CS250692B2 - Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation - Google Patents
Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS250692B2 CS250692B2 CS855185A CS518585A CS250692B2 CS 250692 B2 CS250692 B2 CS 250692B2 CS 855185 A CS855185 A CS 855185A CS 518585 A CS518585 A CS 518585A CS 250692 B2 CS250692 B2 CS 250692B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- salts
- substituted
- apovincamic
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 title description 4
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 title description 4
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy racemických a opticky aktivních derivátů 9nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny obecného vzorce I
kde
R je 9- nebo 11-nitroskupina, a jejich soli.
9- a 11-nitroapovincaminová kyselina má vzorec la a Ib
(Ib)
Nové sloučeniny vzorce I, kde R má výše uvedený význam, jsou použitelnými meziprodukty pro přípravu biologicky účinných oburnanových derivátů substituovaných v kruhu A, jako estery nitroapovincaminové kyseliny.
Podle stavu techniky není známý způsob nitrace apovincaminové kyseliny; 9- a 11-nitroapovincaminová kyselina je nová sloučenina. Na druhé straně jsou 9- a 11-nitroderiváty vincaminu a apovincaminu známými sloučeninami, které se mohou např. připravit jak popsáno ve zveřejněné francouzské patentní přihlášce č. 2 341 585; 2 320 302 a 2 342 980. Vincamin a apovincamin se nitrují kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové a získá se směs obsahující 9- a 11-nitrosloučeniny v daném poměru. V případě vincaminu reakce probíhá příznivě k tvorbě 11-nitrovincaminu [Bull. Soc. Chim. Belg. 88, 1 — 2 (1979)], zatímco při nitraci apovincaminu se získá ve větším množství 9-nitroapovincamin. Nebyla nalezena účinná metoda pro změnu poměru dvou izomerů, které mohly být odděleny pouze těžkopádným chromatografickým postupem za cenu velké ztráty materiálu.
Podle vynálezu se apovincaminové kyselina s výhodou také nitruje kyselinou dusičnou v prostředí ledové kyseliny octové. Avšak bylo neočekávaně zjištěno, že správným zvolením reakčních podmínek se může ovlivnit poměr produktů nitrace (sloučeniny vzorce Ia a Ib), v určitém rozmezí.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se apovincaminové kyselina obecného vzorce II
nitruje a případně se získaná sloučenina vzorce I, kde R má výše uvedený význam, štěpí a/nebo se případně převede na sůl.
Jestliže se reakce provádí v čisté kyselině octové nebo v . ledové kyselině octové obsahující 1 až 3 (obj./obj.) acetonitrilu nebo dimethylformamidu, získá se 9- a 11-nitroapovincaminová kyselina vzorce la a Ib ve stejném množství. Na druhé straně, jestliže ledová kyselina octová obsahuje 10 až 50 % . (obj./obj.)chloroformu, posunp se reakce směrem k tvorbě 11-nitroapovincaminové kyseliny.
Kromě toho se může ovlivnit průběh nitrace změnou teploty. Ačkoliv se může reakce provádět v širokém teplotním rozmezí, například v rozmezí —15 až +45 °C, je výhodné pracovat v rozmezí 0 až +16 qC. V tomto teplotním rozmezí převládá při nižší teplotě 11-nitroapovincaminová kyselina a množství doprovázejících nečistot zůstává pod 5 %. Kolem horní hodnoty teplotního rozmezí se získají dva nitroisomery v téměř stejném množství a množství vedlejších produktů, které se mohou obtížně identifikovat, je mírně zvýšeno.
Jestliže reakce probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 16 °C, je skončena asi za dvě hodiny. Nalitím směsi získané nitrací do ledové vody se vysráží společně ve formě dusičnanových solí 9- a 11-nitroapovincaminová kyselina. Celkový výtěžek získaných produktů je vysoký (asi 75 až 85 %J. Tyto dvě sloučeniny se s výhodou oddělí krystalizací přes dusičnanovou sůl. Překrystalováním získané směsi z 50% vodného alko2 5 Ο Η 3 2 holu se nejprve získá dusičnan 9-nitroapovincaminové kyseliny, načež se vysráží koncentrováním matečného louhu (po vysrážení malého· množství smíšeného· produktu při stání] čistý dusičnan 11-nitroapovincaminové kyseliny. Po oddělení se uvolní 9a 11-nitroapovmcaminová kyselina z dusičnanových solí známým způsobem, rozpuštěním v alkalickovodném roztoku a vysrážením vypočítaným množstvím kyseliny. S výhodou se rozpustí dusičnanová sůl v ethanolickém roztoku alkalizovaném hydroxidem sodným (50 %) a příslušný derivát apovincaminové kyseliny se potom vysráží vypočítaným množstvím chlorovodíkové kyseliny.
Sloučeniny vzorce I se mohou případně převést na adiční soli s kyselinou reakcí s kyselinou podle známých metod. Tyto kyseliny zahrnují mezi jinými anorganické kyseliny jako halogenvodíkové kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou, kyselinu sírovou, fosforečnou, dusičnou, kyselinu chloristou, atd; organické karboxylové kyseliny, jako· například kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, šťavelovou, glykolovou, maleinovou, fumarovou, hydroxymaleinovou, jantarovou, vinnou, askorbovou, citrónovou, jablečnou, salicylovou, mléčnou, skořicovou, benzoovou, fenyloctovou, p-aminobenzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminosalicylovou, atd; alkylsulfonové kyseliny jako např. kyseliny methansulfonovou, ethansulfonovou, atd, cykloalifatické sulfonové kyseliny jako kyselinu cyklohexylsulfonovou; arylsulfonové kyseliny jako kyselinu p-toluensulfonovou, naftylsulfonovou, sulfonilovou, atd; aminokyseliny, např. kyselinu asparaginovou, glutaminovou, N-acetylasparaginovou, N-acetylglutarovou, atd.
Tvorba soli se může např. provádět v inertním organickém rozpouštědle jako alifatické alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se racemická nebo opticky účinná sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle a zvolená kyselina nebo její roztok se stejným rozpouštědlem se přidá k prvnímu roztoku až je slabě kyselý (pH 5 až 6], Potom se adiční sůl s kyselinou oddělí a může se odstranit z reakční směsi např. filtrací.
Deriváty apovincaminové kyseliny podle vynálezu tvoří vzhledem ke svému kyselému charakteru také soli s anorganickými bázemi. Kovové soli se připraví známými metodami. Jako anorganická báze se s výhodou použijí hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý.
Sloučeniny vzorce I, kde R má výše definovaný význam, se mohou převést také na monokvartérní soli. Kvarternizace se s výhodou provádí s ekvivalentním množstvím nebo slabým přebytkem příslušného alkylhalogenidu, s výhodou bromidu nebo jodidu, v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli získané ve formě racemátu se mohou příkladně známým způsobem štěpit.
Racemické nebo opticky účinné sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou případně dále čistit, např. překrystalováním. Rozpouštědla použitá pro překrystalování se zvolí s ohledem na krystalizační vlastnosti a rozpustnost sloučenin, které se mají překrystalovat.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava ( + ) 9-nitro-apovincaminové kyseliny
32,2 g (0,1 mol) ( + ) apovincaminové kyseliny ((|<α]η20 = +220,48, c = 2, pyridin), se rozpustí ve 180 ml ledové kyseliny octové. Roztok se ochladí na · 16 °C a za míchání během 5 až 15 minut se přidá směs 52 ml ledové kyseliny octové a 52 ml dýmavé kyseliny dusičné (specifická hmotnost: · 1,52) a dbá se na to, aby teplota zůstala na 16 °C. Reakční směs se míchá při stejné teplotě dalších 50 minut a potom se nalije do jednoho litru ledové vody. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí 3krát 100 ml ledové vody a potom 50 ml etheru. Získaný surový produkt je dusičnanová sůl žádané sloučeniny a · hmotnosti 32,2 g (75 %). Surová dusičnanová sůl se rozpustí v 800 ml teplého 50% vodného ethanolového roztoku, odbarví se aktivním uhlím a roztok se nechá · stát přes noc. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí 3krát· 20 ml 50% vodného ethanolového roztoku. Získá se 12,8 g (29 · %) dusičnanu ( + ) 9-nitro-apovincaminové kyseliny, teplota tání 232 až 234 °C.
Získaná krystalická látka se rozpustí v 160 ml 50% ethanolu teploty 60 až 70 °C, zatímco se pH roztoku upraví 1 N hydroxidem sodným na hodnotu 7,5. Potom se přidá k roztoku 10% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5 a ’ při ochlazení vyloučené žluté krystaly se odfiltrují a promyjí 3krát 20 m-l vody. Získá se 7,4 g (20 procent) ( + ) 9-nitroapovincaminové kyseliny. Po překrystalování ze směsi pyridinu a ethanolu (1:1) taje produkt při teplotě 260 až 262 °C.
(a]o = +317,32 (c — 0,4 pyridin);
ultrafialové spektrum (ethanol obsahující 0,5 ml IN chlorovodíkové kyseliny) Anm:
210 (4,46),
287 (4,01);
Щ-NMR spektrum· (DMSO-d6) <5:
Et 0,96(t)3, l,90(q)2, η - 3 4,52 (s)l,
Η — 15' 6,26(s)1,
Η — 10 7,90(dd)1, (J = 8 a 1Hz),
H — 11 7,80(4)1, (J = 8Hz),
H — 12 7,74 (dd)l, (J = 8 a 1Hz). '
Analýza:
pro C20H21N3O4 (367,39):
vypočteno:
65,38 % C, 5,76 % H, 11,43 % Nnalezeno:
65,30 % C, 6,00 % H, 11,44 '% N.
Z matečného louhu nechaného stranou se může po oddělení čistého dusičnanu ( + ) 9-nitro-apovincaminové kyseliny izolovat způsobem popsaným v příkladu 2 ( + ) 11-nitro-apovincaminová kyselina.
Příklad 2
Příprava ( + ) 11-nitro-apovincaminové kyseliny
32,2 g (0,1 mol) ( + ) apovincaminové kyseliny se rozpustí v 180 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přidá 77 ml chloroformu. Směs se ochladí na 0 °C a za míchání během 10 až 20 minut se přidá směs 52 ml ledové kyseliny octové a 52 ml dýmavé kyseliny dusičné (specifická hmotnost: 1,52) a dbá se, aby teplota zůstala při 0 °C. Reakční směs se míchá další hodinu při stejné teplotě a potom se nalije do 1 1 ledové vody. Z hustého, lepkavého materiálu se dekantuJe voda a zbytek se trituruje 200' až 300 ml ledové vody. Vodná fáze se odstraní. Krystalická kaše se trituruje 200 až 300 ml etheru, filtruje se, promyje 3krát 100 ml ledové vody a potom '50 ml etheru (na filtru) a suší se. Získá se 37,8 g (85 %) surového dusičnanu 9-nitroapovincaminové kyseliny. Surová sůl se rozpustí v 900 ml teplého 50% vodného ethanolu, roztok se odbarví aktivním uhlím a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí se 3krát 20 ml 50procentního ethanolu. Získá se 7,9 g dusičnanu 9-nltroapovincaminové kyseliny. Po stání přes noc se vysráží z matečného louhu další krystalický dusičnan 9-nitroapovincaminové kyseliny, který se odfiltruje a promyje 3krát 10 ml 50% vodného ethanolu. Hmotnost: 1 g.
Matečný louh a spojené promývací tekutiny se zahustí na polovinu objemu, vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí 3krát ml vody. Získá se 24,9 g (Э8 %) dusičnanu ( + ) ll-nitroapovincaminové kyseliny, který taje při 211 až 214 °C.
Získaná sůl se rozpustí v 500 ml 50% vodného ethanolu při 60 až 70 °C za přidání 60 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Popřípadě se pH roztoku upraví na hodnotu 7. Žluté krystaly vysrážené při ochlazení se odfiltrují a promyjí 3krát 40 ml vody. Získá se 15 g (40 %) 11-nitto-apovincamincvé kyseliny. Teplota tání po překrystalování ze směsi pyridinu a ethan^u (1:1) je 250 až 254 °C.
[ajo = +187,43 (c = 0,4, pyridin).
Ultrafialové spektrum (ethanol obsahující 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové) λ nm:
212 (4,32),
254 (413),
316 (3,98).
*H-NMR spektrum (DMSO-de) 5:
Et 0,93(t)3,
1,9 (překrývající se s vrcholem rozpouštědla),
H — 3 4,2O0s)l,
H — 15 6,2O0s)l,
H — 9 7,6O0d)l,
J-=9Hz),
H — 10 7,93(dd)l, (J = 9 a 2 Hz),
H — 12 8,38(d)l,
J = 2 Hz).
Analýza:
pro C20H21N3O4 (367,39):
vypočteno:
65,38 % C, 5,76 % H, 11,43 % NI;
nalezeno:
65,42 % C, 5,84 % H, 11,40 % N.
Příklad 3
Příprava draselné soli ( + )-ll-nitro-apovlncaminové kyseliny
3,6 g (0,01 mol) ( + )-ll-nitгo-apcvincanlinové kyseliny se rozpustí ve 200 ml ethanolu obsahujícího 0,56 g hydroxidu draselného. Roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi 100 ml acetonu a 5 ml ethanolu. ' Získá se 3,2 g žádané draselné soli jako žluté krystalické látky. Netaje do 340 stupňů Celsia.
Příklad 4
Příprava oxalátu ( + )-1l-mtro-apovmcaminrvé kyseliny
Roztok 0,36 g (0,001 mol) (-|---l1-nitrc-apcvincaminové kyseliny ve 30 ml horké vody se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným na pH 7,8. Horký roztok se okyselí koncentrovaným vodným rozto9
Získá se 0,35 g (78 %) žádané oxalátové soli. Teplota tání: 278 až 280 °C.
kem kyseliny šťavelové na pH 3 a směs se ochladí na teplotu místnosti. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí studenou vodou.
Claims (6)
1. Způsob přípravy racemických a opticky aktivních derivátů 9- nebo 11- substituované apovincaminové kyseliny vzorce I kde
R je 9- nebo 11-nitroskupina, a jejich solí, vyznačený tím, že se apovincaminová kyselina obecného vzorce II
VYNÁLEZU nitruje a případně se získaná sloučenina vzorce I, kde R má výše uvedený význam, štěpí a/nebo se případně převede na sůl.
2. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se nitrace provádí koncentrovanou kyselinou dusičnou v prostředí ledové kyseliny octové.
3. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se nitrace provádí v ledové kyselině octové obsahující 1 až 3 % (obj./obj) acetonitrilu nebo dimethylformamidu.
4. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se nitrace provádí v ledové kyselině octové obsahující 10 až 50 % (obj./obj.) chloroformu.
5. Způsob podle bodů 3 až 4, vyznačený tím, že se nitrace provádí při teplotě v rozmezí 0 až 4-16 °'C.
6. Způsob podle bodů 3 až 5, vyznačený tím, že se 9- a/nebo 11-nitro-apovincaminová kyselin-a oddělí pomocí dusičnanové soli.
(II)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS859904A CS250700B2 (cs) | 1984-07-11 | 1985-12-27 | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842702A HU191693B (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250692B2 true CS250692B2 (en) | 1987-05-14 |
Family
ID=10960711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855185A CS250692B2 (en) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173824B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61118385A (cs) |
| KR (1) | KR910010080B1 (cs) |
| CN (2) | CN85105334A (cs) |
| AT (1) | ATE47855T1 (cs) |
| AU (1) | AU580787B2 (cs) |
| CA (1) | CA1266658A (cs) |
| CS (1) | CS250692B2 (cs) |
| DD (1) | DD236094A5 (cs) |
| DE (1) | DE3574141D1 (cs) |
| DK (1) | DK317885A (cs) |
| ES (1) | ES545115A0 (cs) |
| FI (1) | FI81799C (cs) |
| GR (1) | GR851724B (cs) |
| HU (1) | HU191693B (cs) |
| IL (1) | IL75772A (cs) |
| IN (1) | IN163913B (cs) |
| NO (1) | NO852794L (cs) |
| NZ (1) | NZ212714A (cs) |
| PH (1) | PH22159A (cs) |
| PL (1) | PL144791B1 (cs) |
| PT (1) | PT80798B (cs) |
| SU (1) | SU1398775A3 (cs) |
| YU (1) | YU115285A (cs) |
| ZA (1) | ZA855246B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193772B (en) * | 1985-06-12 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives |
| CN1042492C (zh) * | 1991-10-31 | 1999-03-17 | 东北制药总厂 | 阿扑长春胺酸乙酯制剂的制备方法 |
| WO1997019945A1 (fr) * | 1994-07-07 | 1997-06-05 | Hiroyoshi Hidaka | Derive d'acide apovincaminique et medicament le contenant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2320302A1 (fr) * | 1975-08-05 | 1977-03-04 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 11-aminovincamine dextrogyre, de 11-aminovincamine levogyre, de 11-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2341585A2 (fr) * | 1976-02-20 | 1977-09-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9-aminovincamine dextrogyre, de 9-aminovincamine levogyre, de 9-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2342980A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1977-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9 et 11-aminoapovincamines dextrogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines levogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines racemiques et nouveaux derives de l'apovincamine |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU191694B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid |
| HU191938B (en) * | 1984-07-11 | 1987-04-28 | Andras Vedres | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid |
-
1984
- 1984-07-11 HU HU842702A patent/HU191693B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-10 AU AU44772/85A patent/AU580787B2/en not_active Ceased
- 1985-07-11 ZA ZA855246A patent/ZA855246B/xx unknown
- 1985-07-11 FI FI852749A patent/FI81799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 SU SU853920150A patent/SU1398775A3/ru active
- 1985-07-11 IN IN545/DEL/85A patent/IN163913B/en unknown
- 1985-07-11 NO NO852794A patent/NO852794L/no unknown
- 1985-07-11 PL PL1985254498A patent/PL144791B1/pl unknown
- 1985-07-11 JP JP60151429A patent/JPS61118385A/ja active Granted
- 1985-07-11 DD DD85278515A patent/DD236094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DE DE8585108625T patent/DE3574141D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 NZ NZ212714A patent/NZ212714A/xx unknown
- 1985-07-11 YU YU01152/85A patent/YU115285A/xx unknown
- 1985-07-11 EP EP85108625A patent/EP0173824B1/de not_active Expired
- 1985-07-11 AT AT85108625T patent/ATE47855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 IL IL75772A patent/IL75772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 CS CS855185A patent/CS250692B2/cs unknown
- 1985-07-11 ES ES545115A patent/ES545115A0/es active Granted
- 1985-07-11 GR GR851724A patent/GR851724B/el unknown
- 1985-07-11 DK DK317885A patent/DK317885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-11 PT PT80798A patent/PT80798B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 CA CA000486674A patent/CA1266658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-11 KR KR1019850004953A patent/KR910010080B1/ko not_active Expired
- 1985-07-11 PH PH32511A patent/PH22159A/en unknown
- 1985-07-12 CN CN85105334A patent/CN85105334A/zh active Pending
- 1985-08-10 CN CN85106058A patent/CN85106058A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| US2706198A (en) | Benzhydryl ethers of tropine and processes of preparation | |
| KR960008664B1 (ko) | 2,6-디클로로디페닐아미노아세트산 유도체류의 제조공정 | |
| CS250692B2 (en) | Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation | |
| CA1300127C (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| US2561323A (en) | Method of preparing glutamic acid mono esters | |
| NZ204367A (en) | 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid,preparation by resolution method and glucamine resolving agent | |
| DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US3291800A (en) | 3-substituted derivatives of yohimbane alkaloids and process for their production | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPH0227994B2 (cs) | ||
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| US3303195A (en) | Methylated deserpidine | |
| US2695297A (en) | N-pyridoxyl-amines | |
| JPH0530835B2 (cs) | ||
| CS250700B2 (cs) | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny | |
| US2956999A (en) | Aromatic derivatives of deserpidine and process of producing same | |
| US1934015A (en) | Optically active 1-phenyl-2-(nmethyl-n-aralkyl-) aminopropaphenyl-2-(n-methyl-) aminopropanols-1 and optically active 1-nol-1 and process of preparing them | |
| US5637720A (en) | Intermediate for (E)-4-[[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acids | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| US3264323A (en) | Coumarin derivative | |
| NO300688B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1<beta>-ethyl-1<alfa>-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b<alfa>octahydro-indolo£2,3-a|kinolizin og nye mellomprodukter | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| CS206142B1 (cs) | Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substítuovaných-9,10-dihydroisolysergových-I a způsob jejich výroby |