Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-azaergolin i 2-aza-8- lub 9-ergolenów.Zwiazki zawierajace pierscieniowy uklad ergoliny o wzorze 1 wykazuja szereg zaskakujacych wlasciwosci farmakologicznych. Np. ziele amidów kwasu lizergowego, czyli D-8 /J-karboksy-6- metylo-9-ergolenu, posiada cenne i unikalne wlasciwosci farmakologiczne. Pospolita nazwe „ergo- lina" nosza zwiazki o strukturze przedstawionej wzorem 1, natomiast pochodna kwasu lizergowego z podwójnym wiazaniem w pozycji 9,10 nazywa sie raczej 9-ergolenami niz 9,10- dwudehydroergolinami. Okreslenie D-ergolina lub D-8-ergolen albo D-9-ergolen stosowane jest w opisie w nazewnictwie poszczególnych zwiazków. Symbol „D" oznacza, ze bezwzgledna konfigu¬ racja stereochemiczna przy atomie wegla w pozycji 5 jest konfiguracja R a atom wodoru znajduje sie ponad plaszczyzna ukladu pierscieni, co okresla sie symbolem /J.Wspólczesne nazewnictwo wykazuje tendencje do opuszczania symbolu „D", jako ze nowe syntetyczne ergoliny lub ergoleny sa pochodnymi produktów naturalnych, takich jak kwas lizer- gowy lub elimoklawina, które wszystkie maja konfiguracje R, czyli sa izomerami D, i ta konfigura¬ cja przy atomie wegla w pozycji 5 zostaje zachowana. Jest wiec zrozumiale, ze wszystkie opisywane zwiazki lub grupy zwiazków ergolinowych lub ergolenowych maja równiez konfiguracje R, nie¬ zaleznie od tego, czy w ich nazwie systematycznej lub rodzajowej znajduje sie symbol „D".Do aktywnych farmakologicznie amidów kwasu lizergowego naleza naturalne alkaloidy wplywajace na skurcze macicy (ergokornina, ergokryptyna, ergonowina, ergokrystyna, ergozyna, ergotamina i inne), syntetyczne czynniki pobudzajace skurcze macicy, takie jak metargina i syntetyczne zwiazki halucynogenne, takie jak dwuetyloamid kwasu lizergowego lub LSD. Amidy D-6-metylo-8-karboksyergoliny, znane jako dwuwodoropochodne alkaloidów sporyszu, sa srod¬ kami pobudzajacymi skurcze macicy o mniejszej mocy i mniejszej toksycznosci od samych alkaloi¬ dów sporyszu. Ostatnio,Clemens, Semonsky, Meites i ich rózni wspólpracownicy stwierdzili, ze wiele leków pokrewnych alkaloidom sporyszu wykazuje równiez dzialanie hamujace prolaktyne i uzytecznosc w leczeniu choroby Parkinsona. Ponizej wymieniono szereg odnosników dotyczacych nowych odkryc w dziedzinie chemii ergoliny, które stanowia tlo wynalazku, ale nie sa bezwzglednie zwiazane ze stanem techniki. Naleza do nich m. in.: Nagasawa i Meites, Proc. Soc. ExpYl. Biol.Vkd., 135,469(1970); Luuerbeck"i wsp., Brit. Med. J., 228, (24lipca 1970); Heuson i wsp., Europ.2 128 622 J.Caticer, 35.3, (1970); Coli. Czech. Chem. Commun, 33,577(1968); Nature, 221,666(1969); Seda i wsp., J. Reprod. Part., 24, 263 (1971); Mantle i Finn, ibidem, 441,: Semonsky i wsp., Coli. Czech.Chem. Comm., 36 2200 (1971) i 42, 1209 (1977); Schaar i Clemens, Endocr., 90, 285-8 (1972); Clemens i Schaar, Prod. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-662 (1972); Bach i Kornfeld. Tetrahedron Letlers, 3225 (1974); Conodi i wsp., J. Pharm. Pharmac, 25, 409 (1973); Johnson i wsp., Experien- tia, 29,763 (1973); Stone, Brain Research, 72, 1977 (1974); Liberman i wsp., J. A. M. A., 238, 2380 (1977); Cassady i wsp., J. Med. Chem., 17, 300 (1974); Sweeney i wsp., Con. Res., 35, 106(1975); Felu i wsp., Helv. Chem. Acta, 53,2197 (1970); B-ernardi i wsp., II Farmaco, Ed. Sci., 30,789 (1975) oraz Cassady i Floss, Lloydia, 40, 90 (1977). W dziedzinie chemii ergolin i pochodnych kwasu lizergowego wydano ostatnio nastepujace patenty St. Zjedn. Ameryki: opis patentowy nr nr3923812, 3920664, 3901894, 3929 796, 3944 582, 3954988, 3957785, 3959 288, 3966 739, 3968 111, 4001242, 4 122 177, 4075213, 4075212, 3904 757, 4096265, 3 752888, 3752814, 4110339,4054660. 2-azaergoliny i 2-aza-8- lub 9-ergoleny sa zwiazkami dotychczas nieopisanymi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 2-azaergoliny i 2-aza-8- lub 9-ergoleny o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa, przerywana linia oznacza wiazanie podwójne ewentualnie obecne w pozycji 8 lub 9, a R oznacza grupe o wzorze -CH2Y, w którym X oznacza grupe o wzorze -SCH3, -OCH3, lub -OH, a takze addycyjne sole z kwasami powyzszych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe o wzorze -SO2CH3, -OCH3, lub -OH, poddaje sie reakcji z azotynem sodowym w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, takiego jak HC1, a nastepnie reakcji ze srodkiem redukujacym, takim jak kwas siarkowy nasycony dwutlenkiem siarki, po czym w przypadku, gdy w powstalym zwiazku w pozycji 8 znajduje sie grupa o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe -SO2CH3, zwiazek len poddaje sie reakcji z merkaptanem metylowym.Zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe -OH, sa przede wszystkim przydatne jako pólprodukty do wytwarzania takich farmakologicznie aktywnych zwiazków, w których R1 oznacza grupe o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe -SO2CH3 lub-OCH3.Addycyjne sole kwasowe farmakologicznie aktywnych zwiazków o wzorze 2 powinny byc wytwarzane tylko z nietoksycznymi kwasami, to znaczy kwasami, których aniony nie wplywaja na toksycznosc leku. Do addycyjnych soli kwasowych zwiazków o wzorze 2 naleza sole nietoksycz¬ nych kwasów nieorganicznych, takich jak chlorowodór, kwas azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodór, jodowodór, kwas azotowy, a takze sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi, takimi jak jedno- i dwukarboksylowe kwasy alifatyczne, kwasy fenyloalkanokarboksylowe, hydro- ksyalkanokarboksylowe, hydroksyalkanodwukarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.Do takich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli z kwasami naleza takie jak siarczan, pirofciarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, pirofosforanjednowo- dorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, enantan, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, etynodwukarboksylan-1,2, butynodwukarboksylan-1,4, benzoesan, chlorobenzoesan. metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, tereftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaslan, cytry¬ nian, mlecza, /3-hydroksymaslan, glikolan, jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftalenosulfonian-1, naftalenosulfonian-2, i podobne.Jesli w zwiazku o wzorze 2 wszystkie wiazania sa nasycone, to zwiazki takie nosza nazwe 2-azaergolin. Jesli natomiast obecne jest podwójne wiazanie A8 lub A9 i pierscien tym samym jest nienasycony, to zwiazki nazywane sa 2-aza-8-ergolenami lub 2-aza-9-ergolenami.Nalezy zwrócic uwage, ze omawiane zwiazki maja okreslona konfiguracje przy trzech chiral- nych centrach, to znaczy przy atomach wegla w pozycjach 5, 8 i 10, i atom wodoru w pozycji 5 ma konfiguracje j8, atom wodoru w pozycji 10, jesli jest obecny, konfiguracje a oraz podstawnik w pozycji 8 (R1) konfiguracje /? jesli obecne jest podwójne wiazanie 9,10; W 8-ergolenach, gdzie jest128622 3 obecny tylko jeden podstawnik w pozycji 8, jest on polozony w plaszczyznie atomów wegla w; pozycjach 7, 8, 9 i 10. Zwiazki o wzorze 2 reprezentuja jeden z dwóch mozliwych trans- skondensowanych stereoizomerów a mianowicie izomer 5 /?, 10 a.Podobnie, podstawnik przy atomie wegla w pozycji 8 jest zawsze w polozeniu /3. to znaczy cis do atomu wodoru w pozycji 5 i trans do atomu wodoru, w pozycji 10, jesli jest on obecny.Konfiguracje mozna ustalic, gdyz, jak bedzie o tym mowa pózniej, zwiazki o wzorze 2 sa pochod¬ nymi kwasu lizergowego (5/3, 8/J-karboksy-9-ergoIen), kwasu dwuwodorolizergowego (trans-5/3, 10a. 8/J-karboksyergolina) lub elimoklawiny (8-hydroksymetylo-trans-5j3, 10a-8-ergolen). Konfi¬ guracja zwiazków wyjsciowych, która nie ulega zmianie podczas procesu jest znana i ustalona jako konfiguracja D. Symbol „D" oznacza wiec, ze atom wodoru w pozycji 5 ma polozenie j8a atom wodoru w pozycji 10 (jesli jest obecny) polozenie a.Systematyczne nazwy zwiazków o wzorze 2 sa bardziej zlozone. Np. D-6-metylo-8/J- metylotiometylo-2-azaergolina, czyli zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe -CH3, R1 oznacza grupe o wzorze -CH2-S-CH3 i pierscien jest nasycony w pozycjach 8 i 9, mozna systema¬ tycznie nazwac (6aR,9/3-trans) -4,6,6a,7,8,9,10,10a-osmiowodoro-7-metylo-9- (metylotiometylo) indazolo[4,3-f,g]-chinolina. Numeracje atomów w pierscieniu indazolo[4,3-f,g]chino!iny podano we wzorze 4.Przykladowymi zwiazkami o wzorze 2 sa nastepujace pochodne. Szczawian D-6-etylo-8/J- metoksymetylo-2-azaergoliny, maleinian D-6-n-propylo-8/^metylotiometylo-2-azaergoliny, fos¬ foran D-6-etylo-8-hydroksymetylo-2-ergolenu, itp.Podstawowym etapem wytwarzania zwiazków o wzorze 2 jest konwersja ukladu pierscienio¬ wego indolu w ergolinie albo w 8/lub 9/-ergolenie w uklad pirazolu obecny w 2-azaergolinie albo 2-aza-8/lub 9/-ergolenie. Reakcje prowadzace do tego celu sa przedstawione na zalaczonym schemacie. We wzorach tego schematu R ma znaczenie podane uprzednio, zas R2 oznacza te z podstawników okreslonych symbolem Rl, zdefiniowane uprzednio, które nie sa wrazliwe ani na utlenianie ani na redukcje wodorosiarczynem. Tak wiec, R2 oznacza grupe -CH2 X, w którym X oznacza grupe o wzorze -SO2CH3, -OCH3 lub -OH. HA oznacza silny kwas nieorganiczny.Zgodnie z przedstawionym schematem reakcji, ergoline, 8-ergolen lub 9-ergolen o wzorze 5 utlenia sie nadkwasem, takim jak nadjodan sodowy, nadchloran sodowy, nadbromian sodowy i podobne, do 6-keto-7-chinolinyloformamidu o wzorze 6. Pozostale fragmenty czasteczki, w tym podstawniki R i R2 nie ulegaja w takich warunkach utlenianiu. Formamid o, wzorze 6 mozna nastepnie hydrolizowac kwasem lub zasada i otrzymywac wolna amine o wzorze 3. Alternatywnie, wyjsciowa ergoline lub ergolen o wzorze 5 mozna bezposrednio ozonowac i otrzymywac 7-amino- 6-ketobenzo[l]chinoline o wzorze 3. Taka reakcje z zastosowaniem jako substratu estru metylo¬ wego kwasu dwuwodorolizergowego opisali Belalatti i wsp. w Tetrahedron, 33, 1821 (1977).Nastepnie, 6-keto-7-amine o wzorze 3 dwuazuje sie, otrzymujac przejsciowa sól 6-keto-7- dwuazoniowa o wzorze 7. Dwuazowanie prowadzi sie w zwykly sposób, stosujac np. azotyn sodowy i silny kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny. Z równym powodzeniem mozna w powyzszej reakcji stosowac azotyn Ill-rz.-butylu i azotyn Ill-rz.-azylu. Sól dwuazoniowa o wzorze 7 poddaje sie bez wyodrebniania redukcji prowadzacej do utworzenia sie pierscienia pirazolu i eliminacji grupy 6-keto. Odpowiednim srodkiem redukujacym jest SO2, wodorosiarczyn lub siarczyn, cyna z kwasem solnym i podobne. Produktem pbwyzszej reakcji jest 2-azaergolina lub 2-aza-8-/albo 9/-ergolen, które to zwiazki zawieraja rózne podstawniki zdefiniowane uprzednio.Zwiazek o wzorze 8 mozna dalej przeksztalcac i otrzymywac zwiazki o wzorze 2, które nie daja sie otrzymywac w sposób powyzej opisany. W szczególnosci dotyczy to pochodnych 8/i- metylotiometylowych, gdyz grupa CH3-S-CH2 nie moze byc obecna podczas utleniania nadkwa¬ sem lub ozonem, ale trzeba ja wytworzyc po reakcjach otwarcia i zamkniecia pierscienia, opisanych powyzej. Grupe metylotiometylowa mozna wprowadzac na miejsce takiej grupy R2, która jest niewrazliwa na utlenianie, jak np. grupa mezylooksymetylowa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 sa albo pochodnymi kwasu lizergowego (R oznacza grupe metylowa, R2 grupe etoksykarbonylowa iw czasteczce znajduje sie podwójne wiazanie A9) albo kwasu dwuwodorolizergowego pierscien jest nasycony) albo elimoklawiny (R oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe hydro- ksymetylowa i w czasteczce znajduje sie podwójne wiazanie A8). Te zwiazki wyjsciowe mozna4 128 622 poddawac dalszym reakcjom w celu wytworzenia innych grup R2. Ponadto, grupe metylowa przy atomie azotu w pozycji 6 mozna wymieniac droga znanych reakcji na grupe etylowa lub n- propylowa.Ponizej opisano rózne przeksztalcenia grup znajdujacych sie przy atomie wegla w pozycji 8 i przy aiomie azotu w pozycji 6. Przeksztalcenia te mozna przeprowadzac przed lub po utleniajacym otwarciu i redukcyjnym zamknieciu pierscienia, które to reakcje przedstawiono na schemacie 1.Nie dotyczy to grupy metylotiometylowej, która trzeba wprowadzac juz po utworzeniu ugrupowa¬ nia 2-aza.Jesli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie nizsze estry alkilowe kwasu lizergowego lub dwuwodo- rolizergowego, to grupe estrowa w pozycji 8 mozna redukowac wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowoglinowy w czterowodorofuranie w pokojowej temperaturze i otrzymywac grupe 8j8-hydroksymetylowa. Mozna równiez stosowac inne wodorki metali, takie jak wodorek litowo- trójmetoksyglinowy lub borowodorek sodowy z chlorkiem glinu. Odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem jest takze ester etylowy. Grupe 8/J-hydroksymetylowa mozna nastepnie estryfikowac chlorkiem mezylu, chlorkiem tozylu lub chlorkiem benzenosulfonylu i otrzymywac pochodne 8/}-mezylooksylowe, lozylooksylowe lub benzenosulfonylooksylowe. Takiegrupy sulfonianowe sa doskonalymi grupami odszczepiajacymi sie i mozna je z latwoscia wymieniac w reakcji z sola sodowa merkaptanu metylowego, metanolanem sodowym lub metanosulfinianem sodowym i otrzymywac odpowiednie pochodne metylotiometylowe, metoksymetylowe lub metylosulfonylo- metylowe.Alternatywnie, grupe hydroksylowa w 8/J-hydroksymetyloergolinie lub 9-ergolenie mozna wymieniac na atom chloru lub bromu w reakcji z chlorkiem tionylu, trójbromkiem fosforu lub podobnym zwiazkiem i otrzymywac odpowiednia pochodna chlorometylowa lub bromometylowa.Atomy chlorowca sa równiez doskonalymi grupami odszczepiajacymi sie i mozna jest z latwoscia wymieniac na podane uprzednio grupy lub w reakcji z cyjankiem sodowym otrzymywac odpowied¬ nia pochodna cyjanometylowa.Grupe (femetylowa obecna we wszystkich korzystnych zwiazkach wyjsciowych i w produktach ich przeksztalcenia mozna usuwac i zastepowac grupe etylowa lub n-propylowa, stosujac postepo¬ wanie z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3920664, przyklad VIII. Zgodnie z powyzszym opisem , rtp. D-6-metyIo-8/J-hydroksymetylo-9-ergolen poddaje sie reakcji z samym bromocyja- nem lub korzystnie z bromocyjanem w obojetnym rozpuszczalniku i otrzymuje odpowiednia pochodna 6-cyjznowa. Odpowiednio obojetnymi rozpuszczalnikami sa chloroweglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla lub chlorek etylenu; weglowodory aroma¬ tyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; oraz polarne rozpuszczalniki, takie jak dwumetyloace- tamid, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek. Temperatura nie jest parametrem krytycznym i reakcje mozna prowadzic w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Grupe N-cyjanowa mozna latwo usuwac, np. droga redukcji pylem cynkowym w kwasie octowym i tworzyc w ten sposób w pozycji 6 drugorzedowa grupe aminowa (N-H). Odszczepianie grupy N-cyjanowej cynkiem w kwasie octowym prowadzi sie zwykle w poblizu temperatury wrzenia rozpuszczalnika, zwykle w temperaturze 100-120°C. Grupe cyja- nowa mozna równiez odszczepiac w reakcji kwasnej lub zasadowej hydrolizy. Ponadto, mozna stosowac inne czynniki redukcyjne zamiast cynku i kwasu octowego, takie jak nikiel Raneya i wodór.Alternatywnie, grupe N-metylowa z 9-ergolenu mozna usuwac w reakcji z chloromrówcza- nem, takim jak chloromrówczan metylu, chloromrówczan fenylu, chloromrówczan benzylu, chlo- romrówczan trójchloroetylu i podobne. Powstaje wtedy przejsciowy karbamianian, który mozna usuwac i otrzymywac pozadana drugorzedowa 6-noramine.Alkilowanie drugorzedowej aminy halogenkiem etylu lub n-propylu, tozylanem lub innym czynnikiem alkilujacym prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie polarnym, takim jak dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, acetolonitryl, nitrometan i podobne, w temperatu¬ rze 20-50°C. Jako srodki wiazace kwas mozna stosowac nierozpuszczalne zasady nieorganiczne, takie jak weglan sodowy, weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek sodowy i podobne, a takze rozpuszczalne zasady, takie jak aminy trzeciorzedowe, zwlaszcza aromatyczne aminy trzeciorzedowe, np. pirydyne.128622 5 Alternatywnie, drugorzedowa amine otrzymana w procesie demetylowania przy atomie azotu w pozycji 6 mozna acylowac w obecnosci trzeciorzedowej aminy w temperaturze otoczenia stosujac jako srodek acylujacy chlorek acetylu lub chlorek propionylu i otrzymywac odpowiedni amid.. Po zredukowaniu grupy amidowej przy atomie azotu w pozycji 6 (i równoczesnie grupy estrowej w pozycji 8, jesli jest ona obecna w estrze metylowym kwasu dwuwodorolizergowego) za pomoca wodorku metalu, takiego jak wodorek litowoglinowy w czterowodorofuranie w pokojowej tempe¬ raturze, otrzymuje sie odpowiednia D-6-etylo/lub n-propylo/-8/?-hydroksymetyloergoline. Jesli w pozycji 8 znajduje sie grupa wrazliwa na niepozadane dzialanie srodka redukujacego, mozna wprowadzic odpowiednia grupe ochronna.Powyzsze zwiazki ergolinowe mozna wytwarzac zarówno z elimoklawiny jak i z kwasu dwuwodorolizergowego, droga redukcji podwójnego wiazania A8, i otrzymywac D-6-metylo-8/3- hydroksymetyloergoline. Taka sama kolejnosc reakcji mozna zachowywac podczas wprowadzania innych grup, w tym takze podczas wymiany grupy metylowej w pozycji 6 na grupe etylowa lub n-propylowa i nastepnie wymiany grupy 8-hydroksymetylowej na metoksymetylowa, metylosulfo- nylometylowa lub metylotiometylowa poprzez przejsciowy ester mezylanowy.W przypadku, gdy przeksztalcenie w pozycji 8 prowdzi sie stosujac jako zwiazek wyjsciowy elimoklawine, to poniewaz grupa hydroksylowa w grupie hydroksymetylowej jest allilowa grupa hydroksylowa, mozna ja latwo wymieniac na atom chloru. Allilowy atom chloru daje sie z kolei latwo wymieniac na grupe cyjanowa, metoksylowa, metylosulfonylowa lub metylotiolowa. W ten sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym obecne jest podwójne wiazanie A9, R1 oznacza grupe o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe o wzorze -SCH3, -OCH3, -CN lub -SO2CH3.Korzystne jest stosowanie trój fenylofosfiny i czterochlorku wegla jako srodka chlorujacego alli¬ lowa grupe hydroksylowa w elimoklawinie lub 2-azaelimoklawinie. Podczas stosowania innych silniejszych srodków chlorowcujacych, takich jak chlorowodór, bromowodór, chlorowodorek eteru etylowego, trójhalogenek fosforu lub tlenochlorek fosforu, nalezy tak dobierac warunki reakcji, by nie powstawaly niepozadane produkty uboczne.Jak uprzednio podano, zwiazki o wzorze 2 sa uzyteczne jako czynniki neuroleptyczne.Aktywnosc neuroleptyczna wykazano badajac zdolnosc zwiazków wedlug wynalazku do hamowa¬ nia u myszy zespolu charakteryzujacego sie wybuchowymi odruchowymi drgawkami, wywolanego podawaniem D-amfetaminy L-DOPA. D-amfetamine podawano-myszom dootrzewnowo w ilosci 3 mg/kg. Po uplywie 15 minut wstrzykiwano podskórnie fizjologiczny roztwór chlorku sodowego i nastepnie dootrzewnowo 300 mg/kg L-DOPA. Po uplywie 10 minut po podaniu L-DOPA obli¬ czano ilosc drgawek w ciagu 30 minut. W tescie na aktywnosc neuroleptyczna zamiast roztworu chlorku sodowego wstrzykiwano zwiazek wedlug wynalazku w róznych ilosciach. W ponizszej tabeli zestawiono wyniki oznaczania zdolnosfci zwiazku o wzorz| 2 hamowania odruchowych drgawek. W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 wielkosc dawki, w kolumnie 3 calkowita liczbe drgawek, w kolumnie 4 srednia ilosc drgawek dla jednej myszy oraz standardowy blad oraz w kolumnie 5 procent hamowania drgawek.Znany lek neuroleptyczny haloperidol wykazywal w tym samym tescie 70% hamowania drgawek w dawce 0,3 mg/kg i 82% hamowania w dawce 1 mg/kg.Tabela Srednia ilosc Calkowita drgawek dla ilosc jednej myszy % Nazwa zwiazku Dawka mg/kg drgawek ± standardowy hamowania blad 818 ±153 426 ±117 47,9% 1008 ±232 508±191 44,6% Metanosulfonian D-6-metylo- próba -80-metylotiometylo-2-aza- kontrolna 9821 ergoliny 3 5113 próba kontrolna 12099 *mm&'' *' 10 * 60966 128622 W ctlu uzyskania dzialania neuroleptycznego pacjentom podaje sie ergoline, 8-ergolen lub 9-ergolen albo sól tych zwiazków z dopuszczalnym w farmacji kwasem. Mozna stosowac podawa¬ nie doustne. Jesli stosuje sie podawanie pozajelitowe, to korzystna jest iniekcja podskórna odpo¬ wiedniego preparatu farmaceutycznego. Równiez skuteczne sa inne sposoby podawania pozajelitowego, takie jak dootrzewnowo, domiesniowo lub dozylnie. W szczególnosci, przy poda¬ waniu dozylnym lub domiesniowym stosuje sie rozpuszczalne w wodzie dopuszczalne w farmacji sole. Do stosowania doustnego zwiazek o wzorze 2 w postaci wolnej zasady lub jej soli mozna mieszac ze standardowym farmaceutycznym rozcienczalnikiem i ladowac do teleskopowych zela¬ tynowych kapsulek lub prasowac w tabletki.Wynalazek jest ponadto ilustrowany nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8/3-metoksymetylo-2-azaergoliny.Do roztworu 2,14g nadjodanu sodowego w 200 ml wody dodaje sie 1,9 g roztworu metanosul- fonianu d-6-n-propylo-8/3-meloksymetyloergoliny w 50 ml metanolu i 50 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu okolo 2 godzin i 15 minut, po czym rozciencza wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i otrzymany alkaliczny roztwór starannie ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakty organiczne laczy sie i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje chloroformem pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie N-/l,2a,3,4,4a,5,6,10ba- osmiowodoro-2^-/metoksymetyIo/-6-keto-4-n-propylo-benzo[f]chinolinylo-7/-formamid, który oczyszcza sie chromatograficznie na 35 g ilorisilu, stosujac do eluacji chloroform zawierajacy wzrastajaca ilosc od 1 do 2% metanolu. Frakcje zawierajace zgodnie z chromatografia cienkowar¬ stwowa pozadany produkt laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana benzochinoline przeksztalca sie w maleinian rozpuszczajac wolna zasade w eterze etylowym i dodajac do roztworu eterowy roztwór kwasu maleinowego. Po rekrystalizacji z miesza¬ niny metanolu i eteru etylowego otrzymuje sie l,10g maleinianu N-/l,2a,3,4,4a,5,6,10ba- osmiowodoro-2/3- /metoksymetylo/-6-keto-4-n-propylo-benzo [13chinolinylo-7/-formamidu o temperaturze topnienia 172-173°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 61,87 H 6,77 N 6,27 Znaleziono: C 61,62 H 6,91 N 6,21. 840 mg powyzszego maleinianu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i dodaje sie 100 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Hydrolize prowadzi sie mieszajac calosc w ciagu 0,5 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje kilka razy chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 0,62 g 2j8-/metoksymetylo/- 4-n-propylo-6-keto-7-amino-l,2a,3,4,4a,5,6,10ba-osmiowodoro-benzo[f]chinoliny, która po re¬ krystalizacji z metanolu ma temperature topnienia 81-88°C.Dwa milimole krystalicznego aminoketonu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml wody i 10 ml 12n kwasu solnego, ochladza do temperatury 0-5°C i wkrapla roztwór 150 mg azotynu sodowego w 5 ml wody. Roztwór po dwuazowaniu wkrapla sie do 50 ml 7% wodnego roztworu kwasu siarko¬ wego nasyconego dwutlenkiem siarki, utrzymujac temperature 0-5°C. W tym czasie przez miesza¬ nine reakcyjna przepuszcza sie gazowy SO2. Mieszanine pozostawia sie w pokojowej temperaturze w ciagu 16,5 godzin, a nastepnie alkalizuje stezonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje kilka razy mieszanina chloroformu i izopropanolu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie pozostalosc zawierajaca D-6-n-propylo-8/J- metoksymetylo-2-azaergoline. Roztwórchloroformowy tego produktu chromatografuje sie na 30 g tlorisilu, stosujac do eluacji chloroform zawierajacy wzrastajaca od 2 do 3% ilosc metanolu.Frakcje zawierajace wedlug chromatografii cienkowarstwowej pozadana 2-azaergoline laczy sie, otrzymujac 560 mg D-6-n-propylo-8/J-metoksymetylo-2-azaergoliny o temperaturze topnienia 256-258°C (z rozkladem). Sól metanosulfonianowa powyzszego zwiazku ma temperature topnie¬ nia 257-259°C (z rozkladem) po rekrystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i metanolu.Analiza elementarna: Obliczono: C 57,70 H 7,39 N 10,62 S 8,11 Znaleziono: C 57,61 H 7,23 N 10,46 S 8,09.128622 7 Powtarzajac powyzsze postepowanie, ester metylowy kwasu lizergowego utlenia sie nadjoda- nem sodowym otrzymujac 2-metoksykarbonylo-4-metylo-6-keto-7-formamido -2,3,4,4a,5,6- szesciowodorobenzeno[i]chinoline o temperaturze topnienia powyzej 300°C po rekrystalizacji z metanolu. Widmo w podczerwieni i inne dane fizyczne produktu odpowiadaja pozadanej struktu¬ rze. Po hydrolitycznym usunieciu grupy formylowej, dwuazowaniu i redukcji soli dwuazoniowej kwasem siarkowym, otrzymuje sie D-6-metylo-8/?-metoksykarbonylo-2-aza-9-ergolen.Przyklad II. Wytwarzanie 2-aza-elimoklawiny D-6-metylo-8-hydroksyrnetylo-2-aza-8- ergolenu.Powtarzajac postepowanie z przykladu I, do roztworu 2,6g nadjodanu sodowego w 200 ml wody dodaje sie 2,1 g metanosulfonianu elimoklawiny w 50 ml wody. Produkt izoluje sie i oczy¬ szcza tak samo jak w przykladzie I, stosujac w ostatnim etapie chromatografie surowego produktu na florisilu i eluujac chloroformem zawierajacym wzrastajaca od 2 do 5% ilosc metanolu. Frakcje zawierajace 3,4,4a,5,6-10ba -szesciowodoro-2-hydroksymetylo-4-metylo-6-keto-7-formamido[l] chinoline laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny eteru etylowego i malej ilosci metanolu otrzymuje sie 3,4,4a,5,6,10ba- szesciowodoro-2-hydroksymetylo-4-metylo-6-keto-7-formamidobenzo[f] chinoline o temperatu¬ rze topnienia 142-144°C z rozkladem.Analiza elementarna: Obliczono: C 67,12 H 6,34 N 9,78 Znaleziono: C 66,91 H 6,27 N 9,64 Powtarzajac postepowanie z przykladu I, do roztworu 1 g powyzszej pochodnej formamido- wej w 50 ml metanolu dodaje sie 50 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Otrzy¬ mane w powyzszej reakcji hydrolizy 0,70 g pochodnej 7-aminowej wyodrebnia sie stosujac sposób z przykladu I. Zwiazek aminowy (3,4,4a,5,6,10ba -szesciowodoro-2-hydroksymetylo-6-keto-7- amino-4- metylobenzo[f] chinoline) rozpuszcza sie w 20 ml 6n kwasu solnego, po czym chlodzi w lazni lodowej i wkrapla roztwór 190 mg azotynu sodowego w 5 ml wody. Otrzymany roztwór chlorku 7-dwuazoniowego dodaje sie powoli w temperaturze 0-5°C do 50 ml 7n kwasu siarkowego nasyconego dwutlenkiem siarki. Podczas tej reakcji i w ciagu nastepnych 15 minut przez mieszanine przepuszcza sie dwutlenek siarki. Mieszanine pozostawia sie wciagu nocy w pokojowej temperatu¬ rze, a nastepnie alkalizuje 14n roztworem wodorotlenkiem amonowym.Wytworzona w powyzszej reakcji 2-azaelimoklawine ekstrahuje sie kilkoma porcjami miesza¬ niny chloroformu i izopropanolu. Polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie chromatografi¬ cznie na 30 g florisilu, stosujac do eluacji chloroform zawierajacy wzrastajaca od 2 do 10% ilosc metanolu. Frakcje zawierajace zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa pozadana 2- azaelimoklawine laczy sie i wytwarza chlorowodorek, rozpuszczajac wolna zasade w etanolu i dodajac równowazna ilosc etanolowego roztworu chlorowodoru. Otrzymany chlorowodorek 2-azaelimoklawiny ma temperature topnienia okolo 280°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono: C 61,75 H 6,22 N 14,40 Cl 12,15 Znaleziono: C 61,59 H 6,19 N 14,20 Cl 11,97.Otrzymana 2-azaelimoklawine mozna przeksztalcac w aktywny lek w reakcji jej grupy hydro- ksymetylowej z chlorkiem tionylu w pirydynie. Otrzymuje sie wtedy D-6-metylo-8- mezyloksymetylo -2-aza-8-ergolen. W reakcji wytworzonego chlorku z sola sodowa merkaptanu metylowego, metanolanu sodowego lub cyjanku sodowego otrzymuje sie odpowienie zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa a R1 oznacza grupe o wzorze CH3-S-CH2, wzorze CH3-O-CH2 lub wzorze CN-CH2-.Przyklad III. Wytwarzanie D-6-metylo-8)3 -metylotiometylo-2-azaergoliny. 1 g D-6-metylo-8-chloroksymetyloergoliny, otrzymanej w sposób opisany w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 3920664, przyklad VI i 0,2ml kwasu metanosulfonowego rozpuszcza sie w 5 ml metanolu. Roztwór ten dodaje sie do roztworu 1,3 g nadjodanu sodowego w 100 ml wody.Calosc miesza sie w ciagu 2,75 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie rozciencza nasyco¬ nym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego. Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie kilka8 128622 razy chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawierajaca N-/l,2,3,4,4a,5,6,10ba- osmiowodoro-2/3 -mezyloksymetylo-6-keto-4- metylobenzofl]- chinolinylo-7/-lbrmamid oczyszcza sie chromatograficznie na 35 gflorisilu, stosu¬ jac do eluacji chloroform zawierajacy w zrastajaca od 1 do 5% ilosc metanolu. Frakcje zawierajace wedlug chromatografii cienkowarstwowej pozadany produkt laczy sie i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie po rekrystalizacji z eteru etylowego N- /l,2,3,4,4a,5,6,10ba -osmiowodoro- 2/3 -mezyloksymetylo-4-metylo-6-keto[i] chinolinylo-7/- formamid o temperaturze topnienia 145-146°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 55,72 H 6,05 N 7,64 S 8,75 Znaleziono: C 55<,78 H 6,16 N 7,46 S 8,72. 815mg N-/l,2,3,4,4a,5,6,10ba-osmiowodoro-2/J- mezyloksymetylo-4-metylo-6-ketobenzo[i] chinolinyio-7/-formamidu zawiesza sie w 50 ml metanolu i dodaje 50 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 1,75 godziny w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje kilka razy chloroformem.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodo¬ wego, suszy i odparowuje chloroform. Po rekrystalizacji pozostalosci z eteru etylowego otrzymuje sie 650mg 2j8-mezyloksymetylo-4-metylo-6-keto- 7-amino-l,2,3,4,4a,5,6,10ba-osmiowodoroben- zo[f]chinoliny o temperaturze topnienia 139-140°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 56,79 H 6,55 N 8,28 S 9,47 Znaleziono: C 56,74 H 6,44 N 8,12 S 9,21.Do chlodzonego w lazni lodowej roztworu 2,6g 2/J-mezyIoksymetylo-4-metylo-6-keto-7- amino- l,2,3,4,4a,5,6,10ba-osmiowodorobenzo[f| chinoliny w mieszaninie 25 ml wody i 25 ml 12n kwasu solnego wkrapla sie roztwór 570 mg azotynu sodowego w 15 ml wody. Po dodaniu azotynu sodowego, otrzymany roztwór dodaje sie szybko porcjami do 125 ml 7% kwasu siarkowego nasyconego SO2, utrzymujac temperature 5-7°C. Podczas dodawania i nastepnie w ciagu 15 minut przez mieszanine przepuszcza sie SO2. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 24 godzin w pokojowej temperaturze i nastepnie wlewa do lodu. Kwasny roztwór alkalizuje sie 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje kilka razy mieszanina chloroformu i izopropa- nolu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu, otrzymujac D-6- metylo-8/J-mezyloksymetylo-2-azaergolen o temperaturze topnienia 183-185°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono: C 57,29 H 6,31 N 12,53 S 9,56 Znaleziono: C 57,35 H 6,33 N 12,25 S 9,35.Do chlodzonego w lazni lodowej roztworu 1,5 g merkaptanu metylowego w 100 ml dwumety- loformamidu dodaje sie porcjami 1,5 g wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju parafinowym. Po zakonczeniu dodawania wodorku, do mieszaniny wkrapla sie szybko roztwór Ig D-6-metylo-8/J-mezyloksymetylo-2-azaergoliny w 50 ml dwumetyloformamidu. Laznie chlodzaca usuwa sie i calosc miesza w ciagu 1,75 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje kilka razy octanem etylu. Ekstrakty octanowe oddziela sie, laczy, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie D-6-metylo-8/3-metylotiometylo-2-azaergoli- ne, która oczyszcza sie chromatograficznie na florisilu, stosujac do eluacji chloroform zawierajacy wzrastajaca od 0 do 3% ilosc metanolu. Frakcje zawierajace wedlug chromatografii cienkowar¬ stwowej pozadany produkt laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie oczyszczona D-6-metylo-8/J-metylotiometylo-2-azaergoline o temperaturze 218-221°C (z rozkladem). Wolna zasade zawiesza sie w lOml goracego metanolu i dodaje roztwór 0,15 ml kwasu metanosulfono-128622 9 pozostawia do ochlodzenia w pokojowej temperaturze. Otrzymuje sie z 90% wydajnoscia metano- sulfonian D-6-metylo-8/3-metylotiometylo-2-azaergoliny o temperaturze topnienia okolo 290°C(z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono: C 53,24 H 6,57 N 10,96 S 16,72 Znaleziono: C 53,44 H 6,59 N 10,68 S 16,66.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-azaergolin i 2-aza-8- lub 9-ergolenów o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa, R1 oznacza grupe o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe o wzorze -SCH3, -OCH3, lub -OH, a przerywana linia oznacza wiazanie podwójne ewentualnie obecne w pozycji 8 lub 9 a takze addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie a R2 oznacza grupe o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe o wzorze -SO2CH3, -OCH3 lub -OH, poddaje sie reakcji z azotynem sodowym w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, takiego jak HCI, a nastepnie reakcji ze srodkiem redukujacym, takim jak kwas siarkowy nasycony dwutlenkiem siarki, po czym w przypadku, gdy w powstalym zwiazku w pozycji 8 znajduje sie grupa o wzorze -CH2X, w którym X oznacza grupe -SO2CH3, zwiazek ten poddaje sie reakcji z merkaptanem metylowym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-propylo-8/3- metoksymetylo-2-azaergoliny 2/3-metoksymetylo-4-n-propylo-6-keto-7-amido- l,2a,3,4,4a,5,6, lOb chinoline poddaje sie reakcji z azotynem sodowym i kwasem solnym, a nastepnie reakcji z kwasem siarkawym nasyconym dwutlenkiem siarki. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-metylo-8/3- hydroksymetylo-2-aza- 6-ergolenu 3,4,4a,5,6,10ba-szesciowodoro-2-hydroksymetylo- 6-keto-7- amino-4-metylobenzo[t]-chinoline poddaje sie reakcji z azotynem sodowym i kwasem chlorowodorowym, a nastepnie reakcji z kwasem siarkawym nasyconym dwutlenkiem siarki. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-6-metyJo-8/3- metylotiometylo-2-azaergoliny 2/^mezyloksymetylo-4-metylo-6-keto-7-amino- l,2a,3,4,4a,5,6,- lOba-osmiowodorobenzo [f] chinoline poddaje sie reakcji z azotynem sodowym i kwasem chlorowodorowym, a nastepnie reakcji z kwasem siarkawym nasyconym dwutlenkiem siarki i nastepnie reakcji z merkaptanem metylowym.128622 f? H-N »rzor l \«/ \V Vi li z « HN—N . kw;- 3 ^zOr 4 *aor 3 l HN-N *zór 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL