시카보닐메틸이다.
R9는 보다 바람직한 양태에 있어서, 시아노 그룹을 함유하지 않고, 예를 들면, 메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시아세톡시, 2-하이드록시에톡시, N,N-디메틸티오카보닐옥시, N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 아세톡시메틸, 메톡시카보닐메틸, 하이드록실 또는 아세톡시이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-피롤리디닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1-메틸-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-((R)-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; 및
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-((S)-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드이다.
더욱 바람직한 화학식 Ⅱ의 화합물은
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-피롤리디닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; 및
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드이다.
또 다른 양태에서는, 당해 설폰아미드는 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ⅲa, Ⅲb 또는 Ⅲc, 또는 상응하는 티오펜-2-설폰아미드를 갖는다:
화학식 Ⅲa
화학식 Ⅲb
화학식 Ⅲc
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나, 예를 들면, H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴, 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 10 내지 12, 바람직하게는 1 내지 약 5 또는 6의 직쇄 또는 측쇄이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭의 아릴 그룹이고, 상기 치환체는 바람직하게는, H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 또 다른 방향족 그룹이고; 특히, Ar1은 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 또는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환, 바람직하게는 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 더욱 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴 또는 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴이고;
X는 S, O 또는 NR11이며;
G 및 R은 각각, 상기 정의된 바와 같은 R1내지 R5중에서 선택되고, 바람직하게는 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)x-, -(CH2)x, (CH2)xN-저급 알킬, -(CH2)x-C(O)NH, D-, L- 또는 라세미 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH; -(CH2)xCOOH-, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -COC(O)(CH2)xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M'로부터 독립적으로 선택되고;
R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시이며;
M'은 H 또는 R50이며;
R'는 수소, G 및 R로부터 선택되고;
W는 =C(할로)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(저급 알킬), -C(O)-, =C(저급 알킬)2이며;
x는 0 내지 3이다.
특히, 이들 양태에 있어서, 아미노산이 L-Asp 또는 L-Glu이고 헥소즈가 D-만노즈이며 헤테로아릴이 트리아졸릴이 되도록 R, G 및 R'가 선택되고 X가 S인 화합물이 관심이 있다. 또한 관심이 있는 화합물은 W가 =CH2, =NH, -NCH3, =NCH2CH3, =C(CH3)2또는 CF2이고, G가 -CH3, -CN, -COCH3, -CH2CH3, -(CH2)xCO2H인 화합물이다.
이들 화합물로서는
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
메틸-2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세테이트;
2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산;
N2-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조산;
N-[3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조일]글루탐산;
N-[3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조일]아스파르트산;
N-[2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸]글루탐산;
N-[2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산]아스파르트산;
N2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에틸카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페녹시)아세트산;
N2-(3-알킬설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-아릴설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-알킬설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-아릴설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-(2-피리딜메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-하이드라지노카보닐-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
N2-(3-(a-D-만노피라노실옥시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-시아노-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-6-시아노-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
2-(5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔)-6-아세트산;
5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-아세틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-6-아세틸-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-7-시아노-4,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
6-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-5,7-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-카복실산;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-카복실산;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-시아노-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-아세틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-카복스아미도-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-아미노메틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미드)-4-디메틸아미노메틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; 및
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드가 있다.
또 다른 양태에서는, 당해 설폰아미드가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ⅳ 또는 상응하는 티오펜-2-설폰아미드를 갖는다:
화학식 Ⅳ
상기식에서,
Ar1은 앞서 정의된 바와 같은데, 단 R6이 H이면, Ar1은 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴, 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴 또는 3,4-디메틸-5-이속사졸릴이 아니다. Ar1은 R6이 H인 경우 바람직하게는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 또는 2-메톡시-3-피라지닐이고; R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 카복시메틸이다.
화학식 Ⅳ의 다른 양태에서는, Ar1은 R6이 H인 경우에 바람직하게는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 또는 2-메톡시-3-피라지닐이고; R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 카복시메틸이다.
따라서, 화학식 Ⅳ의 바람직한 화합물은
N-(벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일)-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로파노일)티오펜-3-설폰아미드; 및
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로파노일)티오펜-3-설폰아미드이다.
또 다른 양태에서는, 당해 설폰아미드가 앞서 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ⅴ 또는 상응하는 티오펜-2-설폰아미드를 갖는다:
화학식 Ⅴ
상기식에서,
Ar1은 앞서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고; W는 NH이며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), D, L 또는 라세미 아미노산, 리보즈 또는 헥소즈, O-글리코사이드, 설포닐 클로라이드, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며; R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되며; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R12, R15및 R16각각은 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며; R20은 바람직하게는 CONH2, COOH 또는 페닐이다.
화학식 Ⅴ의 바람직한 양태는 Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고; W가 NH이며; R20이 CONH2, COOH 또는 페닐인 화합물이다.
또한 관심있는 것은 상기 설폰아미드의 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 염, 특히 알칼리 금속 염이 바람직하며, 가장 바람직하게는 나트륨 염이다.
특히 바람직한 유도체는 W가 알킬렌, 더욱 바람직하게는 CH2인 본원에 기재된 화합물의 염이다. 이들 유도체 중에서, 바람직한 염은 나트륨 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염이다.
모든 양태에 있어서, 바람직한 치환체는 예시되는 화합물을 제시한 하기 표 1을 참조로 하여 결정할 수 있다. 바람직한 화합물은 가장 높은 활성을 지니는 표 1의 화합물이고, 바람직한 치환체는 가장 높은 활성(가장 낮은 농도에서의 활성)을 갖는 화합물의 치환체이다.
4-브로모 또는 4-클로로 그룹은 기타 4-할로 치환체 또는 R1에 대한 기타 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬로 대체될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이들 중에서 바람직한 화합물은
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-[(2,3,4-트리메톡시-6-시아노페닐아미노카보닐]티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, 트리플루오로아세트산 염;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-메틸-2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(α-카복실메틸-2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-카바모일-4,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-카복실-4,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-페닐-4,6-디메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(펜타메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드이다.
표 2에는 선택된 예시 화합물의 경구 반감기, 생물학적 이용 효율 및 생체내 활성이 열거되어 있다. 생체내 활성은 폐고혈압증 모델에서 측정된 것이며 선택된 투여량에서 당해 화합물의 활성의 측정치이다. 표 2가 지시하는 바와 같이, 본원에 청구된 화합물은 기존에 기술된 화합물[참조: PCR 국제공개공보 WO 96/31492]이 비해 개선된 경구 반감기, 생물학적 이용 효율 및/또는 생체내 활성을 나타낸다.
B. 화합물의 제조
필수 활성을 지니고 있는 상기 및 기타 화합물 중의 일부 화합물의 제조방법이 본 실시예에 제시되어 있다. 이의 합성이 명백하게 예시되지 않은 화합물은 용이하게 입수 가능한 적절한 시약을 치환함으로써 본 실시예에 상세히 기재된 하나 이상의 방법을 통상적으로 변형시켜 합성할 수 있다.
본원에 기재된 많은 화합물이 3-설파모일-2-아릴아미노카보닐티오펜 유도체이다. 일반적으로, 이들 화합물은 적당한 3-설파모일티에닐카복실산을 치환되거나 치환되지 않은 아닐린과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 3-설파모일티에틸카복실산은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 대부분의 합성법은 카보알콕시티에닐설포닐 클로라이드를 무수 피리딘에서 또는 테트라하이드로푸란(THF) 및 수소화나트륨에서 아미노이속사졸과 축합시키는 것을 포함한다. 연속적으로 카보알콕시 그룹을 가수분해시켜 목적하는 산을 제공한다. 설포닐 클로라이드 및 아미노이속사졸은 시판되거나 본 실시예에 기재된 방법에 따라서 합성하거나 당해 분야의 숙련인에게 이용 가능한 기타 방법을 사용하여 합성할 수 있다[참조: 미국 특허 제4,659,369호, 제4,861,366호 및 제4,753,672호].
예를 들면, 티에닐설포닐 클로라이드는 다음 방법으로 제조할 수 있다. 3-설파모일티오펜 전구체를, 예를 들면, 브롬 또는 N-브로모석신이미드와 반응시킴으로써 2 위치에서 브롬화시킬 수 있다. 이어서, 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환시키고 이산화탄소와 반응시켜 목적하는 산을 제공한다. 또 다른 방법으로는, 2-티에닐카복실산 유도체를, 예를 들면, 황산 중의 삼산화황과 반응시킴으로써 3 위치에서 설폰화할 수 있다. 이로써 생성된 설폰산을 오염화인, 삼염화인, 옥시염화인, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 설포닐 클로라이드로 전환시킨 다음, 적당한 아민과 반응시켜 목적하는 설포닐티에닐카복실산 유도체를 제공한다. 중간체 설포닐 클로라이드는 또한, 티에닐카복실산 유도체를 클로로설폰산과 반응시킴으로써 직접적으로 제조할 수도 있다.
N-(알킬이속사졸릴)설폰아미드는 아미노이속사졸을 촉매 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하 또는 부재하에서 무수 피리딘 중의 설포닐 클로라이드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설폰아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)설폰아미드는 상응하는 아미노디메틸이속사졸, 예를 들면, 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드는 무수 피리딘 중에서 2-메톡시카보닐티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸로부터 제조한다.
N-(4-할로이속사졸릴)설폰아미드는 아미노-4-할로이속사졸을 염기로서의 수소화나트륨의 존재하에서 THF 중에서 설포닐 클로라이드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이속사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 THF 및 수소화나트륨 중에서 5-아미노-4-브로모-3-메틸이속사졸 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 제조한다.
이들 설폰아미드는 또한, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하 또는 부재하에 피리딘 중에서 상응하는 설포닐 클로라이드 및 아미노이속사졸로부터 제조할 수 있다. 몇몇 경우에는, 주요 생성물로서 비스-설포닐 화합물이 관찰된다. 이러한 비스-설폰화 생성물은 수성 수산화나트륨과 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 등의 적합한 보조 용매를 사용하여 일반적으로 실온에서 설폰아미드로 용이하게 가수분해시킬 수 있다.
치환된 아닐린은 적당한 전구체 치환된 벤젠을, 예를 들면, 질산과 황산의 혼합물, 또는 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 질화시킴으로써 합성할 수 있다. 이로써 생성된 방향족 니트로 화합물을, 예를 들면, 아연 분말, 촉매적 가수분해, 염화주석, 또는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 방법을 사용하여 환원시켜 목적하는 아닐린을 수득한다.
티에닐카복실산을 아닐린과 커플링시키는 것은 상기 산을 상응하는 아실 이미다졸로 전환시키거나(예를 들면, 카보닐디이미다졸과의 반응에 의함) 아실 클로라이드로 전환시킨 다음(예를 들면, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의함), 아닐린과 반응시켜 수행하여 목적하는 아릴아미노카보닐티오펜 화합물을 수득할 수 있다.
본원에 기재된 몇몇 화합물은 3-설파모일-2-벤질아미노카보닐티오펜 유도체이다. 이들 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 제조 공정 중의 아닐린을 벤질아민으로 대체시킨다. 적당한 벤질아민은 상응하는 벤질 할라이드를 아지드와 반응시킨 다음, 생성된 벤질 아지드를, 예를 들면, 촉매적 가수분해시키거나 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀으로 처리함으로써 환원시켜 합성할 수 있다.
본원에 기재된 기타 화합물은 3-설파모일-2-아릴아세틸티오펜 유도체이다. 이들 화합물은 적당한 벤질마그네슘 할라이드를 N-메틸-N-메톡시아미드 등의 3-설파모일-2-티에닐카복실산 유도체에 가함으로써 발생시킬 수 있다. 이러한 아미드는 상기 산을 카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, N-메틸-N-메톡시아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
사람에게 투여하기에 적합한 화합물의 프로드럭 및 기타 유도체를 또한 고안하고 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392].
본원에 기재된 화합물을 합성하고 시험관내 검정 및 몇몇 경우에는 생체내 동물 모델에서 활성에 대해 시험한다. 핵자기 공명 분광분석(NMR), 질량 분광분석, 적외선 분광분석 및 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 합성된 화합물이 이러한 화합물에 대해 예상된 것과 일치하는 구조를 지니고 있고 일반적으로 약 98% 이상 순수하다는 것을 지시하고 있다. 본원에 예시되거나 기재된 모든 화합물이 엔도텔린 길항제로서의 활성을 나타내었다.
C. 당해 화합물의 생활성에 관한 평가
표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 과정이 엔도텔린 펩타이드의 모든 생물학적 활성을 보유하거나 엔도텔린 펩타이드를 방해하거나 억제시키는 능력을 지니고 있는 화합물을 동정하기 위해 당해 화합물을 시험하는데 이용될 수 있다. 엔도텔린 수용체와 결합하는 능력 또는 엔도텔린 수용체와 결합하기 위해 하나 이상의 엔도텔린 펩타이드와 경쟁하는 능력과 같은 생체내 활성을 나타내는 화합물이 엔도텔린 수용체의 분리 방법 및 엔도텔린 수용체의 특이성을 구별하는 방법에 사용될 수 있고 엔도텔린 매개된 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 후보 물질이다.
따라서, 엔도텔린 길항제 또는 효능제인, 본원에서 구체적으로 동정된 화합물 이외의 기타 바람직한 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물이 이러한 선별 검정을 이용하여 동정할 수 있다.
1. 엔도텔린 펩타이드의 활성을 조절하는 화합물의 동정
엔도텔린-1의 활성을 조절하는 능력을 알아보기 위해 화합물을 시험한다. 엔도텔린의 활성을 조절하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 수많은 검정이 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1989) Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-175]. 시험관내 연구는 생체내 연구에 의해 확인될 수 있으므로[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.)], 약제학적 활성을 평가할 수 있다. 이러한 검정은 본원 실시예에 기재되어 있고 세포 표면에 ETA또는 ETB수용체를 발현하도록 유전공학적으로 처리시킨 세포주로부터 분리된 막에 존재하는 ETA및 ETB수용체에 대한 결합을 경쟁하는 능력을 포함한다.
효능있는 길항제의 특성은 특정한 조직, 예를 들면, 랫트 문맥 및 대동맥 뿐만 아니라 랫트 자궁, 기관 및 수정관을 사용하여 시험관내에서 엔도텔린 유도된 활성을 억제시키는 이의 능력의 함수로서 평가할 수 있다[참조: Borges, R., Von Grafenstein, H. and Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J. Pharm. 165:223-230, (1989)]. 생체내에서 엔도텔린 길항제로서 작용하기 위한 능력을 고혈압에 걸린 랫트, ddy 마우스 또는 기타 인식된 동물 모델에서 시험할 수 있다[참조: Kaltenbronn et al.(1990) J. Med. Chem. 33:838-845; Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309]. 이러한 동물 연구 결과를 이용하여, 약제학적 효능을 평가할 수 있고 약제학적으로 유효한 투여량이 결정된다. 당해 분야의 숙련인에게 공지된 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 효능있는 길항제를 평가할 수도 있다.
시험 화합물이 분리된 흉곽 대동맥의 수축을 자극시키는 능력에 의해 엔도텔린 활성을 확인할 수 있다[참조: Borges et al.(1989) "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J. Pharm. 165:223-230]. 이러한 검정을 수행하기 위해서, 내피를 벗겨내고 고리 절편을 일정한 장력하에 조직 욕 속에 놓아두고 시험 화합물의 존재하에서 엔도텔린으로 처리한다. 엔도텔린 유도된 장력의 변화를 기록한다. 용량 반응 곡선이 발생되고 이를 사용하여 시험 화합물의 상대적인 억제 효능에 관한 정보를 제공한다. 심장, 골격근, 신장, 자궁, 기관 및 수정관을 포함한 기타 조직을 대상으로 하여 조직 수축에 대한 특정한 시험 화합물의 효과를 평가할 수 있다.
엔도텔린 이소타입 특이적 길항제는 상이한 조직 또는 상이한 엔도텔린-수용체 아유형을 발현하는 세포에 대한 엔도텔린 결합을 방해하거나, 또는 엔도텔린 또는 엔도텔린 이소타입의 생물학적 효과를 방해하는 시험 화합물의 능력에 의해 확인할 수 있다[참조: Takayanagi et al.(1991) Reg. Pep. 32: 23-37; Panek et al.(1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571]. 예를 들면, ETB수용체는 가능하게는 프로스타사이클린 및 내피-유도된 이완 인자의 방출을 매개하면서, 혈관성 내피 세포에서 발현된다[참조: De Nucci et al.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9797]. ETA수용체는 ETB수용체를 발현하는 배양된 내피 세포에서는 검출되지 않는다.
ETB수용체에 대한 화합물의 결합 또는 이러한 수용체에 대한 엔도텔린의 결합 억제는 배양된 소의 대동맥성 내피 세포로부터의 주요 안정한 대사산물, 즉 6-케토 PGF10에 의해 측정된 바와 같이, 프로스타사이클린의 엔도텔린-1-매개된 방출의 억제를 측정함으로써 평가할 수 있다[참조: Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176]. 따라서, 상이한 엔도텔린 수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화도는 수용체 아유형이 상이한 조직을 이용하여 억제 용량 반응 곡선을 결정함으로써 평가할 수 있다.
이러한 검정을 이용하여, ETA수용체 및 ETB수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화도를 평가할 수 있다. 엔도텔린-1의 결합을 특이적으로 억제하는 것과 같은 목적하는 특성을 지니고 있는 화합물을 선별한다. 이와 같이 목적하는 활성을 나타내는 것으로 선별된 화합물은 치료학적으로 유용할 수 있으며 생체내 효율을 평가할 수 있는 상기 언급된 검정을 이용하여 이러한 용도에 대해 시험한다[참조: 미국 특허 제5,248,807호; 제5,240,910호; 제5,198,548; 제5,187,195호; 제5,082,838호; 제5,230,999호; 캐나다 공개특허공보 제2,067,288호 및 제2,071,193호; 영국 공개특허공보 제2,259,450호; PCT 국제공개공보 WO 93/08799; Benigi et al.(1993) Kindey International 44:440-444; and Nirei et al.(1993) Life Sciences 52:1869-1874]. 이때, 생체내 효율과 상관있는 시험관내 활성을 나타내는 화합물을 적합한 약제학적 조성물로 제형화하여 치료제로서 사용할 수 있다.
당해 화합물은 또한, 엔도텔린 특이적 수용체를 동정 및 분리하고 보다 강력한 엔도텔린 길항제 또는 효능제이거나 특정한 엔도텔린 수용체에 대해 보다 특이적인 화합물 개발을 보조하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
2. 엔도텔린 수용체의 분리
엔도텔린 수용체를 동정하는 방법이 제공된다. 이러한 방법을 실시하는데 있어서, 하나 이상의 화합물이 지지체에 연결되어 수용체의 친화성 정제 방법에 사용된다. 특정한 특이성을 지닌 화합물을 선별함으로써, 별개의 아부류의 ET 수용체를 동정할 수 있다.
하나 이상의 화합물을, 엔도텔린을 수지에 연결시키는 것으로 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 Affi-겔 등의 적당한 수지에 공유적으로 또는 기타 결합에 의해 연결할 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126:3218-3222]. 이와 같이 연결된 화합물은 ETA또는 ETB수용체 또는 기타 아부류의 수용체에 대해 특이적인 것일 수 있다.
상기 수지를 일반적으로 생리학적 pH(7 내지 8)에서 적합한 완충제를 사용하여 예비-평형시킨다. 선별된 조직으로부터의 가용화된 수용체를 함유하는 조성물을 상기 화합물이 연결된 수지와 혼합하고 수용체를 선택적으로 용출시킨다. 이 수용체를 대상으로 하여 엔도텔린 이소펩타이드 또는 동족체에 대한 결합을 시험하거나 단백질을 동정하고 이의 특징을 확인하는 기타 방법에 의해 상기 수용체를 동정할 수 있다. 수용체의 제조, 수지 및 용출 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 표준 프로토콜을 변형시켜 수행할 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990) Endocrinology 126:3218-3222].
본원에 기재된 화합물에 대한 상이한 친화도를 근거로 하여 수용체 유형을 구별하는 기타 방법이 제공된다. 엔도텔린 수용체에 대한 선택된 화합물의 친화도를 측정하는 것으로 본원에 기재된 어느 한 검정을 사용하여, 본원에 기재된 특정한 화합물에 대한 친화도를 근거로 하여 수용체 아유형을 구별할 수 있다. 특히, 공지되지 않은 수용체는, 한 수용체에 대한 공지된 친화성을 나타내는 본원에 기재된 화합물에 대한 공지되지 않은 수용체의 결합 친화도를 측정함으로써, ETA또는 ETB수용체로서 동정될 수 있다. 이러한 우선적인 상호작용은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물로 치료될 수 있는 특정 질환을 결정하는데 유용하다. 예를 들면, ETA수용체에 대해서는 높은 친화도를 지니고 있지만 ETB수용체에 대해서는 친화도를 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물이 고혈압 치료제로서 사용하기에 유용한 반면; ETB수용체와 우선적으로 상호작용하는 화합물은 항-천식제로서 유용하다.
D. 당해 조성물의 제형 및 투여
설폰아미드의 제형이 본원에 제공된다. 이러한 제형은 본원에 제공된 설폰아미드 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체, 특히 염을 투여하도록 고안된 조성물이다. 염이 중성 형태에 비해 탁월한 안정성 특징을 나타내는 것으로 관찰되었기 때문에, 이러한 염, 특히 나트륨 염이 경구 및 비경구 투여에 적합한다. 이러한 조성물에는 용제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방출 제형 및 기타 적합한 제형이 포함된다. 바람직하게는, 상기 조성물이 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이다. 정제, 캡슐제 및 기타 제형을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: Ansel, H.C (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163].
이러한 제형에서는, 유효 농도의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 바람직하게는, 당해 설폰아미드 화합물을 제형에 앞서 상기 기재된 바와 같이 상응하는 염, 바람직하게는 나트륨 염으로 유도체화한다. 이러한 제형 중의 상기 화합물의 염의 농도는 투여시 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기는 양을 운반하기에 유효하다. 전형적으로, 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화한다. 조성물을 제형화하기 위해서는, 화합물의 일정 중량 분획을 치료하고자 하는 질환이 완화되기에 유효한 농도에서 특정의 선택된 비히클에 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나 또는 혼합시킨다.
본원에 제공된 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클에는 특정한 투여 양태에 적합한 것으로 당해 분야의 숙련인에게 공지된 담체가 포함된다. 또한, 당해 화합물은 조성물 중에 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형되하거나 다른 활성 성분과 배합될 수도 있다. 조직-표적화된 리포좀을 포함한 리포좀성 현탁제가 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
염, 바람직하게는 나트륨 염으로서의 활성 화합물은 치료받고자 하는 환자에 대해 바람직하지 못한 부작용은 나타내지 않으면서 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료학적으로 유효한 농도는 당해 화합물을 공지된 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험함으로써 실험적으로 결정할 수 있으며[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1989) Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176] 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
약물 조성물 중의 활성 화합물 나트륨 염의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성율 및 배출률, 활성 화합물의 물리화학적 특징, 투여량 스케줄, 및 투여된 양 뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 기타 요인에 따라서 결정될 것이다. 예를 들면, 운반되는 양은 고혈압 증상을 치료하기에 충분하다. 엔도텔린 매개된 장애를 치료하는데 유효한 양은 세균성 감염을 치료하기 위해 투여되는 설폰아미드 화합물의 양보다 더 많은 것으로 예상된다.
전형적으로, 치료학적으로 유효한 투여량은 활성 성분의 혈청 농도가 약 0.1ng/ml 내지 약 50 내지 100㎍/ml이 되도록 해야한다. 약제학적 조성물은 전형적으로, 1일 체중 kg 당 화합물 약 0.001 내지 약 2000mg의 투여량을 제공해야 한다. 약제학적 단위 투여 형태는 단위 투여 형태당 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 배합물 약 1 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg을 제공하도록 제조한다.
활성 성분을 1회에 투여하거나 일정한 시간 간격으로 여러 개의 작은 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 치료받고자 하는 질환에 따라서 결정되며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이트로부터 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 농도 및 투여량 값은 완화시키고자 하는 질환의 중증도에 따라서 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 추가로, 특정 피검자의 경우, 특정한 투여량 섭생은 개개인의 필요와 조성물을 투여하고 있는 사람 또는 감독인의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라 조정해야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예일 뿐이며 이로써 본원에 청구된 조성물의 범위 또는 실시가 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.
약제학적으로 허용되는 바람직한 유도체에는 산, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 프로드럭 형태가 포함된다. 이러한 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 더 안정한 형태가 되도록 선별한다. 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 보다 바람직한 염으로는 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염, 예를 들면, 인산수소나트륨 및 나트륨 염이 있지만 이에 제한되지 않으며, 가장 바람직하게는 나트륨 염이다.
따라서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효한 농도 또는 양을 전신 투여, 국부 투여 또는 국소 투여용으로 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성한다. 화합물은 치료하고자 하는 엔도텔린 매개된 장애를 완화시키거나 치료하는데 유효한 양으로 포함된다. 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성율 및 배출률, 투여량 스케줄, 투여된 양, 특정 제형 뿐만 아니라 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 요인에 따라서 결정될 것이다.
당해 조성물은 치료받고자 하는 질환에 따라서 경구, 비경구, 직장, 국부 및 국소적으로 투여하는 것을 포함한 적합한 경로에 의해 투여하도록 고안된다. 예를 들면, 녹내장과 같은 안과 질환을 치료하는 경우에는, 안내용 제형 및 초자체내 주입용 제형이 고려된다. 경구 투여의 경우에는, 캡슐제 및 정제가 현재 바람직하다. 비경구 투여의 경우에는, 본원에 기재된 바와 같이 제조된, 동결건조된 산재의 재구성이 바람직하다. 액체, 반액체 또는 고체 형태의 화합물을 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화시킨다. 바람직한 투여 방식은 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국부 투여용 용제 또는 현탁제는 다음 성분을 포함할 수 있다; 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세핀, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매 등의 멸균성 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤 등의 항미생물성 제제; 아스코르브산 및 중아황산나트륨 등의 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등의 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 및 인산염 등의 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈 등의 등장성 조정용 제제. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 물질로 만든 앰풀, 1회용 주사기 또는 단일 또는 수회분 용량 바이알에 봉입시킬 수 있다.
당해 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있고, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 보조 용매를 사용하거나, 트윈 등의 계면활성제를 사용하거나, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 당해 화합물의 유도체, 예를 들면, 당해 화합물의 프로드럭이 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
당해 설폰아미드 화합물의 나트륨 염을 혼합하거나 첨가하게 되면, 이로써 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유제 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해도를 포함한 각종 인자에 좌우된다. 유효 농도는 치료하고자 하는 질환 또는 장애 증상을 완화시키기에 충분하며 실험적으로 결정할 수 있다.
당해 제형은 적합한 양의 당해 화합물, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 단위 투여량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균성 비경구 용제 또는 현탁제, 및 경구 용제 또는 현탁제, 및 오일-물 유제로 사람 및 동물에게 투여된다. 약제학적이고도 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 유도체를 전형적으로 제형화하여 단위 투여량 형태 또는 수회분 투여량 형태로 투여한다. 본원에서 사용된 바와 같은 단위 용량 형태는 사람 및 동물 피검자에 대해 적합한 물리적으로 별개이고 당해 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장되는 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량 형태는, 요구되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 목적하는 치료 효과를 나타내기에 충분한 예정량의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 용량 형태의 예로는 정제 또는 캡슐제가 개별적으로 포장된 앰풀 및 시린지가 있다. 단위 용량 형태는 이를 여러 분획으로 나누어 투여할 수 있다. 수회분 용량 형태는 단일 용기 내에 포장된, 분리된 단위 용량 형태로 투여될 다수의 동일한 단일 투여량 형태이다. 수회분 용량 형태의 예로는 정제 또는 캡슐제의 바이알, 병, 또는 파인트 또는 갤론 병이 있다. 따라서, 수회분 용량 형태는 분리되어 포장되지 않은 다수의 단위 용량이다.
당해 조성물은 활성 성분과 함께, 락토즈, 슈크로즈, 인산이칼슘 또는 카복시메틸셀룰로즈 등의 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크 등의 윤활제; 및 전분, 아카시아젤라틴 등의 천연 검, 글루코즈, 몰라스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당해 분야에 공지된 기타 결합제 등의 결합제를 함유할 수 있다. 액상 약제학적 투여용 조성물은, 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로즈, 글리세폴, 글리콜, 에탄올 등의 담체에 용해, 분산 또는 혼합하여 용제 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 경우에 따라, 투여될 약제학적 조성물은 미량의 비독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 기타 제제를 함유할 수도 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있거나 명백할 것이다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]. 투여될 조성물 또는 제형은 어떠한 경우에서든, 치료받고자 하는 피검자의 증상을 완화시키기에 충분한 양의 활성 화합물을 함유할 것이다.
0.005 내지 100% 범위(나머지는 무독성 담체로 채워진다)의 활성 성분을 함유하는 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈큠, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카르멜로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 또는 나트륨 삭카린 중의 어느 것을 혼입시킴으로써 형성시킨다. 이러한 조성물에는 용제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방출 제형, 예를 들면, 이식체 및 미소캡슐화 운반 시스템, 및 생분해 가능하고 생물학적으로 적합한 중합체, 예를 들면, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리악트산 등이 포함된다. 이들 제형을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 활성 성분을 0.001 내지 100%, 바람직하게는 0.1 내지 85%, 전형적으로는 75 내지 95%를 함유할 수 있다.
시간 방출 제형 또는 피복물과 같이, 활성 화합물이 체내로부터 신속하게 제거되는 것을 막기 위한 담체를 이용하여 활성 화합물의 염, 바람직하게는 나트륨 염을 제조할 수 있다.
제형은 목적하는 배합 특성을 획득하기 위하여 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체를 당해 분야에서 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 또 다른 약리학적 제제, 예를 들면, 베타-아드레날린 기능 증진 차단제(예: 아테놀롤), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예: 리시노프릴), 이뇨제(예: 푸로세마이드 또는 하이드로클로로티아지드), 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제(예: 포스포르아미돈), 중성 엔도펩타이드(NEP) 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 산화질소 공여제, 항-산화제, 혈관확장제, 도파민 효능제, 신경보호제, 스테로이드, 베타-효능제, 항-응고제 또는 혈전붕괴제와 함께, 치료 또는 예방 목적으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 배합 치료법이 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가의 국면을 구성한다는 것을 인지해야 한다.
1. 경구 투여용 제형
약제학적 경구 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 산제이다. 경구 정제의 유형에는 장피복되거나 당 피복되거나 막 피복된, 압착된 형태의 씹을 수 있는 로젠지 및 정제가 포함된다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 반면, 과립제 및 산제는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 성분의 배합을 갖는 발포성이거나 발포성이 아닌 형태에 제공될 수 있다.
특정 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제, 붕해제; 윤활제; 활탁제; 감미제 및 향미제.
결합제의 예로는 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸드 검, 글루코즈 용액, 아카시아 점액질, 젤라틴 용액, 슈크로즈 및 전분 페이스트가 있다. 윤활제로는 탈크, 선분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산이 있다. 희석제로는, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 있다. 활탁제로는 콜로이드성 이산화규소가 있지만 이에 제한되지는 않는다. 붕해제로는 크로스카르멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로즈, 한천 및 카복시메틸셀룰로즈가 있다. 착색제로는, 예를 들면, 승인되고 인증된 수용성 FD 및 D 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 있다. 감미제로는 슈크로즈, 락토즈, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들면, 나트륨 사이클라메이트 및 삭카린, 및 수많은 분무 건조된 향료가 있다. 향미제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향, 및 기분좋은 감각을 제공해주는 화합물의 합성 블렌드, 예를 들면, 박하 및 메틸 살리실레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 있다. 구토성 피복재로는 지방산, 지방, 왁스, 셀락, 암모니아화 셀락 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트가 있다. 막 피복재로는 하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트가 있다.
경구 투여를 목적하는 경우에는, 당해 화합물의 염이 위의 산성 환경으로부터 상기 염을 보호시키는 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 활성 물질을 위에서는 본래대로 유지시키고 장에서 활성 화합물을 방출시키는 장용제피로 제형화시킬 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 제산 또는 기타 성분과 함께 제형화할 수 있다.
단위 투여 형태가 캡슐제인 경우에는, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시키는 각종 기타 물질, 예를 들면, 당 피복재 및 기타 장용제피를 함유할 수 있다. 당해 화합물을 또한, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 스핀클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여할 수도 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 슈크로즈, 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.
활성 물질을 목적하는 작용에 손상을 가하지 않는 기타 활성 물질이나 목적하는 작용을 보충해주는 물질, 예를 들면, 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합할 수도 있다. 예를 들면, 당해 화합물을 천식이나 고혈압 치료에 사용하는 경우에는, 이를 각각 기타 기관지확장제 및 고혈압치료제와 함께 사용할 수 있다. 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염이다. 활성 성분이 약 98중량% 이하의 높은 농도로 포함될 수 있다.
정제에 포함된 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 및 습윤제이다. 장용제피로 인해, 장 피복된 정제는 위산 작용을 견디어 내고 중성 또는 알칼리성 장에 용해되거나 붕해된다. 당 피복된 정제는 상이한 층의 약제학적으로 허용되는 물질이 도포된 압착 정제이다. 막 피복된 정제는 중합체 또는 기타 적합한 피복재로 피복시킨 압착 정제이다. 다중 압착 정제는 앞서 언급된 약제학적으로 허용되는 물질을 이용하여 1주기 이상의 압착에 의해 만들어진 압착 정제이다. 착색제를 상기 투여형에 사용할 수도 있다. 향미제 및 감미제를 압착 정제, 당 피복된 정제, 다중 압착 정제 및 씹을 수 있는 정제에 사용한다. 향미제 및 김미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성이 특이 유용하다.
액상의 경구 투여 형태로는 수성 용제, 유제, 현탁제, 비-발포성 과립제로부터 재구성된 용제 및/또는 현탁제, 및 발포성 과립제으로부터 재구성된 발포성 제제가 있다. 수성 용제로는, 예를 들면, 엘릭서제 및 시럽제가 있다. 유제는 유중수 또는 수중유이다.
엘릭서제는 투명하고 감미된 하이드로알콜성 제제이다. 엘릭서제에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체는 용매이다. 시럽제는 당, 예를 들면, 슈크로즈의 농축된 수용액이고 방부제를 함유할 수 있다. 유제는 한 액체가 또 다른 액체를 통하여 작은 구 형태로 분산되는 2-상 시스템이다. 유제에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁제는 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 방부제를 사용한다. 액상의 경구 투여 형태로 재구성하기 위해 비-발포성 과립제에 사용된 약제학적으로 허용되는 물질로는 희석제, 감미제 및 습윤제가 있다. 액상의 경구 투여 형태로 재구성하기 위해 발포성 과립제에 사용된 약제학적으로 허용되는 물질로는 유기산 및 이산화탄소의 공급원이 있다. 착색제 및 향미제는 상기 투여 형태 모두에 사용된다.
용매에는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 방부제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 있다. 유제에 사용된 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 있다. 유화제의 예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸드, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 등의 계면활성제가 있다. 현탁화제에는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 펩틴, 트라가칸드, 비검 및 아카시아가 포함된다. 희석제에는 락토즈 및 슈크로즈가 포함된다. 감미제에는 슈크로즈, 시럽, 글리세린, 및 나트륨 사이클라메이트 및 삭카린 등의 인공 감미료가 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산으로는 시트르산 및 타르타르산이 있다. 이산화탄소의 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 있다. 착색제로는 승인되고 인증된 수용성 FD 및 D 염료, 이의 혼합물이 있다. 향미제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향, 및 기분좋은 감각을 제공해 주는 화합물의 합성 블렌드가 있다.
고체 투여 형태의 경우에는, 예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이트 중의 용액 또는 현탁액이 바람직하게는 젤라틴 캡슐에 캡슐화된다. 이러한 용액 및 이의 제조방법 및 캡슐화 방법이 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액상 투여 형태의 경우에는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중의 상기 용액을, 투여를 위해 용이하게 측정되기에 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석시킬 수 있다.
또 다른 방법으로는, 액체 또는 반고체 경구용 제형은 활성 화합물 또는 이의 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예: 프로필렌 카보네이트) 및 기타 담체에 용해 또는 분산시킨 다음, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질로 캡슐화시킴으로써 제조할 수 있다. 기타 유용한 제형으로는 미국 특허 제(재)28,819호 및 제4,358,603호에 제시된 것이 있다.
한가지 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 바람직한 양태에서는, 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물 또는 설폰아미드 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 10 내지 100중량%, 바람직하게는 50 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 75 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 85중량5; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 결합제 또는 희석제 약 0 내지 25%; 붕해제, 예를 들면, 개질된 전분 또는 셀룰로즈 중합체, 특히 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀롤로즈, 예를 들면, 크로스카르멜로즈 나트륨(크로스카르멜로즈 나트륨 NF는 AC-DI-SOL이란 이름으로 FMC Corporation(Philadelphia, PA)로부터 시판중이다) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 0 내지 7%; 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 칼슘 스테아레이트 등의 윤활제 0 내지 2%를 함유하는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제는, 피복 중합체가 해리된 후 즉시 활성 제제를 방출시키기 위해 셀룰로즈성 매트릭스를 신속히 파열시키기 위해 제공된다. 모든 양태에서, 활성 성분과 보조 성분의 정확한 양은 실험적으로 결정될 수 있으며 투여 경로와 치료받고자 하는 장애의 함수이다.
예시적 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 50 내지 100%, 바람직하게는 70 내지 90%, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 90%, 가장 바람직하게는 약 83%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 희석제 또는 결합제 약 0 내지 15%, 바람직하게는 약 11%; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 5%; 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제 약 0 내지 5%, 바람직하게는 약 1%를 함유하는 캡슐제이다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다.
예시적인 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 83%; 미세결정성 셀룰로즈 11%; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 5%; 및 마그네슘 스테아레이트 1%를 함유하는 캡슐제이다.
상기 양태를 임의로 피복될 수 있는 제형의 형태로 제형화할 수도 있다. 정제는 본원에 기재된 조성물을 함유할 것이다.
모든 양태에 있어서, 정제 및 캡슐제 제형은 활성 성분을 변화시키거나 지속적으로 해리시키기 위해 당해 분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이 피복시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이들을 통상적인 장 분해 가능한 피복재, 예를 들면, 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 피복시킬 수 있다.
2. 주사제, 용제 및 유제
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 특징지워진 비경구 투여가 또한 본 발명에서 고려된다. 주사제는 액체 용재 또는 현탁제로서의 통상적인 형태, 주사에 앞서 액체 중의 용제 또는 현탁제에 적합한 고체 형태 또는 유제 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로즈, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 경우에 따라, 투여될 약제학적 조성물은 미량의 무독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 제제, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 함유할 수도 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 서방출 또는 지속적인 방출 시스템의 주입[참조: 미국 특허 제3,710,795호]이 또한 본원에서 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 비율(%)은 이의 특이적 성질 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 피검자의 필요에 상당히 의존적이다.
제형의 비경구 투여로는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 있다. 비경구 투여용 제제로는 주사용 멸균성 용제, 사용 직전에 용매와 배합되도록 준비된 멸균성 무수 가용성 생성물, 예를 들면, 본원에 기재된 동결건조된 분말(피하주사용 정제 포함), 주사용의 멸균성 현탁제, 사용 직전에 비히클과 배합되도록 준비된 멸균성 무수 불용성 생성물 및 멸균성 유제가 있다. 이러한 용제는 수성이거나 비수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체로는 생리학적 식염수 또는 인산염 완충된 식염수(PBS), 및 점증제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 함유하는 용액이 있다.
비경구 제제에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체로는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장성제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 금속 이온 봉쇄제 또는 킬레이트제, 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질이 있다.
수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로즈 주사액, 멸균성 주사용 수, 덱스트로즈 및 락테이트화 링거 주사액이 있다. 비수성 비경구 비히클로는 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유가 있다. 페놀 또는 크레졸, 머큐리얼, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로잘, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 수회분 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 세균 억제 농도 또는 진균 억제 농도의 항미생물제를 첨가해야만 한다. 등장성 제제로는 염화나트륨 및 덱스트로즈가 있다. 완충제로는 인산염 및 시트레이트가 있다. 산화방지제로는 중황산나트륨이 있다. 국소 마취제로는 프로카인 하이드로클로라이드가 있다. 현탁화제 및 분산제로는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 유화제로는 폴리솔베이트 80(트윈 80)이 있다. 금속 이온 봉쇄제 또는 킬레이트제로는 EDTA가 있다. 약제학적 담체로는 또한, 수 혼화성 비히클에 대한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 있다.
주사액이 목적하는 약리학적 효과를 가져오기에 효과적인 양을 제공하도록 약제학적 활성 화합물의 농도를 조정한다. 정확한 용량은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다.
단위 용량의 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘을 갖는 주사기로 포장한다. 비경구 투여용 제제 모두는 당해 분야에서 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이어야만 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균성 수성 용제를 정맥내 또는 동맥내 주입하는 것이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 양태는 목적하는 약리학적 효과를 가져오도록 필요에 따라 주사된, 활성 물질을 함유하는 멸균성 수성 또는 오일성 용제 또는 현탁제이다.
주사제는 국소 및 전신 투여용으로 고안된다. 전형적으로, 치료학적으로 유효한 투여량은 치료받고자 하는 조직(들)에 활성 화합물을 약 0.1중량% 내지 약 90중량% 이상, 바람직하게는 1중량% 초과 함유하도록 제형화한다. 활성 성분을 1회에 투여하거나 일정한 시간 간격으로 여러 개의 작은 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 치료받고자 하는 질환에 따라서 결정되며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이트로부터 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 농도 및 투여량 값은 치료받는 개개인의 연령에 따라서 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 추가로, 특정 피검자의 경우, 특정한 투여량 섭생은 개개인의 필요와 제형을 투여하고 있는 사람 또는 감독인의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라 조정해야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예일 뿐이며 이로써 본원에 청구된 조성물의 범위 또는 실시가 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.
당해 화합물을 미소분쇄되거나 기타 적합한 형태로 현탁시킬 수 있거나, 또는 보다 가용성인 활성 생성물을 생성시키거나 프로드럭을 생성시키도록 유도체화할 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중에서의 활성 화합물의 용해도를 포함한 수많은 요인에 의해 좌우된다. 유효 농도는 질환 증상을 완화시키는데 충분하며 실험적으로 결정할 수 있다.
많은 경우에 있어서, 나트륨 염 및 인산수소나트륨을 포함한 나트륨 염의 용액은 중성 화합물과 비교해서 우수한 활성을 나타낸다. 이들 염은 또한, 수성 매질 중에서 중성 화합물에 비해 개선된 용해도를 나타낸다. 이러한 나트륨 염이, 특정 수성 제형에서는, 인산수소나트륨 염 만큼 안정한 것으로 밝혀졌다.
3. 동결건조된 산제
본원에서 특히 관심있는 것은 용제, 유제 및 기타 혼합물로서 투여하도록 재구성될 수 있는 동결건조된 산제이다. 이들은 또한, 재구성되어 고체 또는 겔로서 제형화될 수 있다.
특정한 양태에서는, 중성 설폰아미드의 제형에 비해 안정성이 증가된, 설폰아미드 화합물의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염의 제형이 제공된다. 구체적으로는, 멸균성의 동결건조된 산제로서의 설폰아미드 나트륨 염의 제형이 제공된다. 이들 산제는 중성 설폰아미드의 제형에 비해 안정성이 증가된 것으로 밝혀졌다.
이러한 멸균성의 동결건조된 산제는 상기 나트륨 염을 덱스트로즈 또는 기타 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충제 용액에 용해시킴으로써 제조한다. 연속적으로, 이러한 용액을 멸균성 여과시킨 다음, 당해 분야의 숙련인에게 공지된 표준 조건하에서 동결건조시켜 목적하는 제형을 제공한다. 간략하게 언급하면, 동결건조된 산제는 덱스트로즈, 솔비탈, 프럭토즈, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코즈, 슈크로즈 또는 기타 적합한 제제 약 1 내지 20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%를 적합한 완충액, 예를 들면, 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 완충액에 전형적으로 약 중성 pH에서 용해시킴으로써 제조한다. 이어서, 설폰아미드의 선택된 염, 바람직하게는 나트륨 염[완충액 용액 10 내지 100mg 당 염 약 1g, 전형적으로는 약 1g/30g]을 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 35℃에서 상기와 같이 생성된 혼합물에 가한 다음, 용해될 때까지 교반시킨다. 생성된 혼합물은 완충액을 더 가함으로써 희석시킨다(이로써, 염의 생성 농도는 약 10 내지 50%, 전형적으로는 약 15 내지 25% 감소된다). 생성된 혼합물을 멸균 여과시키거나 처리하여 미립자를 제거하고 멸균성이 되도록 하며 동결건조용 바이알에 나눈다. 각 바이알은 설폰아미드 염의 단일 용량(100 내지 500mg, 바람직하게는 250mg) 또는 수회분 용량을 함유할 것이다. 동결건조된 산제를 적당한 조건, 예를 들면, 약 4℃ 내지 실온에서 저장할 수 있다. 예시적인 과정의 상세한 내역이 본 실시예에 제시되어 있다.
이러한 동결건조된 산제를 주사용 수로 재구성하게 되면, 당해 설폰아미드의 나트륨 염을 비경구 투여하는데 사용하기 위한 제형이 제공된다. 재구성하기 위해서는, 멸균수 또는 기타 적합한 담체 1ml 당 약 1 내지 50mg, 바람직하게는 5 내지 35mg, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 30mg을 가한다. 정확한 양은 치료 처방과 선택된 화합물에 따라 결정된다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 동결건조된 고체를 함유하고 또한 다음 성분들 중의 하나 이상을 함유한다:
인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트 등의 완충제;
LABRASOL, DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG), 또는 폴리비닐피롤리딘(PVP) 등의 가용화제; 및
솔비톨 또는 덱스트로즈 등의 당.
보다 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염; 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트 등의 완충제; 및 솔비톨 또는 덱스트로즈 등의 당을 함유한다.
가장 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염; 인산나트륨 완충제; 및 덱스트로즈를 함유한다.
4. 국부 투여
국부용 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 생성된 혼합물은 용제, 현탁제, 유제 등일 수 있으며 크림, 젤, 연고, 유제, 용제, 엘릭서제, 로션, 현탁제, 팅크제, 페이스트, 포말제, 에어로졸, 세정제, 스프레이, 좌제, 밴드, 경피 패치 또는 국부 투여에 적합한 기타 제형으로서 제형화된다.
당해 화합물의 나트륨 염 및 기타 유도체는 흡입에 의한 것과 같이, 국부 투여용 에어로졸로서 제형화될 수 있다[참조: 염증성 질환, 특히 천식을 치료하는데 유용한 스테로이드의 운반용 에어로졸이 기재되어 있는, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호]. 호흡기 투여용 제형은 단독으로 또는 락토즈와 같은 불활성 담체와 함께, 에어로졸 또는 분무기용 용액의 형태일 수 있거나 미세한 공기흡입용 산제로서 존재할 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자 직경은 전형적으로는 50마이크론 미만, 바람직하게는 10마이크론 미만일 것이다.
당해 화합물의 나트륨 염은 젤, 크림 및 로션의 형태로, 눈에서와 같은 점막 및 피부에 대한 국부 투여와 같은 국소 또는 국부 투여용으로 제형화할 수 있고 눈에 대한 투여용 또는 지방막하조내 또는 척수내 투여용으로 제형화할 수 있다. 국부 투여는 경피 운반용 및 눈이나 점막에 대한 투여용 또는 흡입 치료용으로 고려된다. 활성 화합물의 비내 용액을 단독으로 또는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여할 수 있다.
특히 안과용으로 사용하기 위한 이들 용액은 적절한 염과 함께 0.01 내지 10% 등장성 용액(pH 약 5 내지 7)로서 제형화할 수 있다.
5. 제품
최종적으로, 당해 화합물의 유도체, 특히 염, 산, 에스테르 및 프로드럭, 바람직하게는 나트륨 염은 포장 재료; 이러한 포장 재료 내에, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 효과적인, 본원에 기재된 화합물의 염, 산, 에스테르 또는 프로드럭, 바람직하게는 나트륨 염; 및 상기 화합물 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하거나 또는 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 사용된다는 것을 지시해주는 라벨을 함유하는 제품으로 포장될 수 있다.
6. 기타 투여 경로용 제형
치료받는 질환 상태에 따라서, 국부 투여, 경피 패치, 직장 투여 등의 기타 투여 경로가 또한 본원에서 고려된다.
예를 들면, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용된 직장 좌제는 신체 온도에서는 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출시키는, 직장 내로 삽입하기 위한 고형체를 의미한다. 직장 좌제에 이용된 약제학적으로 허용되는 물질은 기재 또는 비히클 및 융점을 상승시키는 제제이다. 기재의 예로는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물이 있다. 각종 기재의 배합물을 사용할 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 제제로는 스페름아세티 및 왁스가 있다. 직장 좌제는 압착법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3g이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐제는 동일한 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하고 경구 투여영 제형에 대해서와 동일한 방법에 의해 제조한다.
다음 실시예는 단지 예시 목적으로 기재된 것이며 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
실시예 1
메틸 2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세테이트
A. 메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸페닐아세테이트
메탄올(30ml) 중의 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린)(실시예 14, 과정 C 참조)(5g, 28.7mmol)의 용액에 진한 황산(30ml)을 냉각시키면서 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 이를 8시간 동안 환류하에 가열하고 물(100ml)로 희석시킨다. 혼합물을 스트립핑시켜 메탄올을 제거하고 잔류물을 탄산나트륨을 사용하여 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 후처리하고 통상적으로 농축시켜 목적하는 화합물을 오일(5.2g, 88%)로서 수득한다.
B. 메틸 2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-3-설파모일티오펜-2-카복실산(1g, 3.1mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(553mg, 3.41mmol)을 가한다. 가스 방출이 멈춘 후, 메틸 3-아미노-2,4,6-트리메틸페닐아세테이트(3.1g, 15mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.5M 냉각 HCl(100ml)에 따라 붓는다. 생성된 침전물을 여과시킨 다음, HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 화합물을 고체(융점 75-78℃, 238mg, 15%)로서 수득한다.
실시예 2
2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산
1N NaOH(50ml) 중의 메틸 2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세테이트(100mg, 0.195mmol)(실시예 1)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 이를 진한 HCl를 사용하여 pH 1.2가 되도록 산성화시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고 동결건조기 상에서 건조시켜 2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산을 백색 고체(융점 110-113℃, 74mg, 76%)로서 수득한다.
실시예 3
N2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린
0℃에서 THF(20ml)와 디메틸아민(20ml, 수중 40중량%)의 혼합물에 2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드(5g, 29.64mmol)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반시킨 후, THF를 증발시키고 수성 잔류물을 에테르로 추출시킨다. 유기 층을 후처리하고 통상적으로 농축시켜 2,4,6-트리메틸페닐-디메틸아민을 정량적인 수율로 수득한다. 이어서, 이 화합물을 질화시키고 생성된 니트로 화합물을 실시예 14에 나타낸 바와 같이 상응하는 아닐린으로 환원시킨다.
B. N2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드 트리플루오로아세테이트
N2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 실시예 1에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제하여 분말(융점 92-94℃, 18% 수율)로서 수득한다.
실시예 4
N2-(3-메탄설폰아미도-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-티오펜카복스아미드
A. 3-메탄설폰아미도-2,4,6-트리메틸아닐린
0℃에서 에틸 아세테이트(100ml) 중의 2,4,6-트리메틸-1,3-페닐렌디아민(5.82g, 38.76mmol) 및 트리에틸아민(3.6ml, 25.84mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2ml, 25.84mmol)를 적가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 생성된 고체를 MeOH로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(3g, 50% 수율)을 수득한다.
B. N2-(3-메탄설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-티오펜카복스아미드
N2-(3-메탄설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-티오펜카복스아미드를 실시예 1에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제하여 분말(융점 130-133℃, 19% 수율)로서 수득한다.
실시예 5
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4-디메틸-6-아미노카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
A. 2-시아노-4,6-디메틸아닐린
0℃에서 디클로로메탄(200ml) 중의 2,4-디메틸아닐린(9.80g, 80.9mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(15.1g, 84.9mmol)를 서서히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 1N NaOH로 세척한다. 유기 층을 후처리하고 통상적으로 농축시킨다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(120ml)에 용해시킨 다음, 시안화구리(14.5g, 161.8mmol)를 가한다. 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 물(1L)에 따라 붓는다. 이 혼합물을 과량의 에틸렌디아민으로 처리하고 침전물을 여과시키며, 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 화합물을 오일(6.7g, 55%)로서 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4-디메틸-6-아미노카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4-디메틸-6-아미노카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. MOM 그룹을 탈보호시키는 동안 시아노 그룹을 상응하는 아민으로 가수분해시킨다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4-디메틸-6-아미노카보닐페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 고체(융점 40-43℃, 61%)로서 수득한다.
실시예 6
N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드
A. 3-아세톡시-2,4,6-트리메틸아닐린
0℃에서 에틸 아세테이트(200ml) 중의 2,4,6-트리메틸페놀(10g, 73.5mmol) 및 트리에틸아민(11.1g, 110.3mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(7.5g, 95.6mmol)를 적가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고 유기 층을 1N HCl로 세척한다. 유기 층을 건조시키고 통상적으로 농축시킨다. 잔류물을 실시예 14(과정 B)에서와 같이 질화시키고 실시예 14(과정 C)에 나타낸 바와 같이 환원시켜 3-아세톡시-2,4,6-트리메틸아닐린을 수득한다.
B. N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드
N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. MOM 그룹을 탈보호시키는 동안 아세톡시 그룹을 상응하는 하이드록실로 가수분해시킨다. N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 75-78℃, 54%)로서 수득한다.
실시예 7
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드
A. 알릴 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트
DMF(100ml) 중의 2,4,6-트리메틸벤조산(10g, 61mmol)의 용액에 탄산칼륨(17g, 122mmol) 및 알릴 브로마이드(11g, 91.5mmol)을 연속적으로 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 물(약 1L)에 따라 붓는다. 생성된 침전물을 여과시키고 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 알릴 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 고체(10.2g, 82%)로서 수득하고, 이를 질화시킨 다음, 실시예 14(과정 B 및 C)에 제시된 바와 같이 환원시켜 알릴 3-아미노-2,4,6-트리메틸벤조에이트를 수득한다.
B. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. 알릴 그룹을 문헌 과정을 이용하여 탈보호시킨다. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 179-181℃, 24%)로서 수득한다.
실시예 8
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-카복실-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-카복실-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 2-아미노-3,4-디메틸벤조산을 사용하여 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-카복실-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 171-174℃, 66%)로서 수득한다.
실시예 9
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-페닐-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드
A. 2-아미노-3,5-디메틸비페닐
2-브로모-4,6-디메틸아닐린을 스즈키(Suzuki) 조건하에서 페닐 보론산과 커플링시켜 2-아미노-3,5-디메틸비페닐을 68% 수율로 수득한다.
B. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-페닐-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-페닐-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(2-페닐-4,6-디메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 178-181℃, 59%)로서 수득한다.
실시예 10
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드
A. 3-설파모일-2,4,6-트리메틸아닐린
0℃에서 THF(50ml) 중의 메시틸렌설포닐 클로라이드(5g, 22.9mmol)의 용액에 수산화암모늄(20ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 휘발성물질을 증발시킨다. 생성된 백색 고체를 여과시켜 물을 제거하고 실시예 14(과정 B 및 C)에 나타낸 바와 같이 질화 및 환원시켜 3-설파모일-2,4,6-트리메틸아닐린을 47% 수율로 수득한다.
B.3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드
3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. 3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸)페닐-2-티오펜카복스아미드를 고체(융점 214-217℃, 69%)로서 수득한다.
실시예 11
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(펜타메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
A. 펜타메틸아닐린
0℃에서 디클로로메탄(250ml) 중의 펜타메틸벤젠(5g, 33.8mmol)의 용액에 니트로늄 테트라플루오로보레이트(5g)을 신속하게 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후, 냉수로 급냉시킨다. 유기 층을 농축시키고 잔류물을 환원시켜(실시예 14, 과정 C) 펜타메틸아닐린을 52% 수율로 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(펜타메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(펜타메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(펜타메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 고체(융점 196-198℃, 69%)로서 수득한다.
실시예 12
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
A. 2,4,6-트리메틸벤질아민
DMSO(20ml) 중의 2,4,6-트리메틸벤질 클로라이드(5g, 29.7mmol)의 용액에 나트륨 아지드(2.9g, 44.6mmol)를 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 물(200ml)에 따라 붓는다. 습윤 THF(50ml)에 용해된, 생성된 침전물을 여과시킨 다음 트리페닐포스핀(15.6g, 59.4mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고 휘발성 물질을 증발시킨다. 잔류물을 1N HCl(200ml)에 가하고 고체를 여과시킨다. 여액을 염기성화하고 생성된 침전물을 여과시키고, 진공하에 농축시켜 2,4,6-트리메틸벤질아민(2.7g, 61% 수율)을 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 고체(융점 175-177℃, 73%)로서 수득한다.
실시예 13
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
A. 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸벤질아민
DMSO(30ml) 중의 1,3-비스(클로로메틸)-2,4,6-트리메틸벤젠(10g, 46mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드(2.25g, 46mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 가열한 후, 나트륨 아지드(4.5g, 69mmol)를 가한다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 물(300ml)에 따라 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸벤질 아지드, 1,3-비스(시아노메틸)-2,4,6-트리메틸벤젠 및 1,3-비스(아지도메틸)-2,4,6-트리메틸벤젠의 2:1:1.5 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 분리시키지 않지만 습윤 THF 중의 트리페닐포스핀(18g, 69mmol)으로 처리한다. 더이상 가스 방출이 관찰되지 않을 때까지 HCl 용액을 K2CO3로 염기성화하는 것을 제외하고는 실시예 12(과정 A)에서와 같이 반응을 수행하고 후처리한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 농축시켜 목적하는 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸벤질아민(2g, 25% 수율)만을 수득한다.
B. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 실시예 14에 대해서와 동일한 방식으로 합성 및 정제한다. N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐메틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드를 고체(융점 76-79℃, 53%)로서 수득한다.
실시예 14
N-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, N(설폰아미드)-Na 염
A. 2,4,6-트리메틸페닐아세토니트릴
α-클로로이소듀렌(5g, 29.64mmol)과 나트륨 시아나이드(5.8g, 118.6mmol)의 혼합물에 무수 DMSO(16ml)를 가한다. 반응 혼합물이 다시 실온이 될때 까지 발열 반응물을 교반시킨 다음, 80℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물(200ml)에 따라 붓는다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2,4,6-트리메틸페닐아세토니트릴을 백색 분말(4.5g, 95%)로서 수득한다.
B. 3-시아노메틸-1-니트로-2,4,6-트리메틸벤젠
실온에서 아세트산(40ml) 중의 2,4,6-트리메틸페닐아세토니트릴(4.5g)의 현탁액에 70% HNO3(20ml) 및 진한 H2SO4(5ml)를 적가한다. 갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 여과시키고, 빙수(500ml)에 따라 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하며, Mg2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜 3-시아노메틸-1-니트로-2,4,6-트리메틸벤젠을 오일(5.8g, 정량적 수율)로서 수득한다.
C. 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린
메탄올(150ml) 중의 3-시아노메틸-1-니트로-2,4,6-트리메틸벤젠(5.8g)의 용액에 염화암모늄(물 50ml 중의 6g), 아연 분말(6g)을 연속적으로 가한다. 실온으로 될때까지(2시간) 발열 반응물을 격렬하게 교반시킨다. 후처리하기 위해, 조 혼합물을 여과시키고 케이크를 메탄올로 세척한다. 메탄올성 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N NaOH로 분별시킨다. 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린을 밝은 갈색 고체(3.4g, 69%)로서 수득한다.
D. 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸
메틸렌 클로라이드(200ml) 중의 5-아미노-3-메틸이속사졸(9.8g, 100mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(14.7g, 110mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 농축시키고 1N NaOH(150ml)/에틸 아세테이트(400ml)로 분별시킨다. 유기 층을 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 정제시키기 위해, 생성물을 클로로포름/헥산으로부터 재침전시킨 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸을 갈색 고체(5.5g, 41%)를 수득한다.
E. 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)티오펜설폰아미드
-20℃에서 THF(100ml) 중의 NaOH(8.5g, 0.21mol)의 60% 광유 현탁액의 슬러리에 무수 THF(65ml) 중의 5-아미노-4-클로로-3-메틸이속사졸(12.4g, 92.4mmol)의 용액을 질소하에 20분 동안 가한다. 10분간 교반한 후, THF(65ml) 중의 2-카보메톡시-3-티오펜설포닐 클로라이드(22.2g, 92.4mmol)의 용액을 -20℃에서 15분 동안 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안교반시킨 다음, 동일한 온도에서 H2O(5ml)로 급냉시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 4N HCl에 따라 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기물을 물로 세척한 다음, 화합물을 반포화된 NaHCO3로 추출시킨다. 합한 염기성 용액을 활성화 목탄으로 탈색시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 4N HCl로 산성화시킨다. 생성물을 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)]티오펜설폰아미드를 백색 분말(23.4g, 75%)로서 수득한다.
F. 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MOM]티오펜설폰아미드
THF(50ml) 중의 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)]티오펜설폰아미드(3.3g, 10.0mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민(1.9g, 15.0mmol)을 0℃에서 가한 다음, 브로모메틸 메틸 에테르(1.5g, 12.0mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트와 분별시킨다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MOM]티오펜설폰아미드를 녹색 오일(3.5g, 90%)로서 수득한다.
G. 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MOM]티오펜설폰아미드
THF(30ml)와 1N NaOH(30ml)의 혼합물 중의 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MON]티오펜설폰아미드(3.0g, 7.8mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(5ml)로 추출시킨다. 수용액을 1N HCl로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MOM]티오펜설폰아미드를 오일(정량적 수율)로서 수득한다.
H. 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카보닐 클로라이드
THF(10ml)와 클로로포름(5ml)의 혼합물 중의 2-카복시-3-[N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)-N-MOM]티오펜설폰아미드(1.5g, 4.1mmol)의 용액에 피리딘(1방울)을 0℃에서 가한 다음, 옥살릴 클로라이드(4.5ml, 9.0mmol) 2M/L 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 모든 휘발성 물질을 제거한다. 목적하는 생성물을 점성 오일로서 수득하는데, 이는 정치시 고형화된다.
I. 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드
질소하에 THF(20ml) 중의 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린(1.2g, 6.9mmol)의 용액에 THF(10ml) 중의 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카보닐 클로라이드(1.3mg, 3.3mmol)의 용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온 이하로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 0.05N HCl에 따라 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 0.05N HCl, 물, 반포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 40% 에틸 아세테이트/헥산)를 통하여 정제시켜 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드를 청정한 오일(1.3g, 76%)로서 수득한다.
J. N-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, N(설폰아미드)-Na-염
THF(4ml) 및 진한 HCl(2ml) 중의 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드(500mg, 0.95mmol)의 용액을 65 내지 72℃에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 냉각시키고 물(50ml)에 따라 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 추출물을 물, 염수 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 오일로서 농축시킨다. 이 오일을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 백색 고체(410mg, 91%)로서 수득한다. 생성물(300mg, 0.63mmol)을 에틸 아세테이트(70ml)에 용해시킨다. 용액을 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드(10ml)를 교반시키면서 가한 다음 에테르를 가한다. N-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드의 Na-염을 백색 고체로서 침전시키고 이를 여과시켜 분리시킨다(292mg, 92%).1H NMR(DMSO-d6): 1.99(s, 3H); 2.13(s, 3H); 2.21(s, 3H); 2.33(s, 3H); 3.90(s, 2H); 7.03(s, 1H); 7.43(d, 2H); 7.72(d, 1H); 11.15(s, 1H). IR(KBr); 3445, 2977, 2258, 1602, 1417, 1292, 1132, 1090cm-1. C20H18ClN4NaO4S2·2.0H2O에 대한 원소분석: 실측치: C, 44.68; H, 3.92; N, 10.18, 이론치: C, 44.73; H, 4.13; N, 10.43.
실시예 15
2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, N(설폰아미드)-Na 염
A. 3-니트로-2,4,6-트리메틸벤조산
70% HNO3(85ml) 중의 2,4,6-트리메틸벤조산(4.6g, 28mmol)의 현탁액에 H2SO4(5ml)를 실온에서 적가한다. 갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 빙수(500ml)에 따라 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 3-니트로-2,4,6-트리메틸벤조산을 황색 고체(6.7g, 94%)로서 수득한다.
B. 3-니트로-2,4,6-트리메틸벤질 알콜
무수 THF(100ml) 중의 3-니트로-2,4,6-트리메틸벤조산(6.7g, 31.9mmol)의 용액에 THF(63.8ml, 63.8mmol)의 1M/L 용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 물로 급냉시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 1-아세톡시메틸-3-니트로-2,4,6-트리메틸벤젠을 밝은 황색 오일(6.3g, 89%)로서 수득한다.
C. 3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸아닐린
메탄올(150ml) 중의 1-아세톡시메틸-3-니트로-2,4,6-트리메틸벤젠(6.0g)의 용액에 염화암모늄(물 25ml 중의 2.7g), 아연 분말(11g)을 연속적으로 가한다. 실온으로 될때까지(2시간) 발열 반응물을 격렬하게 교반시킨다. 후처리하기 위해, 조 혼합물을 여과시키고 케이크를 메탄올로 세척한다. 메탄올성 용액을 농축시켜 20ml의 용적이 되도록 하고, 1N HCl(300ml)를 가한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 용액을 고체 NaHCO3로 염기성화한다. 반결정성 침전물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 추출물을 농축시키고 잔류성 생성물을 칼럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 정제시켜 3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸아닐린을 핑크색 오일(3.8g, 75%)로서 수득한다.
D.3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드
이 혼합물을 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드에 대해서와 동일한 방식으로 합성한다.
E. 2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, N(설폰아미드)-Na-염
50℃에서 아세트산(4ml) 중의 3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-아세톡시메틸아닐리드(400mg, 0.90mmol)의 용액에 물(2ml) 및 2N H2SO4(2 방울)을 가한 후, 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 3.0시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20ml)에 따라 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 오일로서 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)한 다음, 수득된 오일성 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 백색 분말(180mg, 49%)로서 수득한다. 상기 물질(240mg, 0.47mmol)을 에틸 아세테이트(70ml)에 용해시킨다. 용액을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드(10ml)를 교반시키면서 가한 다음 에테르를 가한다. 2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드의 Na-염을 백색 고체로서 침전시키고, 이를 여과시켜 분리한다(209mg, 83%).1H NMR(DMSO-d6): 1.98(s, 3H); 2.02(s, 3H); 2.13(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.31(s, 3H); 5.11(s, 2H); 6.99(s, 1H); 7.41(d, 2H); 7.71(d, 1H); 11.09(s, 1H). IR(KBr); 3447, 2963, 1730, 1602, 1497, 1417, 1261, 1133, 1089cm-1. C21H21ClN3NaO6S2·1.5H2O에 대한 원소분석: 실측치: C, 44.94; H, 4.20; N, 7.12, 이론치: C, 44.96; H, 4.31; N, 7.44.
실시예 16
2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드
무수 MeOH(5ml) 중의 2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드(실시예 15)(250mg, 0.49mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 MeOH 중의 25% 나트륨 메톡사이드 용액(1.08g, 5.0mmol)을 채운다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 메탄올을 제거한다. 1N HCl(10ml)를 가한다. 화합물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 헥산을 가하여 생성물을 침전시킨다. 이로써 2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드를 백색 분말(205mg, 90%)로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6): 1.99(s, 3H); 2.11(s, 3H); 2.22(s, 3H); 2.31(s, 3H); 4.47(s, 2H); 6.91(s, 1H); 7.41(d, 2H); 7.73(d, 1H); 10.83(s, 1H). IR(KBr); 3424, 2963, 1637, 1527, 1492, 1411, 1267, 1186, 1151, 1109cm-1. C19H20ClN3O5S2에 대한 원소분석: 실측치: C, 48.50; H, 4.10; N, 8.63, 이론치: C, 48.56; H, 4.29; N, 8.94.
실시예 17
3-(4-클로로-5-메틸이속사졸릴-3-아미노설포닐)티오펜-2-카복실산, N-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸)아닐리드, Na 염
A. 3-시아노-2,4,6-트리메틸아닐린
실시예 14에서와 같이 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린을 합성 및 정제한다.
B. 3-아미노-4-클로로-5-메틸이속사졸
메틸렌 클로라이드(200ml) 중의 3-아미노-5-메틸이속사졸(9.8g, 100mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(14.6g, 110mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 농축시키고 1N NaOH(150ml)/에틸 아세테이트(400ml)로 분별시킨다. 유기 층을 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 정제시키기 위해, 생성물을 클로로포름/헥산으로부터 재침전시켜 3-아미노-4-클로로-5-메틸이속사졸을 갈색 고체(9.5g, 71%)를 수득한다.
C. 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)]티오펜설폰아미드
질소하에 0℃에서 무수 피리딘(7ml) 중의 3-아미노-4-클로로-5-메틸이속사졸(6.1g, 45.4mmol)의 용액에 2-카보메톡시-3-티오펜설포닐 클로라이드(14.2g, 59.0mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 후처리하기 위해 반응 혼합물을 1N HCl에 따라 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 1N HCl, 물로 세척한 다음, 화합물을 반포화된 NaHCO3로 추출한다. 합한 염기성 용액을 0℃로 냉각시키고 4N HCl를 사용하여 산성화시킨다. 생성물을 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)]티오펜설폰아미드를 백색 분말(5.3g, 34%)로서 수득한다.
D. 3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]티오펜-2-카보닐 클로라이드
3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]티오펜-2-카보닐 클로라이드는 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카보닐 클로라이드(실시예 14 참조)에 대해서와 동일한 방식으로 합성한다
E. 3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드
3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산,3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드는 3-[N-MOM-N-(4-클로로-3-메틸이속사졸-5-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산,3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드(실시예 14 참조)에 대해서와 동일한 방식으로 합성한다.
실시예 18
3-(4-클로로-5-메틸이속사졸릴-3-아미노설포닐)티오펜-2-카복실산, N-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸)아닐리드
실시예 15에서와 동일한 방식으로 3-(4-클로로-5-메틸이속사졸릴-3-아미노설포닐)티오펜-2-카복실산, N-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸)아닐리드를 자유 산으로서 합성한다.1H NMR(DMSO-d6): 2.02(s, 3H); 2.17(m, 9H); 2.33(s, 3H); 5.12(s, 2H); 6.97(s, 1H); 7.35(d, 2H); 7.62(d, 1H); 11.38(s, 1H). IR(KBr); 3444, 2963, 1734, 1634, 1544, 1485, 1412, 1256, 1159, 1122cm-1. C21H22ClN3O6S2·1.5H2O에 대한 원소분석: 실측치: C, 45.03; H, 4.27; N, 7.16, 이론치: C, 44.96; H, 4.31; N, 7.44.
실시예 19
3-(4-클로로-5-메틸이속사졸릴-3-아미노설포닐)티오펜-2-카복실산, N-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸)아닐리드
실시예 16에서와 동일한 방식으로 3-(4-클로로-5-메틸이속사졸릴-3-아미노설포닐)티오펜-2-카복실산, N-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸)아닐리드를 자유 산으로서 합성한다.1H NMR(DMSO-d6): 2.15(s, 3H); 2.24(s, 3H); 2.33(m, 6H); 4.48(s, 2H); 6.92(s, 1H); 7.43(d, 2H); 7.80(d, 1H). IR(KBr); 3443, 2963, 1641, 1522, 1490, 1184cm-1. C19H20ClN3O5S2·0.5H2O에 대한 원소분석: 실측치: C, 47.69; H, 4.24; N, 8.63, 이론치: C, 47.65; H, 4.42; N, 8.77.
실시예 20
3-[N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, (3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드
A. 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린
3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린을 실시예 14에서와 같이 합성 및 정제한다.
B. 4-아미노벤조-1,2,7-티아디아졸
실온에서 디옥산(22ml)과 에탄올(22ml)의 혼합물 중의 4-니트로벤조-1,2,7-티아디아졸의 용액에 고체 SnCl2을 가한 다음, 물(1ml)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃ 이하로 가온하고, 10분 동안 교반시키며, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시키고 에틸 아세테이트/1N NaOH로 분별시킨다. 유기 층을 1N NaOH, 물, 염수로 세척하고, MgSO4및 목탄으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 4-아미노벤조-1,2,7-티아디아졸을 황색 분말(3.0g, 88%)로서 수득한다.
C. 2-카보메톡시-3-[N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)]티오펜설폰아미드
2-카보메톡시-3-[N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)]티오펜설폰아미드를 2-카보메톡시-3-[N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)]티오펜설폰아미드(실시예 17)에 대해서와 동일한 방식으로 합성한다.
D. 3-[N-MOM-N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드
3-[N-MOM-N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드를 3-[N-MOM-N-(4-클로로-5-메틸이속사졸-3-일)아미노설포닐]-티오펜-2-카보닐 클로라이드(실시예 14)에 대해서와 동일한 방식으로 합성한다.
E. 3-[N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드
0℃에서 THF(3ml) 중의 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린(400mg, 2.27mmol)의 용액에 THF(5ml) 중의 3-[N-MOM-N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드(442mg, 1.08mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1N HCl에 따라 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 상에서 25% 에틸 아세테이트/헥산)한 다음, 수득된 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 3-[N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)아미노설포닐]티오펜-2-카복실산, 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐리드를 백색 고체(19mg, 3.5%)로서 수득한다.1H NMR(DMSO-d6): 2.21(s, 3H); 2.26(s, 3H); 2.34(s, 3H); 3.93(s, 2H); 7.06(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.55(m, 1H); 7.72(m, 1H); 7.82(d, 1H); 7.99(m, 1H); 10.18(s, 1H); 10.80(s, 1H). IR(KBr); 3447, 3240, 2974, 1651, 1529, 1458, 1271, 1187, 1145cm-1.
실시예 21
N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드, Na 염
A. 5-[N-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸
디클로로메탄(60ml) 중의 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸(2.0g, 17.83mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.5ml, 39.24mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.2g, 0.89mmol)을 가하고 0℃로 냉각시킨다. 2-(메톡시카보닐)티오펜설포닐 클로라이드(9.44g, 39.22mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 물(60ml)과 혼합한다. 유기 물질을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다(2 x 30ml). 추출물을 합하고 물(60ml) 및 포화 염화나트륨(60ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시켜 5-[N,N-비스(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(10.02g, >100%)을 갈색 오일로서 수득한다. 이러한 조 생성물(10.02g, 19.25mmol)을 무수 메탄올(64ml)에 용해시킨다. 수산화칼륨(1.1g, 19.25mmol)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 2되게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하며(3 X 100ml), 물(250ml) 및 포화 염화나트륨(250ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트/3:1)하여 정제시켜 5-[N-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(5.43g, 84%)을 황색 오일로서 수득한다.
B. 5-[N-메톡시메틸-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸
0℃에서 디클로로메탄(50ml) 중의 5-[N-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(5.43g, 17.16mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(9.0ml, 51.49mmol)을 가한 다음, 브로모메틸 메틸 에테르(1.5ml, 18.88mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음, 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 유기 물질을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다(2 x 25ml). 추출물을 합하고 물(50ml) 및 포화 염화나트륨(50ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트/6:1 이어서 3:1)하여 정제시켜 5-[N-메톡시메틸-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(5.71g, 92%)을 황색 오일로서 수득한다.
C. 5-[N-메톡시메틸-(2-카복시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸
THF(30ml) 중의 5-[N-메톡시메틸-(2-카보메톡시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(5.71g, 15.84mmol)의 용액에 물(15ml) 중의 수산화나트륨(0.95g, 23.77mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 0℃로 냉각시키면서 2N 염산을 사용하여 pH 3이 되도록 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다(3 X 50ml). 유기 층을 포화 염화나트륨(100ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시켜 5-[N-메톡시메틸-(2-카복시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(3.50g, 64%)을 황색 고체로서 수득한다.
D. 3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드
0℃에서 디클로로메탄(20ml) 중의 5-[N-메톡시메틸-(2-카복시티에닐-3-설포닐)아미노]-3,4-디메틸이속사졸(3.49g, 10.08mmol)의 용액에 피리딘(3방울)을 가한 다음 옥살릴 클로라이드(11ml, 22.17mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 건고 농축시켜 3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드(4.01g, >100%)를 황색 오일로서 수득한다.
E. N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4- 디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐)-2-티오펜카복스아미드
디클로로메탄(4ml) 중의 3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드(0.49g, 1.34mmol)의 용액에 3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸아닐린(0.24g, 1.34mmol)을 0℃에서 가한다. 트리에틸아민(0.21ml, 1.47mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(16mg, 0.13mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 물(10ml)과 혼합한다. 유기 물질을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다(2 x 5ml). 추출물을 합하고 물(10ml) 및 포화 염화나트륨(10ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트/3:1 이어서 1:1)하여 정제시켜 N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4- 디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐)-2-티오펜카복스아미드(0.28g, 41%)을 황색 오일로서 수득한다.
F.N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드, Na-염
THF(10ml) 중의 N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4- 디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐)-2-티오펜카복스아미드(2.29g, 4.56mmol)의 용액에 진한 염산(5ml)을 가한다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 물(100ml)에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며(3 x 100ml), 포화 염화나트륨(100ml)로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(20 내지 80% 수중 아세토니트릴)하여 정제한다. 아세트니트릴을 진공하에 제거한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다(3 x 200ml). 추출물을 합하고 포화 염화나트륨(200ml)로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨(3 x 200ml)로 세척한다. 유기 층을 포화 염화나트륨(200ml)로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(20 내지 80% 수중 아세토니트릴)하여 정제한다. 아세트니트릴을 진공하에 제거한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다(3 x 100ml). 추출물을 합하고 포화 염화나트륨(200ml)로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨(3 x 200ml)로 세척한다. 유기 층을 포화 염화나트륨(200ml)로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 물(300ml)에 용해시키고 동결건조시켜 N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4- 디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드, Na-염(0.45g, 21%)을 백색 분말로서 수득한다. 융점 153-173℃.1H NMR(400MHZ, DMSO-d6): 7.69(d, J=4.76Hz, 1H); 7.35(d, J=5.16Hz, 1H); 7.02(s, 1H); 3.90(s, 2H); 2.32(s, 3H); 2.20(s, 3H); 2.13(s, 3H); 1.95(s, 3H); 1.55(s, 3H)ppm. IR(KBr); 3449, 2249, 1623, 1421, 1121cm-1.
실시예 22
N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드 및 N2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드
A. N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐]-2-티오펜카복스아미드
디클로로메탄(9ml) 중의 3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐]-2-티오펜카보닐 클로라이드(1.1g, 2.97mmol)의 용액에 3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸아닐린(0.6g, 2.97mmol)을 0℃에서 가한다. 트리에틸아민(0.46ml, 3.26mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(36mg, 0.30mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 물(10ml)과 혼합한다. 유기 물질을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다(2 x 10ml). 추출물을 합하고 물(20ml) 및 포화 염화나트륨(20ml)로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트/2:1)하여 정제시켜 N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐)-2-티오펜카복스아미드(0.79g, 50%)을 황색 오일로서 수득한다.
B. N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드 및 N2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드
아세트산(7ml) 및 물(3ml) 중의 N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-N-메톡시메틸아미노설포닐)-2-티오펜카복스아미드(0.78g, 1.46mmol)의 용액에 2N 황산(3방울)을 가한다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 빙수(500ml)에 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며(3 x 50ml), 포화 염화나트륨(50ml)로 세척하며, Mg2SO4로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(20 내지 80% 수중 아세토니트릴)하여 정제하여 N2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드(0.2g, 28%)를 회백색 분말로서 수득한다. 융점 75-77℃.1H NMR(400MHZ, DMSO-d6): 7.85(d, J=5.12Hz, 1H); 7.34(d, J=5.12Hz, 1H); 7.00(s, 1H); 5.12(s, 2H); 2.30(s, 3H); 2.20(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.07(s, 3H); 2.02(s, 3H); 1.65(s, 3H)ppm. IR(KBr); 3458, 1738, 1646, 1356, 1181cm-1. 또한, N2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)설파모일]-2-티오펜카복스아미드(45mg, 6.9%)를 회백색 분말로서, 각각 4:1의 비율로 수득한다. 융점 100-115℃.1H NMR(400MHZ, DMSO-d6): 7.84(d, J=5.12Hz, 1H); 7.34(d, J=5.16Hz, 1H); 6.92(s, 1H); 4.48(s, 2H); 2.33(s, 3H); 2.23(s, 3H); 2.14(s, 3H); 2.07(s, 3H); 1.65(s, 3H)ppm. IR(KBr); 3439, 1651, 1341, 1181cm-1.
실시예 23
설폰아미드 나트륨 염의 제형
A. 정맥내 투여용 설폰아미드 나트륨 염의 제형
주사용 멸균수, USP 3200ml를 4L 눈금이 새겨진 실린더에 가함으로써 인산 완충액을 제조한다. 인산나트륨 이가 헵타하이드레이트, USP(21.44g)를 상기 멸균수에 가하고 혼합물을 5분 동안 교반시키거나, 고체가 용해될 때까지 교반시킨다. 인산나트륨 1가물, USP(11.04g)을 가하고 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반시킨다. 용액을 4.0L가 되도록 희석시킨 다음 교반시킨다. 인산나트륨 완충제 300g을 8L 들이 비이커에 가한다. 덱스트로즈, USP(200.0g)을 가하고 혼합물을 수욕 속에서 30 내지 35℃로 가열하며 완전한 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 설폰아미드 나트륨 염(100.0g)을 효율적으로 혼합하면서 가한다. 이 혼합물을 최소 10분 동안 또는 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 나트륨 염이 용해된 후에 상기 용액을 수욕으로부터 제거한다. 용액을 인산나트륨 완충제 4000g으로 희석시키고 5분 동안 교반시킨다. 이 용액을 멸균성 0.22마이크론 프리-사이즈 듀라포어 밀리팩(Durapore Millipak) 200 필터를 사용하여 멸균성 여과시킨다. 이와 같이 여과된 용액을 멸균성 바이알에 채우고 표준 조건하에서 동결건조시킨다. 바이알을 마개로 막는다. 이어서, 동결건조시킨 생성물을 주사용수 9.4ml 또는 19.4ml로 재구성하여 각각 25mg/ml 또는 12.5mg/ml의 최종 농도를 수득한다.
B. 경구 투여용 설폰아미드 나트륨 염의 제형
이들 제형은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조: Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(4th Edition) 1985(Lee & Febiger)]. 일반적으로, 정제는 성분들을 습식 또는 건식 과립화시킨 다음 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 합한 성분들을 직접적으로 압착시켜 정제로 성형시킬 수 있다. 캡슐제를 제조하는데 있어서, 합한 설폰아미드 나트륨 염, 부형제(희석제), 결합제, 붕해제 및 윤활제를 캡슐 셀에 직접적으로 채운다. 이들 제형에서의 활성 및 불활성 성분의 최적 량은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분(즉, 설폰아미드 나트륨 염)의 양은 활성 성분의 치료학적 유효 용량을 제공하기에 충분할 것이다. 치료학적 유효 용량은 시험관내 및 생체내 시스템에서 당해 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정될 수 있으며[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1989) Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176] 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
실시예 24
엔도텔린 길항제 및/또는 효능제 활성을 나타내는 화합물을 동정하는 검정
효능있는 엔도텔린 길항제 화합물은 이들이 분리된 세포 막 상에 존재하는 사람 ETA수용체 또는 ETB수용체에 대한 결합을 위해125I-표지된 ET-1과 경쟁하는 능력을 시험함으로써 동정한다. 엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제로서 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능은 또한, 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린 유도된 수축에 대한 효과를 측정함으로써 평가할 수 있다. ETB수용체에 대한 길항제 또는 효능제로서의 화합물의 능력은 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터의 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제하는 화합물의 능력을 시험함으로써 평가할 수 있다.
A. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #1: ETA수용체에 대한 결합 억제
TE 671 세포(ATCC 기탁번호 제HTB 139호)는 ETA수용체를 발현한다. 이들 세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스(confluence)가 되도록 생장시킨다. 다중 플라스크로부터의 세포를 긁어 수집하고, 모은 다음, 190Xg에서 10분 동안 원심분리시킨다. 세포를 텐브로엑(Tenbroeck) 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 15분 동안 57.800Xg으로 원심분리시키고, 펠릿을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 냉동 및 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 타입 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml를 가하고, 현탁액을 전위시켜 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 배양한다. 혼합물을 상기 언급된 바와 같이 57,800Xg으로 원심분리시키고, 펠릿을 완충액 A로 2회 세척한 다음, 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득하고 이를 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
상기 막 현탁액을 결합성 완충액(150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.5% 바시트라신을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)을 이용하여 8㎍/50㎕로 희석시킨다.125I-엔도텔린-1(3,000cpm, 50ml)을 (A) 엔도텔린-1(비-특이적 결합을 위함) 50㎕에 가하여 최종 농도 80nM을 수득하거나, (B) 결합성 완충액(총 결합을 위함) 50㎕에 가하거나, 또는 (C)시험 화합물 50㎕(최종 농도 1nM 내지 100μM)에 가한다. 막 단백질 8㎍ 이하를 함유하는 막 현탁액(50㎕)을 각각의 (A), (B) 또는 (C)에 가한다. 혼합물을 진탕시키고, 4℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한 다음, 4℃에서 25분 동안 2,500Xg로 원심분리시킨다. 또 다른 방법으로는, 배양을 24℃에서 수행한다. 24℃에서 배양하는 경우, IC50농도는 4℃에서 배양한 경우 보다 2 내지 10배 정도 더 높다. 이는 본원에 제공된 화합물들의 IC50농도를 비교할 때 반드시 유념해야 한다.
결합되지 않은 방사능을 함유하는 상등액을 따라 내고 펠릿을 진시스(Genesys) 다중웰 감마 계수기 상에서 계수한다. 결합의 억제 정도(D)는 다음 방정식에 따라서 산정한다:
각 시험은 일반적으로 3회 수행한다.
B. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #2: ETB수용체에 대한 결합 억제
COS7 세포를 ETB수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시킨다. 이로써 생성된, 사람 ETB수용체를 발현시키는 세포를 T-150 플라스크에서 컨플루언스가 되도록 생장시킨다. 막을 상기와 같이 준비한다. 결합성 완충액을 이용하여 1㎍/50㎕의 농도로 희석시킨 막 제제를 사용하여 결합 검정을 상기와 같이 수행한다.
간략하게 언급하면, 상기 기재된 바와 같이, ETB수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시키고 이의 표면 상에 사람 ETB수용체를 발현시키는 COS7 세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스가 되도록 생장시킨다. 다중 플라스크로부터의 세포를 긁어 수집하고, 모은 다음, 190Xg에서 10분 동안 원심분리시킨다. 세포를 텐브로엑 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 15분 동안 57.800Xg으로 원심분리시키고, 펠릿을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 냉동 및 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 타입 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml를 가하고, 현탁액을 전위시켜 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 배양한다. 혼합물을 상기 언급된 바와 같이 57,800Xg으로 원심분리시키고, 펠릿을 완충액 A로 2회 세척한 다음, 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다.
결합성 완충액 1㎍/50㎕을 제공하도록 희석시킨 막 제제를 사용하여 결합 검정을 상기와 같이 수행한다.
C. 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린-유도된 수축에 대한 활성 시험
엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제로서 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린 유도된 수축에 대한 효과를 측정하거나[참조: Borges et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 165:223-230] 단독으로 가해질 때 조직을 수축시키는 능력을 측정함으로써 평가할 수 있다.
시험될 화합물을 100μM 스톡으로서 준비한다. 용해시킬 필요가 있는 경우에는, 상기 화합물을 먼저, 최소량의 DMSO에 용해시키고 150mM NaCl로 희석시킨다. DMSO는 대동맥 고리를 이완시킬 수 있기 때문에, 다양한 농도의 DMSO를 함유하는 대조군 용액을 시험한다.
다 자란 랫트 대동맥의 흉곽 부분을 절개하고, 온화하게 문질름으로써 내피를 벗겨낸 다음, 3mm 고리 절편으로 절단한다. 절편을 95% O2와 5% CO2의 가스 혼합물(118mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2, 10mM D-글루코즈)로 포화시킨 크렙스-헨젤라이트 용액으로 채워진 10ml 기관 욕에서 2g 예비 하중하에 현탁시킨다.
엔도텔린 유도된 흉곽 대동맥 고리 수축의 길항제로서의 활성과 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합의 억제제로서의 활성 간에는 상관관계가 있다. pA2는 IC50로그의 선형 함수이다.
D. ETA수용체에 대한 효능제 및/또는 길항제 활성을 갖는 화합물을 동정하기 위한 검정
1. 프로스타사이클린 방출의 자극
엔도텔린-1은 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터의 프로스타사이클린의 방출을 자극하기 때문에, 효능제 또는 길항제 활성을 지닌 화합물은 실질적으로 문헌[참조: Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176]에 기재된 바와 같이 6-케토 PGF1α를 측정함으로써 상기 내피 세포로부터의 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제시키는 능력에 의해 동정한다. 소의 대동맥 세포를 콜라게나제 처리된 소의 대동맥으로부터 수득하고, 이를 배양 판에 시딩하며, 열 불활성화된 15% 태내 송아지 혈청, 및 L-글루타민(2mM), 페니실린, 스트렙토마이신 및 펀지존으로 보충된 배지 199에서 생장시킨 다음, 4회 이상 아배양한다. 이어서, 세포를 동일한 배지 중에서 6-웰 판에 시딩한다. 검정하기 8시간 전에, 세포가 컨플루언스에 도달한 후에 배지를 대체시킨다. 이어서, 세포를 a) 배지 단독, b) 엔도텔린-1(10nM)을 함유하는 배지, c) 시험 화합물 단독 및 d) 시험 화합물 + 엔도텔린-1(10nM)과 함께 배양한다.
15분 배양한 후, 배지를 각 웰로부터 꺼내고 6-케토 PGF1α의 농도를 직접적인 면역검정에 의해 측정한다. 프로스타사이클린 생성은 엔도텔린-1로 챌린지된 세포에 의해 방출된 6-케토 PGF1α의 양에서 동일하게 처리된 챌린지되지 않은 세포에 의해 방출된 양을 제함으로써 그 차이로서 산정한다. 6-케토 PGF1α방출을 자극하는 화합물을 효능제 활성을 지니고 있으며 6-케토 PGF1α방출을 억제시키는 화합물은 길항제 활성을 지니고 있다.
2. 사라포톡신 6c 유도된 수축의 억제
사라포톡신 6c는 랫트 기본 위 스트립을 수축시키는 특이적인 ETB길항제이다. 이러한 랫트 기본 위 스트립의 사라포톡신 6c-유도된 수축을 억제시키는 시험 화합물의 효능을 ETB길항제 활성 측정치로서 사용한다. 2개의 분리된 랫트 기본 위 스트립을 10μM 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)[BQ-123; Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호 참조], 5μM 인도메타신을 함유하는 크렙스-헨젤라이트 용액으로 채워진 10ml 기관 욕 속에서 1g 하중하에 현탁키고, 95% O2/5% CO2의 가스 혼합물로 포화시킨다. 인장 변화를 등온적으로 측정하고 전력 변압기에 커플링된 그래스 폴리그래프(Grass Polygraph)를 사용하여 기록한다. 사라포톡신 6c를 하나의 스트립에 점증적으로 가하는 반면, 두 번째 스트립은 누적 양의 사라포톡신 6c를 첨가하기 전에 시험 화합물과 함께 15분 동안 예비배양한다. 사라포톡신 6c에 대한 농도-반응 곡선에 대한 시험 화합물의 효과를 검사한다.
E. 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델
본원에 기재된 선택된 화합물을 대상으로 하여, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델에서의 활성에 대해 시험한다. 이들 시험을 수행하기 위해, 문헌[참조: Ornmsbee et al.(1973) the J. Pharm. Sci. 62:255-257]의 방법에 따라서 47mg(DOCA)를 함유하는 실라스틱 MDX4-4210 탄성중합체 이식체를 제조한다. 간략하게 언급하면, DOCA를 서방출을 위한 실리콘 고무 이식체내에 삽입한다. 이식체를 제조하기 위하여, DOCA를 중합되지 않은 실리콘 고무에 삽입하고, 촉매를 가한 다음, 혼합물을 헤미실린더형으로 주조한다.
스프레규 돌리 랫트(7 내지 8주생)를 케타민 마취하에 일측으로 신절제시키고 DOCA-이식체를 상기 동물의 좌측 복부 뒷면에 놓아둔다. 이 랫트를 30주 후에 회복시킨다. 회복되는 동안 상기 랫트를 정상적인 랫트 음식물, 및 음료수 대신 0.9% NaCl 음료액에 자유롭게 접근하도록 해준다. 랫트는 3주 내에 고혈압에 걸린다.
절제한지 21일 내지 30일이 지난 모든 동물을 이 시험에 사용하였다. 이들 동물에게서의 평균 혈압은 165 내지 200mmHg이다.
실험 당일에는, 카테터를 브레비탈 마취하에 우측 대퇴 동맥에 삽입하여 혈압을 측정하고 우측 대퇴 정맥에 삽입하여 선택된 화합물을 투여한다. 동물을 제한 장소에 놓아두고 최소 60분 동안 또는 일정한 평균 동맥성 혈압이 기록될 때까지 회복시켜 둔다. 이때, 선택된 화합물 또는 대조군 비히클을 60분 주입물로서 정맥내 투여하거나, 경구 섭식에 의해 경구 투여한다. 혈압을 지속적으로 10시간 더 기록한다.
F. 의식이 있는 자율적으로 차단된 랫트에서 ET-1 유도된 승압 반응에 대한 정맥내 투여의 효과; 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 모델
숫컷 스프레규 돌리 랫트(250 내지 450g)를 마취시키고(브레비탈 50mg/kg, 복강내) 캐뉼라를 대퇴 동맥에 놓아 두어 평균 동맥압(MAP)을 측정하고 대퇴 정맥에 놓아두어 약물을 정맥내 투여한다. 동물을 제한 장소에 놓아두고 의식을 되찾게 해준다. 30분 후에 자율적인 차단물을 투여한다(아트로핀 메틸 니트레이트, 3mg/kg 정맥내, 이어서 프로프라날롤 2mg/kg 정맥내). 1시간 후, 동물에게 비히클의 볼루스 주사액(0.5ml)을 주사한 다음, 30분 후에 ET-1(대조군, 1㎍/kg)을 정맥내 볼루스 투여한다. 이러한 챌린지로부터 회복시킨 후, 시험 화합물을 정맥내 볼루스 투여(0.5ml)한 다음, 30분 후에 ET-1로 재-챌린지한다. 결과는 대조군 ET-1 챌린지에 의해 유도된 억제제 반응과 비교된, 시험 화합물의 투여 후에 ET-1 유도된 억제제 반응의 억제율로서 나타낸다. 몇몇 경우에서는, 시험 화합물을 투여한지 90분 후에 세 번째 ET-1 챌린지를 투여한다.
G. 결과
1. 시험관내
ETA및 ETB수용체에 대한 앞서 실시예의 화합물 각각에 대한 IC50을 측정하였다. 이 화합물의 거의 모두가 ETA및 ETB수용체 중의 어느 하나 또는 둘 다에 대해 10μM 미만의 IC50를 갖는다. 많은 화합물이 약 10μM 미만의 IC50를 가지며 다른 화합물은 약 1μM 미만의 IC50를 가지고 몇몇 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50를 갖는다. 수많은 화합물이 ETB수용체에 대한 것보다 상당히 적은(10 내지 100배 이상), ETA수용체에 대한 IC50를 가지므로, ETA수용체에 대해 선택적이다. 다른 화합물은 ETB선택적이다.
2. 생체내
N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드와 같은 선택된 화합물을 고혈압에 걸린 랫트 모델에서 시험한 결과, 혈압을 저하시키는데 효과적인 것으로 나타났다.
당해 분야의 숙련인에게는 변형이 명백하기 때문에, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (82)

  1. 화학식 A의 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 A
    상기식에서,
    Ar1은 치환되지 않거나, 각각 H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴 및 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 12의 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    Ar2는또는
    [여기서, M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, C(O)O(여기서, n은 0 내지 2이고, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이다)이고, 더욱 바람직하게는 M은 (CH2)mC(O)(CH2)r, (CH2)mC(O)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, C(O)O이며;
    R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로
    (ⅰ) H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐 설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알키옥시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)x, -(CH2)x, (CH2)xN-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH; -(CH2)xCOOH-, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -COC(O)(CH2)xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M으로부터 선택되거나, 또는
    (ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는, R1, R2, R3, R4및 R5중의 둘 이상이 함께, 치환되지 않거나 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되는 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고 나머지 R1, R2, R3, R4및 R5가 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택되고;
    (a) R1및 R3이 알킬이고 R5가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), D, L 또는 라세미 아미노산, 리보즈 또는 헥소즈, O-글리코사이드, 설포닐 클로라이드, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16으로부터 선택되는 R20이면, R2및 R4는 H일 수 있는 경우,
    (b) M이 -CONHC(R12)(R16)이면, R1, R2, R3, R4및 R5는 모두 H일 수 있는 경우, 또는
    (c) M이 -COCHR6-이고, Ar1이 이속사졸릴이 아니며, R1이 알킬이고, R3과 R4가 알킬렌디옥시를 형성하면, R2및 R5는 H일 수 있는 경우 이외에는, R1, R2, R3, R4및 R5중의 4개 이상이 수소가 아니며;
    R38및 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬이며;
    R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 H, 메틸 또는 카복시메틸이고;
    X는 S, O 또는 NR11이고;
    R11은 탄소수 30 이하이고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15(여기서, n은 0 내지 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이고;
    R11및 R15는 치환되지 않거나 또는 각각 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Z는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16이며; R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH이며; R50은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 등의 치환체이고; R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다) 중에서 선택되며; R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고; R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있으며; R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다]이며,
    단, 상기 화합물은
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에틸)-2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-2,3,4-트리메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-2,3,4-트리메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-디메틸-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-디메틸-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시카보닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-카복실-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메탄설포닐-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노메틸-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-(2-하이드록시에틸)-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(6-메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-2-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-시아노-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-아세틸-3,4-(메틸렌디옥시)-6-메톡시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드; 및
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2,6-비스(시아노메틸)-3,4-(메틸렌디옥시)페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되지는 않는다.
  2. 제1항에 있어서, M이
    로부터 선택되는 화합물(여기서, R40은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, M이 C(O)CH2, C(O)NH, -CH=CH-, CH2CH2C(O)(CH)2, CH2CHC(O)CH2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, M이로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    상기식에서,
    Ar1은 치환되지 않거나, 각각 H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴 및 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 12 이하의 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    X는 S, O 또는 NH, 바람직하게는 S이며;
    R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
    R11및 R15는 치환되지 않거나 또는 각각 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Z는 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH이며;
    R50은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며;
    R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
    R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있으며;
    R11, R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    W는 =C(할로)2, -(CH2)x-, =N(저급 알킬), -C(O)-, =C(저급 알킬)2, -NH-, =NCOR16, -NHC(R12)(R16)-, =NCO2R16, -CH2- 또는 =CHR6이며;
    x는 각각 0 내지 3이다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 Ⅱa
    화학식 Ⅱb
    상기식에서,
    Ar1은 치환되지 않거나, 각각 H, NH2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알킬카보닐, 포밀, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 아릴카보닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 할로알킬, 할로아릴 및 카보닐(여기서, 아릴 및 알킬 부분은 치환되지 않거나 상기한 그룹 중의 어느 하나에 의해 치환되는 것으로서, 탄소수 약 1 내지 약 10 내지 12 이하의 직쇄 또는 측쇄이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴 그룹이고;
    R7은 R1이며;
    R8은 R3이고;
    R9는 R4이며;
    R10은 R5이다.
  7. 제6항에 있어서, R7, R8및 R10이 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  8. 제7항에 있어서, R7, R8및 R10이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 아릴인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  9. 제8항에 있어서, R7, R8및 R10이 메틸인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  10. 제6항에 있어서, R7, R8, R9및 R10이 시아노 그룹을 함유하지 않고 W가 -CH2-이 아닌 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  11. 제6항에 있어서,
    Ar1이 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일, 3-메톡시-2-피라지닐, 3,4-디메틸-5-이속사졸릴, 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴 또는 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴이고;
    W가 R9가 하이드록실인 경우 -NH-, =NCO2R16또는 -CH2-이며;
    R7, R8및 R10이 메틸이고;
    R9가 Z-치환 및 치환되지 않은 알킬, 하이드록실, 치환 및 치환되지 않은 알콕시, OC(O)R16, OCO2R16, NR12R16및 S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  12. 제11항에 있어서, R9가 메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시아세톡시, 2-하이드록시에톡시, N,N-디메틸티오카보닐옥시, N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 아세톡시, 하이드록시, 시아노메틸, 아세톡시메틸, 하이드록시메틸, 카복실메틸, 메탄설포닐아미노, N,N-디메틸아미노메틸, SO2NH2또는 메톡시카보닐메틸인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  13. 제11항에 있어서, R9가 시아노 그룹을 함유하지 않는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  14. 제11항에 있어서, R9가 메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시아세톡시, 2-하이드록시에톡시, N,N-디메틸티오카보닐옥시, N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 아세톡시메틸, 메톡시카보닐메틸, 하이드록시 및 아세톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  15. 제6항에 있어서,
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-피롤리디닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-메탄설포닐아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-카복시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(1-메틸-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-((R)-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-((S)-1-페닐-1-에틸아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  16. 제6항에 있어서,
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-메톡시카보닐메톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(2-하이드록시에톡시)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시)-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-(N,N-디메틸티오카보닐옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-디메틸아미노-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-피롤리디닐-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  17. 제1항에 있어서, Ar1이[여기서, RA및 RB는
    (ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  18. 제17항에 있어서, RA및 RB가 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아닌 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  19. 제1항에 있어서, 티오펜-3-설폰아미드인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  20. 제6항에 있어서, Ar1이[여기서, RA및 RB는
    (ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  21. 제20항에 있어서, RA및 RB가 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아닌 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  22. 제1항에 있어서, 티오펜-3-설폰아미드인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc, Ⅲd, Ⅲe 또는 Ⅲf의 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 Ⅲa
    화학식 Ⅲb
    화학식 Ⅲc
    화학식 Ⅲd
    화학식 Ⅲe
    화학식 Ⅲf
    상기식에서,
    X는 S, O 또는 NR11이고;
    G 및 R은 각각 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)x, -(CH2)x, (CH2)xN-저급 알킬, -(CH2)x-C(O)NH2, D-, L- 또는 라세미 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH; -(CH2)xCOOH-, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -COC(O)(CH2)xCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M으로부터 독립적으로 선택되며;
    R50은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    M은 H 또는 R50이며;
    R'는 수소, G 및 R로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 =C(할로)2, =N(H), -(CH2)x-, =N(저급 알킬), -C(O)-, =C(저급 알킬)2이며;
    x는 각각 독립적으로 0 내지 3이다.
  24. 제23항에 있어서, Ar1이 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 페닐 그룹인 설폰아미드.
  25. 제23항에 있어서, Ar1이 이속사졸릴인 설폰아미드.
  26. 제23항에 있어서, 아미노산이 L-Asp 또는 L-Glu이고 헥소즈가 D-만노즈이며, 헤테로아릴이 트리아졸릴이 되도록 R, G 및 R'가 선택되고 X가 S인 설폰아미드.
  27. 제25항에 있어서, 아미노산이 L-Asp 또는 L-Glu이고 헥소즈가 D-만노즈이며, 헤테로아릴이 트리아졸릴이 되도록 R, G 및 R'가 선택되고 X가 S인 설폰아미드.
  28. 제23항에 있어서, 아미노산이 L-Asp 또는 L-Glu이고 헥소즈가 D-만노즈이며, 헤테로아릴이 트리아졸릴이 되도록 R, G 및 R'가 선택되고 X가 S인 설폰아미드.
  29. 제25항에 있어서, 아미노산이 L-Asp 또는 L-Glu이고 헥소즈가 D-만노즈이며 헤테로아릴이 트리아졸릴이 되도록 R, G 및 R'가 선택되고, X가 S인 설폰아미드.
  30. 제23항에 있어서, W가 =CH2, =NH, =NCH3, =NCH2CH3, =C(CH3)2또는 CF2이고, G가 -CH3, -CN, -COCH3, -CH2CH3또는 -(CH2)xCO2H인 설폰아미드.
  31. 제24항에 있어서, W가 =CH2, =NH, -NCH3, =NCH2CH3, =C(CH3)2또는 CF2이고, G가 -CH3, -CN, -COCH3, -CH2CH3또는 -(CH2)xCO2H인 설폰아미드.
  32. 제25항에 있어서, W가 =CH2, =NH, -NCH3, =NCH2CH3, =C(CH3)2또는 CF2이고, G가 -CH3, -CN, -COCH3, -CH2CH3또는 -(CH2)xCO2H인 설폰아미드.
  33. 제23항에 있어서,
    N2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    메틸-2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세테이트;
    2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산;
    N2-(3-아세틸옥시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-디메틸아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    N2-(3-(4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조산;
    N-[3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조일]글루탐산;
    N-[3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸벤조일]아스파르트산;
    N-[2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세틸]글루탐산;
    N-[2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페닐)아세트산]아스파르트산;
    N2-(3-시아노-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    2-(3-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-2,4,6-트리메틸페녹시)아세트산;
    N2-(3-알킬설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-아릴설폰아미도-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-알킬설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-아릴설파모일-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-(2-피리딜메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-하이드라지노카보닐-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-아미노메틸-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    N2-(3-(D-만노피라노실옥시메틸)-2,4,6-트리메틸페닐)-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티오펜카복스아미드;
    5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-시아노-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-6-시아노-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    2-(5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔)-6-아세트산;
    5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-아세틸-6-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-6-아세틸-4-메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    5-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-7-시아노-4,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    6-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-5,7-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-카복실산;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-카복실산;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-시아노-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-아세틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-카복스아미도-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-아미노메틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    7-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴설파모일)-2-티에닐카복스아미도)-4-디메틸아미노메틸-5,6-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-시아노메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-아세톡시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드; 및
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-하이드록시메틸-2,4,6-트리메틸페닐아미노카보닐)티오펜-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  34. 제33항에 있어서, 나트륨 염인 화합물.
  35. 제23항에 있어서, Ar1이[여기서, RA및 RB는
    (ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  36. 제35항에 있어서, RA및 RB가 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아닌 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  37. 제23항에 있어서, 티오펜-3-설폰아미드인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  38. 제1항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 Ⅳa
    화학식 Ⅳb
    상기식에서,
    Ar1은 앞서 정의된 바와 같은데, 단 R6이 H이면, Ar1은 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴, 4-클로로-5-메틸-3-이속사졸릴 또는 3,4-디메틸-5-이속사졸릴이 아니고;
    R6은 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이다.
  39. 제38항에 있어서, Ar1이 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 또는 2-메톡시-3-피라지닐이고, R6이 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  40. 제38항에 있어서, R6이 메틸 또는 카복시메틸인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  41. 제38항에 있어서, Ar1이[여기서, RA및 RB는
    (ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  42. 제41항에 있어서, RA및 RB가 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아닌 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  43. 제38항에 있어서, 티오펜-3-설폰아미드인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  44. 제38항에 있어서,
    N-(벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일)-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-2-피라지닐)-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐아세틸)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로파노일)티오펜-3-설폰아미드;
    N-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)-2-(3-카복실-(2-메틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)프로파노일)티오펜-3-설폰아미드; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  45. 제44항에 있어서, 나트륨 염인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 화학식 Ⅴa 또는 Ⅴb의 화합물인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
    화학식 Ⅴa
    화학식 Ⅴb
    상기식에서,
    W는 -NH-이고;
    R20은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), D, L 또는 라세미 아미노산, 리보즈 또는 헥소즈, O-글리코사이드, 설포닐 클로라이드, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
    R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며;
    R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고;
    R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중에서 어떠한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  47. 제46항에 있어서, Ar1이[여기서, RA및 RB는
    (ⅰ) 각각 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 1 내지 약 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것으로서, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고, 아릴 부분은 약 4 내지 약 16개의 탄소 원자를 함유한다)로부터 각각 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나;
    (ⅱ) RA및 RB는 함께, -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나; 또는
    (ⅲ) RA및 RB는 함께 1,3-부타디에닐을 형성한다]인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  48. 제47항에 있어서, RA및 RB가 각각 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 또는 H로부터 독립적으로 선택되는데, 단 RB는 할라이드가 아닌 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  49. 제1항에 있어서, 티오펜-3-설폰아미드인 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  50. 제36항에 있어서, Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고, W가 -NH-이며, R20이 CONH2, COOH 또는 페닐인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  51. 제1항에 있어서, N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메 틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  52. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 나트륨 염인 화합물.
  53. 약제학적으로 허용되는 담체 속에, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 단일 용량 또는 수회분 용량 투여용으로 제형화되는 조성물.
  55. 설폰아미드 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 또는 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 사용됨을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료; 및 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 효과적인, 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르를 포함하는 제품.
  56. 엔도텔린 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키기에 충분히 유효한 양의, 제43항에 따르는 약제학적 조성물을 피검자에게 투여함을 포함하여, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법.
  57. 제53항에 있어서, 질환이 고혈압, 심혈관성 질환, 천식, 폐고혈압증, 염증성 질환, 안과 질환, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 위장 질환, 신부전증, 면역억제제 매개된 신장 혈관수축, 에리트로포이에틴 매개된 혈관수축 내독소 쇽, 폐고혈압증, 아나필락시성 쇽 및 출혈성 쇽으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 질환이 천식 및 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  59. 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 이와 동시에 또는 접촉시킨 후에, 당해 수용체를 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르와 접촉시킴을 포함하여, 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법.
  60. 엔도텔린 수용체를 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르와 접촉시킴을 포함하여, 엔도텔린 수용체 매개된 활성을 변화시키는 방법.
  61. 제53항에 있어서, 당을 함유하는 인산나트륨 완충 용액 및 당해 용액 내에 용해된 제1항에 따르는 설폰아미드를 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 설폰아미드가 알칼리 금속인 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  63. 제1항에 따르는 화합물의 염을 포함하는 동결건조된 산제.
  64. 제63항에 있어서,
    (a) 설폰아미드 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 당 또는 탄수화물을 함유하는 인산나트륨 완충 용액에 용해시키는 단계;
    (b) 이렇게 하여 생성된 용액을 멸균성 여과시키는 단계; 및
    (c) 여과된 용액을 표준 조건하에서 동결건조시켜 멸균성 산제를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 동결건조된 산제.
  65. 제64항에 있어서, 당 또는 탄수화물이 덱스트로즈를 함유하는 산제.
  66. 설폰아미드 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 또는 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 사용된다는 것을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료; 및 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는데 효과적인, 제63항에 따르는 산제를 포함하는 제품.
  67. 제1항에 있어서, Ar1이 당해 설폰아미드가 제62항에서 정의된 바와 같이 되도록 선택되고, 단 Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -NH-인 경우,
    (a) R1, R3및 R5가 메틸이고 R4가 H이면, R2는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 2-하이드록시에틸이 아니고;
    (b) R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R1이 메톡시 또는 메틸이고, R2와 R3이 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5가 메틸, 시아노, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, R1이 메틸인 경우에 메톡시가 아니며;
    (c) R1이 시아노 또는 아세틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5은 메틸 또는 메톡시가 아니고;
    (d) R1이 시아노메틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하고 R4가 H이면, R5는 시아노메틸이 아닌, 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 에스테르.
  68. 제67항에 있어서, Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -CH2-이 경우,
    (a) R1, R3및 R5가 메틸이고 R4가 H이면, R2는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 2-하이드록시에틸이 아니고;
    (b) R2와 R3이 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R1이 메톡시이거나, R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R1이 메틸이고 R4가 H이면, R5가 (ⅰ) 메틸, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, 부가적으로 (ⅱ) R1이 메틸인 경우에는 메톡시 또는 시아노가 아니며, (ⅲ) R1이 메톡시이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에는 시아노가 아니며;
    (c) R1이 시아노 또는 아세틸이고 R2와 R3이 함께 메틸렌디옥시를 형성하며 R4가 H이면, R5은 메틸 또는 메톡시가 아닌, 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 에스테르.
  69. 제1항에 있어서, Ar1이 4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴이고 W가 -NH-인 경우,
    (a) R7, R8및 R10이 메틸이면, R9는 시아노메틸, 하이드록시메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐 또는 2-하이드록시에틸이 아니고;
    (b) R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 경우에 R10이 메톡시 또는 메틸이고, R8와 R9가 메톡시이거나 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7이 메틸, 시아노, 아세틸, 메톡시카보닐, 카복실, 메탄설포닐, 시아노메틸 또는 2-하이드록시에틸이 아니고, R10이 메틸인 경우에 메톡시가 아니며;
    (c) R10이 시아노 또는 아세틸이고 R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니고;
    (d) R10이 시아노메틸이고 R8와 R9가 함께 메틸렌디옥시를 형성하면, R7는 시아노메틸이 아니며;
    추가로, W가 -NHC(R12)(R16)-인 경우에 R7, R8, R9및 R10이 H일 수 있는 설폰아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 에스테르.
  70. 제63항에 따르는 약제학적 제형을 함유하는 멸균성 바이알을 포함하는 배합제.
  71. 제70항에 있어서, 멸균성 바이알이 일정량의 단일 용량 투여용 산제를 함유하는 배합제.
  72. 제102항에 있어서, 멸균성 바이알이 일정량의 주사용 멸균수를 함유하고; 설폰아미드 나트륨 염의 최종 농도가 약 1 내지 250mg/ml인 배합제.
  73. 제53항에 있어서, 정제 또는 캡슐제로서 제형화되는 약제학적 조성물.
  74. 제72항에 있어서, 화합물이 N2-(3-하이드록시-2,4,6-트리메틸)페닐-3-(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)설파모일-2-티오펜카복스아미드인 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 장용제피(enteric coating)를 추가로 포함하는 조성물.
  76. 제73항에 있어서, 장용제피가 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 피마자유, 에틸 셀룰로즈 슈도라텍스, 페닐 살리실레이트, n-부틸 스테아레이트, 스테아르산 및 카누바 왁스로부터 선택되는 조성물.
  77. 제1항에 있어서, Ar1이 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐 및 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  78. 제6항에 있어서, Ar1이 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아졸릴, 피리미디닐 및 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  79. 제6항에 있어서, Ar1이 치환되거나 치환되지 않은 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 그룹이고 치환체가 H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 다른 방향족 그룹인 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  80. 제1항에 있어서, Ar1이 치환되거나 치환되지 않은 3- 또는 5-이속사졸릴, 벤조-1,2,7-티아디아졸-4-일, 2-피라지닐 또는 벤조-1,2,7-옥사디아졸-4-일 그룹이고 치환체가 H, NH2, 할라이드, CH3, CH3O 또는 다른 방향족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R11이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고; R6이 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르.
  81. 엔도텔린 매개된 질환 치료용 약제를 제형화하기 위한, 제1항에 따르는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르의 용도.
  82. 엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위한, 제1항에 따르는 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 에스테르의 용도.
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