DD144671A5

DD144671A5 - Verfahren zur herstellung von 2-azaergolinen und 2-aza-8(oder 9)ergolenen

Info

Publication number: DD144671A5
Application number: DD79213991A
Authority: DD
Inventors: Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-16
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1980-10-29
Also published as: ATA452379A; GB2044247A; PT69832A; US4201862A; NZ190832A; FI66381B; CH641803A5; AU528075B2; DE2964803D1; PL128622B1; CA1142176B; AT371465B; LU81437A1; IL57667A; FI66381C; HU181678B; JPS6228794B2; GB2044247B; CS213380B2; FI792044A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellving von 2™Azaergolinen und 2-Aza-8 (oder 9)ergolenen, die über wertvolle pharmazeutische Eigenschaften verfügen. Zur Herstellung von D-G-n-Propyl- 8/?-methoxymethyl-2-azuergolin wird beispielsweise

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Azaergolinen und 2-Aza~8(oder 9)-ergolenen Amvendungsgebiet de χ Erfindung: Verbindungen mit dem.Ergolingerüst der Formel

9 7

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zeigen eine erstaunliche Vielfalt physiologischer Wirkungen. So verfügen beispielsweise manche Amide der Lysergsäure, die chemisch als D-8ß-Carboxy-6-methyl-9-ergolen bezeichnet wird, über wertvolle und einzigartige pharmakologische Eigenschaften. Die obige Struktur wird mit dem Trivialnamen'Ergolin bezeichnet, und die

mit Lysergsäure verwandten Verbindungen mit einer 9,10-Doppelbindung werden eher als 9-Ergolene als als 9,10-Didehydroergoline bezeichnet. Zur Benennung spezieller Verbindungen werden vorliegend die Bezeichnungen D-Ergolin, D-8-Ergolen oder D-9-Ergolen verwendet. Der Buchstabe D . bedeutet dabei, daß die Konfiguration des Kohlenstoffatoms C-5über die als R bezeichnete absolute Stereochemie verfügt und daß sich der Wasserstoff in Stellung ß — oberhalb der Ebene des Ringsystems befindet. Heute besteht jedoch mehr und mehr die Tendenz, den Buchstaben D einfach wegzulassen, da es sich bei den neu synthetisierten Ergolinen oder Ergolenen durchweg um Derivate von Naturprodukten, wie von Lysergsäure oder Elymoclavin, handelt, die alle in der stereochemischen Konfiguration R-, nämlich der sogenannten D-Reihe, vorliegen und bei denen die Stereochemie am Kohlenstoffatom C-5 beibehalten ist. Alle vorliegend beschriebenen Ergoline oder Ergolene haben ebenfalls die stereochemische Konfiguration R, und zwar unabhängig davon, ob ihrem speziellen oder allgemeinen Namen jeweils ein D vorangestellt ist oder nicht

Charakteristik de* bekannten technischen Lösungen;

Zu den pharmakologisch wirksamen Amiden der Lysergsäure gehören die in der Natur vorkommenden oxytozischen Alkaloide (wie Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin oder Ergotamin), die synthetischen oxytozisch wirkenden Alkaloide, wie Methergin, und das synthetische Hallucinogen Lysergsäurediethylamid oder LSD. Die Amide von D-6-Methyi-8-carboxyergolin, welche allgemein als Dihydroergotalkaloide bekannt sind, sind oxytozische Mittel geringerer Stärke und ferner auch geringerer Toxizität als die Ergotalkaloide selbst. Vor kurzem wurde gefunden, daß manche ergotbezogene Arzneimittel auch als Prolaktinhemmer wirken und. ferner zur Behandlung von Parkinson-Krankheit geeignet sind. Im Zusammenhang mit Literatur über die neuere Entwicklung auf dem Gebiete der Ergoiinchemie, die Teil der Grundkenntnisse für die vorliegende Erfindung bildet, jedoch nicht unbedingt

einen relevanten Stand der Technik darstellt, wird auf folgendes hingewiesen: Proc. Soc. Exp't'l. Biol. Med„· 135, 4 69 {1970); Brit. Med. J. 228, (1971); Europ. J. Cancer 353 (1970); Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968); Nature 221, 666 (1969); J. Reprod. Fert. 24, 263 (1971); id, 441; Coll. Czech. Chem. Comm. 36, 2200' (1971) und 42, 1209 (1.977); Endocr. 90, 285-288 (1972); Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 139, 659-662 (1972), Tetrahedron Letters 3225 (1974), J. Pharm. Parmac. 25, 409 (1973), Experentia 29, 763 (1973); Brain Research 72, 1977 (1974), J.A.M.A. 238, 2380 (1977), J. Med. Chem. 17, 300 (1974), Con. Res. 35, 106 (1975); HeIv. Chem. Acta 53, 2197 (1970), Il Farmaco-Ed. Sei. 30, 789 (1975) und Lloydia 40, 90 (1977). Zu neueren Patenten auf dem Gebiete der Ergoline oder der Lysergsäurederxvate gehören folgende: US-PS 3 923 812, US-PS 3 920 664, US-PS 3 901 894, US-PS 3 929 796, US-PS 3 944 582," US-PS 3 934 772, US-PS 3 954 988, US-PS 3 957 785, US-PS 3 959 288, US-PS 3 966 739, US-PS 3 968 111, US-PS 4 001 242, US-PS 4 122 177, US-PS 4 07-5 2.13, US-PS 4 075 212, US-PS 3 985 252, US-PS 3 904 757, US-PS 4- 096.265, US-PS 3.7.52 288,. US-PS 3.752 814, US-PS 4 11Ο 339, 'US-PS 4 054 660.

Über 2-Azaergoline und 2-Aza-8(oder 9)-ergolene wurde bisher nicht berichtet. - .-· - ·

Darlegung des Wesens der Erfindung: ν ; .Die. Erfindung betrifft -nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azaergolinen und 2-Aza-8(oder 9)ergolenen der allgemeinen Formeln I . · " ' R¹

J,

worm . .

R für H, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,

die punktierte Linie die Möglichkeit der Gegenwart einer Doppelbindung andeutet und

₁ ,(C -C)Alkyl

R für COO(C-,-C₀)Alkyl, CO-NHCIT

CH₀OH

oder CH₂X steht, worin X für SCH₃, SO₂CH₃, OCH₃, Cl, Br, OH, CN, OSO₂(C₁-C₃)Alkyl, O-Tosyl oder OS0₀-Phenyl steht,

und ihren Säureadditionssalzen, ' ·

dadurch gekennzeichnet, daß·man eine Verbindung der allgemeinen Formel V- ·

R²

worin R und die punktierte Linie die oben angegebenen Be .deutungen haben, . _ ·

₉ . ' ..·. (C -C„) Alkyl

R für COO (C -J-C₂) Alkyl, CO-NHCH^

CH₂OH

oder CH₂X steht, wobei X für SO₂CH₃, OCH₃, Cl, Br, OH, CN, OSO₂(C₁-C₃)AIkYl, O-Tosyl oder OSO₂-Phenyl steht,

mit Nitrit in Gegenwart einer starken Mineralsäure umsetzt und das Ganze anschließend mit einem Reduktionsmittel behandelt, .

worauf man gegebenenfalls die Sulfonatester von R durch Umsetzen mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan, Natriummethylat oder dem Natriumsalz von Methansulfinsäure in Verbin-

1 düngen der allgemeinen Formel I überführt, bei denen R für CH₂X steht, wobei X für SCH₃, OCH₃ oder SO₃CH₃ steht,

und gegebenenfalls die Verbindungen, bei denen R für CH₉X steht, worin X für OH steht, durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder PBr., in Verbindungen der allgemeinen For-

mel I überführt, bei denen R für CH₃X steht, wobei X für Cl oder Br steht, und

gegebenenfalls aus dem hierbei erhaltenen Pi~odukt durch weitere Umsetzung mit Natriumcyanid Verbindungen der allgemeinen Formel I bii X für CN steht.

1 nen Formel I bildet, bei denen R für CH₉X steht, wobei

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R für COO(C₁-C₉) Alkyl oder CH₉X steht, wobei X für Cl, Br, OH, USO₉(C₁-C,,) Alkyl, O-Tosyl oder OSO₂Phenyl steht, oder bei denen R für Wasserstoff steht, eignen sich in erster Linie als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher pharmakologisch wirksamer Verbindungen, bei denen R für Methyl, Ethyl oder .n-Propyl. steht und R für . ,

..CH₂OH CO-NH-CH oder CH₃X steht, wobei X für

• (C--C₃)Alkyl SCH₃, OCH₃, SO₂CH₃ oder CN steht.

Säureadditionssalze der vorliegenden pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formen I sollten lediglich mit nichttoxischen Säuren gebildet werden, nämlich mit Säuren, deren Anionen nicht substantiell zur Toxizität des Wirkstoffs beitragen. Zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören Salze nichttoxischer anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, salpetriger Säure oder phosphorige Säure, und Salze nichttoxischer organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Zu derartigen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören demnach Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glykolat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2~sulfonat.

Bei Formel I wird unter (C -C₃)-Alkyl Methyl und Ethyl verstanden, während sich die Angabe (C.-CO-Alkyl zusätzlich auch noch auf n-Propyl und Isopropyl bezieht.

Verbindungen der Formel I, bei -denen die am Ring gegebenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist, werden als

8 2-Azaergoline bezeichnet. Ist entweder eine Delta - oder

Delta"-Doppelbindung vorhanden, so daß der Ring ungesättigt ist, dann bezeichnet man diese Verbindungen als 2-Aza-8-ergolene oder 2-Aza-9-ergolene.

Die Stereochemie an den drei Chiralitätszentren C-5, C-8 und C-10 steht ebenfalls fest. Demnach befindet sich das C-5 Wasserstoffatom in ß-Stellung, das C-10 Wasserstoffatom, falls ein solches vorhanden ist, in alpha--Stellung und der C-8 Substituent (R ) ebenfalls in ß-Stellung, falls eine 9,10-Doppelbindung vorhanden ist. (Bei den 8-Ergolenen gibt es lediglich einen Substituenten am C-8, und dieser ist planar angeordnet, nämlich in der Ebene der Kohlenstoff atome C-T, C-8, C-9 und C-10). Die Verbindungen der obigen Formel I stellen eines der beiden möglichen> in trans-Stellung miteinander verschmolzenen Stereoisomeren dar, nämlich die 5ß, 10alpha-Isortieren. In ähnlicher Weise befindet sich auch der Substituent am C-8 immer in ß-Stellung, nämlich in cis-Stellung zum C-5 Wasserstcffatom und trans-Stellung zum C-10 Wasserstoffatom, falls ein solches vorhanden ist. Die genaue Stereochemie läßt sich deshalb angeben, weil die Verbindungen-der allgemeinen Formel T, v/ie später noch gezeigt wird, aus Ergolinen oder Ergolenen hergestellt werden, bei denen es sich um Derivate von entweder Lysergsäure (einem 5ß,8ß-Carboxy-9-ergolen), Dihydrolysergsäure (einem trans~5ß,lOalpha,8ß-Carboxyergolin) oder Elyrnoclavin (einem 8-Hydroxymethyltrans-5ß,10alpha-8-ergolen) handelt. Die Konfiguration dieser Ausgangsmaterialien, die durch die vorliegenden Syntheseverfahren nicht beeinträchtigt wird, ist durch entsprechende Untersuchungen bestätigt worden, und sie wird durch den Buchstaben D bezeichnet. Ein voranstehender Buchstabe D bedeutet daher, daß sich das C-5 Wasserstoffatom in ß-'-Stellung befindet und daß das C-IO Wasser stoffatom (falls ein solches vorhanden ist) in alpha-Stellung vorliegt.

~ 8 —

Der systematische Name für Verbindungen der allgemeinen Formel I ist komplexer. So wird beispielsweise D-6-Methyl-8ß-(methylthio)methyl-2~azaergolin (nämlich eine Verbindung der Formel I, bei der R für CEL· steht, R für CH₂-S-CH₃ steht und der Ring in Stellung 8 und 9 gesättigt ist) systematisch als (6aR, 9ß-trans)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-7-methyl-9-/(methylthio)methyiyindazolo/4, 3-f,£/-chinolin bezeichnet. Die Numerierung des Indazolo/4, 3-f ,<£/-chinolinringsystems geht aus der folgenden Formel II hervor:

/V

f r^ob

73a ©sa

Beispiele für Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, sind folgende:

D-6-Ethyl-8ß-methoxymethyl-2-azaergolinoxalat, D-6-n-Propyl-8ß-(methylthio)methyl-2~azaergolinmaleat, D-6-Methyl-8-methylsulfinylmethyl-2-aza-8-ergolen, D-6-Ethyl-8ß-hydroxymethyl-2-aza-9-ergolenphosphat,

N-(2-Hydroxy-1-methyl)ethyl-D-6-methyl-2-aza-9-ergolen-8-ß-carboxamid, ·

N-(2-Hydroxy-1-ethyl)ethyl-D-6-n-propyl-2-aza-8-ergolen-8-cärboxamid,

Ethyl-D-6-methyl-2-aza-9-ergolen-8ß-carboxylat,

-9-213 § ff

D-6-Ethyl-8ß-cyanomethyl-2-azaergolin, D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-2-aza-8-ergolentartrat, D-ö-n-Methyl-S-p-tosyloxymethyl-^-aza-S-ergolenoxalat.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfordert als wesentliche Stufe die Umwandlung des Indolringsystems eines Ergolins oder eines 8-(oder 9)-Ergolens in ein einen Pyrazolring enthaltendes 2-Azaergolin oder 2-Aza-8(oder 9)-ergolen. Diese Reaktion läuft wie folgt ab:

Reaktiönsschema I

y\y\y

ι a r\

(2 A 0

HOz

Säure

HA

VI

• I. so =

^/ (Reduktionsmittel)

HiJJ

CHO

IV

• Hydrolyse

Ti 1

ι; T

_η weitere

UR -M

Transformationen"

(falls nötig)

Α·

J-Jl

«Ε

VII

Im obigen Reaktionsschema hat R die bereits angegebene

2 " Bedeutung, während der Substituent R für solche Ver-

1 treter des bereits oben angegebenen Substituenten R steht, die weder einer Oxidation noch einer Reduktion

durch Bisulfit zugänglich sind. Zu Substituenten R

gehören daher ' ' '

-C )Alkyl

₁ -C₂)Alkyl, CO-NH-CET oder

CH₂OH

worin X für SO₃CH₃, OCH₃, Cl, Br, OH, CN, OSO₂(C₁-C₃)Alkyl, O-Tosyl oder OSO„-Phenyl steht. HA bedeutet eine starke Mineralsäure.

Nach dem obigen Reaktionsschema wird ein Ergolin, ein 8-Ergolen oder ein 9-Ergolen der allgemeinen Formel III mit einer Persäure, wie Natriumperiodat, Natriumperchlorat oder Natriumperbromat, durch Oxidation in ein 6-Keto-7-chinolinylformamid (IV) überführt. Der Rest des Moleküls, unter Ein-

Schluß der Substituenten R und R , bleibt bei dieser Oxidation unversehrt. Das Formamid (IV) läßt sich dann durch Hydrolysieren in Säure oder Base in das freie Amin der Formel (V) überführen. Wahlweise kann man das als Ausgangsmaterial verwendete Ergolin oder Ergolen der Formel (III) durch Ozonisierung auch direkt in das' 7-Amino-6-ketobenzo-/f/chinolin (V) überführen. Diese letztgenannte Reaktion wird in Tetrahedron 33, 1821 (1977) unter Verwendung von Mathyldihydrolysergat als Substrat beschrieben. Sodann diazotiert man das 6-Keto-7-amin (V) zu dem als Zwischenprodukt dienenden 6-Keto-7-diazoniumsalz (VI). Diese Diazotierung kann in üblicher Weise durchgerührt werden* bei-'" spielsweise unter Einsatz von Natriumnitrit und einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Genauso gut lassen sich bei dieser- Reaktion auch t-Butyl- und t-Amylnitrite verwenden. Das erhaltene Diazoniumsalz (VI) v/ird

dann ohne Isolierung reduzierenden Bedingungen unterzogen, die zur Bildung eines Pyrazolrings und zur Eliminierung der 6-Ketogruppe führen. Beispiele für hierzu geeignete Reduktionsmittel,sind SO₂, Bisulfit oder Sulfit.oder Zinn + HCl. Als Produkt erhält man bei dieser Reaktion ein 2-Azaergolin oder ein 2-Aza-8(oder 9)-Ergolen, bei dem die verschiedenen Substituentengruppen die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben. Die erhaltene Azaverbindung (VII) kann dann gegebenenfalls durch weitere Umsetzung in Verbindungen der Formel I überführt werden, die sich räch dem obigen Verfahren nicht herstellen lassen. So müssen insbesondere die 8ß-(Methylthiomethyl)derivate nach Beendigung der oben erwähnten Ringöffnungs- oder Ringschlußverfahren gebildet wejrden, da während der Stufe der Oxidation 'mit Persäure oder mit Ozon die Gruppe CH₃-S-CH₃ nicht-vorhanden sein kann. Die Methylthiomethylgruppe läßt sich natürlich

auch einführen, indem man eine Gruppe R ,die die Oxidationsverfahren übersteht, wie eine Mesyloxymethy!gruppe, in geeigneter Weise ersetzt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (III) sind

entweder Derivate von Lysergsäure (R = Methyl,. R = Ethoxy-

9 carbonyl und Delta = Doppelbindung) oder der Dihydroly-

sergsäure (R = Methyl und R = Methoxycarbonyl, wobei die am Ring vorhandene punktierte Linie gesättigt ist) oder

2 8

von Elymoclavin (R = Methyl, R = Hydroxymethyl und Delta = Doppelbindung). Diese Ausgangsmaterialien können durch entsprechende weitere Behandlung in Verbindungen überführt wer-

den, die als Substituenten R andere Gruppen enthalten. Die am N-6. vorhandene Methylgruppe läßt sich darüberhinaus in üblicher Weise auch durch Ethyl oder durch n-Propyl ersetzen.

Im folgenden werden die verschiedenen Umwandlungen von Gruppen am C-8 oder am N-6 beschrieben, zu denen es entweder vor oder nach der oxidativen Ringöffnung oder dem reduktiven Ringschluß gemäß Reaktionsschema I kommt, jedoch mit der oben erwähnten Ausnahme für die Methylthiomethylgruppe, die erst nach Vorhandensein der 2-Azagruppe eingeführt werden kann. Zuerst kann unter Einsatz niederer Alkylester von Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure als Ausgangsmaterial die am C-8 vorhandene Estergruppe unter Einsatz eines Metallhydrids als Reaktionsprodukt, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur reduziert werden, wodurch eine 8ß-Hydroxymethylgruppe entsteht. Andere zu diesem Zweck als Reduktionsmittel geeignete Metallhydride sind beispielsweise Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid mit Aluminiumchlorid. Diethylether ist hierbei als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Im Anschluß daran läßt sich die 8ß-Hydroxymethylgruppe durch Umsetzen mit Mesylchlorid, einem Tosylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid verestern, wodurch man zu den entsprechenden 8ß-Mesyloxymethyl-, Tosyloxymethyl- oder Benzolsulfonyloxymethylderivaten gelangt. Diese SuIfonatester sind hervorragende abspaltbare Gruppen, und sie können ohne weiteres durch Umsetzen mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan, mit Natriummethylat oder mit dem Natriumsalz von Methansulfinsäure in die entsprechenden Methylthiomethyl-, Methoxymethyl- oder Methylsulfonylmethylderivate überführt werden. Wahlweise läßt sich die Hydroxygruppe des 8ß-Hydroxymethylergolins oder 9-Ergolens unter Verwendung von beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortribromid durch Chlor oder Brom ersetzen, wodurch man die entsprechenden Chlormethyl- oder Brommethylderivate enthält. Bei diesen Halogenen handelt es sich ebenfalls um besonders leicht abspaltbare. Gruppen, die sich oft unter Verwendung eines Natriumsalzes durch irgendeine der obigen Gruppen ersetzen lassen, oder aus den-en durch Umsetzen mit Natriumcyanid das entsprechende Cyanomethylderivat gebildet werden kann.

Die 6—Methylgruppe, die in allen herkömmlichen Ausgangsmaterxalien und in allen ihren Umwandlungsprodukten vorhanden ist, läßt sich entfernen und durch eine Ethyl- oder eine n-Propylgruppe ersetzen (und zwar gemäß Beispiel 8 der US-PS 3 920 664). Nach diesem Verfahren erhält man durch Umsetzen von Cyanogenbromid allein oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit beispielsweise D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl~9-ergolen das entsprechende -6-Cyanoderivat. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und polare Lösungsmittel, wie DMA, DMF und DMSO. Die angewandte Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und es kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet werden. Die N-Cyanogruppe läßt sich ohne weiteres durch Reduktion mit Zinkstaub in Essigsäure abspalten, wodurch am N-6 eine sekundäre Aminfunktion (N-H) entsteht. Die Abspaltung der N-Cyanogruppe mit Zink-Essigsäure wird gewöhnlich nahe am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, nämlich bei etwa 100 bis 120 ⁰C. Die Cyanogruppe läßt sich ferner auch durch saure oder basische Hydrolyse entfernen. Anstelle von Zink und Essigsäure können auch' andere Reduktionsmittel eingesetzt werden, wie Raney-Hickel oder Wasserstoff. Gewünschtenfalls läßt sich die N-Methylgruppe von einem 9-Ergolen durch Umsetzung mit einem Chlorformiat entfernen, wie Methylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Trichlorehhylchlorformiat, wodurch intermediär eine Carbamatgruppe gebildet wird, die sich zum gewünschten sekundären 6-Noramin abspalten läßt.

Das hierbei erhaltene sekundäre Amin kann dann entsprechend alkyliert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Ethyl- oder n-Propylha.logenids oder eines Tosylats, wobei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines polaren Lösungsmittels, wie DMA, DMF, Acetonitril oder Nitromethan, sowie bei Temperaturen zwischen etwa und 50 ⁰C gearbeitet wird. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen als Säurefänger durchgeführt, beispielsweise unlöslicher anorganischer Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbönat oder Natriumhydroxid, oder löslicher Basen, wie tertiärer Amine, insbesondere aromatischer tertiärer Amine, wie Pyridin.

Wahlweise läßt sich das durch Demethylierung am N-6 gebildete sekundäre Amin auch in Gegenwart einer tertiären Aminbase bei Umgebungstemperatur mittels Acetylchlorid oder Propionylchlorid acylieren, wodurch das entsprechende Amid entsteht. Durch Reduktion der Amidgruppe am N-6 (und gegebenenfalls gleichzeitig auch der am C-8 vorhandenen Estergruppe, wie dies bei Methyldihydrolysergat der Fall ist) unter Verwendung eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelangt man zum entsprechenden D-6-Ethyl- (oder n-Propyl)-Sß-hydroxymethylergolin. Falls am C-8 eine Gruppe vorhanden ist, die in unerwünschter Weise mit dem Reduktionsmittel reagieren kann, dann wird zur Vermeidung einer solchen Reduktion zweckmäßigerweise eine Schutzgruppe eingeführt.

Die obigen Ergolinverbindungen lassen sich sowohl aus Elymoclavin als auch aus Dihydrolysergsäure durch Reduk-

tion der Delta -Doppelbindung herstellen, wodurch man zu D-6-Methyl-8ß~hydroxymethylergolin gelangt. Die gleiche Reaktionsfolge wie oben beschrieben läßt sich auch zur Ein-

führung anderer Gruppen anwenden, indem man beispielsweise die am N-6 vorhandene Methylgruppe durch eine Ethyl- oder n-Propylgruppe ersetzt und die am C-8 vorhandene Hydroxymethylgruppe durch eine Methoxymethyl-, Methylsulfonylmethyl oder Methylmercaptomethylgruppe ersetzt, und zwar über die intermedäre Bildung eines Mesylatesters.

Unter Verwendung von Elymoclavin als Ausgangsmaterial können auch Umwandlungen am C-8 durchgeführt werden. Da es sich bei der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe um eine allylische Hydroxylgruppe handelt, kann diese ohne weiteres durch Chlor ersetzt werden, wobei sich das allylische Chlor wiederum ohne weiteres durch eine Cyano-, Methoxy-, Methylsulfonyl- oder Methylmercaptogruppe ersetzen läßt, wodurch man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt,

bei denen eine Delta -Doppelbindung vorhanden ist und bei

denen R¹ für CH₃X und X für SCH₃, OCH₃, CN oder SO₃CH₃ steht. Als Chlorierungsmittel für die allylische Hydroxylgruppe bei Elymoclavin oder 2-Azaelymoclavin wird vorzugsweise ein Gemisch aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet. Es lassen sich auch andere Chlorierungsmittel einsetzen, wie HCl, HBr, Diethyletherhydrochlorid, Phosphortrihalogenid oder POCl₃, wobei mit diesen stärkeren Chlorierungsmitteln unter sonstigen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden muß, die zu keiner Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen

Ausfuhrüiigsbeispiele :

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. - ·

Beispiel 1

p-6-n-Propyl-8ß-methöxymethyl-2-azaergolin

Man löst 1,9 g Methansulfonatsalz von D-6-n-Propyl~8ßmethoxymethylergolin in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 5O ml Wasser. Die erhaltene Lösung gibt man zu einer Lösung von 2,14 g Natriumperiodat in 200 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,25 Stunden gerührt, worauf man das Ganze mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und die erhaltene alkalische Lösung gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand, der das bei der obigen Reaktion gebildete N-/1 ,2a,3,4,4a,5,6,1Ob-alpha-Octahydro-2 ß-(methoxymethyl)-6-oxo-4-n-propyl-benzo/f_/chinolin-7-yl^/formamid enthält. Die Verbindung wird chromatographisch über 35 g Magnesiumsilicatgel (Flor.isil) gereinigt, wobei man zur Eluierung Chloroform verwendet, das zunehmend höher werdende Mengen (1 bis 2 %) Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel von den vereinigten Fraktionen unter Vakuum abzieht. Das auf diese Weise hergestellte gewünschte Benzochinolin wird dann in sein Maleatsalz überführt, indem man die freie Base in Ether löst und die Etherlösung mit Maleinsäure versetzt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmxttelgemisch aus Methanol und Ether gelangt man zu 1,10 g N-/1,2a,3,4,4a-5,6,10b-alpha-0ctahydro-2ß-(methoxymethyl)-δ-οχο-4-n-propyl-benzo/f/chinolin-7-yl/formamid-maleat, das bei 172 bis 173 ⁰C schmilzt. · .·' '

¹⁸ - 21 3tf

Analyse: . .

berechnet: C 61,87; H 6,77; N 6,27;

gefunden: C 61,62; H 6,91; N 6,21. ·

Man löst 840 mg des obigen Maleats in 100 ml Methanol und versetzt das Ganze dann mit 100 ml 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid. Das Hydrolysegemisch wird 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man 0,62 g 2ß-(Methoxymethyl)-4-n-propyl-6-oxo-7-amino-1,2a,3,4,4a,5,6-lOb-alpha-octahydro-benzo/^f/chinolin, wobei sich nach Umkristallisieren aus Methanol ein bei 81 bis 88 ⁰C schmelzendes Produkt ergibt. *

Das kristalline Aminoketon (2 mM) wird in einem Gemisch aus. 10 ml Wasser und 10 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das Gemisch wird auf etwa 0 bis 5 ⁰C gekühlt. Sodann versetzt inan das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 150 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser. Hierauf gibt man diese Diazotierungslösung tropfenweise zu 5O ml 7-prozentiger wäßriger schwefliger Säure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist, wobei man immer noch unter einer Reaktionstemperatur von etwa Obis. 5 ⁰C arbeitet. Während der Reaktion leitet man zusätzlich gasförmiges SO₂ durch das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird 16,5 Stunden bei Raumtemperatur belassen, worauf man es mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid basisch stellt. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit einem Gemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungs-

mittels gelangt man zu einem Rückstand aus D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethyl-2-azaergolin. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die erhaltene Lösung wird über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Eluieren mit Chloroform, das ständig zunehmende Mengen (2 bis 3 %) Methanol enthält, chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Analyse das gewünschte 2-Azaergolin enthalten, werden vereinigt, und aus ihnen gelangt man zu 560 mg D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethyl-2-azaergolin, das bei 256 bis 258 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Das entsprechende Mesylatsalz schmilzt bei 257 bis 259 ⁰C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Methanol.

Analyse: .

berechnet: C 57,70; H 7,39; N 10,62; S 8,11; gefunden: C 57,61; H 7,23; N 10,46; S 8,09.

In der oben beschriebenen Weise oxidiert man auch Methyllysergat mit Natriumperiodat unter Bildung des entsprechenden 2ß-Methoxycarbonyl-4-methyl-6-oxo-7-formamido-2,3 ,4 ,4a, 5, 6-hexahydrobenzo/jf/chinolins. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei über 3OO ⁰C und verfügt über ein IR-Spektrum sowie andere physikalische Meßdaten, die der erwarteten Struktur entsprechen. Durch Hydrolyse unter Entfernung der Formylgruppe und anschließende Diazctierung sowie Reduktion des erhaltenen Diazoniumsalzes mit schwefeliger· Säure gelangt man zu D~6-Methyl-8ß-methoxycarbonyl-2-aza-9-ergolen.

In ähnlicher Weise oxidiert man auch. Ergonovin-ma3.eat, wodurch man zu N-(2-Hydroxy-i-methylethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahdro-4-n-propyl-6-oxo-1-formamidotienzo/f/chinolin-

2ß-yl-carboxamid gelangt. Durch Abspaltung der Formylgruppe, anschließende Diazotierung des hierdurch entstandenen. Amins und nachfolgende Reduktion des erhaltenen Diazoniumsalzes mit schwefeliger Säure gelangt man zu N-(2-Hydroxy-1-methylethyl) -6-n-propyl-2-aza-9-ergolen-8ß-carboxamid.

Beispiel

2-Azaelymoclavin (anders bezeichnet als D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-2-äza-8-ergolen

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gibt man eine Lösung von|2,1 g Elymoclävin-methansulfonat und 50 ml Wasser zu einer Lösung von 2,6 g Natriumperiodat in 200 ml Wasser. Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und gereinigt,-wobei sich als letzte Stufe eine chromatographische Aufarbeitung des isolierten Produkts über Magnesiumsilicatgel (Plorisil) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel anschließt, das ständig zunehmende Mengen (2 bis 5 %) an Methanol enthält. Die hierbei anfallenden Fraktionen, die einer entsprechenden Analyse zufolge das bei der obigen Umsetzung entstandene 3, 4,4a,5,6-1Ob-alpha-Hexahydro-2-hydroxymethy1-4-methyl-6-oxo-7-formamidobenzo/f/chinolin enthalten, werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel unter Vakuum abzieht. Durch Uinkristallisation des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu 3,4-,-4a,5,6,1Ob~alpha-Hexahydro-2-hydroxymethyl-4-methyi~6-oxo-7-formamidobenzö/fychinolin, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ether, der eine geringe Menge Methanol enthält, bei 142 bis 144 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: ·

berechnet: C 67,12; H 6,34; N 9,78; gefunden: C 66,91; H 6,27; N 9,64.

Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens löst man 1 g des obigen Formainidoderivats in 50 ml Methanol und versetzt das Ganze mit 50 ml 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid. Durch Isolierung der bei dieser Hydrolyse gebildeten 7-Aminoverbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 0,70 g Produkt. Die so erhaltene Aminoverbindung (3,4,4a,5,6,10b-alpha-Hexahydro-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-amino-4-methylbenzo/f_/chinolin) wird in 2O ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die saure Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 190 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser, versetzt. Die erhaltene Lösung, welche das bei der obigen Reaktion gebildete 7-Diazoniumchlorid enthält, wird langsam bei 0 bis 5 ⁰C zu einer Lösung von 7-normaler schwefeliger Säure gegeben, die mit S0„ gesättigt ist. Während dieser Zugabe und bis zu 15 Minuten danach leitet man auch S0„ durch das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur belassen und dann mit 14-:normalem wäßrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Reaktion entstandene 2-Azaelymoclavin wird mit mehreren Anteilen eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden . vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man- zu einem 2-Äzaelymoclavin enthaltenden Rückstand, der. unter Verwendung von 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographisch gereinigt wird, wobei man zur EIuier'ung Chloroform einsetzt, das ständig zunehmende Mengen (2 bis 10 %) an Methanol enthält.. Diejenigen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge das gewünschte 2-Azaelymoclavin enthalten, werden vereinigt. Zur. Herstellung des entsprechenden Hydrochloridsalzes löst man die in obiger Weise erhaltene freie Base in Ethanol und versetzt die erhaltene Lösung mit einem Äquivalent ethanolischer Chlorwasserstoffsäure.- Das auf diese Weise

gebildete 2-Azaelymoclavin-hydrochlorid schrailzt bei etwa 280 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse: .

berechnet: C 61,75; H 6,22; N 14,40; Cl 12,15; gefuhden: C 61,69; H 6,19; N 14,20; Cl 11,97.

Zur Überführung des in obiger Weise erhaltenen 2-Azaelymoclavins in einen entsprechenden Wirkstoff setzt man seine Hydroxymethylfunktion mit Thionylchlorid in Pyridin um, wodurch man zu D-6-Methyl-8-mesyloxymethyl-2-aza-8-ergolen gelangt. Durch Umsetzung des hierdurch erhaltenen Chlorids mit dem Natriumsalz von Methy!mercaptan, mit Natriummethylat oder mit Natriumcyanid gelangt man zur entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R für Methyl und R für CH-^-S-CH₉, CH-^-O-CH₀ oder CN-CH₀ steht.

Beispiel 3 D~6-Methyl-8ß-methylthiomethyl-2~azaergolin

Man löst 1 g D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin (hergestellt nach .Beispiel 6 von US-PS 3 920 664) und 0,2 ml Methansulfonsäure in 50 ml Methanol. Diese Lösung gibt man dann zu einer Lösung von 1,3 g Natriumperiodat in 100 ml Wasser. Das Oxidationsgemisch wird 2,75 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man es mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das alkalische Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels

unter Vakuum gelangt man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion entstandenen N-/1,2,3,4,4a,5,6,10b-alpha-0ctahydro-2ß-(mesyloxymethyl) -6-oxo--4-inethylbenzo/f /chinolin-7-yl/formamid. Diese Verbindung wird chromaotgraphisch über 35 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend steigende Mengen (1 bis 5 %) an Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das auf diese Weise erhaltene N-/1,2,3,4,4a,5,6,lOb-alpha-Octahydro-2ß(mesyloxymethyl)-4-methyl-6-oxobenzo/f/chinolin-7-y_l/formamid wird aus Ether umkristallisiert und schmilzt dann bei 145 bis 146 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 55,72; H 6,05; N 7,64; S 8.75; gefunden: C 55,78; H 6,16; N 7,46; S 8,72.

Man suspendiert 815 mg N-/1,2,3,4,4a,5,6,lOb-alpha-Octahydro-2ß(mesyloxymethyl)-4-methyl-6-oxobenzö/f/chinolin-7-yi./formamid in 50 ml Methanol. Die erhaltene Suspension wird hierauf mit 50 ml 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Das Hydrolysegemisch wird 1,75 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgerr.isch wird mit Wasser verdünnt und das verdünnte Gemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu einem Rückstand von 650 mg 2ß-Mesyloxymethy 1-4-methyl-6~oxo-7-amino-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 5 ,"6 ,10b-alphaoctahydrobenzo/f/chinolin. Nach Umkristallisieren aus Ether

schmilzt diese Verbindung bei 139 bis 140 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 56,79; H 6,35; N-8,28; S 9,47; gefunden: C 56,74; H 6,44; N 8,12; S 9.21.

Man löst 2,6 g 2ß- (Mesyloxymethyl) -^- no-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-alpha-octahydrobenzo/f/chinolin in einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 25 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Die saure Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 570 mg Natriumnitrit in 15 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe des Natriumnitrits gibt man "die er-

haltene Lösung anteilweise rasch unter Einhalten einer Temperatur von etwa 5 bis 7 ⁰C zu 125 ml 7-prozentiger wässriger schwefeliger Säure, die mit SO- gesättigt ist.Während dieser Zugabe und bis zu 15 Minuten danach leitet man in das Reaktionsgemisch auch S0„ ein. Sodann läßt wan das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, worauf man es auf Eis gießt. Die saure Lösung wird hierauf durch Zusatz von 10-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das erhaltene alkalische Gemisch wird mehrmals mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden vereinigt, worauf man die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wäscht und dann trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem Rückstand aus D-6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-2-azaergolen, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 183 bis 185 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: . '

berechnet: C 57,29; H 6,31; N 12,53; S 9,56; gefunden: C 57,35; H 6,33; N 12,25; S 9.35.

Man löst 1,5 g Methylmercaptan in 100 ml Dimethylformamid und kühlt die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad. Sodann versetzt man diese Lösung portionsweise mit 1,5 g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl. Nach beendeter Zugabe des Natriumhydrids versetzt man das Reaktionsgemisch rasch tropfenweise mit einer Lösung von 1 g D-6-Methyl-8ßmesyloxymethyl-2-azaergolin in 50 ml DMF. Hierauf wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1,75 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann verdünnt man das Reaktionsgemich mit Wasser und extrahiert das wäßrige Gemisch mehrmals mit Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte werden abgetrennt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das bei obiger Reaktion entstandene D-6-Methyl~8ß~(methylthiomethyl)-2-azaergolin als Rückstand. Die Verbindung wird chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt, wobei man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das ständig zunehmende Mengen (0 bis 3 %) an Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromaotgraphischen Analyse die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierbei anfallende Rückstand enthält gereinigtes D-6-Methyl-8ß-(methylthicmethyl)-2-azaergolin, das bei 218 bis 221 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Die freie Base wird in 10 ml heißem Methanol suspendiert, worauf man das Ganze mit 0,15 ml Methansulfonsäure und 5 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Bildung einer Lösung erwärmt. Sodann-läßt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Das hierbei erhaltene D-6-Methyl-' 8ß-(methylthiomethyl)-2-azaergolin-methansulfonat schmilzt bei. etwa 290 ⁰C unter Zersetzung (Ausbeute 90 %).

Analyse:

berechnet: C 53,24; H 6,57: N 10,96; S 16,72; gefunden: C 53,44; H 6,59; N 10,68; S 16.66.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Heilmittel dar und sind insbesondere als neuroleptische Mittel geeignet. Diese Wirksamkeit wird durch die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Blockierung eines Syndroms bei Mäusen belegt, welches sich durch ein explosives stereotypes Springen der Mäuse nach Verabreichung von D-Amphetamin und L-DOPA äußert. Zu diesem Zweck spritzt man den Mäusen xntraperitoneal D-Amphetamin in einer Menge von 3 mg/kg. Nach 15 Minuten injiziert man den Mäusen subkutan eine Kochsalzlösung und anschließend intraperitoneal L-DOPA in einer Menge von 300 mg/kg. 10 Minuten nach Injektion des L-DOPA zählt man die Anzahl an Sprüngen über eine Zeitdauer von 30 Minuten. Zur Untersuchung eines Arzneimittels bezüglich einer neuroleptischen Wirkung injiziert man das jeweilige Arzneimittel in verschiedenen Mengen anstelle der Kochsalzlösung nach obigem Verfahren. Die bei den derartigen Untersuchungen unter Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Blockierung des stereotypen Springens der Mäuse erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der jeweils verwendete Wirkstoff angegeben, während aus Spalte 2 die Wirkstoffdosis, aus Spalte 3 die gesamte Anzahl an Sprüngen, aus Spalte 4 die mittlere Anzahl an Sprüngen pro Maus + der Standardfehlergrenze und aus Spalte 5 die prozentuale Hemmung des Springens hervorgeht.

Das bekannte neuroleptische Mittel Haioperidol ergibt bei der gleichen Untersuchung eine 70-prozentige Hemmung des Springens in einer Konzentration von 0,3 mg/kg und eine 82-prozentige Hemmung des Springens in einer Wirkstoffkonzentration von 1 mg/kg.

T a b e 1 1 e

Wirkstoff

Dosis in

mg/kg

Gesamte Anzahl an Sprüngen

Mittlere Anzahl an -Sprüngen pro Maus + S.F.

Prozentuale

Hemmung

D-6-Methyl-8ß- Kontrolle (methylthiome- 3 thyl)-2-azaergolin-methansulfonat Kontrolle

10

9821 5113

12099 6096

818 + 153 426 + 117

+ 232 508 + 191

47,9 %

44,6 %

Zur Anwendung der Verbindungen der Formel I als neuroleptische Mittel verabreicht man jeweils ein Ergolin, ein 8-Ergolen oder ein 9-Ergolen oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in geeigneter Weise. Die Verabreichung kann auf oralem Weg erfolgen. Eine parenterale Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch subkutane Injektion unter Einsatz einer entsprechenden pharmazeutischen Formulierung. Andere Arten einer parente-.ralen Verabreichung, wie eine intraperitoneale, eine intramuskuläre oder eine intravenöse Verabreichung, sind genauso wirksam. Für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungen werden insbesondere wasserlösliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze verwendet. Für eine orale Verabfolgung läßt sich die jeweilige Verbindung der Formel I entweder in Form ihrer freien Base oder in Form eines entsprechenden Salzes mit üblichen pharmazeutischen Exzipientien vermischen und in leere Telekopgelatxnekapseln abfüllen oder zu Tabletten verpressen.

Claims

1 39.9 ι

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Azaergolinen und 2-Aza-8(oder 9)ergolenen der allgemeinen Formeln I

R¹

Tf ⁷|

1 * ⁶Jl

ii ο ß-

-R

I.

4 '

HN

R für H, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,·

_Λ (

R für COO (C₁-C₂)Alkyl, CO-NHCH^

CH₂OH

oder CH₂X steht, worin X für SCH₃, SO₃CH₃, OCH₃, Cl, Br, OH, CN, OSO₂(C₁-C₃)Alkyl, O-Tosyl oder OSO₂-Phenyl steht,

und ihren Säureadditionssalzen, "

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

1^/Χί I^

γγ

^v ;

worin R und die punktierte Linie die oben angegebenen Be deutungen haben,

₇
R für COO(C₁-C₂)AIkYl, CO-NHCH

CH₂OH

mit Nitrit in Gegenwart einer starken Mineralsäure uttisetzt und das Ganze anschließend mit einem Reduktionsmittel behandelt, ·

worauf man gegebenenfalls die Sulfonatester von R durch Umsetzen mit dem Natriumsalz von Methylmercaptan, Natriummethylat oder dem Natriumsalz von Methansulfinsäure in Verbindüngen der allgemeinen Formel I überführt, bei denen R für CH₂X steht, wobei X für SCH₃,. OCH₃ ¹ oder SO₂CH₃ steht,

und gegebenenfalls die Verbindungen, bei denen R für

CH₉X steht, worin X für OH steht, durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder PBr., in Verbindungen der allgemeinen For-

mel I überführt, bei denen R für CH„X steht, wobei X für

Cl oder Br steht, und

gegebenenfalls aus dem hierbei erhaltenen Produkt durch weitere Umsetzung mit Natriumcyanid Verbindungen der allgemeinen Formel I bildet, bei denen R für CH„X steht, wobei X für CN steht.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e ^- kennzeichnet , daß R für COO(C. -C-)Alkyl oder CH₂X steht, wobei X für Cl, Br, OH, OSO₂(C. -C₃)Alkyl, O-Tosyl oder OSO₉-Phenyl steht und R für H steht.

3. Verfahren nach Punkt 1 , dadurch gekennzeichnet , daß R für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht und R für

(C -C₉)Alkyl

CO-NH-ar oder CH„X steht,

CH₂OH

wobei X für SCH₃, OCH₃, SO₂CH₃ oder CN steht,

oder daß es sich um entsprechende Salze hiervon mit
pharmazeutisch unbedenklichen Säuren handelt.

4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von D-6-n-Propyl-8ß-methoxymethyl-2-azaergolin, - dadurch gekennzeichnet , daß man 2ß-Methoxymethyl-4-n-propyl-6-oxo-7-amino-1_f2a,3,4,4a,5,6,lOb-alpha-octahydrobenzo/f/chinolin mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoff säure umsetzt und das Ganze dann mit schwefliger Säure zur Reaktion bringt, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist. .

5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß~methoxycarbonyl-2-aza-9-ergolen, dadurch gekennzeichnet , daß man 2ß-Methoxycarbonyl-4-methyl-6-oxo-7-amino-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo/f/-chinolin mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoffsäure umsetzt und das Ganze dann mit schwefliger Säure zur Reaktion bringt, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist.

6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-hydroxyraethyl-2-aza-8-ergolen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,4a,5,6,10b-alpha-Hexahydro-2-hydrcxymethyl-6-oxo-7-amino-4-methylbenzo/f_/chinolin mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoffsäure umsetzt und das Ganze dann mit schwefliger Säure zur Reaktion bringt, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist.

7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-methylthiomethyl-2-azaergolin, dadurch gekennz eichnet , daß man 2ß-Mesyioxymethyl-4-methyl~6-oxo-7-amino-1,2a,3,4,4a,5,6,1Ob-alphaoctahydrobenzo/f_/chinolin mit Natriumnitrit und Chlorwasserstoff säure umsetzt und das Ganze dann mit schwefliger Säure, die mit Schwefeldioxid gesättigt ist, zur Reaktion bringt und nachfolgend mit Methylmercaptan umsetzt. .