PL103684B1 - Sposob wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny - Google Patents

Sposob wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny Download PDF

Info

Publication number
PL103684B1
PL103684B1 PL1976191537A PL19153776A PL103684B1 PL 103684 B1 PL103684 B1 PL 103684B1 PL 1976191537 A PL1976191537 A PL 1976191537A PL 19153776 A PL19153776 A PL 19153776A PL 103684 B1 PL103684 B1 PL 103684B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
mixture
ethanol
thiomethyl
added
Prior art date
Application number
PL1976191537A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL103684B1 publication Critical patent/PL103684B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja korzystne dzialanie wewnetrzne jako srodki przeciwhistaminowe H2 i moga wystepowac jako sole addycyjne z kwasami, lecz w niniejszym opisie, dla wygody, rozpatrywane beda tylko ich postacie macierzyste. Srodki przeciwhistaminowe H2 mozna zdefiniowac jako zwiazki blokujace receptory H2 histaminy. Receptory H2 histaminy nie sa blokowane przez mepyramine i inne typowe „srodki przeciwhistaminowe", lecz przez burymamid (patrz Black i inn., Nature, 236, 385, /1972/).
Srodki przeciwhistaminowe H2 sa uzyteczne jako inhibitory wydzielania soku zoladkowego, jako srodki przeciwzapalne oraz jako srodki dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy.
W opisach patentowych Wielkiej Brytanii nr nr 1307539, 1398426 i 1397436 opisano pewne zwiazki posiadajace aktywnosc przeciwhistaminowa H2. Wsród tych zwiazków wystepuja zwiazki zawierajace grupy hydroksypirydylowe, a zwlaszcza N-cyjano-N'-[2(3-hydroksy-2-pirydylo/-tiometylo)etylo]-N"-metylo-guanidyna o wzorze 1. Zwiazek ten jest silnie aktywny jako zwiazek przeciwhistaminowy H2 jak to wykazano jego zdolnoscia inhibitowania stymulowanego histamina wydzielania soku zoladkowego z perfundowanych swiatlem zoladków szczurów znieczulonych mocznikiem i do inhibitowania dzialania histaminy na wyizolowane przedsionki swinek morskich.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o olbrzymiej omawianej nizej aktywnosci zawierajacych grupe metoksyiowa lub etoksylowa zamiast grupy hydroksylowej w ugrupowaniu pirydy Iowym.
I tak metoksy zwiazek odpowiadajacy hydroksy zwiazkowi omówionemu wyzej wykazuje szesciokrotnie wyzsza aktywnosc w inhibitowaniu wydzielania kwasu zoladkowego i siedmiokrotnie wyzsza aktywnosc w inhibitowaniu dzialania akcji przedsionków swinek morskich.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, X oznacza grupe CHN02 lub NCN, a Y oznacza nizsza grupe alkilowa.
Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji podstawionej pirydyloaminy o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom siarki a Q oznacza nizsza grupe alkilowa z amina o wzorze NH2 Y, w którym Y ma wyzej podane znaczenie.2 103 684 Okreslenie nizszy alkil oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.
Korzystnie jest, gdy pozycja 6 w pierscieniu pirydynowym jest niepodstawiona. Ponadto korzystnie jest, gdy grupa -OR jest w pozycji 3 lub 4 i R oznacza grupe metylowa. Korzystnie takze Y oznacza grupe metylowa.
Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym A, Q i X maja wyzej podane znaczenie, Q' oznacza nizsza grupe alkilowa, a B oznacza atom tlenku, siarki lub grupe sulfinylowa.
Korzystnie, gdy X oznacza grupe NCN, QA oznacza grupe tiometylowa a B oznacza grupe tiometylowa lub NHY.
Korzystnie takze, gdy X oznacza grupe CHN02 QA oznacza grupe tiometylowa a B oznacza grupe metylosu IfinyIowa lub NHY.
Gdy X oznacza grupe NCN a QA i B oznaczaja jednoczesnie grupy tiometylowe, wyjsciowy zwiazek QACXB, który jest dwumetylo-N-cyjanodwutioimidokarbonianem, poddaje sie dzialaniu roztworu jednego równowaznika molowego podstawionej pirydyloaminy w temperaturze .pokojowej i uzyskany N-cyjanoizotio- mocznik poddaje sie dzialaniu nadmiaru aminy o wzorze NH2Y.
Gdy X oznacza grupe CHN02, QA oznacza grupe metylosulfinyIowa a B oznacza grupe tiometylowa, wyjsciowy zwiazek QACXB który jest 1-tiometylo- 1-metylosulfinylo-2-nitroetylenem poddaje sic dzialaniu tpztworu jednego równowaznika molowego podstawionej pirydyloaminy w temperaturze pokojowej i uzyskany podstawiony 1-tiometylo-2-nitroetylen poddaje sie dzialaniu nadmiaru aminy o wzorze NH2Y.
Zwiazek wyjsciowy, podstawiona pirydyloamine, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 6, w którym G oznacza atom chloru, bromu lub grupe hydroksylowa z merkaptoetyloamina o wzorze HS(CH2 )2 NH2.
Gdy G oznacza atom chloru lub bromu, reakcje prowadzi sie w srodowisku zasadowym lub bliskim obojetnemu, a gdy G oznacza grupe hydroksylowa, reakcje prowadzi sie w srodowisku kwasowym nie oddzialywujacym na podstawnik alkoksylowy.
Zwiazki zawierajace grupe G wytwarza sie typowymi metodami dla chemii pirydyny i np. R wprowadza sie przez O-alkilacje odpowiedniej hydroksypirydyny lub przez przemieszczeni? alkoksydowego 4* lub 6-chloropiko- liny.
Alkoksypikoliny mozna przeprowadzac w odpowiednie N-tlenki na drodze reakcji z kwasem nadbenzoeso- wym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy. Uzyskane N-tlenki mozna przegrupowywac w odpowiednie 2-(acetoksymetylo)pirydyny na drodze ogrzewania ich w bezwodniku octowym. Uzyskane pochodne acetoksylo- we mozna hydrolizowac w srodowisku kwasowym otrzymujac 2-{hydroksymetylo)pirydyny, które z kolei mozna przeprowadzac w odpowiednie 2(chlorometylo)pirydyny na drodze reakcji z chlorkiem tionylu.
Alternatywnym sposobem wytwarzania 2-(bromometylo)pirydyn o wyzej podanym wzorze, w którym G oznacza atom bromu, jest bezposrednie bromowanie pikoliny w scisle okreslonych warunkach, przy uzyciu np.
N-bromobursztynimidu.
/ Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie jako srodki przeciwhistaminowe H2 i na przyklad inhibituja stymulowane histamina z wydzielania soku zoladkowego z perfundowanych swiatlem zoladków szczurów zr ieczulonych mocznikiem, przy podawanych dozylnie dawkach wielkosci 0,5—256 mikro-' moli na kilogram. Mieszanki farmaceutyczne majace zastosowanie jako srodki przeciwhistaminowe H2 mozna wytwarzac na drodze zmieszania zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku w postaci zasadniczej lub w postaci soli addycyjnej z dopuszczalnym farmaceutycznym [.wasem, z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczalnikiem lub nosnikiem.
Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizej podane przyklady, z których wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza i które nie ograniczaja zakresu wynalazku.
Przyklad I. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-(3-metoksy-2-pirylotiometylo)etylo]guanidyna.
IM (a) Do roztworu 0,81 g sodu w 50 ml metanolu dodaje sie 4,4 g 3-hydroksy-2-hydroksymetylopirydyny i odpedza rozpuszczalnik, po czym do pozostalosci dodaje toluenu i ponownie odpedza rozpuszczalnik, a do uzyskanej pozostalosci dodaje sie 88 ml dwumetylosulfotlenku. Uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 18°, dodajac 5,0g jodku metylu w 12 ml dwumetylosulfotlenku i pozostawia sie wciagu nocy.
Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozdziela pomiedzy chloroform i wode. Ekstrakt chloroformowy odpedza sie, a do roztworu pozostalosci w wodzie dodaje sie etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. Uzyskuje sie 3,0 g chlorowodorku 2-hydroksymetylo-3-metyloksypirydyny o temperaturze topnienia 208° (z rozkl.). (b) 50 g kwasu 3-hydroksypirydynokarboksylowego-2 utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci roztworu trójfluorku borowego w metanolu. Nastepnie, po schlodzeniu, do mieszaniny dodaje sie roztworu kwasnego weglanu sodowego i calocc ekstrahuje eterem. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie surowa 3-hydroksy-2-metoksykarbonylopirydyne, z której po przekrystalizowaniu z eteru uzyskuje sie 27,4 g czystego estru o temperaturze topnienia 75-76,5°.103 684 3 Poddajac 7,9 g 3-hydroksy-2-etoksykarbonylopirydyny dzialaniu roztworu 1,2 g sodu w 20 ml metanolu uzyskuje sie czysty roztwór, który nastepnie odparowuje sie. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml dwumetylosulfotlenku i poddaje reakcji z roztworem 7,3 g jodku metylu w 30 ml dwumetylosulfotlenku, po czym mieszanine pozostawia sie w ciagu 60 godzin w temperaturze pokój :>wej. Po odpedzeniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt odpedza sie, a pozostalosc przeprowadza w chlorowodorek przy pomocy etanolowego roztworu chlorowodoru. Uzyskuje sie 7,7 g chlorowodorku 3-metoksy-2-metoksykarbonylopirydyny o temperaturze topnienia 162—153,5° (z rozkl.).
Do roztworu 9,2 g 3-metoksy-2-metoksykarbonylopirydyny w etanolu dodaje sie powoli, w Ciagu ponad 75 minut 6,3 g borowodorku sodowego, nastepnie dodaje 10Cml metanolu i po uspokojeniu sie poczatkowo energicznie przebiegajacej reakcji — dalsze 8,3 g borowodorku sodowego w ciagu dalszych 3 godzin, po czym mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy. Nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy suszy sie, odparowuje i krystalizuje z eteru uzyskujac 4,4 g 2-hydroksymetylo-3-metoksypirydyny o temperaturze topnienia 72,5—73,5°C. /ii/ 4,2 g 2-hydroksymetylo-3-metoksypirydyny rozpuszcza sie w 60 ml chloroformu i dc mieszanego roztworu dodaje sie 6 ml chlorku tidnyiu. Mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut, po czym odpedza rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrysta lizowuje z mieszaniny etanolu i eteru uzyskujac 5,1 g chlorowodorku 2-chlorometylo-3-metoksypirydyny o temperaturze topnienia 171,5—172,5°. /iii/ Do roztworu 1,65 g sodu w 75 ml etanolu dodaje sie 2,9 chlorowodorku cystaminy i mieszanine miesza w ciagu 5 minut. Nastepnie dodaje sie w ciagu ponad 25 minut roztwór 4,5 g chlorowodorku 2-chlorometylo-3-metoksypirydyny w 75 ml etanolu i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze °. Po odsaczeniu chlorku sodowego przesacz odparowuje uzyskujac 4,6 g 2-(2-aminotiuetylometylo)-3-metok- sypirydyny w postaci bezbarwnego oleju. /iv/ Do mieszanego roztworu 1,5 g N-cyjanodwutioimidoweglanu metyl-i w 15 ml etanolu dodaje sie w ciagu ponad 1 godziny roztwór 2,1 g 2-(2-aminotioetylometylo)-3-metoksypirydyny w 15 ml etanolu, po czym mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy i przepuszcza belkotka w ciagu 1 godziny azot. Wytracony krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i eteru uzyskujac 2,2 g N-cyjano-N'-[2//3-metoksy-2-pirydylo/ tiometylo/etylo]-S-metyloizotiomocznika o temperaturze topnienia 102—103°.
Wartoscioznaczone: C- 48,4; H - 5,4; N - 19,0%.
Wartosci obliczone dla Ci 2H16N4OS2 C-48,6; H-5,4; N - 18,9%.
NI Do roztworu 1,9 g N-cyjano-N'[2-//3-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo]-S-metyloizotiomocznika w ml etanolu dodaje sie 20 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i uzyskany, klarowny roztwór pozostawia w ciagu nocy. Nadmiar metyloaminy usuwa sie przepuszczajac belkotka przez roztwór azot.
Wytracony, krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z etanolu uzyskujac 1,2 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 122—123°.
Wartoscioznaczone: C - 51,4; H- 6,1; N - 25,0; S - 11,4%.
Wartosci obliczone dla Ci 2 Hx 7NsOS: €-51,6; H-6,1; N-25,1; S-11,5%.
Przyklad II. 1-metyloamino-1-[2//3-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etyloamino]-2-nitroetylen.
IM Do mieszanego roztworu 2,1 g 1-tiometylo-1-metylosulfinylo-2-nitroetylenu w 75 ml metanolu dodaje sie w temperaturze 30°C, w ciagu ponad 25 minut roztwór 2,1 g 2-(2-aminotioetylometylo)-3-metoksypirydyny w 33 ml metanolu, po czym mieszanine pozostawia w ciagu 1 godziny. Nastepnie calosc zateza sie uzyskujac zólto-brazowy olej, który krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i eteru uzyskujac 1,9 g 1-tiometylo-1-[2-//3-me- toksy-2-pirydylo/tiometylo/etyloamino]-2-nitroetylenu o temperaturze topnienia 87,5—88,5°.
Wartoscioznaczone: C - 45,5; H - 5,4; N -13,3%.
Wartosci obliczone dla Ci2Hi 7N30'3S2: C - 45,7; H - 5,4; N- 13,3%. /ii/ 1,4 g 1-tiometylo-1-[2-//3-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etyloamino]-2-nitroetylenu miesza sie w 25 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu, w którym to roztworze zwiazek rozpuszcza sie w ciagu minuty. Po uplywie dalszych 3 minut oddziela sie krystaliczny osad, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru dodaje 1,1 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 145,5—147°.
Wartoscioznaczone: C - 48,1; H-6,1; N -18,7; S -10,8%.
Wartosci oznaczone dla Ci 2Hi8N4O3S: C - 48,3; N-6,1; N- 18,8; S-10,8%.
Przyklad III. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2//3-etoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo]guanidyna.
IM Do roztworu 1,565 g sodu w 100 ml etanolu dodaje sie 8,5 g 3-hydroksy-2-hydroksymetylopirydyny i mieszanine odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 180 ml dwumetylosulfotlenku i w ciagu ponad minut mieszajac — 7,43 g bromoetanu w 24 ml dwumetylosulfotlenku. Nastepnie mieeszanine pozostawia sie w ciagu 65 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje. Uzyskana pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chloroform i wode. Ekstrakty chloroformowe zateza sie az do uzyskania oleju, który w wyniku4 103 684 dodania etanolowego roztworu chlorowodoru przeprowadza sie w krystaliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia 110—191,5°C. Uzyskany chlorowodorek rozpuszcza sie w wodzie, dodaje wodnego roztworu amoniaku az do uzyskania zasadowego odczynu mieszaniny, po czym calosc ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty chloroformowe odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru etylowego uzyskujac ,0 g 3-etoksy-2-hydroksymetylopirydyny o temperaturze topnienia 74,5—76°. /ii/ Do mieszanego roztworu 5,6 g 3-etoksy-2-hydroksymetylopirydyny w 60 ml chlorc cormu dodaje sie w ciagu ponad 8 minut w temperaturze pokojowej, 8 ml chlorku tionylu. Po uplywie 1,5 godziny mieszanine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny 0,16 molowego etanolowego roztworu chlorowodoru i eteru etylowego w stosunku 1:1, uzyskujac 6,5 g chlorowodorku 2-chlorometylo-3-etoksypiry- dyny o temperaturze topnienia 176—179,5° (z rozkl.). /iii/ Do mieszanej mieszaniny 1,576 g sodu w 75 ml etanolu dodaje sie w temperaturze 12° 2,76 g chlorowodorku cystaminy, a nastepnie, w ciagu ponad 30 minut i w temperaturze 10—12° — 4,60 g chlorowodor¬ ku 2-chlorometylo-3-etoksypirydyny w 70 ml etanolu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy, po czym przesacza, a przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, zakwasza kwasem chlorowo¬ dorowym do pH = 4 i ekstrahuje chloroformem. Warstwe wodna alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodowego do pH = 12 i ekstrahuje chloformem. Ekstrakty chloroformowe odparowuje sie, uzyskujac 4,2 g 2-(2-aminotioetylometylo)-3-etoksypirydyny w postaci oleju. /iv/ Do mieszanego roztworu 0,0690 g N-cyjanodwutioimidoweglanu dwumetylu w 5 ml etanolu dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu ponad 45 minut 1,0 g 2-(2-aminotioetylometylo)-3-etoksypirydyny w 10 ml etanolu i mieszanine pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie belkotka w ciagu 1 godziny azot i pozostawia mieszanine do krystalizacji. Uzyskuje sie 1,4 g N-cyjano-N'-[2-/ //3-etoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo]-S-metyloizotiomocznika o temperaturze topnienia 98—99°.
NI Do mieszaniny zawiesiny 1,0 g N-cyjano-N'-[2//3-etoksy-2-pirydylo/ tiometylo/jtylo]-S-metylomocznika v w 5 ml etanolu dodaje sie 10 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie belkotka w ciagu 1 godziny azot, roztwór zateza i odsacza wytracony, krystaliczny osad, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i eteru uzyskujac 0,7 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 126,5—127,5°.
Wartoscioznaczone: C-53,4; H-6,7; N-23,9; S-10,7%.
Wartosci obliczone dla Ci 3 Hi 9N5OS: C- 53,2; H- 6,5; N-23,9; S-10,9%.
Przyklad IV. 1-metyloamino-[2-(3-etoksy-2-tiometylopirydylo)etyloamino]-2-nitroetylen.
IM Do mieszanego roztworu 2,07 g 1-tiometylo-1-metylosulfinylo-2-nitroetylenu w 85 ml metanolu dodaje sie w temperaturze 27—30°, w ciagu ponad 25 minut, 2,2 g 2-(2-aminotioetylometylo)-3-etoksypirydyny v 35 ml metanolu i mieszanine pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny uzyskuje sie oleista pozostalosc, która rozciera sie z mieszanina etanolu i eteru uzyskujac 1,68 g 1-tiometylo-1-[2- /(3-etoksy-2-tiometylopirydylo)etyloamino]-2-nitroetylenu o temperaturze topnienia 126—127°. /ii/ Do 1,32 g 1-tiometylo-1-[2-(3-etoksy-2-tiometylopirydylo)etyloamino]-2-nitroetylenu dodaje sie 25 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Przez mieszanine przepuszcza sie belkotka w ciagu 1 godziny azot, a wytracony osad przekrystalizowuje sie z rrieszaniny etanolu i eteru uzyskujac 0,52 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 130—131°.
Wartoscioznaczone: C - 50,2; H - 6,6; N -18,0; S-10,3%.
Wartosci obliczone dla Ci 3 H20N4O3S: C-50,0; H - 6,5; N - 17,9; S-10,3%.
Przyklad V. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-//4-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo]guanidyna.
IM Do mieszanego roztworu 8,935 g 2-hydroksymetylo-4-metoksypirydyny w chloroformie dodaje sie w temperaturze pokojowej, w ciagu ponad 25 minut 23 ml chlorku tionylu i mieszanine miesza w ciagu dalszych 2 godzin, a nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem i przekrystalizowuje z mieszaniny 0,9 n etanolowego roztworu chlorowodoru i eteru w stosunku 7 :5 uzyskujac 12,1 g chlorowodorku 2-chlorome- tylo-4-metoksypirydyny o temperaturze topnienia 142° (z rozkl.). /ii/ Do roztworu 4,70 g sodu w 170 ml etanolu dodaje sie 7,62 g chlorowodorku cystaminy, po czym do mieszanej i schlodzonej do 10° mieszaniny dodaje w ciagu ponad 35 minut 11,5 g chlorowodorku 2-chloromety- lo-4-metoksypirydyny w 50 ml metanolu i calosc pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc rozdziela pomiedzy chloroform i wode. Ekstrakt chloroformowy odparowuje sie az do uzyskania oleju, który krystalizuje z 2,1 n etanolowego roztworu uzyskujac 12,4g dwuchlorowodorku 2-(2-aminotioetyIometylo)-4-metoksypirydyny o temperaturze topnienia 172,5 (z rozkl.). /iii/ Do mieszanego roztworu 2,215 g N-cyjanodwutioimidoweglanu metylu w 30 ml etanolu dodaje sie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 22° roztwór 3,15 g 2-(2-aminotioetylometylo)-4-metoksypirydyny w 25 ml103 684 5 etanolu i mieszanine pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie przez zawiesine przepuszcza sie azot, mieszanine przesacza uzyskujac 3,9 g N-cyjano-N'-[2V/4-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo]-S-metylo- izotiomocznika o temperaturze topnienia 91,5—92,5°. /iv/ Do mieszanego roztworu 3,56 g N-cyjano-N'-[2-//4-metoksy-2-pirydylo/tiometylo/etylo] -S-metyloizo- tiomocznika w 25 ml etanolu dodaje sie w temperaturze 35° 20 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu I calosc pozostawia w ciagu nocy. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie belkotka azot i odsacza wytracony, krystaliczny osad uzyskujac 2,74 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 121—122°.
Wartoscioznaczone: C-51,8; H - 6,2; N-25,0; S-11,4%.
Wartosci obliczone dla C,2H17N50S: C-51,6; H-6,1; N-25,1; S-11,5%.
Przyklad VI. 1-metyloamino-1-[2-(4-metoksy-2-tiometylopirydylo)etyloamino]-2-nitrometan.
IM Do mieszanego roztworu 3,01 g 1-tiometylo-1-metylosulfinylo-2-nitroetylenu w 200 ml metanolu dodaje sie w temperaturze 30°, w ciagu ponad 70 minut roztwór 3,28 g 2-(2-cTiinotioetylometylo)-4-metoksypirydyny w 40 ml metanolu i mieszanine pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza az do uzyskania oleju, który krystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Uzyskuje sie 3,04 g jednowodzianu 1-tiometylo-1- [2-(4-metoksy-2-tiometylopirydylo)-etyloamino]-2-nitroetylenu o temperaturze topnienia 52,5—54,5°. /ii/ Do 2,01 g uzyskanego powyzej produktu dodaje sie 20 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i calosc miesza w ciagu 20 minut w temperaturze 18°, po czym zateza az do uzyskania oleju, który krystalizuje z propanolu-2 dajac 1,1 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 107—108,5°v Wartoscioznaczone: C - 48,2; H- 6,0; N -18,5; S -10,6%.
Wartosci obliczone dla C12H18N403S: C - 48,3; H- 6,1; N - 18,8; S - 10,8%.
Otrzymywanie 1-metylosulfinylo-1-tiomety!o-2-nitroetylenu.
Do mieszanego roztworu 165g 1,1-bis-tiometylo-2-nitroetylenu w 4500 ml kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 60° w ciagu ponad 15 minut 113 ml 30% roztworu (100 jedn.objet.) nadtlenku wodoru i calosc miesza w temperaturze 60° w ciagu 17 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje z butanonu uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek jako mieszanine izomerów „Z" i „E" o temperaturze topnienia 137—143°. Po przekrystalizowaniu uzyskuje sie jeden izomer o temperaturze topnienia 145—148°. Lug macierzysty odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z dwumetoksymetanu uzyskujac drugi izomer o temperaturze topnienia 90—93°.
^CH2SCH2CH2NHC WZÓR 2 / VNHY OR N XH2SCH2CH2NHCN WZÓR 3 / CR N CH2SCH2CH2 WZÓR U Q'BC / VAQ WZÓR 5 OR" N CH2G WZÓR 6 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, X oznacza grupe CHN02 lub NCN a Y oznacza nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom siarki a Q oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2Y, w którym Y oma wyzej podane znaczenie..OH CC / N^CH2SCH2CH2NHC 103 684 NCN NHCHi WZÓR 1 OR CL. N*
PL1976191537A 1975-07-31 1976-07-30 Sposob wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny PL103684B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB31970/75A GB1564502A (en) 1975-07-31 1975-07-31 Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL103684B1 true PL103684B1 (pl) 1979-07-31

Family

ID=10331105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976191537A PL103684B1 (pl) 1975-07-31 1976-07-30 Sposob wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4083983A (pl)
JP (2) JPS5219671A (pl)
AR (1) AR213736A1 (pl)
AT (1) AT356132B (pl)
AU (1) AU502752B2 (pl)
BE (1) BE844504A (pl)
BG (1) BG27368A3 (pl)
CA (1) CA1068711A (pl)
CH (1) CH624938A5 (pl)
CS (1) CS189018B2 (pl)
DD (1) DD125204A5 (pl)
DE (1) DE2634433A1 (pl)
DK (1) DK316176A (pl)
ES (1) ES450310A1 (pl)
FI (1) FI762193A (pl)
FR (1) FR2319343A1 (pl)
GB (1) GB1564502A (pl)
GR (1) GR60810B (pl)
HU (1) HU173778B (pl)
IE (1) IE43508B1 (pl)
IL (1) IL50005A (pl)
LU (1) LU75507A1 (pl)
NL (1) NL7608496A (pl)
NO (1) NO762661L (pl)
PH (1) PH14555A (pl)
PL (1) PL103684B1 (pl)
PT (1) PT65348B (pl)
SE (1) SE7608477L (pl)
SU (1) SU692558A3 (pl)
ZA (1) ZA764082B (pl)
ZM (1) ZM9876A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4928863A (pl) * 1972-07-13 1974-03-14
JPS5078968U (pl) * 1973-11-20 1975-07-08
ZA774220B (en) * 1976-07-28 1978-06-28 Smith Kline French Lab Pharmacologically active compounds
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
ZA782129B (en) 1977-04-20 1979-03-28 Ici Ltd Hertocyclic derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4282363A (en) * 1978-11-24 1981-08-04 Bristol-Myers Company 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
US4250316A (en) * 1978-11-24 1981-02-10 Bristol-Myers Company Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
DE3232462A1 (de) * 1982-09-01 1984-03-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-nitro-1,1-ethendiamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPH0828166B2 (ja) * 1985-01-16 1996-03-21 松下電器産業株式会社 サ−モスタツト
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
US5380734A (en) * 1993-04-15 1995-01-10 American Home Products Corporation N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents
CA3104669A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 410 Medical, Inc. Systems, apparatus, and methods for filtering air from a fluid line
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
US3908014A (en) * 1970-06-25 1975-09-23 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3808336A (en) 1970-06-25 1974-04-30 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with thiourea derivatives
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4002759A (en) * 1973-05-17 1977-01-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridylbutylamino ethylene compounds
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE2634433A1 (de) 1977-02-03
SU692558A3 (ru) 1979-10-15
US4083983A (en) 1978-04-11
GR60810B (en) 1978-08-30
CS189018B2 (en) 1979-03-30
US4264608A (en) 1981-04-28
PT65348A (en) 1976-08-01
IL50005A (en) 1981-06-29
AR213736A1 (es) 1979-03-15
GB1564502A (en) 1980-04-10
US4426526A (en) 1984-01-17
ZA764082B (en) 1977-06-29
NO762661L (pl) 1977-02-01
FR2319343A1 (fr) 1977-02-25
IL50005A0 (en) 1976-09-30
IE43508B1 (en) 1981-03-11
FR2319343B1 (pl) 1978-11-17
AT356132B (de) 1980-04-10
ZM9876A1 (en) 1977-09-21
IE43508L (en) 1977-01-31
ES450310A1 (es) 1977-12-01
DK316176A (da) 1977-02-01
US4215126A (en) 1980-07-29
JPS617423B2 (pl) 1986-03-06
SE7608477L (sv) 1977-02-01
HU173778B (hu) 1979-08-28
AU502752B2 (en) 1979-08-09
CA1068711A (en) 1979-12-25
PH14555A (en) 1981-09-24
AU1645376A (en) 1978-02-02
NL7608496A (nl) 1977-02-02
CH624938A5 (pl) 1981-08-31
FI762193A (pl) 1977-02-01
DD125204A5 (pl) 1977-04-06
JPS60243069A (ja) 1985-12-03
PT65348B (en) 1978-01-06
BG27368A3 (en) 1979-10-12
LU75507A1 (pl) 1977-03-03
BE844504A (fr) 1977-01-24
JPS5219671A (en) 1977-02-15
ATA552576A (de) 1979-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL103684B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych alkoksypirydylometylotioetyloamidyny
US3931201A (en) Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4775762A (en) Novel (1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines
US4060601A (en) Certain lower-alkyl amino-2'-hydroxy-propoxy pyridines
US3883543A (en) N-alkyl-1,4-dihydropyridines
US4003734A (en) Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
US4053605A (en) Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives
DE2722537A1 (de) Substituierte 2-phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende coccidiostatische mittel
US4156727A (en) Alkoxy pyridine compounds
US5039810A (en) Pyridyl propenoate compound
US4003733A (en) Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US3931200A (en) Substituted pyridinylalkoxy-, pyridinylalkylsulfonyl- and pyridinylalkylthio- phenylureas
US4030910A (en) Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives, herbicidal compositions and methods containing same
US3940392A (en) Certain pyrazinyloxyphenyl urea compound
EP0057564A1 (en) Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazoles
WO1988001264A1 (en) 2,3-diaminoacrylonitrile derivatives
US4026937A (en) Substituted pyridinylalkoxy-, pyridinylalkylsulfonyl- and pyridinylalkylthio-phenylureas
PL133507B1 (en) Method of obtaining cymethydine
EP0006628B1 (en) Substituted dihydropyridine ureas, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
US4179512A (en) 4-Substituted-2-arylimidazoles
US4028092A (en) Substituted pyridinylalkoxy-, pyridinylalkylsulfonyl- and pyridinylalkylthiophenylurea herbicides
US3974169A (en) α-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]phenylacetic acid dihydrochloride Hemihydrate
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
US3991068A (en) Substituted pyridinylalkoxy-, pyridinylalkylsulfonyl- and pyridinylalkylthiophenylureas