Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tieno-4,lHoksazepin o wzorze ogólnym 1 oraz icih soli addycyjnych z kwasami.We wzorze tym Ri i R2 sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja atomy wodoru lufo chlorowca, nizsze 5 grupy alkilowe o 1.—2 atomach wegla lufo razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkiilenowy 5- lufo 6-iczlonowy pierscien i R4 i R5 sa takie same lufo rózne i oznaczaja atoimy wodoru, fluoru, chloru lufobriomiu. 10 Wedlug wynalazku tieno-4,l^oksazepiny wytwarza sie przez poddanie redukcji ketonu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri—R4 maja wyzej podane zna¬ czenie i X oznacza atom chlorowca, grupe amino¬ wa lub acyloksylowa, do odpowiedniego karbinolu 15 o wzorze ogólnym 3, w którym Ri—R4 i X maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeksztalca grupe aminowa w atom chlorowca, ewentualnie odszczepia grupe acylowa i nastepnie poddaje cy- klizacji. 20 Redukcje ketonu o wzorze 2 do karbinolu o wzo¬ rze 3 prowadzi sie wedlug wynalazku za pomoca borowodorku sodowego w dwumetyloformaimiidzie lufo w dwumetyloacetamidziie, w niskiej temperatu¬ rze, zwlaszcza 0 do + 10°C. Nieoczekiwanie nie za- 25 chodzi tu redukcyjne odszczepienie grupy X lufo tez hydrolityczne odszczepienie grupy —CO—CH2—X, podczas gdy w innym rozpuszczalniku, np. w niz¬ szym alkoholu reakcje odszezepiania przewazaja nad tworzeniem sie karbinolu. 30 Redukcje zwiazku o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe aminowa, prowadzi sie skutecznie z pro¬ duktem wyjsciowym, w którym Ri nie oznacza atomu wodoru. W przeciwnym razie przy zachodza¬ cej nastepnie reakcji aminokarbinolu do chloriowco- karbimolu, która zachodzi za pomoca kwasu azota¬ wego w mocno zakwaszonym chlorowcowodorem roztworze, jednoczesnie wprowadza sie grupe nitro¬ wa.Jezeli X oznacza grupe acyloksylowa, to po re¬ dukcji borowodorkiem sodowym odszczepia sie ja mocnymi alkaliami.Obejscie przez funkcyjna pochodna amiinoketonu wydaje sie w tym przypadku koniecznym, gdyz nieoczekiwanie okazalo sie, ze w przeciwienstwie do latwo redukujacego sie 2-aminofoenzofenonu (np.DOS 15 45 639) odpowiednie 2-aminobenzoilotiofeny nie mozna bezposrednio redukowac do karfoiinoli.Otrzymany w ten sposób karfoimol o wzorze 3 jest w przeciwienstwie do wrazliwych na hydrolize zwiazków ketonowych o wzorze 2 zdumiewajaco odporny na alkalia. Wysokie wydajnosci wyzej opisanej redukcji borowodorkiem sodowym uwa¬ runkowane sa ta okolicznoscia.Zwiazane z redukcja zamkniecie pierscienia kar¬ binolu 3 do oksazepiny o wzorze 1 przeprowadza sie w przypadku gdy X=chlorowiec za pomoca alkoholanu metalu alkalicznego lub wodorku so¬ dowego. Szczególnie odpowiednimi sa dla zamknie¬ cia pierscienia izopropanoilan sodowy lub IH-rzed. 111 564111 564 butanolan s-odowy. Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, teftirahydiroforan, dioksan, dwumetylofiorim- amid luib obojetny rozpuszczalnik, taki jak benzen i jego bomologi. Temperatura reakcji jest zalezna od stosowanego produktu wyjsciowego i wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpusz¬ czalnika.W przypadku gdy X=OH zamkniecia pierscienia dokonuje sie stosujac znane srodki odszczepiajace wode, takie jak chlorek tionylu, kwas siarkowy, kwas polifosforowy luib dwucykloheksylokarbodwu- imdd.Wprowadzenie grup Ri i/lub R2 moze nastapic w roznych stadiach procesu. W przypadku gdy Ri i/lub R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub razem tworza lancuch alkilenowy, grupy te wprowadza sie skutecznie juz przy budowaniu pierscienia tio- feniowego. Natomiast atomy chlorowca wprowadza sie juz w stadiom acyloaminoketonu o wzorze 2 lub do zwiazku o wzorze 1. Chlorowcowanie zachodzi w obu przypadkach w ciagu krótkiego czasu przez reakcje z równowaznikowa iloscia chlorowca lub odpowiedniego zwiazku chlorowcowego, takiego jak halogenek sulfurylu lub chlorowoosukcynimid lub tp. w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, czterochlorek wegla, chloroform, chlorek metylenu, dioksan, dwumetyloficrmiamid lub w odpowiednim weglowodorze ewentualnie z dodatkiem trzeciorze¬ dowej organicznej zasady, np. pirydyny. ^r Temperatura reakcji chlorowcowania wynosi, w zaleznosci od stosowanego produktu wyjsciowego i uzytej metody od temperatury pokojowej do tem¬ peratury orosienia mieszaniny reakcyjnej. W ten sposób mozna równiez wprowadzic atom chlorowca oprócz juz zmajduijacej sie grupy alkilowej. Ewen¬ tualnie mozna równiez wprowadzic drugi atom chlorowca za pomoca odpowiedniej metody (Ri i R2=chlorowiec).Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa zna¬ ne z literatury i mozna je otrzymywac metodami opisanymi w Monatsheften der Chemie, tom 104, s. 704 (1973).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia produkty posrednie w wytwarzaniu terapeutycznie wartos¬ ciowych podstawionych tienon/2,3^e/-triazolo-/3,4Hc/- -1,4-dwuiazepdn dzialajacych uspokajajaco i prze- ciwkonwulsyjnie. Azeby otrzymac pozadane zwiaz¬ ki, produkty posrednie o wzorze 1 poddaje sie re¬ akcji z hydrazyna, a nastepnie traktuje ortoestrem lub funkcjonalna pochodna hydrazyny, do wyzej wspomnianych tienotiriazolo-4,l^oksazepin.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac dalej jako produkty posrednie do wytwarzania terapeutycznie wartosciowych podstawionych tienotriazodo-l,4^dwu- azepin. Zwiazki te opisiame sa w opisie patentowym RFN DOS nr 2 229 845. Zwiazki te w róznych tes¬ tach farmakologicznych wykazuja dzialanie prze¬ dwiekowe, rozladujace napiecie i rozluzniajace skiurczione miesnie. W wyniku tego odznaczaja sie intensywnym dzialaniem przeciwkonwulsyjnym. Po¬ nadto posiadaja one wlasciwosc znacznego zwiek¬ szania przyjmowania pokarmu u zwierzat ssacych.Godna uwagi jest przy tyrn szczególnie niska tok¬ sycznosc tych zwiazków. id 15 30 35 40 Nastepujace przyklady wyjasniaja bMzej wynala¬ zek: Przyklad I. 5-/o-chlorxfenyloMieno-[2,3e]-4,l- -oksazepinon-( 1) a) 2-chloroacetyloamino-3-[/o-chlorofenylo/-hydro- ksymetylo]^tiofen 1 mol=314 g 2^hloroacetyloarni- no-3-/o-chloróbenzoiloMiofenu rozpuszcza sie w 500 ml dwuimetyloforrnamidu i w temperaturze 0°C zadaje w ciagu godziny przy silnym mieszaniu 36 g sproszkowanego borowodorku sodowego. Nastepnie wlewa sie do 2 1 lodowatej wody, przy czym po¬ wstaje mazisty osad. Dekaintuje sie wodna faze, przemywa maz jeszcze 2—3 razy woda i przenosi ja do chlorku metylenu. Po wysuszeniu fazy chlor¬ ku metylenu i odparowaniu otrzymuje sie 300 g oleju, który stopniowo zestala sie, po czyni p*ize- krystalizowuje sie go z metanolu-eteru. Otrzymuje sie 263 g (80,l*/t wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 118—120°C.W celu zamkniecia pierscienia mozna jednak rów¬ niez uzyc bezposrednio olej. b) 0,8 mola=253 g 2-chloroacety3ioaniflno-3-[/o- -chlorofenylo/-hydroksymetylo]-tiofenu rozpuszczo¬ nego w 200 ml izopropanolu wprowadza sie do wrzacego roztworu 52 g (2^35 mola) sodu w 1,<8 g izopropanolu i ogrzewa do wrzenia przez 5 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wlewa sie brazo¬ wa zawiesine do 1,5 1 lodowatej wody i zakwasza stezonym kwasem solnym.Wytracony krystalizat odciaga sie i przemywa woda. Nastepnie rozpuszcza sde wilgotna pozosta¬ losc w 2 1 ohlorkiu metylenu, suszy siarczanem mag¬ nezowym, odparowuje i przekrystaldzowuije pozo¬ stalosc z metanolu. Otrzymuje sie 140 g (6(2P/t wy¬ dajnosci teoretycznej krystalicznego zwiazku tytu¬ lowego). Temperatura topnienia 175—il76°C.Przyklad II. 7-bromo-5-/o-c^hlorofenylio/-tdeno- -[2,3-e]-4yl-oksazepdinon 0,1 mola=27,9 g 5-/o-chlorofenylo/-tieno-[2l3-e]- -4,l-oksa formu i 8,5 ml pirydyny. W temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie w ciagu 10—il5 minut roztwór 5,5 ml bromu w 50 ml chloroformu. 55 ' Ri Catfs R* H wzór 4 H Br Cl Br Br H H H H H R3 Cd CI Br Br CI F Cl R4 H H H H H H Cl Tempera¬ tura topnienia °C 1(48—rl60 263—264 1^8-^170 1716 (rozklad) 223—026 146—150 (rozklad) 180—IfiB Tempera-' tura top¬ nienia karbinolul °C olej 132—1194 | alej | — — | — — ] Natychmiast wystepuje odbarwdeniie. Wytraca sie 65 zwiazek tytulowy, który odciaga sie i przemywa5 111 564 6 eterem. Wydajnosc wynosi 30 g (83*/t wydajnosci teoretycznej) zwiazku o temperaturze topnienia 178—1'80°C (rozklad). Przez redukcje i reakcje za¬ mkniecia pierscienia analogicznie do przykladów I i ewentualnie II otrzymuje sie nastepujace pro¬ dukty koncowe przez odpowiednie karibinole.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych tieno-4,l^okisaze- pin o wzorze ogólnym l,w którym Ri i R2 sa jedna¬ kowe luib rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlo¬ rowca, nizsze gmupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lufo razem tworza ziwiazany przez lancuch aJikileno- wy 5- lub 6-czlonowy pierscien i R3 i R4 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, 10 15 chloru lub bromu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym' Ri—R4 maja wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca, grupe aminowa lub grupe acyloksylowa, redukuje sie za pomoca borowodorku sodowego w dwume- tyloformamidzie lub dwumetyloacetamidzie, w tem¬ peraturze 0—ilO°C do karbinolu o wzorze 3, w któ¬ rym Ri—R4 i X maja wyzej podane znaczenie, kar- binol, ewentualnie po przeksztalceniu grupy amino¬ wej w atom chlorowca wzglednie po odszczepieniu grupy acylowej, traktuje sie srodkiem cyklizuja- cym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cy- klizacje prowadzi sie za pomoca izopropanolanu lub III-rzed* butanolanu sodowego.WZÓR 1 U T 11 2 WZÓR 2111 564 H R S .N-CO- CH2-X WZÓR 3 ch^ y± CH2 CH2 WZÓR 4 Drukarnia Narodowa Z-6, zam. 348/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new thieno-4, 1Hoxazepines of the general formula I and the acid addition salts with acids. In this formula, R 1 and R 2 are identical and represent hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups with 1 to 2 carbon atoms. Together, they mean a 5- or 6-membered ring tied by an alkylene chain and R4 and R5 are the same or different and represent atoms of hydrogen, fluorine, and chlorine, orthorium. According to the invention, the thieno-4,14 oxazepines are prepared by reducing a ketone of general formula II, wherein R 1-R 4 is as defined above and X is halogen, amino or acyloxy to the corresponding carbinol. 15 of general formula III, in which Ri-R4 and X are as defined above, optionally converting an amino group into a halogen atom, optionally cleaving an acyl group and then cyclizing. The reduction of the ketone of the formula II to the carbinol of the formula III is carried out according to the invention with sodium borohydride in dimethylformamide or in dimethylacetamide at low temperature, in particular 0 to + 10 ° C. Surprisingly, the reductive cleavage of the X group or the hydrolytic cleavage of the -CO-CH2-X group is not taking place, while in a different solvent, for example a lower alcohol, the de-cleaving reactions outweigh the carbinol formation. The reductions of the compound of formula II, in which X is amino, are successfully performed with the starting material in which Ri is not hydrogen. Otherwise, in the subsequent reaction of the aminocarbinol to the halocarbimol with nitric acid in a strongly acidified hydrogen halide solution, a nitro group is introduced at the same time. If X is an acyloxy group, then after reduction with sodium borohydride it is cleaved off with strong alkali. The cross-over by a functional derivative of amiinoketone seems necessary in this case, because unexpectedly it turned out that, in contrast to easily reducing 2-aminophoenzophenone (e.g. DOS 15 45 639), the corresponding 2-aminobenzoylthiophenes cannot be directly reduced to The carfoimol of the formula III obtained in this way is, in contrast to the hydrolysis-sensitive ketone compounds of the formula II, amazingly alkali-resistant. The high yields of the above-described reduction with sodium borohydride are due to this circumstance. The ring closure of carbinol 3 to oxazepine of the formula I, related to the reduction, is carried out in the case where X = halogen with an alkali metal alkoxide or sodium hydride. Sodium isopropanoylate or 1H-row are particularly suitable for ring closure. 111 564 111 564 sodium butoxide. Solvents used are alcohols, teftirahydrophorane, dioxane, dimethylfiorimamide, or an inert solvent such as benzene and its bombologs. The reaction temperature is dependent on the starting product used and ranges from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. In the case where X = OH, ring closure is performed with known water disintegrating agents, such as thionyl chloride, sulfuric acid, polyphosphoric acid or dicyclohexylcarbodium. - imdd. The introduction of the groups Ri and / or R2 can take place at different stages of the process. In the case where Ri and / or R2 are lower alkyl groups or together form an alkylene chain, these groups are effectively introduced already in the building of the thiophore ring. In contrast, halogen atoms are already introduced in the acylaminoketone stages of formula II or in the compound of formula 1. In both cases, halogenation takes place within a short time by reaction with an equivalent amount of halogen or a suitable halogen compound such as sulfuryl halide or chlorosuccinimide or the like. in a solvent such as tetrahydrofuran, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, dioxane, dimethylficrimamide or in a suitable hydrocarbon optionally with the addition of a tertiary organic base, for example pyridine. Depending on the starting product used and the method used, the temperature of the halogenation reaction ranges from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture. In this way, it is also possible to introduce a halogen atom in addition to an alkyl group already intermingled. Optionally, a second halogen atom can also be introduced by a suitable method (R 1 and R 2 = halogen). The starting products of general formula 2 are known from the literature and can be obtained by the methods described in Monatsheften der Chemie, vol. 104, p. 704. (1973). Compounds of general formula I are intermediates in the preparation of therapeutically valuable substituted thienone (2,3) (triazole) (3,4 Hc) -1,4-diazepine with sedative and anticonvulsive action. In order to obtain the desired compounds, the intermediates of formula I are reacted with hydrazine and then treated with an orthoester or a functional hydrazine derivative to the above-mentioned thienothyriazole-4,14 oxazepines. The compounds of formula I can further be used as intermediates. for the preparation of therapeutically valuable substituted thienotriazodo-1,44 diazepines. These compounds are described in the German patent DOS No. 2,229,845. These compounds, in various pharmacological tests, demonstrate esophageal action, relieve tension and relax shrunken muscles. As a result, they have an intense anti-convulsive effect. Moreover, they have the property of significantly increasing the food intake of suckling animals. Particularly noteworthy is the low toxicity of these compounds. id 15 30 35 40 The following examples explain the following examples: Example I. 5- (o-ChlorxphenylMieno- [2,3e] -4,1-oxazepinone- (1) a) 2-chloroacetylamino-3 - [/ o -chlorophenyl) -hydroxymethyl] -thiophene 1 mole = 314 g of 2-chloroacetylarino-3- (o-chlorobenzoyl) -myophene is dissolved in 500 ml of dimethylformamide and at 0 ° C, 36 g of powdered sodium borohydride is added during an hour at 0 ° C with vigorous stirring . It is then poured into 2 liters of ice water, whereupon a greasy precipitate is formed. The aqueous phase is decontaminated, washed with water 2-3 times more and taken up in methylene chloride. After drying the methylene chloride phase and evaporating it, 300 g of an oil is obtained, which gradually solidifies and then crystallizes from methanol-ether. The result is 263 g (80.1% theoretical) of the title compound with a melting point of 118-120 ° C. However, oil can also be used directly to close the ring. b) 0.8 mol = 253 g of 2-chloroacetylaniphyl-3 - [(o-chlorophenyl) -hydroxymethyl] -thiophene dissolved in 200 ml of isopropanol is poured into a boiling solution of 52 g (2 to 35 mol) of sodium in 1 , <8 g isopropanol and refluxed for 5 minutes. The brownish suspension is then poured into 1.5 liters of ice water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystalline is drained and washed with water. Thereafter, the moist residue is dissolved in 2 liters of methylene chloride, dried with magnesium sulphate, evaporated and the residue recrystallized from methanol. 140 g (6 (2% of the theoretical yield of the crystalline title compound) are obtained. Melting point 175-176 ° C. 3-e] -4-yl-oxazepdinone 0.1 mol = 27.9 g of 5- (o-chlorophenyl) -thieno- [213-e] -4.1-oxform and 8.5 ml of pyridine. A solution of 5.5 ml of bromine in 50 ml of chloroform is added over 10-15 minutes. 55 'Ri Catfs R * H formula 4 H Br Cl Br Br HHHHH R3 Cd Cl Br Br Cl F Cl R4 HHHHH Cl Temperature mp ° C 1 (48-rl60 263—264 1 ^ 8- ^ 170 1716 (decomposition) 223-026 146-150 (decomposition) 180-IfiB Melting point of carbinolyl ° C oil 132-1194 | - - | - -] Immediate discoloration occurs, the title compound is trapped, strained and washed with ether. The yield is 30 g (83% / t theoretical) of a compound with a melting point of 178-180 ° C ( decomposition). By the reductions and the closing reactions of the ring analogously to Examples I and possibly II, the following is obtained which end products by the corresponding caribinols. Claims 1. A method for the preparation of new thieno-4, 1, oxisazepine of the general formula I, in which R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups with 1 or 2 carbon atoms or together form a 5- or 6-membered ring bonded by an α-nickel chain, and R3 and R4 are identical or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, characterized by that the compound of general formula II, in which Ri-R4 is as defined above, and X represents a halogen atom, an amino group or an acyloxy group, is reduced with sodium borohydride in dimethylformamide or dimethylacetamide at a temperature of 0-10 ° C to the carbinol of formula III, in which R 1-R 4 and X are as defined above, the carbinol is treated with a cyclizing agent, optionally after conversion of the amino group into a halogen atom or after cleavage of the acyl group. 2. The method according to p. The method of claim 1, characterized in that the cyclization is carried out with isopropoxide or sodium tertiary butoxide. FORMULA 1 UT 11 2 FORMULATION 2111 564 HRS .N-CO- CH2-X FORMULATION 3 ch ^ y ± CH2 CH2 FORMAT 4 Printing House National Z-6, residing in 348/81 Price PLN 45 PL PL PL PL PL PL