Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych 3-formylofenotia- zyny o wzorze ogólnym 1, ich soli addycyj¬ nych oraz czwartorzedowych pochodnych amo¬ niowych. W powyzej podanym wzorze R ozna¬ cza rodnik alkilowy, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, a A oznacza dwuwartosciowy, nasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 2—5 atomów wegla, z których co najmniej dwa znajduja sie miedzy atomami azotu. Zwlasz¬ cza A moze oznaczac którykolwiek z lancu¬ chów o wzorze — (CH2)2 —, o wzorze 2 o wzo¬ rze — (CH2)s —, o wzorach 3, 4 i o wzorze — (CH2)4 — lub z lancuchów analogicznych.Produkty o wzorze 1 otrzymuje sie sposo¬ bem wedlug wynalazku przez redukcje odpo¬ wiednich pochodnych 3-cyjanowyeh o wzo¬ rze 5.Redukcje te mozna prowadzic zwlaszcza jed¬ nym z dwóch nastepujacych sposobów, mia¬ nowicie przez dzialanie roztworem wodorku trójetoksyglinowo-sodowego w czterowodorofu- ranie na 3-cyjanofenotiazyne, najkorzystniej w temperaturze normalnej i nastepna hydroli¬ ze oraz przez uwodornienie wodorem czastecz¬ kowym w obecnosci katalizatora uwodornia¬ nia, na przyklad niklu Raney'a i soli semikar- bazydu, na przyklad Chlorowodorku semikar- bazydu. Powstaje wówczas semikarbazon o wzo¬ rze 6, w którym A i R maja znaczenie podane poprzednio.Ten semikarbazon przeksztalca sie w odpo¬ wiednia formylowa pochodna przez ogrzewanie do temperatury ponizej 100°C w obecnosci sub¬ stancji zawierajacej funkcyjna grupe karbonyIo¬ wa.Przeksztalcenia tego dokonuje sie najkorzyst-niej przez dzialanie kwasem pirogronowym w temperatura 70—75°C.Nowe pochodne fenotiazyny o wzorze 1 moz¬ na ewentualnie oczyscic za pomoca znanych me¬ tod fizycznych, jak przez destylacje, krystaliza¬ cje, chromatografie lub sposobami chemiczny¬ mi ,takimi jak przez tworzenie soli i ich kry- , stalizacje, a nastepnie rozklad w srodowisku /i,^£ alkalicznym. W tych procesach rodzaj anionu it y'"fpjl Jest obojetny, jedynym warunkiem jest, ze- * by sól latwo krystalizowala.Nowe pochodne fenotiazyny mozna przel^sztal- sac w sole addycyjne z kwasami i w czwarto¬ rzedowe pochodne amoniowe. Sole addycyjne otrzymuje sie dzialaniem nowych pochodnych fenotiazyny na kwasy, w odpowiednich roz¬ puszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organicz¬ ne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ke- < tony lub rozpuszczalniki chlorowane. Jako roz¬ puszczalnik mineralny stosuje sie korzystnie wode. Utworzona sól wytraca sie ze swego roz¬ tworu po ewentualnym stezeniu. Wyosabnia sie / ja przez odsaczenie lub dekantacje. Jako przy¬ klady takich soli mozna przytoczyc mianowicie: / chlorowodorki i inne chlorowcowodorki, fosfo¬ rany, azotany, siarczany, octany, bursztyniany, benzoesany, maleiniany, fumarany, teofiliniano- octany, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno- bis-0-oksynaftoesany. Czwartorzedowe zwiazki amoniowe mozna otrzymywac w sposób prosty przez reakcje zwiazku o wzorze 1 z halogen¬ kiem organicznym (jodek, bromek lub chlorek metylu lub etylu, chlorek lub bromek allilu lub benzylu) albo z kazdym innym zdolnym do re¬ akcji estrem (siarczany lub sulfoniany, jak p-toluenosulfoniany i metanosulfoniany). Reak¬ cje mozna prowadzic ewentualnie w rozpusz¬ czalniku organicznym, w zwyklej temperaturze albo szybciej przy lekkim ogrzewaniu.Produkty o wzorze 1, jak równiez ich sole oraz czwartorzedowe pochodne amoniowe posia¬ daja interesujace farmakologiczne wlasciwosci.Wykazuja znaczne dzialanie antyhistaminowe, praktycznie pozbawione wszelkich efektów wtórnych, zwlaszcza dzialania usmierzajacego.Nizej przytoczone przyklady wyjasniaja wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do 15,7 g 3-cyjano-10-(3'- dwumetyloainiino-2,-metylopropylo)-fenotiazyny dodaje sie po trochu w zwyklej temperaturze 150 cm3 roztworu, zawierajacego 107 g wodor¬ ku trójetoksyglinowosodowego w litrze cztero- wodorofuranu, przygotowanego wedlug Hesse i Schrodel, A 607, (1957) 33.Nastepuje lekkie wydzielanie sie wodoru, a reakcji towarzyszy znaczny wzrost temperatu¬ ry. * £0 zakonczeniu reakcji, produkt reakcji rozpuszcza sie w 200 cm3 5 n wodnego roztwo¬ ru kwasu siarkowego, przemywa 100 cm3 ben¬ zenu, uwalnia zasade przez dodanie 100 g kwas- neap weglanu potasowego, akstrahuje 400 cm3 benzenu, przesacza i odpedza pod próznia roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie pozostalosc w posta¬ ci zóltego ciala stalego o wadze 10,5 g.Produkt ten rozpuszcza sie w 200 cm3 eteru i dodaje stopniowo do roztworu 3,51 g kwasu maleinowego w 600 cm3 eteru. Wytraca sie zól¬ ty produkt, który odsacza sie, przemywa 100 cm3 eteru i suszy pod próznia. Otrzymuje sie w ten sposób 11 g kwasnego maleinianu 3-for- mylo-10- (3'-dwumetyloamiho-2'-metylopropylo) - fenotiazyny, o temperaturze topnienia 100 — 130°C. Produkt otrzymany po przekrystalizo- waniu z etanolu topnieje w temperaturze 168—170°C.Przyklad II. 32,3 g 3-cyjano-10-(3'-dwu- metyloamino-2,-metylopropylo)-fenotiazyny uwo- darnia sie pod zwyklym cisnieniem w tempe¬ raturze 20°C, w ciagu okolo 10 godzin w mie¬ szaninie 100 cm3 metanolu i 100 cm3 wody, w obecnosci 23,4 g chlorowodorku semikarbazydu, 30 g krystalicznego octanu' sodowego i 24 cm3 papki z niklu Raney'a i wody (okolo 50% wo¬ dy). Po przeprowadzeniu tej operacji mie¬ szanine przesacza sie, przemywa katalizator 250, 100, a nastepnie 50 cm3 goracego metanolu.Przesacz zbiera sie i otrzymany roztwór odpa¬ rowuje pod próznia w temperaturze lazni wod¬ nej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm3 wo¬ dy, 150 cm3 chloroformu i 20 g kwasnego we¬ glanu potasowego. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie przez dekantacje, a czesc wodna prze¬ mywa dwukrotnie 100 cm3 chloroformu. Roz¬ twory chloroformowe suszy sie nad siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje je na lazni . wodnej. Pozostalosc rozciera sie w mozdzierzu w obecnosci 150 cm3 benzenu, po czym saczy i przemywa pozostalosc 50 cm3 benzenu. Suszy sie i otrzymuje w ten sposób 27,2 g krystalicz¬ nego silnie zóltego semikarbazonu 3-formylo- 10- (3,-dwumetyloamino-2,-metylopropylo)-feno¬ tiazyny, o temperaturze topnienia 199—200°C. 27 g otrzymanego w ten sposób semikarba¬ zonu rozpuszcza sie w 270 cm3 wody, do której dodano 27 cm3 kwasu pirogronowego. Roztwór ten ogrzewa sie na lazni wodnej w temperatu¬ rze 75°C, w ciagu 1/2 godziny, odstawia do ostu¬ dzenia i dodaje 150 cm3 eteru, a nastepnie po — 2trochu, mieszajac 162 g kwasnego weglanu po¬ tasowego. Roztwór eterowy dekantcje sie, a warstwe wodna wytrzasa dwukrotnie z ,150 cm3 eteru. Roztwory eterowe zbiera sie, suszy nad siarczanem sodowym i odpedza eter pod próz¬ nia. Otrzymuje sie 31 g 3-formylo-107<3,-dwu- metyloamino- 2' -metylopropylo) - fenotiazyny.Zwiazek ten rozpuszcza sie w 4?^ cm3 etanolu i dodaje do niego roztwór 9 g kwasu maleino¬ wego w 36 cm3 etanolu. Roztwpr oziebia sie i pozostawia na noc na lodzie;/ Nastepnie sa¬ czy sie, przemywa czesc nie^g^uszczona 30 cm3 etanolu, a nastepnie 15 cm8 eteru. Suszy sie pod próznia w temperaturze 20°C i otrzymuje 26,9 g kwasnego ¦ majemianu 3-formylo-10-(3,- dwumetyloamino-2,-mtetylopropylo)-fenotiaizy!ny, o temperaturze topnienia 168—170°C.P r z yic l a d III. Do zawiesiny 9,27 g 3-cyja- no-10-(2,-dwumetyloamiriopropylo) - fenotiazyny w 130 cm8 metanolu dodaje sie roztwór 6,69 g chlorowodorku •semikarbazydu i 5,9 g octanu sodowego w 10 óm8 wody, a nastepnie zawie¬ sine 7 cm3 niklii Raney'a w 20 cm3 wody. Mie¬ szanine miesza sie w temperaturze zwyklej przy zwiekszonym cisnieniu wodoru, odpowiadaja¬ cym okolo 5 cm3 wody. Uwodornienie zostaje zakonczone w przeciagu 50 minut Katalizator odsacza sie, przemywa dwukrot¬ nie 30 cm3 metanolu i zateza roztwór do sucha pod cisnieniem okolo 25 nim Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 cm8 chloroformu i 50 cm3 wody destylowanej, mieszanine alkalizuje sie kwasnym weglanem potasowym, .oddziela war¬ stwe organiczna, a warstwe wodna wytrzasa sie dwukrotnie z 50 cm3 chloroformu. Roztwo¬ ry chloroformowe zbiera sie, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i zateza do su¬ cha pod cisnieniem okolo 25 mm Hg. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z benzenu otrzy¬ muje sie 5 g semikarbazonu S-formylo-lO-^'- dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyny, pod po¬ stacia krystalicznego, zóltego proszku, topnie¬ jacego w temperaturze 192—195°C. 5 g tego semikarbazonu ogrzewa sie w mie¬ szaninie 5 cm8 kwasu pirogronowego i 50 cm3 wody wciagu 35 minut do temperatury 70—75°C.Nastepnie oziebia sie do 15°C, oddziela przez odsaczenie semikarbazon od kwasu pirogronowe¬ go, który wykrystalizowal i przemywa dwukrot¬ nie 10 cm8 wody. Przesacz alkalizuje sie 30 g kwasnego weglanu potasowego, w obecnosci 400 cm8 eteru. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ponownie wstrzasa z 100 cm3 eteru. Roztwory eterowe zbiera sie, przemywa dwukrotnie 100 cm8 wody, nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod cisnieniem 25 mm Hg, nie przekra¬ czajac temperatury masy 25°C.Wyosobniona w ten sposób oleista zasade po- maranczowo-czerwona przeksztalca sie w jej kwasny maleinian przez rozpuszczenie jej w 40 cm3 etanolu i dodanie roztworu 1,6 g kwa¬ su maleinowego w 20 am8 etanolu. Produkt przekrystalizowuje sie i otrzymuje w ten spo¬ sób 3,3 g kwasnego maleinianu S-formylo-lO-^' -dwumetyloamino-propylo)-fenotiazyny pod po¬ stacia krystalicznego, zóltego proszku topnieja¬ cego w temperaturze 180—182°. PL