JPS61118385A - アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS61118385A JPS61118385A JP60151429A JP15142985A JPS61118385A JP S61118385 A JPS61118385 A JP S61118385A JP 60151429 A JP60151429 A JP 60151429A JP 15142985 A JP15142985 A JP 15142985A JP S61118385 A JPS61118385 A JP S61118385A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- apovincamic
- nitro
- salts
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規な９−又は１１−置換アポビンカミン識
誘導体及びこれらの化合物の製造方法に関する。さらに
詳しくは、この発明は次の式（Ｉ）、（式中、Ｒは９−
又は１１−二）口又は−アミノ基である。）で表わされ
る新規なラセミ体の及び光学活性のニトロ−及びアミノ
ーアＩビンカミン識誘導体、並びにその塩に関する。
誘導体及びこれらの化合物の製造方法に関する。さらに
詳しくは、この発明は次の式（Ｉ）、（式中、Ｒは９−
又は１１−二）口又は−アミノ基である。）で表わされ
る新規なラセミ体の及び光学活性のニトロ−及びアミノ
ーアＩビンカミン識誘導体、並びにその塩に関する。
この発明の他の観点に従えば、式（Ｉ）の新規化合物及
びその塩の製造方法が提供される。この方法は、次の式
（ｆｆ）、 で表わされるアポビンカミン酸をニトロ化し、そして所
望により（場合によりては反応混合物から分離した後に
）得られた９−及び／又は１１−＝ ）ロアポピンカミ
ン醸を還元し、そして所望により、Ｒが前記の意味を有
する式（Ｉ）の得られた化合物を分割し、そして／又は
所望により、これをその塩に転換することを含んで成る
。
びその塩の製造方法が提供される。この方法は、次の式
（ｆｆ）、 で表わされるアポビンカミン酸をニトロ化し、そして所
望により（場合によりては反応混合物から分離した後に
）得られた９−及び／又は１１−＝ ）ロアポピンカミ
ン醸を還元し、そして所望により、Ｒが前記の意味を有
する式（Ｉ）の得られた化合物を分割し、そして／又は
所望により、これをその塩に転換することを含んで成る
。
９−及び１１−ニトロアポビンカミン酸はそれぞれ次の
式（Ｉ１）及び（Ｉｂ ）、 で表わされ、他方還元によって得られる対応するアミン
化合物はそれぞれ次の式（Ｉｅ）及び（Ｉｄ）、により
表わされる。
式（Ｉ１）及び（Ｉｂ ）、 で表わされ、他方還元によって得られる対応するアミン
化合物はそれぞれ次の式（Ｉｅ）及び（Ｉｄ）、により
表わされる。
式ＣＩ’） （Ｒは前記の通シである）の新規化合物は
、環Ａにおいて置換されている生物学的に活性なエプル
ナン誘導体、例えばそれぞれ係属中のハンガリー特許出
願煮２７０４／８４、及び２７０３７８２中に開示され
ているニトロ−アポビンカミン酸エステル、又はアシル
アミノ−アゾビンカミン酸誘導体の製造における有用な
中間体である。
、環Ａにおいて置換されている生物学的に活性なエプル
ナン誘導体、例えばそれぞれ係属中のハンガリー特許出
願煮２７０４／８４、及び２７０３７８２中に開示され
ているニトロ−アポビンカミン酸エステル、又はアシル
アミノ−アゾビンカミン酸誘導体の製造における有用な
中間体である。
この発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）のア
ポビンカミン酸をニトロ化し、そして所望により得られ
たニトロ化合物を還元することにより得られる。アポビ
ンカミン酸は、ハンガリー特許明細書Ａ１６０，３６７
（英国特許明細書ム１，２５２，６１８）に最初に記載
された公知化合物である。
ポビンカミン酸をニトロ化し、そして所望により得られ
たニトロ化合物を還元することにより得られる。アポビ
ンカミン酸は、ハンガリー特許明細書Ａ１６０，３６７
（英国特許明細書ム１，２５２，６１８）に最初に記載
された公知化合物である。
アゾビンカミン酸のニトロ化のための既知の方法は存在
せず、９−及び１１−ニトロ−アゾビンカミン酸は新規
化合物である。他方、ビンカミン及びアイビンカミンの
９−及び１１−ニトロ−誘導体は既知化合物でＩｂシ、
これらは例えば、それぞれ仏画特許明細書Ａ２，３４１
，５８５．４２，３２０，３０２、及びＡ２，３４２，
９８０に記載されている。ビンカミン及びアポビンカミ
ンの両者は氷酢酸中で硝酢によりニトロ化され、そして
その結果９−及び１１−二トロ化合物を所定の比率で含
有する混合物が得られた。ビンカミンの場合、反応は１
１−ニトロ−ビンカミンの形成に好都合であシ〔プル・
ソシ・チム・ベルブ（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｅ、Ｃｈｉｍ、Ｂ
ｅ１ｇ ）旦８，１−２（Ｉ９７９）：ｌ、他方アポビ
ンカミンのニトロ化の場合には９−ニトロアポビンカミ
ンが高い比率で得られた。２つの異性体の重比を変える
ための効果的な方法は見出されておらず、この異性体は
物質の大きな欠損を伴う煩雑なりロフトグラフ法によっ
てのみ分離することができた。
せず、９−及び１１−ニトロ−アゾビンカミン酸は新規
化合物である。他方、ビンカミン及びアイビンカミンの
９−及び１１−ニトロ−誘導体は既知化合物でＩｂシ、
これらは例えば、それぞれ仏画特許明細書Ａ２，３４１
，５８５．４２，３２０，３０２、及びＡ２，３４２，
９８０に記載されている。ビンカミン及びアポビンカミ
ンの両者は氷酢酸中で硝酢によりニトロ化され、そして
その結果９−及び１１−二トロ化合物を所定の比率で含
有する混合物が得られた。ビンカミンの場合、反応は１
１−ニトロ−ビンカミンの形成に好都合であシ〔プル・
ソシ・チム・ベルブ（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｅ、Ｃｈｉｍ、Ｂ
ｅ１ｇ ）旦８，１−２（Ｉ９７９）：ｌ、他方アポビ
ンカミンのニトロ化の場合には９−ニトロアポビンカミ
ンが高い比率で得られた。２つの異性体の重比を変える
ための効果的な方法は見出されておらず、この異性体は
物質の大きな欠損を伴う煩雑なりロフトグラフ法によっ
てのみ分離することができた。
この発明に従えば、アゾビンカミン酸は好ましくは硝酸
により氷酢酸中においてもニトロ化される。しかしなが
ら驚くべきことに、反応条件を適当に選択することによ
ジニトロ化の生成物〔式（■１）及び式（Ｉｂ ）の化
合物〕をある限界内忙することができることが見出され
た。すなわち、純粋な氷酢酸中又は１〜３Ｖ／Ｖ％のア
セトニトリルもしくはジメチルホルムアミドを含有する
氷酢酸中で行えば式（■＆）及び（Ｉｂ）の９−及び１
１−二トローアポピンカミン醗がおよそ同じ量で得られ
る。他方、氷酢酸が１０〜５０ ＶｌＶｑ６のクロロホ
ルムを含有する場合、反応は１１−ニトロ−アポビンカ
ミン酸の方向に移行する。
により氷酢酸中においてもニトロ化される。しかしなが
ら驚くべきことに、反応条件を適当に選択することによ
ジニトロ化の生成物〔式（■１）及び式（Ｉｂ ）の化
合物〕をある限界内忙することができることが見出され
た。すなわち、純粋な氷酢酸中又は１〜３Ｖ／Ｖ％のア
セトニトリルもしくはジメチルホルムアミドを含有する
氷酢酸中で行えば式（■＆）及び（Ｉｂ）の９−及び１
１−二トローアポピンカミン醗がおよそ同じ量で得られ
る。他方、氷酢酸が１０〜５０ ＶｌＶｑ６のクロロホ
ルムを含有する場合、反応は１１−ニトロ−アポビンカ
ミン酸の方向に移行する。
さらに、ニトロ化の進行は温度の変化に影響される。反
応を広い温度範囲、例えば−１５℃〜＋４５℃で行うこ
とができるが、Ｏ℃〜＋１６℃の間で行うのが好ましい
。この温度範囲内で、低温においては１１−ニドローア
イビンカミン酸が優勢であシ、そして随伴する不純物の
量は５チ未満である。高い方の温度限界付近においては
２つのニトロ−異性体がおよそ同じ量で得られ、そして
同定することが困難な副生物の量がわずかに増加する。
応を広い温度範囲、例えば−１５℃〜＋４５℃で行うこ
とができるが、Ｏ℃〜＋１６℃の間で行うのが好ましい
。この温度範囲内で、低温においては１１−ニドローア
イビンカミン酸が優勢であシ、そして随伴する不純物の
量は５チ未満である。高い方の温度限界付近においては
２つのニトロ−異性体がおよそ同じ量で得られ、そして
同定することが困難な副生物の量がわずかに増加する。
反応がＯ℃〜＋１６℃で行われる場合、反応は約２時間
で完了する。ニトロ化により得られた混合物を未水上に
圧加することにより、９−及び１１−ニトロ−アゾビン
カミン酸が一緒にそれらの硝酸塩の形で沈澱する。得ら
れる生成物の合計収率は高い（約７５〜８５チ）。２種
類の化合物は好ましくは硝酸塩を介して結晶化により分
離される。
で完了する。ニトロ化により得られた混合物を未水上に
圧加することにより、９−及び１１−ニトロ−アゾビン
カミン酸が一緒にそれらの硝酸塩の形で沈澱する。得ら
れる生成物の合計収率は高い（約７５〜８５チ）。２種
類の化合物は好ましくは硝酸塩を介して結晶化により分
離される。
得られた混合物を５０チアルコール水溶液から再結晶化
することにより、まず９−ニトロ−アポビンカミン酸硝
酸塩が得られ、次く母液を濃縮することにより（静置の
もとて少量の混合物が沈澱した後）純粋な１１−ニトロ
−アポビンカミン酸硝酸塩が沈澱する。分離した後、そ
れぞれの硝酸塩から公知の方法により９−及びｌｌ−二
）ロアボビンカモン醸を遊離せしめることができ、この
方法においては硝酸塩をアルカリ性水溶液中に溶解しそ
して計算された量の酸により沈澱せしめる。好ましくは
、硝酸塩を水酸化ナトリウム（５（Ｉ）でアルカリ性に
したエタノール溶液中に溶解し、そして次に計算された
量の塩酸により対応するアポビンカミン酸誘導体を沈澱
せしめる。
することにより、まず９−ニトロ−アポビンカミン酸硝
酸塩が得られ、次く母液を濃縮することにより（静置の
もとて少量の混合物が沈澱した後）純粋な１１−ニトロ
−アポビンカミン酸硝酸塩が沈澱する。分離した後、そ
れぞれの硝酸塩から公知の方法により９−及びｌｌ−二
）ロアボビンカモン醸を遊離せしめることができ、この
方法においては硝酸塩をアルカリ性水溶液中に溶解しそ
して計算された量の酸により沈澱せしめる。好ましくは
、硝酸塩を水酸化ナトリウム（５（Ｉ）でアルカリ性に
したエタノール溶液中に溶解し、そして次に計算された
量の塩酸により対応するアポビンカミン酸誘導体を沈澱
せしめる。
この発明に従えば、式（Ｉｃ）及び（Ｉａ）のアミン化
合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ ）の対応する化合物の
還元により製造する。
合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ ）の対応する化合物の
還元により製造する。
当業界において知られている方法の内、触媒的水素化に
よる対応するニトロ化合物からの９−及び１１−アミノ
ビンカミンの展裂をこの反応段階と同様に考えることが
できる。（例えば、フランス特許明細書Ａ２，３４１，
５８５及び４２，３２０，３０２を参照のこと）。フラ
ンス特許明細書１６２，３４２，９８０はさらに、塩化
カルシウムの存在下で亜鉛粉末により還元することによ
る対応するニトロ化合物から９−及び１１−アミノ−ア
ポビンカミンの製造を開示している。公表されたデータ
によれば、反応は中程度の収率を伴って行われた。
よる対応するニトロ化合物からの９−及び１１−アミノ
ビンカミンの展裂をこの反応段階と同様に考えることが
できる。（例えば、フランス特許明細書Ａ２，３４１，
５８５及び４２，３２０，３０２を参照のこと）。フラ
ンス特許明細書１６２，３４２，９８０はさらに、塩化
カルシウムの存在下で亜鉛粉末により還元することによ
る対応するニトロ化合物から９−及び１１−アミノ−ア
ポビンカミンの製造を開示している。公表されたデータ
によれば、反応は中程度の収率を伴って行われた。
当業界において知られている反応の検討により、発明者
等は、触媒的水素化によるニトロ−アポビンカミン異性
体の対応するアミノ−アイビンカミン異性体への還元は
非常に低い収率を伴ってのみ行うことができることを見
出し丸。主生成物は、１４．１５−二重結合の飽和によ
り得られるジヒドロ誘導体である・ 驚くべきことに、発明者等は、触媒的水素化により実質
上定量的に、式（Ｉａ）及び（ｌｂ ）のニトロ−アポ
ビンカミン酸誘導体を式（Ｉｅ）及び（Ｉ（Ｉ）の対応
するアミン誘導体に還元することができることを見出し
九。触媒的水素化はアルカリ性又は酸性媒体中で同様に
行うことができるが、しかし好ましくは水性アルコール
性媒体中でおよそ中性条件のもとで行う。このような条
件下では、１４−位及１５−位の炭素原子間の２糎結合
の飽和を観察することができない。触媒として、好まし
くは木炭上パラジウム又はラネ一二、ケルが使用される
。
等は、触媒的水素化によるニトロ−アポビンカミン異性
体の対応するアミノ−アイビンカミン異性体への還元は
非常に低い収率を伴ってのみ行うことができることを見
出し丸。主生成物は、１４．１５−二重結合の飽和によ
り得られるジヒドロ誘導体である・ 驚くべきことに、発明者等は、触媒的水素化により実質
上定量的に、式（Ｉａ）及び（ｌｂ ）のニトロ−アポ
ビンカミン酸誘導体を式（Ｉｅ）及び（Ｉ（Ｉ）の対応
するアミン誘導体に還元することができることを見出し
九。触媒的水素化はアルカリ性又は酸性媒体中で同様に
行うことができるが、しかし好ましくは水性アルコール
性媒体中でおよそ中性条件のもとで行う。このような条
件下では、１４−位及１５−位の炭素原子間の２糎結合
の飽和を観察することができない。触媒として、好まし
くは木炭上パラジウム又はラネ一二、ケルが使用される
。
触媒的水素化が完了した時、触媒をＦ去し、そして目的
生成物を公知の方法で、例えば溶剤を蒸発せしめること
により単離する。
生成物を公知の方法で、例えば溶剤を蒸発せしめること
により単離する。
反応が簡単でありそして得られる収率が高いために触媒
的水素化が好ましいが、化学還元剤によっても還元を行
うことができる（Ｂｒｕｃｋｎ・ｒ、Ｇｙ・。
的水素化が好ましいが、化学還元剤によっても還元を行
うことができる（Ｂｒｕｃｋｎ・ｒ、Ｇｙ・。
オーガニ、り・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｂｍ
ｙｓｔｒｙ）１１／１，４６９．タンケニフキアド、ｆ
ダベスト。
ｙｓｔｒｙ）１１／１，４６９．タンケニフキアド、ｆ
ダベスト。
ハンｆリー、１９７７］。開示されている還元剤の内、
１４．１５−二重結合を飽和しないものをこの発明の方
法において使用することができる。すなわち、ベキャン
７” （Ｂ６ｃｈａｍｐ ）還元によジアミノ化合物を
製造することができるが、この還元はまた氷酢酸中亜鉛
により、又は塩酸中鍋もしくは亜鉛によっても行うこと
ができる。中性媒体中で行うことができるこれらの方法
の変法が同様に適当であるが、還元はまなアルカリ性媒
体中で例えばナトリウムジチオニド又はナトリウムスル
フィドを用いて行うこともできる。
１４．１５−二重結合を飽和しないものをこの発明の方
法において使用することができる。すなわち、ベキャン
７” （Ｂ６ｃｈａｍｐ ）還元によジアミノ化合物を
製造することができるが、この還元はまた氷酢酸中亜鉛
により、又は塩酸中鍋もしくは亜鉛によっても行うこと
ができる。中性媒体中で行うことができるこれらの方法
の変法が同様に適当であるが、還元はまなアルカリ性媒
体中で例えばナトリウムジチオニド又はナトリウムスル
フィドを用いて行うこともできる。
この発明の方法においては還元段階もまた容易に実施す
ることができ、実質上定量的に９−及び１１−アミノ−
アポビンカミン酸が得られると結論することができる。
ることができ、実質上定量的に９−及び１１−アミノ−
アポビンカミン酸が得られると結論することができる。
この発明の方法により、特に触媒的水素化により得られ
た式（Ｉａ）及び（Ｉｄ）のアミンが他の生物学的に活
性なエプルナン誘導体、例えば対応するアシル−アミノ
−アポビンカミン酸誘導体に、直接に、反応混合物から
分離することなく転換され得ることが特に有利である。
た式（Ｉａ）及び（Ｉｄ）のアミンが他の生物学的に活
性なエプルナン誘導体、例えば対応するアシル−アミノ
−アポビンカミン酸誘導体に、直接に、反応混合物から
分離することなく転換され得ることが特に有利である。
これは、この方法の卓越した収率及び高い純度によるも
のである。
のである。
式（Ｉ）の化合物は、所望により、それ自体公知の方法
に従って酸と反応せしめることによりその酸付加塩に転
換することができる。これらの酸には特に、無機酸、例
えばハロダン化水素醸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫
醗、リン酸、硝酸、過ハａｙｙ酸１例えば過塩素酸等；
有機カルビン酸。
に従って酸と反応せしめることによりその酸付加塩に転
換することができる。これらの酸には特に、無機酸、例
えばハロダン化水素醸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫
醗、リン酸、硝酸、過ハａｙｙ酸１例えば過塩素酸等；
有機カルビン酸。
例えば蟻駿２酢酸、プロピオン酸、蓚酸、グリコ−Ａ［
ｊマレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、乳β、桂皮酸。
ｊマレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、乳β、桂皮酸。
安息香酸、フェニル酢酸、ｐ−アミノ安息香酸。
ｐ−ヒドロキシ安息香醸、ｐ−アミノサリチル酸等；ア
ルキルスルホン酸９例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等：脂環族スルホン酸２例えばシクロヘキシル
スルホン酸；アリールスルホン酸９例えばｐ−）ルエン
スルホン駿、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸等；
アミノ酸２例えばアスノ臂うギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチルーアスノ臂うギン駿、Ｎ−アセチルグルタミ
ン酸等が含まれる。
ルキルスルホン酸９例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等：脂環族スルホン酸２例えばシクロヘキシル
スルホン酸；アリールスルホン酸９例えばｐ−）ルエン
スルホン駿、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸等；
アミノ酸２例えばアスノ臂うギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチルーアスノ臂うギン駿、Ｎ−アセチルグルタミ
ン酸等が含まれる。
塩の形成は、不活性有機溶剤、例えばＣ４〜６脂肪族ア
ルコール中で行うことができ、この場合、式（Ｉ）のラ
セミ体又は光学活性化合物を前記溶剤中に溶解し、そし
て選択された酸又は同じ溶剤を用いて形成されたその溶
液を第１の溶液にわずかに散性（−５〜６）になるまで
加える。次に、酸付加塩を例えば濾過により反応液から
分離し又は取シ出す。
ルコール中で行うことができ、この場合、式（Ｉ）のラ
セミ体又は光学活性化合物を前記溶剤中に溶解し、そし
て選択された酸又は同じ溶剤を用いて形成されたその溶
液を第１の溶液にわずかに散性（−５〜６）になるまで
加える。次に、酸付加塩を例えば濾過により反応液から
分離し又は取シ出す。
この発明のアポビンカミン酸の誘導体は、その酸として
の性質のため、無機塩基と共に塩を形成する。金属塩は
それ自体公知の方法によう製造される。有機塩基として
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば
水酸化ナトリウム。
の性質のため、無機塩基と共に塩を形成する。金属塩は
それ自体公知の方法によう製造される。有機塩基として
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば
水酸化ナトリウム。
水酸化カリウム、又は水酸化カルシウムが使用される。
式（Ｉ） （Ｒは前記の通シである）の化合物はモノ第
四級塩に転換することもできる。第四級化は、好ましく
は等モル量又はわずかに過剰量の対応するアルギルハラ
イド、好ましくはプ党ミド又はイオジドを用いて、不活
性溶剤中で、上昇した温度において行う。
四級塩に転換することもできる。第四級化は、好ましく
は等モル量又はわずかに過剰量の対応するアルギルハラ
イド、好ましくはプ党ミド又はイオジドを用いて、不活
性溶剤中で、上昇した温度において行う。
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、ラセミ体の形で得られ
た場合、所望により公知の方法により分割することがで
きる・ 式（Ｉ）のラセミ体又は光学活性化合物及びそれらの塩
は、所望によりさらに精製、例えば再結晶化にかけるこ
とができる。再結晶化に使用される溶剤は再結晶化され
るべき化合物の結晶性及び溶解性の観点から選択される
。
た場合、所望により公知の方法により分割することがで
きる・ 式（Ｉ）のラセミ体又は光学活性化合物及びそれらの塩
は、所望によりさらに精製、例えば再結晶化にかけるこ
とができる。再結晶化に使用される溶剤は再結晶化され
るべき化合物の結晶性及び溶解性の観点から選択される
。
次に、この発明を例により説明する。但し、これＫよ）
この発明の範囲を限定するものではない。
この発明の範囲を限定するものではない。
ｆｌＨ，９−ニトロ−アポビンカミン酸の製造３２．２
１ （０，１ｍｏｌ ）の（→アポビンカミン酸（〔α
発’＝＋ｚｚｏ、４ａ、 ａ＝’２．ピリジン）を１８
０ｄの氷酢酸に溶解する。溶滅を１６℃に冷却し、そし
て５２ゴの氷酢酸と５２Ｉｔｌの発煙硝酸（比重１．５
２）との混合物を、攪拌下５〜１５分間で、温度を１６
℃に保持するように注意しながら加える。この反応混合
物を同じ温度においてさらに５０分間攪拌し、そして、
次に１１の氷水上に注加する。沈澱した結晶をＦ遇し、
そして１００ｄずつの氷水で３回洗浄し、そして次に５
０ｍのエーテルで洗浄する。得られた粗失成物は目的化
合物の硝酸塩である。３２．２Ｎ（７５％）。この粗硝
酸塩を８００ｍの温５０チエタノール水溶液に溶解し、
木炭で脱色し、そして溶液を一夜放置する。
１ （０，１ｍｏｌ ）の（→アポビンカミン酸（〔α
発’＝＋ｚｚｏ、４ａ、 ａ＝’２．ピリジン）を１８
０ｄの氷酢酸に溶解する。溶滅を１６℃に冷却し、そし
て５２ゴの氷酢酸と５２Ｉｔｌの発煙硝酸（比重１．５
２）との混合物を、攪拌下５〜１５分間で、温度を１６
℃に保持するように注意しながら加える。この反応混合
物を同じ温度においてさらに５０分間攪拌し、そして、
次に１１の氷水上に注加する。沈澱した結晶をＦ遇し、
そして１００ｄずつの氷水で３回洗浄し、そして次に５
０ｍのエーテルで洗浄する。得られた粗失成物は目的化
合物の硝酸塩である。３２．２Ｎ（７５％）。この粗硝
酸塩を８００ｍの温５０チエタノール水溶液に溶解し、
木炭で脱色し、そして溶液を一夜放置する。
沈澱し喪結晶を濾過し、２０ｍずつの５０％エタノール
水溶液で３回洗浄する。１２．８ 、！ｉｌ Ｃ２９％
）の（→９−ニトローアポビンカミン酸硝酸塩が得られ
る。融点２３２℃〜２３４℃。
水溶液で３回洗浄する。１２．８ 、！ｉｌ Ｃ２９％
）の（→９−ニトローアポビンカミン酸硝酸塩が得られ
る。融点２３２℃〜２３４℃。
得られた結晶性物質を１６０ｐＨの５０％エタノール（
６０℃〜７０℃）に溶解し、この溶液の−をＩＮ水酸化
ナトリウムによりフ、５に調整する。
６０℃〜７０℃）に溶解し、この溶液の−をＩＮ水酸化
ナトリウムによりフ、５に調整する。
次に、この溶液に１０％塩酸水溶液を加えて声６．５に
し、そして冷却下で分離した黄色結晶を濾過し、２０１
Ｌｔずつの水で３回洗浄する。７．４１！（２０％）の
（→９−ニトロ〜アポビンカミン酸が得うれる。ピリジ
ン／エタノール１：１混合物から再結晶化して得る。融
点２６０℃〜２６２℃の生成物を得る。
し、そして冷却下で分離した黄色結晶を濾過し、２０１
Ｌｔずつの水で３回洗浄する。７．４１！（２０％）の
（→９−ニトロ〜アポビンカミン酸が得うれる。ピリジ
ン／エタノール１：１混合物から再結晶化して得る。融
点２６０℃〜２６２℃の生成物を得る。
〔α］、＝＋３１７．３２ （。＝０．４．ピリジン）
。
。
ＵＶスペクトル（０，５ｐＨのＩＮ塩酸含有エタノール
）λｎｍ：２１０（４，４６）、２８７（４，０１）。
）λｎｍ：２１０（４，４６）、２８７（４，０１）。
ＩＨ−曳ス４クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： Ｅｔ Ｏ
，９６（ｔ）３ 。
，９６（ｔ）３ 。
Ｌ ９０ （（Ｉ） ２ Ｔ Ｈ−３４，５２（＠）
１ ＋ Ｋ−１５６，２６（ｓ） １ 。
１ ＋ Ｋ−１５６，２６（ｓ） １ 。
Ｈ−１０７，９０（ｄｄ） １ 、 （Ｊ−８及びＩＨ
ｚ）、Ｈ−１１７，８ｏ（ｔ＞ｉ （、ｙ−ｓ Ｈｚ
） 、 Ｈ−１２７，７４（ｄｄ） １（Ｊ−８及びＩ
Ｈｚ）。
ｚ）、Ｈ−１１７，８ｏ（ｔ＞ｉ （、ｙ−ｓ Ｈｚ
） 、 Ｈ−１２７，７４（ｄｄ） １（Ｊ−８及びＩ
Ｈｚ）。
元素分析 Ｃ２ｏＨ２，Ｎ３０４（３６７，３９） ：
ＣＨＮ 計算値（％） ６５．３８ ５．７６ １１．４３測
定値（イ）６５．３０ ６．００ １１．４４純粋な←
）９−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩を分離した後の
母液から、例２に記載する方法によυ（→１１−ニトロ
ーアポビンカミン酸を単離することができる。
ＣＨＮ 計算値（％） ６５．３８ ５．７６ １１．４３測
定値（イ）６５．３０ ６．００ １１．４４純粋な←
）９−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩を分離した後の
母液から、例２に記載する方法によυ（→１１−ニトロ
ーアポビンカミン酸を単離することができる。
例２．（→１１−ニトローアポビンカミン酸の製造３２
．２１！ （０，１ｍｏｌ ）の（→アポビンカミン酸
を１８０Ｍの氷酢酸に溶解する。溶液に７７ｍ１のクロ
ロホルムを加える。この混合物を０℃に冷却し、モして
５２Ｗｔｌの氷酢酸と５２．ｄの発煙硝酸（比重１．５
２）との混合物を、攪拌下１０〜２０分間で、温度を０
℃に保持するように注意しながら加える。
．２１！ （０，１ｍｏｌ ）の（→アポビンカミン酸
を１８０Ｍの氷酢酸に溶解する。溶液に７７ｍ１のクロ
ロホルムを加える。この混合物を０℃に冷却し、モして
５２Ｗｔｌの氷酢酸と５２．ｄの発煙硝酸（比重１．５
２）との混合物を、攪拌下１０〜２０分間で、温度を０
℃に保持するように注意しながら加える。
この反応混合物を同じ温度でさらに１時間攪拌し、そし
て次に１１の氷水に注加する。得られた粘稠な物質から
水をデカントし、そして残渣を２００〜３００ｍの氷水
と共にすシつぶす。水相を廃棄する。結晶性パルプ状物
を２００〜３００ｄずつのエーテルと共にすりつぶし、
濾過し、１００ｆｆｌ／の氷水で３回及び次に５０ｄの
エーテルで洗浄しくフィルター上で）、そして乾燥する
。３７．８ 、Ｆ（８５％）の９−ニトロ−アポビンカ
ミン酸硝酸塩を得る。粗塩を９００１７の５０％エタノ
ール水溶液に溶解し、室温にて一夜放置する。沈澱した
結晶を戸取し、そして２０−ずつの５０チエタノールで
３回洗浄する。７．９１の９−ニトロ−アポビンカミン
酸硝酸塩が得られる。−夜装置した後、さらに幾らかの
結晶９−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩が母液から沈
澱する。これをＦ取し、１０ｄずつの５０％エタノール
水溶液で３回洗浄する。１！ｉの生成物を得る。
て次に１１の氷水に注加する。得られた粘稠な物質から
水をデカントし、そして残渣を２００〜３００ｍの氷水
と共にすシつぶす。水相を廃棄する。結晶性パルプ状物
を２００〜３００ｄずつのエーテルと共にすりつぶし、
濾過し、１００ｆｆｌ／の氷水で３回及び次に５０ｄの
エーテルで洗浄しくフィルター上で）、そして乾燥する
。３７．８ 、Ｆ（８５％）の９−ニトロ−アポビンカ
ミン酸硝酸塩を得る。粗塩を９００１７の５０％エタノ
ール水溶液に溶解し、室温にて一夜放置する。沈澱した
結晶を戸取し、そして２０−ずつの５０チエタノールで
３回洗浄する。７．９１の９−ニトロ−アポビンカミン
酸硝酸塩が得られる。−夜装置した後、さらに幾らかの
結晶９−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩が母液から沈
澱する。これをＦ取し、１０ｄずつの５０％エタノール
水溶液で３回洗浄する。１！ｉの生成物を得る。
母液及び−緒にした洗浄液をその半分の容積に濃縮し、
沈澱した結晶を戸数し、そして５０−ずつの水で３回洗
浄する。２４．５ｌ（５８％）の（→１１−ニトローア
ポビンカミン酸硝酸塩が得られる。融点２１１℃〜２１
４℃。
沈澱した結晶を戸数し、そして５０−ずつの水で３回洗
浄する。２４．５ｌ（５８％）の（→１１−ニトローア
ポビンカミン酸硝酸塩が得られる。融点２１１℃〜２１
４℃。
得られた塩を、約６０ｄのＩＮ水酸化ナトリウム溶液に
添加しながら５００ｍの５０％エタノール水溶液を６０
〜７０℃において溶解する。所望により、溶液の−を７
に調整する。冷却の際に沈澱した黄色結晶を戸数し、そ
して４ｏＷＬｌずつの水で３回洗浄する。１５．Ｆ（４
０チ）の１１−ニトローアポビンカミン酸が得られる。
添加しながら５００ｍの５０％エタノール水溶液を６０
〜７０℃において溶解する。所望により、溶液の−を７
に調整する。冷却の際に沈澱した黄色結晶を戸数し、そ
して４ｏＷＬｌずつの水で３回洗浄する。１５．Ｆ（４
０チ）の１１−ニトローアポビンカミン酸が得られる。
ピリジン／エタノール１：１混合液から再結晶化した後
の融点２５０℃〜２５４℃。
の融点２５０℃〜２５４℃。
〔α）、＝＋１８７．４３ （、Ｈ＝０．４ 、ピリジ
ン）。
ン）。
Ｕｖスペクトル（０，５ｄのＩＮ塩酸を含有するエタノ
ール）・λｎｍ：２１２（４，３２）、２５４（４，１
３）、３１６（３，９８）。
ール）・λｎｍ：２１２（４，３２）、２５４（４，１
３）、３１６（３，９８）。
”１４−陥迅ス’ ／ ） ル（ＤＭＳＯ−ｄ ｂ ）
ａ ”、 Ｅｔ Ｏ，９３（ｔ）３−１．９（溶剤の
ピークヒ重複） 、 Ｈ−３４，２０（ｓ）１ 。
ａ ”、 Ｅｔ Ｏ，９３（ｔ）３−１．９（溶剤の
ピークヒ重複） 、 Ｈ−３４，２０（ｓ）１ 。
Ｈ−１５６，２０（ｓ）１ 、 Ｈ−９７，６０（ｄ）
１ 、 （Ｊ＝９ Ｈｚ）。
１ 、 （Ｊ＝９ Ｈｚ）。
Ｈ−１０７，９３（ｄｄ） １ （Ｊ−９及び２Ｈｚ）
、Ｈ−１２８，３８（ｄ）１ （Ｊ−２Ｈｚ ）。
、Ｈ−１２８，３８（ｄ）１ （Ｊ−２Ｈｚ ）。
以下余白
元素分析 Ｃ２ｏＨ２１Ｎ３０４（３６７，３９）二〇
ＨＮ 計算値（４）６５．３８ ５．７６ １１．４３測定値
（＠ ６５．４２ ５．８４ １１．４０例３．←）
９−アミノ−アポビンカミン酸の製造３．６１ （０，
０１ｍｏｌ ）の（→９−ニトローアポビンカミン酸（
例１に従って得られたもの）を１０ｐＨのエタノールと
５ｐＨの水との混合物に溶解する。
ＨＮ 計算値（４）６５．３８ ５．７６ １１．４３測定値
（＠ ６５．４２ ５．８４ １１．４０例３．←）
９−アミノ−アポビンカミン酸の製造３．６１ （０，
０１ｍｏｌ ）の（→９−ニトローアポビンカミン酸（
例１に従って得られたもの）を１０ｐＨのエタノールと
５ｐＨの水との混合物に溶解する。
１０％木炭上・ぐラジウム触媒０．０４．Ｆを加え、そ
してこの混合物を室温において水素雰囲気中で攪拌する
。０．０３ｍｏｌの水素ガスが消費された時、触媒を戸
去し、セして２ゴずつの５０％エタノール水溶液で３回
洗浄する。得られた溶液を、例えば対応するアシルアミ
ノ訪導体を製造するために直接使用することができる。
してこの混合物を室温において水素雰囲気中で攪拌する
。０．０３ｍｏｌの水素ガスが消費された時、触媒を戸
去し、セして２ゴずつの５０％エタノール水溶液で３回
洗浄する。得られた溶液を、例えば対応するアシルアミ
ノ訪導体を製造するために直接使用することができる。
←）９−アミノ−アポビンカミン酸を単離するため、溶
液を真空乾燥する。残渣を２０ｐＨのエタノールと共に
すりつぶし、得られた結晶を戸数し、３ｄずつのエタノ
ールで３回洗浄する。こうして、２゜８５Ｆ（８５％）
の目的化合物が得られる。生成物は３４０℃まで溶融し
ない。
液を真空乾燥する。残渣を２０ｐＨのエタノールと共に
すりつぶし、得られた結晶を戸数し、３ｄずつのエタノ
ールで３回洗浄する。こうして、２゜８５Ｆ（８５％）
の目的化合物が得られる。生成物は３４０℃まで溶融し
ない。
〔α）、雪−２５（（：！！０．４ 、ピリジン）。
ＵＶスイクトル（Ｑ、５ｍ／のＩＮ塩酸を含有するエタ
ノール）λｎｍ：２１０（４，４３）、２２２（４，５
３）、２６３（４，０５）、３３３（３，７８）。
ノール）λｎｍ：２１０（４，４３）、２２２（４，５
３）、２６３（４，０５）、３３３（３，７８）。
’Ｈ−ＮＲ侃、’（ベク） ＃ （ＤＭＳＯ−ｄ６）
Ｊ ： Ｅｔ：０．９３（３） 。
Ｊ ： Ｅｔ：０．９３（３） 。
約１．８ （２） 、Ｈ−３： ４．４４ ｇ （Ｉ）
、 ＮＴ（ｚＯＨ： ４．７５ （３） 。
、 ＮＴ（ｚＯＨ： ４．７５ （３） 。
Ｈ−１５：５．６８５（Ｉ）、 Ｈ−１０： ６．２５
、 Ｈ−１１，Ｈ−１２：６．７２（Ｉ−１）、骨格
プロトン１．２−３．４゜Ｍａ ｓ ｓスペクトルＭ（
ｒｅｌ、ｉｎｔ、％）：３３３（６７）。
、 Ｈ−１１，Ｈ−１２：６．７２（Ｉ−１）、骨格
プロトン１．２−３．４゜Ｍａ ｓ ｓスペクトルＭ（
ｒｅｌ、ｉｎｔ、％）：３３３（６７）。
３０８（６７）、２９５（Ｉ８）、２９３（５５）。
２６７（９２）、２６４（９２）、２２３（Ｉ００）。
例４．（→１１−アミノーアポビンカミン酸の製造３．
６１ （０，０１ｍｏｌ ）の（＋）１１−＝）ｌ：ｌ
−アポビンカミン酸を５ｐＨのエタノールと１０ｍＪの
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液との混合物に溶解する
。
６１ （０，０１ｍｏｌ ）の（＋）１１−＝）ｌ：ｌ
−アポビンカミン酸を５ｐＨのエタノールと１０ｍＪの
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液との混合物に溶解する
。
この溶液に、１０％木炭上ノ々ラジウム触媒０．０４＃
を加え、そして混合物を室温にて水素雰囲気中で攪拌す
る。０．０３ ｍｏｌ （７２０ｍｌ ）の水素ガスが
消費された後、触媒を炉去し、２ｄずつの５０％エタノ
ール水溶液で３回洗浄する。所望により、得られた溶液
を例えば種々のアシルアミノ誘導体の製造のために直接
使用することができる。
を加え、そして混合物を室温にて水素雰囲気中で攪拌す
る。０．０３ ｍｏｌ （７２０ｍｌ ）の水素ガスが
消費された後、触媒を炉去し、２ｄずつの５０％エタノ
ール水溶液で３回洗浄する。所望により、得られた溶液
を例えば種々のアシルアミノ誘導体の製造のために直接
使用することができる。
←）１１−アミノ−アポビンカミン酸を単離するため、
この溶液に１０１ｒＬｌのＩＮ塩酸水溶液を加え、次に
これを真空中でその容量の半分まで濃縮する。
この溶液に１０１ｒＬｌのＩＮ塩酸水溶液を加え、次に
これを真空中でその容量の半分まで濃縮する。
濃縮された溶液を一夜放置する。沈澱した結晶生成物を
ν去し、そして氷水で２回洗浄する。３．１１９２％）
の標記化合物を得る。融点２００℃〜２０２℃（分解）
。
ν去し、そして氷水で２回洗浄する。３．１１９２％）
の標記化合物を得る。融点２００℃〜２０２℃（分解）
。
〔α）ｎ ＝＋ ７７．８９ （ｃ ”” Ｏ−４、ピ
リジン）・Ｕ”／スペクトル（Ｑ、５ｍ０ＩＮ塩酸を含
有するエタノール）λｎｍ：２１０（４，３２）、２２
０（４，４−３）、２７２（３，９８）、３１３（３，
７７）。
リジン）・Ｕ”／スペクトル（Ｑ、５ｍ０ＩＮ塩酸を含
有するエタノール）λｎｍ：２１０（４，３２）、２２
０（４，４−３）、２７２（３，９８）、３１３（３，
７７）。
ＩＨ−ｍス４クトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： Ｋｔ ：
０．９０ ｔ（３）。
０．９０ ｔ（３）。
約１．８０ ｑ（２） 、 Ｈ−３： ４．２９ ｇ（
Ｉ） 、 Ｈ−１５：５．７２（Ｉ）。
Ｉ） 、 Ｈ−１５：５．７２（Ｉ）。
Ｈ−９ニア、１０ｄ（Ｉ）、 （Ｊ ＝９ Ｈｚ ）
、Ｈ−１０：６．４３ｄｄ（Ｉ）。
、Ｈ−１０：６．４３ｄｄ（Ｉ）。
Ｈ−１２： ６．６４ ｄ（Ｉ） 、 （Ｊ＝２．Ｈｚ
）。
）。
Ｍａｓｓスペクト／Ｉ／ Ｍ （Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３０２
９ ｒｅ １− ｘｎ ｔ −％ ） ：３３７（５４
）、３０８（８５）、２９３（Ｉ５）。
９ ｒｅ １− ｘｎ ｔ −％ ） ：３３７（５４
）、３０８（８５）、２９３（Ｉ５）。
２６７（Ｉ００）。
例５．（→１１−アミノーアポビンカミン酸の製造７．
３．９（０，０２ｍｏｌ）の（＋）１１−二）Ｈ−アポ
ビンカミン酸を１００ｍ／の濃塩駿と５０ｍ／の水との
混合物に溶解し、そしてこの溶液に７．３Ｉ！の錫粉末
を加える。この混合物を１５分間沸騰せしめ、そして溶
液を残留する錫からデカントし、そして５０ｐＨの水で
稀釈する。次に、硫化水素ガスを、暗褐色の沈澱の分離
が観察されるまで前記溶液に導入する。反応混合物を沸
騰せしめ、２０℃に冷却し、そして硫化錫の沈澱をＰ表
する。透明な溶液を真空中でその容量の３分の１に濃縮
する。濃縮された溶液を冷蔵庫中に一夜放置する、得ら
れた沈澱生成物を戸取し、そして氷水で洗浄する。
３．９（０，０２ｍｏｌ）の（＋）１１−二）Ｈ−アポ
ビンカミン酸を１００ｍ／の濃塩駿と５０ｍ／の水との
混合物に溶解し、そしてこの溶液に７．３Ｉ！の錫粉末
を加える。この混合物を１５分間沸騰せしめ、そして溶
液を残留する錫からデカントし、そして５０ｐＨの水で
稀釈する。次に、硫化水素ガスを、暗褐色の沈澱の分離
が観察されるまで前記溶液に導入する。反応混合物を沸
騰せしめ、２０℃に冷却し、そして硫化錫の沈澱をＰ表
する。透明な溶液を真空中でその容量の３分の１に濃縮
する。濃縮された溶液を冷蔵庫中に一夜放置する、得ら
れた沈澱生成物を戸取し、そして氷水で洗浄する。
５．８ＪＦ（８６％）の目的化合物が得られる。
この生成物は例４の生成物と混合した場合融点の降下を
示さない。
示さない。
例６．（→１１−ニドローア？ビンカミン酸カリウム塩
の製造 ３．６ Ｆ （０，０１モル）の（＋）１１−ニトロ−
アポビンカミン酸を、０．５６Ｎの水酸化カリウムを含
有するエタノール２００−に溶解する。溶液を蒸発せし
め、セして残渣を１００７ｄのアセトンと５４のエタノ
ールとの混合物から再結晶化する。３．２１の目的カリ
ウム塩を黄色結晶物質として得る。
の製造 ３．６ Ｆ （０，０１モル）の（＋）１１−ニトロ−
アポビンカミン酸を、０．５６Ｎの水酸化カリウムを含
有するエタノール２００−に溶解する。溶液を蒸発せし
め、セして残渣を１００７ｄのアセトンと５４のエタノ
ールとの混合物から再結晶化する。３．２１の目的カリ
ウム塩を黄色結晶物質として得る。
融点＝３４０℃まで溶融しない。
例７． （＋） １１−ニトロ−アポピンカモン醸蓚
酸塩の製造 ３０ｍの熱水中０．３６ 、ｌｉ’ （０，００１ｍｏ
ｌ）の（→１１−ニトロー７デビンカミン酸を濃水酸化
アンモニウム溶液によりｐＨ７，８にアルカリ性化する
。この熱溶液を蓚酸の濃水溶液によりｐＨ３に酸性化し
、そして混合物を室温に冷却する。得られた結果を戸数
し、そして冷水で洗浄する。０．３５ Ｎ（７８％）の
目的蓚酸塩を得る。融点２７８〜２８０℃。
酸塩の製造 ３０ｍの熱水中０．３６ 、ｌｉ’ （０，００１ｍｏ
ｌ）の（→１１−ニトロー７デビンカミン酸を濃水酸化
アンモニウム溶液によりｐＨ７，８にアルカリ性化する
。この熱溶液を蓚酸の濃水溶液によりｐＨ３に酸性化し
、そして混合物を室温に冷却する。得られた結果を戸数
し、そして冷水で洗浄する。０．３５ Ｎ（７８％）の
目的蓚酸塩を得る。融点２７８〜２８０℃。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは９−又は１１−ニトロ又は−アミノ基であ
る。）で表わされるラセミ体の及び光学活性の９−又は
１１−置換アポビンカミン酸誘導体、並びにその塩。 ２、次の群、すなわち （＋）９−ニトロ−アポビンカミン酸 （＋）１１−ニトロ−アポビンカミン酸 （−）９−アミノ−アポビンカミン酸 （＋）１１−アミノ−アポビンカミン酸 から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは９−又は１１−ニトロ又は−アミノ基であ
る。）で表わされるラセミ体の及び光学活性の９−又は
１１−置換アポビンカミン酸誘導体、並びにその塩の製
造方法であって、次の式（II）、▲数式、化学式、表等
があります▼（II） で表わされるアポビンカミン酸をニトロ化し、そして所
望により、得られた９−及び／又は１１−ニトロアポビ
ンカミン酸を、場合によっては反応混合物から分離した
後に還元し、そして所望により、Ｒが上記の通りである
得られた式（ I ）の化合物を分割し、そして／又は所
望により、これをその塩に転換することを含んで成る方
法。 ４、ニトロ化を濃硝酸により氷酢酸媒体中で行う特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ５、ニトロ化を、１〜３Ｖ／Ｖ％のアセトニトリル又は
ジメチルホルムアミドを含有する氷酢酸中で行う特許請
求の範囲第４項記載の方法。 ６、ニトロ化を、１０〜５０Ｖ／Ｖ％のクロロホルムを
含有する氷酢酸中で行う特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ７、ニトロ化を０℃〜＋１６℃の範囲の温度で行う特許
請求の範囲第３項〜第６項のいずれか１項に記載の方法
、 ８、９−及び／又は１１−ニトロアポビンカミン酸をそ
の硝酸塩を介して製造する特許請求の範囲第３項〜第７
項のいずれか１項に記載の方法。 ９、還元を触媒的水素化により行う特許請求の範囲第３
項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。 １０、水素化を、木炭上パラジウム又はラネーニッケル
触媒の存在下で中性ｐＨの近傍で行う特許請求の範囲第
９項記載の方法。 １１、還元を化学還元剤により行う特許請求の範囲第３
項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。 １２、化学還元剤として、塩酸媒体中で錫を使用する特
許請求の範囲第１１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/2702/84 | 1984-07-11 | ||
| HU842702A HU191693B (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61118385A true JPS61118385A (ja) | 1986-06-05 |
| JPH0344073B2 JPH0344073B2 (ja) | 1991-07-04 |
Family
ID=10960711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60151429A Granted JPS61118385A (ja) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173824B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61118385A (ja) |
| KR (1) | KR910010080B1 (ja) |
| CN (2) | CN85105334A (ja) |
| AT (1) | ATE47855T1 (ja) |
| AU (1) | AU580787B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266658A (ja) |
| CS (1) | CS250692B2 (ja) |
| DD (1) | DD236094A5 (ja) |
| DE (1) | DE3574141D1 (ja) |
| DK (1) | DK317885A (ja) |
| ES (1) | ES8603875A1 (ja) |
| FI (1) | FI81799C (ja) |
| GR (1) | GR851724B (ja) |
| HU (1) | HU191693B (ja) |
| IL (1) | IL75772A (ja) |
| IN (1) | IN163913B (ja) |
| NO (1) | NO852794L (ja) |
| NZ (1) | NZ212714A (ja) |
| PH (1) | PH22159A (ja) |
| PL (1) | PL144791B1 (ja) |
| PT (1) | PT80798B (ja) |
| SU (1) | SU1398775A3 (ja) |
| YU (1) | YU115285A (ja) |
| ZA (1) | ZA855246B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193772B (en) * | 1985-06-12 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives |
| CN1042492C (zh) * | 1991-10-31 | 1999-03-17 | 东北制药总厂 | 阿扑长春胺酸乙酯制剂的制备方法 |
| WO1997019945A1 (fr) * | 1994-07-07 | 1997-06-05 | Hiroyoshi Hidaka | Derive d'acide apovincaminique et medicament le contenant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2320302A1 (fr) * | 1975-08-05 | 1977-03-04 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 11-aminovincamine dextrogyre, de 11-aminovincamine levogyre, de 11-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2341585A2 (fr) * | 1976-02-20 | 1977-09-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9-aminovincamine dextrogyre, de 9-aminovincamine levogyre, de 9-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2342980A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1977-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9 et 11-aminoapovincamines dextrogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines levogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines racemiques et nouveaux derives de l'apovincamine |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU191938B (en) * | 1984-07-11 | 1987-04-28 | Andras Vedres | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid |
| HU191694B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid |
-
1984
- 1984-07-11 HU HU842702A patent/HU191693B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-10 AU AU44772/85A patent/AU580787B2/en not_active Ceased
- 1985-07-11 DE DE8585108625T patent/DE3574141D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 AT AT85108625T patent/ATE47855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 PH PH32511A patent/PH22159A/en unknown
- 1985-07-11 PL PL1985254498A patent/PL144791B1/pl unknown
- 1985-07-11 KR KR1019850004953A patent/KR910010080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 NO NO852794A patent/NO852794L/no unknown
- 1985-07-11 EP EP85108625A patent/EP0173824B1/de not_active Expired
- 1985-07-11 ZA ZA855246A patent/ZA855246B/xx unknown
- 1985-07-11 JP JP60151429A patent/JPS61118385A/ja active Granted
- 1985-07-11 IL IL75772A patent/IL75772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 FI FI852749A patent/FI81799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 IN IN545/DEL/85A patent/IN163913B/en unknown
- 1985-07-11 ES ES545115A patent/ES8603875A1/es not_active Expired
- 1985-07-11 CA CA000486674A patent/CA1266658A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-11 GR GR851724A patent/GR851724B/el unknown
- 1985-07-11 DD DD85278515A patent/DD236094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 NZ NZ212714A patent/NZ212714A/xx unknown
- 1985-07-11 YU YU01152/85A patent/YU115285A/xx unknown
- 1985-07-11 DK DK317885A patent/DK317885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-11 PT PT80798A patent/PT80798B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 SU SU853920150A patent/SU1398775A3/ru active
- 1985-07-11 CS CS855185A patent/CS250692B2/cs unknown
- 1985-07-12 CN CN198585105334A patent/CN85105334A/zh active Pending
- 1985-08-10 CN CN198585106058A patent/CN85106058A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
| CH502339A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine | |
| SE461656B (sv) | 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa | |
| JPS61118385A (ja) | アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US4223143A (en) | Quinazoline derivatives | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| SU1498390A3 (ru) | Способ получени 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| NO152607B (no) | Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| US2090429A (en) | Lysergic acid hydkazide and a | |
| SU1711674A3 (ru) | Способ получени азонийспиронортропанолового сложного эфира | |
| US4011231A (en) | 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate | |
| US4929730A (en) | Bis(1,2,5)thiadiazolo(3,4-b:3',4'-E) pyrazine, a process for the preparation thereof and a method of using same | |
| Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
| US3347864A (en) | Production of aminoquinolines | |
| KR20020093090A (ko) | (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 | |
| KR800000904B1 (ko) | 2-하이드록시메틸-3-하이드록시-6-(1-하이드록시-2-3급-부틸아미노에틸)피리딘의 제법 | |
| DD246110A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| DE2505415C3 (de) | Phosphinylanthranilsäure- bzw. Aminonicotinsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zubereitungen | |
| JPS6092250A (ja) | Ν−置換グルタミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH072741B2 (ja) | （−）−１６−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 | |
| HU181484B (en) | Process for preparing 11-bromo-15-hydroxyimino-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPS62132870A (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの精製法 | |
| JPS6032789A (ja) | デヒドロヨヒンボンの製法 | |
| JPH02221281A (ja) | ２，６―（４，４’―ジアミノ―ジフェニル）ベンゾ〔１，２―ｄ：４，５―ｄ’）ビスオキサゾールの製造方法 |