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Die Parkinson'sche Krankheit, die auch als Paralysis agitans oder Schüttellähmung bekannt ist, wurde im späten 18. Jahrhundert das erstemal beschrieben. Kennzeichnend dafür sind Tremor, erhöhter Muskeltonus oder Muskelsteife und Verlust der posturalen Reflexe. Üblicherweise schreitet die Krankheit langsam fort, wobei 10 bis 20 Jahre verstreichen können, bis die Symptome zu
Unfähigkeit führen. Die Ausdrücke "Parkinsonismus" und "das Parkinsonsyndrom" umfassen nicht nur die Parkinson'sche Krankheit, sondern auch arzneimittelinduzierten Parkinsonismus und post-encephalitischen Parkinsonismus. Zur Behandlung des Parkinsonismus wird eine symptomati- sche, stützende und lindernde Therapie angewendet.
Die Parkinson'sche Krankheit ist mit verschie- denen anticholinergischen Mitteln behandelt worden, die auf Versteifung und Akinese eine günstige- re Wirkung haben als auf Tremor. In neuerer Zeit ist 1-Dopa (1-Dihydroxyphenylalanin) einge- setzt worden, weil festgestellt wurde, dass sich im Gehirn von mit Parkinsonismus befallenen
Patienten ein veränderter Catecholamingehalt findet. Nachteiligerweise wird 1-Dopa rasch metaboli- siert. Deshalb ist angeregt worden, Monoaminoxydaseinhibitoren zur Verzögerung des Abbaus von zerebralen Catecholaminen zu verwenden. Die Verwendung von 1-Dopa mit einem Decarboxylase- inhibitor sollte ausserdem den 1-Dopagehalt im Gehirn erhöhen und dadurch die Symptome des Parkinsonismus möglichst vermindern.
Ferner wurde angegeben (von Corrodi und Mitarbeitern), dass bestimmte Ergotderivate, wie das natürlich vorkommende Alkaloid Ergocornin, direkte Dopaminrezeptorstimulantien langer Wirkungsdauer sind und sich deshalb bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit als wertvoll erweisen können, vgl. J. Pharm. Pharmac., 25,409 [1973]. Johnson et al., Experientia, 29,763 [1973] erörtern den Nachweis von Corrodi et al., dass Ergocornin und 2-Brom-a-ergokryptin Dopaminrezeptoren stimulieren und erstreckten ihre Beobachtungen auf weitere Ergotalkaloide. Trever W. Stone, Brain Research, 72,1977 [1974] überprüfte die obigen Versuche und lieferte weitere Nachweise dafür, dass Ergotalkaloide eine stimulierende Wirkung auf Dopaminrezeptoren ausüben.
Bei einem grossen Teil der chemischen Arbeiten auf dem Gebiet der Ergotalkaloide sind synthetische Amide von Lysergsäure hergestellt worden, die einen Teil aber nicht alle Eigenschaften eines oder mehrerer der natürlich vorkommenden Alkaloide haben. Auch im Rahmen der neueren Forschung, die dem Auffinden von Prolactininhibitoren ohne CNS-Wirkungen gewidmet ist, hat sich das chemische Interesse in erster Linie auf die Herstellung von Derivaten in 8-Stellung des Ergolinringsystems gerichtet. Es gibt aber auch mehrere Veröffentlichungen über den Ersatz der 6-Methylgruppe in einem Ergolin durch andere Gruppen, insbesondere höhere Alkylgruppen. Fehr, Stadler und Hoffman, Helv. Chim. Acta, 53,2197 [1970] haben Lysergsäure und Dihydrolysergsäuremethylester mit Bromcyan umgesetzt.
Die Behandlung des gebildeten 6-Cyanderivats mit Zinkstaub und Essigsäure ergab das entsprechende 6-Norderivat, dessen Alkylierung beispielsweise mit Äthyljodid zu einem Gemisch aus 6-Nor-6-äthyllysergsäuremethylester und dem entsprechenden Isolysergsäureester führte.
In der US-PS Nr. 3, 920, 664 finden sich D-2-Halogen-6-alkyl (methyl, äthyl, n-propyl)-8ss-cyano- methylergoline, die durch Demethylierung der entsprechenden 6-Methylverbindung und erneute Alkylierung nach der Arbeitsweise von Fehr et al. (loc. cit.) hergestellt werden. Die US-PS Nr. 3, 901, 894 bezieht sich auf 6-Methyl-8ss-methylmercaptomethylergoline, die gegebenenfalls an C-2 durch Chlor oder Brom substituiert sein können. US-PS Nr. 3, 959, 288 bezieht sich auf die analogen 8-Methoxymethylverbindungen.
Die meisten der oben erwähnten Ergoline und Ergolene sind wirksame Prolaktininhibitoren.
Einige dieser Verbindungen haben sich auch als wertvoll für die Behandlung von Parkinsonismus erwiesen, nämlich a-Bromergokryptin (Bromcriptin)-Brit. J. Clin. Pharm., 3,571 [1976], Brit.
Med. J., 4 [1974], S. 442 und Lergotrile-Neurology, 25,459 [1975].
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von äusserst stark wirksamen Prolaktininhibitoren und Arzneimitteln für die Behandlung von Parkinsonismus, die zu der Ergolinreihe gehören. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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X Wasserstoff, Chlor oder Brom, die punktierte Linie das gegebenenfalls Vorhandensein einer Doppelbindung, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrierungmittel umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Base (I) in ihr Salz überführt bzw.
aus einem so erhaltenen Salz die Base (I) freisetzt, und/oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung (I), worin Y für S steht, zur entsprechenden Verbindung, worin Y für SO oder SO steht, oxydiert.
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gesättigten Doppelbindung entspricht.
Die Verbindungen der Formel (II) können auf einer Reihe verschiedener Wege aus einer
Anzahl verschiedener Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Ein leicht zugängliches Ausgangs- material ist Lysergsäure (D-6-Methyl-8 -carboxy-9-ergolen), die durch Fermentation mit Hilfe bestimmter Clavicepsspecies erzeugt wird. Durch Veresterung der Carboxylgruppe an C-8 und anschliessende Reduktion der so erhaltenen Estergruppe wird eine 8-Hydroxymethylgruppe erhalten.
Diese gleiche Verbindung kann aus Elymoclavin erzeugt werden, das durch Fermentation nach dem Verfahren der US-US Nr. 3, 709, 891 erhältlich ist.
Die 6-Methylgruppe von D-6-Methyl-8ss-hydroxymethyl-9-ergolen kann nach dem Verfahren der US-PS Nr. 3, 920, 664 (Beispiel 8) entfernt und durch eine Allylgruppe ersetzt werden. Bei dieser Arbeitsweise wird Bromcyan allein oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit beispielsweise D-6-Methyl-8 ss-hydroxymethyl-9-ergolen zu dem entsprechenden 6-Cyanderivat umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich unter anderem chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Äthylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und polare Lösungsmittel, wie DMA, DMF und DMSO. Die Reaktionstemperatur ist ohne besondere Bedeutung, und es können Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden.
Die Cyanidgruppe lässt sich leicht entfernen, z. B. durch Reduktion mit Zinkstaub in Essigsäure, wodurch eine sekundäre Amingruppe an N-6 ausgebildet wird. Stattdessen kann aber auch die N-Methylgruppe aus einem 9-Ergolen durch Umsetzung mit einem Chlorformiat, wie Methylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat und Trichloräthylchlorformiat, unter Bildung eines Carbamatzwischenprodukts entfernt werden, das zu dem gewünschten sekundären 6-Noramin gespalten werden kann. Die Allylierung des sekundären Amins mit beispielsweise einem Allylhalogenid oder-tosylat wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, wie DMA, DMF, Acetonitril oder Nitromethan, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50 C durchgeführt.
Zu Basen, die als Säureakzeptoren in dem Reaktionsgemisch enthalten sein können, gehören unlösliche anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Natriumhydroxyd, sowie lösliche Basen, wie die tertiären Amine, insbesondere aromatische tertiäre Amine, wie Pyridin. Als nächstes wird die Hydroxymethylgruppe an C-8 mit einer leicht ersetzbaren Gruppe, wie der p-Toluolsulfonyloxygruppe oder der Methansulfonyloxygruppe (p-Tosyl-oder Mesylderivate), verestert. Für die Veresterungsreaktion wird ein Säurehalogenid oder-anhydrid, z. B. Mesylchlorid oder p-Tosylbromid, verwendet. Die Umsetzung wird
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Estergruppe kann ihrerseits nach dem Verfahren der US-PS Nr. 3, 901, 894 (Beispiel 3) durch eine Methylmercaptogruppe ersetzt werden.
In gleicher Weise kann die Mesyloxy- oder p-Tosyloxygruppe durch Umsetzung mit Methanol in einer Base durch eine Methoxygruppe oder durch Umsetzung mit Natriummethansulfonat durch eine Methylsulfonylgruppe ersetzt werden. Diese Austauschreaktionen können unter Ausbildung eines Natriumsalzes, d. h. Natriummethylmercaptid, unter Verwendung einer Base, wie NaH, KH, Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd, durchgeführt werden.
Es wird ein inertes polares Lösungsmittel für die Reaktionspartner, wie DMA, DMF oder DMSO, verwendet. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 100 C erwärmt. Der Ersatz der Mesyloxy- oder p-Tosyloxygruppe durch eine Methoxygruppe wird gewöhnlich mit Methanol in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase bewirkt.
Die obige Reaktionsfolge veranschaulicht die Allylierung in 6-Stellung, die vor der Austauschreaktion in der 8-Stellung erfolgt. Diese beiden Stufen können in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden, es kann nämlich die Gruppe in der 8-Stellung vor der Allylierung der 6-Stellung ersetzt werden.
6-n-Allyl-8-methoxy-, -methylsulfonyl- oder -methylmercaptomethyl-9-ergolene der Formel (II) können ihrerseits nach der Arbeitsweise der US-PS Nr. 3, 920, 664 an C-2 chloriert oder bromiert
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werden, wodurch die Verbindungen der Formel (II), in der Rl Cl oder Br bedeutet und eine
A 9-Doppelbindung vorliegt, erhalten werden. Zu bei dieser Arbeitsweise verwendbaren Halogenie- rungsmitteln gehören N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetanilid, N-Chlorphthalimid, N-Chlortetrachlor- phthalimid, 1-Chlorbenzotriazol, N-Chlor-2, 6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-Chlor-2, 4, 6-trichloracet- anilid und Sulfurylchlorid, wobei das letztgenannte Reagens entweder allein oder mit Bortrifluorid- ätherat eingesetzt wird.
Ein für die Halogenierungsreaktion mit n-Bromsuccinimid geeignetes
Lösungsmittel ist Dioxan. In Verbindung mit n-Chlorsuccinimid und den meisten der übrigen positiven Halogenverbindungen wird DMF verwendet, aber in Verbindung mit SO 2Cl 2 werden
Lösungsmittel wie CH. CL, CH, NCL oder CH3CN eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei
Zimmertemperatur durchgeführt.
Die vorstehend beschriebene Halogenierungsreaktion kann nach der Allylierungs- oder Austausehreaktion erfolgen. Die Halogenierung kann auch vor diesen Stufen vorgenommen werden.
Lysergsäure kann zur Gewinnung von Verbindungen (II) verwendet werden und dabei zuerst zu der entsprechenden Dihydroverbindung Dihydrolysergsäure nach an sich bekannten Arbeitsweisen reduziert werden, z. B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platinoxyd oder eines andern derartigen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen
Alkanol. Durch übliche Veresterung wird beispielsweise Methyldihydrolysergat erhalten. Die Methyl- gruppe an N-6 kann dann durch Umsetzung mit Bromcyan, wie oben beschrieben, unter Bildung einer sekundären Amingruppe entfernt werden. Das sekundäre Amin kann dann mit Allylbromid zu einer Verbindung mit einer Allylgruppe an N-6 und einer Methoxycarbonyl- (ester)-gruppe an C-8 allyliert werden.
Die D-6-Allyl-8ss-methoxycarbonylverbindung kann mit Hilfe eines Metall- hydrids als Reduktionsmittel, z. B. LiAlH4 oder NaBH (OCH,), in einem ätherischen Lösungsmittel (Diäthyläther und THF) bei Zimmertemperatur oder mit NaBH4 in Äthanol bei Rückflusstemperatur zu dem entsprechenden 8ss-Hydroxymethylderivat reduziert werden. Veresterung der Hydroxylgruppe der 8ss-Hydroxymethylgruppe mit Methansulfonylchlorid, wie oben beschrieben, führt zu dem
Mesyloxyderivat, dessen Umsetzung mit einem Salz und Methanol, Methanthiol oder Methansulfinsäure die Verbindungen der Formel (II), worin die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist und X Wasserstoff bedeutet und Rl und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, ergibt.
Jedes dieser Derivate kann dann nach der Arbeitsweise der US-PS Nr. 3, 920, 664 an C-2 chloriert oder bromiert werden, wodurch die Verbindungen der Formel (I), worin X Chlor oder Brom bedeutet, die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gesättigt ist und Rl und Y die oben angegebenen
Bedeutungen haben, erhalten werden. Es werden die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet wie für die Herstellung der entsprechenden A-Ergolene.
Die obigen Ergolinverbindungen (II) können auch aus Elymoclavin, durch Reduktion der A-Doppelbindung zu D-6-Methyl-8ss-hydroxymethylergolin hergestellt werden. Dann kann die gleiche Reaktionsfolge wie oben beschrieben durchgeführt werden, nämlich Ersatz der Methylgruppe an N-6 durch eine Allylgruppe, Ersatz der Hydroxymethylgruppe durch eine Methoxymethyl-, Methylsulfonylmethyl- oder Methylmercaptomethylgruppe über den Mesylatester.
Schliesslich kann Elymoclavin selbst der oben beschriebenen Arbeitsweise in der von Methyllysergat ausgehenden Reaktionsfolge unterworfen werden, nämlich Entfernung der Methylgruppe an N-6 durch Umsetzung mit Bromcyan und Entfernung der 6-Cyangruppe, anschliessende Umsetzung des so erhaltenen sekundären Amins mit einem Allylhalogenid zu einem D-6-Allyl-8-hydroxymethyl- - 8-ergolen. In diesem Fall ist, da es sich bei der Hydroxylgruppe der Hydroxymethylgruppe um eine Allylhydroxylgruppe handelt, der Ersatz durch Chlor möglich, und das Allylchlor selbst lässt sich ohne weiteres durch eine Methoxy-, Methylsulfonyl- oder Methylmercaptogruppe unter Bildung derjenigen Verbindungen der Formel (I) ersetzen, worin in 8-Stellung eine Doppelbindung vorliegt und Y und Rl die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Das für die Allylhydroxylgruppe bevorzugte Chlorierungsmittel ist eine Mischung aus Triphenylphosphin und CC14, doch können auch andere Chlorierungsmittel verwendet werden, z. B. HCl, HBr, Diäthylätherhydrochlorid, ein Phosphortrihalogenid oder POC1,, wobei in Verbindung mit diesen stärkeren Mitteln Reaktionsbedingungen angewendet werden müssen, unter denen die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten vermieden wird.
Wie vorher können die einzelnen Verbindungen, in deren Formel (II) X Chlor oder Brom
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bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung, in deren Formel X Wasserstoff bedeutet, wie beschrie- ben hergestellt werden. Diese Chlorierung oder Bromierung an C-2 kann auch mit andern der oben erwähnten Zwischenprodukte, die beispielsweise eine Estergruppe an C-8 enthalten, die später durch eine Methoxymethyl- oder Methylmercaptomethylgruppe ersetzt wird, durchgeführt werden.
Die in 8- oder 9-Stellung gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung kann an jeder beliebigen
Stelle der Reaktionsfolge zur Gewinnung der Verbindungen (II) unter Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindung reduziert werden. Die hiefür verwendbaren Reduktionsmittel sind die üblichen, z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Pt oder Pd als Katalysatoren. Die bei dieser Reduk- tion gebildeten Verbindungen sind 8ss-Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind weisse kristalline Feststof- fe, die sich leicht aus organischen Lösungsmitteln umkristallisieren lassen. Ihre Herstellung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Ausgangsmaterialien
Herstellung von D-6-Ally 1-8 ss -methylmercaptomethy lergolin
2 g D-8ss-Methoxycarbonylergolin werden in 75 ml DMF gelöst und mit 1, 7 g Kaliumcarbonat und dann mit 0, 71 ml Allylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 1/2 h unter Stick- stoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die TLC ergibt einen einzigen rasch wandernden Hauptflecken.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, und die gebildete wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natrium- chloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol 570 mg D-6-Allyl-8ss-methoxy- carbonylergolin vom Fp. = 146 bis 148 C ergibt.
Analyse : berechnet : C 73, 52 ; H 7, 14 ; N 9, 03 ; gefunden : C 73, 27 ; H 7, 24 ; N 8, 97.
4, 8 g D-6-Allyl-8ss-methoxycarbonylergolin werden in einer Mischung aus 50 ml Dioxan und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5 g Natriumborhydrid wird das Reaktionsgemisch etwa 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach 1 h werden weitere 2 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 14n wässerigem Ammoniumhydroxyd verdünnt und mehrere Male mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Isopropanol extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der
D-6-Allyl-8 ss-hydroxymethylergolin enthält. Die Verbindung schmilzt bei 204 bis 206 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Analyse : berechnet : C 76, 56 ; H 7, 85 ; N 9, 92 ; gefunden : C 76, 35 ; H 7, 72 ; N 9, 65,
Eine Lösung von 3, 77 g D-6-Allyl-8ss-hydroxymethylergolin in 100 ml Pyridin wird mit 2, 5 ml Methansulfonylchlorid versetzt und dann etwa 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und 14n wässerigem Ammoniumhydroxyd verdünnt, und die wässerige Schicht wird mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird D-Allyl-8ss-mesyloxymethylergolin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol bei 195 bis 196 C (Zers.) schmilzt ; Ausbeute 3, 5 g.
Analyse : berechnet : C 63, 31 ; H 6, 71 ; N 7, 77 ; S 8, 89 ; gefunden : C 63, 03 ; H 6, 49 ; N 7, 51 ; S 8, 68.
Eine Lösung von 12 g Methylmercaptan in 150 ml TMF wird in einem Eiswasserbad auf etwa 0 C abgekühlt. Dann wird ein Überschuss an NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl)
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portionenweise zugesetzt, wodurch das Natriumsalz von Methylmercaptan gebildet wird. Eine Lösung von 4, 3 g D-6-Allyl-8ss-mesyloxymethylergolin in 50 ml DMF wird rasch zu der Natriummethylmercaptidmischung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Äthylacetats hinterbleibt ein Rückstand, der das bei der obigen Reduktion gebildete D-6-Allyl-8ss-methylmercaptomethylergolin enthält. Eine Lösung des Rückstands in Chloroform wird an 200 g Florisil (Adsorbens für die Chromatographie auf Magnesiumsilikatbasis) unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen an Methanol (0 bis 2%) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 3 g D-6-Allyl-8ss -methylmercap- tomethylergolin vom Fp. = 171 bis 1730C erhalten. Das Methansulfonat wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und schmilzt bei 272 bis 274 C (Zers.) ; Ausbeute 3, 05 g.
Analyse : berechnet : C 58, 79 ; H 6, 91 ; N 6, 86 ; S 15, 70 ; gefunden : C 58, 63 ; H 6, 76 ; N 6, 61 ; S 15, 71.
Endprodukte :
Beispiel 1 :
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stellt) werden unter Verwendung von 10 mg 5%iger Pd/C und 5 ml einer Mischung aus 80% Äthanol und 20% Wasser unter einem Wasserstoffdruck von 1, 01 bar hydriert und etwa 20 h gerührt.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat im Vakuum bei 45 C eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und zu 0, 5 g hochselektivem Magnesiumsilikatgel gegeben, wonach
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als Elutionsmittel chromatographiert. Das Chromatogramm wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Fraktionen, die ein etwas schneller als Ausgangsmaterial wanderndes Material enthalten, werden aufgefangen und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand dieser Fraktion wird aus Äther umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, wodurch 31 mg D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin vom Fp. = 253 bis 256 C (Zers.) erhalten werden.
In analoger Weise erhält man : D-6-n-Propyl-8ss-methoxymethylergolin-methansulfonat vom Fp. 202 bis 204 C ;
D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen vom Fp. 180 bis 183 C (Zers.) ;
D-6-n-Propyl-8ss-methoxymethyl-9-ergolen vom Fp. etwa 197 C (Zers.) ;
D-2-Brom-6-n-propyl-8 ss-methylmercaptomethylergolin vom Fp. 159 bis 161 C bzw. sein Methansulfonat vom Fp. 256 C (Zers.) ;
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zung) ; D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin vom Fp. 200 bis 209 C (Zers.) ;
D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfonylmethylergolin vom Fp. 184 bis 186 C ;
D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss -methylsulfinylmethylergolin vom Fp. 142 bis 150 C ;
D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss -methylsulfonylmethylergolin vom Fp. 212 bis 215 C (Zers.).
Beispiel 2 :
Herstellung von D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin
Zu einer Lösung von 1, 2 g des Methansulfonats von D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin in 100 ml Wasser wird eine Lösung von 685 mg Natriumperjodat in 25 ml Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert.
Der abgetrennte organische Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der in siedendem Methanol, das 0, 2 ml Methansulfonsäure enthält, gelöst wird. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt. Nach Entfernen der Lösungsmittel
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im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml siedendem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird filtriert und abgekühlt, und das Methansulfonat von D-6-n-Propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin wird in kristalliner Form erhalten ; Fp. 200 bis 209 C (Zers.).
Analyse : berechnet : C 56, 31 ; H 7, 09 ; N 6, 57 ; S 15, 03 ; gefunden : C 56, 09 ; H 6, 85 ; H 6, 41 ; S 14, 86.
Die in üblicher Weise hergestellte freie Base schmilzt bei 173 bis 175 C (Zers.).
Analyse : berechnet : C 69, 05 ; H 7, 93 ; N 8, 48 ; S 9, 70 ; gefunden : C 68, 99 ; H 7, 68 ; N 8, 71 ; S 9, 76.
Dieses Produkt kann mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu der in Beispiel 1 angegebenen Verbindung oxydiert werden.
Beispiel 3 :
Herstellung von D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin
Eine Lösung von 1, 05 g (3, 0 mMol) D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin und 0, 20 ml (3,1 Mol) Methylsulfonsäure in 50 ml Methanol wird auf einmal zu einer Lösung von 665 mg (3,3 Mol) m-Chlorperbenzoesäure (85%) in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird 1/2 h unter Stickstoff gerührt und im Vakuum vom organischen Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand ergibt bei der TLC praktisch nur einen Flecken. Eine Lösung des Rückstands in
Chloroform wird durch 50 g A1203 und durch hochselektives Magnesiumsilikatgel filtriert. Das hochselektive Magnesiumsilikatgel wird mit 2- bis 4%igem Methanol gewaschen.
Die vereinigten Lösungen werden dann mit Diäthyläther verdünnt, wodurch D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfinylmethylergo- lin vom Fp. 142 bis 150 C auskristallisiert. Ausbeute 250 mg.
Analyse : berechnet : C 62, 53 ; H 6, 91 ; N 7, 68 ;. Cl 9, 71 ; S 8, 79 ; gefunden : C 62, 66 ; H 6, 73 ; N 7, 50 ; Cl 9, 88 ; S 9, 01.
Beispiel 4 :
Herstellung von D-2- Chlor -6-n-propyl-8ss -methylsulfonylmethylergolin
0, 49 g (1, 3 mMol) D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfinylmethylergolin und 0, 10 ml (1, 5 Mol) Methylsulfonsäure werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf einmal zu einer Lösung von 295 mg (1, 5 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff 1/2 h gerührt, worauf das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.
Der Rückstand ergibt bei der TLC praktisch einen Flecken. Er wird in Chloroform gelöst, durch 50 g AO-und durch hochselektives Magnesiumsilikatgel filtriert. Dann wird die Lösung mit Diäthyläther verdünnt, wodurch D-2-Chlor-6-n-propyl-8ss-methylsulfonylmethylergolin kristalli- siert. Fp. 212 bis 215 C (Zers.) ; Ausbeute 275 mg.
Analyse : berechnet : C 59, 91 ; H 6, 62 ; N 7, 35 ; S 8, 42 ; Cl 9, 31 ; gefunden : C 59, 63 ; H 6, 34 ; N 7, 14 ; S 8, 32 ; Cl 9, 39.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung von Parkinson'schem Syndrom ergibt sich aus ihrem Einfluss auf das Drehverhalten bei einem Test unter Verwendung von mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten.
Bei diesem Test werden nigro-neostreifig verletzte Ratten verwendet, die nach der Arbeitsweise von Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res, 24,485 [1970] erhalten werden. Eine Verbindung mit Dopaminagonistenwirksamkeit führt dazu, dass die Ratten sich in Kreisen contralateral zu der Seite der Verletzung drehen. Nach einer Latenzperiode, die von Verbindung zu Verbindung schwankt, wird innerhalb von 15 min die Zahl der Drehungen bestimmt. D-6-n-Propyl-8 ss-methyl- mercaptomethylergolin-mesylat hat nicht nur eine sehr kurze Latenzperiode von 6 oder 7 min, sondern führt auch zu einem Mittelwert von 105 Drehungen je verletzte Ratte.
Die bei der Prüfung dieser Verbindung bei dem Rattendrehtest erhaltenen Ergebnisse sind
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in Tabelle I wiedergegeben. Die Verbindungen werden in wässeriger Lösung den Ratten intraperito- neal injiziert. Die Bezeichnung der Verbindung erscheint in Spalte 1 der Tabelle, die i. p.-Dosis in mg/kg in Spalte 2, der Prozentsatz der Testtiere, die Drehverhalten zeigen in Spalte 3, die Latenz des Effekts in Spalte 4, die Dauer des Effekts in Spalte 5 und die mittlere Anzahl der Drehungen, die in den ersten 15 min nach dem Ende der Latenzperiode beobachtet werden, in Spalte 6.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Prozent <SEP> Latenz <SEP> des <SEP> Dauer <SEP> des <SEP> mittlere
<tb> Dosis <SEP> der <SEP> Rat- <SEP> Effekts <SEP> Effekts <SEP> Anzahl <SEP> der
<tb> in <SEP> ten <SEP> mit <SEP> in <SEP> min <SEP> in <SEP> h <SEP> Drehunmg/kg <SEP> Drehver-gen/Ratte
<tb> halten
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> Sss-methylmer- <SEP>
<tb> captomethylergolin-mesylat <SEP> l <SEP> 100 <SEP> 5-7 <SEP> 24+ <SEP> 105
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> 8 <SEP> ss <SEP> -methy <SEP> Imer- <SEP>
<tb> captomethyl-
<tb> -9-ergolen <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 2+ <SEP> 200 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> -8-methylmercaptomethyl-
<tb> - <SEP> 8-ergolen- <SEP>
<tb> - <SEP> maleat <SEP> l <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 118
<tb> D-2-Brom-6-n-
<tb> - <SEP> propyl-8ss <SEP> -methyl- <SEP>
<tb> mercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 1 <SEP> 100
<SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 71
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> 8 <SEP> ss-methyl- <SEP>
<tb> sulfinylmethylergolin-mesylat <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 65
<tb>
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch als Prolaktininhibitoren und können als solche zur Behandlung von Fehllaktation, z. B. Postpartumlaktation und Galaktorrhoe einge-
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Syndrom.
Dass sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen eignen, bei denen der Prolaktinwert herabgesetzt werden soll, ergibt sich daraus, dass sie bei der folgenden Versuchsanordnung Prolaktin inhibieren.
Ausgewachsene männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einem klimatisierten Raum mit geregelter Beleuchtung (Licht von 6 bis 20 Uhr) gehalten und erhalten Laboratoriumsfutter und Wasser ad libitum. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 2, 0 mg Reserpin in wässeriger Suspension 18 h ehe das Ergolinderivat verabreicht wird. Der Zweck des Reserpins besteht darin, die Prolaktinwerte auf gleichmässig erhöhtem Niveau zu halten. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer Konzentration von
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Die Ergebnisse werden statistisch ausgewertet, wobei Student's "t" Test zur Berechnung des Signifikanzwertes "p" der Änderungen im Prolaktinwert, angewendet wird.
Der Unterschied zwischen dem Prolaktinwert der behandelten Ratten und dem Prolaktinwert der Kontrollratten, dividiert durch den Prolaktinwert der Kontrollratten, ergibt die prozentuale Inhibition der Prolaktinsekretion durch die Verbindungen der Formel (I). Diese Inhibitionsprozentsätze sind in Tabelle II wiedergegeben. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung, in Spalte 2 der Prolaktinwert für jede Gruppe von Ratten, in Spalte 3 die prozentuale Prolaktininhibition und in Spalte 4 der Signifikanzwert angegeben. Die Werte sind bei drei getrennten Versuchen mit jeweils eigener Kontrolle erhalten worden und in Tabelle II sind die durch Versuch erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Serum-Prolaktin <SEP> Inhibition <SEP> Signifikanz-
<tb> (mg/ml) <SEP> von <SEP> Serum--Wert"P"
<tb> - <SEP> Prolaktin <SEP>
<tb> in <SEP> %
<tb> Kontrolle <SEP> 30, <SEP> 4 <SEP> i <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> 86-methyl- <SEP>
<tb> mercaptomethylergolin <SEP> - <SEP>
<tb> -mesylat <SEP> 1,6 <SEP> ¯ <SEP> -.4 <SEP> 95 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-Methyl-8ss-
<tb> -methylmercaptomethylergolin-
<tb> - <SEP> mesylat <SEP> *) <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> t <SEP> 58 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> Sss-methoxy- <SEP>
<tb> methylergolin-
<tb> - <SEP> mesylat <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> :
<SEP> t <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 96 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> -88-methylmercaptomethyl-
<tb> - <SEP> 9-ergolen <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8-
<tb> - <SEP> methylmercapto- <SEP>
<tb> methyl-8-ergolen-maleat <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 91 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> -8ss-methylmercaptomethyl-
<tb> - <SEP> 9-ergolen <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-8-
<tb> -methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 91 <SEP> < 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Serum-Prolaktin <SEP> Inhibition <SEP> Signifikanz-
<tb> (mg/ml) <SEP> von <SEP> Serum--Wert"P"
<tb> - <SEP> Prolaktin <SEP>
<tb> in <SEP> %
<tb> D-2-Brom <SEP> -6-n <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> propyl-8 <SEP> ss- <SEP>
<tb> - <SEP> methylmercapto- <SEP>
<tb> methylergolin-
<tb> - <SEP> mesylat <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 89 <SEP> < 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> D-6-n-Propyl-
<tb> - <SEP> 86-methyl- <SEP>
<tb> sulfinyl-
<tb> - <SEP> methylergolin- <SEP>
<tb> - <SEP> mesylat <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 92 <SEP> < 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb>
*) US-PS Nr. 3, 901, 894 (Daten aus dem Stande der Technik)
Mit Hilfe von Dosiswirkungskurven ist ermittelt worden, dass D-ss-n-Propyl-Sss-methylmercapto- methylergolin-mesylat als Prolaktininhibitor etwa hundertmal wirksamer ist als die entsprechende D-6-Methylverbindung und bei dem Drehverhaltenstest bei mit 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten etwa dreissigmal wirksamer ist als das entsprechende D-6-Methylderivat.
Ausserdem zeigen Verbindungen der Formel (I), insbesondere D-6-n-Propyl-86-methylmercapto- methylergolin und die ihm entsprechenden a8¯ und 9-Verbindungen, eine ausserordentlich starke Wirkung als Inhibitoren der mit starker Affinität erfolgenden Bindung von tritiummarkiertem Dopamin an Dopaminrezeptoren, die in Membranen von Streifen-Synaptosomen von Rinderhirn vorliegen-vgl. Bymaster und Wong, Fed. Proc., 36,1006 [1977] - und damit als geeignete Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus. In Tabelle III ist eine Reihe von Bestimmungen der Inhibitionsstärke mehrerer Ergoline, 8-Ergolene und 9-Ergolene gemäss der Erfindung und bekannter Verbindungen wiedergegeben.
In dieser Tabelle ist in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung und in Spalte 2 Ki (in nanomol), die Inhibitorkonzentration angegeben, die zur Verzögerung der Reaktion auf die Hälfte der ursprünglichen Reaktionsgeschwindigkeit erforderlich ist.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> K. <SEP> (nm)
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 3 <SEP> l
<tb> D-6-n-Propyl-8-methylmercaptomethyl-8-ergolen-maleat <SEP> 2
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methylmercaptomethyl-9-ergolen <SEP> 2
<tb> D-2-Brom-6-n-propyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 3
<tb> D-6-n-Propyl-8ss-methoxymethylergolin-mesylat <SEP> 10
<tb>
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Tabelle III (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> K.
<SEP> (nm)
<tb> bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> D-6-Methyl-S <SEP> ss <SEP> -methylmercapto- <SEP>
<tb> methylergolin-mesylat <SEP> 13
<tb> D-6-Methyl-8 <SEP> ss-methoxymethyl- <SEP>
<tb> ergolin-mesylat <SEP> 75
<tb> D-6-Methyl-8 <SEP> ss-methylmercapto- <SEP>
<tb> methyl-9-ergolen <SEP> 6
<tb> D-2-Chlor-6-methyl-8ss-methylmercaptomethylergolin-mesylat <SEP> 6
<tb>
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere D-6-n-Propyl- 8ss. -methylmercaptomethylergolin, sind überraschenderweise Serotoninagonisten und nicht Serotoninantagonisten, wie die meisten Ergolene oder Ergoline.
Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Inhibierung der Prolaktinsekretion oder zur Behandlung von Parkinson'schem Syndrom oder für andere pharmakologische Wirkungen wird ein Ergolin, 8-Ergolen oder 9-Ergolen oder ein Salz des mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, einem an Parkinsonismus Leidenden oder einer Senkung des Prolaktinwerts bedürfenden Lebewesen in Mengen von 0, 01 bis 15 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Im Fall von D-6-n-Propyl- - ss-methylmercaptomethylergolin wird eine Dosierung von 0, 01 bis 0, 5 mg/kg angewendet. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer auf diesem Gebiet allgemein bekannten pharmazeutischen Zubereitung. Andere Arten der parenteralen Verabreichung, z.
B intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös sind gleichfalls geeignet. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung wird in der Regel ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Salz eingesetzt.
Für die orale Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines Salzes gleichfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern vermischt und in Gelatinekapseln eingefüllt oder zu Tabletten verpresst werden.
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