JPS6335629B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
本発明は、ヒスタミンＨ―２拮抗質の中間体で
あるグアニジン誘導体に関する。 動物体内で天然産生する生理学的に活性な化合
物ヒスタミンがその作用経路において、少なくと
も２種の明瞭なかつ別々の型である特定の特異性
受容体と合し得ることは自明である。最初のもの
はＨ―１受容体と呼ばれ〔アツシユ（Ash）及び
シルド（Schild）著、“ブリテツシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・エンド・セモテラ
ピー”（Brit.J.Pharmac.，）27巻、427頁（1966
年）〕かつヒスタミンのこの受容体での作用はメ
ピラミンのような古典的な“抗ヒスタミン”剤に
より遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミ
ン受容体はＨ―２受容体と呼ばれ〔ブラツク
（Black〕及びその他共著、“ネイチヤー”
（Nature）、236巻、385頁（1972年）〕かつヒスタ
ミンのこの受容体での作用はシメチジンのような
薬剤により遮断される。Ｈ―２受容体で行なわれ
るヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分泌
の阻止であり、それ故この特性を有する化合物が
消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起されるか或い
は病勢悪化する他の症状の治療に有用であること
は知られている。 英国特許第1338169号明細書及び同第1397436号
明細書には、４―位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ―シアノ
グアニジンが結合している、イミダゾール及びチ
アゾール誘導体であるヒスタミンＨ―２受容体拮
抗質が記載されている。 特開昭53−147069号公報に、殊に式： 〔式中Ｘは硫黄原子を表わし； Ｙは酸素―又は硫黄原子、直接結合、メチレン
基又はスルフイニル基もしくはシス―又はトラン
ス―ビニレン基であり； ｍは１でありかつｎは１〜４であり、但しＹが
酸素原子又はスルフイニル基である場合にはｎは
２〜４だあり； R1は水素原子であり； R2は水素原子又は炭素原子１〜４個のアルキ
ル基であり； Ａは３，４―ジオキソシクロブテン―１，２―
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素―又は硫
黄原子もしくは式：NCN，NNO2，CHNO2，
NCONH2，Ｃ（CN）2、NCOR3，NCO2R3，
NSO2R3又はNR4の基であり、その際にR3は炭素
原子１〜６個のアルキル基又は炭素原子６〜12個
のアリール基でありかつR4は水素原子又は炭素
原子１〜６個のアルキル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原
子３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキ
シ）アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭
素原子３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原
子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒
素原子から離れている炭素原子３〜10個のアルキ
ルアミノアルキル基又は窒素原子が炭素原子少な
くとも２個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子４〜10個のジアルキルアミノアルキ
ル基である）の基である〕のグアニジン誘導体又
はその製薬学的に許容される酸付加塩であるヒス
タミンＨ―２受容体拮抗質が記載されている。 本発明は式のグアニジン誘導体を製造するた
めの中間体に関する。それ故、本発明により式
： ［式中R2は前記のものを表わす］の中間体又
はその酸付加塩が得られる。 前記式中及び本明細書全体にわたつて、一つ
の側鎖中の二重結合は特定の位置に装入されてい
るが、種々の互変異性形が可能であり、本発明が
そのような互変異性形を、本発明による化合物に
よつてもまたその製法によつてもその範囲内に包
含することは明らかである。 R2がアルキル基である場合にその有利なもの
はメチル基又はｎ―ブチル基である。 例えば、式のグアニジン誘導体の好適な酸付
加塩は塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
酢酸、クエン酸又はマレイン酸で形成される塩で
ある。 殊に優れている化合物は、R2が水素原子であ
る式の化合物である。 式の化合物は、式： ClCH2COCH2Clの１，３―ジクロロアセトン
を式： ［式中R2は前記のものを表わす］の化合物と、
例えば後記の例１及び２に記載のように反応させ
ることにより生成することができる。 式の優れた化合物の生成はアミジノチオ尿素
をアセトン中で１，３―ジクロロアセトンと反応
させることにより行なう。 前記のように、本発明によるグアニジン誘導体
を中間体として使用して製造される前記の特開昭
53−147069号公報に記載の式に包含されるグア
ニジン誘導体はヒスタミンＨ―２拮抗質であり、
温血動物中の胃酸の分泌を阻止し、それ故消化性
潰瘍、及び胃液酸度により惹起されるか又は病勢
悪化する他の症状、外傷によるストレス性潰瘍及
び胃腸出血を含めてそれらの治療に有用である。 ヒスタミンＨ―２拮抗作用は標準試験により、
たとえばヒスタミンにより誘発されたモルモツト
の自発性摶働右心房の周期変更陽性作用に対する
応答を阻止する式の化合物の特性又はヒスタミ
ンにより誘発された犬の胃粘膜から得られた遊離
細胞懸濁液中の環状AMP（ホスホジエステラーゼ
抑制因子の存在において）レベルの増加を阻止す
るその特性により確認することができる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を、酸素を飽和した（O295
％；CO25％）クレブス・ハンゼライト緩衝液
（PH7.4）を含有する恒温調節した（30℃）組織浴
（25ml）中に張力１ｇ（同長性）で懸垂させる。
組織を１時間にわたつて安定化させ、その間２〜
４回洗浄する。各収縮はフオース・デイスプレイ
メント・トランスジユーサ（force―
displacement transducer）によりストレイン・
ゲージ・カプラーを通して記録し、かつ瞬間変化
速度はカルジオタコメータで追跡する。ヒスタミ
ン1μMに対する対照応答は、組織を３回洗いか
つ基本変化速度にたいして再び平衡化させた後で
得られる。15分間の再平衡化後に、試験化合物を
所望の最終濃度に加える。この化合物を添加して
から10分後にヒスタミン（1μM）を再び加えか
つ拮抗質の存在におけるヒスタミンに対する応答
をヒスタミン対照応答と比較する。その結果はヒ
スタミン対照応答のパーセントとして表わす。そ
の後、Ｈ―２拮抗質の明らかな解離定数を標準法
で測定する。 ２―グアジノ―４―［２―（２―シアノ―３―
メチルグアニジノ）エチルスルフイニルメチル］
チアゾールを除いて、式の化合物はすべてモル
モツト心房試験に関して10μMの浴濃度で又はそ
れ以下で活性であり、かつ更に活性な化合物はこ
の濃度で応答の完全な阻止を呈する。 次の表は、モルモツト心房試験に関する本発
明による化合物の結果を示し、その結果は、特別
な浴濃度でヒスタミン調節応答のパーセントとし
て及び／又はヒスタミンＨ―２拮抗質の明らかな
解離定数（Kp）として表わす。
あるグアニジン誘導体に関する。 動物体内で天然産生する生理学的に活性な化合
物ヒスタミンがその作用経路において、少なくと
も２種の明瞭なかつ別々の型である特定の特異性
受容体と合し得ることは自明である。最初のもの
はＨ―１受容体と呼ばれ〔アツシユ（Ash）及び
シルド（Schild）著、“ブリテツシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアーマコロジー・エンド・セモテラ
ピー”（Brit.J.Pharmac.，）27巻、427頁（1966
年）〕かつヒスタミンのこの受容体での作用はメ
ピラミンのような古典的な“抗ヒスタミン”剤に
より遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミ
ン受容体はＨ―２受容体と呼ばれ〔ブラツク
（Black〕及びその他共著、“ネイチヤー”
（Nature）、236巻、385頁（1972年）〕かつヒスタ
ミンのこの受容体での作用はシメチジンのような
薬剤により遮断される。Ｈ―２受容体で行なわれ
るヒスタミン作用の遮断の結果の１つが胃酸分泌
の阻止であり、それ故この特性を有する化合物が
消化性潰瘍及び胃液酸度により惹起されるか或い
は病勢悪化する他の症状の治療に有用であること
は知られている。 英国特許第1338169号明細書及び同第1397436号
明細書には、４―位に側鎖を有し、その末端に例
えば尿素、チオ尿素、グアニジン又はＮ―シアノ
グアニジンが結合している、イミダゾール及びチ
アゾール誘導体であるヒスタミンＨ―２受容体拮
抗質が記載されている。 特開昭53−147069号公報に、殊に式： 〔式中Ｘは硫黄原子を表わし； Ｙは酸素―又は硫黄原子、直接結合、メチレン
基又はスルフイニル基もしくはシス―又はトラン
ス―ビニレン基であり； ｍは１でありかつｎは１〜４であり、但しＹが
酸素原子又はスルフイニル基である場合にはｎは
２〜４だあり； R1は水素原子であり； R2は水素原子又は炭素原子１〜４個のアルキ
ル基であり； Ａは３，４―ジオキソシクロブテン―１，２―
ジイル基又は式：Ｃ＝Ｚ（式中Ｚは酸素―又は硫
黄原子もしくは式：NCN，NNO2，CHNO2，
NCONH2，Ｃ（CN）2、NCOR3，NCO2R3，
NSO2R3又はNR4の基であり、その際にR3は炭素
原子１〜６個のアルキル基又は炭素原子６〜12個
のアリール基でありかつR4は水素原子又は炭素
原子１〜６個のアルキル基である）の基であり； Ｂは炭素原子１〜６個のアルコキシ基又はアル
キルチオ基もしくは式：NR5R6（式中同じか又は
異なつていてよいR5及びR6は水素原子、炭素原
子１〜10個のアルキル基、二重結合が炭素原子少
なくとも１個によりNR5R6の窒素原子から離れ
ている炭素原子３〜10個のアルケニル基、炭素原
子３〜８個のシクロアルキル基、酸素原子が炭素
原子少なくとも２個によりNR5R6の窒素原子か
ら離れている炭素原子２〜６個の（第一ヒドロキ
シ）アルキル基、酸素原子が炭素原子少なくとも
２個によりNR5R6の窒素原子から離れている炭
素原子３〜10個のアルコキシアルキル基、窒素原
子が炭素原子少なくとも２個によりNR5R6の窒
素原子から離れている炭素原子３〜10個のアルキ
ルアミノアルキル基又は窒素原子が炭素原子少な
くとも２個によりNR5R6の窒素原子から離れて
いる炭素原子４〜10個のジアルキルアミノアルキ
ル基である）の基である〕のグアニジン誘導体又
はその製薬学的に許容される酸付加塩であるヒス
タミンＨ―２受容体拮抗質が記載されている。 本発明は式のグアニジン誘導体を製造するた
めの中間体に関する。それ故、本発明により式
： ［式中R2は前記のものを表わす］の中間体又
はその酸付加塩が得られる。 前記式中及び本明細書全体にわたつて、一つ
の側鎖中の二重結合は特定の位置に装入されてい
るが、種々の互変異性形が可能であり、本発明が
そのような互変異性形を、本発明による化合物に
よつてもまたその製法によつてもその範囲内に包
含することは明らかである。 R2がアルキル基である場合にその有利なもの
はメチル基又はｎ―ブチル基である。 例えば、式のグアニジン誘導体の好適な酸付
加塩は塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
酢酸、クエン酸又はマレイン酸で形成される塩で
ある。 殊に優れている化合物は、R2が水素原子であ
る式の化合物である。 式の化合物は、式： ClCH2COCH2Clの１，３―ジクロロアセトン
を式： ［式中R2は前記のものを表わす］の化合物と、
例えば後記の例１及び２に記載のように反応させ
ることにより生成することができる。 式の優れた化合物の生成はアミジノチオ尿素
をアセトン中で１，３―ジクロロアセトンと反応
させることにより行なう。 前記のように、本発明によるグアニジン誘導体
を中間体として使用して製造される前記の特開昭
53−147069号公報に記載の式に包含されるグア
ニジン誘導体はヒスタミンＨ―２拮抗質であり、
温血動物中の胃酸の分泌を阻止し、それ故消化性
潰瘍、及び胃液酸度により惹起されるか又は病勢
悪化する他の症状、外傷によるストレス性潰瘍及
び胃腸出血を含めてそれらの治療に有用である。 ヒスタミンＨ―２拮抗作用は標準試験により、
たとえばヒスタミンにより誘発されたモルモツト
の自発性摶働右心房の周期変更陽性作用に対する
応答を阻止する式の化合物の特性又はヒスタミ
ンにより誘発された犬の胃粘膜から得られた遊離
細胞懸濁液中の環状AMP（ホスホジエステラーゼ
抑制因子の存在において）レベルの増加を阻止す
るその特性により確認することができる。 モルモツト心房試験は次のように実施する： モルモツト右心房を、酸素を飽和した（O295
％；CO25％）クレブス・ハンゼライト緩衝液
（PH7.4）を含有する恒温調節した（30℃）組織浴
（25ml）中に張力１ｇ（同長性）で懸垂させる。
組織を１時間にわたつて安定化させ、その間２〜
４回洗浄する。各収縮はフオース・デイスプレイ
メント・トランスジユーサ（force―
displacement transducer）によりストレイン・
ゲージ・カプラーを通して記録し、かつ瞬間変化
速度はカルジオタコメータで追跡する。ヒスタミ
ン1μMに対する対照応答は、組織を３回洗いか
つ基本変化速度にたいして再び平衡化させた後で
得られる。15分間の再平衡化後に、試験化合物を
所望の最終濃度に加える。この化合物を添加して
から10分後にヒスタミン（1μM）を再び加えか
つ拮抗質の存在におけるヒスタミンに対する応答
をヒスタミン対照応答と比較する。その結果はヒ
スタミン対照応答のパーセントとして表わす。そ
の後、Ｈ―２拮抗質の明らかな解離定数を標準法
で測定する。 ２―グアジノ―４―［２―（２―シアノ―３―
メチルグアニジノ）エチルスルフイニルメチル］
チアゾールを除いて、式の化合物はすべてモル
モツト心房試験に関して10μMの浴濃度で又はそ
れ以下で活性であり、かつ更に活性な化合物はこ
の濃度で応答の完全な阻止を呈する。 次の表は、モルモツト心房試験に関する本発
明による化合物の結果を示し、その結果は、特別
な浴濃度でヒスタミン調節応答のパーセントとし
て及び／又はヒスタミンＨ―２拮抗質の明らかな
解離定数（Kp）として表わす。
【表】
【表】
胃酸分泌の阻止は標準試験で、例えば静脈内、
胃内又は経口的に投与した場合に、胃瘻形成しか
つ胃腺分泌が分泌促進剤、例えばペンタガストリ
ン又はヒスタミンの投与により刺激される例えば
ラツト、ネコ、イヌの酸性胃液の分泌を阻止する
式の化合物の能力により確認することができ
る。 イヌの試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純粋ブレツト・ビーグル
（９〜12Kg）を任意量の水で１晩絶食させる。実
験の間、イヌは立つている状態で軽く拘束する。
静脈内経路による試験化合物を研究する際に、瘻
管を開き、かつ30分間基礎分泌の不在を確認した
後で食塩中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5μモル／
Kg／時間又はペンタガストリン2μモル／Kl／時
間）の連続的な静脈内注入（15ml／時間）を開始
する。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料の要
領を測定しかつその１mlを0.1N―NaOHを用い
て中和滴定して酸濃度を測定する。分泌のプラト
ーに達したら（１〜２時間）、試験化合物を食塩
液で静脈内に投与しかつ分泌促進剤の注入を断続
せずに続けて２〜３時間胃酸試料を捕集する。 胃内経路により試験化合物を試験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認しかつ水中
の0.5％Ｗ／Ｖ―ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及び0.1W／Ｖ“ツイーン（Tween）”80
（Tweenは登録商標）25ml中に含有される試験化
合物を瘻管投与栓を介して胃中に点滴注入する。
１時間後に、瘻管を再開しかつ前記のような分泌
促進剤の静脈内注入を直ちに開始する。胃酸試料
を前記のように測定しかつプラトーへの酸分泌の
アプローチを、胃内に投与用賦形剤だけを投与す
る対照動物と比較する。 経口による試験化合物の研究では、それをゼラ
チンカプセルで水15mlで流し込んで投与する。１
時間後に、瘻管を開きかつ分泌促進剤の静脈内注
入を直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測
定しかつプラトーへの酸分泌のアプローチを未投
与の対照動物のそれと比較する。 次の表は、胃瘻のイヌの試験に関する式の
化合物の結果を示す。すべての化合物が記載の用
量及び投与経路を使つて活性であることが明らか
になつた。
胃内又は経口的に投与した場合に、胃瘻形成しか
つ胃腺分泌が分泌促進剤、例えばペンタガストリ
ン又はヒスタミンの投与により刺激される例えば
ラツト、ネコ、イヌの酸性胃液の分泌を阻止する
式の化合物の能力により確認することができ
る。 イヌの試験は次のように実施する： 慢性胃瘻を有する雌の純粋ブレツト・ビーグル
（９〜12Kg）を任意量の水で１晩絶食させる。実
験の間、イヌは立つている状態で軽く拘束する。
静脈内経路による試験化合物を研究する際に、瘻
管を開き、かつ30分間基礎分泌の不在を確認した
後で食塩中の分泌促進剤（ヒスタミン0.5μモル／
Kg／時間又はペンタガストリン2μモル／Kl／時
間）の連続的な静脈内注入（15ml／時間）を開始
する。胃酸試料を15分毎に捕集する。各試料の要
領を測定しかつその１mlを0.1N―NaOHを用い
て中和滴定して酸濃度を測定する。分泌のプラト
ーに達したら（１〜２時間）、試験化合物を食塩
液で静脈内に投与しかつ分泌促進剤の注入を断続
せずに続けて２〜３時間胃酸試料を捕集する。 胃内経路により試験化合物を試験する場合、30
分間にわたる基礎分泌の不存在を確認しかつ水中
の0.5％Ｗ／Ｖ―ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及び0.1W／Ｖ“ツイーン（Tween）”80
（Tweenは登録商標）25ml中に含有される試験化
合物を瘻管投与栓を介して胃中に点滴注入する。
１時間後に、瘻管を再開しかつ前記のような分泌
促進剤の静脈内注入を直ちに開始する。胃酸試料
を前記のように測定しかつプラトーへの酸分泌の
アプローチを、胃内に投与用賦形剤だけを投与す
る対照動物と比較する。 経口による試験化合物の研究では、それをゼラ
チンカプセルで水15mlで流し込んで投与する。１
時間後に、瘻管を開きかつ分泌促進剤の静脈内注
入を直ちに開始する。胃酸試料を前記のように測
定しかつプラトーへの酸分泌のアプローチを未投
与の対照動物のそれと比較する。 次の表は、胃瘻のイヌの試験に関する式の
化合物の結果を示す。すべての化合物が記載の用
量及び投与経路を使つて活性であることが明らか
になつた。
【表】
【表】
１つの例を除いてすべてにおいて心房試験で得
られた結果はイヌの試験において活性の兆を示
す。例外は２―グアニジノ―４―［２―（２―シ
アノ―３―メチルグアニジノ）エチルスルフイニ
ルメチル］チアゾールであり、これは心房試験で
10μMで不活性であるが、胃内投与する場合には
イヌの試験で酸分泌を阻止する。この生体内活性
は代謝的変換によるものであり得る。 次に本発明を実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ アセトン（75ml）中のアミジノチオ尿素（16.8
ｇ）の懸濁液をアセトン（60ml）中の１，３―ジ
クロルアセトン（18ｇ）で処理した。弱い発熱が
ありかつ次第にその結晶性懸濁液は微細な白色の
固体に変化した。室温で１晩撹拌した後で、固体
を濾取しかつアセトンで洗浄した。エタノールか
らの結晶により２―グアニジノ―４―クロルメチ
ルチアゾールヒドロクロリド（m.p.191〜193℃）
が得られた。 本例の前記化合物を中間体として使用して、ヒ
スタミンＨ―２受容体拮抗質の製造について記載
する。 エタノール（40ml）中の２―アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（4.52ｇ）の溶液を少量ずつ
エタノール（60ml）中のナトリウムエトキシド
（ナトリウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素
雰囲気下に加えた。０℃で２時間撹拌後、エタノ
ール（35ml）中の２―グアニジノ―４―クロルメ
チルチアゾールヒドロクロリド（4.54ｇ）の溶液
を、温度を０〜２℃に保持しながら15分間にわた
つて摘加した。添加が完結した後で、反応混合物
を室温で16時間撹拌し、濾過しかつ濾液を濃塩酸
で酸性にした。放置すると、２―グアニジノ―４
―［（２―アミノエチル）チオメチル］チアゾー
ルヒドロクロリドが白色結晶体（4.56ｇ）として
沈澱した；m.p.268〜270℃（分解）。 メタノール（300ml）中の２―グアニジノ―４
―［（２―アミノエチル）チオメチル］チアゾー
ルヒドロクロリド（9.12ｇ）の懸濁液をトリエチ
ルアミン（6.06ｇ）で処理して澄明な薄黄色溶液
を生成した。ジメチル（シアノイミド）ジチオカ
ルボネート（4.38ｇ）を加えかつ溶液を１晩室温
で撹拌した。混合物を水中に注ぎかつ酢酸エチル
で抽出して黄色ゴム状物を生成した。アセトンで
擦ると２―グアニジノ―４―［２―（３―シアノ
―２―メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル］チオゾール（7.3ｇ）がピンク色の固体（m.
p.146〜148℃）として得られた。 例 ２ アセトン（10ml）中の１，３―ジクロルアセト
ン（3.02ｇ）の溶液をアセトン（25ml）中の（Ｎ
―ｎ―ブチルアミジノ）チオ尿素（4.04ｇ）の撹
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶
液を３日間撹拌し、氷中で冷却しかつ沈澱した固
体を濾取しかつアセトンで洗うと２―（２―ｎ―
ブチルグアニジノ）―４―クロルメチルチアゾー
ルヒドロクロリドが得られた。 この生成物は、次のような２―（２―ｎ―ブチ
ルグアニジノ）―４―［２―（３―メチルチオウ
レイド）エチルチオメチル］チアゾールへの変換
により特定される： エタノール（30ml）中の２―アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（1.85ｇ）の溶液をエタノー
ル（50ml）中のナトリウム（0.90ｇ）の撹拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノール（50ml）中
の２―（２―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―クロ
ルメチルチアゾールヒドロクロリド（2.20ｇ）の
溶液をその混合物に滴加し、その後それを室温に
加温しながら３時間撹拌した。その後、濃塩酸
（５ml）及び水（15ml）の混合液を加えかつ混合
物を蒸発乾固させた。残留ゴム状固体を沸騰エタ
ノール（３×20ml）で抽出しかつ残留白色固体を
除いた。合したエタノール性抽出液を濾過しかつ
濾液を蒸発乾固させると、２―（２―ｎ―ブチル
グアニジノ）―４―（２―アミノエチル）チオメ
チルチアゾールヒドロクロリドが濃ゴム状物とし
て得られ、これを更に精製せずに使用した。 ２―（２―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―（２
―アミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロク
ロリド（1.10ｇ）、メチルイソチオシアネート
（0.70ｇ）、トリエチルアミン（0.90ｇ）及びメタ
ノール（５ml）からの混合物を室温で４時間撹拌
した。その後水（25ml）で稀釈し、酢酸エチル
（２×25ml）で抽出しかつ合した抽出物を水（50
ml）で洗つた。有機層を1N―塩酸（２×25ml）
で抽出し、合した水層を酢酸エチル（25ml）で洗
いかつアンモニア水の添加により塩基性にした。
生成エマルジヨンを酢酸エチルで抽出しかつ抽出
物を水で洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。それを濾過しかつ蒸発乾固させると２―（２
―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―［２―（３―メ
チルチオウレイド）エチルチオメチル］チアゾー
ルが褐色のゴム状物として得られた。内標準とし
てテトラメチルシランを使つてd6ジメチルスルホ
キシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性
（δ）を有していた：0.6〜1.5（7H、多重線）；2.5
（2H、多重線）；2.75（3H、三重線）；３〜3.5
（4H、多重線）；3.55（2H、一重線）；6.45（1H、
一重線）；6.7〜7.6（広幅多重線）。
られた結果はイヌの試験において活性の兆を示
す。例外は２―グアニジノ―４―［２―（２―シ
アノ―３―メチルグアニジノ）エチルスルフイニ
ルメチル］チアゾールであり、これは心房試験で
10μMで不活性であるが、胃内投与する場合には
イヌの試験で酸分泌を阻止する。この生体内活性
は代謝的変換によるものであり得る。 次に本発明を実施例により詳説するが、これに
限定されるものではない。 例 １ アセトン（75ml）中のアミジノチオ尿素（16.8
ｇ）の懸濁液をアセトン（60ml）中の１，３―ジ
クロルアセトン（18ｇ）で処理した。弱い発熱が
ありかつ次第にその結晶性懸濁液は微細な白色の
固体に変化した。室温で１晩撹拌した後で、固体
を濾取しかつアセトンで洗浄した。エタノールか
らの結晶により２―グアニジノ―４―クロルメチ
ルチアゾールヒドロクロリド（m.p.191〜193℃）
が得られた。 本例の前記化合物を中間体として使用して、ヒ
スタミンＨ―２受容体拮抗質の製造について記載
する。 エタノール（40ml）中の２―アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（4.52ｇ）の溶液を少量ずつ
エタノール（60ml）中のナトリウムエトキシド
（ナトリウム２ｇから生成）の溶液に０℃で窒素
雰囲気下に加えた。０℃で２時間撹拌後、エタノ
ール（35ml）中の２―グアニジノ―４―クロルメ
チルチアゾールヒドロクロリド（4.54ｇ）の溶液
を、温度を０〜２℃に保持しながら15分間にわた
つて摘加した。添加が完結した後で、反応混合物
を室温で16時間撹拌し、濾過しかつ濾液を濃塩酸
で酸性にした。放置すると、２―グアニジノ―４
―［（２―アミノエチル）チオメチル］チアゾー
ルヒドロクロリドが白色結晶体（4.56ｇ）として
沈澱した；m.p.268〜270℃（分解）。 メタノール（300ml）中の２―グアニジノ―４
―［（２―アミノエチル）チオメチル］チアゾー
ルヒドロクロリド（9.12ｇ）の懸濁液をトリエチ
ルアミン（6.06ｇ）で処理して澄明な薄黄色溶液
を生成した。ジメチル（シアノイミド）ジチオカ
ルボネート（4.38ｇ）を加えかつ溶液を１晩室温
で撹拌した。混合物を水中に注ぎかつ酢酸エチル
で抽出して黄色ゴム状物を生成した。アセトンで
擦ると２―グアニジノ―４―［２―（３―シアノ
―２―メチルイソチオウレイド）エチルチオメチ
ル］チオゾール（7.3ｇ）がピンク色の固体（m.
p.146〜148℃）として得られた。 例 ２ アセトン（10ml）中の１，３―ジクロルアセト
ン（3.02ｇ）の溶液をアセトン（25ml）中の（Ｎ
―ｎ―ブチルアミジノ）チオ尿素（4.04ｇ）の撹
拌懸濁液に室温で加えた。生じる澄明な薄黄色溶
液を３日間撹拌し、氷中で冷却しかつ沈澱した固
体を濾取しかつアセトンで洗うと２―（２―ｎ―
ブチルグアニジノ）―４―クロルメチルチアゾー
ルヒドロクロリドが得られた。 この生成物は、次のような２―（２―ｎ―ブチ
ルグアニジノ）―４―［２―（３―メチルチオウ
レイド）エチルチオメチル］チアゾールへの変換
により特定される： エタノール（30ml）中の２―アミノエタンチオ
ールヒドロクロリド（1.85ｇ）の溶液をエタノー
ル（50ml）中のナトリウム（0.90ｇ）の撹拌溶液
に窒素雰囲気下に加えた。エタノール（50ml）中
の２―（２―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―クロ
ルメチルチアゾールヒドロクロリド（2.20ｇ）の
溶液をその混合物に滴加し、その後それを室温に
加温しながら３時間撹拌した。その後、濃塩酸
（５ml）及び水（15ml）の混合液を加えかつ混合
物を蒸発乾固させた。残留ゴム状固体を沸騰エタ
ノール（３×20ml）で抽出しかつ残留白色固体を
除いた。合したエタノール性抽出液を濾過しかつ
濾液を蒸発乾固させると、２―（２―ｎ―ブチル
グアニジノ）―４―（２―アミノエチル）チオメ
チルチアゾールヒドロクロリドが濃ゴム状物とし
て得られ、これを更に精製せずに使用した。 ２―（２―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―（２
―アミノエチル）チオメチルチアゾールヒドロク
ロリド（1.10ｇ）、メチルイソチオシアネート
（0.70ｇ）、トリエチルアミン（0.90ｇ）及びメタ
ノール（５ml）からの混合物を室温で４時間撹拌
した。その後水（25ml）で稀釈し、酢酸エチル
（２×25ml）で抽出しかつ合した抽出物を水（50
ml）で洗つた。有機層を1N―塩酸（２×25ml）
で抽出し、合した水層を酢酸エチル（25ml）で洗
いかつアンモニア水の添加により塩基性にした。
生成エマルジヨンを酢酸エチルで抽出しかつ抽出
物を水で洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。それを濾過しかつ蒸発乾固させると２―（２
―ｎ―ブチルグアニジノ）―４―［２―（３―メ
チルチオウレイド）エチルチオメチル］チアゾー
ルが褐色のゴム状物として得られた。内標準とし
てテトラメチルシランを使つてd6ジメチルスルホ
キシド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴特性
（δ）を有していた：0.6〜1.5（7H、多重線）；2.5
（2H、多重線）；2.75（3H、三重線）；３〜3.5
（4H、多重線）；3.55（2H、一重線）；6.45（1H、
一重線）；6.7〜7.6（広幅多重線）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中R2は水素原子又は炭素原子１〜４個の
アルキル基である］のグアニジン誘導体又はその
酸付加塩。 ２ R2が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 式： ［式中R2は水素原子又は炭素原子１〜４個の
アルキル基である］のグアニンジン誘導体又はそ
の酸付加塩を製造する方法おいて、式： ClCH2COCH2Cl の化合物を式： ［式中R2は前記のものを表わす］の化合物と
反応させることを特徴とするグアニジン誘導体又
はその酸付加塩の製法。 ４ １，３―ジクロロアセトンをアミジノチオ尿
素と反応させる特許請求の範囲第２項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1638977 | 1977-04-20 | ||
| GB16389/77 | 1977-04-20 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS59130277A JPS59130277A (ja) | 1984-07-26 |
| JPS6335629B2 true JPS6335629B2 (ja) | 1988-07-15 |
Family
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Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| JP4713678A Granted JPS53147069A (en) | 1977-04-20 | 1978-04-20 | Guanidine derivative process for preparing same and pharmaceutical composition for inhibiting positive modifying response and inhibiting secretion of gastric acid |
| JP58216401A Granted JPS59130276A (ja) | 1977-04-20 | 1983-11-18 | グアニジン誘導体 |
| JP58216402A Granted JPS59130277A (ja) | 1977-04-20 | 1983-11-18 | グアニジン誘導体及びその製法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4713678A Granted JPS53147069A (en) | 1977-04-20 | 1978-04-20 | Guanidine derivative process for preparing same and pharmaceutical composition for inhibiting positive modifying response and inhibiting secretion of gastric acid |
| JP58216401A Granted JPS59130276A (ja) | 1977-04-20 | 1983-11-18 | グアニジン誘導体 |
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| DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
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