CS200546B2 - Method of producing derivatives of guanidine - Google Patents
Method of producing derivatives of guanidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS200546B2 CS200546B2 CS788113A CS811378A CS200546B2 CS 200546 B2 CS200546 B2 CS 200546B2 CS 788113 A CS788113 A CS 788113A CS 811378 A CS811378 A CS 811378A CS 200546 B2 CS200546 B2 CS 200546B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- iii
- group
- atom
- carbon atoms
- guanidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se - týká způsobu výroby derivátů guanidinu, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.
Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organizmu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické - receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů. První z těchto receptorů byl pojmenován jako H-l receptor (viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) a účinek histaminu na tento receptor je blokován (antagonizován) klasickými „antihistaminiky‘, jako - mepyraminem. Druhý , histaminový receptor byl pojmenován jako H-2 receptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236, 385) ' a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je cimetidin. Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor - je inhibice sek2 řece žaludeční kyseliny a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí. .
V britských patentech č. 1-338 -169 a 1 397 436 jsou popsány . antagonisty H-2 receptoru histaminu, kterými jsou deriváty thia.zolu a imidazolu obsahující v poloze ' 4 postranní řetězec, na jehož konec je ' navázána například močovina, thiomočovina, ' guanidin nebo N-kyanguanidin. Nyní bylo zjištěno, že zavedením popřípadě substituovaného guanidinového zbytku do polohy 2 takovýchto sloučenin se získají látky, které jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů hiataminu.
Vynález popisuje způsob výroby derivátů guanidinu obecného - vzorce I,
R X-V
(I) ve kterém
X znamená atom síry nebo skupinu NH,
Y představuje atom kyslíku nebo síry, přímou vazbu, methylenovou nebo sulfinylovou skupinu nebo cis- nebo transvinylenovou skupinu, m má hodnotu 0 až 4 a n má hodnotu 1 až 4, přičemž znamená-li
Y atom síry nebo kyslíku nebo sulfinylovou skupinu, má m hodnotu 1 až 4, a znamená-li
Y atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu, má n hodnotu 2 až 4,
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
A znamená 3,4-dloxocyklobuten-l,2-diylovou skupinu nebo zbytek vzorce
C = Z, kde
Z představuje atom kyslíku nebo síry, nebo zbytek vzorce
NCN, NN.0.2 ..........
CHNO2, NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NCO2R3, NSO2R3 nebo NR4, v nichž
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy.uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a
В představuje alkoxy- nebo či alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíkp, nebo zbytek vzorce
NR5Re, v němž každý ze symbolů R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, zamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž je dvojná vazba oddělena od dusíkového atomu seskupení NR5R6 alespoň jedním atomem uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, v níž hydroxylová skupina je primární a kde atom kyslíku ]e od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen nejméně dvěma atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, v níž kyslíkový atom je od dusíkového atomu seskupení NR5R8 oddělen nejméně dvěma atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uh líku, v níž atom dusíku je od dusíkového atomu seskupení NR5R6 oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, nebo dialkylamlnoalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, v níž atom dusíku je od dusíkového seskupení NR5R6 oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.
Je třeba zdůraznit, že i když jsou v obecném vzorci I jak v popisné části, tak v definici předmětu vynálezu dvojné vazby v 0bou postranních řetězcích lokalizovány v přesných polohách, mohou příslušné sloučeniny existovat v různých jiných tautomerních formách, a že vynález zahrnuje všechny tyto tautomerní formy, jak pokud jde o sloučeniny podle vynálezu, tak o způsob jejich výroby.
Vhodným atomem halogenu, respektive alkylovou skupinou ve významu symbolu R1, je atom bromu, respektive methylová skupina.
Vhodnou alkylovou, alkanoylovou nebo aroylovou skupinou ve významu symbolu R2 je skupina methylová, n-butylová, acetylová nebo benzoylová.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R3 je methylová nebo p-tolylová skupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je methylová skupina.
Vhodnou alkoxy- nebo alkylthioskupinou ve významu symbolu В je methoxyskuplna, ethoxyskupina nebo methylthloskupina.
Vhodnou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s primárním hydroxylovým zbytkem, alkoxyalkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou ve významu symbolu R5 nebo R6 je skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-hexylová, allylová, cyklohexylová,
2- hydroxyethylová,
3- hydrOxypropylová, 2-methoxyethylová nebo
2-dimethylaminó’ethylová.
Dále je uvedeno osm výhodných významů jednotlivých symbolů v obecném vzorci I. Spojí-li se kterýkoli z těchto výhodných významů, ať už jednotlivě nebo v kombinaci, s dalšími obecnými významy jednotlivých 0becných symbolů ve shora uvedeném obecném vzorci I, definovanými výše získají se výhodné podskupiny sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I.
1.
X znamená atom síry,
2.
R1 znamená atom vodíku,
3.
R2 * * znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
4.
В znamená zbytek vzorce NR5R6, v němž R6 představuje atom vodíku,
5.
В znamená alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
6.....
,A znamená 3,4-dioxocyklobuten-l,2-diylovou skupinu nebo zbytek vzorce C = Z, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry, nebo zbytek NCN, NNO2 nebo CHNO2,
7.
Y znamená atom síry, m má hodnotu 1 a n má hodnotu 2, nebo Y znamená přímou vazbu, m má hodnotu 2 a n má hodnotu 2 a
8.
В znamená zbytek vzorce NR5R6, kde R5 představuje methylovou skupinu a R6 atom vodíku.
Zvlášť výhodnou skupinu sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, tvoří:
2-guanidino-4-[ 2- (2-kyan-3-ethylguanidino) ethylthiomethyl ]thiazol, . 2-guanidino-4- [ 2- (2-kyan-3-methylguanídino) ethylthiomethyl ] thiazol,
2-guanidino-4- [ 2- (2-nitroguanidino ] ethylthiomethyl ] thiazol,
2-guanidino-4- [ 2- (2-kyanguanidino) ethylthiomethyl ]thiazol,
2-guanidino-4- [ 2- (2-kyan-3-/2-hydroxyethyl/guanidino) ethylthiomethyl] thiazol,
2-guanidino-4- [ 4- (2-kyan-3-methyíguanidino) butyl ] thiazol,
2- (2-methylguanidino) -4- [ 4- (2-kyan-3-methylguanidino) butyl ] .thiazol,
2-guanidino-4- [ 4- (3-kyan-2-methylisoureldo) butyl ] thiazol,
1- [ 4- (2-guanidinothíazol-4-yl) butylamino ] -l-methylamino-2-nltroethylen,
2- guanidino-4- [ 4- (2-nitroguanidino ) butyl] thiazol,
1- [ 4- (2-guanidinothiazol-4-yl ] butylamino j -2-methylaminocyklobuten-3,4-dion a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi derivátů guanidinu, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu s kyselinami, jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, octovou, citrónovou nebo maleinovou.
Způsob výroby derivátů guanidinu podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III,
(///) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II,
R7—А—В (II) ve kterém
R7 znamená vyměnitelný zbytek a
А а В mají shora uvedený význam.
Pokud při způsobu podle vynálezu rezultující sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází a mají-li se připravit odpovídající adiční soli s kyselinami, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont.
Reakci podle vynálezu je možno provádět za použití nadbytku sloučeniny obecného vzorce II v ředidle nebo rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu nebo acetonitrilu. Symbol R7 představuje s výhodou alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, obsahující vždy 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylthioskupinu. Reakci je možno provádět při tep. lotě místnosti nebo ji lze urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem к teplotě varu ředidla nebo rozpouštědla.
V případě, že Y znamená atom síry nebo atom kyslíku, je možno výchozí látky obecného vzorce III používané při způsobu po200546 dle vynálezu připravit reakci dichlorketonu obecného vzorce
CICHRCJOt.CHjJmCI, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV,...
R2NHX \Z
C=N-C[IV], / \·
NH2 NH2, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a následující reakcí vzniklého produktu odpovídajícího obecnému vzorci V, ЧС=Л/
(V) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, ' se sloučeninou obecného vzorce
HD-(CH2)n- NH2, ve kterém
D znamená atom kyslíku nebo síry a n' má shora uvedený význam, jak je popsáno například v příkladu 1 nebo 2.
_ Znamená-li Y přímou vazbu, methylenovou skupinu nebo cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, je možno výchozí látky obecného vzorce III, používané při způsobu podle. vynálezu, připravit reakcí bromketonu obecného' vzorce VI, .
' O (VI) o ve kterém jednotlivé ' obecné symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV a následující hydrolýzou ftalimidového zbytku, jak je popsáno například v příkladech 8, 9 nebo
13.
Znamená-li Y cis- nebo trans-vinylenovou skupinu, je možno výchozí látku obecného vzorce VI připravit Wittigovou reakcí, například reakcí sloučeniny obecného vzorce
BrCHRiCO(CH?)mCH=P(Ph)3, ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce VII,
kde n má shora uvedený význam, jak je. například popsáno v příkladu 18 nebo 19, ' . a v případě potřeby následující isomerizací dvojné vazby.
Výchozí látky obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená atom halogenu, je možno připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorcé III, v němž ' R1 znamená atom vodíků.
Jak již bylo uvedeno výše, ' jsou deriváty guanidinu vyrobené způsobem podle vynálezu H-2 antagonisty hístaminu, inhlbují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při ' léčbě žaludečních vředů . a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.
Účinnost na antagonizování H-2. receptoru hístaminu' je možno . demonstrovat .'standardními testy, například 'schopností ' sloučenin ' obecného vzorce I inhibovat histaminem' vyvolanou chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně ' morčete ' nebo jejich schopností inhibovat ' histaminem vyvolané zvýšení hladiny cyklické adenosinmonofosforečné kyseliny ( v přítomnosti inhibitoru fosfodiesterázy) v suspenzi volných buněk získaných ze žaludeční sliznice psa.
Test na předsíní morčete se provádí takto:
Pravá předsíň morčete se silou 0,01 N (isometricky) ' suspenduje ve 25 inl ' termostaticky kontrolované ' (30°C) tkáňové lázně, obsahující okysličený (95 % O2, 5 % CO2) Krebs-Hanseleitův pufr (pH 7,4). Tkáň se nechá ' 1 hodinu stabilizovat, ' během ' kteréžto doby se dvakrát až . čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometгicky vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem. Zjistí se kontrolní odezva na 1 /um hístaminu, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibróvat ' na základní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace. Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin (1 /im) a odezva na histamin . v přítomnosti antagonistu se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak
20Ό546 stanoví zjevná disociační konstanta H-2 · antagonistu.
Všechny sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady, s výjimkou 2-guanidino-4-(2-( 2-ky an-3-me thy lgua nidino) ethylsulfinylmethyljthiazolu [příklad 24), jsou při · testu na předsíni morčete účinné při koncentraci lázně 10 μΜ nebo při koncentraci ještě · nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují · při této koncentraci úplnou inhibici odezev.
Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenózním podání, podání do · žaludku nebo orálním· podání inhibovat sekreci kyselých žaludečních šťáv například u krys, koček nébo psů s žaludeční pištěli, u nichž je žaludeční sekrece stimulována podáním látky ·' zvyšující sekreci·, · například pentagastrinu · nebo histaminu.
Test na psech · se · provádí tímto způsobem:
Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve · třmenech tak, aby byl nucen stát. Při stanovení účinku testované · sloučeniny· · ·při · intravenózním podání se · pištěl otevře ' á po zjištění absence bazální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenózní infúzí látky zvyšující sekreci (0,5 ^mol/kg/h histaminu nebo 2μg/ /kg/h pentagastrinu) v solném roztoku (15 inililitrů/h). Každých · 15 minut se shromažďují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se tipuje 0,1 N hydroxidem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny. Po dosažení stabilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny) se intravenózně podá testovaná sloučenina · v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infúzi látky · zvyšující sekreci.
Při stanovení účinku testované sloučeniny při podání do žaludku se po zjištění absence bazální sekrece [během 30 minut) zavede testovaná sloučenina ve 25 mu 0,5 % [ hmotnost/ob jem) hydroxypropylmethylcelulózy a 0,1% [hmotnost/objem) povrchově aktivního činidla „Tween“ 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle. Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenózní infúzí látky zvyšující · sekreci, jak je · popsáno výše; Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky žaludeční · kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u · kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku zavedeno pouze nosné prostředí.
Při · zjišťování účinosti při orálním · podání se testovaná · · látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl · otevře a okamžitě se · začne s intravenózní infúzí látky ·zvyšující sekreci. Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni .se porovnává se stavem u · kontrolního · zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.
Ve všech sledovaných případech, s výjimkou jediného, svědčí · výsledky dosažené při testu na předsíni morčete o účinnosti příslušných sloučenin při testu na psech. Výjimkou je 2-guanidino-4-[2-(2-kyan-3-methylguanidino) ethy lsulf inylmethyl ] thiazol (příklad 24), který při testu na předsíni morčete je v koncentraci 10 μΜ inaktivní, při podání do žaludku však inhibuje sekreci kyseliny · při testu na psech. Tato účinnost in vivo může být důsledkem metabolické přeměny.
IJ žádné ze sloučenin používaných k testu na psech nebyla během testu pozorována žádná zřetelná toxicita nebo . vedlejší účinky. Níže uvedené sloučeniny, namátkou vybrané z látek uvedených v tomto textu jako příklady, nevykazují při intraperitoneálním podání skupinám 4 nebo 5 myší v uvedených dávkách žádnou zřejmou toxicitu:
г
Ci^-Y- (CH^NU-C-Nl-IR “У
n | Y | z | R2 | R5 | dávka (mg/kg) |
3 | CH2 | s | H | CH3 | 100 |
2 | s | s | H | CH3 | 73 |
2 | s | NCN | H | CH3 | 100 |
2 | s | NCN | H | CH3CH2 | 100 |
3 | CH2 | NCN | CH3 | CH3 | 100 |
0 0 .5.4 6
Deriváty guanidinu vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických preparátů obsahujících zmíněný derivát guanidinu v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto farmaceutické prostředky mohou ' být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, - parenterálnímu nebo místnímu 'podání. K tomuto ' účelu je možno zmíněné prostředky upravovat známým způsobem, například na ' tablety, kapsle, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, gely, ' krémy, masti nebo 'prostředky k omývání.
Kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, -obsahovat rovněž jedno nebo několik známých léčiv ze skupiny zahrnující antacidika, například směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého, antipepsinové sloučeniny, například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, například cimetidin, látky hojící vředy, například dihydrocanadensolíd, carbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, například 16,16-dimethylpro- staglandin- E2, klasická antihistaminika (H-l antagonisty histaminu, například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, například atropin nebo propanthelinbrdmid, anxiolytická činidla, například diazepam, chlordiazepoxid nebo - fenobarbital, - přičemž je popřípadě možno shora uvedené látky podávat i současně s deriváty guanidinu obecného vzorce I v separátních lékových formách.
Farmaceutické prostředky určené - k místní aplikaci mohou kromě derivátu guanidlnu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonisty histaminu), jako jsou například mepyramln nebo difenhydramin, a/ /nebo jedno nebo několik steroidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocínolon a triamcinolon.
Prostředky k místní- aplikaci mohou obsahovat 1 - až 10% (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu podle vynálezu.
Výhodným farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta- nebo - kapsle -obsahující 10 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo prostředek vhodný pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní vodný roztok obsahující 0,1 až 10 % (hmotnost/hmotnost] derivátu guanidinu.
Farmaceutické prostředky se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidipu, přičemž, pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost derivátu guanidinu obecného vzorce I v porovnání s cimetidinem. Při- orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se- od 15 do 1500 mg, s výhodou od 20 do 200 mg derivátu guanidinu, při intravenózním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 1,5 do 150 mg, s výhodou od 5 do 20. mg derivátu guanidinu, přičemž příslušný prostředek se bude podávat dvakrát až - čtyřikrát denně. Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují dávku derivátu guanidinu představující násobek dávky účinné - při podání dvakrát až čtyřikrát denně, podávat méně často.
Vynález ilustrují dále uvedené příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 13 ilustruje přípravu výchozích látek.
Přřklad l
K suspenzi 9,12 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl) thiomethyy ] thiazolhydrochlorídu ve 300 ml methanolu se přidá 6,06 g triethylaminu, čímž suspenze přejde na čirý světle žlutý roztok. Po přidání 4,38 g dimethyl(kyanimidojdithiokarbonátu se výsledný roztok přes noc míchá při teplotě místnosti, reakční směs se pak vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Získá se -žlutý pryskyřičný materiál, který po trituraci s acetonem poskytne 7,3 - g 2-guanidino-4-[2-(3-kyan-2-methylisothioureido ) -ethylthiomethyl ] thiazolu ve formě růžové pevné látky o- teplotě tání 146 až 148 °C.
2-Guanidino-4- [ (2-aminoethy 1 ] thiomethyl Jthiazolhydrochlorid, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit takto:
K suspenzi 16,8 g amidinothiomočoviny v 75 ml acetonu se přidá 18 g 1,3-dlchloracetonu v 60 ml acetonu. Dojde k mírně exotermní reakci a suspenze krystalického materiálu poostupně přejde na suspenzi jemné bílé látky. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se pevný - produkt odfiltruje a promyje se acetonem. Po· krystalizaci z ethanolu se získá 2-guanidino-4-chlormel^l^l^lthiazolÍhyí^iroí^l^lOTid o teplotě tání 191 až 193 °C.
K roztoku ethoxidu sodného (připraveného ze 2 g sodíku) v 60 ml ethanolu - se - v dusíkové atmosféře postupně přidá při teplotě 0°C roztok 4,52 g 2-aminoethanthiolhydrochloridu ve 40 ml ethanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C, načež se k ní za udržování teploty na 0 až 2 °C přikape během 15 minut roztok 4,54 g 2-guanidino-4-chlormethylthiazolhydrochloridu ve 35 ml ethanolu. Po skončeném přidávání se reakční směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se okyselí končen200546 trovanou kyselinou chlorovodíkovou. Stáním se vysráží 4,56 g bílého krystalického 2-guanidino-4- [ (2-aminoethyl) thiomethyl ] thiazolhydrochloridu, tajícího za rozkladu při 268 až 270 °C.
P ř í к I a d 2
К roztoku 1,64 g 2-guanidino-4-[ (3-aminopropyljthíomethyljthiazolhydrochloridu a 1,01 g triethylaminu ve 20 ml studeného metanolu se přidá 0,73 g dimethylfkyanimidojdithiokarbonátu, výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se к němu přidá 12 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu, reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Hnědý pryskyřičný zbytek se nanese na preparativní desky s tenkou vrstvou adsorbentu (Merck 60 F-254), které se vymývají směsí ethylacetátu, amoniaku (hustota 0,880) a ethanolu v poměru 6:1:1 (objemově). Získaný světle žlutý olejovitý produkt se převede na hydrogenmaleát, který po překrystalování z methanolu poskytne 2-guanidino-4- [ 3- (2-kyan-3-methylguanidino) propylthiomethyl) thiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 175 až 177 °C.
Výchozí materiál je možno připravit tímto postupem:
К ethanolickému ethoxidu sodného (1 g Na ve 25 ml) se v dusíkové atmosféře při teplotě 0°C přidá 2,54 g 3-aminopropanthiolhydrochloridu.
Suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá roztok 2,27 g 2-guanidino-4-chlormethylthiazolhydrochloridu ve 25 ml ethanolu. Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá, pak se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se vysráží 2-guanidino-4-[ (3-aminopropyl) thiomethyl ] thiazolhydrochlorid, tající nad 350 °C.
Příklad 3
К 0,608 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl)thiomethyl lthiazolhydrochloridu v 15 ml methanolu se přidá 0,404 g triethylaminu, výsledný roztok se 15 minut míchá, načež se к němu přidá 0,606 g 2-methyl-l-nitroisothiomočoviny. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na parní lázni, pak se odpaří к suchu, zbytek se vyjme malým množstvím ethanolu a zfiltruje se. Ethanolický filtrát se nanese na preparativní desky s tenkou vrstvou adsorbentu (Merck 60 F-254), které se vymývají směsí ethylacetátu, amoniaku (hustota 0,880) a ethanolu v poměru 6:1:1 (objemově). Na žádaný produkt, rezultující ve formě pěny, se působí acetonovým roztokem kyseliny maleinové, čímž se vysráží pevný materiál, který po odfiltrování a promytí acetonem a methanolem poskytne 2-guanidino-4- [ 2- (2-nitr oguanidino) ethylthiomethyl ] 14 thiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 202 až 206 °C.
Příklad 4 /
Směs 0,90 g dimethyl(p-toluensulfonylimido)dithiokarbonátu, 0,69 g triethylaminu, 10 mililitrů ethanolu a 1,0 g 2-guanidino-4-(2-aminoethylthiomethyl) thiazoldihydrochloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 3 dny stát. Po přidání 3 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu se výsledná směs nechá další 3 dny stát, načež se odpaří к suchu. Zbytek se převede na hydrogenmaleát, který po překrystalování z vody poskytne 2-guanidino-4- [ 2- (2-p-toluensulf onyi-3-methylguanidino) ethylthiomethyl ] thiazolhydrogenmaleát o teplotě tání 167 až 170 °C.
P ř í к 1 a d 5
К roztoku 1,59 g diethyl(N-kyanimido)karbonátu v 15 ml ethanolu se za míchání při. teplotě místnosti přidá během 15 minut za chlazení, kterým se teplota udržuje okolo 20 °C 2,58 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyl) thiomethyl Jthiazolu v 25 ml ethanolu. Výsledný roztok se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá dalších 0,318 g dlethyl(N-kyanimido) karbonátu ve 3 ml ethanolu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu za sníženého.tlaku. Světle žlutý pastovitý zbytek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, roztok se promyje nejprve 20 ml a pak dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 2-guanidino-4-[ 2-(3-kyan-2-ethylisoureido)ethylthiomethyl]thiazol, obsahující malé množství ethylacetátu.
NMR spektrum produktu, měřené v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, obsahuje tyto signály (hodnoty δ):
6.5 (5H, velmi široký signál),
6.4 (1H, singlet),
4—4,5 (zastíněno ethylacetátem),
3.6 (2H, singlet),
3.4 (2H, multiplet),
2.7 (2H, multiplet), 2,0 (ethylacetát),
1,2-1,5 (zastíněno ethylacetátem).
. P ř í к 1 a d 6
К suspenzi 3,04 g 2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] thíazoldihydrochloridu ve 30 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,02 g triethylaminu, pak se přidá 1,14 g dimethyl(N-kyanimido)karbonátu, směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje 35 ml ethylacetátu, < roztok se promyje 25 ml vody a pak se ještě 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a
0.0546 13 odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 2,16 g 2-guanidlno-4- [ 2- (3-ky an-2-methylisoureido) ethylthiomethyl] thiazolu.
NMR spektrum produktu, měřené ve směsi deuterochloroformu a perdeuterodimethylsulfoxídu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, obsahuje tyto signály (hodnoty 5):
7.7 (1H, velmi široký signál),
6.7 (4H, široký signál),
6.4 (1H, singlet),
3.8 (3H, singlet),
3.6 (2H, singlet),
3.4 (zastíněno H2O),
2.7 (2H, široký triplet).
P ř í k 1. a d 7
K roztoku 3,34 g 2-guanídíno-4-[ (2-amlnoethyl)thlomethyl)thiazolhydrochlorldu ve 30 mililitrech ethanolu a 2,22 g triethylaminu se přidá 1,61 g l-metho.xykarbonyl-2-methylisothiomočoviny, výsledný roztok se . 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se . odpaří, zbytek se vyjme malým množstvím ethanolu . a zf-iltruje se. Ethanolický roztok se vnese do acetonového roztoku kyseliny maleinové, směs se nechá 2 hodiny stát a . pak se vyloučená sraženina odfiltruje. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu se získá 2-guanidino-4- [ 2- (2-methoxykarbonylguanidino) ethylthiomethyl ] thiazoldi (hydr 0genmaleát) o teplotě tání 173 až . 175 OC.
Příklade
K 0,4 g 2-guanidino-4-( 4-aminobutyl )thiazolhydrochloridhydrobromidu v 25 ml ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 0,3 ml triethylaminu a pak 0,18 g dimethyl(kyanimido)dithiokarbonátu a výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 30 ml 33% (hmotnost/objem) methylaminu v ethanolu se reakční směs nechá 16 hodin stát, pak se k ní přidá malé množství aktivního uhlí, výsledná směs se několik minut míchá, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu.. Pryskyřičnatý zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 80 : 20 : 0,5 (objemově) jako' elučního činidla. Vyčištěný produkt o hmotnosti 0,25 g poskytne po překrystalování z acetoniirilu 2-guanidino-4- [ 4- (2-kyan-3-methylguanidlnojbutyljthiazol o teplotě tání 165 až 167,5 stupňů Celsia.
2-Guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazolhy drochloridhydrobromld používaný jako výchozí materiál je možno připravit takto:
Směs 4,5 g N-(6-brom-5-oxoheeyl]ftalimldu a 1,65 g amidinothiomočoviny ' ve 300 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ' Reakční směs se nechá zchladnout a . vzniklý produkt, kterým je 2-guanidino-4- (4-f talimidobuuyl) thiazolhy d16 robromid (4,3 g) . o teplotě tání 218 až 221eC, se odfiltruje.
Směs 3,43 g 2-guanldino-4-(4-ftalimldobutyljthíazolhydrobromidu a . 1,68 g hydroxidu draselného v 50 ml vody se 15 minut zahřívá na 100 °C. Reakční směs se 2 N. kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a 1 hodinu se zahřívá na 100 °C. Ochlazená reakční směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, vodná vrstva' se odpaří k suchu, ke zbytku se přidá toluen a směs se znovu odpaří k suchu. Výsledný pryskyřičnatý pevný produkt se rozpustí v methanolu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu, čímž se získá . 2-guanidino-4- (4-81^1101^71) thiazolhydrobromidhydrochlorid. 'Odpovídající . volná báze o hmotností 1,2 g se získá tak, že se shora připravená sůl nechá protéci sloupcem iontoměniče [Amberlite IRA-400 . (OH)] v 50% vodném methanolu (objemově).
P ř í k 1 a. d 9 . .
Roztok 0,65 g 2-(2-methylguanidino)-4-(4-ftalimidobutyl)thiazolhydrobromidu v 50 ml směsí ethanolu a vody ' (3 :1 . objemově), obsahující dostatečné množství 'hydroxidu sodného k udržení pH nad hodnotou 12, se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se pH směsi upraví na hodnotu 3, ' výsledný roztok se dalších 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, . pak se silně zalkalizuje přídavkem zředěného hydroxidu sodného a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí ve 30 ml vody a roztok se extrahuje· dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty. se odpaří k suchu, odparek o hmotnosti 0,27 g se rozpustí v 10 mililitrech ethanolu a k roztoku se přidá 0,18 gramů dimethyl (kyanimido) dithiokarbonátu. Směs se nechá přes . noc stát, čímž se získá roztok 2-(2-methylguamdmo )-4-(4-(3-kyan-2-methylisoΐhioureido) butyl ] thiazolu v ethanolu.
2- (2-M eehy yguanídino) -4- (4-ftalimidobutyl)thiazolhydrobгomid používaný ' jako výchozí materiál je možno připravit takto:
K rotoku 0,4 g (N-methylamidino)thiomočoviny ve 20 ml horkého ethanolu se přidá
1,5 g N-(6-brom-5-oxohexyl)ftaiimddu. směs se lhodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s acetonitrilem, výsledný pevný produkt se odfiltruje a po vysušení poskytne 2-(2-methylguanidino)-4-(4-ftalimidobutyl)thiazolhydrobromid o teplotě tání 210 až 212 °C.
Přikladlo
K roztoku 0,8 g 2-guanidino-4-(4-aminobutyljthiazolu v ' 10 ml ethanolu se přidá 0,6 gramů . dimethyl [ kyanimido) dithiokar bonátu. Směs se přes noc míchá, . vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a po' překrystalování z acetonitrilu poskytne 2-guanidino-4-[4-(3-kyan-2-methylisothioureido)butyl] thlazol o teplotě tání 178 až 180 °C.
Příklad 11
Směs 0,43 g 2-guanidino-4-(4-aminobutyl)thiazolu a 0,33 g l,l-di(methylthio)-2-nitroethylenu v 15 ml acetonitrilu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se odpaří к suchu а к zbytku se přidá 200 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu. Výsledná směs se 5 dnů míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu, křýstalizací zbytku z éthanolu se získá l-[4-(2-guanidinothiazol-4-yl)butylamino ] -l-methylamino-2-nitroethylen, tající za rozkladu při 225 °C.
Příklad 12
Směs 0,43 g 2-guanidino-4- (4-aminobutyl ) thiazolu a 0,3 g l,l-dikyan-2-methylamino-2-methylthioethylenu v 10 ml acetonitrilu sé 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří к suchu a pryskyričnatý odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagslu za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 80:20:0,5 (objemově) jako elučního Činidla. Získá se l-[4-(2-guanidinothiazol-4-yl) buty lamino ] -1-methylamino-2,2-dlkyanethylen.
NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu za použití tetramethyísiíanu jako vnitřního standardu (<Š=0), obsahuje tyto signály (hodnoty <5):
1,6 (4H, široký multiplet),
2,5 (stíněno dimethylsulfoxidem),
2,8 (3H, dublet),
2,2 (stíněno H2OJ,
6,25 (1H, singlet),
6,8 (4H, široký singlet), ; 7,2 (2H, široký multiplet).
Příklad 13
К etherickému roztoku diazoethanu se při teplotě — 78 °C přidá roztok 1,8 g 5-ftalimidopentanoylchloridu ve 30 ml suchého toluenu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá 15 hodin stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu a do roztoku se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do odeznění vývoje .dusíku. Reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s toluenem. Vyčištěním surového materiálu chromato-. grafií na suchém sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v toluenu (objemově) jako elučního činidla se získá 0,70 g N-(6-chlor-5-oxoheptyl)ftalimidu o teplotě tání 61 až 63 °C. '· i ' '· ·.:···?
К etherickému roztoků diazométhanu se při teplotě—78 ЭС přidá roztok 2 g 6-ftalimidohexanoylchloridu v suchém toluenu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá 1.5 hodin stát, přičemž z roztoku vykrystaluje pevný produkt. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Získá se 1,43 g žlutozeleného olejovitého zbytků, který se rozpustí v acetonu a do roztoku se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do odeznění pěnění. Výsledný žlutohnědý roztok se odpaří к suchu a zbytek se třikrát azeotropicky destiluje s toluenem. Získá se 1,4 g N-(7-chlor-6-oxooktyl)ftalimidu, který se používá bez dalšího čištění.
Potom se opakuje postup popsaný v druhé a třetí části příkladu 8, s tím, že se namísto N- (6-brom-5-oxohexyl)ftalimidu použije vždy příslušný výchozí materiál. Tímto způsobem se získají sloučeniny uvedené v tabulkách I а II:
Tabulka!
m | R | X | teplota tání (°C) |
2 | H | Br | 285—287 |
3 | H | Br | 206—212 |
4 · | CH3 | Cl | 201—203 |
5 ·’ : | H | Cl | |
5 | CH3 | Cl | *) |
* ) V tomto případě se produkt vyčistí preparativní chromatografií na deskách s tenkou vrstvou adsorbentu (Marek 60 F-254) . za použití směsí chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880] v poměru 8:2: 0,3 (objemově) jako rozpouštědlového . systému.
Tabulka II
m' .R ' · ' H~ 1~ · .H
4CHs
5- · ·· ' . H· ·'·
5· . · ·· СНз
Poznámky: 1 ' '
Produkt izolován jako hydrochlorídhydrobromid.
Produkt byl převeden na volnou bázi, která byla vyčištěna preparativní chromatografií na deskách s tenkou vrstvou adsorbentu (Merek 60 F-254) za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota .0,880) v poměru 8 : 2 : 0,3 (objemově) jako· rozpouštědlového systému.
Produkt izolován jako dihydrochlorid.
Příklad 14
K roztoku 2-guanidino-4-[5-(3-kyan-2-me.. . poznámky .
.· ..· ..· ...·.
.
thylisothioureido)pentyl]thiazolu v ethánolu se přidá 15 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu. Směs se nechá přes noc stát a pak se odpaří k suchu. Krystalizací zbytku z acetonitrilu se získá 2-guanidino-4- [ 5- (2-kyan-3-methylguanidino) pentyljthlazol o teplotě tání 109 až 113 °C.
Roztok 2-guanidino-4- [ 5- (3-kyan-2-methylisothioureido)peniyl]thiazolu používaný jako výchozí materiál je možno připravit takto:
K 1,2 g 2-guanidino-4-(5-aminopeniyl)thlazolhydrochloridhydrobromidu se přidá 10 mililitrů zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se krátce promíchá a bílá sraženina (0,588 g) se odfiltruje.
Tento materiál se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,4 g dimethyl(kyanimido) dlthiokarbonátu. Směs se míchá 2,5 .hodiny, čímž se získá roztok 2-guanidino-4- [ 5- (3-kyan-2-methyИsothioureldo) pentyl ] thiazolu.
P- ř ík 1 a d . 1 5 .
K.· 0,56 .g ..2-guanidino-4-(4-aminobutyl)-5-methylthíazoldihydrochloridu v 15 ml ethanolt . se za míchání při teplotě místnosti přidá 0,52 ml triethylaminu a pak 0,25 g dimethyl(kyanimido)dith-okarbonátu, . výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, · pak se k ní ·přidá 20. ml 33% (hmotnost/ /objem) roztoku methy laminu v ethanolu a v .míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 5 hodin. Reakční směs se odpaří . k . suchu a pryskyřičnatý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikauelu. za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880.) v · poměru 8 : 2 : 0,4 jako elučního činidla. ' .Získá se 2-guanidino-4- [ 4-(2-kyan-3-methylguanidino) butyl ]-5-methylthiazol.
NMR spektrum produktu měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu za · použití tetramethylsílánu jako vnitřního standardu . (.5 = 0), obsahuje tyto . signály. . (hodnoty 5): , .
- 1.5 . (4H, multiplet), л
2.1 (3H, . singlet)-, . ' .
2,4 ...multiplet, zastíněno dimethylsulfoxidem), ' -·;.·-.··
2.6 (3H, dublet),
3.1 (2H, multiplet),
3,3 . (singlet, Hk), -
6,8 (6H, multiplet).
P ř í.k.lad 16' .. ... ;
K . roztoku 0,426 g 2-guanidino-4-(.4-aminobut-yl)thíazolu ' v . 10 ml· .ethanolu . se přidá ' 0,270 . . g . 2-methyl-l-nitroisothiomočoviny. Směs,- se '. 4 ' hodiny zahřívá ..k varu . pod. zpětným chladičem, . pak .. se. nechá zchladnout na teplotu místnosti, odpaří se k suchu a zbytek se. trituruje ' s. alkoholem. . Po odfiltrování a vysušení se získá 2-gi^<^r^í(^!Lno^‘^-[4-(2-nitroguandino) butyl Jthiazol o teplotě tání 180. až 181 °C. ’
Příklad . 17 ..... .....
Směs . 0,17 g 2-guani(dino-4-(4-aminobutyl)thiazolu a O,113 g 1,2-dimethoxycyklobuten-3,4-dionu . v 15 . ml, methanolu se . 6 hodin míchá při . teplotě místnosti. Po odfiltrování a vysušení se získá 0,05 g l-^^-guanidinothiazol-4-yl) buty lamino ] -2-methoxycyklobuten-^-dlonu o teplotě tání 179 až 180 °C.
P ří k . 1 a d. 1 8
K roztoku 0,066 g 2-guanidino-4-( 3-aminoprop-l-trans-enyl)thiazolu v ethanolu se při teplotě 40 °C . přidá 0,038 . g ' dimethyl(kyanimidojdiítl^o^k^a^i^t^onátu a výsledná směs se nechá 1 hodinu reagovat při ' teplotě místnosti. Světle žlutý pevný produkt, který z roztoku vykrystaluje. se odfiltruje, -čímž se získá. 2-guanidino-4-( 3- (3-kyan-2-methy!isothio22 urcidojprop-l-tгans-cnyljthiazol, . tající ' za bouřlivého . rozkladu při 223 až 225 °C.
2-Guamdino-4-(3-aminoprop-l-trans-. -cnyljthiazol používaný jako výchozí materiál je možno připravit takto:
Roztok 3,0 g . (3-chloracetonylldenitrifenylfosfinu a 1,62 g 2-ftalimidoacetylaldehydu v 50 ml chloroformu se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež . se odpaří za sníženého . tlaku k suchu. Krystalizací zbytku z ethanolu se . získá 1,29 ' g N-(5-chlor-4-oxopent-2-trans-enyl ] ftálimidu o . teplotě tání 124 až 126.OC.
Směs 1,29 g N-(5-chlor-4-oxopent-2-transe^j^yjftaim^i^d^u, . . 0,59 g . aminodithiomočoviny a . 20 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá k varu . pod . zpětným . chladičem. Výsledný roztok . se ochladí a pak sé . znlt-nije,- čímž se .získá 0,97 gramu 2-guanidino-4- (3-f talimidoprop-1-transenyljthiazolhydrochloridu, tajícího za rozkladu při . 2.38 až . 240 °G. .
Směs 0,97. g . 2-guanidmo-4-(3-4talimidoprop-l-trans-enyl )thiazolhydrachloridu, 0,27 ' gramů 'hydrazinhydrátu . a . 20. ml . . methanolu se 2 hodiny zahřívá k .v.aáu. pod . zpětným·' chladičem, ' načež se odpaří .k. 'suchu. Zbytek se 5 minut. . míchá .s 20 . ml ' 2 N kyseliny chlorovodíkové, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v 10 ml. vody, pH roztoku se 2 N hydroxidem sodným . upraví . na hodnotu 12·, .roztok se .nasytí chloridem sodným a. pětkrát se ' extrahuje ethylacetátem.... Spojené ethylacetátové . extrakty; se. . vysuší a odpaří, .se ' ' k suchu, ' čímž se získá 0,35 . . g .. 2^иапп0то-4-(3-атшоргор-1-transtenyljthiazolu, .charakterizovaného jako . dihydrochlorid ' tající po . krystalizací ' z ' vodného ethanolu při 249 až 251 °C.
Příklad . 19 . > :
Směs 0,5.' g 2-guanidino-4-(4-ffalímidobut-l-trans-e-nyl Jthiazolhydrochlaridu, 0,2 ' ' g hydrazinhydrátu - a 15 ' ml .methanolu se ' . 1,5 ' hodiny zahřívá, k varu pod' zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí, přidá se k němu 0,3 N,N,N‘,N‘-tetramethyluuanidinu, směs se . odpaří k suchu, odparek se dvakrát suspenduje ve . 20 ml toluenu a odpaří se '- k suchu. .
K roztoku zbytku v 10 ml ethanolu ' se při teplotě 40 °C přidá 0,175 g dimethyl(kyanimidojdilh-okarbonátu, výsledný roztok . se .' nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti a pak . se odpaří . k suchu. Odparek se 5 minut míchá s 10 ml vody, vodná fáze . se oddekantuje a zbytek se promyje dalšími 10 mililitry vody.
Zbytek se ' pak rozpustí v 5 ml 33% ' (hmonost/objem·). methylaminu v ethanolu, roztok se nechá 4 hodiny reagovat při teplotě místnosti a pak se. odpaří k suchu. Odparek se vyčistí preparativní chromatografií na deskách s tenkou vrstvou adsorbentu (Merck 60 F-254) za použití směsi ethylacetátu, ethanolu . a . amoniaku . (hustota .0,880) v . poměru
12:1:1 [objemově) jako rozpouštědlového systému, a pás o Rf 0,3. se vymyje methanolem. Získá se 0,08 g 2-guanidiňo-4-[4-(2-kyan-3-methylguanidino) but-l-trans-enyl ] thiazolu, charakterizováno jako hydrogenmaleát tající po krystalizaci ze směsi methanolu a acetonitrilu za rozkladu při 163 až 165 stupních Celsia.
2-Guanidino-4- (4-f talimidobut-l-transényl) thiazolhydrochlorid používaný jako výchozí materiál je možno připravit takto:
Roztok 8,68 g (3-chloracetonyliden)trifenylfosfinu a 5 g 3-ftalimidopropionylaldehydu v 80 ml chloroformu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří к suchu a zbytek se trituruje s ethanolem. Po filtraci se získá N-(6-chlor-5-o.xohex-3-trans-enyl)ftalimid, tající po krystallzaci z ethanolu při 132 až 135 °C. Výtěžek činí 3;4 g.
Směs 0,554 g N-[6-chlor-5-oxohex-3-trans-enyl)ftalimidu, 0,236 g amidinothiomočoviny a 30 ml ethanolu se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout a zfiltruje se. Získá se 2-guanidino-4- (4-f tallmidobut-l-trans-nyl) thiazolhydrochlorid, tající za rozkladu při 226 °C.
Příklad 20
Směs 1,0 g 2-guanidíno-4-[(2-aminóethyl)thiomethyljthiazoldihydrochloridu, 0,67 g dimethyl (methylsulf onylimido) dithiokarbonátu, 0,85 g triethylaminu a 15 ml ethanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k.ní přidají 3 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického roztoku methylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá, pak se odpaří к suchu a pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml acetonu a 10 ml isopropylalkoholu. Roztok se zfiltruje a přidá se к němu roztok 0,90 g kyseliny maleb nové v 10 ml acetonu. Výsledný čirý roztok se zahřeje na parní lázni, zředí se ethylacetátem až do začínajícího zákalu a nechá se vychladnout. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 2-guanidino-4- [ 2- (2-methylsulf onyl-3-methylguanidino)ethylthiomethyl]thiazolhydrogenmaleát ve formě bílého prášku, tajícího při 168 až 170 °C.
Příklad 21
К suspenzi 0,46 g 2-guanidino-4-[ (2-aminoethyljthiomethyljthiazolhydrochloridu ve 20 mililitrech acetonitrilu se přidá 1 ml triethylenu, výsledná směs se 16 hodin zahřívá se přidá 0,22 g l,l-di(methylthio)-2-nitroethylenu, výsledná směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří к suchu. Zbytek se rozmíchá s 30 ml ethanolu, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Odparek tvořený l-[ (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthioethylamino ] -1-methylthio-2-nitroethylenem se rozpustí v 15 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického rozto ku methylaminu, roztok se 60 hodin .míchá. při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Zbytek se nanese na 4 preparativní desky s tenkou vrstvou, adsorběntu (Marek 60 F-254) a desky se vy víjejí. směsí chloroformu, methanolu . a amoniaku (hustota 0,880):: v poměru 8:2: 0,5 (objemově). Získaný kré< mově .zbarvený pevný produkt poskytne po překrystalování z acetonitrilu l/[ (2-guanidinothiazol-4-y 1) methylthioethylamino ] -l.-methylamino-2.-nltroethy.len, tající, za . rozkladu při 198 °C.
Ke směsi 0,30 g . 2-guánidino-4-( (2-aminoethyl)thiomethyl]thiazólhydrochloridu v 5 mililitrech methanolu se přidá 0,276 ml triethylaminu, výsledný roztok se 5 minut míchá při teplotě, místnosti, načež se к němu přidá roztok 0,142 g 1,2-dimethoxycyklobuten-3,4-dionu ve 2 ml methanolu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, přičemž se z ní vyšráží bílý pevný produkt. Odfiltrováním a vysušením tohoto produktu se získá 0,28 g l-[2-(2-guanldihothiazol-4-y 1) ethylthiomethylamino ] -2-methoxycyklobuten-3,4-dionu o teplotě tání 186 až 188 °C.
Příklad 23
К roztoku surového 2-guanidino-4-(3-aminoprop-l-cis-enyl) thiazolu v 10 ml ethanolu se při teplotě 40 °C přidá 0,18 g dimethyl(kyanimido) dithiokarbonátu. . Výsledný: roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Zbytek tvořený směsí obsahující 2-guanidino-4-[3- (3-kyan-2-methylisothioureido) prop-l-clsenyljthiazol se rozpustí v 5 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu, roztok se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi ethylacetátu, ethanolu a vodného amoniaku (hustota 0,88) v poměru 12 : 1:1'(objemově). Pás o Rř = 0,3 se vymyje methanolem, čímž se získá 0,09 g 2-guanidino-4- [ 4- (2-kyan-3-methylguanidino)but-cis-l-enyl]thiazolu, tajícího po krystalizaci ze směsi methanolu a acetonitrilu za rozkladu při 224 až 226 °C.
Surový 2-guanidino-4- (3-aminoprop-l*cis-enyl)thiazol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit tímto způsobem:
směs 25 g trifenylfosfinu, 20 g 2-guanidino-4-chlormethylthlazolhydrochloridu a 500 mililitrů ethanolu se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Výsledný roztok se ochladí a zfiltruje, čímž se získá 38,4 g (2-guanidinothiazol-4-yl) methyltrif enylf osf oniumchloridhydrochloridu, tajícího nad 300 °C.
Ke směsi .4,56 g (2-guanidinothiazol-4-yl·)methyltrifenylfosfoniumchloridhydrochloridu, 1,76 g ftalimidoacetaldehydu a 10 ml su200546
2В
P ř í k 1 a d 2 4
Postup popsaný v příkladech 1, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 16, 17 a 18 je možno opakovat za použití příslušných výchozích látek a získat tak tyto sloučeniny:
chého dimethylsulfoxidu se v argonové atmosféře. za míchání přidá během 30 minut roztok 2,04 g terc.butoxidu draselného v 10 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se · ještě 30 · minut míchá, pak se vnese do 100· ml vody, vodná ' směs se 10 minut míchá a zfiltruje se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, vymývaném směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1 (objemově), · přičemž jednotlivé ' frakce eluátu se sledují chromatografií na · tenké vrstvě. Frakce obsahující žádanou směs 2-guani dmo-4-(4-ftalimidobut-trans-l-enyl·)thiazolu a 2-guanidino-4-(4-ftaiimidobut-cis-l-enyl)thiazolu a trifenylfosfinoxidu se spojí, čímž se získá po odpaření 1,6 g pryskyřičnatého materiálu.
0,8 g · · tohoto pryskyřičnatého materiálu se rozpustí v 15 ml methanolu, k roztoku se přidá 0,18 g hydrazinhydrátu, směs se 1,5 hodiny vaří na parní lázni pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k . ní 0,2 gramů N,N,N‘,N‘-tetramethylguanidinu, . výsledná směs se odpaří k suchu, odparek se dvakrát suspenduje ve 20 ml toluenu a odpaří se k suchu, čímž se získá směs · obsahující 2-guanidino-4- (3-aminopr op-l-cis-enyl) thiazol, která se používá bez dalšího· čištění.
20Я546
cti и cti cd xti o >
iň | ||||||||||||
04 | rd* O | Ю | 00 | rd | rd | CD | rd | O | ' O O | |||
00 | 00 Ю | CO | 00 | ID | CD | in | 00 | I> | rd rd | |||
rd I | ? 7 | rd rd I I | rd I | rd I | rd 1 | rd 1 | rd í | rd i | rd i | rd I | 04 04 1 1 | |
l rd | 1 1 VO Ю | 1 1 0 00 | 1 04 | 1 04 | l 0 | 1 00 | 1 O) | 1 CD | 1 O) | 1 t> | 1 1 Ю in | |
00 | <—'Os | tx | * * * * | CD | 00 | LO | to | co | 0 0 | |||
rd | rd ♦ rd | rd rd | * * * * | rd | rd | rd | rd | rd | rd | ♦ * rd | rd | 04 04 |
еч
O NHCH3 hydrogenmaleát 167—170 ethanol 'NCONH2 NH2 hydrogenmaleát 175—177
NCH3 NHCH3 dlhydrogenmaleát 126—129 isopropylalkohol/ethylacetát
054 6
<О
G0 pq
CO oo
CO CD rd rd о й cti гЙ 4-» ω
O rd CM
CM
Й
Φ r—<
cti
0)o rt NN 'Cti'Cti
W)л p \cd'cti rg йй >> oo
Л >>
К £
CM CM CM
cti тз й
C-ι См
Р(
>0)
4-» >w Я о
ts | см | СМ СО | со | Co | ||||||
СО | 05 | СМ Сч | со | со | со | гЧ | ||||
гЧ Í | т—< f | гЧ гЧ 1 | | т-Ч | г-1 | | гЧ / | гЧ I | ||||
1 1Л | 1 CD | 1 1 О) | ю | 1 05. | 1 см | 1 | ____и___( | 1 05 | ||
со | СО | гЧ IS | см | Сч | со | со | * * | * | * | о * |
гЧ | гЧ | г*Ч гЧ | см | гЧ | гЧ | гЧ | * ♦ | ♦ | * | гЧ * |
2'0'05 4 6 vr
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I,
Rznh (CHz)^Y-(CHz)n-NH-A-B ze kterém
X onnmená ntrm síry nebo skupina NH,
Y předstazaje ntrm kyslíku nebo síry, přímou znobu, methylenozba nebo salfinylrzra skupina nebo _ nis- nebo trans-ýinylenbzra skupinu, m má hodnota 0 nž 4 n n má hodnota 1 nž 4, přičemž onnmená-li
Y ntom síry nebo kyslíka nebo sulfinylozoa skapina, má m hodnota 1 nž 4, n onnmená-li
Y ntom kyslíka nebo . suШéylbýbu skapina, má n hodnota 2 nž 4,
R1 onnmená ntom zodíku, ntom hnloue^ nebo alkylbzbu skapina s 1 nž 6 ntomy uhlíka,
R2 př^s^zuje ntom zodíka, nlkylozou skapina s 1 nž 10 ntomy uhlíku, nlknnoylozou skupinu s 1 nž 6 ntomy uhlíku nebo nroylbýoa skapina se 7 sž 11 · ntomy uhlíku,
A onnmená 3,4-dioxoonklobuten-l,2-diylozou skupina nebo obytek zoorce C = P, kde P předstuzaje ntom kyslíku nebo síry, nebo obytek zoorce
NCN,
NNOs,
CHNO2,
NCONHž,
C(CN)2,
NCOR3,
NCO2R3,
NSO2R3 nebo
NR4, z nichž
R3 onnmená nlky^ou skupina s 1 sž 6 ntomy uhlíku nebo nrylozou skupinu se· 6 sž 12 ntomy uhlíku s
R4 onnmená ntom zodíka nebo nlkylozou skupina s · 1 nž 6 ntomy uhlíku, n
B předsínzuje nlkoxy- nebo nlkylt^h^c^skupinu obsahující 1 sž 6 ntoms uhlíku, nebo zbytek zoorne
NR5R6,' z němž knždý oe symbolů
R5 n R8, které jsou stejné· nebo rozdílné, onnmená ntom zbeíku, nlkylozou skupinu s 1 nž 10 ntomy uhlíku, nlkréylozbu skupinu se 3 sž · 10 ntomy uhlíku, z níž je dzojná znobn oddělenn od dusíkozého ntomu seskupení NR3R6 nlespoň jedním ntomem uhlíku, cyklonUy^-zou skupinu se 3 nž 8 stomy uhlíku, hydrbxynlkylbzbu skupinu s 2 sž 6 ntomy uhlíku, z níž hydroxylozá skupinn je primární n kde ntom kyslíku je od dusikozého ntomu seskupení NR5R8 oddělen nejméně dzěmn ntomy uhlíku, ^^хупНу^^ skupinu se 3 nž 10 · ntomy uhlíku, z níž kyslíkozý ntom je od dusíkozého ntomu seskupení NR5R6 oddělen nejméně dzěmn ntomy uhlíku, nlkylamiérnlkylbzru skupinu se 3 nž 10 ntomy uhlíku, z níž ntom dusíku je od dusíkozého ntomu seskupení NR5R6 oddělen nlespoň dzěmn ntomy uhlíku, nebo dinlkylamiébnlkyloýbu skupinu se 4 nž 10 ntomy uhlíku, z níž ntom dusíku je od dusíkozého ntomu seskupení NR5R6 oddělen nlespoň dzěmn ntomy uhlíku, n jejich fnrmnneutinky upotřebitelných ndičních solí s · kysrliénmi, ýyonnčujíní se tím, že se sloučeninn obecného zoorne III, llllt ze kterém jreébtliýé ' obecné symboly mnjí shorn vedený zýonnm, nechá reeuoznt se sloučeninou obecného zoorce II,
R7—A—B (II) ze kterém
R7 onnmená zyměnitelný obytek n
A n B mnjí shorn uzedený zýonnm, nsčež se oísknná sloučeninn obecného zoorne I ze formě zolné báze po-p^ndě přezede reHk
S?9 cí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R7 znamená alkoxyskuplnu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskuplnu s 1 až 6 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v ředidle nebo rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě od 15 °C do tep loty varu použitého rozpouštědla nebo ředidla.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž
X a Y znamenají atomy síry, m má hodnotu 1, n má hodnotu 2,
Ri a R2 představují atomy vodíku,
A znamená zbytek C = Z, kde Z představuje skupinu NCN,
В znamená skupinu NHCH3 a
R7 má shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1638977 | 1977-04-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS200546B2 true CS200546B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=10076448
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS788113A CS200546B2 (en) | 1977-04-20 | 1978-04-19 | Method of producing derivatives of guanidine |
CS782521A CS200545B2 (en) | 1977-04-20 | 1978-04-19 | Method of producing derivatives of guanidine |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782521A CS200545B2 (en) | 1977-04-20 | 1978-04-19 | Method of producing derivatives of guanidine |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4165377A (cs) |
JP (3) | JPS53147069A (cs) |
AR (1) | AR223315A1 (cs) |
AT (1) | AT363099B (cs) |
AU (1) | AU516297B2 (cs) |
BE (1) | BE866156A (cs) |
CA (1) | CA1097658A (cs) |
CS (2) | CS200546B2 (cs) |
DD (1) | DD135824A5 (cs) |
DK (1) | DK172778A (cs) |
ES (3) | ES468985A1 (cs) |
FI (1) | FI781230A (cs) |
FR (2) | FR2387970A1 (cs) |
GB (1) | GB2060607B (cs) |
GR (1) | GR62452B (cs) |
HU (1) | HU176807B (cs) |
IE (1) | IE47044B1 (cs) |
IL (1) | IL54549A0 (cs) |
IN (1) | IN148903B (cs) |
IT (1) | IT1094469B (cs) |
NL (1) | NL190486C (cs) |
NO (1) | NO781300L (cs) |
NZ (1) | NZ186965A (cs) |
PL (2) | PL113054B1 (cs) |
PT (1) | PT67921B (cs) |
SE (1) | SE7804461L (cs) |
SU (1) | SU730299A3 (cs) |
ZA (1) | ZA782129B (cs) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
JPS54132566A (en) * | 1978-01-18 | 1979-10-15 | Ici Ltd | Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it |
ATE1353T1 (de) * | 1978-05-24 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4200578A (en) | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
DE3069889D1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
CH644369A5 (de) * | 1979-05-03 | 1984-07-31 | Sandoz Ag | 2-amino-4-chlorthiazolverbindungen. |
US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
FI76795C (fi) * | 1979-09-04 | 1988-12-12 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. |
IL61234A (en) * | 1979-10-24 | 1984-03-30 | Smith Kline French Lab | Guanidino thiazolyl alkylamino(alkylthioalkylamino)nitrotetrahydropyridines,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
US4359466A (en) * | 1979-10-24 | 1982-11-16 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidine compounds |
GR71929B (cs) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
NZ196923A (en) * | 1980-04-29 | 1983-12-16 | Shionogi & Co | 2-guanidino-4-(-acylaminoalkyl(thio)methyl)thiazoles and analogs |
DE3168031D1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
EP0057227A1 (fr) * | 1980-08-11 | 1982-08-11 | Société de Recherches et de Synthèses Organiques SA | Imino-alkyle et amino-nitrile cyano-guanidines |
US4760075A (en) * | 1980-10-02 | 1988-07-26 | Eli Lilly And Company | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds |
US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
DE3270716D1 (en) * | 1981-02-27 | 1986-05-28 | Ici Plc | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity |
CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
CA1209998A (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-19 | David J. Gilman | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
US4460584A (en) * | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
IN158869B (cs) * | 1981-03-18 | 1987-02-07 | Ici Plc | |
EP0065823A1 (en) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists |
DE3267110D1 (de) * | 1981-05-18 | 1985-12-05 | Ici Plc | Amidine derivatives |
US4590299A (en) * | 1981-08-20 | 1986-05-20 | Pfizer Inc. | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles |
US4452987A (en) * | 1981-08-20 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | Haloacetyl imidazoles |
US4510313A (en) * | 1981-08-20 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
JPS5872571A (ja) * | 1981-10-27 | 1983-04-30 | Shionogi & Co Ltd | 2−グアニジノ−4−〔2−(ホルムアミド)エチルチオメチル〕チアゾ−ルの製法 |
US4647557A (en) * | 1982-12-28 | 1987-03-03 | Gerard Moinet | Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them |
JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規2−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
JPS6160673A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 |
US4814341A (en) * | 1986-08-26 | 1989-03-21 | Reiter Lawrence A | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents |
US4997981A (en) * | 1986-10-29 | 1991-03-05 | Pfizer Inc. | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs |
AU1117497A (en) * | 1995-11-13 | 1997-06-05 | Albany Medical College | Analgesic compounds and uses thereof |
US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
WO1998040367A1 (en) * | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Albemarle Corporation | Novel thiazole derivatives and their preparation |
US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
EP3018125B1 (en) * | 2013-07-03 | 2020-08-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Novel compound, organic cation transporter 3 detection agent, and organic cation transporter 3 activity inhibitor |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758145A (fr) | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Iso-thio-urees et derives |
BE758146A (fr) | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
GB1305547A (cs) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
GB1305548A (cs) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
GB1305550A (cs) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
GB1305549A (cs) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
GB1341376A (en) | 1969-11-19 | 1973-12-19 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions comprising 4-methyl-5-2-aminoethyl imidazole |
GB1341375A (en) | 1969-11-19 | 1973-12-19 | Smith Kline French Lab | Aminoalkylimidazoles and process for their production |
CA946968A (en) | 1970-05-18 | 1974-05-07 | Xerox Corporation | System for generating laser light of the three primary colors |
GB1307539A (en) | 1970-06-25 | 1973-02-21 | Smith Kline French Lab | Thiourea derivatives |
GB1336061A (en) | 1971-02-03 | 1973-11-07 | Ilford Ltd | Photographic emulsions |
US3950353A (en) * | 1971-03-09 | 1976-04-13 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active thiourea and urea compounds |
US4018928A (en) * | 1971-03-09 | 1977-04-19 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas |
GB1395929A (en) | 1972-08-08 | 1975-05-29 | Smith Kline French Lab | Thioureas |
US4053473A (en) * | 1971-07-22 | 1977-10-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active thiourea and urea compounds |
US4018931A (en) * | 1971-03-09 | 1977-04-19 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active thiourea and urea compounds |
US3932427A (en) * | 1971-03-09 | 1976-01-13 | Smith Kline & French Laboratories, Inc. | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas |
US4049672A (en) * | 1971-03-09 | 1977-09-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Methyl-5-imidazolylmethylthioethylamine and -S-methylisothiourea |
US3905984A (en) * | 1971-03-09 | 1975-09-16 | Smith Kline French Lab | Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas |
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
GB1399283A (en) | 1972-04-20 | 1975-07-02 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
GB1400319A (en) | 1972-04-20 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
GB1398426A (en) | 1972-09-05 | 1975-06-18 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted guanidines |
US3920822A (en) * | 1972-09-05 | 1975-11-18 | Smith Kline French Lab | Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines |
US3975530A (en) * | 1972-09-05 | 1976-08-17 | Smith Kline & French Laboratories Limited | N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors |
GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
GB1421999A (en) | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
GB1419994A (en) | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
GB1421792A (en) | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
GB1422408A (en) | 1973-06-12 | 1976-01-28 | Smith Kline French Lab | Imidazo 1,2-a pyridines |
GB1431589A (en) | 1973-07-13 | 1976-04-07 | Smith Kline French Lab | Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups |
GB1565205A (en) | 1975-07-31 | 1980-04-16 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic sulphoxides |
GB1493931A (en) | 1974-02-07 | 1977-11-30 | Smith Kline French Lab | Guanidines isothioureas and thioureas |
GB1496787A (en) | 1974-03-12 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives |
CA1004576A (en) * | 1974-05-24 | 1977-02-01 | Ralph O. Jacobsen | Bale shredder |
GB1497260A (en) | 1974-06-28 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Guanidine derivatives |
GB1533378A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas |
GB1530895A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-01 | Smith Kline French Lab | Electrochemical reduction of 4-imidazole carboxylic acids |
GB1533379A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas |
GB1531221A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for preparing guanidine derivatives |
GB1533380A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
GB1531231A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
GB1542840A (en) | 1975-02-03 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
GB1554153A (en) | 1975-05-15 | 1979-10-17 | Smith Kline French Lab | Process for making 2-amino-2-alkylthionitroethylenes |
GB1563090A (en) | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
FR2317591B1 (fr) | 1975-07-08 | 1979-06-15 | Clarel | Appareil d'eclairage pour lampes fluorescentes |
GB1564502A (en) | 1975-07-31 | 1980-04-10 | Smith Kline French Lab | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
GB1565647A (en) | 1975-07-31 | 1980-04-23 | Smith Kline French Lab | Pharmacologically active compounds 4-substituted-imidazole-5-methanols |
IN146736B (cs) | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
US4099672A (en) * | 1977-02-28 | 1978-07-11 | Ray Albert Sheahan | Shower-head fixture |
US4309435A (en) * | 1978-10-16 | 1982-01-05 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
-
1978
- 1978-04-13 NZ NZ186965A patent/NZ186965A/xx unknown
- 1978-04-13 NO NO781300A patent/NO781300L/no unknown
- 1978-04-13 IE IE728/78A patent/IE47044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-13 ZA ZA00782129A patent/ZA782129B/xx unknown
- 1978-04-13 GR GR55969A patent/GR62452B/el unknown
- 1978-04-14 AU AU35106/78A patent/AU516297B2/en not_active Expired
- 1978-04-15 IN IN274/DEL/78A patent/IN148903B/en unknown
- 1978-04-17 CA CA301,263A patent/CA1097658A/en not_active Expired
- 1978-04-18 PL PL1978218009A patent/PL113054B1/pl unknown
- 1978-04-18 PL PL1978206191A patent/PL113082B1/pl unknown
- 1978-04-19 DD DD78204901A patent/DD135824A5/xx unknown
- 1978-04-19 BE BE186933A patent/BE866156A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 SE SE7804461A patent/SE7804461L/xx unknown
- 1978-04-19 US US05/897,910 patent/US4165377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-19 FR FR7811536A patent/FR2387970A1/fr active Granted
- 1978-04-19 CS CS788113A patent/CS200546B2/cs unknown
- 1978-04-19 AT AT0276978A patent/AT363099B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 NL NLAANVRAGE7804159,A patent/NL190486C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 CS CS782521A patent/CS200545B2/cs unknown
- 1978-04-19 IL IL54549A patent/IL54549A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 PT PT67921A patent/PT67921B/pt unknown
- 1978-04-20 HU HU78IE834A patent/HU176807B/hu unknown
- 1978-04-20 JP JP4713678A patent/JPS53147069A/ja active Granted
- 1978-04-20 ES ES468985A patent/ES468985A1/es not_active Expired
- 1978-04-20 FI FI781230A patent/FI781230A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-20 DK DK172778A patent/DK172778A/da active IP Right Grant
- 1978-04-20 AR AR271843A patent/AR223315A1/es active
- 1978-04-20 IT IT22558/78A patent/IT1094469B/it active
- 1978-04-20 SU SU782607390A patent/SU730299A3/ru active
- 1978-06-22 GB GB8006269A patent/GB2060607B/en not_active Expired
- 1978-11-08 ES ES474929A patent/ES474929A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-01 ES ES477387A patent/ES477387A1/es not_active Expired
- 1979-08-13 US US06/065,801 patent/US4234735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-13 US US06/065,802 patent/US4262126A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-25 US US06/172,302 patent/US4347370A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210491A patent/FR2519341A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-11-18 JP JP58216401A patent/JPS59130276A/ja active Granted
- 1983-11-18 JP JP58216402A patent/JPS59130277A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS200546B2 (en) | Method of producing derivatives of guanidine | |
US4165378A (en) | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles | |
EP0003640B1 (en) | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
US3818014A (en) | 2-quinolyl-4(5)-trifluoromethylimidazoles | |
US4071518A (en) | Di-and tri-substituted 1,2,4-triazoles | |
US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
US4342765A (en) | Guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4242350A (en) | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
US4493840A (en) | Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4242351A (en) | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
US3691178A (en) | Substituted imidazoles | |
EP0010893B1 (en) | Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
US3879404A (en) | Certain 5-(pyridyl)-3(phenyl)-1,2,4-triazoles | |
US4338447A (en) | 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles | |
US4141899A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
EP0102026A2 (en) | Thiazole derivatives | |
US4256887A (en) | 1,2,4-Triazoles and a method for their preparation | |
US4198513A (en) | 1,2,4-Triazoles | |
US3963731A (en) | Pyridyl containing 1-benzenesulfonyl triazoles | |
US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
US3947577A (en) | Anti-hyperuricemia composition | |
US4486431A (en) | Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
KR810000599B1 (ko) | 헤테로사이클 유도체의 제법 | |
KR810000600B1 (ko) | 헤테로 사이클 유도체의 제법 | |
US3865945A (en) | 1,2,4-Triazoles for treating gout and hyperuricemia |