FI64161B - SUBSTITUTES 5-PHENYL-THIENO- (2,3-E) -1,4-OXAZEPINONE- (1) -ER SOM AER MELLAN PRODUCTS WITH FRAMSTATING OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4-C ) -TIENO- (2,3-E) -1,4-IAZEPINE SAMT FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING - Google Patents
SUBSTITUTES 5-PHENYL-THIENO- (2,3-E) -1,4-OXAZEPINONE- (1) -ER SOM AER MELLAN PRODUCTS WITH FRAMSTATING OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4-C ) -TIENO- (2,3-E) -1,4-IAZEPINE SAMT FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING Download PDFInfo
- Publication number
- FI64161B FI64161B FI761914A FI761914A FI64161B FI 64161 B FI64161 B FI 64161B FI 761914 A FI761914 A FI 761914A FI 761914 A FI761914 A FI 761914A FI 64161 B FI64161 B FI 64161B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- thieno
- triazolo
- oxazepinone
- framstating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[B] KUULUTUfJULKAISU[B] ANNOUNCEMENT
JwHa 1 1 V 'UTLÄGGNI NGSSKAIFT 04 lO! 5¾¾ c (45) : ; :o ^ ^ ^ (51) kv.mc-Wo.3 C 07 D 498/04 // C 07 D 495/04JwHa 1 1 V 'UTLÄGGNI NGSSKAIFT 04 lO! 5¾¾ c (45):; : o ^ ^ ^ (51) sq.mc-Wo.3 C 07 D 498/04 // C 07 D 495/04
SUON I — FI N LAN D (21) l^ttlliil^-taMaMeMni ?6l9lUSUON I - FI N LAN D (21) l ^ ttlliil ^ -taMaMeMni? 6l9lU
(22) H*keml*pilv« — ΑΐΝΜα«Ιη((4·| Cl.O7.76 * ' (23) AlkupUvi—GIMftnttdag 01. O f . 76 (41) Tullut lulkMul — Blfvk offmdlg 17.01.77 ίί!!*1!? -“"T" (44) NlhtxyliulpMM |a kuui|wlkalHA prm. — ratani- xh rtgiitontyrtiicn Amdkvt utlagd edi ucl^krtftM pubiic«nd 30. Ου . 83 (32)(33)(31) Pyydetty ituellwu»—Bagftrd prtortt* 16.07.75(22) H * keml * cloud «- ΑΐΝΜα« Ιη ((4 · | Cl.O7.76 * '(23) AlkupUvi — GIMftnttdag 01. O f. 76 (41) Tullut lulkMul - Blfvk offmdlg 17.01.77 ίί! ! * 1 !? - “" T "(44) NlhtxyliulpMM | a kuui | wlkalHA prm. - ratani- xh rtgiitontyrtiicn Amdkvt utlagd edi ucl ^ krtftM pubiic« nd 30. Ου. 83 (32) (33) (31) Requested ituellwu »—Bagftrd prtortt * 16.07.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepuhliken Tyskland(DE) P 2531677-2 (71) C.ii. Boehringer Sohn, D-Ö5C7 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotaaa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) v72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algeshoim, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein,Federal Republic of Germany-Förbundsrepuhliken Tyskland (DE) P 2531677-2 (71) C.ii. Boehringer Sohn, D-Ö5C7 Ingelheim am Rhein, Federal Republic of Germany Förbundsrepubliken Tyskland (DE) v72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algeshoim, Adolf Langbein, Ingelheim / Rhein,
Adolf Bauer, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken riyskland(DE) (7'0 Leitzinger Oy (5^+) uudet subetituoidut 5-fenyyli-tieno-/2,3-e./~l >^-oksatsepinon-(l )-it, jotka ovat välituotteita valmistettaessa farmakologisesti arvokasta 6-fenyyli-i+H-s-triatsolo-/’3,1+-e/-tieno-/2,3-e/-diatsepiinia sekä menetelmä niiden valmistamiseksi -· Nya substituerade 5”fenyl-tieno--[2 ,3-e/-l,L-oxazepinon-(l)-er, som är mellanprodukter vid fram-ställning av farmakologiskt värdefull 6-fenyl-i*H-s-triazolo-/3,^_c/--tieno-/’2,3~e/-l,i-diazepin samt förfarande för deras framställningAdolf Bauer, Ingelheim / Rhein, Federal Republic of Germany-Förbunds-republiken riyskland (DE) (7'0 Leitzinger Oy (5 ^ +) new substituted 5-phenyl-thieno- [2,3-e. - (1) - which are intermediates in the preparation of pharmacologically valuable 6-phenyl-1 + Hs-triazolo - [3,1 + -e] -thieno- [2,3-e] -diazepine and a process for their preparation - · This substituent is 5 "phenyl-thieno - [2,3-e] -1, L-oxazepinone- (1) -er, which is a product of the pharmacologically active 6-phenyl-i * Hs-triazolo- / 3, ^ _ c / - thieno - / '2,3 ~ e / -1, i-diazepine as described above for the preparation
Keksinnön kohteena on uudet substituoidut 5-fenyyli-tieno-f2,3-eJ- 1,4-oksatsepinon-(1)-it, jotka ovat välituotteita valmistettaessa farmakologisesti arvokasta 6-fenyyli-4H-s-triatsolo-[3,4-cJ-tieno-C2,3-eJ-l,4-diatsepiinia sekä menetelmä näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi.The present invention relates to novel substituted 5-phenyl-thieno [2,3-e] -1,4-oxazepinones (1), which are intermediates in the preparation of pharmacologically valuable 6-phenyl-4H-s-triazolo [3,4-b] cJ-thieno-C2,3-eJ-1,4-diazepine and a process for the preparation of these new compounds.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kaava IThe compounds of the invention have the formula I
H ^0 ’W S N - C C.H ^ 0 'W S N - C C.
I_l =H2 R ^ ^ CH — 0 ‘ ^ jossa on vety, halogeeni tai alempi alkyyli, jossa on .1-2 hiiliatomia, 2 641 61I_1 = H2 R1 ^ CH - O '^ containing hydrogen, halogen or lower alkyl having .1-2 carbon atoms, 2,641 61
Rj on vety tai muodostaa **l:n kanssa alkyyliketjun muodostaman 6-jäsenisen renkaan, ja ja , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria tai bromia.R 1 is hydrogen or forms a 6-membered ring on the alkyl chain with ** 1, and and which may be the same or different represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
Tavanomainen tapa valmistaa tieno-triatsololi-diatsepiinia on Käyttää lähtöaineena 2-halogeeniasetyyli-amino-3-bentsoyyli-tio-feenia. Tässä menetelmässä valmistetaan ensiksi vastaava amiini, tämän jälkeen rengas suljetaan diatsepiiniksi, karbonyylifunktio aktivoidaan yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinijohdannaisen kanssa lopputuotteeksi (DAS 24 10 030). Vaikkakin tässä synteesissä on kaksi vaihetta vähemmän kuin esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan kuitenkin Viimeksimainitulla menetelmällä lähes kaksi kertaa niin suuri saanto kuin tunnetuilla menetelmillä. Nyt on yllättäen havaittu, että mikäli renkaan sulkeminen tapahtuu oksatsepiinimolekyylissä saadaan ilmeisesti steriilisistä syistä, reaktio etenemään spontaanisesti ja lähes kvantitatiivisesti, kun taas vastaava reaktio diatsepiinimolekyyIissä vaatii pidemmän käsittelyn, useimmiten kuumentaen. Uudella menetelmällä saadaan näin lähes kaksi kertaa suurempi saanto kuin tunnetuilla menetelmillä.A conventional way to prepare thieno-triazolol-diazepine is to use 2-haloacetylamino-3-benzoyl-thiophene as starting material. In this method, the corresponding amine is prepared first, then the ring is closed to a diazepine, the carbonyl function is activated, the compound is reacted with a hydrazine derivative to give the final product (DAS 24 10 030). Although there are two fewer steps in this synthesis than in the process of the present invention, the latter process yields almost twice as much as known processes. It has now surprisingly been found that if ring closure occurs in the oxazepine molecule, apparently for sterile reasons, the reaction proceeds spontaneously and almost quantitatively, whereas the corresponding reaction in the diazepine molecule requires longer treatment, most often with heating. The new method thus gives a yield almost twice as high as the known methods.
Uusia yleiskaavan I mukaisia tieno-1,4-oksatsepiineja voidaan keksinnön mukaisesti saada siten, että yleiskaavan II mukainen yhdisteAccording to the invention, novel thieno-1,4-oxazepines of the general formula I can be obtained by reacting a compound of the general formula II
HB
R 3 s N — CO — CH2 —XR 3 s N - CO - CH 2 -X
RX-X ,m R2 C = 0 641 61 3 jossa ryhmät - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi, pelkistetään natriumboorihydridillä dimetyyli-formamidissa tai dimetyyliasetamidissa lämpötiloissa välillä 0 ja +10°C kaavan III mukaiseksi vastaavaksi karbinoliksiRX-X, m R 2 C = 0 641 61 3 in which the groups - R 1 have the same meaning as above, and X is a halogen atom, reduced with sodium borohydride in dimethylformamide or dimethylacetamide at temperatures between 0 and + 10 ° C to the corresponding carbinol of formula III
HB
R, . _ — CO — CH- — XR,. _ - CO - CH- - X
iV/ S 2iV / S 2
J-JJ-J
R2 ^CH — OHR2 ^ CH - OH
R4 R3R4 R3
XXXX
jossa ryhmät R^ - R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja karbinoli käsitellään sopivien renkaansulkemisaineiden, kuten natriumisopropylaatin tai natrium-t-butylaatin kanssa. Yllättäen tällöin ei tapahtu tuskin lainkaan ryhmän X reduktiivista lohkeamista tai ryhmän - CO - CH2 - X hydrolyyttistä lohkeamista, kun taas muissa liuottimissa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, lohkeamisreaktiot voittavat karbinolin muodostumisen.wherein the groups R 1 - R 2 and X have the same meaning as above and the carbinol is treated with suitable ring closures such as sodium isopropylate or sodium t-butylate. Surprisingly, there is hardly any reductive cleavage of the group X or hydrolytic cleavage of the group - CO - CH2 - X, while in other solvents, for example in a lower alcohol, the cleavage reactions overcome the formation of carbinol.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaisten välituotteiden käyttöä tunnettujen lääkeainena käyttökelpoista 4H-s-triatsolo-|3,4-c| -tieno-t2,3-eJ-l,4-diatsepiinien valmistuksessa.The following reaction scheme illustrates the use of intermediates of the invention in the preparation of known 4H-s-triazolo [3,4-c] -thieno-t2,3-eJ-1,4-diazepines.
64161 * 464161 * 4
HB
R, S N-C0-CHo-XR, S N-CO-CHo-X
TTTT
r2^ ^r=0 wXXi*, Λ JL Rl s N-C"' tr " XX /¾ R2 ^ ^CH—0 R5 ~X|]— Ri*r2 ^ ^ r = 0 wXXi *, Λ JL Rl s N-C "'tr" XX / ¾ R2 ^ ^ CH — 0 R5 ~ X |] - Ri *
R. ,S N C^5 ^ IR., S N C ^ 5 ^ I
XX XXX X
R2 ^ ^CH-0 ^ j T^T4 Ri>-vN _c^ li /** IV R2 ^ ^ CH —</ R5-ArR4 *0 XX ^ v r3-\ xR2 ^ ^ CH-O ^ j T ^ T4 R1> -vN _c ^ li / ** IV R2 ^ ^ CH - </ R5-ArR4 * 0 XX ^ v r3- \ x
Ri χ-, ^ I T Λ X!\ R ^CH—N R3“Cv n * I H r \ /y JL R1 S N—cRi χ-, ^ I T Λ X! \ R ^ CH — N R3 “Cv n * I H r \ / y JL R1 S N — c
T -^2¾¾. I | VT - ^ 2¾¾. I | V
|j| j
VIIVII
vi 5 64161vi 5 64161
Kiertotie kaavan I mukaisen aminoketonin funktionaalisen johdannaisen kautta osoittautui oheisessa tapauksessa välttämättömäksi, koska yllättäen osoittautui, että päinvastoin kuin helposti pelkistyvät 2-aminobentsofenonit (kts. esimerkiksi DOS 15 45 639) vastaavia 2-aminobentsoyylitiofeenejä ei voi pelkistää suoraan karbinoleiksi.A detour via a functional derivative of an aminoketone of formula I proved necessary in the present case because it surprisingly proved that, in contrast to readily reducing 2-aminobenzophenones (see for example DOS 15 45 639), the corresponding 2-aminobenzoylthiophenes cannot be reduced directly to carbinols.
Edellä kuvatulla tavalla saadut karbinolit III ovat päinvastoin kuin hydrolyysiarat ketoniyhdisteet II yllättäen erittäin stabiileja alkaleita vastaan. Tämä seikka on edellytyksenä niille korkeille saannoille, joita saadaan kuvatussa ntriumboorihydridipelkistyk-sessä.The carbinols III obtained as described above, in contrast to the hydrolysable ketone compounds II, are surprisingly very stable against alkalis. This is a prerequisite for the high yields obtained in the described sodium borohydride reduction.
Pelkistämiseen liittyvä karbinolin III renkaan sulkeminen kaavan I mukaiseksi oksatsepiiniksi suoritetaan sopivalla alkalialkoholaa-tilla tai natriumhydridillä; renkaan sulkemiseen käytetään parhaiten natriumisopropylaattia ja natrium-t-butylaattia. Liuottimina voidaan käyttää alkoholeja, tetrahydrofuraania, dioksaania, dimetyyliform-amidia tai inerttejä liuottimia, kuten bentseenejä ja sen homologeja. Reaktiolämpötila riippuu kulloinkin käytetystä lähtöaineesta ja on 0°C ja kulloinkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.The reduction of the carbinol III ring to the oxazepine of formula I associated with the reduction is performed with a suitable alkali alcoholate or sodium hydride; sodium isopropylate and sodium t-butylate are best used to seal the ring. As the solvent, alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or inert solvents such as benzenes and its homologues can be used. The reaction temperature depends on the starting material used in each case and is between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in each case.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja kirjallisuudesta ja niitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä: Monatscheften der Chemie, Band 104, sivu 704 (1973).The starting materials of the general formula II are known from the literature and can be prepared, for example, by the following method: Monatscheften der Chemie, Band 104, page 704 (1973).
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa trankvilloivasti ja entikonvulsiivisesti tehokkaita, substituoituja tieno-triatsolo-l,4-diatsepiineia. Tällaisia yhdisteitä on kuvattu saksalaisissa patenttijulkaisuissa (saksalaiset patenttihakemukset P 24 10 030, P 24 35 041, P 24 45 430, P 24 60 776) sekä kuulutusjulkaisussa DOS 2 229 845.The final products of general formula I are valuable intermediates in the preparation of tranquilizing and enticonvulsively effective substituted thieno-triazolo-1,4-diazepines. Such compounds are described in German patent publications (German patent applications P 24 10 030, P 24 35 041, P 24 45 430, P 24 60 776) and in DOS 2,229,845.
Näitä yhdisteitä saadaan kaavan IV mukaisesta välituotteesta saattamalla reagoimaan karboksyylihappohydratsidin kanssa, jolloin muodostuu vastaava tieno-|2,3-e|-triatsolo-|3,4-cJ-1,4-oksatsepiini, aukaisemalla oksatsepiinirengas halogeenivetyhapoilla, muuntamalla näin muodostunut 4-t3-fenyyli-halogeenimetyyli)-tienyli-(2)-5- 6 641 61 hydroksimetyyli-1,2,4-triatsoli vastaavaksi 5-halogeenimetyyli-yhdisteeksi, sulkemalla rengas ammoniakilla ja dehydraamalla.These compounds are obtained from an intermediate of formula IV by reaction with a carboxylic acid hydrazide to give the corresponding thieno [2,3-e] -triazolo [3,4-c] -1,4-oxazepine, opening the oxazepine ring with hydrohalic acids, converting the resulting 4-t3 -phenyl-halomethyl) -thienyl- (2) -5-6 641 61 hydroxymethyl-1,2,4-triazole to the corresponding 5-halomethyl compound, by closing the ring with ammonia and dehydrating.
Mainituissa patenttijulkaisuissa esitetyt yhdisteet ovat osoittautuneet käytettäessä erilaisia farmakologisia testausmenetelmiä tehokkaiksi anksiolyyttisinä, jännitystä laukaisevina ja lihaksia rentouttavina aineina ja niillä on sitä paitsi voimakas antikon-vulsiivinen vaikutus. Lisäksi ne lisäävät huomattavasti rehun kulutusta imettäväisillä. Tämän lisäksi on huomattava niiden erittäin vähäinen toksisuus.The compounds disclosed in said patents have been shown to be effective as anxiolytic, stress-relieving and muscle relaxant agents using various pharmacological test methods and, in addition, have a strong anticonvulsant effect. In addition, they significantly increase feed consumption in mammals. In addition, their very low toxicity is noteworthy.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä:The following examples illustrate the invention:
Esimerkki 1 5-(o-kloorifenyyli)-tieno-C2,3-el-l,4-oksatsepinoni-(1) a) 2-klooriasetyyliamino-3-£(o-kloorifenyyli)-hydroksimetyylij-tiofeeni 1 mooli = 314 g 2-klooriasetyyliamino-3-(o-klooribentsoyyli)-tio-feenia liuotetaan 500 mitään dimetyyliformamidia ja lisätään tunnin aikana 36 g jauhettua natriumboorihydridiä sekoittaen 0°C:ssa.Example 1 5- (o-Chlorophenyl) -thieno-C2,3-e1,4-oxazepinone- (1) a) 2-chloroacetylamino-3- [(o-chlorophenyl) -hydroxymethyl] thiophene 1 mol = 314 g 2-Chloroacetylamino-3- (o-chlorobenzoyl) -thiophene is dissolved in 500% dimethylformamide and 36 g of ground sodium borohydride are added over 1 hour with stirring at 0 ° C.
Sen jälkeen kaadetaan 2 litraan jäävettä, jolloin muodostuu öljy-mäinen sakka. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, öljy pestään 2-3 kertaa vedellä ja otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridin faasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 300 g öljyä, joka jähmettyy vähitellen ja kiteytetään uudelleen metanoli-eette-ristä. Otsikkoyhdistettä saadaan 253 g (80,1 % teoreettisesta), sulamispiste 118 - 120°C. Renkaan sulkemista varten voidaan käyttää myös suoraan öljyä.It is then poured into 2 liters of ice water to form an oily precipitate. The aqueous phase is separated by decantation, the oil is washed 2-3 times with water and taken up in methylene chloride. After drying and evaporation of the methylene chloride phase, 300 g of oil are obtained, which gradually solidifies and recrystallizes from methanol-ether. 253 g (80.1% of theory) of the title compound are obtained, melting point 118-120 ° C. Oil can also be used directly to close the tire.
b) 0,08 moolia = 253 g 2-klooriasetyyliamino-3-£(o-kloorifenyyli)-hydroksimetyyli)-tiofeenia, joka on liuotettu 200 mlraan isopropanolia, lisätään kiehuvaan liuokseen, joka sisältää 52 g (2,25 moolia) natriumia ja 1,8 litraa isopropanolia, ja keitetään 5 minuuttia refluksoiden.b) 0.08 mol = 253 g of 2-chloroacetylamino-3- (o-chlorophenyl) hydroxymethyl) thiophene dissolved in 200 ml of isopropanol are added to a boiling solution containing 52 g (2.25 mol) of sodium and 1.8 liters of isopropanol, and boil at reflux for 5 minutes.
I.I.
641 61 7641 61 7
Ruskehtava suspensio kaadetaan sen jälkeen 1,5 litraan jäävettä ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään vedellä. Sen jälkeen kostea jäännös liuotetaan 2 litraan metyleenikloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.The brownish suspension is then poured into 1.5 liters of ice water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with water. The wet residue is then dissolved in 2 liters of methylene chloride, dried over magnesium sulphate, evaporated and the residue is recrystallized from methanol.
Saadaan 140 g (62 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 175 - 176°C.140 g (62% of theory) of the title compound are obtained, m.p. 175-176 ° C.
Esimerkki 2 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-C2,3-e3-l,4-oksatsepinoni 0,1 moolia = 27,9 g 5-(o-kloorifenyyli)-tieno-|2,3-eJ-l,4-oksatsepi-nonia-(l) liuotetaan seokseen, jossa on 300 ml kloroformia ja 8,5 ml pyridiiniä. 10 - 15 minuutin aikana lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 5,5 ml bromia 50 mlrssa kloroformia. Väri häviää heti. Otsikkoyhdiste saostuu, erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Saanto on 30 g (83 % teoreettisesta), sp. 178-180°C (hajoaa)Example 2 7-Bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno-C2,3-e3-1,4-oxazepinone 0.1 mol = 27.9 g of 5- (o-chlorophenyl) -thieno [2,3-g] -eJ-1,4-oxazepinone- (1) is dissolved in a mixture of 300 ml of chloroform and 8.5 ml of pyridine. A solution of 5.5 ml of bromine in 50 ml of chloroform is added over 10 to 15 minutes at room temperature. The color disappears immediately. The title compound precipitates, is filtered off with suction and washed with ether. The yield is 30 g (83% of theory), m.p. 178-180 ° C (decomposes)
Esimerkin 1 ja mahdollisesti esimerkin 2 mukaisesti pelkistämällä ja sulkemalla rengas valmistettiin edelleen seuraavat lopputuotteet vastaavien karbinolien kautta: R^ R2 R3 R4 Sp. °C Sp. °C Esim.By reduction and closure of the ring according to Example 1 and optionally Example 2, the following final products were further prepared via the corresponding carbinols: R 1 R 2 R 3 R 4 Sp. ° C M.p. ° C Ex.
____________karbinoli_ C2H5 H Cl H 148-150 öljy 1 CH2 CH2 Cl H 263-264 192-194 1 NCH2 - CH^ H H Br H 168-170 Öljy 1____________carbinol_ C2H5 H Cl H 148-150 oil 1 CH2 CH2 Cl H 263-264 192-194 1 NCH2 - CH2 H H Br H 168-170 Oil 1
Br H Br H 176 (haj.) öljy 2Br H Br H 176 (dec.) Oil 2
Cl H Cl H 223-225 öljy 2Cl H Cl H 223-225 oil 2
Br H PH 145-150 öljy 2 (haj.)Br H PH 145-150 oil 2 (dec.)
Br H Cl Cl 180-182 Öljy 2Br H Cl Cl 180-182 Oil 2
Terapeuttisesti arvokkaiden 6-fenyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/- tieno-/2,3-e/-1,4-diatsepiinien valmistusta kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä: 8 64161The preparation of therapeutically valuable 6-phenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepines is described in more detail in the following examples: 8 64161
Esimerkki 3 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-s-triatsolo-/3 ,4-c/-tieno-/2,3-e/-1,4-diatsepiini____ a) 0,1 moolia = 35,8 g 7-bromi-5-(O-kloorifenyyli)-tieno-/2,3-e/- 1,4-oksatsepinonia, 350 ml diglyymiä, 24 g ?2^5 3a ^9 g MaHCO^ kuumennetaan yhdessä 30 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen seos kaadetaan noin 1 litraan jäävettä, jolloin muodostuu kiteinen sakka, joka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 37 g eli 99 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-/2,3-e/- 4,1-oksatsepin-2-tionia, sp. 200°C:sta lähtien (hajoaa).Example 3 8-Bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine ____ a) 0 , 1 mole = 35.8 g of 7-bromo-5- (O-chlorophenyl) -thieno- [2,3-e] -1,4-oxazepinone, 350 ml of diglyme, 24 g of 2 ^ 5 3a ^ 9 g The MaHCO 3 is heated together for 30 minutes at 60 ° C. The mixture is then poured into about 1 liter of ice water to form a crystalline precipitate which is filtered off with suction, washed with water and dried. 37 g or 99% of theory of 7-bromo-5- (o-chlorophenyl) -thieno [2,3-e] -4,1-oxazepine-2-thione are obtained, m.p. From 200 ° C (decomposes).
b) 0,1 moolia = 37,5 g 7-bromi-(o-kloorifenyyli)-tieno-/2,3-e/ -1,4-oksatsepin-2-tionia liuotetaan 370 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 10 ml hydratsiinihydraattia. Reaktio lakkaa 5 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan, jäännös otetaan 200 ml:aan etanolia ja lisätään 50 ml o-etikkahappotrietyyli-esteriä. Keitetään 30 minuuttia refluksoiden, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kiteytetään eetteristä.b) 0.1 mol = 37.5 g of 7-bromo- (o-chlorophenyl) -thieno [2,3-e] -1,4-oxazepin-2-thione are dissolved in 370 ml of tetrahydrofuran and 10 ml are added. of hydrazine hydrate. The reaction stops after 5 minutes at room temperature. The solution is evaporated, the residue is taken up in 200 ml of ethanol and 50 ml of o-acetic acid triethyl ester are added. Boil for 30 minutes at reflux, evaporate in vacuo and crystallize the residue from ether.
8-bromi-6- (o-kloorifenyyli) -1 -metyyli-tieno-/2,3-e/-tri.atsolo-/3,4-c/-l,4-oksatsepiinin saanto: 34,5 g = 87 % teoreettisesta, sp. 146 - 148°C.Yield of 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-thieno [2,3-e] -triazolo [3,4-c] -1,4-oxazepine: 34.5 g = 87% of theory, m.p. 146-148 ° C.
c) 0,1 moolia = 39,6 g 8-bromi-6-(o~kloorifenyyli)-l-metyyli-tieno-/2,3-e/-triatsolo-/3,4-c-/-1,4-oksatsepiinia, sp. 146 - 148 C, suspendoidaan 250 ml:aan väkevää bromivetyhappoa. Heti, kun on saatu kirkas liuos (15 - 20 minuutin kuluttua), laimennetaan 300 ml:11a jäävettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetterillä. Saadaan 52 g 3-metyyli-4-/3-(o-kloorifenyyli-bromiraetyy]i) 5-bromi-tienyyli-(2)/-5-hydroksimetyyli-1,2,4-triatsoli-hydrobromidia (94 % teoreettisesta), sp. 200°C (hajoaa).c) 0.1 mol = 39.6 g of 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-thieno [2,3-e] triazolo [3,4-c] -1, 4-oxazepine, m.p. 146 DEG-148 DEG C., suspended in 250 ml of concentrated hydrobromic acid. As soon as a clear solution is obtained (after 15 to 20 minutes), dilute with 300 ml of ice water and shake with methylene chloride. The methylene chloride phase is dried and evaporated. The residue is crystallized from ether. 52 g of 3-methyl-4- [3- (o-chlorophenyl-bromoethyl)] - 5-bromothienyl- (2) -5-hydroxymethyl-1,2,4-triazole hydrobromide (94% of theory) are obtained. , sp. 200 ° C (decomposes).
9 64161 d) 0,05 moolia = 27,9 hydrobromidia sekoitetaan yhdessä 110 ml:n kanssa tionyylikloridia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloriöi tislattiin pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja pestään jäävedellä ja laimealla ammoniakilla. Kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan ja jäännös hierretään eetterin kanssa. Saanto: 24,2 q 3-metyyli-4-C3-Co-kloor ifenyyli-bromimetyyli)-5-bromi-tienyyli(2)J-5-kloori-metyyli-l,2,4-triatsolia, sp. 167 - 169°C.9 64161 d) 0.05 mol = 27.9 hydrobromide is stirred together with 110 ml of thionyl chloride for 30 minutes at room temperature. The excess thionyl chloride was then distilled off in vacuo, the residue taken up in methylene chloride and washed with ice water and dilute ammonia. The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue is triturated with ether. Yield: 24.2 g of 3-methyl-4-C3-Co-chlorophenyl-bromomethyl) -5-bromothienyl (2) -5-chloromethyl-1,2,4-triazole, m.p. 167-169 ° C.
e) 12,4 g tätä yhdistettä liuotetaan 270 mitään metanolia ja lisätään 100 ml nestemäistä ammoniakkia. Sen jälkeen kuumennetaan 30 minuuttia 100°C:ssa autoklaavissa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, metyleenikloridifaasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. 8-hromi- 6- (o-kloor if enyy li) -l-metyyli-tieno~C2,3-eJ-tr iatsolo-Π, 4-cJ-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinin saanto: 9,0 g = 91 % teoreettisesta,e) 12.4 g of this compound are dissolved in 270 parts of methanol and 100 ml of liquid ammonia are added. It is then heated for 30 minutes at 100 ° C in an autoclave. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, the methylene chloride phase is dried, evaporated and the residue is recrystallized from methanol. Yield of 8-chromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-thieno [2,3-d] triazolo [1,4-c] -5,6-dihydro-1,4-diazepine: 9 , 0 g = 91% of theory,
Sp. 160 - 162°C.Sp. 160-162 ° C.
f) 39,5 g = 0,1 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-s-tr iatsolo~C3,4-cJ-tieno-[2,3-eJ-5,6-d ihydro-1,4-diatsepiinia, sp. 162°C, liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml metyleenikloridia ja 15 ml pyridiiniä, ja liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 10 ml bromia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Liuosta, josta väri häviää heti, sekoitetaan 30 minuuttia, sen jälkeen ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-metvyli-4H-s-tr iätsolo-f3,4-c3-tieno-f2,3-eJ-l,4-diatsepiinin saanto: 36,9 g = 94 % teoreettisesta, Sp. 208 - 210°C.f) 39.5 g = 0.1 mol of 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo-C3,4-cJ-thieno [2,3-d] 5 , 6-dihydro-1,4-diazepine, m.p. 162 ° C, is dissolved in a mixture of 500 ml of methylene chloride and 15 ml of pyridine, and a solution of 10 ml of bromine in 50 ml of methylene chloride is added to the solution over 10 minutes with stirring at room temperature. The solution, from which the color disappears immediately, is stirred for 30 minutes, then shaken several times with water, dried, evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. Yield of 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine: 36.9 g = 94 % of theoretical, Sp. 208-210 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2531677 | 1975-07-16 | ||
DE19752531677 DE2531677A1 (en) | 1975-07-16 | 1975-07-16 | Aryl- triazolo-thieno-diazephines - anticonvulsants anxiolytics and antiaagression prepn. from substd. thienyl acetamides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI761914A FI761914A (en) | 1977-01-17 |
FI64161B true FI64161B (en) | 1983-06-30 |
FI64161C FI64161C (en) | 1983-10-10 |
Family
ID=5951593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI761914A FI64161C (en) | 1975-07-16 | 1976-07-01 | SUBSTITUTES 5-PHENYL-THIENO- (2,3-E) -1,4-OXAZEPINONE- (1) -ER SOM AER MELLAN PRODUCTS WITH FRAMSTATING OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4-C ) -TIENO- (2,3-E) -1,4-IAZEPINE SAMT FOERFARANDE FOR THE FRAMEWORK |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5212189A (en) |
AT (1) | AT352733B (en) |
BE (1) | BE844170A (en) |
DE (1) | DE2531677A1 (en) |
DK (1) | DK321376A (en) |
FI (1) | FI64161C (en) |
NO (1) | NO148886C (en) |
PL (1) | PL111564B1 (en) |
SE (1) | SE421210B (en) |
ZA (1) | ZA764212B (en) |
-
1975
- 1975-07-16 DE DE19752531677 patent/DE2531677A1/en active Pending
- 1975-10-16 JP JP50124860A patent/JPS5212189A/en active Pending
-
1976
- 1976-06-24 AT AT460276A patent/AT352733B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-07-01 FI FI761914A patent/FI64161C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 PL PL1976210914A patent/PL111564B1/en unknown
- 1976-07-15 NO NO762473A patent/NO148886C/en unknown
- 1976-07-15 BE BE168950A patent/BE844170A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 ZA ZA00764212A patent/ZA764212B/en unknown
- 1976-07-15 DK DK321376A patent/DK321376A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-07-15 SE SE7608112A patent/SE421210B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL210914A1 (en) | 1979-07-30 |
FI761914A (en) | 1977-01-17 |
NO148886B (en) | 1983-09-26 |
AT352733B (en) | 1979-10-10 |
PL111564B1 (en) | 1980-09-30 |
DK321376A (en) | 1977-01-17 |
BE844170A (en) | 1977-01-17 |
JPS5212189A (en) | 1977-01-29 |
NO762473L (en) | 1977-01-18 |
SE7608112L (en) | 1977-01-17 |
DE2531677A1 (en) | 1977-02-03 |
ATA460276A (en) | 1979-03-15 |
FI64161C (en) | 1983-10-10 |
SE421210B (en) | 1981-12-07 |
NO148886C (en) | 1984-01-04 |
ZA764212B (en) | 1978-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
FI63234B (en) | REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 6-ENYL-4H-IMIDAZO (1,5-A) (1,4) DIAZEPINE INFLATION | |
FI59099B (en) | FORMULATION OF THERAPEUTIC FREQUENCY SUBSTITUTE SUBSTITUTES 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- / 3,4C / -THIENO- / 2,3E / -1,4-DIAZEPINER | |
KR100490220B1 (en) | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts | |
CA2100909A1 (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
NO873108L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1,4-BENZODIAZEPINES. | |
FI64161B (en) | SUBSTITUTES 5-PHENYL-THIENO- (2,3-E) -1,4-OXAZEPINONE- (1) -ER SOM AER MELLAN PRODUCTS WITH FRAMSTATING OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4-C ) -TIENO- (2,3-E) -1,4-IAZEPINE SAMT FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING | |
US4977258A (en) | Benzoxazepinone process | |
US4247704A (en) | Hexahydro thieno imadazole intermediates for the synthesis of biotin | |
US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
US4017492A (en) | As-triazinobenzodiazepin-1-ones | |
Madroñero et al. | Synthesis of triazolo [4, 3‐d], tetrazolo [1, 5‐a]‐and quinazolino [3, 2‐d][1, 4] benzodiazepines | |
Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. 77. Reaction of 2-amino-1, 4-benzodiazepines with bifunctional acylating agents | |
Kim | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11‐octahydro‐[1, 4] diazepino [6, 5, 4‐jk] earbazole and related compounds | |
Klaubert et al. | Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines | |
US3336303A (en) | Dibenzo-azacycloalkane-n-carboxylic acid hydrazides | |
KR840002269B1 (en) | Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives | |
Fryer et al. | Quinazolincs and 1, 4‐benzodiazepines. LXXXVI. The synthesis of imidazothienodiazepines and imidazopyrazolodiazepines | |
US4284557A (en) | Intermediate racemates for the preparation of biotin and a process for their preparation | |
US4320056A (en) | Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation | |
KR800000557B1 (en) | Process for preparing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepine | |
FI76341B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 5,6-DIHYDROIMIDAZO / 4,5,1-J-K // 1 / BENZAZEPIN-2,7 (1H, 4H) -DION. | |
GB2130576A (en) | A 6-oxodecahydroquinoline derivative | |
CA1044231A (en) | Pharmaceutically active 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and process for their preparation | |
FI63032B (en) | PROCEDURE FOR SUBSTITUTION FRAMITATION 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO- (3,4-C) -THIENO- (2,3-E) -1,4-DIAZEPINE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |