CS213380B2 - Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes - Google Patents
Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes Download PDFInfo
- Publication number
- CS213380B2 CS213380B2 CS794481A CS448179A CS213380B2 CS 213380 B2 CS213380 B2 CS 213380B2 CS 794481 A CS794481 A CS 794481A CS 448179 A CS448179 A CS 448179A CS 213380 B2 CS213380 B2 CS 213380B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- sodium
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N (2R,7R)-6,10,11-triazatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),9(16),11,13-tetraene Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=NNC3=C1 ZFOZPCILROUMEK-LDYMZIIASA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 sulfonic acid ester compound Chemical class 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Substances [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical compound CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 4
- PDJMKPRMBSMVFX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5h-benzo[f]quinolin-6-one Chemical compound C12=CC=CN=C2CC(=O)C2=C1C=CC=C2N PDJMKPRMBSMVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)methanol Chemical compound C1=CC(C2C=C(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 5
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNBHUUKMORPBQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2CC(=O)C(NC=O)=CC2=N1 Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)C(NC=O)=CC2=N1 CFNBHUUKMORPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100043727 Caenorhabditis elegans syx-2 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100535673 Drosophila melanogaster Syn gene Proteins 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMJKRIDCQEMSA-ODZAUARKSA-N NC=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O Chemical compound NC=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O JOMJKRIDCQEMSA-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXUZLPGZSTBNV-BAOLWLNASA-N [(6aR,10aR)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-indolo[4,3-fg]quinolin-5a-yl]methanol Chemical compound C1([C@H]2CCCN[C@@H]2C2)=CC=CC3=C1C2(CO)C=N3 UKXUZLPGZSTBNV-BAOLWLNASA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid;sodium Chemical compound [Na].CS(O)=O RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N methyl (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RNHDWLRHUJZABX-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011909 oxidative ring-opening Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002863 oxytocic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical class CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny s ergoliniovým kruhovým systémem
mají překvapivou řadu fyslologických účinků. Například mnoho amidů lysergové kyseliny jako je D-8/3-karboxy-6-methyl-9-ergolen mají cenné a unikátní farmakologické vlastnosti. Triviální jméno· „ergolin“ bylo použito pro výše uvedenou strukturu a sloučeniny s 9,10 dvojnou vazbou příbuzné lysergové kyselině jsou nazývány 9-ergoleny spíše než 9,10-didehydroe.rgoliny. Jméno D-ergolin nebo D-8-ergolen nebo D-9-ergolen se používají při pojmenovávání specifických sloučenin. Písmeno. „D“ označuje, že uhlíkový atom v poloze 5 má konfiguraci, jejíž absolutní stereochemie je označována jako R a že atom vodíku je v poloze β nad rovinou kruhového systému. Avšak moderní používané názvosloví má tendenci vypouštět symbol „D“ z toho důvodu, že nově syn2.
tetisované ergoliny nebo ergoleny jsou universálně deriváty přírodních produktů, jako je lysergové kyselina nebo elymoclavin, přičemž všechny mají R sterecchemii „D“ řady a stereochemie na uhlíkovém, atomu v poloze 5 je zachována. Rozumí se, že veškeré sloučeniny nebo skupiny ergolinů nebo ergolenů uvedených v předloženém vynálezu mají také R sterecchemickou konfiguraci at již mají před názvem uvedené označení „D“ nebo ne.
Mezi farmakolcgicky aktivní amidy kyseliny lysergové patří v přírodě se vyskytující oxytoxické alkaloidy (ergocirnin, ergokryptin, ergonovin, ergccristin, ergosin, ergotamln a jiné) syntetické oxytocické sloučeniny, jako je methergin a syntetické halucinogeny, jako je diethylamid kyseliny lysergové nebo LSD. Amidy D-6-meťhyl-8-karboxyergolinu, známé obecně jako dihydroergotové alkaloidy jsou oxytocické činidla nižšího účinku a také nižší toxicity než jsou samotné ergotové alkaloidy. Nedávno bylo Clemensem, Semonským, Meitesem a jejich spolupracovníky nalezeno, že mnohé látky příbuzné ergotovým alkaloidům mají účinek inhibující prolaktin, a jsou také použitelné prc· léčení parkinsonismn. Odkazy zahrnují tyto nové nálezy v oblasti chemie ergolinů a tvoří podklad pro· předložený vynález, ale nutně netvoří dosavadní stav techniky. Jedná se o následující práce: Nagasawa a Mei tes, Proč. Soc. Exp’ťl. Bíol. Med., 135, 469 (1970); Lutterbeck aj., Brit. Med. J„ 228, (24. července 1971); Heuson aj., Europ. J. Cancer, 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968); Nátuře, 221, 666 (1969); Šeda a j., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971); Mantle a Finn, J. Reprod. Ferť., 441; Semonsky a spol., Coll. Czech. Chem. Comm., 36 2200 (1971), 42, 1209 (1977); Schaar a Clemens, Endocr., 90, 285—288 (1972); Clemens a Schaar, Proč. Soc. Exp. Bio!. Med., 139, 659—662 (1972); Bach a Kornfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974); Conodi aj.,
J. Pharm. Pharmac., 25, 409 (1973); Johnson aj., Experentia, 29, 763 (1973); Stone, Brain Research, 72, 1977 (1974), Lieberman aj., J. A. M. A., 238, 2380 (1977); Cassady aj., J. Med. Chem., 17, 300 (1974); Sweeney aj., Con. Res., 35, 106 (1975); Fehr aj., Helv. Chem. Acta, 53, 2197 (1970); Bernardi aj., II Farmaco-Ed. Sci., 30, 789 (1975); a Cassady a Floss, Lloydia, 40, 90 (1977). Nedávno vydané patenty v oblasti ergolinů nebo derivátů lysergoivé kyseliny jsou:
USA patent 3 923 812, USA patent 3 920 664,
USA patent 3 901 894, USA patent 3 929 796,
USA patent 3 944 582, USA patent 3 934 772,
USA patent 3 954 988, USA patent 3 957 785,
USA patent 3 959 288, USA patent 3 966 739,
USA patent 3 968 111, USA patent 4 OOl 242,
USA patent 4 122 177, USA patent 4 075 213,
USA patent 4 075 212, USA patent 3 985 252,
USA patent 3 904 757, USA patent 4 096 265,
USA patent 3 752 888, USA patent 3 752 814,
USA patent 4 110 339, USA patent 4 054 660.
2-azaergoliny a 2-aza-8-(nebo9)-ergoleny nebyly dosud uvedeny.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob -přípravy 2-azaergolinů a 2-aza-8- nebo . 9)-ergolenů obecného vzorce I
kde
R je atom, vodíku, methyl, ethyl nebo n-propyl, tečkovaná čára· znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, a
R1 je COO alkyl nebo alkyl
Z
CO—NH—CH \
CH2OH kde alkyl má 1 až 2 atomy uhlíku nebo OH2X, kde X je SCHs, SO2CH3, ОСНз, Cl, Br, OH, CN, OSOzalkyl (s 1 až 3 atomy uhlíku), —O-tosyl, nebo OSOžfenyl a jejich solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
kde
R a tečkovaná čára mají význam uvedený výše,
R2 je COOalkyl, alkyl /
CO—NH—CH \
CH2OH kde alkyl má 1 až 2 atomy uhlíku nebo CH2X, kde X je SO2CH3, ОСНз, Cl, Br, OH, CN, OSOaalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-tosyl nebo OSO2fenyl, s dusitanem1 v přítomnosti silné minerální kyseliny, načež se provede reakce s redukčním činidlem a případně se provede reakce esterů sulfonové kyseliny sloučeniny obecného vzorce I ve významu substituentu R1 se sodnou solí methylmerkaptenu, methylátu sodného nebo sodné soli methansulfinové kyseliny a získají se sloučeniny vzorce I, kde R1 je zbytek CH2X, kde X je SCH3, ОСНз nebo SO2CH3 a případně se pak provede reakce sloučeniny, kde R1 je CH2X, kde X je OH s thionylchloridem nebo РВгз za vzniku sloučenin vzorce I, kde R1 je СНгХ, kde X je Cl nebo* Br, a případně se dále tento1 produkt nechá reagovat s kyanidem sodným za vzniku sloučenin vzorce I, kde R1 Je CH2X, kde X je CN a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I na sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je COO alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo CH2X, kde X je Cl, Br, OH, OSOaalkyl s· 1 až 3 atomy uhlíku, O-tosyl nebo OSOzfenyl nebo kde R je atom, vodíku, jsou použitelné jako· meziprodukty při přípravě farmakologicky aktivních sloučenin, kde R je methyl, ethyl nebo n-propyl a R1 je substituční
CH2OH
Z
CO—NH—CH \
alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku nebo CHaX, kde X je SCHs, OCH3, SO2CH3 nebo CN.
Soli s kyselinami těchto farmakologicky aktivních sloučenin vzorce I se mají tvořit pouze s netoxickými kyselinami, to je s kyselinami, jejichž anionty nezpůsobují toxicitu preparátu. Soli sloučenin vzorce I s kyselinami zahrnují soli dovezené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíiková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické monokarOoxylové a dlkarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny .a. -alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Tyto farmaceuticky vhodné soli . zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfitý, nitráty, fosfáty, monoihýdrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, -acetáty, ptopionáty, dekanoáty, kapryláty, arkyláty, formiáty, isobutyráty, kuprináty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, furnaráty, maleináty, mandeláty, bu-tin-1,4-dioáty, hhein-l,6-dioáty, benzdáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáťy, methoxybenaoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensuiifonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, ferylbutyráty, citráty, laktáty, /-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, neífalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.
Ve vzorci I výraz „alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku“ zahrnuje methyl a ethyl a výraz „alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku“ zahrnuje n-propyl a isopropyl.
Ve sloučenině vzorce I, kde případně přítomná kruhová dvojná vazba je nasycená, se sloučeniny nazývají 2-azaergoliny. Jestliže Δ8 nebo Δ9 dvojná vazba* je přítomná, kruh je nenasycený, jsou sloučeniny jmenovány jako 2-a.2a-8-ergoleny nebo 2-aža-9-ergoileny.
Je nutno poznamenat, že stereocheimie na třech chirálních centrech, v poloze 5, 8 a 10 je určená, .atom vodíku v poloze 5 je β, případně přítomný atom vodíku v poloze 10 je a a substituční R1 v poloze 8 je také β, jestliže je přítomná 9,10 dvojná vazba. (V 8-i^irgolech je pouze jeden substituent v poloze C8 a je plarárrí, to je v rovině atomů uhlíku 7, 8, 9 .a 10.) Sloučeniny výše uvedeného. vzorce I představuje jeden ze dvou možných trans-spojených stereoisomerů, to je 5/3100-isomer. Stejně tak. substituent v poloze C-8 je vždy β-cis k atomu uhlíku v poloze C-5 a trans k případně přítomnému atomu vodíku v poloze C-10. Stereochemie může být přiřazena vzhledem k tomu, že jak bude uvedeno- níže, sloučeniny vzorce I jsou syntetizovány z ergolinů nebo ergolenů, které jsou buď deriváty lysergové kyseliny (5/31!8^kaaboxy-l-lrgolen), dihydrolysergové kyseliny, (tranl-h,3,10α,8S-karboκyl ergolin) nebo: elymoclavinu (8-hydroxymel thyl-trans-53,10ra,8-ergolen ]. Konfigurace těchto, výchozích materiálů, které nejsou ovlivněny syntetickým postupem, je stanovena a je označena písmenem „D“. Symbol „D“ tak označuje, že atom vodíku v ..poloze 5 je β a atom vodíku v poloze 10 je a.
Systematické pojmenování sloučenin vzorce I je složitější. Například D-6-methyl-83l -(methytthio)methyl-2-azaergo*lin, vzorce I, kde R je CH3, R1 je CHa—S—CHs a nasycený kruh v poloze 8 a 9 se systematicky pojmenovává jako (eaR^/Mransj-á, 6,6a, 7,8!, £1,10,10a-okta:hydro-7-methyl-9-[ (methylthio) methyl ) indazolof 4,3-f ,g ] chinolin. Číslování indazoloi[ 4,3-f,g] chinolinového kruhového systému je uvedeno ve vzorci II
Příklady sloučenin spadajících do rozsahu sloučenin vzorce I jsou
D-6-ethyl-8)β-lnethoxymethylιl-lazargoli:n ooaaát,
D-6-n-prop yl-83- (methylthio·) methyl-2-azaergolin maleinát,
D-6-methyl-8-methylsulfinylmettlyl-2-az·a-8-e.rgolin,
D-6-ethyl-8/3-hydroxxmethyll-!-.-3-9-0^0^ ’ fosfát,
N-(2-hydroxy-l-methyl) ethyl D-6-methyl-2laza-9-ergolen-8S-karbO'xainLid,
N- (2-hydroxy-l-ethyl )ethyl D-6-n-propyl-2-aza-8-ergole.n-8-karboxamid, ethyl D-6-methyl-2-aza-9-eIgolen-8|3-karb0l xylát,
D6-ethyl-8.+lk'Уar(Oimthylιl-.laaargolin,
D-6-n-propyl-8-lhlo'rmethyl-2-aza-8-ergblen tartrát,
D-6-n-methyl-8-p-tosylmeihyl-2-aza-8-ergolen-oxalát apod.
Příprava sloučenin vzorce I zahrnuje základní stupeň převedení indolového kruhového systému ergolinů nebo 8 (nebo 9) ergo213380 lemu na 2-azaergolin nebo 2-aza-8(nebo 9)-ergolen obsahující pyrazolový kruh. Tento reakční sled je znázorněn níže.
Reakční schéma I
Ve výše uvedeném, reakčním schématu substituent R má stejný význam jaký byl uveden níže, a R2 znamená ty substituenty z R1, jak bylo definováno výše, které nejsou náchylné ani к oxidaci ani к redukci hydrogensulfitu. Tak R2 zahrnuje COOalkyl, alkyl /
CO—NH—CH \
CH2OH kde alkyl obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, nebo CH2X, kde X je SO2CH3, ОСНз, Cl, Br, OH, CN, OSOz-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, o-tosyl nebo —OSOzfenyl. HA značí silnou1 minerální kyselinu.
Podle výše uvedeného reakčního schématu· se ergolin, 8-ergolen· nebo 9-ergolen
HN—N (I) obecného, vzorce III oxiduje perkyselinou, jako je jodistan sodný, 'Chlorlstan sodný, bromistan sodný nebo pod. na 6-kéto-7-chiniolinylformamid (IV). Zbytek molekuly včetně substituentů R a R2 není ovlivněn oxidací. Formamid vzorce IV se může hydrolyzovat kyselinou nebo bází .a získá se volný amin vzorce V. Alternativně se výchozí ergolin nebo ergolen vzorce III může přímo lozonizovat na 7-amino-6-ketobenzo[f]chlnolin vzorce V. Tato posledně uvedená reakce se provádí postupem podle Belalattiho aj. Tetrahedroin 33, 1821 (1977) za použití methylesteru dihydrolysergové kyseliny, jakožto substrátu. 6-keto-7-amin vzorce V se pak diazotuje na meziprodukt, 6-keto-7-diazoniolvou sůl vzorce VI. Dlazotace se provádí standardními postupy za použití na213 3 8 0 příklad dusitanu sodného a silné . minerální kyseliny, ·.jako je kyselina chlororod-ková. Se stejným úspěchem se · také ·mohou - · použít terc.butyl- a · -terc.amylnitrity. Díazoniová- sůl vzorce V? se neizoluje a· pak · se redukuje za· · vzniku pyrazolového · · kruhu -a eliminace
6-ketoskupiny. ·· Vhodná redukční · činidla zahrnují · SO?, hydrogensulfity nebo· sulfíty, cín š kyselinou chlorovodíkovou apod. Produktem- . této reakce je 2-azaergolin nebo .2-aza-8-(.nebo· . 9)-ergolen, ve kterých různé substituenty· mají stejný význam· jaký 'byl uveden · výše. · · Azasloučenina vzorce VII se pak může dále převádět na. sloučeninu vzorce I, která; · není .připřavitelná výše uvedeným' . postupem, zejména . 8/3 (methylthiamethylJderiváty ' vzhledem k . tornu, že · skupina . CH3—S—CH2 · nemůže · · být přítomna . během oxidace · perkyselinou nebo · ozónem · a · musí být vytvořena po .otevření kruhu a . provedení cyklizace, jak bylo uvedeno výše. Methylthiomethylskupma může být samozřejmě zavedena náhradou skupiny, kde R2 je substituent, který je stálý při oxidačních postupech, jako je mesyloxymethylskupina.
Výchozí 'materiály uvedeného vzorce III výše jsou buď deriváty lysergové kyseliny (R je methyl, R2 je ethoxykarbonyl a · A9 dvojná vazba) nebo· dihydrolys-ergové kyseliny (R je methyl, R2 je methoxykarbonyl a tečkovaná vazba · v kruhu je nasycená), nebo elymoclavinu (R · je methyl, R2 je hydroxymethyl · a A8 ·· dvojná · vazba). Výchozí · materiály · 'se mohou zpracovávat tak, že vznikají ostatní skupiny, kde R2 jsou ostatní skupiny. Dále · methylsku.pi.na v poloze N-6-· se '·může nahradit · za ethyl nebo· n-propýl podle standardních · postupů.
Dále jsou uvedeny různé transformace skupin· ·v poloze C-8 a N-6, které se ·. mohou převádět . buď před, nebo·, po oxidativním otevření · kruhu a reduktivní cykližací objasněné' · v reakční m schématu I s výše · znázorněno u výjimkou methylthiOmeťhylové skupiny, která se může zavést až · po:- přípravě · 2-azaskupiny. Nejprve použitím- nižších alkylesterů lysergové nebo dihydrolysergové kyseliny, jakožto . výchozích 'materiálů se esterová · skupina · v · poloze · C-8 může redukovat hydridem kovu, jakožto redukčním činidlem, jako 'je lithiumaluminiumbydrld · v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za-· vzniku 8/3-hydro!χymιnthylskupiny. Mohou se také použít i ostatní hydridy kovů včetně lithium· nebo- ' borohydridu sodného s chloridem hlinitým. Vhodným rozpouštědlem je také diethylether. · 8/--ly<lrroxyyτnetlyllkupiiia: se může esterifikovat mesylchloridem, tosylchloridem · · nebo benzensulfonylchloridem a získá ' se 8£-mesylo-xym'ethyl, t-osykoxy methyl nebo benze.nιSulfcnyl·cxyIneihylderiváť. Sulfonátové estery jsou vhodné odstupující skupiny a mohou se snadno nahradit reakcí se sodnou solí · methylnerkaptanu s methylátem · sodným nebo se sodnou solí methansulfinové kyseliny a získají se tak odpovídající mslhylthiomethyl-, methoxymethyl- nebo methylsul·ton.ylm8thyideríváťy. · Alternativně · se hydroxylová skupina · 8/3hyidroxyimethyle:rgolinu nebo · 9-ergolenu může nahradit 4za atom chloru, nebo bromu za . použití thlonylchloridu, PB.rs apod. a získá ·· se odpovídající chlormethyl · nebo· bromma-thylderivát. Tyto halogeny jsou vynikající odstupující skupiny a mc-lhou se snadno- · nahradit . . za. kteroukoli skupinu použitím sodné soli · nebo-kyanidu sodného a získá se odpovídající . kyanomethyl-derivát.·.
6-methylskupi.na přítomná ve · všech běžných výchozích materiálech a· v každém z jejich transformačních produktů se . může odstranit a nahradit za ethylekupinu- nebo' n-propy-skupinu postupem podle USA patentu · č. 3 920 664, příklad 8). Podle tohoto postupu se samotný bromkyan nebo s výhOdou v inertním rozpouštědle · nechá-reagovat například s · D-6-ιmnthyI-88-hydroxymnehyl-9-e^rgolenem· za· vzniku odpovídajícího 6-kyanoderivátu. Vhodná inertní rozpouštědla . ·. pro tu-to J^i^.akci zahrnují chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, methylendichlorid, chlorid · uhličitý · a ethylendichlorid, aromatické uhlovodíky včetně benzenu, toluenu nebo xylenu a polární rozpouštědla, jako· je rimιethylacetanid, dimethylformamid .· a ·· dim-ethyl sulfioxid. · Reakční teplota není · rozhodující <a · pro· reakci se mohou použít teploty od teploty · místnosti · až · do· . teploty varu použitého- •rozpouštědaa.· N-kyanookupina. · se · snadno odstraní redukcí se zinkovým prachem v kyselině octové a připraví se · . tak · sekundární · amiinícká funkční .skupina (NH) . v poloze N-6. · Štěpením. zinkem v kyselině Octové · N-kyanosku-piny se běžně provádí blízko teploty varu použitého rozpouštědla, · 100. · až 120 °C. Štěpení · kyanoskupiny se také může převádět kyselou nebo bazickou · · hydrolýzou. Kromě jiných redukčních činidel se může místo zinku a ·kyseliny · octové používat · Raney nikl a vodík. Alternativně se N-methylskupina.· může odstranit· z 9-e:rg0'1einu reakcí s chlortormiátem·, jako je methylchlorformiát, fenylchi·orfermiáť, benzycchloiríiorrniát, ťгlchiorethyichlerf·ormiáť apod. Získá se tak jako -η^ΐρΓούη^· karbamát, jehož skupina se může štěpit za vzniku požadovaného 6-narseku.ndárního aminu.
Alkylac-e sekundárního aminu· s ethyl- nebo n-prcpylhal^ogsn^idem, tosylátem a jinými činidly s.e může provádět v inertním. ·rozpouštědle, s výhodou v polárním- rozpouštědle,, jako je dimethylacetamid, dimethylformamid, acetoniťr·ii, nitromethan iaj. ' při' . teplotě od 20 do· 50 cc. Vhodné báze, které mohou být přítomné v reakční směsi jako činidla odstraňující kyseliny zahrnují anorganické báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenubličítan sodný, · . hydroxid sodný a ostatní, jakož i organické · báze, jako · jsou terciární aminy, zejména . ké terciární aminy, jako je pyridin.
Alternativně sekundární amin . připravený deimethylací v poloze N-6 se může acylovat v přítomnosti terciárního aminu při teplotě místnosti reakcí s acetylchloridero neboi proamidu. Redukcí amidu v poloze N-6 (ai případně současně esterové skupiny v poloze C-8, jako· v methylesteru dlhydroilysergové kyseliny), hydrldem kovu, jakožto redukčním činidlem, jako například lithiumaluiminiúm.hydride.m v tetrahydrofuranu. při teplotě místnosti se získá odpovídající D-6-ethyl (nebo n-propyl)-8/3-hydroxymethylergolin. Jestliže je přítomna v poloze C-8 skupina, která může reagovat s redukčním činidlem .nežádoucím způsobem, může se zavést chránící skupina.
Výše uvedené ergolinové sloučeniny se mohou připravit z elymoclavinu, jakož i z dihydrolysergové kyseliny redukcí Δ8-dvojné vazby a získá se D-6-methyl-8/3-hydr.oxymethylergolin. Stejný sled reakcí pro zavedení ostatních skupin zahrnuje náhradu methylskupiny v poloze N-6 za ethyl nebo n-propylskupinu, načež se provede náhrada hyd.roxymethylové skupiny v poloze C-8 za methoxymethylskupinu, methylsulfonylmethyl nebo méthylmerkaptomethyl pres meziprodukt, mesýlát jak bylo popsáno výše.
Při provádění transformací v poloze C-8 se vychází z elymoclavinu. Vzhledem к tomu, že hydroxyl hydroxymethylové skupiny je allylický hydroxyl, náhrada za chlor je dostupným postupem a allylický chlor se snadno nahradí za kyanoskupinu, methoxyskupinu, methylsulfonyl nebo· methylmerkaptoskupinu a získají se sloučeniny vzorce I s AMvojnou vazbou, kde R1 je СНгХ а X je SCH3, ОСНз, CN nebo SO2CH3. S výhodou se používá směs trifenylfosfinu a CCU jako chlorační činidlo· pro allylický hydroxyl v elymoclavinu nebo 2-a'zaeIymoclavinu. Rovněž tak se mohou použít jiná chlorační činidla, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovicdíková, hydrochlorid diéthylétheru, halogenid fosforitý nebo POC13, přičemž se musí brát zřetel na příliš silná činidla, aby nevznikly nežádoucí vedlejší produkty.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava D-6-n-propyl-8/3-methoxymethyl-2-azaergolinu
1,9 g methansulfonátu D-6-n-pro.pyl-8/3-methoxymethylergalinu se rozpustí v 50 ml methanolu a 50 ml vody. Tento roztok se přidá к roztoku Obsahujícímu 2,14 g jodistanu sodného v 200 ml vody. Reakční směs se míchá 2,25 hcdiny, načež po zředění vodným' roztokem hydrogenuhličitanu sodného se získaný alkalický roztok extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným1 roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením chlorfarmu ve vakuu se získá odpa- rek sestávající z N-{l,2a,3,4,4a,5,6,10btf-Oiktahydr 0-2/3- (methoxymethyl} -6-oxo-4-n-propylbenzoj f ] chino<lin-7-yljformamidu vzniklého výše uvedenou reakcí. Sloučenina se vyčistí chroinatografií na 35 g florisilu za použití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 1—2 % methanoíu jakožto elučního činidla. Frakce, které podle chromiatografie na tenké vrstvě obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ze spojených frakcí ve vakuu. Požadovaný benzochinolin připravený výše uvedeným způsobem se převede na maleinát rozpuštěním· volné báze v etheru a přidáním ethericikého roztoku malelnové kyseliny. Krystalizací soli ze směsi methanciu a etheru se získá 1,10 g N-{l,2a,3,4,4a,5,6,lObaÍ-oktahydr'0,-2/3- (methoxymethyl) -6-oxo-4-n-propylbenzo [ f ] chl.nolin-7-yljf ormamiid maleátu teploty tání 172 až 173 °C.
Analýza:
vypočteno:
61,87 O/o C, 6,77 0/0 H, 6,27 % N, nalezeno:
61,62 % C, 6,91 % H, 6,21 % N.
840 mg výše uvedené maleinové soli se rozpustí ve 100 .ml methanoíu, ke kterému se přidá 100 ml ΙΟθ/ο vodného roztoku hydroxidu sodného. Hydrolytická směs, se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se zředí vodou. Alkalický roztok se několikrát extrahuje chlonoifdr.mein a chloroformové extrakty se spojí. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením chloroformu se získá 0,62 g 2/3-(methcxymethyl)-4-n-propyl-6-oxoi-7-amino-l,2a,3,4,4a,5,6,10ba-oiktahydro-benzoff jchinolinu a odparek se překrystaluje z methanoíu a taje při 81 až 88 °C.
Krystalický aminoketon (2 mimoly) se rozpustí ve směsi 10 m.l vody a 10 ml 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na teplotu 0 až 5°C. К tomuto roztoku se přikápe roztok 150 mg dusitanu sodného a 5 .ml vody. Diazotační roztok se pak přlkape к 50 ml 7 % vodné kyseliny siřičité nasycené kysličníkem siřičitým· a během tohoto přidávání se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5°C. Reakční směsí se také během reakce probublává kysličník siřičitý. Reakční směs se ponechá 16,5 hodiny při teplotě místnosti a po této době se zalkalizuje vodným koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Alkalický roztok se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organické extrakty se oddělí a spojí. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným, roztokem, chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z D-6-n-propýl-8/S-methoxymiethyl-2-azaergolinu. Chloroformový roz213380 tok odparku se chronMtografue· na 30 g florisilu za použití chloroformu, obsahujícího zvyšující se množství · (2 až 3 % j methanolu, j.akožto· elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují požadovaný 2-azaergolin se spojí a získá se 560 mg D-6-n-propyl-8j3methoxymethyl-2-azaergolinu tající při 256 až 258 °C za rozkladu. Odpovídající mesylát taje při 257 až 259 °C (rozklad) po krystalizaci ze směsi etheru a methanolu.
Analýza.:
vypočteno:
57,70 % C, 7,39 % H, 10,62 0/, N, 8,11 % S, nalezeno:
57,61 % C, 7,23 % H, 10,46 0/0 N, 8,09 % S.
Výše uvedeným postupem se me-thylester lysergové kyseliny oxiduje jodistaneim- sodným za vzniku odpovídajícího 24-miethoxykarbonyl-4-methy--6-oxo-7-form-.ainiido-2,3,4,4a,5,6-hex-ahydrobenzo[ f ] chiniolinu·. Sloučenina taje nad 300 °C po rekrystalizaci z methanolu a její infračervené spektrum a ostatní fyzikální měření jsou v souhlase s očekávanou strukturou. Hydrolýzou se odštěpí formylová skupina a diazoltací a redukcí diat-raniové soli kyselinou siřičitou se získá D-6-methyl-84-methoxyka.rbonyl-2-aza-9-ergolen.
Obdobně oxidací ergonovin. mal-einá-u se získá N-(2-hydroxy-l-methylethyl )-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-4-n-pr'opyl-6-oxo-lfoOTmamidobenzoi[ f ] chmιolin-2C-y1-karbox·amid. Odštěpením formylové skupiny, následující diazoiací takto vzniklého aminu a redukcí diazoniové soli kyselinou siřičitou .se získá N- (2-hydroxy-l-methylethyl J-b-n-propyl-ž-a'za-9-e;rgo]enyl-8<Syllkarboixamid.
Příklad 2
Příprava 2-aizaetymιociavinu (také pojmenovaného D-6-IУethyl-8(3-hydroxymethyl-2-aza-8-er.golen.)
Postupem podle příkladu 1 se 2,1 g methansulfonátu elymoclav-inu a 50 ml vody přidá k roztoku 2,6 g jodistanu sodného · v 2C-0 ml vody. Tento produkt se izoluje .a· čistí postupem podle příkladu 1 včetně použití posledního stupně, chromat<®raffe izolovaného surového · produktu nia florisilu za· použití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 2 až 5 % .met^h^an^ohi: jakožto elučního činidla. C-hromatografické frakce obsahující 3,4,4a,5,6,1Cb2-hexahydoo-2-.hydroxymethyl-4-πl·ethy--6-oxo-7-formamido[ f ] chinolin vzniklý výše uvedenou reakcí se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. KrystiaHZ'a'Cí odparku se získá po krystalizaci ze směsi etheru s malým· množstvím metha.nolu 3,4,'^ía,!^,(^,:^C^i^r^--^(^:^<ahydro-2-hydi^ox^ymethyl-4-methyl-6-oxo-7-for.mam-dobenzot [fjchinolin· teploty tání 142 až 144 CC za rozkiadu.
Analýza:
vypočteno:
67,12 % C, 6,34 0/0 H, 9,78 % N, nalezeno:
66,91 % C, 6,27 ·% H, 9,64 '% N.
Postupem podle příkladu 1 se 1 g. výše připraveného foImamidodtrivátu rozpustí v 50 ml methanolu, ke kterému se přidá 50 ml 10 0/0 vodného hydroxidu sodného. 7-aminosloučenina vzniklá výše uvedenou hydr-olýzou se izoluje postupem podle příkladu 1. Výtěžek 0,70 g. Amlnosloučenina (3,4,4a,5,6,1Cba-heχ.ahydro-2-hydroyymethyl-6-oxo-7-amii-O'-4--nethylbenzo[f jchn-OHin se rozpustí v 20 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se ochladí v lázni s ledem. K tomuto· roztoku se přikape 190· mg dusitanu· sodného v 5 ml vody. Vzniklý roztok obsahující 7-diazoniumchlorid vytvořený výše uvedenou reakcí1 se pomalu přidá k roztoku 50 ml 7 N kyseliny siřičité nasycené kysličníkem siřičitým při ·0 až 5 °C. Během přidávání a 15 minut po něm· se reakční směsí probublává kysličník siřičitý. Reakční směs se udržuje přes noc při teplotě místnosti a zalkalizuje se 14 N vodným roztokem hydroxidu amonného. 2-aza-e-yjmocl.avin vzniklý výše uvedenou, reakcí se extrahuje několika dávkami směsi chlorofor-isopropanol. Extrakty se spojí, proimyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vyouší. Odpařením rozpoušt&Ua· se získá odparek obsahující 2-azaetyIУCClavin, který se čistí chIomato»gIafií na 30 g florisilu za- použití chloroformu se zvyšujícím se množstvím· (2 až 10 %) methanolu. Frakce, které podle chro:ma.tografie na tenké vrstvě obsahují požadovaný 2-aza-elymoclavin se spojí. HydrochloIidová sůl se připraví rozpuštěním volné báze v ethanolu a přidáním ekvivalentu tthanolické kyseliny chlorovodíkové. Takto připravený 2-azaelymoclavin hydrochlorid taje při teplotě kolem 280 °C za rozkladu.
Analýza:
vypočteno:
61,75 % C, 6,2 o/o H, 14,40 % N, 12,15 0/0 Cl, nalezeno:
61,59 %C, 6,19 o/0 H, 14,20 % N, 11,97 % Cl.
a-azaelymoc lavin připravený tímto způsobem se může převést na- aktivní sloučeninu reakcí hydroxymethylové funkční skupiny s thio<nylchlo^г·ideyl v pyridinu a získá se tak D-6uyethy-lt-yh1oгmethyl-2-aza-8-zrgoilen.. Reakcí takto vzniklého chloridu se sodnou solí methylmerkaptanu, s methylátem sodným- nebo kyanidem sodným se získá odpo213380 vídající sloučenina obecného vzorce I výše, kde R je methyl a R1 je
СНз—S—CHa, СНз—O—CHž nebo CN—CH2.
P ř í к 1 a dO 3
Příprava D-8-methyl-8/3-methylthiomethyl-2-azaergollnu g D-6-methyl-8-miesyloxymethylergolinu (připravený postupem uvedeným v příkladu 6, USA patentu 3 920 664] a 0,2 ml methansulfonové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu. Tento roztok se přidá к roztoku obsahujícímu 1,3 g jodistanu sodného v 100 ml vody. Oxidační směs se míchá 2,75 hodiny při teplotě místnosti a pc· této) době se zředí nasyceným vodným roztokem hydroganuhličitanu sodného. Alkalická směs se několikrát extrahuje chloroformem a chloroformové extrakty se spojí. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným- roztokem chloridu sodného, a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek obsahující N-[l,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahydro-2(3- (mesyloxymethyl ] -6-oxo-4-mi9thylbenzo[f]chinolin-7-yl}foir,mamid vzniklý výše uvedenou reakcí. Sloučenina se čistí chromatografií na 35 g florisilu za polužití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství (1 až 5 °/o] methanolu jakožto elučníhoi Činidla. Frakce, které obsahují podle chromatografie na tenké vrstvě požadovanou sloučeninu se spojí a rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu. N-{l,2,3,4,4a,5,6,lOb*-oktahydro-20- (mesyloxymethyl ] -4-methy l-6-oxobenzo[ f jchinolln-7-yl]for.mamild se krystaluje z etheru, a taje při 145 až 146 °C.
Analýza: vypočteno:
55,72 % C, 6,05 % H, 7,64 0/0 N, 8,75 % S, nďibs Ζ6Π10 *
55,78 ’θ/ο C, 6,16 % H, 7,46 0/0 N, 8, 72 % S.
815 g N-{l,2,3,4,4a,5,6,10bx-oktahydrO'-2|3-(mesyloxymethyl} -4-methyl-6-oixoibenzo[ f ] chinolin:-7-yl}f ormamidu se suspenduje v 50 ml methanolu. К této suspenzi se přidá 10 % vědného hydroxidu sodného. Hydrolytická směs se míchá při teplotě místnosti v .atmosféře dusíku 1,75 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a zředěná směs se několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením chloroformu se získá 650 mg 2/3-mesylOxymathýl-4-methyl-6-oxo-7-amino-l,2,3,4,4a,5,6,10ba-okta'hydrobenzo[ f ] chinolinu. Sloučenina se překrystaluje z etheru a taje při 139 až 140 °C.
Analýza:
vypočteno:
56,79 % C, 6,55 0/0 H, 8,28 % N, 9,47 % S, nalezeno:
56,74 % C, 6,44 % H, 8,12 % N, 9,21 0/0 S.
2,6 g 2(3-[.mesyloxymethyl)-4-methyl-6-£K<o-7-amtao-l,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahydrobenzo[f] chinolinu se rozpustí ve· směsi 25 ml vody a 25 ml 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se ochladí v .lázni s ledem. К tomuto roztoku se přikape 570 mg dusitanu sodného v 15 ml vody. Pó skončení přidávání dusitanu sodného: se 'vzniklý roztok po částech rychle přidává к 125 ml 7% vodné kyseliny siřičité nasycené kysličníkem. siřičitým při teplotě v rozmezí 5 až 7°C. Reakční směsí se probublává kysličník siřičitý a pak ještě dalších 15 minut. Reakční směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, načež se nalije na led. Kyselý roztok se zalkalizuje 10o/0 vodným roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá alkalická směs se několikrát extrahuje směsí rozpouštědel chionoform-isopropanol. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá po· krystalizaci z methanolu D-6-methyl-8/3-mesyloxymethyl-2-azaergole.n teploty tání 183 až 185 °C za rozkladu.
Analýza:
vypočteno:
57,29 % C, 6,31'% H, 12,53 % N, 9,56 % S, nalezeno:
57,35 О/, C, 6,33 % H, 12,25 % N, 9,35 % S.
1,5 g methylmerkaptanu· se rozpustí v 100 ml dimethylformamidu a roztok se ochladí v lázni s ledem. Po- částech se pak přidá 1,5 g hydridu sodného ve formě 50 °/o suspenze v minerálním oleji. Po skončení přidávání hydridu sodného se přikape roztok 1 g D-6-methyl-8|í-mesyl'methyl-2-azaergoliiniu v 50 m.l dimethylformamidu. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1,75 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí vodou a vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se oddělí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem· chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá D-6-methyl-&,d-(methylthioimethyl)-2-azaergolin vzniklý výše uvedenou reakcí. Sloučenina se čistí chroimatografií na florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 0 až 3 °/o methanolu jakožto ©lučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují požadovanou sloučeninu, se spojí a rozpouštědlo se cdpaří. Vzniklý odparek obsahující vyčištěný D-6-methýl-8|S-(methylthioimethyl)-2-azaergolin taje při 218 až 221°
Celsia za rozkladu. Volná báze se suspenduje v 10 ml horkého methanolu, a 0,15 ml methansulfoniové kyseliny a pak se přidá 5 ml methanolu. Směs se zahřívá až do vzniku roztoku. Roztok se pak nechá vychladnout na teplotu místnosti. D-6-methyl-8//(methylthiomet-hyl) -S-azaegolin-metlmusulfonát taje při 290cC za rozkladu (90 % výtěžek).
Analýza:
vypočteno:
53,24 % C, 6,57 0/0 H, 10,96 % N, 16,72 % S, nalezeno:
53,44 % C, 6,59 % H, 10,68 % N, 16,66 0/0 S.
Jak bylo' uvedeno· výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné ja^k^<^> neuro.llpttcká činidla. Tato -aktivita byla prokázána schopností sloučenin, blokovat syndrom u myší, který se charakterizuje výbušným skákáním vyvolaným po- aplikaci D-amphe taminu a L-DOPA. Podle tohoto' postupu se myyím injikuje· D-amphetamih intraperitoneálním způsobem, v dávce 3 imig/kg. Po 15 minutách se podkožně injikuje· chlorid sodný a pak intraperitoneálně L-DOPA v množství 300 mg/kg. Deset minut po injekci L-DOPA se počítá počet skoků' po· 'dobu' 30 minut. Při testování preparátu na neuroleptický účinek se testovaná sloučenina injukuje místo chloridu sodného výše uvedeným způsobem, a· to v různých dávkách. Následující tabulka objasňuje výsledky ' stanovení schopnosti sloučenin vzorce I blokovat stereotypní skákání. V tabulce vie sloupci 1 je uveden název sloučeniny, ve sloupci 2 dávka, ve sloupci 3 celkový počet skoků, ve sloupci 4 průměrný počet skoků na myš ± ± standardní odchylka a ve sloupci 5 procenta inhibice skoků.
Známý neuroleptický preparát, haloperidol ve stejném testu dává 70 % inhibice skoků při 'dávce 0,3 mg/kg a 82 o/0 inhibice v dávce 1 mg/kg.
TABULKA
| název sloučeniny | dávka iv mg/kg | počet skoků | průměr 'skoků na myš ± std. odchylka | ;%· inhibice |
| D-6-rnethyl-8^- (methylthio- | kontrola | 9 821 | 818 ± 153 | 47,9 · |
| methy-1) -2-.azaergoli.nimethan- | 3 | 5 113 | 426 ± 117 | |
| sulfonát | kontrola | 12 099 | 1008 ± 232 | 44,6 |
| 10' | 6 096 | 508 ± 191 |
Při použití sloučenin vzorce I jakožto neuroleptických činidel se ergtílin, 8-ergolen nebo 9-ergolen nebo jejich soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami aplikuje například orálně. Při parenterální aplikaci se injekce s výhodou aplikují podkožně za použití příslušných farmaceutických formulací. Stejně účinné jsou ostatní způsoby parenterální aplikace, jako je intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenosní apli kace. Zejména při intravenosní nebo' intramuskulární ap.ltkaci se mohou použít ve vodě rozpustné farmaceuticky vhodné soli. Pro orální aplikaci se mohou použít sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli, mohou se také mísit se standardní farmaceutickou přísadou a plnit do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo 1isoyat do tablet.
Claims (5)
1. Zzůůob přípravy 2-aaae.rgollnů a 2-aaa -8-(nebo 9)-ergolenů obecného vzorce' I kde
R je aιbc^УΊ' vodíku, methyl, ethyd nebo n-propyl,
R1 je COOalkyl, alkyl
Z CO—NH—CH ,
CH2OH kde alkyl obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu CHžX, kde X je SCH3, SO2CH3, OCH3, Cl, Br, OH, CN, OSOaalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-tosyl nebo OSOtíenyl a kde tečkovaná čára značí případně přítomnou dvojnou vazbu a jejich solí s kyselinami, který se vyznačuje 'tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce· V kde
R a tečkovaná čára mají význam uvedený výše,
R2 je COOalkyl, alkyl
Z
CO—NH—CH .
\
CH2OH kde alkyl má 1 až 2 atomy uhlíku nebo CHžX, kde X je SO2CH3, ОСНз, Cl, Br, OH, CN, OSOzalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-tosyl nebo OSO2fenyl, s dusitanem v přítomnosti silné minerální kyseliny, načež se provede reakce s redukčním činidlem a1 případně se provede reakce esterů sulfonové kyseliny sloučeniny obecného vzorce I ve významu substituentu R1 se sodnou solí methylmerkaptami, methylátu sodného, nebo sodné soli methansulfinové kyseliny a získají se sloučeniny vzorce I, kde R1 je zbytek CH2X, kde X je SCH3, ОСНз nebo SO2CH3 a případně se pak provede reakce sloučeniny, kde R1 je CH2X, kde X je OH s thioinylchlorideim nebo РВгз za vzniku sloučenin vzorce I, kde R1 je CH2X, kde X je Cl nebo Br, a případně se dále tento produkt nechá reagovat s kyanidem sodným za vzniku sloučenin. vzorce I, kde R1 je CH2X, kde X je CN a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I na sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-'6-n-p.ropy.l-8/3-methoixymethyl-2-azaergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2/3-methoixymethyl-4-n-propyl-6-oxo-7-amino-l,2a,3,4,4a,5,6,10ba-oktahydrobenzio[ f jchinolin s dusitanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou, načež se provede reakce s kyselinou siřičitou nasycenou kysličníkem siřičitým.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-6-methyl-8/3-m.ethoxykarbonyl-2-aza-9-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2/3-methoxykiarboinyl-4-methyl-6-oxo-7-aminio-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f ] chino- lin s dusitanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou, načež se provede reakce s kyselinou siřičitou nasycenou kysličníkem siřičitým.
4. Způsob podle bodu 1 pro· přípravu D-6-methyl-8/3-hydroxymethyl-2-aza-8-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 3,4,4a,5,6,10ba-hexahydrio-2-hydroxymethyl-6-'Oxo-7-amino-4-methy lbenzof f ] chinoilin s dusitanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou, načež se provede reakce s kyselinou siřičitou nasycenou kysličníkem siřičitým.
5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-6-m.ethyl-8(3-miethylthlomethyl-2-azaergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 2/3-mesyloxym.ethyl-4-methyl-6-oxo-7-amino-l,2a,3,4,4a,5,6,10ba-oktahydrobenzo[f jchinolin s dusitanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou, načež se provede reakce s kyselinou siřičitou a kysličníkem siřičitým a pak reakce s methylmerkaptanem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/021,055 US4201862A (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS213380B2 true CS213380B2 (en) | 1982-04-09 |
Family
ID=21802089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794481A CS213380B2 (en) | 1979-03-16 | 1979-06-28 | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201862A (cs) |
| EP (1) | EP0016274B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55124782A (cs) |
| AR (1) | AR222178A1 (cs) |
| AT (1) | AT371465B (cs) |
| AU (1) | AU528075B2 (cs) |
| BE (1) | BE877263A (cs) |
| CA (2) | CA1107275A (cs) |
| CH (1) | CH641803A5 (cs) |
| CS (1) | CS213380B2 (cs) |
| DD (1) | DD144671A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964803D1 (cs) |
| DK (1) | DK268379A (cs) |
| EG (1) | EG14250A (cs) |
| ES (1) | ES8202341A1 (cs) |
| FI (1) | FI66381C (cs) |
| FR (1) | FR2451375A1 (cs) |
| GB (1) | GB2044247B (cs) |
| GR (1) | GR72397B (cs) |
| HU (1) | HU181678B (cs) |
| IE (1) | IE48360B1 (cs) |
| IL (1) | IL57667A (cs) |
| LU (1) | LU81437A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190832A (cs) |
| PH (1) | PH15302A (cs) |
| PL (1) | PL128622B1 (cs) |
| PT (1) | PT69832A (cs) |
| RO (1) | RO76166A (cs) |
| SU (1) | SU1005662A3 (cs) |
| YU (1) | YU154679A (cs) |
| ZA (1) | ZA793246B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| JPH02111285U (cs) * | 1989-02-27 | 1990-09-05 | ||
| JPH0625197U (ja) * | 1992-01-14 | 1994-04-05 | 森下株式会社 | 網製輸送袋 |
-
1979
- 1979-03-16 US US06/021,055 patent/US4201862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-26 NZ NZ190832A patent/NZ190832A/xx unknown
- 1979-06-26 AU AU48413/79A patent/AU528075B2/en not_active Ceased
- 1979-06-26 HU HU79EI861A patent/HU181678B/hu unknown
- 1979-06-26 IL IL57667A patent/IL57667A/xx unknown
- 1979-06-26 BE BE1/9434A patent/BE877263A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-26 DK DK268379A patent/DK268379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 FR FR7916420A patent/FR2451375A1/fr active Granted
- 1979-06-27 PT PT69832A patent/PT69832A/pt unknown
- 1979-06-27 LU LU81437A patent/LU81437A1/xx unknown
- 1979-06-27 RO RO7997971A patent/RO76166A/ro unknown
- 1979-06-27 PH PH22703A patent/PH15302A/en unknown
- 1979-06-27 CA CA330,695A patent/CA1107275A/en not_active Expired
- 1979-06-28 FI FI792044A patent/FI66381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 YU YU01546/79A patent/YU154679A/xx unknown
- 1979-06-28 CS CS794481A patent/CS213380B2/cs unknown
- 1979-06-28 SU SU792786204A patent/SU1005662A3/ru active
- 1979-06-28 CH CH605979A patent/CH641803A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 JP JP8340879A patent/JPS55124782A/ja active Granted
- 1979-06-28 GR GR59462A patent/GR72397B/el unknown
- 1979-06-28 EP EP79301249A patent/EP0016274B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922529A patent/GB2044247B/en not_active Expired
- 1979-06-28 DE DE7979301249T patent/DE2964803D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 AT AT0452379A patent/AT371465B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 ZA ZA793246A patent/ZA793246B/xx unknown
- 1979-06-29 DD DD79213991A patent/DD144671A5/de unknown
- 1979-06-29 ES ES482092A patent/ES8202341A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 AR AR277116A patent/AR222178A1/es active
- 1979-06-29 PL PL1979216720A patent/PL128622B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1212/79A patent/IE48360B1/en unknown
-
1980
- 1980-02-13 EG EG84/80A patent/EG14250A/xx active
-
1982
- 1982-08-18 CA CA000409720A patent/CA1142176B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4166182A (en) | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| US4202979A (en) | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| EP0026671B1 (en) | Novel ergoline derivatives, compositions containing them, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| CS213380B2 (en) | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes | |
| US4180582A (en) | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome | |
| US4075212A (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR830000604B1 (ko) | 2-아자에르골린류 및 2-아자-8-(또는 9)-에르골린류의 제조방법 | |
| US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| NZ199004A (en) | 6-oxo-1,2,3,4, 4a 5,6,10b -octahydrobenzo-(f)quinoline-7-yldiazonium salts | |
| US4075213A (en) | 8-Aryl-9-ergolenes | |
| JPH0240044B2 (ja) | Paakinsonshokogunchiryozai | |
| KR810002024B1 (ko) | 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| CS245790B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| CZ60191A3 (en) | Process for preparing 2-substituted ergolines |