PL144791B1 - Method of obtaining novely racemic and optically active derivatives of apovincaminic acid - Google Patents
Method of obtaining novely racemic and optically active derivatives of apovincaminic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL144791B1 PL144791B1 PL1985254498A PL25449885A PL144791B1 PL 144791 B1 PL144791 B1 PL 144791B1 PL 1985254498 A PL1985254498 A PL 1985254498A PL 25449885 A PL25449885 A PL 25449885A PL 144791 B1 PL144791 B1 PL 144791B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- salts
- carried out
- nitro
- apovincaminic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 11
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- -1 perchloric acid Chemical class 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N tin(ii) sulfide Chemical compound [Sn]=S AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, racemicznych i optycznie czyn¬ nych pochodnych kwasu apowinkaminowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe nitrowa lub aminowa w pozycji 9 lub 11, a takze soli tych zwiazków. Zwiazki te sa uzytecznymi pólproduktami do wytwarzania biologicznie czynnych pochodnych eburnanu podstawionych w pierscienu A, takich jak estry kwasu nitroapowinkaminowego i pochodne kwasu acyloamino- apowinkaminowego.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu apowinkaminowego o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli polega wedlug wynalazku na tym, ze nitruje sie kwas apowinkaminowy o wzorze 2 i po wyodrebnieniu z mieszaniny reakcyjnej powstaly kwas 9-/ilub 11-nitroapowinkaminowy ewen¬ tualnie redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól.Kwasy 9- i 11-nitro-apowinkaminowe okreslone sa odpowiednimi wzorami la i Ib, natomiast otrzymane przez ich redukcje odpowiednie amino-zwiazki okreslone sa wzorami lc i Id.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie droga nitrowania kwasu apowinkaminowego o wzorze 2 i nastepnie w razie potrzeby, redukcji otrzymanych nitro- zwiazków. Kwas apowinkaminowy jest zwiazkiem znanym, po raz pierwszy opisanym w wegier¬ skim opisie patentowym nr 160367 (brytyjski opis patentowy nr 1252618).Sposób nitrowania kwasu apowinkaminowego nie byl dotychczas znany, a kwasy9- i 11-nitro- apowinkaminowe sa nowymi zwiazkami. Znanymi zwiazkami sa 9- i 11-nitro-pochodne winka- miny i apowinkaminy, które mozna np. wytwarzac sposobami opisanymi we francuskich opisach patentowych nr 2341585,2320302 i 2342980. Zarówno winkamine jak i apowinkamine nitrowano za pomoca kwasu azotowego w lodowatym kwasie octowym, uzyskujac mieszanine zawierajaca 9- i 11-nitro-zwiazki w podanej proporcji. W przypadku nitrowania winkaminy powstawala w przewa- POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 144 791 zajacej ilosci 11-nitro-winkamina [Bull.Soc.Chim.Belg.88, 1-2 /1979/], natomiast w przypadku nitrowania apowinkaminy otrzymywano produkt o wiekszym udziale 9-nitro-apowinkaminy. Nie znaleziono skutecznej metody zmiany stosunku dwóch izomerów, które mozna rozdzielic tylko za pomoca uciazliwych metod chromatograficznych, tracac duza ilosc substancji.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, kwas apowinkaminowy korzystnie nitruje sie takze za pomoca kwasu azotowego, w srodowiskulodowatego kwasu octowego. Jednak nieoczekiwanie stwierdzono, ze poprzez wlasciwy dobór warunków reakcji mozna w pewnych granicach wywierac wplyw na proporcje produktów nitrowania (zwiazków o wzorach la i Ib). Takwiec, jezeli reakcje prowadzi sie w czystym lodowatym kwasie octowym lub w lodowatym kwasie octowym zawieraja¬ cym 1-3% objetosciowych acetonitrylu lub dwumetyloformamidu, to wówczas kwasy 9- i 11-nitro- apowinkaminowe o wzorach la i Ib otrzymuje sie w przyblizeniu w tej samej ilosci. Jezeli lodowaty kwas octowy zawiera 10-50% objetosciowych chloroformu, to wówczas równowaga reakcji prze¬ suwa sie w kierunku wytwarzania kwasu 11-nitro-apowinkaminowego.Przebieg reakcji mozna kontrolowac zmnieniajac temperature. Jakkolwiek reakcje mozna prowadzic w szerokich granicach temperatury, np. od -15 do + 45°C, korzystnie prowadzi sieja w temperaturze 0-16°C. W poblizu dolnej granicy tego zakresu temperatury powstaje glównie kwas 11-nitro-apowinkaminowy, a ilosc towarzyszacych zaniczyszczen wynosi ponizej 5%. W poblizu górnej granicy tempratury otrzymuje sie dwa nitro-izomery prawie w identycznych ilosciach, przy czym nieznacznie zwieksza sie ilosc produktów ubocznych trudnych do zidentyfikowania.Jesli reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-16°C, przebiega ona do konca w ciagu okolo 2 godzin. Mieszanine reakcyjna otrzymana po nitrowaniu wlewa sie do lodowatej wody wytracajac kwas 9- i 11-nitro-apowinkaminowy w postaci azotanu. Produkty otrzymuje sie z wysoka wydaj¬ noscia calkowita /okolo 75-85%/. Dwa zwiazki korzystnie rozdziela sie droga krystalizacji, przeprowadzajac je najpierw w azotany. W wyniku rekrystalizacji uzyskanej mieszaniny z 50% wodnego roztworu alkoholu najpierw otrzymuje sie azotan kwasu 9-nitro-apowinkaminowego, a po zatezeniu roztworu macierzystego /po wytraceniu niewielkiej ilosci mieszanego produktu podczas stania/ wytraca sie czysty azotan kwasu 11-nitro-apowinkaminowego. Po rozdzieleniu, z odpowiednich azotanów mozna uwolnic kwas 9 i -11-nitro-apowinkaminowy w znany sposób, rozpuszczajac w wodnym roztworze alkalicznym i wytracajac kwas przy uzyciu obliczonej ilosci kwasu. Korzystnie azotan rozpuszcza sie w roztworze etanolowym zawierajacym wodorotlenek sodowy /50%/, a odpowiednia pochodna kwasu apowinkaminowego nastepnie wytraca sie stosu¬ jac obliczona ilosc kwasu solnego.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, amino-zwiazki o wzorach lc i Id wytwarza sie droga redukcji odpowiednich nitro-zwiazków o wzorach la i Ib.Za analogiczny do tego etapu reakcji mozna uznac znany sposób wytwarzania 9- i 11-amino- winkaminy z odpowiednich nitro-zwizków na drodze uwodornienia katalitycznego /patrz np. francuskie opisy patentowe nr nr 2 341585, 2 320 302/. We francuskim opisie patentowym nr 2 342980 ujawniono tez sposób wytwarzania 9- i 11-amino-winkaminy z odpowiednich nitro- zwiazków na drodze redukcji za pomoca sproszkowanego cynku, w obecnosci chlorku wapnio¬ wego. Zgodnie z opublikowanymi danymi, reakcje przeprowadzono ze srednia wydajnoscia.Przebadanie znanych reakcji doprowadzilo do wniosku, ze redukcje izomerów nitro- apowinkaminy do odpowiednich izomerów amino-apowinkaminy na drodze uwodornienia katali¬ tycznego mozna prowadzic jedynie z bardzo mala wydajnoscia. Glównym produktem jest dihydro- pochodna, otrzymana przez nasycenie podwójnego wiazania w pozycji 14,15.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nitro-pochodne kwasu apowinkaminowego o wzorach la i Ib mozna redukowac do odpowiednich amino-pochodnych o wzorach lc i Id droga uwodornienia katalitycznego praktycznie ilosciowo. Uwodornianie katalityczne mozna prowadzic w srodowisku alkalicznym lub kwasnym, lecz korzystnie prowadzi sieje w srodowisku wodno - alkoholowym, w warunkach prawie obojetnych. W takich warunkach nie zachodzi nasycenie podwójnego wiazania pomiedzy atomami wegla w pozycjach 14 i 15. Jako katalizator korzystnie stosuje sie pallad na weglu lub nikiel Raneya. Po zakonczeniu uwodorniania katalitycznego odsacza sie katalizator, a zadany produkt wyodrebnia sie w znany sposób, np. oparowujac rozpuszczalnik.144 791 3 Jakkolwiek uwodornianie katalityczne jest korzystne ze wzgledu na prostote reakcji i wysoka wydajnosc, to redukcje mozna tez prowadzic za pomoca chemicznych srodków redukujacych /Gy.Bruckner,Organie ChemistryII/l, 469, Tankónyvkiadó,Budapest, Wegry, 1977/. W sposbie wedlug wynalazku mozna stosowac znane srodki redukujace, nie powodujace nasycenia wiazania podwójnego w pozycji 14, 15. Tak wiec, amino-zwiazki mozna wytwarzac metoda redukcji Bechampa, lecz redukcje mozna prowadzic tez za pomoca cynku w lodowatym kwasie octowym albo cyny lub cynku w kwasie solnym. Procesy te mozna równiez prowadzic w srodowisku obojetnym. Redukcje mozna tez prowadzic w srodowisku alkalicznym, np. za pomoca podsiar- czynu sodowego lub siarczku sodowego.Tak wiec etap redukcji w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie latwo, otrzymujac z praktycznie ilosciowa wydajnoscia kwas 9- i 11-amino-apowinkaminowy. Szczególnie korzystne jest to, ze aminy o wzorach lc i Id otrzymane sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza droga uwodorniania katalitycznego, mozna przeprowadzic w inne, biologicznie czynne pochodne ebur- nanu, np. bezposrednio w odpowiednie pochodne kwasu acyloamino-apowinkaminowego, bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej. Jest to mozliwe dzieki wysokiej czystosci produktu w doskonalej wydajnosci procesu.Zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami droga reakcji z kwasem, zgodnie ze znanymi sposobami. Mozna stosowac kwasy nieorganiczne, takiejak kwasy chlorowcowodorowe, np. chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, kwasy nadchlorowcowe np. kwas nadchlorowy itp., organiczne kwasy karboksylowe, takie jak np. kwas mrówkowy, octan propinowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jablkowy, salicylowy, mle¬ kowy, cynamonowy, benzoesowy, fenylooctowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminosalicylowy itp., kwasy alkanosulfonowe, takie jak np. kwas metanosulfonowy, etanosul- fonowy itp., cykloalifatyczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas cykloheksylosulfonowy, kwas arylosulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy itp., ami¬ nokwasy, np. kwas asparaginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy, N-acetyloglutarowy itp.Reakcje wytwarzania soli mozna przeprowadzic np. w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, takimjak alkohol Ci-C6-alifatyczny.Racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku i do powstalego roztworu dodaje sie wybrany kwas lub roztwór kwasu w takim samym rozpuszczalniku, az do uzyskania odczynu slabo kwasnego /pH = 5-6/.Wytracona sól addycyjna z kwasem mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej np. przez odsaczenie.Pochodne kwasu apowinkaminowego wytworzone sposobem wedlug wynalazku, ze wzgledu na swój kwasowy charakter, moga takze tworzyc sole z zasadami nieorganicznymi. Sole metali wytwarza sie znanymi sposobami. Jako zasade organiczna korzystnie stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna przeprowadzac tez w sole jednoczwartorzedowe. Reakcje korzystnie prowadzi sie stosujac równowazna ilosc lub niewielki nadmiar odpowiedniego halogenku alkilowego, korzystnie bromku lub jodku, w obojetnym roz¬ puszczalniku, w podwyzszonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole otrzymane w postaci racematu, mozna w razie potrzeby rozdzielic na poszczególne izomery optycznie czynne w znany sposób.Racemiczne lub optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna w razie potrzeby poddac dalszemu oczyszczaniu, np. rekrystalizacji. Rozpuszczalniki stosowane w procesie rekrystalizacji dobiera sie majac na uwadze zdolnosc krystalizowania i rozpuszczalnosc zwiazków poddawanych rekrystalizacji.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I.Wytwarzanie kwasu / +/ 9-nitro-apowinkaminowego.W 180 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 32,2 g /0,1 mola/kwasu / + / apowin¬ kaminowego /[cr]20D= +220,48, c = 2, pirydyna/. Roztwór chlodzi sie do temperatury 16°C i w trakcie mieszania dodaje sie don w ciagu 5-15 minut mieszanine 52 ml lodowatego kwasu octowego i 52 ml dymiacego kwasu azotowego /gestosc 1,52 g/cm3/, utrzymujac temperature 16°C. Miesza-4 144 791 nine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu dalszych 50 minut, po czym wlewa do 1 litra lodowatej wody. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa trzykrotnie, stosujac za kazdym rezem 100 ml lodowatej wody i nastepnie 50 ml eteru. Otrzymuje sie 32,2 g /75%/ surowego produktu bedacego azotanem zadanego zwiazku. Surowy azotan rozpuszcza sie w 800 ml cieplego 50% wodnego roztworu etanolu, odbarwia za pomoca wegla aktywnego i pozostawia na noc.Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 20 ml 50% wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie 12,8 /29%/ azotanu kwasu /+/ 9 - nitro-apowinkaminowego o temperatu¬ rze topnienia 232-234°C.Otrzymana krystaliczna substancje rozpuszcza sie w 160 ml 50% roztworu etanolu o tempera¬ turze 60-70°C, doprowadzajac odczyn roztworu do pH = 7,5 za pomoca 1 n wodorotlenku sodo¬ wego. Do roztworu dodaje sie 10% wodny roztwór kwasu solnego az do uzyskania pH = 6,5 a wytracone po ochlodzeniu zólte krysztaly odsacza sie i przemywa trzema porcjami po 20 ml wody.Otrzymuje sie 7,4 g /20%/kwasu/ + / 9-nitro-apowinkaminowego. Po rekrystalizacji z mieszaniny pirydyny i etanolu /1:1/ otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 260-262°C. [ct]d — + 317,32 /c = 0,4, pirydyna/.Widmo UV /etanol zawierajacy 0,5 ml In kwasu solnego/ X nm: 210/4,46/, 287/4,01/ Widmo1H-NMR /DMSO-d6/<5: C2H5 0,96/t/3,1,90/q/2, H-3 4,52/s/l, H-15 6,26/s/l, H-10 7,90/dd/l/J = 8 i 1Hz/, H-ll 7,80/t/l J = 8 Hz/, H-12 7,74/dd/l/J = 8 i 1 Hz/.Analiza elementarna /%/ dla C20H21N3O4 /367,39/ Obliczono: C 65,38 H 5,76 Nil ,43 Stwierdzono: C 65,30 H 6,00 NI 1-44 Z roztworu macierzystego pozostalego po oddzieleniu czystego kwasu / + 9 9-nitro- apowinkaminowego mozna wyodrebnic kwas / + / 11-nitro-apowinkaminowy sposobem opisa¬ nym w przykladzie II.Przyklad II.Wytwarzanie kwasu / + / 11-nitro-apowinkaminowego.W 180 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 32,2 g /0,1 mola/ kwasu / + / apowin- kaminowego. Do roztworu dodaje sie 77 ml chloroformu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i w trakcie mieszania dodaje sie w ciagu 10-20 minut mieszanine 52 ml lodowatego kwasu octowego i 52 ml dymiacego kwasu azotowego /gestosc 1,52 g/cm3/, utrzymujac temprature 0°C.Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym wlewa sie do 1 litra lodowatej wody. Znad gestej, lepkiej uzyskanej substancji dekantuje sie wode, a pozostalosc rozciera sie z 200-300 ml lodowatej wody. Faze wodna odrzuca sie. Mase krysztalów rozciera sie z 200-300 ml eteru, odsacza, przemywa trzykrotnie, stosujac za kazdym razem 100 ml lodowatej wody i nastepnie 50 ml eteru /na saczku/ i suszy. Otrzymuje sie 37,8 g /85%/ surowego azotanu kwasu 9-nitro-apowinkaminowego. Surowa sól rozpuszcza sie w 900 ml cieplego 50% wodnego roztworu etanolu, roztwór odbarwia sie za pomoca wegla aktywnego i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 20 ml 50% roztworu etanolu. Otrzymuje sie 7,9 g azotanu kwasu 9-nitro-apowinkaminowego. Z roztworu macierzystego, pozostawionego na noc, wytraca sie jeszcze krystaliczny azotan kwasu 9-nitro-apowinkaminowego, który odsacza sie i przemywa trzema porcjami po 10 ml 50% wodnego roztworu etanolu, orzymujac 1 g produktu.Roztwór macierzysty i polaczone roztwory po przemywaniu zateza sie do polowy objetosci, a wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 50 ml wody.Otrzymuje sie 24,9 g /58%/ azotanu kwasu / + / 11-nitro-apowinkaminowego o temperaturze topnienia 211-214°C.Otrzymana sól rozpuszcza sie w 500 ml 50% wodnego roztworu etanolu o temperaturze 60-70°C, dodajac okolo 60 ml In roztworu wodorotlenku sodowego. W razie potrzeby odczyn roztworu doprowadza sie do pH = 7. Wytracone po ochlodzeniu zólte krysztaly odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 40 ml wody. Otrzymuje sie 15 g /40%/ kwasu 11-nitro- apowinkaminowego o temperaturze topnienia 250-254°C po rekrystalizacji z mieszaniny pirydyny i etanolu /1:1/. [a]D= + 187,43 /c = 0,4 pirydyna/ Widmo UV /etanol zawierajacy 0,5 ml 1 n kwasu solnego/ ^nm: 212/4,32/, 254/4,13/316, 3,98/ Widmo 1 H-NMR /DMSO-d6/<5:C2H5 0,93/t/3,l,9/zachodzacy na pik rozpuszczalnika H-3 4,20/s/l, H-15 6,20/s/ 1, H-9 7,60/d/l/J = 9 Hz/, H-10 7,93 /dd/ 1/ J = 9 i 2 Hz/, H-12 8,38/d/l/J = 2Hz/.144 791 5 Analiza elementarna /%/ dla C2oH2iN304/367,39/ Obliczono: C 65,38 H 5,76 N 11,43 .Stwierdzono: C 65,42 H 5,84 Nil ,40 Przyklad III.Wytwarzanie kwasu /-/ 9-amino-apowinkaminowego.W mieszaninie 10 ml etanolu i 5 ml wody rozpuszcza sie 3,6 g /0,01 mola/ kwasu 9-nitro- apowinkaminowego wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie I. Do roztworu dodaje sie 0,04 g 10% palladu na weglu i mieszanine miesza sie w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Po wchlonieciu 0,03 mola gazowego wodoru katalizator odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 2 ml 50% wodnego roztworu etanolu. Otrzymany roztwór mozna bezpos¬ rednio stosowac np. do wytwarzania odpowiednich acyloamino-pochodnych.W celu wyodrebnienia kwasu /-/ 9-amino-apowinkaminowego roztwór odparowuje sie pod próznia do sucha. Pozostalosc rozciera sie z 20 ml etanolu, a uzyskane krysztaly odsacza sie, przemywa dwukrotnie stosujac po 3 ml etanolu. Otrzymuje sie 2,85 g /85%/ zadanego zwiazku o temperaturze topnienia powyzej 340°C. [cr]o = -25 /c = 0,4 pirydyna/ Widmo UV /etanol zawierajacy 0,5 ml 1 n kwasu solnego/ ^nm: 210/4,43/, 222/4,53/, 263/4,05/, 333/3,78/.Widmo 1H-NMR /DMSO-d6/(5: C2H5 0,93/3/, okolo 1,8/2/, H-3: 4,445s/l/, NH2OH: 4,75/3/, H-15: 5,68 s/l/, H-10: 6,25, H-ll, H-12:6,72/l-l/, protony szkieletu 1,2-3,4.Widmo masowe /wzglednie natezenie %/: 333/67/, 308/67/, 295/18/, 293/55/, 267/92/, 264/92/, 223/100/.Przyklad IV.Wytwarzanie kwasu / +/ 11-amiono apowinkaminowego.W mieszaninie 5 ml etanolu i 10 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego rozpuszcza sie 3,6 g /0,01 mola/ kwasu/ + /11-nitro-apowinkaminowgo. Do roztworu dodaje sie 0,04 g 10% palladu na weglu i mieszanine miesza sie w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Po wchlonieciu 0,03 mola /720 ml/ gazowego wodoru katalizator odsacza sie i przemywa trzykrotnie stosujac po 2 ml 5% wodnego roztworu etanolu. Otrzymany roztwór mozna w razie potrzeby bezposrednio stosowac np. do wytwarzania róznych acyloamino-pochodnych.W celu wyodrebnienia kwasu / +/ 11-amino-apowinkaminowego do roztworu dodaje sie 10 ml 1 n wodnego roztworu kwasu solnego, po czym roztwór zateza sie pod próznia do polowy objetnosci i pozostawia na noc. Wytracony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa lodowata woda. Otrzymuje sie 3,1 g /92%/ zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 200-202°C z rozkladem. [a]o — + 77,89 /c = 0,4 pirydyna/ Widmo UV /etanol zawierajacy 0,5 ml 1 n kwasu solnego X nm:210/4,32/, 220/4,43/, 272/3,98/, 313/3,77/.Widmo 1H-NMR /DMSO-d6/<5: C2H5:0,901/3/, okolo 1,80 q /2/, H-3:4,29 s/l/, H-15:5,72 s/l/, H-9: 7,10 d/l/ /J=9 Hz/, H-10: 6,43 dd/1/, H-12: 6,64 d/l//J=2 Hz/.Widmo masowe M /C20H23N3O2, wzgledne natezenie % /:337/54/, 308/85/, 293/15/, 267/100/.Przyklad V.Wytwarzaniekwasu / +/ 11-amino-apowinkaminowego.W mieszaninie 100 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody rozpuszcza sie 7,3 g /0,02 mola/ kwasu +/ 11-nitro-apowinkaminowego i do roztworu dodaje sie 7,3 g sproszkowanej cyny.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 15 minut, po czym roztwór dekantuje sie znad cyny i rozciencza 50 ml wody. Nastepnie do roztworu wprowadza sie gazowy siarkowodór az do wytracenia ciemnobrunatnego osadu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do wrzenia, chlodzi do temperatury 20°C i odsacza wytracony osad siarczku cyny. Klarowny roztwór zateza sie pod próznia do 1/3 objetosci i pozostawia w lodówce. Krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa lodowata woda. Otrzymuje sie 5,8 g /86%/ zadanego zwiazku. Temperatura topnienia tego produktu nie obniza sie po zmieszaniu z produktem otrzymanym w przykladzie IV.Przyklad VI.Wytwarzanie soli potasowej kwasu / + / 11-nitro-apowinkaminowego.W 200 ml etanolu zawierajacego 0,56 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie 3,6 g /0,01 mola/ kwasu / +/ 11-nitro-apowinkaminowego. Roztwór odparowuje sie a pozostalosc rekrysta- lizuje sie z mieszaniny 100 ml acetonu i 5 ml etanolu. Otrzymuje sie 3,2 g zadanej soli potasowej w postaci zóltej krysalicznej substancji o temperaturze topnienia 340°C.6 144 791 Przyklad VII.Wytwarzanie szczawianu kwasu / + / 11-nitro-apowinkaminowego.Roztwór 0,36 g /0,001 mola/ kwasu / + / 11-nitro-apowinkaminowego w 30 ml goracej wody alkalizuje sie do pH = 7,8 za pomoca 30 ml stezonego roztworu wodorotlenku amonowego.Goracy roztwór zakwasza sie do pH = 3 stosujac stezony wodny roztwór kwasu szczawiowego i mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej. Powstale krysztaly odsacza sie i przemywa zimna woda. Otrzymuje sie 0,35 g /78%/ zadanego szczawianu o temperaturze topnienia 278-280°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, racemicznych i optycznie czynnych pochodnych kwasu apowinkaminowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe nitrowa lub aminowa w pozycji 9 lub 11, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nitruje sie kwas apowinkaminowy o ogólnym wzorze 2 i ewentualnie po wyodrebnieniu z mieszaniny reakcyjnej powstaly kwas 9- i/lub 11-nitroapowinkaminowy ewentualnie redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie za pomoca stezonego kwasu azotowego, w srodowisku lodowatego kwasu octowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w lodowatym kwasie octowym zawierajacm 1-3% objetosciowych acetonitrylu lub dwumetyloformamidu. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w lodowatym kwasie octowym zawierajacym 10-50% objetosciowych chloroformu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0-16°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 9-i/lub 11-nitro-apowinkaminowy wyodrebnia sie, przprowadzajac najpierw te kwasy w azotany. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie droga uwodorniania katalitycznego. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w obecnosci palladu na weglu lub niklu Raneya jako katalizatora, w srodowisku prawie obojetnym. 9. Sposób wedlug zatrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca chemicznego srodka redukujacego. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie cyne w srodowisku kwasu solnego.144 791 Wzór/ Wzór Iet WzórZ PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, racemicznych i optycznie czynnych pochodnych kwasu apowinkaminowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe nitrowa lub aminowa w pozycji 9 lub 11, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze nitruje sie kwas apowinkaminowy o ogólnym wzorze 2 i ewentualnie po wyodrebnieniu z mieszaniny reakcyjnej powstaly kwas 9- i/lub 11-nitroapowinkaminowy ewentualnie redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery i/lub otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie za pomoca stezonego kwasu azotowego, w srodowisku lodowatego kwasu octowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w lodowatym kwasie octowym zawierajacm 1-3% objetosciowych acetonitrylu lub dwumetyloformamidu.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w lodowatym kwasie octowym zawierajacym 10-50% objetosciowych chloroformu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze nitrowanie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0-16°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 9-i/lub 11-nitro-apowinkaminowy wyodrebnia sie, przprowadzajac najpierw te kwasy w azotany.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie droga uwodorniania katalitycznego.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w obecnosci palladu na weglu lub niklu Raneya jako katalizatora, w srodowisku prawie obojetnym.
9. Sposób wedlug zatrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca chemicznego srodka redukujacego.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie cyne w srodowisku kwasu solnego.144 791 Wzór/ Wzór Iet WzórZ PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842702A HU191693B (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL254498A1 PL254498A1 (en) | 1986-07-15 |
| PL144791B1 true PL144791B1 (en) | 1988-07-30 |
Family
ID=10960711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985254498A PL144791B1 (en) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | Method of obtaining novely racemic and optically active derivatives of apovincaminic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173824B1 (pl) |
| JP (1) | JPS61118385A (pl) |
| KR (1) | KR910010080B1 (pl) |
| CN (2) | CN85105334A (pl) |
| AT (1) | ATE47855T1 (pl) |
| AU (1) | AU580787B2 (pl) |
| CA (1) | CA1266658A (pl) |
| CS (1) | CS250692B2 (pl) |
| DD (1) | DD236094A5 (pl) |
| DE (1) | DE3574141D1 (pl) |
| DK (1) | DK317885A (pl) |
| ES (1) | ES8603875A1 (pl) |
| FI (1) | FI81799C (pl) |
| GR (1) | GR851724B (pl) |
| HU (1) | HU191693B (pl) |
| IL (1) | IL75772A (pl) |
| IN (1) | IN163913B (pl) |
| NO (1) | NO852794L (pl) |
| NZ (1) | NZ212714A (pl) |
| PH (1) | PH22159A (pl) |
| PL (1) | PL144791B1 (pl) |
| PT (1) | PT80798B (pl) |
| SU (1) | SU1398775A3 (pl) |
| YU (1) | YU115285A (pl) |
| ZA (1) | ZA855246B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193772B (en) * | 1985-06-12 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives |
| CN1042492C (zh) * | 1991-10-31 | 1999-03-17 | 东北制药总厂 | 阿扑长春胺酸乙酯制剂的制备方法 |
| CA2238488A1 (en) * | 1994-07-07 | 1997-06-05 | Hiroyoshi Hidaka | Apovincaminic acid derivatives and drugs containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2320302A1 (fr) * | 1975-08-05 | 1977-03-04 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 11-aminovincamine dextrogyre, de 11-aminovincamine levogyre, de 11-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2341585A2 (fr) * | 1976-02-20 | 1977-09-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9-aminovincamine dextrogyre, de 9-aminovincamine levogyre, de 9-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2342980A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1977-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9 et 11-aminoapovincamines dextrogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines levogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines racemiques et nouveaux derives de l'apovincamine |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU191938B (en) * | 1984-07-11 | 1987-04-28 | Andras Vedres | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid |
| HU191694B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid |
-
1984
- 1984-07-11 HU HU842702A patent/HU191693B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-10 AU AU44772/85A patent/AU580787B2/en not_active Ceased
- 1985-07-11 JP JP60151429A patent/JPS61118385A/ja active Granted
- 1985-07-11 IN IN545/DEL/85A patent/IN163913B/en unknown
- 1985-07-11 ES ES545115A patent/ES8603875A1/es not_active Expired
- 1985-07-11 PH PH32511A patent/PH22159A/en unknown
- 1985-07-11 ZA ZA855246A patent/ZA855246B/xx unknown
- 1985-07-11 FI FI852749A patent/FI81799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 CA CA000486674A patent/CA1266658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-11 CS CS855185A patent/CS250692B2/cs unknown
- 1985-07-11 GR GR851724A patent/GR851724B/el unknown
- 1985-07-11 DE DE8585108625T patent/DE3574141D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 PT PT80798A patent/PT80798B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 SU SU853920150A patent/SU1398775A3/ru active
- 1985-07-11 NZ NZ212714A patent/NZ212714A/xx unknown
- 1985-07-11 IL IL75772A patent/IL75772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 YU YU01152/85A patent/YU115285A/xx unknown
- 1985-07-11 NO NO852794A patent/NO852794L/no unknown
- 1985-07-11 EP EP85108625A patent/EP0173824B1/de not_active Expired
- 1985-07-11 DD DD85278515A patent/DD236094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 KR KR1019850004953A patent/KR910010080B1/ko not_active Expired
- 1985-07-11 AT AT85108625T patent/ATE47855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DK DK317885A patent/DK317885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-11 PL PL1985254498A patent/PL144791B1/pl unknown
- 1985-07-12 CN CN85105334A patent/CN85105334A/zh active Pending
- 1985-08-10 CN CN85106058A patent/CN85106058A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| SU1745121A3 (ru) | Способ получени 3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-метанола | |
| SU719499A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо( )-хинолизина или их солей | |
| PL144791B1 (en) | Method of obtaining novely racemic and optically active derivatives of apovincaminic acid | |
| AU751060B2 (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| US4980475A (en) | Process for the preparation of N-10 alpha-methoxyl-lumilysergol and esters, thereof, and intermediates for their preparation | |
| SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
| PL103075B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych n-alkanolopirolidyn | |
| DE3504045C2 (pl) | ||
| CA1300127C (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| SU554816A3 (ru) | Способ получени азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPS59110690A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| JPS59116285A (ja) | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
| Ninomiya et al. | Photocyclisation of enamides. Part 20. Photocyclisation ofN-naphthylacrylamides and synthesis of the basic indolo [4, 3-fg] quinoline nucleus of ergot alkaloids | |
| CS250700B2 (cs) | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny | |
| CURRAN et al. | Pteridine Chemistry. VIII. The Cyanoethylation of Some Hydroxypteridines | |
| JP3484161B2 (ja) | スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
| PL92570B1 (pl) | ||
| CH658059A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 10-brom-vincaminen. | |
| SU991949A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| DE3211973A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines pyrido-(2,3-b)-(1,4)benzodiazepins | |
| PL46855B1 (pl) | ||
| PL111564B1 (en) | Process for preparing novel thieno-4,1-oxazepins | |
| JPS58144371A (ja) | カルポスチリル誘導体 |