DE2534512A1 - Verfahren zur herstellung von elymoclavin, penniclavin und derivaten hiervon - Google Patents

Description

Pi=ENNlNQ - MAAS - SElLEI¹I MHNIG - LEMKE - SPOTt

8000 MÖNCHEN 40
SCHLEISSHEIMERSTH. 29Ö

X-4292

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana/ V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Elymoclavin/ Penniclavin

und Derivaten hiervon

Gegenstand der Erfindung ist die erste Synthese eines Naturprodukts, nämlich Elymoclavin, durch Oxydation von D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-iO-alpha-methoxy-8-ergolen unter Bildung des entsprechenden D-8-Aldehyds und anschließende Reduktion. Es werden ferner neue Derivate von Penniclavin zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.

Verbindungen auf Basis des Ergolinringsystems der Formel I

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2 5 3 A 5 1 2

verfügen über eine überraschende Vielfalt pharmazeutischer Wirkungen. So sind beispielsweise Lysergsäure und Isolysergsäure

D-e-Carboxy-e-methyl-/^ -ergoline (9,10-Didehydroergoline oder 9-Ergolene). Die Amide der Lysergsäure haben wertvolle und einmalige pharmakologische Eigenschaften, und zu ihnen gehören die natürlich vorkommenden Peptidalkaloide, Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin und Ergotamin, synthetische oxytoxische Alkaloide, wie Methergin, und das synthetische Hallucinogen Lysergsäurediäthylamid oder LSD. Ergotamin, nämlich ein 9-Ergolen mit einer Peptidseitenkette, wird zur Behandlung von Migräne verwendet, und in neuerer Zeit hat sich ergeben, daß Ergocornin und 2-Brom-alpha-ergokryptin Inhibitoren von durch Prolactin und von durch Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierten Tumoren bei Ratten sind, was in Proc. Soc. Exp'tl. Bio. Med. 135, 469 (1970) und Europ. J. Cancer 353 (1970) berichtet wird. Hierzu wird auch auf US-PS 3 752 888 und 3 752 verwiesen.

Die nichtpeptidischen Ergotderivate, und zwar sowohl die natürlich vorkommenden als auch die total oder teilweise synthetisierten Produkte, teilen diese vielfältigen pharmakologischen Eigenschaften mit den Peptidderivaten. Das D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin, dessen Herstellung in Coll. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) beschrieben ist, eignet sich z.B. als schwangerschaftsverhütendes Mittel bei Ratten, wie aus Nature 221, 666 (1969) hervorgeht. Es wird hierzu auch auf US-PS 3 732 231 verwiesen. Diese schwangerschaftsverhütende Wirkung kommt durch eine Störung der Sekretion des hypophysischen luteotropen Hormons und der hypophysisehen Gonadotropine oder durch eine Inhibierung der Prolactinsekretion zustande /siehe Seda et al. Reprod. Fert. 24, 263 (1971) sowie Mantle und Finn, id. 441/. In Coll. Czech Chem. Comm. 36, 220 (1971) wird ferner die Herstellung von D-6-Methyl-8-ergolinylacetatamid beschrieben, nämlich einer Verbindung, die an der Ratte fertilitätshemmende und lactationshemmende Wirkungen zeigt. Es wurden auch bereits die 2-Halogenderivate von

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D-e-Methyl-e-cyanomethylergolin und D-6-Methyl-8-ergolinylacetämid hergestellt und bezüglich ihrer prolactinhemmenden Wirksamkeit untersucht (M. J. Sweeney, J. A. Celmens, E. C. Kornfeld und G. A. Poore, 64. Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Research, April 1973).

Eine Anzahl der nichtpeptidischen Indolalkaloide wurde in Pilzkulturen gefunden, die auf Elymus mollis und anderen verwandten Gräsern wachsen. Zu diesen Nichtpeptidalkaloiden gehören Chanoclavin, Agroclavin, Elymoclavin und Penniclavin. Von besonderem Interesse sind dabei Agroclavin und 8-Methyl-8-ergolen, Elymoclavin, ein 8-Hydroxymethyl-8-ergolen, und Penniclavin, ein 8-Hydroxymethyl~8-hydroxy-9-ergolen. Diese Nichtpeptidalkaloide zeigen bei der Ratte eine starke Prolactinhemmung, die mit derjenigen des Peptidalkaloids Ergocornin vergleichbar ist. Die Synthese des Peniclavins aus D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-iOalpha-methoxyergolen ist von Bernardi und Temperilli am 9. Synposium on the Chemistry of Natural Products, International Union of Pure and Applied Chemistry in Ottawa, Provinz Ontrario, Canada, 24. bis 28. Juni 1974, vorgetragen worden.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Synthese für Peniclavin und Elymoclavin aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Ferner sollen erfindungsgemäß wertvolle Penniclavinderivate geschaffen werden.

Gegenstand der Erfindung sind neue Ergoline der Formeln II oder III

oder I! T

OO

■ Jt I

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worin

0 R ' für Formyl oder -CH₂OC-AIk steht,

R₁ Hydroxymethyl bedeutet,

R₂ für AIk-C-O- oder AIk-S- steht oder

R₁ und R₂ zusammen ein Methylenacetonid bilden, und sich das Symbol Alk auf Cj-C-j-Alkyl bezieht.

Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV

OH

/ V/ V/

worin Alk für C.-C,-Alkyl steht, entweder

a) mit einem Oxydationsmittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R Formyl bedeutet, oder

b) mit einem Acyliermittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R für

-CH₂-OC-AIk

steht,
umsetzt.

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Eine bevorzugte Verbindung der Formel II ist diejenige, bei der der Substituent R Formyl bedeutet. Diese Verbindung ist ein neues Zwischenprodukt für die erste Synthese des Naturprodukts Elymoclavin. Die Synthese von Elymoclavin, das die Formel V

(V)

hat, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel II, worin der Substituent R für Formyl steht, nämlich zu einer Verbindung der Formel VI

(VI)

worin Alk für C.-C₃-Alkyl steht, oxydiert und die dabei erhaltene Verbindung dann mit einem Reduktionsmittel reduziert. Durch dieses Verfahren erhält man Elymoclavin in hervorragender Ausbeute.

C₁-C₃-Alky!gruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Propyl,

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Das Verfahren der Umsetzung des primären Alkohols der Formel IV in den entsprechenden Aldehyd der Formel VI kann nach einer Reihe von Oxydationsverfahren durchgeführt werden. Hierzu lassen sich beispielsweise folgende Oxydationssysteme verwenden: Natriumdichromat in einem Gemisch aus Pyridinhydrochlorid und Pyridin, ein Komplex aus Chromoxid und Pyridin in Methylendichlorid, Kaliumdichromat in wässriger Schwefelsäure, tert.-Butylchromat in Benzol, Nickelperoxid in Benzol, Sibercarbonat in Benzol, Silberoxid in Phosphorsäure und Essigsäure, Mangandioxid in einer Reihe bekannter Lösungsmittel, Bleitetraacetat in Pyridin, ein Komplex aus Schwefeltrioxid und Pyridin in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Trimethylamin, oder Tetrachlor- 1,2-benzochinon (TCBQ) /siehe Compendium of Organic Synthetic Methods, Harrison and Harrison (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971) Kapitel 48, Seite 137 bis 14V. Die erfindungsgemäße Herstellung des Aldehyds der Formel VI aus dem primären Alkohol der Formel IV wird vorzugsweise unter Verwendung von Mangandioxid in Chloroform oder einem sonstigen geeigneten inerten Lösungsmittel als Oxydationsmittel durchgeführt. Ein anderes Oxydationsverfahren, bei dem man ähnlich hervorragende Ausbeuten erhält, besteht im Einsatz von Dicyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylsulfoxid, Pyridin und Trifluoressigsäure. D-ö-Methyl-S-forrnyl-IOalphamethoxy-8-ergolen der Formel VI läßt sich ferner herstellen, indem man D-e-Methyl-e-hydroxymethyl-IOalpha-methoxy-e-ergolen in Dimethylsulfoxid-Lösung mit einem Gemisch aus Pyridin und Trifluoressigsäure behandelt. Anschließend wird Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, wodurch die primäre Alkoholgruppe nach dem in J. Am. Chem. Soc. 89, 2697 (1967) beschriebenen Verfahren zu einem Aldehyd oxydiert wird. Das nach diesem Verfahren hergestellte D-6-Methyl-8-formyl-10alpha-methoxy-8-ergolen wird chromatograpisch gereinigt und kristallisiert.

Die Reduktion des 8-Formyl-iOalpha-alkoxy-8~ergolens der Formel VI unter gleichzeitiger Abspaltung der 1Oalpha-Alkoxygruppe kann auch durch eine Reihe von Reagentien bewirkt werden. Erfindungsgemäß wird hierzu vorzugsweise ein aktives Metall in

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einem sauren Medium, wie Zink in Essigsäure, verwendet. Man kann hierzu ferner auch Eisen in verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich auch Metallhydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium(tri-tert.-Butyloxy)hydrid, verwenden. Unter dem oben in Verbindung mit einem sauren Medium und einem Reduktionssystem verwendeten Ausdruch "aktives Metall" werden natürlich solche Metalle verstanden, die in saurem Medium Wasserstoff entwickeln. Der Wasserstoff ist dabei die reduzierende Substanz. Aus entsprechenden Tabellen über Standard-Oxydations-Reduktions-Potentiale geht eine große Anzahl Metalle hervor, die über ein stärkeres Potential als das Wasserstoff-Wasserstoff -Ionenpaar verfügen, das das Potential Null hat. Zu solchen Metallen gehören unter anderem Eisen, Cadmium, Kobalt, Nickel, Zinn, Zink, Aluminium oder Natrium.

Durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einem Alkylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, erhält man die C-8-Alkylester der Formel II, bei denen der Substituent R für

0
-CH₂OC-AIk

steht.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel III erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV

;H Oft

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worin Alk für C.-C₃-Alkyl steht, entweder

a) mit einem Acyliermittel, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält, bei denen der Substituent R₃

für

O AIk-C-O-

steht, oder

b) mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart einer Lewissäure, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält, bei denen der Substituent R, für AIk-S- steht, oder

c) mit Aceton in Gegenwart einer Säure, wodurch man zu Verbindungen der Formel III gelangt, bei denen die Substituenten R₁ und R„ zusammen ein Methylenacetonid bilden.

Die Allylumlagerung der 8-Hydroxymethyl-IOalpha-alkoxyverbindung der Formel IV unter Bildung von Penniclavin (Formel III, worin R_ Hydroxy bedeutet) oder eines Penniclavinacylats (Formel III, worin R₃ für

0 AIk-C-O-

steht), wird unter üblichen Bedingungen für eine Allylumlagerung unter Einsatz einer Säure durchgeführt. Das Medium, in dem die Umlagerung stattfindet und bei dem es sich entweder um ein wässriges oder ein saures Medium handelt, bestimmt im allgemeinen die Art der Cg-Gruppe, d. h. durch die vorwiegende Verbindungsart in dem Lösungsmittel wird die Art des Substituenten R₃ bestimmt. Wird die Umsetzung beispielsweise in einem Propionsäuremedium durchgeführt, dann erhält man als Reaktionsprodukt

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ein ealpha-Isopropoxyderivat. Verwendet man dagegen ein vorwiegend wässriges Medium zur Umsetzung, dann erhält man als Reaktionsprodukt das bekannte Penniclavin.

Pinniclavin läßt sich ohne weiteres in ein Acetonid (Formel III, worin die Substituenten R₁ und R₂ zusammen ein Methylenacetonid bilden) überführen, indem man es in Gegenwart einer Säure mit Aceton behandelt.

Die Verbindungen der Formel IV können ferner auch in die lOalpha-Alkylmercaptoäther überführt werden, die zu Penniclavin verwandt sind und die Formel III haben, wobei R₂ für AIk-S- steht. Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einem Alkylmercaptan (AIk-SH) in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluorid.

Bei jedem der oben angegebenen Verfahren kann man anstelle von D-e-methyl-e-hydroxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen auch ein 1Oalpha-Äthoxy- oder 1Oalpha-Propoxyderivat der Formel IV einsetzen. Diese D-e-Methyl-S-hydroxymethyl-IOalpha-alkoxy-e-ergolene werden hergestellt durch Reduktion eines D-6-Methyl-S-carbomethoxy-IOalpha-alkoxy-e-ergolens nach dem in US-PS 3 814 765 beschriebenen Verfahren. Nach dieser Arbeitsweise wird Methyllysergat mit einem Quecksilbersalz, wie Quecksilberacetat, in einem niederen aliphatischen Alkohol über eine Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 50 ⁰C umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Salz durch Zugabe von Natriumborhydrid zersetzt. Die 1Oalpha-Alkoxygruppe leitet sich von dem jeweiligen niederen Alkanol ab, das bei der Umsetzung mit Quecksilbersalz verwendet wird. Die 8-Carbomethoxygruppe wird anschließend durch Reduktion mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, zum entsprechenden primären Alkohol umgewandelt.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner die nichttoxischen Salze der Ergolenbasen der obigen Formel III _r bei denen der Substituent R2 für AIk-S- steht oder bei denen die Substituenten R₁ und R₂ zusammen ein Methylenacetonid bilden. Diese nichttoxischen Salze können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen pharmazeutisch unbedenklichen Säuren gebildet werden. Derartige Salze sind beispielsweise Sulfate, wie Sulfat, Pyrosulfat oder Bisulfat, Sulfite, wie Sulfit und Bisulfit. Nitrate, Phosphate, wie Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat oder Pyrophosphat, Halogenide_f wie Chlorid, Bromid oder Jodid, C.-C_1o-aliphatische Carboxylate, wie Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat oder Propiolat, C₁-C-_Q-aliphatische Dicarboxylate, wie Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat oder Hexin-1,6-dioat, Benzoate, wie Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat oder Methoxybenzoat, Phthalate, wie Phthalat oder Terephthalat, Arylsulfonate, wie Toluolsulfonat oder Xylolsulfonat. Citrate, Cg-Cc-alpha-Hydroxyalkanoate, wie Lactat, alpha-Hydroxybutyrat oder Glycollat, C.-Cg-alpha-Hydroxyalkandioate, wie Malat oder Tartrat, und C^-C-j-Alkylsulfonate, wie Methansulfonat oder Propansulfonat.

Die Verbindungen der Formel VI sind wertvolle neue Zwischenprodukte zur Synthese von Elymoclavin.

Die Verbindungen der Formeln II und III (mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R für Formyl steht), eignen sich als Prolactinhemmer. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die Verbindungen der Formeln II oder III wird durch folgenden Versuch belegt: Für die Untersuchungen werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum mit gesteuerter Beleuchtung untergebracht (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 20 Uhr abends an), und sie werden mit Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert.

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Bei jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, und Teilmengen von jeweils 150 ml Serum werden bezüglich ihres Prolactingehalts untersucht. Jede Ratte wird intraperitoneal mit 2,0 mg Reserpin in Form einer wässrigen Suspension 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolenderivats gespritzt. Durch dieses Spritzen von Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichmäßig hochgehalten werden. Die Ergolenderivate werden in einer Konzentration von 10 mg/ml in 10-prozentigem Äthanol gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 mg/kg gespritzt. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten erhält eine äquivalente Menge an 10-prozentigem Äthanol. Eine Stunde nach Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man das Serum sammelt und in der oben beschriebenen Weise hinsichtlich seines Prolactingehalts untersucht. Die Versuchsergebnisse werden statistisch nach dem sogenannten ^Ht^M-Studentenversuch ausgewertet, um hieraus den Signifikanzspiegel "p" zu berechnen. Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Kontrollratten dividiert durch den Prolactinspiegel der Kontrollratten ergibt die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die den Verbindungen der Formeln II und III zuzuschrieben ist. In der folgenden Tabelle sind die Werte für die prozentuale Prolactinhemmung für eine Reihe von 8- und 9-Ergolenen der Formeln II und III zusammengestellt. Aus Spalte 1 dieser Tabelle geht der Name der jeweils verwendeten Verbindung hervor, in Spalte 2 ist die bei dem Versuch zur Prolactinhemmung eingesetzte Dosis der Verbindung angeführt, in Spalte wird die prozentuale Prolactinhemmung angegeben, und aus Spalte geht der Signifikanzspiegel hervor.

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Tabelle

CT) CO CO'

	Dosis	Prozentuale	«pit-
	10 mg	Prolactin-	Wert
Verbindung	10 mg	hemmung	< 0,001
Penniclavinacetonid	10 mg	56	< 0,001
Elymoclavin	71	<. 0,05
Penniclavin	40

- 12 -

GO -P-

Als Prolactinhemmer sind die 8- und 9-Ergolene und Elymoclavine zur Behandlung einer störenden Lactation, wie Postpartumlactation oder Galactorr"hea, geeignet. Die Verbindungen können darüber hinaus auch zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarcinome und prolactinabscheidender Pituitärtumore und ferner auch folgender Erkrankungen verwendet werden: Forbes Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom, Gynecomastia selbst sowie Gynecomastia, die infolge Verabreichung eines östrogenen Steroids auftritt, und zwar bei prostatischer Hypertrophie, fibrocystischer Erkrankung der Brust (gutmütige Knötchen), prophylaktischer Behandlung von Brustkrebs und einer Brustentwicklung infolge der Verabreichung psychotroper Heilmittel, wie Thorazin, oder prostatischer Hypertrophie selbst.

Zum Einsatz der Verbindungen der Formeln II und III als Proactinsekretionshemmer werden diese Verbindungen oder Salze hiervon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in Maisöl Suspendiert, worauf man die erhaltene Suspension entweder parenteral spritzt oder an ein weibliches Säugetier verfüttert, und zwar in Mengen von 0,01 bis 10 mg pro kg Gewicht des Säugetiers und Tag. Eine orale Verabreichung wird bevorzugt. Bei Einsatz einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer entsprechenden pharmazeutischen Formulierung. Andere parenterale Verabreichungsarten, wie eine intraperitoneale, eine intramuskuläre oder eine intravenöse Verabreichung, sind jedoch genauso wirksam. Bei einer intravenösen oder intramuskulären Verabreichung verwendet man normalerweise vor allem ein lösliches pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formeln II oder III, vorzugsweise ein Methansulfonat- oder Maleatsalz. Für eine orale Verabfolgung kann man den jeweiligen Wirkstoff entweder in Form seiner freien Base oder in Form eines Salzes auch mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischen und in leere Teleskopgelatinekapseln abfüllen oder zu Tabletten verpressen.

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„λη- 25345Ί2

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin verwendeten Ausdrücke bzw. Abkürzungen haben folgende Bedeutung:

Das Reagens beim sogenannten Van Urk-Test setzt sich wie folgt zusammen: 18 mg Eisen(III)chlorid, 0,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd, gelöst in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure und 140 ml Wasser. Es werden gleiche Volumina an Reagens und Versuchslösung hergestellt. Die Farbbildung ist dabei blau oder grün, falls ein Ergolen vorhanden ist_r das in Stellung 2 keinen Substituenten aufweist.

NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum, gemessen in ppm ( S) · UV = ültraviolettspektrum, gemessen in Millimikron (m ,u) . El = Molabsorption.

Beispiel 1

Es wird eine Lösung hergestellt aus 515 mg D-6-methyl-8-hydroxymethyl-10alpha-methoxy-8-ergolen in 150 ml Chloroform. Die erhaltene Lösung wird mit 4 g Mangandioxid versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch verschließt und bei Raumtemperatur 0,5 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, und den Filterkuchen wäscht man mit Chloroform. Durch Eindampfen des FiItrats zur Trockne erhält man einen Rückstand von D-6-Methyl-8-formyli0alpha-methoxy-8-ergolen. Der Rückstand wird über 30 g Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 1 bis 2 % Methanol enthält, als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen untersuchung die 8-Formylverbindung enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen von Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu reinem D-6-Methyl-8-formyl-10alpha-methoxy-8-ergolen, das bei 196 bis 197 C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 65 %.

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Analyse für ^ci7^H-j8^N2°2^:

berechnet: C 72,32; H 6,43; N 9,92 %; gefunden: . C 72,07; H 6,20; N 9,65 %.

NMR (CDCl₃):

<f2,57 (s, V

<f 3,15 (s, -OCH₃)

<f7,7O (s,

#8,77 (b, Indol NH)

0
(f9,72 (s, -C-H)

Beispiel 2

Es wird eine Lösung von 505 mg D-e-Methyl-S-hydroxymethyli0alpha-methoxy-8-ergolen in 25 ml Dimethylsulfoxid mit einem Gemisch aus 0,15 ml Pyrindin und 0,22 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid. Die Lösung wird anschließend 1,25 Stunden bei Raumtemperatur unter Stückstoff gerührt, dann in wässrige Weinsäure gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen. Die wässrige Schicht wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Äthylacetat solange extrahiert, bis sich der Extrakt im Van Urk-Test

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negativ verhält. Die organische Lösung wird zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der dabei anfallende Niederschlag enthält D-e-Methyl-S-formyl-IOalpha-methoxy-8-ergolen. Die Ausbeute beträgt 89 %. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 3

Es wird eine Lösung von 300 mg D-6-Methyl-8-formyl-10alphamethoxy-8-ergolen in 25 ml Essigsäure hergestellt. Die Lösung wird mit 2 g Zinkstaub versetzt, worauf man das Reaktionsge- . misch bei Raumtemperatur 45 Minuten rührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat auf Eis gegossen. Die wässrige Schicht wird mit 10-prozentigem wässrigem Ammoniumhydroxid stark basisch gestellt, und das alkaliunlösliche organische Material extrahiert man mit Chlorform. Die Extraktion mit Chloroform wird solange fortgeführt, bis sich ein Chloroformextrakt im Van ürk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man Elymoclavin. Die Ausbeute beträgt 50 %.

UV in Äthanol —

ΠΙ Λ1	5320
292	6170
282	6000
277	25090
225

Das Massenspektrum ist mit dem bekannten Elymoclavin der Norich Chemical Company identisch

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Beispiel 4

Aus 865 mg D-ö-Methyl-S-formyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen in 150 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man portionsweise mit einem g Lithiumaluminiumhydrid. Nach beendeter Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 1 g Aluminiumchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch wiederum mit Wasser verdünnt, worauf man die wässrige Schicht solange mit Chloroform extrahiert, bis sich ein Chloroformextrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Methanol erhält man ein 50:50 Gemisch aus Elymoclavin und Lysergol, und dieses Gemisch läßt sich chromatographisch trennen. Die Analyse des Gemisches ergibt folgende Werte:

berechnet: C 75,56; H 7,13; N 11,01 %; gefunden: C 75,37; H 7,35; N 10,72 %.

Beispiel 5

Aus 2,3 g D-o-Methyl-S-hydroxymethyl-iOalpha-methoxy-S-ergolen in 100 ml Pyridin wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung versetzt man mit 10 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und 10-prozentigem wässrigem Ammoniumhydroxid gegossen. Das bei obiger Reaktion entstandene o-Methyl-e-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen ist in der wässrigen alkalischen Schicht unlöslich, und es wird mit fithylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt, zuerst

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mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Verdampfen des Äthylacetats erhält man einen Rückstand aus D-6-Methyl-8-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-8-ergolen. Dieses Material schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther bei 18O ⁰C unter Zersetzung.

Analyse für C₁₉H₃₂N₂O₃:

berechnet: C 69,92; H 6,79; N 8,58 %; gefunden: C 69,71; H 6,54; N 8,39 %.

Beispiel 6

Aus 535 mg D~6-Methyl-8-hydroxymethyl-10alpha~methoxy-8-ergolen in 50 ml Essigsäure wird eine Lösung hergestellt. Die Lösung wird eine Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, worauf man die erhaltene wässrige Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch stellt. Die alkalische Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Extraktion der alkalischen Schicht mit Chloroform wird solange fortgeführt, bis sich ein Chloroformextrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man einen Rückstand. Dieser Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung Chromatograph ier t man über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel, das 1 % Methanol enthält. Diejenigen Fraktionen, die der dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen enthalten, das bei obiger Reaktion entstanden ist, werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel verdampft und den dabei erhaltenen Rückstand aus Äther umkristallisiert. Das auf diese Weise gereinigte

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D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen schmilzt bei etwa 154 bis 155 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse für ^ciq^H19^N2^O3^:

berechnet: C 69,21; H 6,45; N 8,97 %; gefunden: C 69,49; H 6,35; N 8,86 %.

Beispiel '7

Eine Lösung von 525 mg D-ö-Methyl-e-hydroxymethyl-iOalphamethoxy-8-ergolen in 25 g Methylmercaptan wird 0,5 Stunden bei 0 bis 10 ⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 1 ml Bortrifluoridätherat, und das Ganze wird bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde gerührt. Zu diesem Zeitpunkt sind nicht alle Bestandteile in Lösung gegangen, und es werden 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit verdünntem Ammoniumhydroxid basisch gestellt, worauf man die alkalische Schicht mit Chloroform solange extrahiert, bis sich ein Extrakt im Van Urk-Test negativ verhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Das Chloroform wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird wieder in Chloroform gelöst und über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel, das 0 bis 1 % Methanol enthält, chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die dem Dünnschichtchromatogramm zufolge D-e-Methyl-eß-hydroxymethyl-ealpha-methylmercapto-9-ergolen enthalten, das bei obiger Umsetzung entstanden ist, werden vereinigt und aus Äther umkristallisiert. Hierbei erhält man eine bei 160 bis 162 ⁰C unter Zersetzung schmelzende Verbindung.

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_ 2O —

Analyse für C₁₇H₂₀N₂OS:

berechnet: C 67,97; H 6,76; N 9,32; S 10,67 %; gefunden: C 68,08; H 6,83; N 9,07; S 10,92 %.

Frühere Fraktionen enthalten einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge D-e-Methyl-Sß-hydroxymethyl-ealphamethylmercapto-9-ergolen und sein 8alpha-Hydroxymethyl-8ßmethylmercaptoisomer. Die letztgenannte Verbindung ist etwas weniger polar als D-ö-Methyl-Salpha-hydroxymethyl-Sß-methylmercapto-9-ergolen, und das Gemisch läßt sich chromatographisch auftrennen.

Beispiel 8

Es wird eine Lösung von 1,94 g D-6-Methyl-S-hydroxymethyl-IOalpha" methoxy-8-ergolen in 250 ml 2-prozentiger wässriger Weinsäure hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Tage unter Stickstoff atmosphäre bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 10-prozentigem wässrigem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Reaktion entstandene Penniclavin ist in der alkalischen Schicht unlöslich und wird daher in Chloroform extrahiert. Es wird solange mit Chloroform extrahiert, bis man im Van Urk-Test ein negatives Ergebnis erhält. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand von Penniclavin zurück, und dieser Rückstand wird durch Auflösen in Chloroform und Chromatographieren der Chloroformlösung über 190 g Florisil weiter gereinigt. Das Penniclavin wird mit Chloroform, das 3 bis 7 % Methanol enthält, eluiert. Die Entwicklung des Chromatogramms wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, und diejenigen Fraktionen, die bei diesem Vorgehen Penniclavin enthalten, werden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel verdampft und hierdurch als Rückstand Penniclavin erhält. Durch Umkristallisieren des Penniclavins aus

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Chloroform gelangt man zu einem kristallinen Material, das bei

212 bis 214 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₆H₁₈O₃N₂:

berechnet: C 71,09; H 6,71; N 10,36 %; gefunden: C 70,85; H 6,44; N 10,08 %.

Aus 290 mg Penniclavin wird in 150 ml Aceton eine Lösung hergestellt. Die erhaltene Lösung versetzt man mit 0,3 ml 70-prozentiger wässriger Perchlorsäure. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen und etwa 2 Stunden bei Raumtempratur gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in wässriges Ammoniumhydroxid. Sodann wird das organische Material mit Äthylacetat aus der alkalischen Schicht extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man einen Rückstand aus Penniclavinacetonid. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und über Florisil unter Verwendung von Chloroform, das 2 % Äthanol enthält, als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse Penniclavinacetonid enthaltenn, werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Das auf diese Weise hergestellte Penniclavinacetonid, nämlich D_6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-hydroxy-9-ergolenacetonid, schmilzt bei 26O°C unter Zersetzung.

Analyse für ^c-jq^H21^N2^O2^:

berechnet: C 73,52; H 7,14; N 9,03 %; gefunden: C 73,23; H 6,91; N 8,80 %.

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Claims (6)

~22" 253A512 Patentansprüche

1. Ergolene der Formeln II oder III

oder

(ID T il (HD t

0 R für Formyl oder -CH₂OC-AIk steht,

R₁ Hydroxymethyl bedeutet,

O R₂ für AIk-C-O- oder AIk-S- steht oder

R₁ und R- zusammen ein Methylenacetonid bilden, und sich das Symbol Alk auf Cj-Cj-Alkyl bezieht.

2. Ergolene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für Formyl steht.

3. D-e-Methyl-e-formyl-IOalpha-methoxy-e-ergolen, D-6-methyle-acetoxymethyl-IOalpha-methoxy-S-ergolen, D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-acetoxy-9-ergolen, D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-methylmercapto-9-ergolen und D-6-Methyl-8ß-hydroxymethyl-8alpha-hydroxy-9-ergolenacetonid.

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4. Verfahren zur Herstellung eines Ergolens der Formel

A,

Hl

worin R und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Uv'

IJ

worin Alk für C.-C₃-Alkyl steht, entweder

a) mit einem Oxydationsmittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R Formyl bedeutet, oder

b) mit einem Acyliermittel unter Bildung solcher Verbindungen der Formel II, bei denen der Substituent R für

-CH₂-OC-AIk

steht,
umsetzt.

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5. Verfahren zur Herstellung eines Ergolene der Formel

worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(IV)/

worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, entweder

a) mit einem Acyliermittel umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel Hl erhält, bei denen der Substituent R₂ für

O AIk-C-O-

steht, oder

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b) mit einem Alkylmercaptan in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält, bei denen der Substituent R₂ für AIk-S- steht, oder

c) mit Aceton in Gegenwart einer Säure umsetzt, wodurch man zu Verbindungen der Formel III gelangt, bei denen die Substituenten R₁ und R₂ zusammen ein Methylenacetonid bilden.

6.' Verfahren zur Herstellung von Elymoclavin der Formel V

CH₂OH

' VV

JUJ

dadurch gekennzeichnet, daß man ein D-e-Methyl-8-formyl-IOalphaalkoxy-8-ergolen der Formel VI

HO

Hl

worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Reduktionsmittel reduziert.

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