JPH0344073B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 この発明は新規な９−又は11−置換アポビンカ
ミン酸誘導体及びこれらの化合物の製造方法に関
する。さらに詳しくは、この発明は次の式（）、 （式中、Ｒは９−又は11−ニトロ又は−アミノ
基である。）で表わされる新規なラセミ体の及び
光学活性のニトロ−及びアミノ−アポビンカミン
酸誘導体、並びにその塩に関する。

この発明の他の観点に従えば、式（）の新規
化合物及びその塩の製造方法が提供される。この
方法は、次の式（）、 で表わされるアポビンカミン酸をニトロ化し、そ
して所望により（場合によつては反応混合物から
分離した後に）得られた９−及び／又は11−ニト
ロアポビンカミン酸を還元し、そして所望によ
り、Ｒが前記の意味を有する式（）の得られた
化合物を分割し、そして／又は所望により、これ
をその塩に転換することを含んで成る。

９−及び11−ニトロ−アポビンカミン酸はそれ
ぞれ次の式（ａ）及び（ｂ）、 で表わされ、他方還元によつて得られる対応する
アミノ化合物はそれぞれ次の式（ｃ）及び（
ｄ）、 により表わされる。

式（）（Ｒは前記の通りである）の新規化合
物は、環Ａにおいて置換されている生物学的に活
性なエブルナン誘導体、例えばそれぞれ係属中の
ハンガリー特許出願No.2704／84、及び2703／82中
に開示されているニトロ−アポビンカミン酸エス
テル、又はアシルアミノ−アポビンカミン酸誘導
体の製造における有用な中間体である。

この発明に従えば、式（）の化合物は式
（）のアポビンカミン酸をニトロ化し、そして
所望により得られたニトロ化合物を還元すること
により得られる。アポビンカミン酸は、ハンガリ
ー特許明細書No.160367（英国特許明細書No.
1252618）に最初に記載された公知化合物である。

アポビンカミン酸のニトロ化のための既知の方
法は存在せず、９−及び11−ニトロ−アポビンカ
ミン酸は新規化合物である。他方、ビンカミン及
びアポビンカミンの９−及び11−ニトロ−誘導体
は既知化合物であり、これらは例えば、それぞれ
仏国特許明細書No.2341585，No.2320302，及びNo.
2342980に記載されている。ビンカミン及びアポ
ビンカミンの両者は氷酢酸中で硝酸によりニトロ
化され、そしてその結果９−及び11−ニトロ化合
物を所定の比率で含有する混合物が得られた。ビ
ンカミンの場合、反応は11−ニトロ−ビンカミン
の形成に好都合であり〔ブル・ソシ・チム・ベル
グ（Bull.Soc.Chim.Belg）88，１−２（1979）〕、
他方アポビンカミンのニトロ化の場合には９−ニ
トロアポビンカミンが高い比率で得られた。２つ
の異性体の率比を変えるための効果的な方法は見
出されておらず、この異性体は物質の大きな欠損
を伴う煩雑なクロマトグラフ法によつてのみ分離
することができた。

この発明に従えば、アポビンカミン酸は好まし
くは硝酸により氷酢酸中においてもニトロ化され
る。しかしながら驚くべきことに、反応条件を適
当に選択することによりニトロ化の生成物〔式
（ａ）及び式（ｂ）の化合物〕をある限界内
にすることができることが見出された。すなわ
ち、純粋な氷酢酸中又は１〜3V／Ｖ％のアセト
ニトリルもしくはジメチルホルムアミドを含有す
る氷酢酸中で行えば式（ａ）及び（ｂ）の９
−及び11−ニトロ−アポビンカミン酸がおよそ同
じ量で得られる。他方、氷酢酸が10〜50V／Ｖ％
のクロロホルムを含有する場合、反応は11−ニト
ロ−アポビンカミン酸の方向に移行する。

さらに、ニトロ化の進行は温度の変化に影響さ
れる。反応を広い温度範囲、例えば−15℃〜＋45
℃で行うことができるが、０℃〜＋16℃の間で行
うのが好ましい。この温度範囲内で、低温におい
ては11−ニトロ−アポビンカミン酸が優勢であ
り、そして随伴する不純物の量は５％未満であ
る。高い方の温度限界付近においては２つのニト
ロ−異性体がおよそ同じ量で得られ、そして同定
することが困難な副生物の量がわずかに増加す
る。

反応が０℃〜＋16℃で行われる場合、反応は約
２時間で完了する。ニトロ化により得られた混合
物を氷水上に注加することにより、９−及び11−
ニトロ−アポビンカミン酸が一緒にそれらの硝酸
塩の形で沈澱する。得られる生成物の合計収率は
高い（約75〜85％）。２種類の化合物は好ましく
は硝酸塩を介して結晶化により分離される。得ら
れた混合物を50％アルコール水溶液から再結晶化
することにより、まず９−ニトロ−アポビンカミ
ン酸硝酸塩が得られ、次に母液を濃縮することに
より（静置のもとで少量の混合物が沈澱した後）
純粋な11−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩が沈
澱する。分離した後、それぞれの硝酸塩から公知
の方法により９−及び11−ニトロアポビンカミン
酸を遊離せしめることができ、この方法において
硝酸塩をアルカリ性水溶液中に溶解しそして計算
された量の酸により沈澱せしめる。好ましくは、
硝酸塩を水酸化ナトリウム（50％）でアルカリ性
にしたエタノール溶液中に溶解し、そして次に計
算された量の塩酸により対応するアポビンカミン
酸誘導体を沈澱せしめる。

この発明に従えば、式（ｃ）及び（ｄ）の
アミノ化合物は、式（ａ）及び（ｂ）の対応
する化合物の還元により製造する。

当業界において知られている方法の内、触媒的
水素化による対応するニトロ化合物からの９−及
び11−アミノビンカミンの製製をこの反応段階と
同様に考えることができる。（例えば、フランス
特許明細書No.2341585及びNo.2320302を参照のこ
と）。フランス特許明細書No.2342980はさらに、塩
化カルシウムの存在下で亜鉛粉末により還元する
ことによる対応するニトロ化合物から９−及び11
−アミノ−アポビンカミンの製造を開示してい
る。公表されたデータによれば、反応は中程度の
収率を伴つて行われた。

当業界において知られている反応の検討によ
り、発明者等は、触媒的水素化によるニトロ−ア
ポビンカミン異性体の対応するアミノ−アポビン
カミン異性体への還元は非常に低い収率を伴つて
のみ行うことができることを見出した。主生成物
は、14，15−二重結合の飽和により得られるジヒ
ドロ誘導体である。

驚くべきことに、発明者等は、触媒的水素化に
より実質上定量的に、式（ａ）及び（ｂ）の
ニトロ−アポビンカミン酸誘導体を式（ｃ）及
び（ｄ）の対応するアミノ誘導体に還元するこ
とができることを見出した。触媒的水素化はアル
カリ性又は酸性媒体中で同様に行うことができる
が、しかし好ましくは水性アルコール性媒体中で
およそ中性条件のもとで行う。このような条件下
では、14−位及15−位の炭素原子間の２種結合の
飽和を観察することができない。触媒として、好
ましくは木炭上パラジウム又はラネーニツケルが
使用される。触媒的水素化が完了した時、触媒を
去し、そして目的生成物を公知の方法で、例え
ば溶剤を蒸発せしめることにより単離する。

反応が簡単でありそして得られる収率が高いた
めに触媒的水素化が好ましいが、化学還元剤によ
つても還元を行うことができる〔Bruckner，
Gy.，オーガニツク・ケミストリー（Organic
Chemystry）／，469，タンケニフキアド，
ブダペスト，ハンガリー，1977〕。開示されてい
る還元剤の内、14，15−二重結合を飽和しないも
のをこの発明の方法において使用することができ
る。すなわち、ベキヤンプ（B′echamp）還元に
よりアミノ化合物を製造することができるが、こ
の還元はまた氷酢酸中亜鉛により、又は塩酸中錫
もしくは亜鉛によつても行うことができる。中性
媒体中で行うことができるこれらの方法の変法が
同様に適当であるが、還元はまたアルカリ性媒体
中で例えばナトリウムジチオニト又はナトリウム
スルフイドを用いて行うこともできる。

この発明の方法においては還元段階もまた容易
に実施することができ、実質上定量的に９−及び
11−アミノ−アポビンカミン酸が得られると結論
することができる。

この発明の方法により、特に触媒的水素化によ
り得られた式（ｃ）及び（ｄ）のアミンが他
の生物学的に活性なエブルナン誘導体、例えば対
応するアシル−アミノ−アポビンカミン酸誘導体
に、直接に、反応混合物から分離することなく転
換され得ることが特に有利である。これは、この
方法の卓越した収率及び高い純度によるものであ
る。

式（）の化合物は、所望により、それ自体公
知の方法に従つて酸と反応せしめることによりそ
の酸付加塩に転換することができる。これらの酸
には特に、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸及び臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，
過ハロゲン酸，例えば過塩素酸等；有機カルボン
酸，例えば蟻酸，酢酸，プロピオン酸，蓚酸，グ
リコール酸，マレイン酸，フマル酸，ヒドロキシ
マレイン酸，コハク酸，酒石酸，アスコルビン
酸，クエン酸，リンゴ酸，サリチル酸，乳酸，桂
皮酸，安息香酸，フエニル酢酸，ｐ−アミノ安息
香酸，ｐ−ヒドロキシ安息香酸，ｐ−アミノサリ
チル酸等；アルキルスルホン酸，例えばメタンス
ルホン酸，エタンスルホン酸等；脂環族スルホン
酸，例えばシクロヘキシルスルホン酸；アリール
スルホン酸，例えばｐ−トルエンスルホン酸，ナ
フチルスルホン酸，スルフアニル酸等；アミノ
酸，例えばアスパラギン酸，グルタミン酸，Ｎ−
アセチル−アスパラギン酸，Ｎ−アセチルグルタ
ミン酸等が含まれる。

塩の形成は、不活性有機溶剤、例えばC_1〜6脂肪
族アルコール中で行うことができ、この場合、式
（）のラセミ体又は光学活性化合物を前記溶剤
中に溶解し、そして選択された酸又は同じ溶剤を
用いて形成されたその溶液を第１の溶液にわずか
に酸性（PH５〜６）になるまで加える。次に、酸
付加塩を例えば過により反応液から分離し又は
取り出す。

この発明のアポビンカミン酸の誘導体は、その
酸としての性質のため、無機塩基と共に塩を形成
する。金属塩はそれ自体公知の方法により製造さ
れる。有機塩基としてアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，又は水酸化カルシウムが使用さ
れる。

式（）（Ｒは前記の通りである）の化合物は
モノ第四級塩に転換することもできる。第四級化
は、好ましくは等モル量又はわずかに過剰量の対
応するアルキルハライド、好ましくはブロミド又
はイオジドを用いて、不活性溶剤中で、上昇した
温度において行う。

式（）の化合物及びその塩は、ラセミ体の形
で得られた場合、所望により公知の方法により分
割することができる。

式（）のラセミ体又は光学活性化合物及びそ
れらの塩は、所望によりさらに精製、例えば再結
晶化にかけることができる。再結晶化に使用され
る溶剤は再結晶化されるべき化合物の結晶性及び
溶解性の観点から選択される。

次に、この発明を例により説明する。但し、こ
れによりこの発明の範囲を限定するものではな
い。

例 １ （＋）９−ニトロ−アポビンカミン酸の製造 32.2ｇ（0.1mol）の（＋）アポビンカミン酸
（〔α〕²⁰ _D＝＋220.48，ｃ＝２，ピリジン）を180ml
の氷酢酸に溶解する。溶液を16℃に冷却し、そし
て52mlの氷酢酸と52mlの発煙硝酸（比重1.52）と
の混合物を、撹拌下５〜15分間で、温度を16℃に
保持するように注意しながら加える。この反応混
合物を同じ温度においてさらに50分間撹拌し、そ
して次に１の氷水上に注加する。沈澱した結晶
を過し、そして100mlずつの氷水で３回洗浄し、
そして次に50mlのエーテルで洗浄する。得られた
粗生成物は目的化合物の硝酸塩である。32.2ｇ
（75％）。この粗硝酸塩を800mlの温50％エタノー
ル水溶液に溶解し、木炭で脱色し、そして溶液を
一夜放置する。沈澱した結晶を過し、20mlずつ
の50％エタノール水溶液で３回洗浄する。12.8ｇ
（29％）の（＋）９−ニトロ−アポビンカミン酸
硝酸塩が得られる。融点232℃〜234℃。

得られた結晶性物質を160mlの50％エタノール
（60℃〜70℃）に溶解し、この溶液のPHを1N水酸
化ナトリウムにより7.5に調整する。次に、この
溶液に10％塩酸水溶液を加えてPH6.5にし、そし
て冷却下で分離した黄色結晶を過し、20mlずつ
の水で３回洗浄する。7.4ｇ（20％）の（＋）９
−ニトロ−アポビンカミン酸が得られる。ピリジ
ン／エタノール１：１混合物から再結晶化して得
る。融点260℃〜262℃の生成物を得る。

〔α〕_D＝＋317.32（ｃ＝0.4，ピリジン）。

UVスペクトル（0.5mlの1N塩酸含有エタノール）
λnm：210（4.46），287（4.01）。

¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：
Et0.96（ｔ）３，1.90（ｑ）２，Ｈ−34.52（ｓ）
１，Ｈ−156.26（ｓ）１，Ｈ−107.90（dd）
１，（Ｊ＝８及び１Hz），Ｈ−117.80（ｔ）１
（Ｊ＝８Hz），Ｈ−127.74（dd）１（Ｊ＝８及び
１Hz）。

元素分析 C₂₀H₂₁N₃O₄（367.39）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.38 5.76 11.43 測定値（％） 65.30 6.00 11.44 純粋な（＋）９−ニトロ−アポビンカミン酸硝
酸塩を分離した後の母液から、例２に記載する方
法により（＋）11−ニトロ−アポビンカミン酸を
単離することができる。

例 ２ （＋）11−ニトロ−アポビンカミン酸の製造 32.2ｇ（0.1mol）の（＋）アポビンカミン酸を
180mlの氷酢酸に溶解する。溶液に77mlのクロロ
ホルムを加える。この混合物を０℃に冷却し、そ
して552mlの氷酢酸と52mlの発煙硝酸（比重1.52）
との混合物を、撹拌下10〜20分間で、温度を０℃
に保持するように注意しながら加える。この反応
混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、そして
次に１の氷水に注加する。得られた粘稠な物質
から水をデカントし、そして残渣を200〜300mlの
氷水と共にすりつぶす。水相を廃棄する。結晶性
パルプ状物を200〜300mlずつのエーテルと共にす
りつぶし、過し、100mlの氷水で３回及び次に
50mlのエーテルで洗浄し（フイルター上で）、そ
して乾燥する。37.8ｇ（85％）の９−ニトロ−ア
ポビンカミン酸硝酸塩を得る。粗塩を900mlの50
％エタノール水溶液に溶解し、室温にて一夜放置
する。沈澱した結晶を取し、そして20mlずつの
50％エタノールで３回洗浄する。7.9ｇの９−ニ
トロ−アポビンカミン酸硝酸塩が得られる。一夜
放置した後、さらに幾らかの結晶９−ニトロ−ア
ポビンカミン酸硝酸塩が母液から沈澱する。これ
を取し、10mlずつの50％エタノール水溶液で３
回洗浄する。１ｇの生成物を得る。

母液及び一緒にした洗浄液をその半分の容積に
濃縮し、沈澱した結晶を取し、そして50mlずつ
の水で３回洗浄する。24.9ｇ（58％）の（＋）11
−ニトロ−アポビンカミン酸硝酸塩が得られる。
融点211℃〜214℃。

得られた塩を、約60mlの1N水酸化ナトリウム
溶液に添加しながら500mlの50％エタノール水溶
液を60〜70℃において溶解する。所望により、溶
液をPHを７に調整する。冷却の際に沈澱した黄色
結晶を取し、そして40mlずつの水で３回洗浄す
る。15ｇ（40％）の11−ニトロ−アポビンカミン
酸が得られる。ピリジン／エタノール１：１混合
液から再結晶化した後の融点250℃〜254℃。

〔α〕_D＝＋187.43（ｃ＝0.4，ピリジン）。

UVスペクトル（0.5mlの1N塩酸を含有するエタ
ノール）λnm：212（4.32），254（4.13），316
（3.98）。

¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：
Et0.93（ｔ）３，1.9（溶剤のピークと重複），
Ｈ−34.20（ｓ）１，Ｈ−156.20（ｓ）１，Ｈ
−97.60(d)１，（Ｊ＝９Hz），Ｈ−107.93（dd）
１（Ｊ＝９及び２Hz），Ｈ−128.38（ｄ）１（Ｊ
＝２Hz）。

元素分析 C₂₀H₂₁N₃O₄（367.39）： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.38 5.76 11.43 測定値（％） 65.42 5.84 11.40 例 ３ （−）９−アミノ−アポビンカミン酸の製造 3.6ｇ（0.01mol）の（＋）９−ニトロ−アポビ
ンカミン酸（例１に従つて得られたもの）を10ml
のエタノールと５mlの水との混合物に溶解する。
10％木炭上パラジウム触媒0.04ｇを加え、そして
この混合物を室温において水素雰囲気中で撹拌す
る。0.03molの水素ガスが消費された時、触媒を
去し、そして２mlずつの50％エタノール水溶液
で３回洗浄する。得られた溶液を、例えば対応す
るアシルアミノ誘導体を製造するために直接使用
することができる。

（−）９−アミノ−アポビンカミン酸を単離す
るため、溶液を真空乾燥する。残渣を20mlのエタ
ノールと共にすりつぶし、得られた結晶を取
し、３mlずつのエタノールで３回洗浄する。こう
して、2.85ｇ（85％）の目的化合物が得られる。
生成物は340℃まで溶融しない。

〔α〕_D＝−25（ｃ＝0.4，ピリジン）。

UVスペクトル（0.5mlの1N塩酸を含有するエタ
ノール）λnm：210（4.43），222（4.53），263
（4.05），333（3.78）。

¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：Et：
0.93(3)，約1.8(2)，Ｈ−３：4.44s(1)，
NH₂OH：4.75(3)，Ｈ−15：5.68s(1)，Ｈ−
10：6.25，Ｈ−11，Ｈ−12：6.72（１−１），
骨格プロトン1.2−3.4。

MassスペクトルＭ（rel.int.％）：333（67），308
（67），295（18），293（55），267（92），264
（92），223（100）。

例 ４ （＋）11−アミノ−アポビンカミン酸の製造 3.6ｇ（0.01mol）の（＋）11−ニトロ−アポビ
ンカミン酸を５mlのエタノールと10mlの1N水酸
化ナトリウム水溶液との混合物に溶解する。この
溶液に、10％木炭上パラジウム触媒0.04ｇを加
え、そして混合物を室温にて水素雰囲気中で撹拌
する。0.03mol（720ml）の水素ガスが消費された
後、触媒を去し、２mlずつの50％エタノール水
溶液で３回洗浄する。所望により、得られた溶液
を例えば種々のアシルアミノ誘導体の製造のため
に直接使用することができる。

（＋）−アミノ−アポビンカミン酸を単離する
ため、この溶液に10mlの1N塩酸水溶液を加え、
次にこれを真空中でその容量の半分まで濃縮す
る。濃縮された溶液を一夜放置する。沈澱した結
晶生成物を去し、そして氷水で２回洗浄する。
3.1ｇ（92％）の標記化合物を得る。融点200℃〜
202℃（分解）。

〔α〕_D＝＋77.89（ｃ＝0.4，ピリジン）。

UVスペクトル（0.5mlの1N塩酸を含有するエタ
ノール）λnm：210（4.32），220（4.43），272
（3.98），313（3.77）。

¹H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：Et：
0.90t(3)，約1.80q(2)，Ｈ−３：4.29s(1)，Ｈ−
15：5.72s(1)，Ｈ−９：7.10d(1)，（Ｊ＝９
Hz），Ｈ−10：6.43dd(1)，Ｈ−12：6.64d(1)，
（Ｊ＝２Hz）。

MassスペクトルＭ（C₂₀H₂₃N₃O₂，rel.int.％）：
337（54），308（85），293（15），267（100）。

例 ５ （＋）11−アミノ−アポビンカミン酸の製造 7.3ｇ（0.02mol）の（＋）11−ニトロ−アポビ
ンカミン酸を100mlの濃塩酸と50mlの水との混合
物に溶解し、そしてこの溶液に7.3ｇの錫粉末を
加える。この混合物を15分間沸騰せしめ、そして
溶液を残留する錫からデカントし、そして50mlの
水で稀釈する。次に、硫化水素ガスを、暗褐色の
沈澱の分離が観察されるまで前記溶液に導入す
る。反応混合物を沸騰せしめ、20℃に冷却し、そ
して硫化錫の沈澱を去する。透明な溶液を真空
中でその容量の３分の１に濃縮する。濃縮された
溶液を冷蔵庫中に一夜放置する。得られた沈澱生
成物を取し、そして氷水で洗浄する。5.8ｇ
（86％）の目的化合物が得られる。

この生成物は例４の生成物と混合した場合融点
の降下を示さない。

例 ６ （＋）11−ニトロ−アポビンカミン酸カリウム
塩の製造 3.6ｇ（0.01モル）の（＋）11−ニトロ−アポ
ビンカミン酸を、0.56ｇの水酸化カリウムを含有
するエタノール200mlに溶解する。溶液を蒸発せ
しめ、そして残渣を100mlのアセトンと５mlのエ
タノールとの混合物から再結晶化する。3.2ｇの
目的カリウム塩を黄色結晶物質として得る。融
点：340℃まで溶融しない。

例 ７ （＋）11−ニトロ−アポビンカミン酸蓚酸塩の
製造 30mlの熱水中0.36ｇ（0.001mol）の（＋）11−
ニトロ−アポビンカミン酸を濃水酸化アンモニウ
ム溶液によりPH7.8にアルカリ性化する。この熱
溶液を蓚酸の濃水溶液によりPH３に酸性化し、そ
して混合物を室温に冷却する。得られた結果を
取し、そして冷水で洗浄する。0.35ｇ（78％）の
目的蓚酸塩を得る。融点278〜280℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（） （式中、Ｒは９−又は11−ニトロ又は−アミノ
   基である。）で表わされるラセミ体の及び光学活
   性の９−又は11−置換アポビンカミン酸誘導体、
   並びにその塩。 ２ 次の群、すなわち （＋）９−ニトロ−アポビンカミン酸 （＋）11−ニトロ−アポビンカミン酸 （−）９−アミノ−アポビンカミン酸 （＋）11−アミノ−アポビンカミン酸 から選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 次の式（） （式中、Ｒは９−又は11−ニトロ又は−アミノ
   基である。）で表わされるラセミ体の及び光学活
   性の９−又は11−置換アポビンカミン酸誘導体、
   並びにその塩の製造方法であつて、次の式（）、 で表わされるアポビンカミン酸をニトロ化し、そ
   して所望により、得られた９−及び／又は11−ニ
   トロアポビンカミン酸を、場合によつては反応混
   合物から分離した後に還元し、そして所望によ
   り、Ｒが上記の通りである得られた式（）の化
   合物を分割し、そして／又は所望により、これを
   その塩に転換することを含んで成る方法。 ４ ニトロ化を濃硝酸により氷酢酸媒体中で行う
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ ニトロ化を、１〜3V／Ｖ％のアセトニトリ
   ル又はジメチルホルムアミドを含有する氷酢酸中
   で行う特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ ニトロ化を、10〜50V／Ｖ％のクロロホルム
   を含有する氷酢酸中で行う特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 ７ ニトロ化を０℃〜＋16℃の範囲の温度で行う
   特許請求の範囲第３項〜第６項のいずれか１項に
   記載の方法。 ８ ９−及び／又は11−ニトロアポビンカミン酸
   をその硝酸塩を介して製造する特許請求の範囲第
   ３項〜第７項のいずれか１項に記載の方法。 ９ 還元を触媒的水素化により行う特許請求の範
   囲第３項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。 １０ 水素化を、木炭上パラジウム又はラネーニ
   ツケル触媒の存在下で中性PHの近傍で行う特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １１ 還元を化学還元剤により行う特許請求の範
   囲第３項〜第８項のいずれか１項に記載の方法。 １２ 化学還元剤として、塩酸媒体中で錫を使用
   する特許請求の範囲第１１項記載の方法。