HU181678B - Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes - Google Patents

Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes Download PDF

Info

Publication number
HU181678B
HU181678B HU79EI861A HUEI000861A HU181678B HU 181678 B HU181678 B HU 181678B HU 79EI861 A HU79EI861 A HU 79EI861A HU EI000861 A HUEI000861 A HU EI000861A HU 181678 B HU181678 B HU 181678B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
aza
group
acid
Prior art date
Application number
HU79EI861A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Edmund C Kornfeld
Nicholas J Bach
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU181678B publication Critical patent/HU181678B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-aza-ergolinek és 2-aza-8(vagy 9)-ergolének előállítására.
A VIII képleten bemutatott ergolin gyűrűrendszerrel rendelkező vegyületek egy sor meglepő élettani hatással rendelkeznek. így például a lizergsav, azaz a D-80-karboxi-6-metil-9-ergolén számtalan amidja értékes és szokatlan farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik. Az „ergolin” triviális nevet a VIII szerkezeti képlettel rendelkező vegyületekre használjuk, ugyanakkor a lizergsav rokonvegyületeinek számító 9,10-kettős kémiai kötéssel rendelkező vegyületeket 9-ergoléneknek, ritkábban 9,10-didehidro-ergolineknek nevezzük. A D-ergolin vagy a D-8-ergolén vagy a D-9-ergolén elnevezéseket különleges vegyületek jelölésére használjuk. A „D” betű azt jelenti, hogy az ötös szénatom konfigurációja az R sztereokémiái csoportba tartozik, ugyanakkor a hidrogénatom helyzete β-helyzetű, azaz a gyűrűrendszer síkja felett helyezkedik el. A nevezéktan modern irányzata szerinti a „D^jelzést nem használjuk, azon az alapon, hogy az újonnan szintetizált ergolinek és ergolének a természetes vegyületek, mint például a lizergsav vagy az elymoclavin általános származékai; ezen vegyületek sztereokémiái konfigurációja az R szerint írható le, és bennük az ötös szénatomhoz kapcsolódó csoport sztereokémiái integritása változatlan. Ez azt jéléfíti, hogy a jelen szabadalmi leírásban tárgyalt ergolinek vagy ergolének összes származéka szintén R szte2 reokémiai konfigurációjú, akár jelöljük ezt a „D” betűvel, akár nem.
A lizergsav farmakológiailag aktív amidjai között szerepelnek a természetben előforduló szülésgyorsító 5 alkaloidák, például az ergocornin, ergokryptin. ergonovin, ergocristin, ergosin, ergotamin és mások, továbbá szintetikus szülésgyorsítók, például a methergin és a szintetikus hallucinogének, mint például a lizergsav-dietil-amid vagy LSD. A dihidro-ergot-al10 kaloidák közé sorolt D-6-metil-8-karboxi-ergolin amidjai kishatású szülésgyorsítók, toxicitásuk is kisebb, mint az ergot-alkaloidáké. Mostanában Clemens, Semonsky, Meites és munkatársai úgy találták, hogy több ergot-származéknak prolaktin-gátló 15 hatása van, és használhatók a Parkinsonizmus gyógyítására.
Az ergolin-kémiának a jelen leírásban is felhasznált egyes új eredményeit az alábbi, nem teljes irodalmi összefoglalóban adjuk meg: Nagasawa és Meits, 20 Procl Soc. Experiment. Bioi. Med., 135 , 469, 1970; Lutterbeck és munkatársai, Brit. Med. J., 228, 1971. július 24.; Heusong.es munkatársai, Europ. J. Cancer, 353, 1970; Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577, 1968; Natúré, 221, 666, 1969; Seda és 25 munkatársai, J. Repród, Fért., 24, 263, 1971;
Mantle és Finn, ugyanott 441; Semonsky és munkatársai, Coll. Czech. Chem. Commun., 36, 2200, 1971; ugyanott, 42, 1209, 1977; Schaar és Clemens, Endocr., 90, 285, 1972; Clemens és Schaar, Proc. 30 Soc. Exp. Bioi. Med., 139, 659, 1972; Bach és
-1181678
Kornfeíd, Tetrahedron Lettére, 3225, 1974; Conodi és munkatársai, J. Pharm. Pharmac., 25, 409, 1973; Johnson és munkatársai, Experentia 29, 763, 1973; Stone, Brain Research, 72, 1977, 1974; Iieberman és munkatársai, J. A. M. A., 238, 2380, 1977; Cassady és munkatársai, J. Med. Chem., 17, 300, 1974; Sweeney és munkatársai, Con. Rés., 35, 106, 1975; Fehr és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 53, 2197, 1970; Bernardi és munkatársai, II Farmaco-Ed. Sci., 30, 789, 1975 és Cassady és Floss, Lloydia, 40, 90, 1977.
A közelmúltban kiadott ergolinekkel vagy lizergsav-származékokkal foglalkozó szabadalmi leírások a következők:
923 812 számú, 3 920 664 számú,
901 894 számú, 3 944 582 számú,
934 772 számú, 3 954 988 számú,
957 785 számú, 3 959 288 számú,
966 739 számú, 3 968 111 számú,
001 242 számú, 4 122 177 számú,
075 213 számú, 4 075 212 számú,
985 252 számú, 3 904 757 számú,
096 265 számú, 3 752 888 számú,
752 814 számú, 4 110 339 számú és a 4 054 660 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások.
Az irodalomban 2-aza-ergolineket és 2-aza-8 (vagy 9)-ergoléneket nem közölnek.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletü 2-aza-ergolinek és a 2-aza-8(vagy 9)-ergolének vagy ezek savaddiciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben
R metil-, etil- vagy n-propil-csoport;
R1 egy -CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tio-, metoxi-, hidroxil-, vagy egy -OSO2-(1-2 szénatomos)-alkil-csoport.
Az általános képletben a pontozott vegyértékvonal az adott esetben jelenlevő kémiai kettős kötés helyét jelöli.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint az I általános képletü vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy V általános képletü vegyületet, ahol
R és a pontozott vegyértékvonal az előzőekben megadott jelentésű és
R2 egy —CH2X általános képletü csoport, ahol X metoxi-, hidroxil- vagy egy -OSO2-(l-3 szénát omos)-alkilcsoport, nitrittel reagáltatunk egy erős ásványi sav jelenlétében, majd kéndioxiddal reagáltatjuk a terméket, és kívánt esetben azoknak az I általános képletü vegyületeknek az előállítására, ahol
R1 egy —CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tio-csoport, az R'-en -CH2OSO2-(l-3 szénatomos)-alkil csoportot viselő I általános képletü vegyületeket metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítunk.
Azokat az I általános képletü vegyületeket, ahol az általános képletben
R1 egy —CH2X általános képletü csoport, ahol X egy -OS02-(l-3 szénatomosj-alkilcsoport, köztes vegyületként használjuk azoknak a farmakológiailag aktív vegyieteknek az előállítására, amelyekben R1 egy -CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tio-csoport.
Az I általános képletü vegyületek farmakológiailag aktív gyógyszereinek savaddiciós sóit kizárólag nem toxikus savakkal állítjuk elő. Ilyen savak azok, amelyek anionjai nem befolyásolják a gyógyszer to5 xicitását. Az I általános képletü vegyületek savaddíciós sóit például a következő nem toxikus szervetlen savakból állítjuk elő: hidrogén-klorid, salétromossav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, foszforsav. Előállíthatunk nem toxikus szerves savakból is sókat, ebben az esetben például alifás mono- vagy dikarbonsavakat, fenilszubsztituált alkánsavakat, hidroxi-alkánsavakat vagy alkán-disavakat, aromás savakat, alifás vagy aromás szulfonsavakat használunk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók például a következők lehetnek: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, mono-hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, meta-foszfát, piro-foszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát,, klór-benzol-szulfonát, xilol-szuifonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktat, |3-hidroxi-butirát, glikolát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfónát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlók.
Az I általános képlet ismertetésekor megadott „(1-2 szénatomos)-alkil-csoport” például metilvagy etilcsoportot jelent, a „(1-3 szénatomos )-alkil-csoport” pedig a fentieken kívül jelentheti az n-propil- és az izo-propil-csoportot.
Azokat az I általános képletü vegyületeket, ahol a gyűrűben levő kettős kémiai kötés telítve van, 2-aza-ergolineknek nevezzük. Abban az esetben, ha a Δ8 vagy a Δ9 kettős kémiai kötés jelen van, úgy a gyűrű telítetlen, és ezeket a vegyületeket 2-aza-8-ergoléneknek vagy 2-aza-9-ergoléneknek nevezzük, sorrendben.
Megjegyzendő, hogy az ötös, nyolcas és tizes szénatomon levő három sztereokémiái központ adott felépítésű, azaz az ötös hidrogénatom β-helyzetű, a tizes hidrogénatom, ha jelen van a-helyzetű, míg a nyolcas R1 szubsztituens szintén 0-helyzetü, abban az esetben, ha jelen van a 9,10-kettős kémiai kötés.
A 8-ergolénekben csak egy szubsztituens van, mégpedig a nyolcas szénatomon, és ez plenáris helyzetű, azaz a hetes, nyolcas, kilences és tizes szénatomok síkjában helyezkedik el. Az I általános képleten bemutatott vegyületek a két lehetséges transz-fuzionált sztereoizomer közül az egyiket képviselik, az
-2181678
5(3,1 Οα-izomert. A nyolcas szénatomon elhelyezkedő szubsztituens az ötös hidrogénatomhoz képest mindig (f-cisz-helyzetű, és ugyanakkor transz-helyzetet foglal el a tizes hidrogénatomhoz (ha jelen van) képest. A vegyületek sztereokémiáját meghatározhat- 5 juk, mivel - ahogy az a későbbiekben kiderül - az I általános képletü vegyületeket az ergolinekből vagy az ergolénekből szintetizáljuk, amelyek viszont vagy a lizergsav (egy 5/3,80-karboxi-9-ergolén), a dihidro-lizergsav (egy transz-5(3,10a, 8(3-karboxi-ergolin), 10 vagy az elymoclavin (ez egy 8-hidroxi-metil-transz-50,lOa-8-ergolén) származékai. Ezen kiindulási anyagok konfigurációja a leírás során használt eljárások során nem változik, a konfigurációt a „D” betűvel jelöljük. A „D” betű azt jelzi tehát, hogy az 15 ötös hidrogénatom β- és a tizes hidrogénatom (ha jelen van) a-helyzetű.
Az I általános képletü vegyületek szisztematikus elnevezése bonyolultabb. így például a D-6-metil-80(metil-tio)-metil-2-aza ergolint (az I általános képletü 20 vegyület, ahol R metilcsoport, R1 metil-tio-metil-csoport és a nyolcas és kilences szénatomok között telített kötés van) szisztematikusan (6aR,9(3-transz)-4,6,6a ,7,8,9,10,1 Oa- oktahidro-7-metil-9-[(metiltio)-metil]- indazolo[4,3-f,g]kinolmnak nevezzük. A II 25 képletben megadjuk az indazolo[4,3-f,g]kinolin-gyűrűrendszer számozását.
Az I általános képletü vegyületek előállításakor az alaplépés az ergolin vagy a 8(vagy a 9)-ergolén indolgyűrűjének átalakítása 2-aza-ergolinné vagy 30 2-aza-8(vagy 9)-ergolénné, amely utóbbi két vegyület pirazolgyűrűt tartalmaz. Ezt a reakciósorozatot az A reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az A reakcióvázlatban R az előzőekben megadott jelentésű, és R2 azokat az R1 csoportokat jelenti, 35 amelyek sem oxidálásra, sem a biszulfit-redukcióra nem érzékenyek. Ilyen R2 csoport egy -CH2X általános képletü csoport, ahol X metoxi-csoport, hidroxil- vagy egy —OSÓ2-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport. 40
Az A reakcióvázlatban a HA betűcsoport erős ásványi savat jelent.
Az A reakcióvázlat szerint egy III általános képletü ergolint, 8-ergolént vagy 9-ergolént egy persavval, például nátrium-perjodáttal, nátrium-perklorát- 45 tál, nátrium-perbromáttal vagy hasonlókkal egy
6-keto-benzo[f] okta vagy hexahidrokinolin-7-il-fonnamiddá (IV általános képletü vegyület) oxidálunk. A IV általános képletü formami dót ezután savban vagy bázisban hidrolizáljuk, ami után megkapjuk az V 50 általános képletü szabad amint. Eljárhatunk oly módon is, hogy a III általános képletü kiindulási ergolint vagy ergolént az V általános képletü 7-amino-6-keto-benzo[f] okta- vagy hexahidro-kinolin közvetlen előállítására ozonizáljuk. Ez utóbbi reak- 55 ciót Belalatti és munkatársai írják le (Tetrahedron, 33, 1821, 1977), szubsztrátként dihidro-lizergsav-metilésztert használunk. Az V általános képletü
6-keto-7-amint ezután diazotáljuk, amiután megkapjuk a köztes VI általános képletü 6-keto-7-diazó- 60 nium-sót. A diazotálást ismert módszerekkel végezzük, például úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez nátrium-nitritet és egy erős ásványi savat, például hidrogén-kloridot adunk. Hasonló sikerrel használhatjuk a fenti reakcióban a tercier-butil- és tercier- 65
-amin-nitriteket is. A VI általános képletü diazóniumsót ezután izolálás nélkül redukáljuk, amikor kialakul a pirazolgyűrű és eliminálódik a 6-keto-csoport. Redukálószerként például kéndioxidot, biszulfitot vagy szulfitot használhatunk. A reakció után megkapjuk a 2-aza-ergolint vagy a 2-aza-8(vagy 9) ergolént, amelyekben a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek. A VII általános képletü aza-vegyületet ezután a fenti eljárással elő nem állítható I általános képletü vegyületek előállítására továbbalakíthatjuk. Részletesebben, a 80-(metil tio-metil)-származékokban a persavas vagy az ózonos reakció miatt a metil-tio-metil-csoport nem lehet jelen, ezért ezt a gyűrűfelnyitási és a gyűrűzárási fentiekben ismertetett reakciók után kell kialakítani. A metil-tio-metil-csoportot természetesen kapcsolhatjuk oly módon is a gyűrűrendszerhez, hogy olyan R’ csoportot kapcsolunk a vegyületre, amely az oxidációs reakció során nem hasad le. Ilyen csoport például a mezil-oxi-metil-csoport.
Az A reakcióvázlatban használt III általános képletü kiindulási vegyületek vagy a lizergsav (R metilcsoport, R2 etoxi-karbonil-csoport és a vegyületben Δ9 kettős kémiai kötés van), vagy a dihidro-lizergsav (R metilcsoport, R2 metoxi-karbonil-csoport és a pontozott vegyértékvonal telített), vagy az elymoclavin (R metilcsoport, R2 hidroxi-metil-csoport és a Δ8 kettős kémiai kötés) származékai. Ezekkel a kiindulási vegyületekkel olyan reakciókat is végezhetünk, amelyek során más csoportok alakulnak ki, mint amelyeket az R2 ismertetésekor megadtunk. Ezen felül a hatos nitrogénatomon levő metilcsoportot etilcsoporttal vagy n-propil-csoporttal cserélhetjük fel ismert módszereket használva. A következőkben ismertetjük a nyolcas szénatomon és a hatos nitrogénatomon levő csoportok átalakítását, amit az A reakcióegyenletben ismertetett oxidatív gyűrűfelnyitás és reduktív gyűrűzárás előtt végzünk el, kivéve a metil-tio-metil-csoport kialakítását, amit a 2-aza-csoport kialakulása után kell a vegyülethez kapcsolni.
Abban az esetben, ha a lizergsav vagy a dihidro-lizergsav rövidszénláncú alkil-észtereit használjuk kiindulási vegyületként, úgy a nyolcas szénatomon levő észtercsoportot egy fém-hidrid redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofurános reakcióelegyben szobahőmérsékleten redukáljuk, amikor a (3-hidroxi-metil-csoport alakul ki. Használhatunk más fém-hidrid redukálószereket is, például lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, vagy nátrium-bórhidridet amil-kloriddal együtt. Oldószerként használhatunk dietil-étert is. Ezután a 80-hidroxi-metil-csoportot mezil-kloriddal, tozil-kloriddal vagy benzol-szulfonil-kloriddal észterezhetjük, amiután a (3-mezil-oxi-metil-, tozil-oxi-metil- vagy benzol-szulfoniloxi-metil-származékot kapunk. Ezek a szulfonát-észterek könnyen hasadó csoportot tartalmaznak, amelyeket a metil-merkaptán nátriumsójával, nátrium-metiláttal, vagy a metán-szulfonsav nátriumsójával reagáltatva könnyen kicserélhetünk, és amikor a reakció után a megfelelő metil-tio-metil-, metoxi-metil- vagy metil-szulfonil-metil-származékokat kapjuk meg. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 8/3-hidroxi-metil-ergolin vagy 8/3-hidroxi-metil- 9-ergolén hidroxilcsoportját tionil-kloriddal, foszfor-tri3
-3181678 bromiddal, vagy hasonló vegyületekkel végzett reakcióval átalakítjuk a megfelelő klór-metil- vagy bróm-metil-csoporttá. Ezeket a halogénatomokat szintén könnyen lehasíthatjuk a vegyületről, és a fentiekben ismertetett bármelyik csoportot hozzákapcsolhatjuk a vegyülethez például azok nátriumsójával.
Az összes előnyösen használható kiindulási vegyületben és az ezekből kapott termékekben jelenlevő 6-metil-csoportot lehasíthatjuk, és etil- vagy n-propil-csoporttal helyettesíthetjük (ezt a reakciót a 3 920 664 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 8. példája szerint végezzük). A fenti eljárás értelmében például a D-6-metil-80-hidroximetil-9ergolént cián-bromiddal reagáltatjuk, előnyösen nem reakcióképes oldószer jelenlétében, amikor a megfelelő 6-cián-származékot kapjuk meg. Nem reakcióképes szerves oldószerként ebben a reakcióban például klórozott szénhidrogéneket, mint például kloroformot, metilén-dikloridot, széntetrakloridot vagy etilén-dikloridot; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; vagy poláris oldószereket, mint például dimetil-amidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, szobahőmérséklettől egészen a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken elvégezhető.
A vegyületekről az N-ciano-csoportot redukcióval könnyen hasíthatjuk, a redukciót például ecetsavas cinkporral végezhetjük. Ily módon a hatos nitrogénatomon szekunder aminocsoport (N—H) alakul ki. Az N-ciano-csoport cinkpor-ecetsavas hasítását általában az oldószer forráspontjához közeleső hőmérsékleten, 100 °C és 120 °C között végezzük. A cianocsoport hasítása történhet savas vagy bázikus hidrolízissel is. Használhatunk a cinkpor és az ecetsav helyett más redukálószereket is, például Raney-nikkelt és hidrogént.
Az N-metil-csoportot a 9-ergolénről klórhangyasavval végzett reakció segítségével is lehasíthatjuk, például klórhangyasavas-metil-észterrel, klórhangyasavas-fenil-észterrel, klórhangyasavas-benzil-észterrel, klórhangyasavas-triklór-etil-észterrel vagy hasonlókkal. Ily módon intermedier karbamáthoz jutunk, amely csoportot a megfelelő 6-nor-szekunder amin előállítására ezután lehasítjuk.
A szekunder amin alkilezését etil- vagy n-propil-halogeniddel, toziláttal, vagy más vegyülettel nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, előnyösen egy poláris oldószerben, például dimetil-amidban. dimetil-formamidban, acetonitrilben, nitrometánban, vagy más oldószerben végezzük 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez savlekötésre előnyösen egy bázist adunk, például oldhatatlan szervetlen bázisokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-bikarbonátot, nátrium-hidroxidot vagy másokat, de használhatunk oldható bázisokat is, mint például tercier aminokat, különösen aromás tercier aminokat, például piridint. A hatos nitrogénatom demetilezése után kapott szekunder aminokat tercier amin bázis jelenlétében szobahőmérsékleten kivitelezett reakcióval acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal acilezhetjük, amikor a megfelelő amidot kapjuk meg.
A hatos nitrogénatomon levő amidcsoportot (és a nyolcas szénatomon adott esetben jelenlevő észtercsoportot, például a dihidro-lizergsav-metilésztert) fém-hidrid redukálószerrel, mint például lítiurn-alumínium-hidrid tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten redukálhatjuk, amikor a megfelelő D-6-etil-(vagy n-propil)-80-hidroxi-metil- ergolint kapjuk meg. Abban az esetben, ha a nyolcas szénatomon a redukálószerrel előnytelenül reagáló csoport van jelen, ügy ezt védőcsoporttal védjük.
A fenti ergolin-vegyületeket elymoclavinból, vagy dihidro-lizergsavból állítjuk elő a Δ8 kettős kémiai kötés redukciójával, amikor D-6-metil-80-hidroxi-metil-ergolint kapunk.
Az előzőekben megadott reakciósorrend szerint járunk el akkor is, ha más csoportokat kívánunk a vegyületre kapcsolni, például a hatos nitrogénatomon levő metilcsoport etilcsoporttá vagy n-propil-csoporttá való kicserélésekor, majd a nyolcas szénatomon levő hidroxi-metil-csoport kicserélésekor metoxi-metil-, metil-szulfonil-metil- vagy metil-merkapto-metil-csoporttá, a köztes mezilát-észteren át.
A nyolcas szénatomon levő csoportok átalakítását az elymoclavinból kiindulva végezzük. Mivel a hidroxi-metil-csoport hidroxilcsoportja alliles hidroxilcsoport, a klór-atommal való kicserélés előnyös eljárás, mivel az alliles klóratom maga könnyen kicserélhető, metoxi-, metil- szulfonil- vagy metil-merkapto-csoporttá, amikor azokat az I általános képletü vegyületeket kapjuk meg, amelyekben Δ8 kettős kémiai kötés szerepel, és amelyekben R1 egy CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tio-, metoxivagy metil-szulfonil-csoport. A találmány előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy az elymoclavin vagy a 2-aza-elymoclavin alliles hidroxilcsoportjának klórozószereként trifenil-foszfin és széntetraklorid elegyét használjuk. Használhatunk más klórozószereket is, például hidrogén-klo ridot, hidrogén-bromidot, dietil-éteres hidrogén-kloridot, foszfor-trihalogenidet vagy foszforoxi-trikloridot. Ezeket a reagenseket használva a reakciókörülményeket óvatosan kell megválasztani, mivel előnytelen melléktermékek keletkezhetnek.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük.
1. példa
A D-6-n-propil-8/3-metoxi-metil-2-aza ergolin előállítása ml metanol és 50 ml víz elegyében 1,9 g D-6-n-propil-8/3-metoxi-metil-ergolin- metánszulfonát-sót oldunk. Ezt az oldatot 2,14 g, 200 ml vízben oldott nátrium-peijodáthoz adjuk. 2,25 g órán át keveijük a reakcióelegyet, majd vizes nátrium-bikarbonát oldattal hígítjuk, amiután a kapott lúgos oldatot kloroformmal alaposan extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, és az egyesített oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk .a kloroformot, amiután desztillációs maradékként a fenti reakció során keletkezett N-(l,2,3,4,4a,5,6, 10ba-oktahidro-2(3-(metoxi-metil)-6-oxo-4-n-propil-4181678
-benzo[f]kinolin-7-il)-formamidot kapunk. A terméket 35 g florisilból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (1—2%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatogram szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. Az így kapott köztes terméket maleátsőjává alakítjuk oly módon, hogy a szabad bázist éterben oldjuk, és az éteres oldathoz maleinsavat adagolunk. A terméket metanol és éter elegyéből kikristályosítva 1,10 g N-(l,2,3,4,4a,5,6,lOba-oktahidro-20- (metoxi-metil)-6-oxo-4-n-propil-benzo[f]kinolin-7-il)- formamid-maleátot kapunk, amely 172-173 °C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 51%.
Elemanalízis:
számított: C =61,87; H =6,77;
N = 6,27;
mért: C =61,62; H =6,91;
N = 6,21%.
100 ml metanolban 0,84 g fenti maleátsót oldunk, az oldathoz 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A hidrolízises reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk. Az alkálikus oldatot többször extraháljuk kloroformmal, majd egyesítjük a kloroformos extraktumokat. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk a kloroformos oldatot, majd vízmentesítjük. Desztillálva az oldatot, desztillációs maradékként 0,62 g 20-(metoxi-metil)-4-n-propil-6-oxo-7-amino1,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahidro-benzo[f]kinolint kapunk. A terméket metanolból kikristályosítjuk, amiután 81-88 °C hőmérsékleten olvadó anyagot kapunk. Kitermelés 82%.
0,62 g ( mól) kristályos fenti módon nyert amino-keton-származékot lOmlvízés lOml 12 n vizes hidrogén-klorid elegyében oldunk. 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet. Cseppenként 0,15 g, 5 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. Ezután ezt a diazoltált oldatot cseppenként, a reakcióelegy hőmérsékletét változatlanul 0 °C és 5 °C között tartva, 50 ml 7%-os kéndioxiddal telített vizes kénsav oldathoz adjuk. A reakció során kéndioxid gázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 16,5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. Kloroform és izopropanol elegyével többször extraháljuk a lúgos oldatot. A szerves oldószeres extraktumokat a vizes fázistól elkülönítjük, majd egyesítjük. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk a szerves oldószeres oldatot, majd vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolitva desztillációs maradékként D - 6-n-propil-80-metoxi-metil-2-aza-ergolint kapunk. Ezt kloroformban oldjuk, az oldatot 30 g florisilból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-3%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt 2-aza-ergolinszármazékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, amikor 560 mg D-6-n-propil-80-metoxi-metil-2-aza-ergolint kapunk, amely 256—258 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. A termék me zilát-sója éter és metanol elegyéből átkristályosítva 257—259 °C hőmérsékleten olvad, szintén bomlás közben. Kitermelés 0,69 g (94%).
Elemanalízis:
számított: mért: C =57,70%; N = 10,62%; C =57,61%; N = 10,46%; H =7,39%; S =8,11%; H = 7,23%; S =8,09%.
2 példa
A 2-aza-elymoclavin (más néven a D-6-metil-8(3hidroxi-metil-2-aza-8-ergolén) előállítása
Az 1. példában megadottak szerint eljárva 2Ö0 ml vízben 2,6 g nátrium-perjodátot oldunk, az oldathoz
2.1 g elymoclavin-metán-szulfonátot és 50 ml vizet adunk. A terméket elkülönítjük, és az 1. példában megadottak szerint tisztítjuk. Utolsó lépésként az izolált nyersterméket florisil oszlopon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-5%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A 3,4,4a,5,6,10ba-hexahidro-2-hidroxi-metil-4-metil- 6-oxo-7-formamido-benzo[f]kinolint tartalmazó kromatográfiás frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékot kikristályosítva
1.1 g 3,4,4a,5,6,10ba-hexahidro-2-hidroxi-metil-4-metil-6-oxo-7- formamido-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés 51%. A terméket kevés metanolt tartalmazó éterből kikristályosítjuk, amikor 142-144 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot kapunk.
Elemanalízis:
számított: C 67,12%; H = 6,34%;
N 9,78%;
mért: C 66,91%; H = 6,27%;
N 9,64%.
Ugyancsak az 1. példában megadottak szerint eljárva 50 ml metanolban 1 g fenti formamido-terméket oldunk, az oldathoz 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A hidrolízis során keletkező 7-amino-származékot az 1. példában megadottak szerint elkülönítjük, amikor 0,70 g terméket kapunk. Ezt az amino-vegyületet (a 3,4,4a,5,6,10bahe xahidro- 2-hidroxi-metil-6-oxo-7-amino-4-metil-benzo[f]-kinolint) 20 ml 6 n vizes hidrogén-klorid oldatban oldjuk. Jeges-vizes fürdőben lehűtjük a savas oldatot. Cseppenként 190 mg, 5 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. A keletkező
7-diazónium-kloridszármazékot tartalmazó reakcióelegyet lassú ütemben és 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 50 írt, kéndioxiddal telített 7n kénsavhoz adjuk. A reakció alatt kéndioxidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd a reakció lezajlása után még 15 percen át folytatjuk a gáz bevezetését. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd 14 n vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk.
A reakció során keletkező 2-aza-elymoclavint többszörös kloroform-izopropanol eleggyel végzett
-5181678 extrakcióval különítjük el. Egyesítjük az extraktumokat, az egyesített oldatot telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, és vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, amikor 2-aza-elymoclavint tartalmazó desztillációs maradékot kapunk. Ezt í 30 g flór isiiből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást növekvő mennyiségű (2-10%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a 2-aza-elymoclavint tartalmazó frakciókat egyesítjük. A 1' termékből a hidrogén-klorid sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist etanolban oldjuk, majd az oldathoz ekvivalens mennyiségű etanolos hidrogén-kloridot adunk. Az így előállított 0,33 g 2-aza-elymoclavin-hidrogén-klorid 280 °C hőmérsékleten bomlás · közben olvad. Kitermelés 37%.
Elemanalízis:
számított: C N 61,75%; 14,40%; H Cl 6,22%; 12,15%;
mért: C 61,59%; H 6,19%;
N 14,20%; Cl 11,97%.
3. példa
2:
A D-6-metil-80-metil-tio-metil-2-aza-ergolin előállítása ml metanolban 1 g a 3 920 664 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 6. példája szerint 3i előállított D-6-metil-8-mezil-oxi-metil-ergolint és 0,2 ml metán-szulfonsavat oldunk. Az oldatot 1,3 g, 100 ml vízben oldott nátrium-peijodáthoz adjuk.
2,75 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oxidációs reakcióelegyet, majd telített vizes nátrium-bikar- 3: bonát oldattal hígítjuk. Kloroformmal többször extraháljuk a lúgos reakcióelegyet, majd egyesítjük a kloroformos extraktumokat. Telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk az oldatot, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztillá- 41 cióval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként a^ fenti reakció során keletkezett N-(l,2,3,4,4a,5,6,l Oba-oktahidro-2/5-(mezil-oxi-metil)-6-oxo-4-metil-benzo [f]-kinolin-7-il/-formamidot kapunk. A terméket 35 g florisilból készült oszlopon 4 kromatografálva tisztítjuk, az eluálást növekvő mennyiségű (1—5%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyo- 5' máson desztillálva eltávolítjuk. A kapott 0,36 g N-/l,2,3,4,4a,5,6,lOba-oktahidro-20-(mezil-oxi-metil)4-metil-6-oxo-benzo[f]kinolin-7-il/-formamidot éterből kikristályosítjuk, amiután 145—146 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Kitermelés 32%. 5
Elemanalízis:
számított: C =55,72%; H 6,05%;
N = 7,64%; S 8,75%;
mért: C = 55,78%; H 6,16%;
N = 7,46%; S 8,72%.
ml metanolban 815 mg N-/l,2,3,4,4a,5,6,10ba-oktahidro-2/?-(mezil-oxi-metil)4-metil-6-oxo- benzo [f]kinolin-7-il/-formamidot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 1,75 órán át nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keveijük a hidrolízises reakcióelegyet. Ezután vízzel hígítjuk, és a híg elegyet kloroformmal többször extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, és az egyesített oldatot telített vizes nátrium-klorid oldatban mossuk, majd ezt követően vízmentesítjük. A kloroformot desztillációval eltávolítva desztillációs maradékként 650 mg 20-mezil-oxi-metil4-metil-6-oxo-7-amino- 1,2,3,4,4a,5,6,10bot-oktahidro-benzo[f]kinolint kapunk. Kitermelés 87%. A terméket éterből kikristályosítva 139-140 °C hőmérsékleten olvadó anyagot kapunk.
Elemanalízis:
számított: C =56,79%; H = 6,55%;
N = 8,28%; S =9,47%;
mért: C =56,74%; H = 6,44%;
N = 8,12%; S =9,21%.
ml víz és 25 ml 12 n vizes hidrogén -klorid oldat elegyében 2,6 g 20-(mezil-oxi-metil)-4-metil-6-oxo-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,1 Oba-oktahidro-benzo[f]kinolint oldunk. Jeges-vizes vízfürdőben lehűtjük a savas oldatot. Cseppenként 570 mg, 15 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk az oldathoz. A nátrium-nitrit adagolásának befejezése után a kapott reakcióelegyet adagonként és gyors ütemben 125 ml kéndioxiddal telített 7%-os vizes kénsav oldathoz adjuk 5 °C és 7 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás közben és további 15 percen át kéndioxidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 24 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, majd jégszilánkokra öntjük. 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosra állítjuk be a savas oldat pH-ját. A kapott lúgos oldatot kloroform és izopropanol elegyével többször extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, az oldatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd ezt követően vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítva desztillációs maradékként 2,44 g D-6-metil-80-mezil-oxi-metil-2-aza-ergolint kapunk, amely termék metanolból való kikristályosítás után 183—185° C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Kitermelés 92%.
Elemanalízis:
számított: C =57,29%; N = 12,53%; H S 6,31%; 9,56%;
mért: C =57,35%; H 6,33%;
N = 12,25%; S 9,35%.
100 ml diemtil-formamidban 1,5 g metil-merkáptánt oldunk, az oldatot jeges-vizes vízfürdőben lehűtjük. Az oldathoz adagonként 1,5 g nátrium-hidridet adunk ásványi olajjal készült 50%-os szuszpenzió alakjában. A nátrium-hidrid adagolásának befejezését követően gyors ütemű csepegtetéssel 1 g, 50 ml dimetil-formamidban oldott D-6-metil-8/3- mezil-oxi-metil-2-aza-ergolint adunk a reakcióelegyhez. Eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet 1,75 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Vízzel hígítjuk
-613 a reakcióelegyet, és a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Elkülönítjük az etil-acetátos extraktumokat, majd az egyesítést követően telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentesítjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként a fenti reakcióban képződött D-6-metil-8/3-(metil-tio-metil)-2-aza-ergolint kapunk. Florisilból készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk a terméket, az eluálást növekvő mennyiségű (0-3%) metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az egyesített oldatot desztillálva eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként 0,65 g tiszta D-6-metil-8/3-(metil-tio-metil)-2-aza-ergolint kapunk. Kitermelés 95%, amely 218—221 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. 10 ml forró metanolban szuszpendáljuk a szabad bázist, majd 0,15 ml metán-szulfonsavat és 5 ml metanolt adunk a szuszpenzióhoz. Addig melegítjük a szuszpenziót, amíg oldatot nem kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, amiután kiválik a 290 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó D-6-metiI-8/3-(metil-tio-metil)-2 -aza-ergolin-metán-szulfonát. (0,79 g)
Kitermelés: 90%.
Elemanalizis:
számított: C 53,24%; H =. 6,57%;
N 10,96%; S =16,72%;
mért: C 53,4-4%; H = 6,59%;
N 10,68%; S =16,66%.
Ahogy az előzőekben már ismertettük, a találmány szerinti I általános képletü vegyületeket neuroleptikus szerként használjuk. Ezt az az aktivitást azzal bizonyítjuk, hogy a vegyületek gátolják az ege5 reknél a D-amfetamin és az L-DOPA adagolásával kiváltott, az állatok gyors ugrálásába jelentkező tünetet. A vizsgálat szerint az egereknek intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 3 mg D-amfetamint adagolunk. 15 perc múlva szubkután fizi10 ológiás sóoldatot, majd intraperitoneálisan testsúlykilogrammra számítva 300 mg L—DOPA-t injektálunk. Az L-DOPA injektálását követő 10. perctől 30 percen át számláljuk az állatok felugrásainak számát. A neuroleptikus hatás bizonyítására a fizio15 lógiás sóoldat helyett különböző mennyiségben a vizsgálandó vegyületet adagoljuk. A következő táblázatban szemléltetjük a találmány szerinti I általános képletü vegyületek gátló hatását az állatok sztereotip ugráló mozgására. A táblázat első oszlo20 pában a vegyület nevét, a második oszlopban a dózist, a harmadikban a felugrások teljes számát, a negyedik oszlopban az egy egérre számított átlagos felugrások számát és a ± standard hibát, végül az ötödik oszlopban az ugrálások százalékos gátlását 25 adjuk meg.
Az ismert neuroleptikus gyógyszer, a haloperidol hasonló vizsgálatban testsúlykilogrammonként 30 0,3 mg mennyiségben adagolva 70%-os és testsúlykilogrammonként 1 mg mennyiségben adagolva 82%-os gátlást okoz.
Táblázat
A vegyület neve Dózis mg/kg Az ugrások összszáma Átlagos felugrás/egér ± standard hiba Gátlás %-ban
D-6-metil-8/?-(metil-tio- Kontroll 9821 818 ±153 47,9
-metil)-2-aza-ergolin- 3 5113 426+ 117
-metán-szulfonát Kontroll 12099 1800 + 232 44,6
10 6096 508 + 191
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületeket neuroleptikus szerként 50 úgy használjuk, hogy egy találmány szerinti 2-aza-ergolin, 2-aza-8-ergolén vagy 2-aza-9-ergolénszármazékot, vagy ezeknek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képzett sóját adagoljuk a betegnek. Adagolhatjuk a vegyületeket orálisan is. Abban az 55 esetben, ha parenteralis adagolást választunk, úgy megfelelő gyógyszerészeti készítményt használva előnyösen szubkután juttatjuk a szervezetbe a gyógyszert. Ugyanolyan hatást érünk el más parenterális adagolással, mint például intraperitoneális, 60 intramuszkuláris vagy intravénás adagolással. Intravénás vagy intramuszkuláris adagoláskor előnyösen vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót használunk. Ha orális adagolást választunk, úgy az I általános képletü vegyületeket akár 65 szabad bázisként, akár sóként, ismert gyógyszerészeti hígít óanyagokkal keverhetjük, és zselatin kapszulákba tölthetjük, vagy tablettákat készíthetünk.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletü vegyületek és ezek savaddíciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben
    R metil-, etil- vagy n-propilcsoport,
    R1 -CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tio-, metoxi-, hidroxil- vagy egy -OSO2-(l-3 szénatomos)- alkilcsoport', a képletben szereplő pontozott vegyértékvonal a kettős kémiai kötés lehetséges jelenlétét jelenti,
    -7181678 azzal jellemezve, hogy egy V általános képletü vegyületet, ahol
    R és a pontozott vegyértékvonal az előzőekben megadott jelentésű, és
    R2 -CH2X általános képletü csoport, ahol X metoxi-, hidroxil- vagy egy -OSO2-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, erős ásványi sav jelenlétében egy nitrittel reagáltatunk, majd kéndioxiddal redukciót végzünk;
    és adott esetben az R1 -en —CH2 —OSO2 -(1 —3 szénatomosj-alkilcsoportot viselő I általános képletü vegyületeket az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 egy —CH2X általános képletü csoport, ahol X metil-tiocsoport, metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletü vegyület szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az I általános képletü vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képzett sóinak előállítására, ahol az általános képletben R metil-, etil- vagy n-propilcsoport, és R1 egy -CH2X általános képletü csoport, ahol az utóbbiban X metil-tio- vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy olyan V általános képletü kiindulási ve gyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott és R2 jelentése olyan CH2X általános képletü csoport, ahol X metoxi- vagy -OSO2 -(1 —3 szénatomos)-alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a D-6-n-propil-80-metoxi-metil-2-aza-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 20-metoxi-metil-4-n-propil-6-oxo-7-amino-l,2,3,4,4a,5,6, 10b/3-oktahidro-benzo[f]kinolint nátrium-nitrittel és hidro- 10 gén-kloriddal reagáltatjuk, majd a terméket kéndioxiddal telített kénsawal reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a D-6-metil-80-hidroxi-metil-2-aza-8-ergolén
    15 előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3,-4,·4a,5,6,10ba-hexahidro-2-hidroxi-metil-6- oxo-7-amino-4-metil-benzo[f]kinolint nátrium-nitrittel és hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, majd a terméket kéndioxiddal telített kénsawal reagáltatjuk.
    20 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a D-6-metil-8/?-metil-tio-metil-2-aza-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2/3-mezil-oxi-etil-4-me til-6-oxo-7-amino-1,2,3,4,4a,5,6,10ba- oktahidro-benzo[f]kinolint nátrium-nitrittel és hidrogén25 -kloriddal reagáltatjuk, majd a terméket kéndioxiddal telített kénsawal és ezt követően metil-merkaptánnal reagáltatjuk.
HU79EI861A 1979-03-16 1979-06-26 Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes HU181678B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/021,055 US4201862A (en) 1979-03-16 1979-03-16 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181678B true HU181678B (en) 1983-11-28

Family

ID=21802089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79EI861A HU181678B (en) 1979-03-16 1979-06-26 Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4201862A (hu)
EP (1) EP0016274B1 (hu)
JP (1) JPS55124782A (hu)
AR (1) AR222178A1 (hu)
AT (1) AT371465B (hu)
AU (1) AU528075B2 (hu)
BE (1) BE877263A (hu)
CA (2) CA1107275A (hu)
CH (1) CH641803A5 (hu)
CS (1) CS213380B2 (hu)
DD (1) DD144671A5 (hu)
DE (1) DE2964803D1 (hu)
DK (1) DK268379A (hu)
EG (1) EG14250A (hu)
ES (1) ES482092A0 (hu)
FI (1) FI66381C (hu)
FR (1) FR2451375A1 (hu)
GB (1) GB2044247B (hu)
GR (1) GR72397B (hu)
HU (1) HU181678B (hu)
IE (1) IE48360B1 (hu)
IL (1) IL57667A (hu)
LU (1) LU81437A1 (hu)
NZ (1) NZ190832A (hu)
PH (1) PH15302A (hu)
PL (1) PL128622B1 (hu)
PT (1) PT69832A (hu)
RO (1) RO76166A (hu)
SU (1) SU1005662A3 (hu)
YU (1) YU154679A (hu)
ZA (1) ZA793246B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65269A0 (en) * 1981-03-24 1982-05-31 Lilly Co Eli 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines
GB2112382B (en) * 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB8419278D0 (en) * 1984-07-27 1984-08-30 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4798834A (en) * 1987-08-31 1989-01-17 Eli Lilly And Company Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement
JPH02111285U (hu) * 1989-02-27 1990-09-05
JPH0625197U (ja) * 1992-01-14 1994-04-05 森下株式会社 網製輸送袋

Also Published As

Publication number Publication date
IE48360B1 (en) 1984-12-26
ZA793246B (en) 1981-02-25
AU4841379A (en) 1980-09-18
AR222178A1 (es) 1981-04-30
LU81437A1 (fr) 1979-09-12
GR72397B (hu) 1983-11-01
DE2964803D1 (en) 1983-03-24
FI66381C (fi) 1984-10-10
IL57667A0 (en) 1979-10-31
ATA452379A (de) 1982-11-15
GB2044247B (en) 1983-08-17
RO76166A (ro) 1981-11-04
PL128622B1 (en) 1984-02-29
EP0016274A1 (en) 1980-10-01
CH641803A5 (fr) 1984-03-15
CS213380B2 (en) 1982-04-09
CA1107275A (en) 1981-08-18
DD144671A5 (de) 1980-10-29
IL57667A (en) 1983-06-15
GB2044247A (en) 1980-10-15
FR2451375B1 (hu) 1982-02-19
JPS6228794B2 (hu) 1987-06-23
PH15302A (en) 1982-11-12
FR2451375A1 (fr) 1980-10-10
ES8202341A1 (es) 1980-08-01
EG14250A (en) 1983-12-31
ES482092A0 (es) 1980-08-01
SU1005662A3 (ru) 1983-03-15
DK268379A (da) 1980-09-17
PT69832A (en) 1979-07-01
JPS55124782A (en) 1980-09-26
FI66381B (fi) 1984-06-29
BE877263A (fr) 1979-12-27
AU528075B2 (en) 1983-04-14
IE791212L (en) 1980-09-16
PL216720A1 (hu) 1981-01-30
EP0016274B1 (en) 1983-02-16
US4201862A (en) 1980-05-06
CA1142176B (en) 1983-03-01
AT371465B (de) 1983-06-27
FI792044A (fi) 1980-09-17
YU154679A (en) 1983-10-31
NZ190832A (en) 1983-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4166182A (en) 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4110339A (en) 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US3920664A (en) D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds
US4054660A (en) Method of inhibiting prolactin
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
US4202979A (en) 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
WO2013095708A1 (en) Novel neuromodulatory compounds
HU181678B (en) Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes
US4180582A (en) 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome
US3968111A (en) 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds
US3985752A (en) 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines
EP0861252B1 (fr) Derives naphtamide de 3-beta-amino azabicyclo octane ou nonane, comme agents antipsychotiques
IL42730A (en) D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU196599B (en) Process for producing 12- and 13-bromoergoline derivatives and pharmaceutics comprising same
NL8004000A (nl) Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof.
KR830000604B1 (ko) 2-아자에르골린류 및 2-아자-8-(또는 9)-에르골린류의 제조방법
JPH0240647B2 (ja) Purorakuchinbunpyokuseizai
EP0061341B1 (en) 6-substituted hexahydroindazolo isoquinolines
JPH0240044B2 (ja) Paakinsonshokogunchiryozai
KR810002024B1 (ko) 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법
NZ199004A (en) 6-oxo-1,2,3,4, 4a 5,6,10b -octahydrobenzo-(f)quinoline-7-yldiazonium salts
HU180234B (en) Process for producing oktahydro-pyrasolo-aracket-3,4-g-bracket closed-quinolines
HU219239B (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them