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Die Parkinson'sche Krankheit, die auch als Paralysis agitans oder Schüttellähmung bekannt ist, wurde im späten 18. Jahrhundert das erste Mal beschrieben. Kennzeichnend dafür sind
Tremor, erhöhter Muskeltonus oder Muskelsteife und Verlust der posturalen Reflexe. Üblicherweise schreitet die Krankheit langsam fort, wobei 10 bis 20 Jahre verstreichen können bis die Symptome zu Unfähigkeit führen. Die Ausdrücke "Parkinsonismus" und "das Parkinsonsyndrom" umfassen nicht nur die Parkinson'sche Krankheit, sondern auch arzneimittelinduzierten Parkinsonismus und post-encephalitischen Parkinsonismus. Zur Behandlung des Parkinsonismus wird eine symptoma- tische, stützende und lindernde Therapie angewendet.
Die Parkinson'sche Krankheit ist mit verschiedenen anticholinergischen Mitteln behandelt worden, die auf Versteifung und Akinese eine günstigere Wirkung haben als auf Tremor. In neuerer Zeit ist 1-Dopa (1-Dihydroxyphenyl- alanin) eingesetzt worden, weil festgestellt wurde, dass sich im Gehirn von mit Parkinsonismus befallenen Patienten ein veränderter Catecholamingehalt findet. Nachteiligerweise wird 1-Dopa rasch metabolisiert. Deshalb ist angeregt worden, Monoaminoxidaseinhibitoren zur Verzögerung des Abbaus von zerebralen Catecholaminen zu verwenden. Die Verwendung von 1-Dopa mit einem
Decarboxylaseinhibitor sollte ausserdem den 1-Dopagehalt im Gehirn erhöhen und dadurch die Symptome des Parkinsonismus möglichst vermindern.
Ferner wurde angegeben (von Corrodi und Mitarbeitern), dass bestimmte Ergotderivate, wie das natürlich vorkommende Alkaloid Ergocornin, direkte Dopaminrezeptorstimulantien langer Wirkungsdauer sind und sich deshalb bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit als wertvoll erweisen können, vgl. J. Pharm. Pharmac., 25,409 [1973]. Johnson et al., Experientia, 29,763 [1973] erörtern den Nachweis von Corrodi et al., dass Ergocornin und 2-Brom-a-ergokryptin Dopaminrezeptoren stimulieren und erstreckten ihre Beobachtungen auf weitere Ergotalkaloide. Trever W. Stone, Brain Research, 72,1977 [1974] überprüfte die obigen Versuche und lieferte weitere Nachweise dafür, dass Ergotalkaloide eine stimulierende Wirkung auf Dopaminrezeptoren ausüben.
Bei einem grossen Teil der chemischen Arbeiten auf dem Gebiet der Ergotalkaloide sind synthetische Amide von Lysergsäure hergestellt worden, die einen Teil aber nicht alle Eigenschaften eines oder mehrerer der natürlich vorkommenden Alkaloide haben. Auch im Rahmen der neueren Forschung, die dem Auffinden von Prolactininhibitoren ohne CNS-Wirkungen gewidmet ist, hat sich das chemische Interesse in erster Linie auf die Herstellung von Derivaten in 8-Stellung des Ergolinringsystems gerichtet. Es gibt aber auch mehrere Veröffentlichungen über den Ersatz der 6-Methylgruppe in einem Ergolin durch andere Gruppen, insbesondere höhere Alkylgruppen. Fehr, Stadler und Hoffman, Helv. Chim. Acta, 53,2197 [1970] haben Lysergsäure und Dihydrolysergsäuremethylester mit Bromcyan umgesetzt.
Die Behandlung des gebildeten 6-Cyanderivates mit Zinkstaub und Essigsäure ergab das entsprechende 6-Norderivat, dessen Alkylierung beispielsweise mit Äthyljodid zu einem Gemisch aus 6-Nor-6-äthyllysergsäuremethylester und dem entsprechenden Isolysergsäureester führte.
In der US-PS Nr. 3, 920, 664 finden sich D-2-Halogen-6-alkyl (methyl, äthyl, n-propyl)-8ss-cyanome- thylergoline, die durch Demethylierung der entsprechenden 6-Methylverbindung und erneute Alkylierung nach der Arbeitsweise von Fehr et al. (loc. cit.) hergestellt werden. Die US-PS Nr. 3, 901, 894 bezieht sich auf 6-Methyl-8 ss -methylmercaptomethylergoline, die gegebenenfalls an C-2 durch Chlor oder Brom substituiert sein können. US-PS Nr. 3, 959, 288 bezieht sich auf die analogen 8-Methoxymethylverbindungen.
Die meisten der oben erwähnten Ergoline und Ergolene sind wirksame Prolaktininhibitoren.
Einige dieser Verbindungen haben sich auch als wertvoll für die Behandlung von Parkinsonismus erwiesen, nämlich a-Bromergokryptin (Bromcriptin)-Brit. J. Clin. Pharm., 3,571 [1976], Brit.
Med. J., 4,1974 S. 442 und Lergotrile-Neurology, 25,459 [1975].
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von äusserst stark wirksamen Prolaktininhibitoren und Arzneimitteln für die Behandlung von Parkinsonimus, die zu der Ergolinreihe gehören. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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die punktier- te Linie das gegebenenfalls Vorhandensein einer Doppelbindung, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ri, X und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und Q Chlor, Brom oder Jod oder eine Sulfonatestergruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Tolylsulfonatestergruppe, bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel R-Y-CHg (III), worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und R3 ein Alkalimetall oder eine quaternäre Ammo- niumgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Base (I) in ihr Salz überführt bzw. aus einem so erhaltenen Salz die Base (I) freisetzt, und/oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin Y für S steht, zur entsprechenden Verbindung (I), worin Y für SO oder SO steht, oxydiert.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure und Phosphorsäure, sowie Salze mit nichttoxischen organischen Säuren sein, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan-und-alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren.
Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-l, 4-dioate, Hexin-l, 6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetat, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ss-Hydroxybutyrate, Glykollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,
Propansul-
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fonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
In der obigen Formel (II) bedeutet Q Chlor, Brom oder Jod oder eine Sulfonatestergruppe,
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In der obigen Formel (III) bedeutet R3 ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, und vorzugsweise Natrium. R kann auch eine quaternäre Ammoniumgruppe sein, die eine sterisch
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ammoniummethylat. Die Gruppe R3 ist in allen Fällen zur Bildung eines Kations fähig.
Als Lösungsmittel zur Verwendung im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eignen sich organische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Di- methylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Alkanole, wie Methanol. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt.
9-Ergolene der Formel (I) mit einer 8-Methylsulfinylmethylgruppe, die Zwischenprodukte für die Herstellung der 8-Methylsulfonylmethylverbindungen der Formel (I) darstellen, werden aus den entsprechenden 8-Methylmercaptomethylverbindungen durch Umsetzung mit Perjodat oder einem ähnlichen Oxidationsmittel, z. B. Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, bei gewöhnlicher Temperatur hergestellt. Gewöhnlich wird ein wasserlösliches Salz des 9-Ergolens verwendet, und Wasser ist das Reaktionslösungsmittel unter neutralen oder sauren Bedingungen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in deren Formel (I) R eine n-Propylgruppe und Y S bedeuten und X und die punktierte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe sind Verbindungen in deren Formel R 1 eine n-Propylgruppe, Y S und X Wasserstoff bedeuten und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung hat. Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche mit schwefelhaltigen Gruppen an C-8, d. h. solche, in deren Formel Y S, SO oder SO und Rl eine n-Propylgruppe bedeuten und die punktierte Linie einer gesättigten Doppelbindung entspricht.
Die Verbindungen der Formel (II) können auf einer Reihe verschiedener Wege aus einer Anzahl verschiedener Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Ein leicht zugängliches Ausgangsmaterial ist Lysergsäure (D-6-methyl-8 ss -carboxy-9-ergolen), die durch Fermentation mit Hilfe bestimmter Claviecepsspezies erzeugt wird. Durch Veresterung der Carboxylgruppe an C-8 und anschliessende Reduktion der so erhaltenen Estergruppe wird eine 8-Hydroxymethylgruppe erhalten.
Diese gleiche Verbindung kann aus Elymoclavin erzeugt werden, das durch Fermentation nach dem Verfahren der US-PS Nr. 3, 709, 891 erhältlich ist.
Die 6-Methylgruppe von D-6-Methyl-8 ss -hydroxymethyl-9-ergolen kann nach dem Verfahren der US-PS Nr. 3, 920, 664 (Beispiel 8) entfernt und durch eine Äthyl-, Allyl- oder n-Propylgruppe ersetzt werden. Bei dieser Arbeitsweise wird Bromocyan allein oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit beispielsweise D-6-Methyl-8 ss-hydroxymethyl-9-ergolen zu dem entsprechenden 6-Cyanderivat umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich unter anderem chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Äthylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und polare Lösungsmittel, wie DMA, DMF und DMSO. Die Reaktionstemperatur ist ohne besondere Bedeutung, und es können Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden.
Die Cyanidgruppe lässt sich leicht entfernen, z. B. durch Reduktion mit Zinkstaub in Essigsäure, wodurch eine sekundäre Amingruppe an N-6 ausgebildet wird, die beispielsweise
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durch saure oder alkalische Hydrolyse bewirkt werden. Ausserdem können andere Reduktionsmittel an Stelle von Zink und Essigsäure verwendet werden, z. B. Raneynickel und Wasserstoff. Statt dessen kann aber auch die N-Methylgruppe aus einem 9-Ergolen durch Umsetzung mit einem Chlorformiat, wie Methylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Trichloräthylchlorformiat, unter Bildung eines Carbamatzwischenproduktes entfernt werden, das zu dem gewünschten sekundären 6-Noramin gespalten werden kann.
Die Alkylierung des sekundären Amins mit beispielsweise einem Äthyl-, n-Propyl- oder Allylhalogenid oder-tosylat wird in einem inerten Lösungsmittel,
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vorzugsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, wie DMA, DMF, Acetonitril oder Nitromethan, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 500C durchgeführt. Zu Basen, die als Säureakzeptoren in dem Reaktionsgemisch enthalten sein können, gehören unlösliche anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxid, sowie lösliche Basen, wie die tertiären Amine, insbesondere aromatische tertiäre Amine, wie Pyridin. Als nächstens wird die Hydroxymethylgruppe an C-8 mit einer leicht ersetzbaren Gruppe, wie der p-Toluolsulfonyloxygruppe oder der Methansulfonyloxygruppe (p-Tosyl-oder Mesylderivate), verestert.
Für die Veresterungsreaktion wird ein Säurehalogenid oder-anhydrid, z. B. Mesylchlorid oder p-Tosylbromid, verwendet. die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aromatischen tertiären Amin als Lösungsmittel, z. B. Collidin, Pyridin oder Picolin, durchgeführt.
Lysergsäure kann zur Gewinnung von Verbindungen (II) verwendet werden und dabei zuerst zu der entsprechenden Dihydroverbindung Dihydrolysergsäure nach an sich bekannten Arbeitsweisen reduziert werden, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platinoxid oder einem andern derartigen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol. Durch übliche Veresterung wird beispielsweise Methyldihydrolysergat erhalten. Die Methylgruppe an N-6 kann dann durch Umsetzung mit Bromcyan, wie oben beschrieben, unter Bildung einer sekundären Amingruppe entfernt werden. Das sekundäre Amin kann dann mit Äthyljodid, n-Propyljodid oder Allylbromid zu einer Verbindung mit einer Äthyl-, n-Propyl- oder Allylgruppe an N-6 und einer Methoxycarbonyl- (ester)-gruppe an C-8 alkyliert werden.
Statt dessen kann das sekundäre Amin aber auch mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Zimmertemperatur zu dem entsprechenden Amid acyliert werden. Durch Reduktion der Amidgruppe an N-6 und gleichzeitig der Estergruppe an C-8 mit einem Metall-
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Zimmertemperatur oder mit NaBH4 in Äthanol bei Rückflusstemperatur zu dem entsprechenden 8 ss -Hydroxymethylderivat reduziert werden.
Veresterung der Hydroxylgruppe der 8 ss-Hydroxymethyl- gruppe mit Methansulfonylchlorid, wie oben beschrieben, führt zu dem Mesyloxyderivat (II). Jedes dieser Derivate kann dann nach der Arbeitsweise von US-PS Nr. 3, 920, 664 an C-2 chloriert oder bromiert werden, wodurch die Verbindungen der Formel (II), worin X Chlor oder Brom bedeutet, die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist und Rl und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Es werden die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet wie für die Herstellung der entsprechenden -Ergolene.
Die obigen Ergolinverbindungen (II) können auch aus Elymoclavin, dem andern leicht zugänglichen Ausgangsmaterial, durch Reduktion der ( ; 8 -Doppelbindung zu D-6-Methyl-8 ss -hy- droxymethylergolin hergestellt werden. Dann kann die gleiche Reaktionsfolge wie oben beschrieben durchgeführt werden, nämlich Ersatz der Methylgruppe an N-6 durch eine Äthyl-, n-Propyloder Allylgruppe und Ersatz der Hydroxymethylgruppe durch die Mesylatestergruppe.
Schliesslich kann Elymoclavin selbst der oben beschriebenen Arbeitsweise in der von Methyllysergat ausgehenden Reaktionsfolge unterworfen werden, nämlich Entfernung der Methylgruppe an N-6 durch Umsetzung mit Bromcyan und Entfernung der 6-Cyangruppe, anschliessende Umsetzung des so erhaltenen sekundären Amins mit einem Alkyl- oder Allylhalogenid zu einem D-6-Äthyl-, n-Propyl- oder -Allyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen. In diesem Fall ist, da es sich bei der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe um eine Allylhydroxylgruppe handelt, der Ersatz durch Chlor möglich. Das für die Allylhydroxylgruppe bevorzugte Chlorierungsmittel ist eine Mischung aus Triphenylphosphin und CCI4'doch können auch andere Chlorierungsmittel verwendet werden, z. B.
HCl, HBr, Diäthylätherhydrochlorid, ein Phosphortrihalogenid oder POCIg, wobei in Verbindung mit diesen stärkeren Mitteln Reaktionsbedingungen angewendet werden müssen, unter denen die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten vermieden wird.
Wie vorher können die einzelnen Verbindungen, in deren Formel (II) X Chlor oder Brom
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bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung, in deren Formel X Wasserstoff bedeutet, wie beschrieben hergestellt werden. Diese Chlorierung oder Bromierung an C-2 kann auch mit andern der oben erwähnten Zwischenprodukte, die beispielsweise eine Estergruppe an C-8 enthalten, durchgeführt werden.
Die in 8- oder 9-Stellung gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung kann an jeder beliebigen Stelle der Reaktionsfolge zur Gewinnung der Verbindung (II) unter Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindung reduziert werden. Die hiefür verwendbaren Reduktionsmittel sind die
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gebildeten Verbindungen sind 86-Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind weisse kristalline Feststoffe, die sich leicht aus organischen Lösungsmitteln umkristallisieren lassen. Ihre Herstel-
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versetzt und nach Verschliessen des Reaktionsgefässes etwa 24 bis 25 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) einer Probe der Lösung zeigt einen Haupt- flecken neben einigen geringfügigen Flecken. Die das bei der Umsetzung gebildete Methyl-6-cyan- - 8 ss-methoxycarbonylergolin enthaltende organische Schicht wird nacheinander mit wässeriger
Weinsäure, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Rückstand, der bei der TLC einen Haupt- flecken ergibt, der weniger polar ist als das Ausgangsmaterial und D-6-Cyan-8 ss -methoxycarbony l- ergolin entspricht. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei etwa 202 bis 205 C ; Ausbeute 98, 5 g.
Ein Gemisch aus 59, 6 g D-6-Cyan-8ss -methoxycarbonylergolin 300 g Zinkstaub, 2, 5 l Essig- säure und 500 ml Wasser wird 7 h in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann weitere 16 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird auf Eis gegossen. Die gebildete wässerige Mischung wird mit 14n wässerigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, und die alkalische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms hinterblieb ein Rückstand, der das bei der obigen Umsetzung gebildete D-8 ss-Methoxycarbonylergolin enthält ; Fp. = 154 bis 156 C ; Ausbeute 46, 9 g.
Die TLC ergibt einen Hauptflecken und einen kleineren Flecken, der dem Ausgangsmaterial entspricht.
Bei einer andern möglichen Arbeitsweise wird eine Lösung von 98, 5 g D-6-Cyan-8ss-methoxy- carbonylergolin in Dimethylformamid in Gegenwart von Raneynickel hydriert. Der Wasserstoffdruck bei Beginn beträgt 3, 44 bar. Nach vollständiger Hydrierung wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Dieses Gemisch wird in wässerige Weinsäure gegossen, und die saure Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wässerige Schicht wird dann mit 14 n wässerigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 68, 6 g D-8ss-Methoxycarbonylergolin vom Fp. = 150 bis 153 C ; Ausbeute 76%.
Ein Gemisch aus 10, 8 g D-8ss-Methoxycarbonylergolin, 10 ml n-Propyljodid und 8, 2 g Kaliumcarbonat in 200 ml DMF wird etwa 16 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die TLC ergibt einen Hauptflecken mit zwei untergeordneten Flecken. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der praktisch das gleiche TLC-Bild wie zuvor liefert. Der Rückstand wird in 2% Methanol enthaltendem Chloroform gelöst und durch 200 g Florisil filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 8, 55 g D-6-n-Propyl-8ss- - methoxycarbonylergolin vom Fp. = 203 bis 206 C.
720 mg D-6-n-Propyl-8 ss-methoxycarbonylergolin werden in 25 ml Dioxan und 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid wird das Reaktionsgemisch etwa 2 h unter
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Stickstoff zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach 1 h wird ein zweites Gramm Natriumborhydrid zugegeben.
Die TLC ergibt einen polaren Hauptflecken und einen geringfügigeren Flecken. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform/Isopropanol extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus D-6-n-Propyl-8 ss-hydroxymethylergolin besteht und aus Äther/Hexan umkristallisiert wird. Dadurch werden Kristalle vom Fp. = 167 bis 1690C in einer Ausbeute von 620 mg erhalten.
Eine Lösung von 31, 2 g D-6-n-Propyl-8ss -hydroxymethylergolin in 400 ml Pyridin wird langsam mit 20 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung etwa 1 h gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und 14n Ammoniumhydroxid gegossen. Die alkalische wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Beim Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken und mehrere untergeordnete Flecken ergibt.
Die Chloroformlösung des Rückstandes wird an 300 g Florisil (Adsorbens für die Chromatographie auf Magnesiumsilikatbasis) unter Verwendung von Chloroform, das steigende Mengen (von 0 bis 4%) enthält, als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Chromatographieren in gereinigter Form erhaltenes D-6-n-Propyl-8ss- - mesyloxymethylergolin schmilzt bei 178 bis 180 C (Zers.) ; Ausbeute 25, 6 g.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 85. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 04. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 25 g Methylmercaptan in 200 ml Dimthylacetamid (DMA) wird in einem Eiswasserbad auf etwa 0 C abgekühlt. Dann werden 14, 4 g Natriumhydrid (als 50%ige Suspension in Mineralöl) portionsweise zugesetzt, wodurch das Natriumsalz von Methylmercaptan gebildet wird. Die Suspension dieses Natriumsalzes wird auf Zimmertemperatur kommen gelassen und langsam mit einer Lösung von 10, 9 g D-6-n-Propyl-8 ss -mesyloxymethylergolin in 60 ml DMA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus dem bei der Umsetzung gebildeten D-6-n-Propyl-8 ss-methylmercaptomethylergolin besteht. Bei der TLC zeigt der Rückstand einen einzigen Hauptflecken ; Ausbeute 6, 9 g ; Fp. = 206 bis 209 C (Zers.). Der Rückstand wird durch Suspendieren in 100 ml siedendem Methanol, Zugabe von 1, 6 ml Methansulfonsäure in 10 ml Methanol zu der unter Rückfluss siedenden Lösung und Abkühlen weiter gereinigt. Es werden Kristalle von D-6-n-Propyl-8 B -methylmercaptomethylergolin-methansulfonat erhalten, die von der abgekühlten Lösung abfiltriert werden. Die Ausbeute beträgt 6 g, und das Salz schmilzt bei 255 C (Zers.).
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 39 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 62. <SEP>
<tb>
Das D-6-n-Propyl-8 ss -hydroxymethylergolin kann auch folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 9, 25 g D-8 ss -Methoxycarbonylergolin in 100 ml Pyridin wird mit 25 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es in 5%iges wässeriges Ammoniumhydroxid gegossen, und nach Verdünnen mit 2 l Wasser wird die Mischung abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand enthält D-6-Pro- pionyl-Sss-methoxycarbonylergolin, das bei 260 bis 263 C (Zers.) schmilzt ; Ausbeute 9, 30 g.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 73. <SEP>
<tb>
Eine Suspension von 9, 8 g D-6-Propionyl-8ss -methoxycarbonylergolin in 1000 ml THF (Tetrahydrofuran) wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad anteilweise mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach vollständiger Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wird etwa 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 0 C wird ein etwa noch vorhandener Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid und anderer Organometallverbindungen durch aufeinanderfolgende Zugabe von Äthylacetat, Äthanol und Wasser zersetzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, und die wässerige Schicht wird mehrere Male mit einer Chloroform-Isopropanol-Mischung extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, vereinigt und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die organische Schicht getrocknet und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der das bei der obigen Reduktion gebildete D-6-n-Propyl-8 ss -hydroxymethylergolin enthaltende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch 4, 75 g Substanz vom Fp. = 174 bis 1760C erhalten werden. Durch eine zweite Umkristallisation aus Methanol wird D-6-n-Propyl-8 -hydroxymethylergolin vom Fp. = 176 bis 178 C erhalten.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9,63.
<tb>
Das D-6-n-Propyl-8ss-methoxycarbonylergolin kann auch folgendermassen hergestellt werden : 1, 7 g D-6-Allyl-8 ss -methoxycarbonylergolin (hergestellt nach der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode) werden in 40 ml THF gelöst und bei Zimmertemperatur über 0, 5 g einer 5% Palladium tragenden Kohle mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4, 13 bar hydriert. Nach 23 h ist die Hydrierung beendet und die Mischung wird filtriert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibende Rückstand ergibt bei der TLC 2 Flecken, von denen der eine ein neuer ist und der andere der 6-nor-Verbindung entspricht.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird an 30 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen an Methanol (0 bis 4%) als Elutionsmittel chromatographiert. Die auf Grund der TLC D-6-n-Propyl-8ss -methoxycarbonylergolin enthaltenden Fraktionen
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vom Fp. = 209 bis 211 C erhalten.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 67. <SEP>
<tb>
Beispiel 2
Herstellung von D-6-n-Propyl-8ss-methoxymethylergolin
Eine Mischung aus 8, 4 g D-6-n-Propyl-8 ss -mesyloxymethylergolin nach Beispiel 1, 50 mi einer 40%igen methanolischen Lösung von N, N, N-Trimethyl-N-benzylammoniummethylat und 200 ml DMS als Lösungsmittel wird etwa 1 1/4 h unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die TLC zeigt einen Hauptflecken neben einem Flecken des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 5, 00 g eines Rückstandes, der D-6-n-Propyl-88-meth- oxymethylergolin enthält. Die Verbindung schmilzt bei 223 bis 226 C (Zers.).
Das Methansulfonat wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, und nach dem Umkristallisieren aus Äther/Äthanol schmilzt das erhaltene D-6-n-Propyl-8 ss -methoxymethylergolin-methansulfonat bei 202 bis 204 C ; Ausbeute 4, 09 g.
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EMI8.1
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Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 08. <SEP>
<tb>
Beispiel 3
Herstellung von D-6-Allyl-86-methylmercaptomethylergolin
2 g D-86-Methoxycarbonylergolin werden in 75 ml DMF gelöst und mit 1, 7 g Kaliumcarbonat und dann mit 0, 71 ml Allylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 1/2 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die TLC ergibt einen einzigen rasch wandernden Hauptflecken.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und die gebildete wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol 570 mg D-6-Allyl-Sss-methoxy- carbonylergolin vom Fp. = 146 bis 148 C ergibt.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> ; <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 27 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 97. <SEP>
<tb>
4, 8 g D-6-Allyl-8 ss-methoxycarbonylergolin werden in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Reaktionsgemisch etwa 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach 1 h werden weitere 2 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 14n wässerigem Ammoniumhydroxid verdünnt und mehrere Male mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der D-6-Allyl-8 ss-hydroxymethylergolin enthält. Die Verbindung schmilzt bei 204 bis 206 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
EMI8.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> ; <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 3, 77 g D-6-Allyl-8ss-hydroxymethylergolin in 100 ml Pyridin wird mit 2, 5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und dann etwa 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und 14n wässerigem Ammoniumhydroxid verdünnt, und die wässerige Schicht wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird D-6-Allyl-8 e-mesyloxymethylergolin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol bei 195 bis 1960C (Zers. ) schmilzt ; Ausbeute 3, 5 g.
EMI8.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 12 g Methylmercaptan, einem Überschuss an NaH und 150 ml TMF ein Natriumsalz hergestellt. Eine Lösung von 4, 3 g D-6-Allyl- - 8 ss -mesyloxymethylergolin in 50 ml DMF wird rasch zu der Natriummethylmercaptidmischung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässerige Schirht wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthylacetats hinterbleibt ein Rückstand der das bei der obigen Reduktion gebildete D-6-Allyl-S ss -methylmercaptomethylergolin enthält.
Eine Lösung des Rückstau des in Chloroform wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen an Methanol (0 bis 2%) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 3 g D-6-Allyl-Sss-methyl-
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mercaptomethlergolin vom Fp. = 171 bis 1730C erhalten. Das Methansulfonat wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und schmilzt bei 272 bis 2740C (Zers.) ; Ausbeute 3, 05 g.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 71. <SEP>
<tb>
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<tb>
5Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 06. <SEP>
<tb>
Zu einer Lösung von 2, 7 g D-6-Äthyl-8 ss -hydroxymethylergolin in 100 ml Pyridin werden 1, 5 ml Mesylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt. Dann wird es mit Wasser verdünnt und mit 14n wässerigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Schicht wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Äthyl-8 ss-mesyloxymethylergolin enthält. Bei der Dünnschichtchromatographie ergibt dieser Rückstand einen Hauptflecken. Der Rückstand wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (0 bis 5%) Methanol chromatographiert, wobei der Verlauf durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Fraktionen, die nachweislich D-6-Äthyl-8 ss-mesyl- oxymethylergolin enthalten, werden vereinigt, wodurch nach Umkristallisieren 1, 50 g kristallines Material vom Fp. = 184 bis 185 C (Zers. ) erhalten werden.
EMI9.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 24. <SEP>
<tb>
Zu einer in einer Eiswassermischung gekühlten Lösung von 2, 9 g Methylmercaptan in 75 ml DMF werden in Anteilen 2, 4 g Natriumhydrid als 50%ige Suspension in Mineralöl gegeben, wodurch sich das Natriumsalz von Methylmercaptan bildet. Nach dem Erwärmenlassen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird eine Lösung von 1, 8 g D-6-Äthyl-8 ss-mesyloxymethylergolin tropfenweise
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zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 1, 25 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Die wässerige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Äthyl-8 ss -methylmercaptomethylergolin enthält. Bei der Dünnschichtchromatographie erweist sich dieser Rückstand als Einfleckenmaterial. Er wird aus einer Mischung aus Äther und Hexan umkristallisiert und ergibt kristallines D-6-Äthyl-8 6- - methylmercaptomethylergolin vom Fp. = 201 bis 202 C (Zers.).
Eine Suspension dieser Verbindung in 30 ml Methanol wird auf einem Dampfbad erwärmt und mit 0, 33 ml Methansulfonsäure in das Methansulfonat übergeführt. Nach Abkühlen auf Zim- mertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwa 50 ml Äther verdünnt. Nach dem Abkühlen fällt D-6-Methyl-8ss-methylmercaptomethylergolin aus und wird abfiltriert ; Fp. = 254 bis 256 C (Zers.) ; Ausbeute = 1, 80 g.
Beispiel 5
Herstellung von D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen
11 g Elymoclavin werden in 200 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von etwa 11 g Bromcyan wird das Gemisch etwa 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das nach der Reaktion gebildete D-6-Cyan-8-hydroxymethyl-8-ergolen fällt aus und wird abfiltriert. Gewicht = 8, 2 g ; Fp. = 215 bis 222 C (Zers. ). Der Filterrückstand wird ohne weitere Reinigung mit 300 ml Essigsäure, 60 ml Wasser und 41 g Zinkstaub vermischt.
Die erhaltene Mischung wird etwa 20 h unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird auf Eis gegossen und mit 14n wässerigem Ammoniumhydroxid stark alkalisch gemacht. Die alkalische Schicht wird mehrmals mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der aus D-8-Hydroxymethyl-8-ergolen und seinem Ester mit Essigsäure besteht. Dieser Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 200 ml DMF gelöst und mit 6, 2 g Kaliumcarbonat und 8 ml n-Propyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 6 h unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt.
Die wässerige Schicht wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der Dünnschichtchromatographie zwei grössere Flecken ergibt.
Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 100 ml Dioxan gelöst, und nach Zugabe von 25 ml 2n wässerigem Natriumhydroxid wird die alkalische Mischung 1, 25 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, und die wässerige MIschung wird mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Dieser Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird an 200 g Florisil chromatographiert, wobei Chloroform mit steigenden Anteilen (2 bis 5%) Methanol als Elutionsmittel verwendet wird. Fraktionen, die auf Grund der TLC D-6-n-Propyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen enthalten, werden vereinigt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wodurch D-6-n-Propyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen vom Fp. = 189 bis 191 C (Zers.) in einer Menge von 2, 9 g erhalten wird.
EMI10.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 96. <SEP>
<tb>
8, 1 g D-6-n-Propyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen werden in 1000 ml Acetonitril suspendiert, die 39, 3 g Triphenylphosphin und 14, 4 ml Tetrachlorkohlenstoff enthalten. Bezüglich dieses Reagens wird auf Tetrahedron, 23,2789 [1967] verwiesen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 19 h gerührt. Nach Entfernung flüchtiger
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Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand mit wässeriger Weinsäure verdünnt. Die saure wässerige Schicht wird mehrere Male mit Toluol extrahiert, und die Toluolextrakte werden verworfen.
Dann wird die wässerige Schicht mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Eine Lösung des Rückstandes in einer Mischung aus Chloroform und Methanol (2%) wird an 200 g Fluorisil chromatographiert. Fraktionen, die auf Grund der TLC das bei der obigen Umsetzung gebildete D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus einer Mischung von Chloroform mit Methanol ergibt 4, 65 g D-6-n-Propyl-8-chlormethyl-8-ergolen, das sich bei 185 C zersetzt. eine zweite Ausbeute beläuft sich auf 2, 30 g.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 57. <SEP>
<tb>
50 ml einer Lösung von 25 g Methylmercaptan in 100 ml DMA wird mit 200 ml DMA verdünnt und in einer Mischung aus Eis und Wasser gekühlt. Dann werden 10, 6 g Natriumhydrid als 50%ige Suspension in Mineralöl anteilsweise zugegeben. Nach Erwärmenlassen des Reaktionsgemisches auf 75 C wird tropfenweise rasch eine Lösung von 6, 7 g D-6-n-Propyl-S-chlormethyl-8-ergolen in 75 ml DMA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, dann wird es abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC praktisch nur einen Flecken ergibt.
Eine Chloroformlösung des Rückstandes wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Mengen (0 bis 3%) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die auf Grund der TLC D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen enthalten, werden vereinigt und vom organischen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zunächst aus Äther und dann aus Äthanol umkristallisiert und liefert 2, 70 g D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen vom Fp. = 180 bis 183 C (Zers.). Der Rückstand wird mit Maleinsäure in das Maleat von D-6-n-Propyl-8-methylmer- captomethyl-8-ergolen übergeführt, das als amorpher Feststoff anfällt.
EMI11.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 46 <SEP> : <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 7, <SEP> 61. <SEP>
<tb>
Beispiel 6
Herstellung von D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethyl-9-ergolen
25 g Methyllysergat in 750 ml Methylendichlorid werden mit 35 g Bromcyan versetzt, und die erhaltene Mischung wird unter Stickstoff 22 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird mit wässeriger Weinsäure, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen vom organischen Lösungsmittel befreit. Der das bei der Umsetzung gebildete D-6-Cyan-8 6-methoxycarbonyl-8-ergolen enthaltende Rückstand zeigt bei der TLC einen einzigen Hauptflecken. Er wird in 600 ml Essigsäure und 120 ml Wasser gelöst, worauf 80 g Zinkstaub zugegeben werden. Die Mischung wird 18 1/2 h unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.
Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird auf Eis gegossen und mit 14n wässerigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das bei dieser Umsetzung gebildete Methyl-D-6-desmethyllysergat enthält eine geringe Menge des entsprechenden Isolysergats. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in DMF gelöst und mit n-Propyljodid und Kaliumcarbonat nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise alkyliert, wodurch D-6-n-Propyl-8ss-methoxycarbonyl-9-ergolen, das
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb>
: <SEP> 1)Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
Beispiel 7
Herstellung von D-2-Brom-6-n-propyl-Sss -methylmercaptomethylergolin
Eine Lösung von 1, 62 g N-Bromsuccinimid in 50 ml Dioxan wird tropfenweise rasch zu einer Lösung von 2, 60 g D-6-n-Propyl-8ss-methoxycarbonylergolin in 100 ml Dioxan von etwa 630C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60 bis 65 C erwärmt. Dann wird es auf Eis und 14n wässeriges Ammoniumhydroxid gegossen. Die alkalische Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der abgetrennte Äthylacetatextrakt wird mit Wasser
<Desc/Clms Page number 13>
und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Die Dünnschichtehro- matrographie des nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibenden Rückstandes ergibt einen Hauptflecken. Eine Lösung des Rückstandes, der das bei der Umsetzung gebildete D-2-Brom- - 6 - n-propyl-8 ss -methoxycarbonylergolin enthält, in Chloroform wird an 35 g Florisil unter Verwendung von 1% Methanol enthaltendem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Durch Vereinigung der Fraktionen, die auf Grund der TLC das dem Hauptflecken entsprechende Material enthalten, werden 1, 64 g D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss-methoxycarbonylergolin erhalten, das bei 167 bis 168 C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 168 bis 169 C.
EMI13.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> ; <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 20. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 1, 4 g D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss-methoxycarbonylergolin in 100 ml THF wird unter Kühlen in einer Mischung aus Eis und Wasser in Anteilen mit 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann gekühlt.
Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid und etwa vorhandene Organometallverbindungen werden durch aufeinanderfolgende Zugabe von Äthylacetat und 10%igem wässerigem Natriumhydroxid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird weiter mit Wasser verdünnt, und die wässerige Mischung wird mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Der abgetrennte organische Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms wird ein Rückstand erhalten, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol werden 1, 19 g D-2-Brom-6-n-propyl- - Sss-hydroxymethylergolin vom Fp. = 208 bis 210 C erhalten.
EMI13.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 21, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 21,72.
<tb>
Eine Lösung von 1, 3 g D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss -hydroxymethylergolin in 50 ml Pyridin wird mit 1, 5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 1, 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Mischung aus Eis und 14n wässerigem Ammoniumhydroxid gegossen. Die alkalische wässerige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der abgetrennte Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Äthylacetat verdampft, und der hinterbleibende Rückstand ergibt bei der Dünnschichtchromatographie einen Hauptflecken. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol werden 1, 43 g D-2-Brom-6-n-propyl-Sss-mesyloxymethylergolin erhalten.
EMI13.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> ; <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 00. <SEP>
<tb>
EMI13.4
DMA werden in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. 1, 6 g Natriumhydrid werden als 50%ige Suspension in Mineralöl anteilsweise zugegeben. Die Mischung wird sich auf etwa 15 C erwärmen gelassen, worauf eine Lösung von 1, 5 g D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss-mesyloxymethylergolin in 40 ml DMA tropfenweise aber rasch zugegeben wird. Das gebildete Reaktionsgemisch wird 1, 5 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und mit Wasser verdünnt.
Das wässerige Gemisch wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, und die abgetrennten Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein Rückstand, der bei der TLC einen Hauptflecken ergibt und aus Methanol umkristallisiert wird. Dadurch werden 1, 08 g des bei der Umsetzung gebildeten D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss -methylmercaptomethylergolin vom Fp. = = 159 bis 161 C erhalten.
Das Methansulfonat wird durch Lösen von 950 mg D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss-methylmereapto-
<Desc/Clms Page number 14>
methylergolin in etwa 25 ml warmem Methanol, Zugabe von 1, 6 ml einer Methansulfonsäurelösung, die 2,5 mol der Säure enthält, Kühlen der Lösung und Verdünnen mit Äther hergestellt. Es werden 940 mg des Methansulfonats vom Fp. = 256 C (Zers.) erhalten.
Das bei der obigen Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendete D-6-n-Propyl-S ss-methoxy- carbonylergolin kann aus Methyldihydrolysergat nach der in Beispiel 6 für die Herstellung des entsprechenden 6-n-Propylderivats von Methyllysergat selbst beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden.
Beispiel 8
Herstellung von D-6-n-Propyl-8s-methylsulfinylmethylergolin
Zu einer Lösung von 1, 2 g des Methansulfonats von D-6-n-Propyl-Sss -methylmercaptomethyl- ergolin in 100 ml Wasser wird eine Lösung von 685 mg Natriumperjodat in 25 ml Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Der abgetrennte organische Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der in siedendem Methanol, das 0, 2 ml Methansulfonsäure enthält, gelöst wird. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt.
Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml siedendem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird filtriert und abgekühlt, und das Methansulfonat von D-6-n-Propyl-S ss -methyl- sulfinylmethylergolin wird in kristalliner Form erhalten ; Fp. = 200 bis 209 C (Zers. ).
EMI14.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 14, <SEP> 86. <SEP>
<tb>
Die in üblicher Weise hergestellte freie Base schmilzt bei 173 bis 175 C (Zers.).
EMI14.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 76. <SEP>
<tb>
Dieses Produkt kann mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu der in Beispiel 9 angegebenen Verbindung oxydiert werden.
Beispiel 9
Herstellung von D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfonylmethylergolin
Eine Mischung aus 3, 6 g D-6-n-Propyl-8B-mesyloxymethylergolin, 10 g Natriummethansulfinat und 200 ml DMF wird 3, 75 h unter Stickstoff auf 110 C erwärmt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthylacetats hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfonylmethylergolin enthält und in Chloroform gelöst wird.
Die erhaltene Lösung wird an 200 g Florisil unter Verwendung von steigende Anteile (2 bis 4%) Methanol enthaltendem Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden zwei Hauptfraktionen erhalten, von denen bei der Dünnschichtchromatographie die eine direkt vor dem Ausgangsmaterial und die andere direkt danach wandert. Diesen zweiten langsamer wandernden Bestandteil enthaltende Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wird kristallines D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfonyl- methylergolin vom Fp. = 184 bis 186 C erhalten ; Gesamtausbeute 690 mg.
EMI14.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 25 <SEP> : <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 05. <SEP>
<tb>
Das methansulfonsaure Salz wird in üblicher Weise in Methanol hergestellt.
Beispiel 10 Herstellung von D-2-Chlor-6-n-propyl-8 ss-methylmerca. ptomethylergolin
<Desc/Clms Page number 15>
7, 2 g D-6-n-Propyl-8 ss-mesyloxymethylergolin werden in 100 ml Methylendichlorid und 380 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 6, 3 ml Bortrifluoridätherat wird die Mischung auf 0 bis 5 C abgekühlt. Dann wird innerhalb von 10 min eine Lösung von 1, 8 ml Sulfurylchlorid in 30 ml Methylendichlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen etwa 30 min gerührt und dann mit 5%igem wässerigen Ammoniumhydroxid verdünnt. Das alkalische Gemisch wird mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Der nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und an 200 g Florisil unter Verwendung von Methylendichlorid mit steigenden Anteilen (2 bis 3%) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Das Chromatogramm wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Fraktionen, die eine Substanz enthalten, die etwas schneller wandert als das Ausgangsmaterial, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Die das bei der obigen Umsetzung gebildete D-2-Chlor-6-n-propyl-8-mesyl- oxymethylergolin enthaltende Fraktion wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält in einer Ausbeute von 82% kristalline Substanz vom Fp. = 130 bis 131 C. Die nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhaltene Verbindung schmilzt bei 133 bis 135 C.
EMI15.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von 7 g Methylmercaptan in 200 ml DMF wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser- - Bad auf etwa 0 C mit 9, 6 g Natriumhydrid als 50% igue Suspension in Mineralöl anteilsweise versetzt, wodurch Methylmercaptid gebildet wird. Nach Entfernen des Kühlbades wird das Rühren noch etwa 10 min fortgesetzt, worauf tropfenweise aber rasch eine Lösung von 6, 2 g D-2-Chlor- - 6-n-propyl-8ss -mesyloxymethylergolin in 75 ml DMF zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässerige Lösung wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Der nach Verdampfen des Äthylacetats erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen, und die ätherische Waschflüssigkeit wird mit Hexan verdünnt. 4, 4 g kristallines Material vom Fp. = 183 bis 186 C, die das bei der obigen Umsetzung gebildete D-2-Chlor-6-n-propyl-8 ss-methylmercaptomethylergolin enthalten, werden erhalten. Die Verbindung wird in ihr Methansulfonat übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 267 bis 2690C unter Zersetzung schmilzt.
EMI15.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 14, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 14, <SEP> 20. <SEP>
<tb>
EMI15.3
Eine Lösung von 1, 05 g (3, 0 mMol) D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin und 0, 20 ml (3, 1 mMol) Methyìsulfonsäure in 50 ml Methanol wird auf einmal zu einer Lösung von 665 mg (3, 3 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (S5%) in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 1/2 h unter Stickstoff gerührt und im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand ergibt bei der TLC praktisch nur einen Flecken. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform wird durch 50 g AlO, und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 2- bis 4% gem Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden dann mit Diäthyläther verdünnt, wodurch D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin vom Fp. = 142 bis 150 C auskristallisiert. Ausbeute 250 mg.
EMI15.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 9, <SEP> 01. <SEP>
<tb>
0, 49 g (1, 3 mMol) D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss -methylsulfinylmethylergolin und 0, 10 ml
<Desc/Clms Page number 16>
(1,5 mMol) Methylsulfonsäure werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf einmal zu einer Lösung von 295 mg (1,5 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform gegeben.
Die Mischung wird unter Stickstoff 1/2 h gerührt, worauf das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand ergibt bei der TLC praktisch einen Flecken. Er wird in Chloroform i gelöst, durch 50 g Al2O3 und durch Florisil filtriert. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt, wodurch D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfonylmethylergolin kristallisiert. Fp. = 212 bis 215 C (Zers.) ; Ausbeute 275 mg.
EMI16.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C59, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 32 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 38. <SEP>
<tb>
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung von Parkinson'schem Syndrom ergibt sich aus ihrem Einfluss auf das Drehverhalten bei einem Test unter Verwendung von mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten. Bei diesem Test werden nigro-neostreifig verletzte Ratten verwendet, die nach der Arbeitsweise von Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 [1970] erhalten werden. Eine Verbindung mit Dopaminagonistenwirksamkeit führt dazu, dass die Ratten sich in Kreisen contralateral zu der Seite der Verletzung drehen.
Nach einer Latenzperiode, die von Verbindung zu Verbindung schwankt, wird innerhalb von 15 min die Zahl der Drehungen bestimmt. D-6-n-Propyl-8 -methylmercaptomethylergolin-mesylat hat nicht nur eine sehr kurze Latenzperiode von 6 oder 7 min, sondern führt auch zu einem Mittelwert von 105 Drehungen je verletzte Ratte.
Die bei der Prüfung dieser Verbindung und anderer verwandter Verbindungen bei dem Rattendrehtest erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben. Die Verbindungen werden in wässeriger Lösung den Ratten intraperitoneal injiziert. Die Bezeichnung der Verbindung erscheint in Spalte der Tabelle, die i. p.-Dosis in mg/kg in Spalte 2, der Prozentsatz der Testtiere, die Drehverhalten zeigen in Spalte 3, die Latenz des Effektes in Spalte 4, die Dauer des Effektes in Spalte 5 und die mittlere Anzahl der Drehungen, die in den ersten 15 min nach
EMI16.2
EMI16.3
<tb>
<tb> mittlere
<tb> i. <SEP> p.
<SEP> % <SEP> der <SEP> Latenz <SEP> des <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> Anzahl
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Ratten <SEP> mit <SEP> Effekts <SEP> Effekts <SEP> der <SEP> Drehun- <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> Drehverhalten <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> h <SEP> gen/Ratte
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylnercaptomethylergolin-
<tb> -mesylat <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 5-7 <SEP> 24+ <SEP> 105
<tb> D-6-iithyl-86-methylmerc <SEP> aptomethy <SEP> 1ergolin- <SEP>
<tb> -mesylat <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 2+ <SEP> 112
<tb> D-6-n-Propy <SEP> l-8ss-methy <SEP> 1- <SEP>
<tb> mercaptomethyl-9-ergolen <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 2+ <SEP> 200
<tb> D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-B-ergolenmaleat <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 118
<tb> D-2-Brom-6-n-propyl-Bssmethylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> l <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> l <SEP> 71
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI17.1
<tb>
<tb> mittlere
<tb> l. <SEP> p. <SEP> S <SEP> der <SEP> Latenz <SEP> des <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> Anzahl
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Ratten <SEP> mit <SEP> Effekts <SEP> Effekts <SEP> der <SEP> Drehun- <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> ag/kg <SEP> Drehverhalten <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> h <SEP> gen/Ratte
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-aethylsulfinylaethylergolin-
<tb> - <SEP> nesylat <SEP> l <SEP> IM <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 65
<tb> D-5-Methyl-8ss-methylmercaptomethylergolinmesylat* <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 30-45-2 <SEP> 51
<tb> D-6-n-Propyl-B <SEP> -aethoxy- <SEP>
<tb> n, <SEP> ethylergolin-nesylat <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 2+ <SEP> 111
<tb>
*US-PS Nr. 3,901, 894 (Daten aus den Stande der Technik)
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch als Prolactininhibitoren und können als solche zur Behandlung von Fehllactation, z. B.
Postpartumlactation und Galactorrhoe eingesetzt werden. Ausserdem eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Parkinson'schem Syndrom.
Da sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei denen der Prolactinwert herabgesetzt werden soll, ergibt sich daraus, dass sie bei der folgenden Versuchsanordnung Prolactin inhibieren.
Ausgewachsene männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einem klimatisierten Raum mit geregelter Beleuchtung (Licht von 6 bis 20 Uhr) gehalten und erhalten Laboratoriumsfutter und Wasser ad libitum. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 2, 0 mg Reserpin in wässeriger Suspension 18 h ehe das Ergolinderivat verabreicht wird. Der Zweck des Reserpins besteht darin, die Prolactinwerte auf gleichmässig erhöhtem Niveau zu halten. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10/lg/ml in 10%igem Äthanol gelöst und in einer Standarddosis von 50/lg/kg intraperitoneal injiziert.
Jede Verbindung wird einer Gruppe von 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppe von 10 unbehandelten männlichen Tieren erhält ein äquivalente Menge 10% igen Äthanols, l h nach der Behandlung werden alle Ratten geköpft und in Serumproben von 150 (il wird Prolactin bestimmt. Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei Student'5 "t" Test zur Berechnung des Signifikanzwertes "p" der Änderungen im Prolactinwert angewendet wird.
Der Unterschied zwischen dem Prolactinwert der behandelten Ratten und dem Prolactinwert der Kontrollratten, dividiert durch den Prolactinwert der Kontrollratten, ergibt die prozentuale Inhibition der Prolactinsekretion durch die Verbindungen der Formel (I). Diese Inhibitionsprozentsätze sind in Tabelle II wiedergegeben. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 der Prolactinwert für jede Gruppe von Ratten, in Spalte 3 die prozentuale Prolactininhibition und in Spalte 4 der Signifikanzwert angegeben. Die Werte sind bei drei getrennten Versuchen mit jeweils eigener Kontrolle erhalten worden und in Tabelle II sind die durch Versuch erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle I I
EMI18.1
<tb>
<tb> Inhibition <SEP> von
<tb> Serum-Prolactin <SEP> Serum-Prolactin <SEP> Signifikanz-Wert
<tb> Verbindung <SEP> (mg/ml) <SEP> in <SEP> %"p"
<tb> Versuch <SEP> 1
<tb> Kontrolle <SEP> 30, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-
<tb> - <SEP> mesylat <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 95 <SEP> < 0,001
<tb> D-6-Methyl-8 <SEP> ss-methylmereapto-
<tb> -methylergolin-mesylat* <SEP> 12,8 <SEP> ¯ <SEP> 58 <SEP> < 0,01
<tb> Versuch <SEP> 2
<tb> Kontrolle <SEP> 55, <SEP> 2 <SEP> i <SEP> 4, <SEP> 1---- <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methoxymethylergolin-mesylat <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 96 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> Versuch <SEP> 3
<tb> Kontrolle <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> 7, <SEP> 3---- <SEP>
<tb> D-6-Äthyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0,
<SEP> 4 <SEP> 91 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethyl-9-ergolen <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-6-methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat <SEP> 3,9 <SEP> ¯ <SEP> 0,2 <SEP> 91 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-Äthyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 91 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethyl-9-ergolen <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> < 0,001
<tb> D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 91 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-2-Brom-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 4,6 <SEP> ¯ <SEP> 0,4 <SEP> 89 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin-mesylat <SEP> 3,
<SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 92 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb>
*US-PS Nr. 3, 901, 894 (Daten aus dem Stande der Technik)
Mit Hilfe von Dosiswirkungskurven ist ermittelt worden, dass D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat als Prolactininhibitor etwa hundertmal wirksamer ist als die entsprechende
<Desc/Clms Page number 19>
D-6-Methylverbindung und bei dem Drehverhaltenstest bei mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten etwa dreissigmal wirksamer ist als das entsprechende D-6-Methylderivat.
Ausserdem zeigen Verbindungen der Formel (I), insbesondere D-6-n-Propyl-8 ss -methylmercapto-
8 9 methylergolin und die ihm entsprechenden A-und A-Verbindungen, eine ausserordentlich starke Wirkung als Inhibitoren der mit starker Affinität erfolgenden Bindung von tritiummarkiertem Dopamin an Dopaminrezeptoren, die in Membranen von Streifen-Synaptosomen von Rinderhirn vorliegen-vgl. Bymaster und Wong, Fed. Proc., 36,1006 [1977]-und damit als geeignete Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus. In Tabelle III ist eine Reihe von Bestimmungen der Inhibitionsstärke mehrerer Ergoline, 8-Ergolene und 9-Ergolene gemäss der Erfindung und bekannter Verbindungen wiedergegeben.
In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung und in Spalte 2 Ki (in nanomol), die Inhibitorkonzentration angegeben, die zur Verzögerung der Reaktion auf die Hälfte der ursprünglichen Reaktionsgeschwindigkeit erforderlich ist.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> K <SEP> i <SEP> (nm)
<tb> D-6-n-Propy <SEP> l-S <SEP> ss-methy <SEP> lmercapto- <SEP>
<tb> methylergolin-mesylat <SEP> 3 <SEP> 1
<tb> D-6-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat <SEP> 2
<tb> D-6-n-Propyl-8 <SEP> l-S <SEP> ss <SEP> -methy <SEP> lmercapto- <SEP>
<tb> methyl-9-ergolen <SEP> 2
<tb> D-2-Brom-6-n-propyl-Sss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 3
<tb> D-6-Allyl-8 <SEP> ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 5
<tb> D-6-Äthyl-8 <SEP> ss-methylmercapto- <SEP>
<tb> methylergolin-mesylat <SEP> 3,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8 <SEP> ss-methoxymethylergolin-mesylat <SEP> 10
<tb> bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> D-6-Methy <SEP> l-S <SEP> ss <SEP> -methylmercapto- <SEP>
<tb> methylergolin-mesylat <SEP> 13
<tb> D-6-Methyl-8ss-methoxymethylergolin-mesylat <SEP> 75
<tb> D-6-Methyl-8ss-methylmercaptomethyl-9-ergolen <SEP> 6
<tb> D-2-Chlor-6-methyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 6
<tb>
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin, sind überraschenderweise Serotoninagonisten und nicht Serotoninantagonisten, wie die meisten Ergolene oder Ergoline.
Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Inhibierung der Prolactinsekretion
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oder zur Behandlung von Parkinson'schem Syndrom oder für andere pharmakologische Wirkungen wird ein Ergolin, 8-Ergolen oder 9-Ergolen oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure einem an Parkinsonismus Leidenden oder einer Senkung des Prolactinwertes bedürfenden Lebewesen in Mengen von 0, 01 bis 15 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Im Falle von D-6-n-Propyl- - 8 ss -methylmercaptomethylergolin wird eine Dosierung von 0, 0] bis 0, 5 mg/kg angewendet. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer auf diesem Gebiet allgemein bekannten pharmazeutischen Zubereitung.
Andere Arten der parenteralen Verabreichung, z. B. intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös sind gleichfalls geeignet. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung wird in der Regel ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbaren Salz eingesetzt.
Für die orale Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines Salzes gleichfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern vermischt und in Gelatinekapseln eingefällt oder zu Tabletten verpresst werden.
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