JPH0597816A - ４−アリール−チアゾール又はイミダゾール誘導体 - Google Patents
４−アリール−チアゾール又はイミダゾール誘導体Info
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- JPH0597816A JPH0597816A JP4067491A JP6749192A JPH0597816A JP H0597816 A JPH0597816 A JP H0597816A JP 4067491 A JP4067491 A JP 4067491A JP 6749192 A JP6749192 A JP 6749192A JP H0597816 A JPH0597816 A JP H0597816A
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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-
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、主に下記の式Ｉ
【化１】
［式中、ＸはＯ又はＮＯＨ、ＹはＳ又はＮＲ3、Ａｒは
フェニル、ナフチル等の基であり、Ｒは水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル等から各々独立して選択した１〜４個
の置換基であり、Ｒ3は水素又は低級アルキルを表す］
で示される４−アリール−チアゾール又はイミダゾール
誘導体に関する。 【効果】本発明の化合物は、カルシウムに対する心臓筋
原線維の感度を増加させ、ホスホジエステラーゼ阻害活
性及び気管支拡張活性を有し、心不全及び喘息患者の治
療に有用である。
フェニル、ナフチル等の基であり、Ｒは水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル等から各々独立して選択した１〜４個
の置換基であり、Ｒ3は水素又は低級アルキルを表す］
で示される４−アリール−チアゾール又はイミダゾール
誘導体に関する。 【効果】本発明の化合物は、カルシウムに対する心臓筋
原線維の感度を増加させ、ホスホジエステラーゼ阻害活
性及び気管支拡張活性を有し、心不全及び喘息患者の治
療に有用である。
Description
【０００１】本発明は、４−アリール−チアゾール又は
イミダゾール誘導体、該化合物の製造方法及び使用、並
びに該化合物を含む医薬組成物に関する。
イミダゾール誘導体、該化合物の製造方法及び使用、並
びに該化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】関連誘導体は既に知られており、Ｊ．Ｋ
ｏｓａｒｙ，Ｍａｇｙ．Ｋｅｍ．Ｆｏｌｙ，１９８０，
８６（６），２８２（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９８
１，（９４），４７２４７ｓ）には４−（４−クロロフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミドの合成が
記述されている。しかしながら、薬理学的活性は開示さ
れていない。ベルギー特許出願ＢＥ ８２２ ０３０号
には４−フェニル−チアゾール−２−カルボキシアミド
が、胃液分泌を抑制し、潰瘍を治療し、炎症プロセスに
対処する薬剤として開示されている。
ｏｓａｒｙ，Ｍａｇｙ．Ｋｅｍ．Ｆｏｌｙ，１９８０，
８６（６），２８２（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９８
１，（９４），４７２４７ｓ）には４−（４−クロロフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミドの合成が
記述されている。しかしながら、薬理学的活性は開示さ
れていない。ベルギー特許出願ＢＥ ８２２ ０３０号
には４−フェニル−チアゾール−２−カルボキシアミド
が、胃液分泌を抑制し、潰瘍を治療し、炎症プロセスに
対処する薬剤として開示されている。
【０００３】
【手段及び作用効果】本発明の化合物は、カルシウムに
対する心臓筋原線維の感度を増加させる。カルシウム感
度の増加は、心筋細胞中のカルシウム過剰を併発する危
険を伴わずに、心不全患者の心機能をエルネギー論的に
好ましいやり方で改善する。本発明の化合物はまた、ホ
スホジエステラーゼ阻害活性及び気管支拡張活性を有
し、喘息患者の治療に有用である。そこで本発明は、本
発明の化合物を１種類以上含む医薬組成物、薬剤の製造
における該組成物の使用、並びに哺乳動物の心不全及び
喘息の治療方法も提供する。
対する心臓筋原線維の感度を増加させる。カルシウム感
度の増加は、心筋細胞中のカルシウム過剰を併発する危
険を伴わずに、心不全患者の心機能をエルネギー論的に
好ましいやり方で改善する。本発明の化合物はまた、ホ
スホジエステラーゼ阻害活性及び気管支拡張活性を有
し、喘息患者の治療に有用である。そこで本発明は、本
発明の化合物を１種類以上含む医薬組成物、薬剤の製造
における該組成物の使用、並びに哺乳動物の心不全及び
喘息の治療方法も提供する。
【０００４】本発明は、下記の式Ｉ
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、ＸはＯ又はＮＯＨであり、ＹはＳ
又はＮＲ3であり、Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル及びビフェニルから選択した基であり、
Ｒは水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2及びＯ−ＡＬＫ−ＮＲ1Ｒ2の中から各々独立
して選択した１〜４個の置換基であり、但し、ＡＬＫは
炭素原子数２〜６の飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ1
及びＲ2は独立して水素もしくは低級アルキルを表すか
又はこれらに結合した窒素原子と一緒に複素環を形成
し、Ｒ3は水素又は低級アルキルを表す］で示される４
−アリール−チアゾール又はイミダゾール誘導体、又は
該誘導体の医薬的に許容し得る塩に関する。但し４−
（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
アミドは除外する。
又はＮＲ3であり、Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル及びビフェニルから選択した基であり、
Ｒは水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3、ＮＯ2及びＯ−ＡＬＫ−ＮＲ1Ｒ2の中から各々独立
して選択した１〜４個の置換基であり、但し、ＡＬＫは
炭素原子数２〜６の飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ1
及びＲ2は独立して水素もしくは低級アルキルを表すか
又はこれらに結合した窒素原子と一緒に複素環を形成
し、Ｒ3は水素又は低級アルキルを表す］で示される４
−アリール−チアゾール又はイミダゾール誘導体、又は
該誘導体の医薬的に許容し得る塩に関する。但し４−
（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
アミドは除外する。
【０００７】本発明の好ましい化合物は、ＸがＮＯＨを
表し、ＹがＳ又はＮＨを表し且つＡｒがフェニルを表す
４−フェニルチアゾール及びイミダゾール誘導体、より
好ましくはＸがＮＯＨを表し、ＹがＳ又はＮＨを表し、
Ａｒがフェニルを表し且つ置換基Ｒの少なくとも１つが
メチル、メトキシ又は塩素を表す化合物、又はその医薬
的に許容し得る塩である。
表し、ＹがＳ又はＮＨを表し且つＡｒがフェニルを表す
４−フェニルチアゾール及びイミダゾール誘導体、より
好ましくはＸがＮＯＨを表し、ＹがＳ又はＮＨを表し、
Ａｒがフェニルを表し且つ置換基Ｒの少なくとも１つが
メチル、メトキシ又は塩素を表す化合物、又はその医薬
的に許容し得る塩である。
【０００８】特に有用な化合物は、４−（３−クロロ−
４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チア
ゾール−２−カルボキシイミダミド（イミドアミド）、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
チアゾール−２−カルボキシイミダミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−４−（４，５−ジメトキシフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシイミダミド及びＮ−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−カルボキシイミダミド、又はその医薬的に許容し得
る塩である。
４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チア
ゾール−２−カルボキシイミダミド（イミドアミド）、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
チアゾール−２−カルボキシイミダミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−４−（４，５−ジメトキシフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシイミダミド及びＮ−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−カルボキシイミダミド、又はその医薬的に許容し得
る塩である。
【０００９】ＹがＮＲ3である誘導体（イミダゾール）
は通常、ＹがＳである誘導体（チアゾール）より水溶性
が高く、従ってこの種の化合物は特に注射用製剤に使用
するのに適している。好ましいイミダゾールはＲ3が水
素を表すものである。
は通常、ＹがＳである誘導体（チアゾール）より水溶性
が高く、従ってこの種の化合物は特に注射用製剤に使用
するのに適している。好ましいイミダゾールはＲ3が水
素を表すものである。
【００１０】低級アルキルという用語は、好ましくは１
〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好
ましいのは炭素原子数１〜４のアルキル基、最も好まし
いのはメチル基である。
〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝アルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好
ましいのは炭素原子数１〜４のアルキル基、最も好まし
いのはメチル基である。
【００１１】低級アルコキシ基及び低級チオアルキル基
中に存在するアルキル部分は、低級アルキルについて定
義したものと同じ意味を有する。
中に存在するアルキル部分は、低級アルキルについて定
義したものと同じ意味を有する。
【００１２】シクロアルキルという用語は、炭素原子数
５〜７のシクロアルキル基、例えばシクロペンチル又は
シクロヘキシルを意味する。
５〜７のシクロアルキル基、例えばシクロペンチル又は
シクロヘキシルを意味する。
【００１３】式Ｉの定義で使用したハロゲンという用語
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好まし
いハロゲンは塩素である。
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好まし
いハロゲンは塩素である。
【００１４】ＡＬＫは、炭素原子を２〜６個含む分枝又
は非分枝飽和脂肪族炭化水素を意味する。その具体例と
しては、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイ
ル、１，４−ブタンジイル、１−メチル−１，２−エタ
ンジイル及び２，４−ジメチル−１，４−ブタンジイル
が挙げられる。好ましいＡＬＫ基は炭素原子数２〜４の
非分枝炭化水素基である。最も好ましいのは、１，２−
エタンジイル基である。
は非分枝飽和脂肪族炭化水素を意味する。その具体例と
しては、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイ
ル、１，４−ブタンジイル、１−メチル−１，２−エタ
ンジイル及び２，４−ジメチル−１，４−ブタンジイル
が挙げられる。好ましいＡＬＫ基は炭素原子数２〜４の
非分枝炭化水素基である。最も好ましいのは、１，２−
エタンジイル基である。
【００１５】Ｒ1及びＲ2がこれらの基に結合した窒素原
子と一緒になって形成し得る環は５員環又は６員環であ
り、この環は第２のヘテロ原子を有し得且つ低級アルキ
ルで置換し得る。具体例としては、ピペリジニル、モル
ホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル及び
ピロリジニルが挙げられる。
子と一緒になって形成し得る環は５員環又は６員環であ
り、この環は第２のヘテロ原子を有し得且つ低級アルキ
ルで置換し得る。具体例としては、ピペリジニル、モル
ホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル及び
ピロリジニルが挙げられる。
【００１６】式Ｉの新規化合物は、医薬的に許容し得る
塩の形態で反応混合物から分離し得る。医薬的に許容し
得る塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3Ｐ
Ｏ4、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸又はアスコルビン酸の
ような有機酸又は無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理するこ
とによって得ることもできる。本発明の４−アリール−
チアゾール又はイミダゾール誘導体は、当業者に公知の
方法で製造することができる。これらの化合物を製造す
るための適当な方法の１つは、下記の式ＩＩ
塩の形態で反応混合物から分離し得る。医薬的に許容し
得る塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3Ｐ
Ｏ4、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸又はアスコルビン酸の
ような有機酸又は無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理するこ
とによって得ることもできる。本発明の４−アリール−
チアゾール又はイミダゾール誘導体は、当業者に公知の
方法で製造することができる。これらの化合物を製造す
るための適当な方法の１つは、下記の式ＩＩ
【００１７】
【化４】
【００１８】［式中、Ｒ、Ａｒ及びＹは前述の意味を表
し、Ｌは離脱基、例えばヒドロキシ、ハロゲン（好まし
くは塩素もしくは臭素）又はアルコキシ（好ましくはメ
トキシ）を表す］で示される４−アリール−チアゾール
又はイミダゾール誘導体をアンモニアで縮合してＸ＝０
の式Ｉで示される誘導体を生成し、その後この誘導体を
任意にＸ＝ＮＯＨの式Ｉで示される誘導体に変換し及び
／又は医薬的に許容し得る塩に変換し得ることを特徴と
する。
し、Ｌは離脱基、例えばヒドロキシ、ハロゲン（好まし
くは塩素もしくは臭素）又はアルコキシ（好ましくはメ
トキシ）を表す］で示される４−アリール−チアゾール
又はイミダゾール誘導体をアンモニアで縮合してＸ＝０
の式Ｉで示される誘導体を生成し、その後この誘導体を
任意にＸ＝ＮＯＨの式Ｉで示される誘導体に変換し及び
／又は医薬的に許容し得る塩に変換し得ることを特徴と
する。
【００１９】式ＩＩの４−アリール−チアゾール又はイ
ミダゾール誘導体は、慣例的合成法によって、例えば、
実施例でより具体的に示すようにアミノチオアセテート
と適切な芳香族ケトンとの縮合によって、調製できる。
ミダゾール誘導体は、慣例的合成法によって、例えば、
実施例でより具体的に示すようにアミノチオアセテート
と適切な芳香族ケトンとの縮合によって、調製できる。
【００２０】式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）のカルボキシアミド誘導体
を式Ｉ（Ｘ＝ＮＯＨ）のＮ−ヒドロキシ−カルボキシイ
ミダミド誘導体に変換する操作は、下記の式ＩＩＩ
を式Ｉ（Ｘ＝ＮＯＨ）のＮ−ヒドロキシ−カルボキシイ
ミダミド誘導体に変換する操作は、下記の式ＩＩＩ
【００２１】
【化５】
【００２２】［式中、Ｒ、Ａｒ及びＹは前述の意味を表
す］で示されるニトリルを経由して行う。式ＩＩＩのニ
トリル誘導体は、有機化学の専門家に良く知られている
方法でオキシムを経由してニトリルに変換できる、式Ｉ
のカルボキシアミド以外の出発材料、例えば対応するア
ルデヒドから製造することもできる。
す］で示されるニトリルを経由して行う。式ＩＩＩのニ
トリル誘導体は、有機化学の専門家に良く知られている
方法でオキシムを経由してニトリルに変換できる、式Ｉ
のカルボキシアミド以外の出発材料、例えば対応するア
ルデヒドから製造することもできる。
【００２３】前述の方法の１つで製造した生成物は、本
発明の別の生成物に変換することができる。例えば、芳
香族置換基は一般的に知られている方法によって別の芳
香族置換基に変換することができる。アルコキシ置換基
をＢＢｒ3のような強酸で処理してヒドロキシ置換基に
してもよい。ヒドロキシ置換化合物を酸性媒質中で低級
アルコールと縮合反応させてアルコキシ誘導体を生成す
るか、低級チオアルコールで縮合してアルキルチオ誘導
体を得るか、又は適当なアミノアルコール（Ｒ 1Ｒ2Ｎ−
ＡＬＫ−ＯＨ）もしくはアミノアルキルハロゲン化物
（Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＡＬＫ−ハロゲン化物）で縮合してＲ1Ｒ2
−ＡＬＫ−Ｏ置換基を有する本発明の化合物を得ること
もできる。Ｒ1及び／又はＲ2が水素である化合物を例え
ばＬｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応でアルキル化
して、Ｒ1及び／又はＲ2がアルキルである化合物を生成
してもよい。
発明の別の生成物に変換することができる。例えば、芳
香族置換基は一般的に知られている方法によって別の芳
香族置換基に変換することができる。アルコキシ置換基
をＢＢｒ3のような強酸で処理してヒドロキシ置換基に
してもよい。ヒドロキシ置換化合物を酸性媒質中で低級
アルコールと縮合反応させてアルコキシ誘導体を生成す
るか、低級チオアルコールで縮合してアルキルチオ誘導
体を得るか、又は適当なアミノアルコール（Ｒ 1Ｒ2Ｎ−
ＡＬＫ−ＯＨ）もしくはアミノアルキルハロゲン化物
（Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＡＬＫ−ハロゲン化物）で縮合してＲ1Ｒ2
−ＡＬＫ−Ｏ置換基を有する本発明の化合物を得ること
もできる。Ｒ1及び／又はＲ2が水素である化合物を例え
ばＬｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応でアルキル化
して、Ｒ1及び／又はＲ2がアルキルである化合物を生成
してもよい。
【００２４】本発明の化合物は腸内投与又は腸管外投与
し得、ヒトの場合には一日の用量を体重１ｋｇ当たり
０．００１〜１０ｍｇにするのが好ましい。本発明の化
合物は医薬的に適切な助剤と混合して、丸薬、錠剤のよ
うな固体の投与ユニットの形態に圧縮するか、又はカプ
セル、座薬もしくはネブライザの形態に加工し得る。本
発明の化合物は更に、医薬的に適切な液体を用いて、溶
液、懸濁液、エマルジョン形態の注射用製剤又は鼻腔内
スプレーのようなスプレーとして適用することもでき
る。
し得、ヒトの場合には一日の用量を体重１ｋｇ当たり
０．００１〜１０ｍｇにするのが好ましい。本発明の化
合物は医薬的に適切な助剤と混合して、丸薬、錠剤のよ
うな固体の投与ユニットの形態に圧縮するか、又はカプ
セル、座薬もしくはネブライザの形態に加工し得る。本
発明の化合物は更に、医薬的に適切な液体を用いて、溶
液、懸濁液、エマルジョン形態の注射用製剤又は鼻腔内
スプレーのようなスプレーとして適用することもでき
る。
【００２５】Ｊ．Ｋｏｓａｒｙ，Ｍａｇｙ．Ｋｅｍ．Ｆ
ｏｌｙ，１９８０，８６（６），２８２（Ｃｈｅｍ．Ａ
ｂｓｔｒ．，１９８１，（９４）４７２４７ｓ）に合成
方法が記述されている４−（４−クロロフェニル）−チ
アゾール−２−カルボキシアミドも医薬的に適切な助剤
と混合して、心不全もしくは喘息の患者の療法に使用す
るか、又はこれらの患者を治療するための薬剤の製造に
使用することができる。
ｏｌｙ，１９８０，８６（６），２８２（Ｃｈｅｍ．Ａ
ｂｓｔｒ．，１９８１，（９４）４７２４７ｓ）に合成
方法が記述されている４−（４−クロロフェニル）−チ
アゾール−２−カルボキシアミドも医薬的に適切な助剤
と混合して、心不全もしくは喘息の患者の療法に使用す
るか、又はこれらの患者を治療するための薬剤の製造に
使用することができる。
【００２６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明する。
明する。
【００２７】実施例１ ４−（３−クロロ−４，５ −ジメトキシフェニル）− チ
アゾール−２−カルボキ シアミド ａ）１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−エタノン（３１．６ｇ）をクロロホルム（１４０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液を室温で撹拌しながら、臭素
（７．９ｍｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液を滴下
した。更に４５分おいた後、この混合物を重炭酸カリウ
ム水溶液で中和した。有機層を分離し、塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させた。得られた油状物質（４２．８ｇ）をエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて、融点７６．５〜７８℃
の２−ブロモ−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−エタノン（３２．０ｇ）を得た。
アゾール−２−カルボキ シアミド ａ）１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−エタノン（３１．６ｇ）をクロロホルム（１４０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液を室温で撹拌しながら、臭素
（７．９ｍｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液を滴下
した。更に４５分おいた後、この混合物を重炭酸カリウ
ム水溶液で中和した。有機層を分離し、塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
乾固させた。得られた油状物質（４２．８ｇ）をエーテ
ル−ヘキサンから結晶化させて、融点７６．５〜７８℃
の２−ブロモ−１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ
フェニル）−エタノン（３２．０ｇ）を得た。
【００２８】ｂ）アミノチオキソ酢酸エチル（１６．２
ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で還
流させて撹拌しながら、該溶液にエタノール（１８０ｍ
ｌ）中の２−ブロモ−１−（３−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−エタノン（３１．９ｇ）の高温溶液
を１０分かけて滴下した。この混合物を還流で４時間加
熱し、次いで室温に冷却した。沈澱した固体を濾過によ
って回収し、真空下６０℃で乾燥した。エタノールから
の再結晶化によって、エチル ４−（３−クロロ−４，
５−ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキ
シレートが白色固体として得られた（２１．９ｇ）。融
点は９２〜９４℃である。
ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で還
流させて撹拌しながら、該溶液にエタノール（１８０ｍ
ｌ）中の２−ブロモ−１−（３−クロロ−４，５−ジメ
トキシフェニル）−エタノン（３１．９ｇ）の高温溶液
を１０分かけて滴下した。この混合物を還流で４時間加
熱し、次いで室温に冷却した。沈澱した固体を濾過によ
って回収し、真空下６０℃で乾燥した。エタノールから
の再結晶化によって、エチル ４−（３−クロロ−４，
５−ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキ
シレートが白色固体として得られた（２１．９ｇ）。融
点は９２〜９４℃である。
【００２９】ｃ）エチル ４−（３−クロロ−４，５−
ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシレ
ート（２１．８ｇ）の１，２−エタンジオール（１５０
ｍｌ）溶液を１２０℃で、アンモニアガスにより２５分
間処理した。この混合物を氷浴で冷却し、得られた懸濁
液を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下６０℃で乾燥
すると、融点１７８〜１８０℃の４−（３−クロロ−
４，５−ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミド（１８．７ｇ）が得られた。
ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシレ
ート（２１．８ｇ）の１，２−エタンジオール（１５０
ｍｌ）溶液を１２０℃で、アンモニアガスにより２５分
間処理した。この混合物を氷浴で冷却し、得られた懸濁
液を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下６０℃で乾燥
すると、融点１７８〜１８０℃の４−（３−クロロ−
４，５−ジメトキシフェニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミド（１８．７ｇ）が得られた。
【００３０】実施例２ 実施例１と同様の方法で、下記の化合物を製造した： ４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミド、融点２２３〜２２５℃。
ボキシアミド、融点２２３〜２２５℃。
【００３１】４−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点２
０１〜２０３℃。
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点２
０１〜２０３℃。
【００３２】４−（３−クロロ−４−エトキシ−５−メ
トキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点１８６〜１８８℃。
トキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点１８６〜１８８℃。
【００３３】４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１３
７〜１４２℃。
ニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１３
７〜１４２℃。
【００３４】４−（３−メトキシ−４−メチルチオフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点２０
０〜２０２℃。
ニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点２０
０〜２０２℃。
【００３５】４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メ
チルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点２０１〜２０３℃。
チルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点２０１〜２０３℃。
【００３６】４−（３，４−ジメトキシフェニル）−チ
アゾール−２−カルボキシアミド、融点１９０〜１９１
℃。
アゾール−２−カルボキシアミド、融点１９０〜１９１
℃。
【００３７】４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−
メトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点２３４〜２３６℃。
メトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点２３４〜２３６℃。
【００３８】４−（３−クロロフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点１５５〜１５６℃。
−２−カルボキシアミド、融点１５５〜１５６℃。
【００３９】４−（２−クロロフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点１２５〜１２７℃。
−２−カルボキシアミド、融点１２５〜１２７℃。
【００４０】４−フェニル−チアゾール−２−カルボキ
シアミド、融点１４４〜１４５℃。
シアミド、融点１４４〜１４５℃。
【００４１】４−（３−メチルチオフェニル）−チアゾ
ール−２−カルボキシアミド、融点１３６〜１３８℃。
ール−２−カルボキシアミド、融点１３６〜１３８℃。
【００４２】４−（３−ニトロフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点２４７〜２４８℃。
−２−カルボキシアミド、融点２４７〜２４８℃。
【００４３】４−（２−フルオロフェニル）−チアゾー
ル−２−カルボキシアミド、融点１５５〜１５７℃。
ル−２−カルボキシアミド、融点１５５〜１５７℃。
【００４４】４−（３−フルオロフェニル）−チアゾー
ル−２−カルボキシアミド、融点１７５〜１７８℃。
ル−２−カルボキシアミド、融点１７５〜１７８℃。
【００４５】４−（３−ブロモフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点１５７〜１５８℃。
−２−カルボキシアミド、融点１５７〜１５８℃。
【００４６】４−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１５５
〜１５８℃。
ル］−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１５５
〜１５８℃。
【００４７】４−（４−フルオロフェニル）−チアゾー
ル−２−カルボキシアミド、融点１６５〜１７０℃。
ル−２−カルボキシアミド、融点１６５〜１７０℃。
【００４８】４−（４−ブロモフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点２０６〜２０７℃。
−２−カルボキシアミド、融点２０６〜２０７℃。
【００４９】４−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１９５
〜１９７℃。
ル］−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１９５
〜１９７℃。
【００５０】４−（２，３−ジクロロフェニル）−チア
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２１５〜２１７
℃。
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２１５〜２１７
℃。
【００５１】４−（３，４−ジクロロフェニル）−チア
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２１５℃。
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２１５℃。
【００５２】４−（３，５−ジクロロフェニル）−チア
ゾール−２−カルボキシアミド、融点１６７〜１７０
℃。
ゾール−２−カルボキシアミド、融点１６７〜１７０
℃。
【００５３】４−（２，５−ジクロロフェニル）−チア
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２２３〜２２４
℃。
ゾール−２−カルボキシアミド、融点２２３〜２２４
℃。
【００５４】４−（３−メチルフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点１１８〜１２０℃。
−２−カルボキシアミド、融点１１８〜１２０℃。
【００５５】４−（４−メチルフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド、融点２０５〜２０６℃。
−２−カルボキシアミド、融点２０５〜２０６℃。
【００５６】４−（３，４−ジメチルフェニル）−チア
ゾール−２−カルボキシアミド、融点１７２〜１７４
℃。
ゾール−２−カルボキシアミド、融点１７２〜１７４
℃。
【００５７】４−（２−ナフタレニル）−チアゾール−
２−カルボキシアミド、融点１７８〜１８０℃。
２−カルボキシアミド、融点１７８〜１８０℃。
【００５８】４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフタレニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点１５９〜１６２℃。
−ナフタレニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド、融点１５９〜１６２℃。
【００５９】４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１３９〜１
４２℃。
−チアゾール−２−カルボキシアミド、融点１３９〜１
４２℃。
【００６０】４−シクロヘキシルフェニル−チアゾール
−２−カルボキシアミド。
−２−カルボキシアミド。
【００６１】実施例３ ４−（３−クロロ−４，５ −ジメトキシフェニル）− Ｎ
−ヒドロキシ−チアゾー ル−２−カルボキシイミダ ミド ａ）４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド（１．５８ｇ）
（実施例１ｃ）のピリジン（９ｍｌ）溶液を０℃に冷却
し、内部温度を１０℃以下に維持しながら無水トリフル
オロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１
０分間撹拌し、次いで冷却し、内部温度を３０℃以下に
維持しながら水（４５ｍｌ）を滴下した。沈澱した固体
を濾過によって回収し、真空下６０℃で乾燥した。ジク
ロロメタン−エーテルから再結晶化すると、融点１４７
〜１４９℃の４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボニトリル（１．２５
ｇ）が得られた。
−ヒドロキシ−チアゾー ル−２−カルボキシイミダ ミド ａ）４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド（１．５８ｇ）
（実施例１ｃ）のピリジン（９ｍｌ）溶液を０℃に冷却
し、内部温度を１０℃以下に維持しながら無水トリフル
オロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１
０分間撹拌し、次いで冷却し、内部温度を３０℃以下に
維持しながら水（４５ｍｌ）を滴下した。沈澱した固体
を濾過によって回収し、真空下６０℃で乾燥した。ジク
ロロメタン−エーテルから再結晶化すると、融点１４７
〜１４９℃の４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボニトリル（１．２５
ｇ）が得られた。
【００６２】ｂ）ナトリウム金属（３．９ｇ）を小片に
切断し、窒素雰囲気下で撹拌状態のメタノール（２００
ｍｌ）に加えた。ナトリウムが完全に溶解した時点で、
この高温溶液をメタノール（２００ｍｌ）中の塩酸ヒド
ロキシルアミン（１１．６ｇ）の中温溶液で処理した。
１５分後、得られた塩化ナトリウム白色懸濁液を濾過
し、濾液を４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボニトリル（１５．４
ｇ）に加えた。溶液が得られ、その１０分後に無色の固
体物質が沈澱した。更に１．５時間おいた後、この反応
混合物を蒸発により濃縮して減量し、冷却し、水（７０
０ｍｌ）で希釈した。固体物質を濾過し、真空下６０℃
で乾燥し、メタノール−水から再結晶化すると、融点１
６９〜１７０℃の４−（３−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カル
ボキシイミダミド（１５．３ｇ）が得られた。
切断し、窒素雰囲気下で撹拌状態のメタノール（２００
ｍｌ）に加えた。ナトリウムが完全に溶解した時点で、
この高温溶液をメタノール（２００ｍｌ）中の塩酸ヒド
ロキシルアミン（１１．６ｇ）の中温溶液で処理した。
１５分後、得られた塩化ナトリウム白色懸濁液を濾過
し、濾液を４−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボニトリル（１５．４
ｇ）に加えた。溶液が得られ、その１０分後に無色の固
体物質が沈澱した。更に１．５時間おいた後、この反応
混合物を蒸発により濃縮して減量し、冷却し、水（７０
０ｍｌ）で希釈した。固体物質を濾過し、真空下６０℃
で乾燥し、メタノール−水から再結晶化すると、融点１
６９〜１７０℃の４−（３−クロロ−４，５−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カル
ボキシイミダミド（１５．３ｇ）が得られた。
【００６３】実施例４ 実施例３と同様の方法で下記の化合物を製造した： Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−チアゾール−２−カル
ボキシイミダミド、融点１４５〜１４６℃。
ボキシイミダミド、融点１４５〜１４６℃。
【００６４】Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１９２〜１９４℃。
ニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１９２〜１９４℃。
【００６５】Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融
点１９５〜１９７℃。
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融
点１９５〜１９７℃。
【００６６】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミ
ド、融点１９２〜２０２℃。
シフェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミ
ド、融点１９２〜２０２℃。
【００６７】４−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキ
シイミダミド、融点１８０〜１８３℃。
ェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキ
シイミダミド、融点１８０〜１８３℃。
【００６８】４−（３−クロロ−４−エトキシ−５−メ
トキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−
カルボキシイミダミド、融点１７７〜１７９℃。
トキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−
カルボキシイミダミド、融点１７７〜１７９℃。
【００６９】Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
イミダミド、融点１８８〜１９１℃。
３−メトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
イミダミド、融点１８８〜１９１℃。
【００７０】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４
−メチルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
イミダミド、融点２１５〜２１９℃。
−メチルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
イミダミド、融点２１５〜２１９℃。
【００７１】４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メ
チルチオフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２
−カルボキシイミダミド、融点２００〜２０２℃。
チルチオフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２
−カルボキシイミダミド、融点２００〜２０２℃。
【００７２】４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
８９〜１９１℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
８９〜１９１℃。
【００７３】４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０５〜２０７℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０５〜２０７℃。
【００７４】４−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
７６〜１７８℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
７６〜１７８℃。
【００７５】４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−
メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２
−カルボキシイミダミド、融点２０７〜２１１℃。
メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２
−カルボキシイミダミド、融点２０７〜２１１℃。
【００７６】Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（メチルチ
オ）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイミダミ
ド、融点１６５〜１６６℃。
オ）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイミダミ
ド、融点１６５〜１６６℃。
【００７７】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
２７〜２３０℃。
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
２７〜２３０℃。
【００７８】４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１６８〜１６９℃。
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１６８〜１６９℃。
【００７９】４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１７９〜１８０℃。
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１７９〜１８０℃。
【００８０】４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１７１〜１７６℃。
ロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点
１７１〜１７６℃。
【００８１】４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０６〜２０７℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０６〜２０７℃。
【００８２】４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０５〜２０７℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０５〜２０７℃。
【００８３】４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
１５〜２１８℃。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
１５〜２１８℃。
【００８４】Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミド、融点１８６〜１８７℃。
ロメチル）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミド、融点１８６〜１８７℃。
【００８５】Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミド、融点２２４〜２２８℃。
ロメチル）フェニル］−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミド、融点２２４〜２２８℃。
【００８６】４−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点１９０〜１９１℃。
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点１９０〜１９１℃。
【００８７】４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点２２４〜２２６℃。
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点２２４〜２２６℃。
【００８８】４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド，
融点２２３〜２２５℃。
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド，
融点２２３〜２２５℃。
【００８９】４−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点１８９〜１９０℃。
ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点１８９〜１９０℃。
【００９０】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
９０〜１９２℃。
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
９０〜１９２℃。
【００９１】Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
９６〜２００℃。
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点１
９６〜２００℃。
【００９２】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチル
フェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点２０６〜２１０℃。
フェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、
融点２０６〜２１０℃。
【００９３】Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ナフタレニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０２〜２０４℃。
ル）−チアゾール−２−カルボキシイミダミド、融点２
０２〜２０４℃。
【００９４】Ｎ−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−チアゾール−２−
カルボキシイミダミド、融点１７３〜１７６℃。
テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−チアゾール−２−
カルボキシイミダミド、融点１７３〜１７６℃。
【００９５】４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）
−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダ
ミド、融点１８７〜１８９℃。
−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイミダ
ミド、融点１８７〜１８９℃。
【００９６】４−シクロヘキシルフェニル−Ｎ−ヒドロ
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド。
キシ−チアゾール−２−カルボキシイミダミド。
【００９７】実施例５ ４−（４−ヒドロキシフェ ニル）−チアゾール−２− カ
ルボキシアミド ４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミド（３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）懸
濁液に、三臭化ホウ素（３．７ｍｌ）を窒素雰囲気下で
滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで還
流下で２時間撹拌し、冷却した後、水（６０ｍｌ）を注
意深く加えた。沈澱物を濾過し、固体物質を回収し、真
空下５０℃で乾燥し、メタノールから再結晶化すると、
融点２２３〜２２７℃の４−（４−ヒドロキシルフェニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミド（２．０３
ｇ）が得られた。
ルボキシアミド ４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミド（３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）懸
濁液に、三臭化ホウ素（３．７ｍｌ）を窒素雰囲気下で
滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで還
流下で２時間撹拌し、冷却した後、水（６０ｍｌ）を注
意深く加えた。沈澱物を濾過し、固体物質を回収し、真
空下５０℃で乾燥し、メタノールから再結晶化すると、
融点２２３〜２２７℃の４−（４−ヒドロキシルフェニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミド（２．０３
ｇ）が得られた。
【００９８】実施例６ ４−［４−［２−（ピペリ ジン−１−イル）エチルオ キ
シ］フェニル］−チアゾ ール−２−カルボキシアミ ド及
びＮ−ヒドロキシ−４ −［４−［２−（ピペリジ ン−１
−イル）エチルオキ シ］フェニル］−チアゾー ル−２−
カルボキシイミダ ミド ａ）４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−
カルボニトリル（１４．９ｇ）と塩酸ピリジン（４４．
７ｇ）との混合物を２２５℃で１時間加熱し、次いで冷
却し、水（３００ｍｌ）に加えた。この懸濁液を濾過
し、真空下５０℃で乾燥して固体物質を得、この固体物
質をメタノールに溶解し、木炭で処理し、濾過し、メタ
ノール−水から再結晶化して、融点１８６〜１９７℃の
４−（４−ヒドロキシフェニル）−チアゾール−２−カ
ルボニトリル（９．２ｇ）を得た。
シ］フェニル］−チアゾ ール−２−カルボキシアミ ド及
びＮ−ヒドロキシ−４ −［４−［２−（ピペリジ ン−１
−イル）エチルオキ シ］フェニル］−チアゾー ル−２−
カルボキシイミダ ミド ａ）４−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−
カルボニトリル（１４．９ｇ）と塩酸ピリジン（４４．
７ｇ）との混合物を２２５℃で１時間加熱し、次いで冷
却し、水（３００ｍｌ）に加えた。この懸濁液を濾過
し、真空下５０℃で乾燥して固体物質を得、この固体物
質をメタノールに溶解し、木炭で処理し、濾過し、メタ
ノール−水から再結晶化して、融点１８６〜１９７℃の
４−（４−ヒドロキシフェニル）−チアゾール−２−カ
ルボニトリル（９．２ｇ）を得た。
【００９９】ｂ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−チ
アゾール−２−カルボニトリル（７ｇ）と粉砕炭酸カリ
ウム（１３．１ｇ）と１−（２−クロロエチル）ピペリ
ジンヒドロクロリド（７．７８ｇ）との乾燥ジメチルホ
ルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液を室温で２８時間撹拌
し、次いで水（４００ｍｌ）に加えた。沈澱した固体物
質を濾過し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる
と、融点８５〜８６℃の４−［４−［２−（ピペリジン
−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−
２−カルボニトリル（１０．１ｇ）が得られた。
アゾール−２−カルボニトリル（７ｇ）と粉砕炭酸カリ
ウム（１３．１ｇ）と１−（２−クロロエチル）ピペリ
ジンヒドロクロリド（７．７８ｇ）との乾燥ジメチルホ
ルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液を室温で２８時間撹拌
し、次いで水（４００ｍｌ）に加えた。沈澱した固体物
質を濾過し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる
と、融点８５〜８６℃の４−［４−［２−（ピペリジン
−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−
２−カルボニトリル（１０．１ｇ）が得られた。
【０１００】ｃ）４−［４−［２−（ピペリジン−１−
イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−２−カ
ルボニトリルを、３５％水酸化ナトリウム水溶液又は６
０％硫酸と共に６時間沸騰させることによって加水分解
し、塩酸塩に変換して融点２０８〜２１０℃の４−［４
−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェ
ニル］−チアゾール−２−カルボキシアミドヒドロクロ
リドを得るか、又は実施例３ｂの方法で融点＞２６０℃
のＮ−ヒドロキシ−４−［４−［２−（ピペリジン−１
−イル）−エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−２
−カルボキシイミダミドヒドロクロリド（１：１）塩に
変換した。
イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−２−カ
ルボニトリルを、３５％水酸化ナトリウム水溶液又は６
０％硫酸と共に６時間沸騰させることによって加水分解
し、塩酸塩に変換して融点２０８〜２１０℃の４−［４
−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェ
ニル］−チアゾール−２−カルボキシアミドヒドロクロ
リドを得るか、又は実施例３ｂの方法で融点＞２６０℃
のＮ−ヒドロキシ−４−［４−［２−（ピペリジン−１
−イル）−エチルオキシ］フェニル］−チアゾール−２
−カルボキシイミダミドヒドロクロリド（１：１）塩に
変換した。
【０１０１】実施例７ 実施例６と類似の方法で下記の化合物を製造した： ４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−［２−（ピペリ
ジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾー
ル−２−カルボキシアミドヒドロクロリド（１：１）
塩、融点２２４〜２２５℃。
ジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾー
ル−２−カルボキシアミドヒドロクロリド（１：１）
塩、融点２２４〜２２５℃。
【０１０２】４−［３−メトキシ−４−［２−（ピペリ
ジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾー
ル−２−カルボキシアミドヒドロクロリド（１：１）
塩、融点２４０〜２４５℃。
ジン−１−イル）エチルオキシ］フェニル］−チアゾー
ル−２−カルボキシアミドヒドロクロリド（１：１）
塩、融点２４０〜２４５℃。
【０１０３】４−［３−クロロ−５−メトキシ−４−
［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミドヒドロクロリド（１：１）塩、融点＞２６０
℃。
［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボキシイ
ミダミドヒドロクロリド（１：１）塩、融点＞２６０
℃。
【０１０４】Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−メトキシ−４
−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェ
ニル］−チアゾール−２−カルボキシイミダミドヒドロ
クロリド（１：２）塩、融点＞２６０℃。
−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］フェ
ニル］−チアゾール−２−カルボキシイミダミドヒドロ
クロリド（１：２）塩、融点＞２６０℃。
【０１０５】実施例８ ４−（３−クロロ−５−メ トキシ−４−メチルチオフ ェ
ニル）−チアゾール−２ −カルボキシアミド ａ）エチル ４−［３−クロロ−４−［［（ジメチルア
ミノ）カルボニル］チオ］５−メトキシフェニル］−チ
アゾール−２−カルボキシレート（２７．３ｇ）を水酸
化カリウム（２４．７５ｇ）のジエチレングリコール
（２５０ｍｌ）溶液に加え、窒素雰囲気下１２０℃で１
時間撹拌した。この混合物を冷却し、ヨードメタン（２
５ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、前記混合
物を水（１．２リットル）中に注ぎ、５Ｎ塩酸を加えて
ｐＨ１に調整した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空
下４０℃で乾燥して固体物質を得、これをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（１２ｇ）と
ヨードメタン（１０ｍｌ）とを加えた。この懸濁液を
１．５時間撹拌した後、水（８００ｍｌ）中に注いだ。
沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して
メチル ４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチル
チオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシレート
（２０ｇ）を得た。
ニル）−チアゾール−２ −カルボキシアミド ａ）エチル ４−［３−クロロ−４−［［（ジメチルア
ミノ）カルボニル］チオ］５−メトキシフェニル］−チ
アゾール−２−カルボキシレート（２７．３ｇ）を水酸
化カリウム（２４．７５ｇ）のジエチレングリコール
（２５０ｍｌ）溶液に加え、窒素雰囲気下１２０℃で１
時間撹拌した。この混合物を冷却し、ヨードメタン（２
５ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、前記混合
物を水（１．２リットル）中に注ぎ、５Ｎ塩酸を加えて
ｐＨ１に調整した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空
下４０℃で乾燥して固体物質を得、これをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（１２ｇ）と
ヨードメタン（１０ｍｌ）とを加えた。この懸濁液を
１．５時間撹拌した後、水（８００ｍｌ）中に注いだ。
沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して
メチル ４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチル
チオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシレート
（２０ｇ）を得た。
【０１０６】ｂ）実施例１ｃと同様の方法で、メチル
４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチルチオフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシレートから融点２
０１〜２０３℃の４−（３−クロロ−５−メトキシ−４
−メチルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
アミドを生成した。
４−（３−クロロ−５−メトキシ−４−メチルチオフェ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシレートから融点２
０１〜２０３℃の４−（３−クロロ−５−メトキシ−４
−メチルチオフェニル）−チアゾール−２−カルボキシ
アミドを生成した。
【０１０７】実施例９ ４−フェニル−１Ｈ−イミ ダゾール−２−カルボキシ ア
ミド ａ）アミノチオキソ酢酸エチル（７．４ｇ）のジクロロ
メタン（７４ｍｌ）溶液を水浴中で室温で撹拌し、これ
にジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸トリエチル
オキソニウム（１．０Ｍ、７４ｍｌ）を滴下した。この
混合物を１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色油状
物質を得た。この油状物質に、無水酢酸ナトリウム
（９．１０ｇ）と、２−アミノアセトフェノンヒドロク
ロリド（９．５４ｇ）と氷酢酸（１１０ｍｌ）とを加
え、得られた混合物を窒素雰囲気下で７５℃で加熱し
た。２時間後に前記反応混合物を蒸発させ、残留物を水
（５０ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウムでゆっくり塩
基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルから結晶化すると、４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−カルボン酸エチルエステルが７．６３ｇ得
られた。
ミド ａ）アミノチオキソ酢酸エチル（７．４ｇ）のジクロロ
メタン（７４ｍｌ）溶液を水浴中で室温で撹拌し、これ
にジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸トリエチル
オキソニウム（１．０Ｍ、７４ｍｌ）を滴下した。この
混合物を１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色油状
物質を得た。この油状物質に、無水酢酸ナトリウム
（９．１０ｇ）と、２−アミノアセトフェノンヒドロク
ロリド（９．５４ｇ）と氷酢酸（１１０ｍｌ）とを加
え、得られた混合物を窒素雰囲気下で７５℃で加熱し
た。２時間後に前記反応混合物を蒸発させ、残留物を水
（５０ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウムでゆっくり塩
基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルから結晶化すると、４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−カルボン酸エチルエステルが７．６３ｇ得
られた。
【０１０８】ｂ）前記エチルエステルを実施例１ｃの方
法で融点２１０〜２１１℃の４−フェニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−カルボキシアミドに変換した。
法で融点２１０〜２１１℃の４−フェニル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−カルボキシアミドに変換した。
【０１０９】実施例１０ 実施例９と同様の方法で下記の化合物を生成した： ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシア
ミド、融点２１０〜２１１℃。
ミド、融点２１０〜２１１℃。
【０１１０】４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−カルボキシアミド、融点２７０〜２７１
℃。
ダゾール−２−カルボキシアミド、融点２７０〜２７１
℃。
【０１１１】４−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融点２６６〜
２６７℃。
−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融点２６６〜
２６７℃。
【０１１２】４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−カルボキシアミド、融点２３７〜２３
８℃。
ミダゾール−２−カルボキシアミド、融点２３７〜２３
８℃。
【０１１３】実施例１１ １−メチル−４−（３−メ チルフェニル）−１Ｈ−イ ミ
ダゾール−２−カルボキ シアミド ９．７９ｇの４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例９の
方法で生成したもの）と、微粉砕した無水炭酸カリウム
（７．０５ｇ）と、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）
との混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ヨードメタ
ン（４．０ｍｌ）を一度に加えた。更に３０分おいた
後、前記反応混合物を撹拌下の水中に注ぎ、沈澱物を濾
過によって回収し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥し
て１０．０ｇの１−メチル−４−（３−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエス
テルを得、これを実施例１ｃの方法で融点１７６〜１７
７℃の１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−カルボキシアミドに変換した。
ダゾール−２−カルボキ シアミド ９．７９ｇの４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例９の
方法で生成したもの）と、微粉砕した無水炭酸カリウム
（７．０５ｇ）と、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）
との混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ヨードメタ
ン（４．０ｍｌ）を一度に加えた。更に３０分おいた
後、前記反応混合物を撹拌下の水中に注ぎ、沈澱物を濾
過によって回収し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥し
て１０．０ｇの１−メチル−４−（３−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエス
テルを得、これを実施例１ｃの方法で融点１７６〜１７
７℃の１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−カルボキシアミドに変換した。
【０１１４】実施例１２ 実施例１１と同様の方法で下記の化合物を生成した： １−メチル−４−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融点１９４〜
２０３℃。
−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融点１９４〜
２０３℃。
【０１１５】１−メチル−４−（３−フルオロフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融
点１４９〜１５０℃。
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド、融
点１４９〜１５０℃。
【０１１６】実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−４−フェ ニル−１Ｈ−イミダゾール −
２−カルボキシイミダミ ド ピリジン（３０ｍｌ）中の４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−カルボキシアミド（４．５５ｇ）の懸濁液
を撹拌し、−２０℃に冷却し、内部温度を０℃以下に維
持しながらオキシ塩化リン（２．３ｍｌ）を滴下した。
４０分後にこの反応混合物を−２５℃に冷却し、水（５
ｍｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌下の水
中に注ぎ、炭酸カリウムで注意深く塩基性化し、次いで
濾過した。回収した固体をジクロロメタンに溶解し、微
細シリカの短いカラムに通した。このカラムをジクロロ
メタン−酢酸エチル（９：１）で溶離し、適当なフラク
ションを回収して蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−カルボニトリル（２．０２ｇ）が得
られた。これを実施例３ｂの方法で処理し、メタンスル
ホン酸で融点１５１〜１５３℃のＮ−ヒドロキシ−４−
フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミダ
ミドメタンスルホネート（１：２）に変換した。
２−カルボキシイミダミ ド ピリジン（３０ｍｌ）中の４−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−カルボキシアミド（４．５５ｇ）の懸濁液
を撹拌し、−２０℃に冷却し、内部温度を０℃以下に維
持しながらオキシ塩化リン（２．３ｍｌ）を滴下した。
４０分後にこの反応混合物を−２５℃に冷却し、水（５
ｍｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌下の水
中に注ぎ、炭酸カリウムで注意深く塩基性化し、次いで
濾過した。回収した固体をジクロロメタンに溶解し、微
細シリカの短いカラムに通した。このカラムをジクロロ
メタン−酢酸エチル（９：１）で溶離し、適当なフラク
ションを回収して蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール−２−カルボニトリル（２．０２ｇ）が得
られた。これを実施例３ｂの方法で処理し、メタンスル
ホン酸で融点１５１〜１５３℃のＮ−ヒドロキシ−４−
フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミダ
ミドメタンスルホネート（１：２）に変換した。
【０１１７】実施例１４ 実施例１３と同様の方法で下記の化合物を生成した： Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−カルボキシイミダミドメタンスルホ
ネート（１：２）、融点１４３〜１４４℃。
イミダゾール−２−カルボキシイミダミドメタンスルホ
ネート（１：２）、融点１４３〜１４４℃。
【０１１８】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチル
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミ
ダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１４５〜１
５０℃。
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミ
ダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１４５〜１
５０℃。
【０１１９】Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミダミ
ドメタンスルホネート（１：２）、融点１４９〜１５１
℃。
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイミダミ
ドメタンスルホネート（１：２）、融点１４９〜１５１
℃。
【０１２０】Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４−（３−
メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキ
シイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１６
３〜１６６℃。
メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキ
シイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１６
３〜１６６℃。
【０１２１】Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４−（３，
４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カ
ルボキシイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融
点１７９〜１８５℃。
４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カ
ルボキシイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融
点１７９〜１８５℃。
【０１２２】Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４−（３−
フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１
８０〜１８２℃。
フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシイミダミドメタンスルホネート（１：２）、融点１
８０〜１８２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・トーマス・ローガン イギリス国、スコツトランド、ラナーク・ ラナークシヤー・エム・エル・11・７・ピ ー・ダブリユ、ステイクヒル、１、”リー バン”
Claims (8)
- 【請求項１】４−（４−クロロフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド以外の、下記の式Ｉ 【化１】 ［式中、ＸはＯ又はＮＯＨであり、ＹはＳ又はＮＲ3で
あり、Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル及びビフェニルから選択した基であり、Ｒは水素、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオア
ルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2及び
Ｏ−ＡＬＫ−ＮＲ1Ｒ2の中から各々独立して選択した１
〜４個の置換基であり、但し、ＡＬＫは炭素原子数２〜
６の飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ1及びＲ2は独立し
て水素もしくは低級アルキルを表すか又はこれらに結合
した窒素原子と一緒に複素環を形成し、Ｒ3は水素又は
低級アルキルを表す］で示される４−アリール−チアゾ
ール又はイミダゾール誘導体、又は該誘導体の医薬的に
許容し得る塩。 - 【請求項２】ＸがＮＯＨを表し、ＹがＳ又はＮＨを表し
且つＡｒがフェニルを表す請求項１に記載の誘導体又は
その医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項３】ＸがＮＯＨを表し、ＹがＳ又はＮＨを表
し、Ａｒがフェニルを表し且つ置換基Ｒの少なくとも１
つがメチル、メトキシ又は塩素を表す請求項１に記載の
誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項４】請求項１に記載の４−（３−クロロ−４，
５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾー
ル−２−カルボキシイミダミド、４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−チアゾール−２−カル
ボキシイミダミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−（４，５−ジ
メトキシフェニル）−チアゾール−２−カルボキシイミ
ダミドもしくはＮ−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシイ
ミダミド、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項５】請求項１に記載の４−アリール−チアゾー
ル又はイミダゾール誘導体の製造方法であって、下記の
式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｒ、Ａｒ及びＹは前述の意味を表し、Ｌは離脱
基を表す］で示される４−アリール−チアゾール又はイ
ミダゾール誘導体をアンモニアで縮合し、その後、得ら
れたＸ＝Ｏの請求項１に記載の誘導体を任意にＸ＝ＮＯ
Ｈの請求項１に記載の誘導体に変換し及び／又は医薬的
に許容し得る塩に変換し得ることを特徴とする方法。 - 【請求項６】４−（４−クロロフェニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド又は請求項１に記載の４−アリ
ール−チアゾールもしくはイミダゾール誘導体、又はそ
の医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る助剤と混
合した状態で含む医薬組成物。 - 【請求項７】療法で使用するための４−（４−クロロフ
ェニル）−チアゾール−２−カルボキシアミド又は請求
項１に記載の４−アリール−チアゾールもしくはイミダ
ゾール誘導体。 - 【請求項８】心不全又は喘息の治療薬を製造するため
に、４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−カ
ルボキシアミド又は請求項１に記載の４−アリール−チ
アゾールもしくはイミダゾール誘導体、又はその医薬的
に許容し得る塩を使用する方法。
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