WO2012103784A1 - 含氮原子的青蒿素二聚体、其制备方法及用途 - Google Patents

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WO2012103784A1
WO2012103784A1 PCT/CN2012/070459 CN2012070459W WO2012103784A1 WO 2012103784 A1 WO2012103784 A1 WO 2012103784A1 CN 2012070459 W CN2012070459 W CN 2012070459W WO 2012103784 A1 WO2012103784 A1 WO 2012103784A1
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WO
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cancer
compound
artemisinin
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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PCT/CN2012/070459
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Inventor
李英
朱焰
张瑜
周洁芸
曹霖
谢淑武
Original Assignee
中国科学院上海药物研究所
上海市计划生育科学研究所
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a class of artemisinin dimers containing nitrogen atoms and pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and the use thereof in the preparation of anticancer drugs.
  • Artemisinin was extracted from annua L.) and confirmed to have strong antimalarial effects in laboratory and clinical, and then the artemisinin derivatives were further studied. Artemisinin, artesunate, artemether, dihydroartemisinin and their combination preparations have been approved as new antimalarial drugs in China since 1986 (Zhang Jiagging, "Report of Latecoming” Yangcheng Evening News Publishing House, 2006 ; Li Ying et al. Front Chem China 2010, 5: 357-422). Such antimalarial drugs are currently widely used throughout the world.
  • Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether Artesunate In order to find compounds with higher anticancer activity, hundreds of artemisinin compounds were synthesized and screened.
  • Some ⁇ -cyanodihydroartemisinin benzyl ethers are highly cytotoxic to P388 and A549, and some are close to the anticancer drug vincristine (VCR), and these compounds are found to induce L1210 cells to accumulate in the G1 phase. It can induce apoptosis of ⁇ 388 cells.
  • VCR anticancer drug vincristine
  • artemisinin dimers containing nitrogen atoms are simple in synthesis, chemically stable, and less toxic, and show strong activity against various cancer plants in vitro.
  • Endometrial cancer, ovarian cancer and cervical cancer are the three major malignant tumors of female genitalia. Among them, the incidence of endometrial cancer accounts for about 7% of the total number of female cancers, accounting for 20 ⁇ 30% of female genital malignant tumors. The upward trend, compared with cervical cancer, has approached or even exceeded. In the case of ovarian cancer, due to the insidious onset, lack of specific symptoms in the early stage, most patients with ovarian cancer have a late onset and poor treatment, so the mortality rate has always been the highest in gynecological malignancies. The 5-year survival rate of ovarian malignant tumors is low, about 25 ⁇ 30%, and has become a tumor that seriously threatens women's lives. (Le Jie, Xie Xing, Feng Youji Editor-in-Chief Obstetrics and Gynecology People's Health Publishing House, September 2004, 6th edition:).
  • Surgical resection is the preferred method for the treatment of endometrial cancer and ovarian cancer, and is supplemented with the corresponding chemotherapy or radiation therapy.
  • the commonly used chemotherapy drugs are mainly doxorubicin, cisplatin, paclitaxel, cyclophosphamide, 5-fluorouracil and vincristine.
  • the remission rate is generally 10% ⁇ 30%, and the response rate of combined chemotherapy is generally 40% ⁇ 50%.
  • these anticancer drugs have serious side effects, and the patient's quality of life is poor, and it is highly desirable to produce a new type of anticancer drug that is efficient and safe. From the results of our current research, such artemisinin dimers containing nitrogen atoms have prospects for the treatment or adjuvant treatment of these gynecological tumors.
  • the present invention provides an artemisinin dimer containing a nitrogen atom and a pharmaceutically acceptable salt thereof as shown in the following formula: (1)
  • ... 1111 represents alpha substitution
  • X is NR, NR(CH 2 ) n NR or wherein R is H or d- 4 alkyl, preferably H, C3 ⁇ 4 or C 2 H 5 ;
  • Y and Z are each independently (C3 ⁇ 4) m , (C3 ⁇ 4) n (OC3 ⁇ 4CH 2 ) m , OC(CH 2 ) n CO or COAr; wherein Ar is a phenyl group, a naphthyl group or a heterocyclic group, preferably a phenyl group
  • Y and Z are each independently C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4, CH 2 CH 2 CH 2 , (C3 ⁇ 4) 4 , (C3 ⁇ 4) 8 , CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 C3 ⁇ 4 (OCH 2 C3 ⁇ 4) 2 , OC (CH 2 ) 2 CO or COC 6 H 4 ;
  • n is an integer of 2 to 8, preferably an integer of 2 to 6, more preferably an integer of 2 to 4; m is an integer of 1 to 11, preferably an integer of 1 to 8, more preferably an integer of 2 to 6.
  • the heterocyclic group is 5 to 6 members and contains 1 to 2 hetero atoms selected from N, 0 and S.
  • Isomers of the compound represented by the formula (1) include, but are not limited to, stereoisomers and optical isomers thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the following structural formula (1): (Example 1, its maleate, code SM 1044) (Example 2, maleate, code SM 1046; succinate, code SM 1048; citrate code SM 1047)
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound of the formula (1) include, but are not limited to, addition salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid and the like.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition having an anticancer effect comprising a therapeutically effective amount of one or more compounds of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions of the present invention may be administered orally or parenterally, such as by injection, rectal, vaginal or transdermal administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the invention can be used in combination with known anticancer drugs, such as doxorubicin, bleomycin, vinblastine, taxane, etoposide, 5-fluorouracil, methotrexate, Cyclophosphamide, hydroxyurine, cisplatin, retinoic acid, actinomycin D, and the like.
  • known anticancer drugs such as doxorubicin, bleomycin, vinblastine, taxane, etoposide, 5-fluorouracil, methotrexate, Cyclophosphamide, hydroxyurine, cisplatin, retinoic acid, actinomycin D, and the like.
  • compositions of the invention may also be used in combination with other cancer therapies, such as radiation therapy and bone marrow transplantation.
  • the present invention also provides a compound of the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a medicament for treating cancer, in particular, for the preparation of a treatment for endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer , in the application of drugs for lung cancer, prostate cancer, liver cancer and/or gastric cancer.
  • the present invention also provides a compound of the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer, in particular, for treating endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, colon cancer, lung cancer, prostate Application in cancer, liver cancer and/or gastric cancer.
  • the compounds of the formula (1) of the present invention can be classified into two types: artemisinin dimers having a symmetrical structure and an asymmetric structure. They can be prepared in the following five ways:
  • Dihydroartemisinin and diol are condensed under acidic conditions to form hydroxyartemisinin (see literature: Li Ying et al., Pharmacological Journal, 1981, 16: 429-439), followed by sulfonylation to give compound 2 (see Chinese patent CN 101223177 A).
  • Method B When X is NR(C3 ⁇ 4) n NR or; Y and Z are both (C3 ⁇ 4) m , compound 4 is condensed with diamine compound RHN (Ci3 ⁇ 4 n NHR or piperazine under basic conditions to form compound 5 Or 6;
  • the compound 4 was prepared by the following method:
  • Dihydroartemisinin is condensed with bromo alcohol HO(CH 2 ) m Br under acidic conditions (see literature: Pei Pei Lin et al., Pharmacological Journal, 1985, 20: 357-365).
  • the artemisinin ether compound 8 containing a carboxyl group is used as an imide (dicyclohexylcarbodiimide or diisopropyl)
  • the compound 7 was prepared by the following method:
  • Compound 2 is reacted with a large excess of aqueous ammonia or a primary amine compound in a solvent to obtain compound 7 (see Chinese Patent No. CN 101223177 A).
  • the preparation of compound 8 can be found in the literature: Chen Yixin et al., Pharmacological Journal, 1985, 20: 105-111; Liang Jie et al., Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 6: 22-25.
  • Method D When X is NR; Y is (3 ⁇ 4) consult 1 or (( ⁇ 3 ⁇ 4) 11 (0( ⁇ 3 ⁇ 4( ⁇ 3 ⁇ 4) legal 1 ; Z is (C3 ⁇ 4) m , will contain primary or secondary amines
  • the base artemisinin ether compound 7 is condensed with the compound 10 or the compound 11 under basic conditions to form the amine compound 12;
  • the carboxylate-containing artemisinin ether compound 8 is activated with an imide (dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide:) and condensed with the compound 13 or 14 to form an amide compound 15 or 16.
  • an imide dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide:
  • X, Y, Z, R, m, ⁇ , I, I and ⁇ 1 are as defined in the formula (1).
  • the acid used in the acidic condition may be a protic acid or a Lewis acid, preferably a boron trifluoride diethyl ether complex, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid.
  • the base used in the basic condition may be an organic base or an inorganic base, preferably triethylamine, pyrrolidine, sodium hydrogencarbonate or sodium carbonate.
  • the solvent used in each reaction may be a protic solvent or an aprotic solvent, preferably water, alcohol, acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 70 ° C, preferably about 50 ° C.
  • the crude product of the above reaction can be further purified by chromatography, generally by column chromatography, using a silica gel or a basic alumina as a filler, and a solvent mixture of petroleum ether and ethyl acetate in a different ratio.
  • chromatography generally by column chromatography, using a silica gel or a basic alumina as a filler, and a solvent mixture of petroleum ether and ethyl acetate in a different ratio.
  • an appropriate proportion of triethylamine may be added to the eluent, generally not more than 10%; or the extracted basic crude product may be directly converted into the corresponding organic acid salt, and the solid is filtered off. It was recrystallized and purified.
  • dihydroartemisinin is condensed with ethylene glycol in the presence of a boron trifluoride diethyl ether complex to form ⁇ -hydroxyarthryl ether, which is then reacted with p-toluenesulfonyl chloride to obtain p-toluene of ⁇ -hydroxyarteether.
  • Acid ester is a boron trifluoride diethyl ether complex to form ⁇ -hydroxyarthryl ether, which is then reacted with p-toluenesulfonyl chloride to obtain p-toluene of ⁇ -hydroxyarteether.
  • the crude reaction product was purified without chromatography and subjected to direct salt formation.
  • the ethyl acetate extract was concentrated to a large portion, and a maleic acid/ethyl acetate solution was added to precipitate a solid, and an appropriate amount of petroleum ether was added to promote complete precipitation.
  • the maleate salt was filtered and recrystallized from ethanol/petroleum to give a white crystal (code: SM 1044). Melting point: 140 ⁇ 142 °C.
  • HT first condenses dihydroartemisinin and propylene glycol in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex to form ⁇ -hydroxypropionin, and then reacts it with p-toluenesulfonyl chloride to obtain p-toluene of ⁇ -hydroxypropionate.
  • the yellow oily maleate salt (code SM 1046) was obtained in a similar manner to Example 1 m.p.: 143 to 145 ° C; succinate (code: SM 1048). melting point: 136 to 138 °C. Citrate (code SM 1047) Melting point: 132 ⁇ 134 °C.
  • the pale yellow oily maleate salt (code SM 1045) was prepared in the same manner as in Example 1 m.p.: 123 to 126 °C.
  • An oil (code SM 1052) 82 mg was obtained in a yield of 33%.
  • Example 7 The preparation of ⁇ -piperazinyl arteether is described in the literature (Li Ying et al, J Med Chem, 2000, 43: 1635-1640).
  • Example 8 According to the method of Chinese Patent Report (CN 101223177 A), ⁇ -aminoarthin ether was obtained, which was a pale yellow oil.
  • Example 9 The preparation of ⁇ -m-benzoic acid artemisinin ether can be found in Chinese patent (CN 1390840A).
  • DMEM-F12 medium was purchased from Hyclone, D-Hanks was purchased from Sigma, and fetal bovine serum was purchased from Gibco.
  • the cells to be tested were cultured in DMEM-F12 medium containing 10% fetal bovine serum, cultured in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C, and cultured once every 3-5 days for routine culture. When the cells are full, add 2-Me (2-methoxyestradiol), artesunate, and artemisinin derivatives 0.01-100 ⁇ /L (final concentration), and continue to culture for 48 hours. CCK-8 (cell counting kit:) was added, culture was continued for 1.5 hours, and the absorbance value (OD4 9 . :) was measured at a wavelength of 450 nm.
  • Rate (%) (control group OD 49G - experimental group OD 49 ()) / control group OD 49G ⁇ 100%, plotted with inhibition rate - concentration, calculate IC 5Q (half inhibitory concentration:) by regression equation and 95% confidence interval. The inhibition of cell growth by the sample to be tested is indicated by the IC 5 () value.
  • IC 5 The results of IC 5 () are shown in Table 1. The results show that the measured artemisinin derivatives showed different degrees of inhibition on the growth of various tumor cells.
  • the artemisinin series derivatives have stronger inhibition rate on the tumor cells tested than artesunate. It indicates that the artemisinin derivatives can inhibit the growth of a variety of tumor cells. Among them, some compounds have inhibitory effect on HUVEC of umbilical vein endothelial cells, indicating that the inhibitory effect of artemisinin derivatives on tumor growth may be related to the inhibition of neovascular endothelial cells.
  • DMEM-F12 medium was purchased from Hyclone, D-Hanks was purchased from Sigma, and fetal bovine serum was purchased from Gibco.
  • Human tumor cell line ovarian cancer (SKOV-3:>, endometrial cancer (RL95-2) cell line (purchased from Baili Biotechnology Co., Ltd.: SPF class ICR mice and closed group SPF immunodeficient BALB/ C-nu mice were purchased from Shanghai Xipuer _ Bikai Animal Co., Ltd.; artesunate and artemisinin derivatives SM1050, SM1051, SM1052, purity 99%, dissolved in 60% propylene glycol and used;
  • ICR mice Thirty ICR mice, 18-22 g, were divided into 3 groups, 10 in each group, half male and half female, and adapted for 3 days.
  • the dead animals were dissected and examined for internal organs. Record the number of deaths in the animal.
  • mice 60 BALB/c-nu mice, 1 8-22 g, were conditioned for 1 week.
  • the cells were cultured to logarithmic growth phase, and the cells were collected and suspended in 0.2 ml of physiological saline to prepare a cell suspension.
  • Each nude mouse was subcutaneously injected with human endometrial cancer cells (RL95-2) or ovarian cancer cells (SK0V-3) suspension 0. 2mL, and there was no significant difference in the number of cells injected per nude mouse (about 8 X 1 0 6 / mL), observed every day Tumor growth, volume was measured twice a week, and when the tumor grew to logarithmic growth (continuous growth of 3 tumor volume measurements:), nude mice with good tumor growth were used for the experiment.
  • mice inoculated with endometrial cancer cells were divided into 5 groups: control group, SM1051 low and high dose groups, and SM1052 low and high dose groups.
  • Nude mice vaccinated with ovarian cancer cells were divided into three groups: control group, SM1050 low and high dose groups.
  • the control group was intraperitoneally injected with the same amount of solvent.
  • the low- and high-dose groups of artemisinin derivatives SM1050, SM1051, SM1052 were given intraperitoneal injection of SM1050, SM1051, SM1052, low dose, high dose of 2.5, 10 mg/kg, 3 times per week. For 4 consecutive weeks.
  • the animals were observed for various aspects of the reaction, and changes in animal status and body weight were recorded.
  • the long axis and the short axis of the tumor were measured with a vernier caliper three times a week, the tumor volume was calculated, and the tumor growth was recorded.
  • the tumor volume was measured, and the animals were sacrificed by decapitation. The tumor tissues were carefully cut, weighed, and the tumor growth inhibition rate was calculated.
  • Tumor volume V long axis X short axis 2 / 2
  • Tumor volume growth rate % (volume after administration - volume before administration y volume before administration X
  • Average tumor weight inhibition rate % (average tumor weight of the drug-administered group - mean tumor weight of the blank group y blank group mean tumor weight X 100
  • BALB/c-nu tumor-bearing nude mice were given intraperitoneal injections of artemisinin derivatives SM1050, SM1051 and SM1052 at low and high doses (2.5 mg/kg and 10 mg/kg) three times a week compared with vehicle control nude mice. After 4 weeks, there was no significant difference in body weight change (P>0.05) . Gross anatomical results showed no obvious abnormalities in the main organs, indicating that the intraperitoneal injection of artemisinin derivatives had no obvious growth in nude mice at this dose. influences.
  • SM1052 When the SM1052 was administered at 10 mg/kg, the average tumor volume growth inhibition rate and the average tumor weight inhibition rate were given. They reached 7.18% and 57.30%, respectively, indicating that SM1052 inhibited the growth of endometrial cancer (RL95-2) at high doses (10 mg/kg). See Table 2.
  • the tumor-bearing (RL95-2) nude mice were given intraperitoneal injection of artemisinin derivative SM1052 2.5 mg/kg and 10 mg/kg 3 times a week for 4 weeks, and the tumor growth rate slowed down. , tumor volume and tumor weight are reduced.
  • SM1052 when SM1052 was administered at 2.5 mg/kg, the average tumor volume growth inhibition rate and the average tumor weight inhibition rate were 41.39% and 37.85%, respectively.
  • the average tumor volume growth inhibition rate and the average tumor weight inhibition rate were respectively Up to 54.81% and 63.64%; see Table 2.
  • SM1052 inhibited the growth of endometrial cancer (RL95-2) at >2.5 mg/kg in a dose-dependent manner.
  • tumor-bearing (SK0V-3) nude mice were given intraperitoneal injection of artemisinin derivatives SM1 050 2. 5 mg/kg and 10 mg/kg three times a week for 4 weeks. Slowing down, tumor volume and tumor weight are reduced. Mean tumor volume growth inhibition rate and mean tumor weight when given SM1 050 2. 5 mg/kg The inhibition rates were 46.80% and 50.36%, respectively. When the SM1050 was administered at 10 mg/kg, the average tumor growth inhibition rate and the average tumor weight inhibition rate were 52.87% and 30.60%, respectively;

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Description

含氮原子的青蒿素二聚体、 其制备方法及用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域， 具体而言， 涉及一类含氮原子的青蒿素二聚 体及其可药用盐、 其制备方法、 及其在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
Figure imgf000003_0001
annua L.)中提取出青 蒿素， 并在实验室和临床证实它具有强大的抗疟作用， 之后又对青蒿素衍生 物进行了深入研究。 从 1986年起青蒿素、 青蒿琥酯、 蒿甲醚、 双氢青蒿素和 它们的复方制剂， 陆续在中国批准成为抗疟新药 (张剑方， "迟到的报告 "羊城 晚报出版社， 2006; 李英 等 Front Chem China 2010, 5: 357-422)。 目前这类 抗疟药已在全世界广泛使用。
在青蒿素类的抗疟作用证实之后， 其它生物活性如抗其他寄生虫、 抗癌和免 疫抑制等的研究也随之开展。 青蒿琥酯、 蒿甲醚在中国已被批准成为血吸虫 病预防药。 但最被广泛报道的是该类化合物的抗癌作用。 Woerdenbag HJ 等 报道青蒿素、 蒿甲醚、 蒿乙醚、 青蒿琥酯对 r/ c/z ^^ί^细胞株有一定的 细胞毒性， 11, 13-脱氢青蒿素 «^11^ 61½：)的作用更强， 双氢青蒿素的二聚物 则显示最强活性 (J N Proi 1993, 56: 849-856)。 其后， 青蒿琥酯的抗癌活性 被国内外学者深入研究， 发现它在体外试验中对白血病、 结肠癌株最有效， 对黑色素瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 肾癌及中枢神经系统的癌株也有 效 (Efferth T et al. Int J Oncol 2001, 18: 767-773)。 在对双氢青蒿素的研究中发 现在硫酸亚铁或全转铁蛋白存在下， 它能选择性地杀死癌细胞， 由此提出了 青蒿素类化合物与亚铁离子反应生成自由基引起癌细胞死亡的假设 (Lai H et al. Cancer Lett 1995, 91: 41-46)。 以后又发现青蒿素类化合物能抑制肿瘤新生 血管的生成 (陈欢欢 等 Cancer Chemother Pharmacol 2QQ4, 53·· AI I
Figure imgf000004_0001
青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲 醚 青蒿琥酯 为了寻找具有更高抗癌活性的化合物， 数以百计的青蒿素类化合物被合 成与筛选。
一些 α-氰代双氢青蒿素苄醚对 P388和 A549的细胞毒性很强， 有的已接近 抗癌药物长春新碱 (VCR) , 而且发现这些化合物能诱导 L1210细胞积聚在 G1 期， 还能诱导 Ρ388细胞的凋亡。 在进行化学结构和生物活性关系的研究中， 发现它们的抗癌作用与抗疟作用一样，过氧基团是必需基团 (李英 等， Bioorg Med Chem Lett 2001, 11: 5-8)。
近十年来， 一些采用不同连接物组成的青蒿素二聚体和三聚体被大量报 道， 其中有不少化合物对人癌细胞株的生长具有强大和选择性抑制作用 (Posner GH et al. J Med Chem 1999, 42: 4275-4280; Jung M et al. J Med Chem 2003, 46: 987-994; Jeyadevan JP et al. J Med Chem 2004, 47: 1290-1298; Posner GH et al. J Med Chem 2004, 47: 1299-1301)。
但是， 有关青蒿素类化合物体内抗癌活性的研究报道较少， 临床报告至 今罕见。
在癌症的化疗中， 大多数药物有较严重的副作用。 鉴于青蒿素类是一种 相当安全的药物品种， 而且众多的研究论文报道它们有抑制多种肿瘤细胞增 殖、 抗肿瘤血管生成、 对其它抗癌药耐药的肿瘤细胞对青蒿素类不显示交叉 耐药性等特性， 因此， 在以往工作的基础上， 我们研制了一类含有氮原 子的青蒿素二聚体。 它们合成简易、 化学稳定性好、 毒性小， 并在体外试验 中对多种癌株显示出较强活性。 我们从中选择了三个化合物进行了子宫内膜 癌、 卵巢癌的动物试验， 结果表明其中二个在较低剂量0> 2.5 mg/kg)时， 就 可抑制实验性裸鼠肿瘤的生长。 本研究结果首次显示含氮原子的青蒿素二聚 体具有抑制裸鼠肿瘤生长的作用。
子宫内膜癌、 卵巢癌和宫颈癌为女性生殖器三大恶性肿瘤， 其中， 子宫 内膜癌的发病率约占女性癌症总数 7%， 占女性生殖道恶性肿瘤 20〜30%， 近年发病率有上升趋势， 与宫颈癌比较， 已趋于接近甚至超过。 在卵巢癌方 面， 由于起病隐匿， 早期缺乏特异性症状， 多数卵巢癌患者就诊时病情晚， 治疗效果差， 故死亡率一直高居妇科恶性肿瘤之首。 卵巢恶性肿瘤 5年存活 率较低， 约在 25〜30%， 已成为严重威胁妇女生命的肿瘤。 （乐杰、 谢幸、 丰 有吉主编 妇产科学 人民卫生出版社， 2004年 9月第 6版：)。
手术切除为子治疗宫内膜癌和卵巢癌等的首选方法， 术后辅以相应的化 学药物或放射治疗。 目前， 常用的化疗药物主要有阿霉素、 顺铂、 紫杉醇、 环磷酰胺、 5-氟尿嘧啶和长春新碱等， 缓解率一般 10%〜30%， 联合化疗缓解 率一般 40%〜50%。 但是这些抗癌药物都有比较严重的副作用， 病人的生活 质量差，极需要高效且安全的新型抗癌药诞生。从我们目前的研究结果来看， 这类含有氮原子的青蒿素二聚体具有用于这些妇科肿瘤的治疗或辅助治疗的 前景。
发明内容
本发明提供了下式 所示的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐：
Figure imgf000006_0001
(1)
其一中，
代表 β 取代或 ίΧ取代；
一代表 β 取代
…1111代表 α取代
Ν Ν
X为 NR、 NR(CH2)nNR或 其中， R为 H或 d-4烷基，优选为 H、 C¾或 C2H5 ;
Y和 Z各自独立地为 (C¾)m、（C¾)n(OC¾CH2)m、 OC(CH2)nCO或 COAr; 其中， Ar为苯基、 萘基或杂环基， 优选为苯基； 优选地， Y和 Z各自独立地 为 C¾C¾、 CH2CH2CH2、 （C¾)4、 （C¾)8、 CH2CH2OCH2CH2、 CH2C¾(OCH2C¾)2、 OC(CH2)2CO或 COC6H4;
其中， n为 2~8的整数，优选 2~6的整数，更优选 2~4的整数； m为 1~11 的整数， 优选 1~8的整数， 更优选 2~6的整数。
所述杂环基为 5~6元， 且含有 1~2个选自 N、 0和 S中的杂原子。
式 (1)所示化合物的异构体包括但不限于它们的立体异构体和光学异构 体。 优选地 ， 本发 明 提供 了 如下结构式（1)所示化合物 ：
Figure imgf000007_0001
(实施例 1， 它的马来酸盐， 代号 SM 1044)
Figure imgf000007_0002
(实施例 2， 马来酸盐， 代号 SM 1046; 琥珀 酸盐， 代号 SM 1048; 柠檬酸盐 代号 SM 1047)
Figure imgf000007_0003
(实施例 3， 马来酸盐 代号 SM 1053)
Figure imgf000007_0004
(实施例 4，马来酸盐，代号 SM 1045)
Figure imgf000008_0001
(实施例 5， 代号 SM 1043)
6， 代号 SM 1052)
7， 代号 SM 1054)
(实施例 8， 代号 SM 1049)
Figure imgf000008_0002
(实施例 9， 代号 SM 1050)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
(买施例 12， 代号 SM 1051)。
式 (1)所示化合物的可药用盐包括但不限于与盐酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、 琥珀酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 柠檬酸等的加成盐。
本发明进一歩提供一种具有抗癌作用的药物组合物， 其包含治疗有效量 的一种或多种式 (1)所示化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体。
本发明所述的组合物可口服或不经口给药， 如注射、 直肠、 阴道、 透皮 给药。
本发明提供的药物组合物可与已知抗癌药联合使用， 如阿霉素类、 博莱 霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、 5—氟尿嘧啶、 甲氨蝶吟、环磷酰胺、 羟基尿、 顺铂、 维甲酸、 放线菌素 D等。
本发明药物组合物也可与其他癌症疗法联合使用， 如放疗和骨髓移植。 本发明还提供了式 (1)所示化合物及其可药用盐在制备治疗癌症的药物 中的应用， 特别是， 在制备治疗子宫内膜癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳腺癌、 结 肠癌、 肺癌、 前列腺癌、 肝癌和 /或胃癌的药物中的应用。
本发明还提供了式 (1)所示化合物及其可药用盐在治疗癌症中的应用， 特 别是， 在治疗子宫内膜癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌、 前列 腺癌、 肝癌和 /或胃癌中的应用。
本发明的式 (1)所示化合物可分成二类： 具对称结构与非对称结构的青蒿 素二聚体。 它们可以用下列五种方法制备：
方法 A: 当 X为 NR; Y与 Z同时为 ( ¾)„1或((^¾)11(0(^¾(^¾)„1时， 将化合物 2与氨或伯胺类化合物 RNH2在溶剂中加热反应， 得到对称结 构的二聚化合物 3;
Figure imgf000010_0001
2 3 其中， 化合物 2通过如下方法制得：
双氢青蒿素与二元醇在酸性条件下缩合生成羟基青蒿素醚 (见文献：李英 等， 药学学报， 1981, 16: 429-439)， 再进行磺酰化得化合物 2(参见中国专利 CN 101223177 A)。
或者
N N
方法 B: 当 X为 NR(C¾)nNR或 ； Y和 Z同时为 (C¾)m时， 化合物 4在碱性条件下与二胺类化合物 RHN(Ci¾nNHR或哌嗪缩合，生 成化合物 5或 6;
Figure imgf000011_0001
其中， 化合物 4通过如下方法制备：
双氢青蒿素与溴代醇 HO(CH2)mBr在酸性条件下缩合生成 (见文献： 虞佩 琳等， 药学学报， 1985, 20: 357-365)。
或者
方法 C:当 X为 NR; Y为 (CH2)m或 (CH2)n(OCH2CH2)m; Z为 OC(CH2)nCO 或 COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物 8 用酰亚胺 (二环己基碳二亚胺或二异丙
Figure imgf000011_0002
其中， 化合物 7通过如下方法制备：
将化合物 2与大过量的氨水或伯胺类化合物在溶剂中加热反应得到化合 物 7(参见中国专利 CN 101223177 A)。 化合物 8的制备见文献： 陈一心等， 药学学报， 1985, 20: 105-111 ; 梁洁 等， 中国药物化学杂志， 1996, 6: 22-25。
或者
方法 D: 当 X为 NR; Y为 ( ¾)„1或((^¾)11(0(^¾(^¾)„1； Z为 (C¾)m时， 将含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物 7与化合物 10或化合物 11在碱性 条件下缩合， 生成胺类化合物 12;
Figure imgf000012_0001
化合物 10的制备见文献： 虞佩琳等， 药学学报， 1985, 20: 357-365; 化合物 11的制备参见中国专利 (CN 101223177 K)。
或者
Ν Ν
方法 Ε:当 X为 NR(C¾)nNR或 ; Y为 (C¾)m或 (C¾)n(OC¾CH2)m;
Z为 OC(CH2)nCO或 COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物 8 用酰亚胺 (二环己基碳二亚胺或二异丙 基碳二亚胺：)活化后与化合物 13或 14缩合生成酰胺类化合物 15或 16。
Figure imgf000013_0001
化合物 13 和 14 的制备方法参见： 李英等， J Med Chem, 2000, 43: 1635-1640。
在上述制备方法中， X、 Y、 Z、 R、 m、 η、 一、 一和 ^1的定义 如式 (1)所定义。
上述反应中， 所述酸性条件使用的酸可以是质子酸或路易斯酸， 优选为 三氟化硼乙醚络合物、 对甲苯磺酸或盐酸。 所述碱性条件使用的碱可以是有 机碱或无机碱， 优选为三乙胺、 吡咯烷、 碳酸氢钠或碳酸钠。 各反应所使用 的溶剂可以是质子溶剂或质子惰性溶剂， 优选为水、 醇、 乙腈、 二甲基甲酰 胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。反应温度一般在室温至 70°C，优选为 50°C左右。
上述反应的粗产品可用色谱法进一歩纯化， 一般用柱层析法， 填料用硅 胶或碱性氧化铝， 洗脱剂可用石油醚一乙酸乙酯的不同比例的混合溶剂。 碱 性产物柱层析时， 可在洗脱剂中加入适当比例的三乙胺， 一般不超过 10 % ; 或者将提取到的碱性粗产物直接转化成相应的有机酸盐， 滤出固体， 再重结 晶纯化。
具体实施方式
下面结合实施例作进一歩的阐述， 但不是对本发明的任何限制。 在下列实施例中， 青蒿素母核用 Q代表
Figure imgf000014_0001
1 (方法 A)
Figure imgf000014_0002
先将双氢青蒿素与乙二醇在三氟化硼乙醚络合物存在下缩合生成 β—羟 基蒿乙醚， 再将它与对甲苯磺酰氯反应制得 β—羟基蒿乙醚的对甲苯磺酸酯
(化合物 2， Y=C2H4) , 白色晶体， 熔点 96~98 °C。
化合物 2(Y=C2¾， 1.54 g)溶于二甲基甲酰胺 (10 mL)中，再加氨水 (0.5 mL) 搅拌加热至 40~50°C， 反应 20h左右。 TLC检测原料点基本消失后， 将反应 液倒入冰水， 用乙酸乙酯反复提取， 合并有机相， 再用饱和盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 减压蒸去溶剂， 残余物通过柱层析 (硅胶， 洗脱剂为乙酸乙酯 / 石油醚 /三乙胺的混合溶剂， 梯度洗脱的浓度为 1/19/1→ 1/10/1， V/V/v)。 得 到浅黄色油状产物 0.4 g， 收率 40 %。
油状产物用少许乙酸乙酯溶解后，慢慢滴入马来酸 /乙酸乙酯溶液至弱酸 性， 固体析出， 将此马来酸盐过滤， 乙醇 /石油醚重结晶， 得白色晶体 (代号 SM 1044)。 熔点： 140~142 °C。
在另批试验中， 反应粗产物不经层析纯化， 采取直接成盐法。将乙酸乙酯 提取液浓缩去大部分， 加入马来酸 /乙酸乙酯溶液， 即有固体析出， 再加适量 石油醚促使析出完全。 将此马来酸盐过滤， 用乙醇 /石油醚多次重结晶， 得白 色晶体 (代号 SM 1044)。 熔点： 140~142 °C。
ifiNMR (游离碱， 300 MHz , CDC13)5: 5.40 (s, 2H), 4.82 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 6H),
0.90 (d, J= 7.2Hz, 6H)
质谱分析 (游离碱 C34H55N01()): m/z 638 (M+l)+
元素分析 (马来酸盐， C38H59N014:
计算值： C 60.53 H 7.89 N 1.86
实测值： C 60.72 H 8.00 N 1.73
实施例 2 (方法 A)
Q Q
！ H T 先将双氢青蒿素与丙二醇在三氟化硼乙醚络合物存在下缩合生成 β—羟 基蒿丙醚， 再将它与对甲苯磺酰氯反应制得 β—羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯
(化合物 2， Y=C3H
将 β_羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯 (化合物 2， Y= C3H6， 2.05 g)和氨水 (3.4mLM乍原料，反应条件和后处理方法与实施例 1相同，得黄色油状物 0.9g， 收率 67 %。
用与实施例 1相似方法，制成上述黄色油状物的马来酸盐 (代号 SM 1046) 熔点： 143~145 °C ; 琥珀酸盐 (代号 SM 1048)熔点： 136~138°C。 柠檬酸盐 (代 号 SM 1047)熔点： 132~134°C。
ifiNMR (游离碱， 300 MHz, CDC13)5: 5.38 (s, 2H), 4.77 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.43(s, 6H), 1.25 (m, 4H), 0.95(d, J= 6.0Hz, 6H), 0.89 (d, J= 7.5 Hz, 6H)
元素分析 (马来酸盐， CAOHMNOM):
计算值： C 61.44 H 8.12 N 1.79
实测值： C 61.41 H 7.88 N 1.73 买施例 3 (方法 D)
Figure imgf000016_0001
β—羟基蒿乙醚的对甲苯磺酸酯 (化合物 2， Y= C2H4， 4.8 g)与甲胺乙醇溶 液反应， 搅拌加热至 40~50°C， 反应 20h左右。 TLC检测原料点基本消失后， 将反应液浓缩， 残留物用乙酸乙酯多次提取， 合并有机相， 再用饱和盐水洗 漆， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸去溶剂， 残余物通过柱层析 (硅胶， 洗脱剂为乙 酸乙酯 /石油醚 /三乙胺的混合溶剂：)， 得 2.6g浅黄色油状物， 为 7， Y= C2H4，
Figure imgf000016_0002
上述产物再与羟基蒿乙醚的对甲苯磺酸酯 (化合物 11， Z= C2H4， 1.9 g) 溶于二甲基甲酰胺 (20 mL)中， 在三乙胺存在下搅拌加热至 50°C， 反应 18h 后， 将反应液倒入冰水， 用乙酸乙酯反复提取， 合并有机相， 再用饱和盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸去溶剂， 残余物通过柱层析， 得到 700 mg 浅黄色油状物， 产率 27 %。
以与实施例 1相同的方法， 制备上述浅黄色油状物的马来酸盐 (代号 SM 1053)熔点： 142~144°C ;
iHNMR (游离碱， 300 MHz, CDC13)5: 6.33 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.82 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.91(s, 3H), 1.42 (s, 6H), 0.96 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 0.98 (d, J= 7.5 Hz, 6H).
元素分析 (马来酸盐， C39H61N014:
计算值： C 61.00 H 8.01 N 1.82
实测值： C 60.99 H 7.80 N 1.75 买施例 4 方法 B)
Figure imgf000017_0001
从双氢青蒿素合成 β—溴代蒿乙醚 (见文献： 虞佩琳等， 药学学报， 1985, 20: 357-365), 白色结晶， 熔点： 143 _ 145°C。
β—溴代蒿乙醚 (化合物 4， Y= C2H4, 600 mg)溶于乙腈 (20 mL)中， 加入 三乙胺 (0.43 mL)和乙二胺 (0.06 mL),反应混合物于 50。C左右搅拌反应 12h 。 将反应液减压浓缩， 残余物用柱层析分离， 得浅黄色油状物 310 mg, 收率 59 %。
以与实施例 1相同的方法， 制备上述浅黄色油状物的马来酸盐 (代号 SM 1045)熔点： 123~126°C。
iHNMR (游离碱， 300 MHz, CDC13)5: 5.40(s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.81(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.89 (d, J= 7.2 Hz, 6H)
质谱分析 (游离碱， C36H6。N2O10): m/z 610 (M+2)+
实施例 5 (方法 C)
Figure imgf000017_0002
β—氨基蒿乙醚 (化合物 7， Y=C2H4, R=H, 1.2g )溶于二氯甲烷 (20 mL)中， 加入青蒿琥酯 (化合物 8， Z=OC(CH2)2CO , 1.4 g),二环己基碳二亚胺 (0.91 g) 及二甲氨基吡啶 (45 mg)， 反应混合物室温搅拌过夜。 过滤， 滤液浓缩后用柱 层析分离， 得白色无定形固体 (代号 SM 1043)1.35 g， 收率 53 %。
iHNMRpOO MHz, CDC13)5: 6.08 (m, 1H), 5.79 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.79 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.95 (d, J
J= 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
元素分析 (C36H55N012):
计算值： C 62.32 H 7.99 N 2.02
实测值： C 62.08 H 8.12 N 1.86
实施例 6 (方法 C)
Figure imgf000018_0001
β—氨基蒿丁醚 (化合物 7， Y=C4¾, R=H, 120 mg )和青蒿琥酯 (化合物 8， Z=OC(CH2)2CO, 130 mgM乍为原料， 操作方法同实施例 5。 得到油状物 (代号 SM 1052)82 mg， 收率 33 %。
ifiNMRpOO MHz, CDC13)5: 5.77 (d, J= 9.9 Hz, IH), 5.43 (s, IH), 5.38 (s, IH), 4.77 (d, J= 3.6 Hz, IH), 3.83 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.27 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 0.95 (d, J= 6.3Hz, 6H), 0.89 (d, J= 7.2 Hz, 3H) 0.84 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
质谱分析 (C38H59N012): m/z 722(M+)
实施例 7 (方法 E)
Figure imgf000018_0002
β—哌嗪基蒿乙醚的制备见文献（李英等， J Med Chem, 2000, 43: 1635-1640)。
β—哌嗪基蒿乙醚 (化合物 13， Y=(CH2)2, 150 mg)和青蒿琥酯 (化合物 8， Z=OC(CH2)2CO, 150 mg)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 二环己基碳二亚胺 (0.09 g) 及二甲氨基吡啶 (4 mg), 反应混合物室温搅拌过夜。 过滤， 滤液浓缩后用柱 层析分离， 得白色无定形固体 (代号 SM 1054)105 mg， 收率 35 %。
ifiNMRpOO MHz, CDC13)5: 5.79 (d, J= 9.9 Hz, IH), 5.47 (s, IH), 5.43 (s, IH), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, IH), 3.93 (m, IH), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (s, IH), 2.63 (m, 2H), 2.53 (m, 8H), 1.43 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.0Hz, 6H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J= 7.5 Hz, 3H)。
元素分析 (C4。H62N2012):
计算值： C 62.97 H 8.19 N 3.67
实测值： C 63.24 H 7.96 N 3.87
实施例 8 (方法 C)
Figure imgf000019_0001
参照中国专利报道 (CN 101223177 A)的方法制得 β—氨基蒿辛醚，淡黄色 油状物。
β—氨基蒿辛醚 (化合物 7， Y = C8H16, R = H, 150mg)和青蒿琥酯 (化合物 8， Z=OC(CH2)2CO, 140mg)作为原料， 反应条件和后处理方法同实施例 5。 得到 110 mg 油状物 (代号 SM 1049), 收率 39 %。
iHNMR, MHz, CDC13)5: 5.78 (d, J= 9.6 Hz, IH), 5.43 (s, IH), 5.39 (s, IH), 4.77 (d, J= 3.6 Hz, IH), 3.82 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (m, 12H), 0.96 (m, 6H), 0.89 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
质谱分析 (C42¾7N012): m/z 778 (M+)
实施例 9 (方法 C)
Figure imgf000020_0001
β—间苯甲酸青蒿素醚的制备见中国专利 (CN 1390840A)。
β—氨基蒿乙醚 (化合物 7， Y=C2H4, R=H, 170 mg)和 β—间苯甲酸青蒿素 醚 (化合物 8， Z= m-OCC6H4, 170 mgM乍为原料， 操作方法与实施例 5相同， 得到白色固体 (代号 SM 1050)， 熔点： 142~144°C， 收率 62 %。
iHNMRpOO MHz, CDC13)5: 7.50 (t, 1H), 7.32 (m, 3H), 5.55 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.02 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.92 (m, 6H) 元素分析 (C39H55NOu):
计算值： C 65.62 H 7.77 N 1.96
实测值： C 65.33 H 7.86 N 2.23
实施例 10 (方法 D)
Figure imgf000020_0002
β—羟基青蒿素一缩乙二醇醚的制备见文献 (张建新等， 药学学报， 2006, 41 : 65-70), 所得油状物再与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。
β_羟基青蒿素一缩乙二醇醚的对甲苯磺酸酯 (化合物 ll，Z = C2H4OC2H4: 2.3 g)和 β—氨基蒿乙醚 (化合物 7， Y=C2H4, R = H, 1.62 g)溶于二甲基甲酰 胺 (10 mL)中， 在三乙胺存在下搅拌加热至 50°C， 反应 20h后， 将反应液浓 缩， 然后倒入水中， 用乙酸乙酯多次提取， 合并有机相， 再用饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析。得到浅黄色油状物 1.01 g， 收率 34 %。 以与实施例 1相同的方法， 制备上述浅黄色油状物的马来酸盐 (代号 SM 1056), 熔点： 129~131 °C ;
ifiNMRpOO MHz, CDC13)5: 5.41 (s, 2H), 4.81 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 0.90 (d, J= 7.2 Hz, 6H). 元素分析 (马来酸盐， C39H61N014:
计算值： C 63.40 H 8.73 N 2.06
实测值： C 63.79 H 8.40 N 1.81
实施例 11 (方法 D)
Figure imgf000021_0001
β—羟基青蒿素的二缩乙二醇醚的制备见文献 (张建新等，药学学报, 2006, 41 : 65-70), 所得油状物与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。 再与甲 胺反应， 得到淡黄色油状物 (化合物 7， Y = C2H4(OC2H4)2, R = CH3)o
上述化合物 7(240 mg)和 β—羟基蒿丙醚的对甲苯磺酸酯 (化合物 11， Ζ = C3¾, 590 mgM乍为原料， 反应条件和和处理方法同实施例 10。 得到浅黄色油 状物 (代号 SM 1055)160 mg， 收率 35 %。
ifiNMRpOO MHz, CDC13)5: 5.41 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.82 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.61(m, 9H), 1.43 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.92 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 4.8 Hz, 3H)
质谱分析 (C4。¾7N012): m/z 755 (M+l)+
实施例 12 (方法 C)
Figure imgf000021_0002
β—羟基青蒿素的二缩乙二醇醚的制备见文献 (张建新等，药学学报, 2006, 41 : 65-70), 所得油状物与对甲苯磺酰氯反应制得它的对甲苯磺酸酯。 再与氨 水反应， 得到淡黄色油状物 (化合物 7， Y = C2H4(OC2H4)2, R = H)。
上述化合物 7(170 mg)和青蒿琥酯 (化合物 8， Z=OC(CH2)2CO, 157 mg) 作为原料， 反应条件和和处理方法同实施例 5， 得到油状物 130 mg, 放置 后成无定形固体 (代号 SM1051), 收率 41 %。
iHNMR OO MHz, CDC13)5: 5.77 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.83 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.61 (m, 7H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.95 (m, 6H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 7.2 Hz, 3H)
质谱分析 (C4。H63N014): m/z 782 (M+)
实施例 13、 青蒿素衍生物对体外培养的各种肿瘤细胞的抑制作用
13.1 实验材料
DMEM-F12培养液购自 Hyclone 公司， D-Hanks液购自 Sigma 公司， 胎 牛血清购自 Gibco公司。 人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)以及人肿瘤细胞株： 人 乳腺癌 (MCF-7和 T-47D)、 卵巢癌 (SKOV-3)、 子宫内膜癌 (RL95-2)、 胃癌 (MKN-45)、 结肠癌 (HCT-116)、 肝癌 (H-22)、 宫颈癌 (Hella)、 肺癌 (A549)、 前 列腺癌 (PC-3和 DU-145)细胞株 (购于拜力生物科技有限公司); 2-甲氧基雌二醇 (2-ME)购自美国 Sigma公司， 纯度 99%; 青蒿琥酯由上海药物研究所提供， 纯 度 99%; 待测物均在实验前以 DMSO溶解后备用。 .
13.2实验方法
将各待测细胞株培养于含 10%胎牛血清的 DMEM-F12 培养液中， 在 37°C， 5%C02培养箱中进行培养， 隔 3-5天换液一次进行常规培养， 至细胞 长满，分别加入 2-Me(2-甲氧基雌二醇)、青蒿琥酯、及青蒿素衍生物 0.01-100 μιηοΙ/L (终浓度)， 继续培养 48小时后， 每孔加入 CCK-8(细胞计数试剂盒：)， 继续培养 1.5小时， 于 450nm波长检测其吸光度值 (OD49。:)。 计算抑制率， 抑 制率(％)= (对照组 OD49G -实验组 OD49())/对照组 OD49G < 100%， 以抑制率 -浓度 作图， 通过回归方程计算 IC5Q(半数抑制浓度：)值及 95%可信区间。 以 IC5()值 大小表示待测样品对细胞生长的抑制作用。
13.3 实验结果
IC5()结果见表 1， 结果显示， 所测定的青蒿素系列衍生物， 对各种肿瘤细 胞生长均显示出不同程度的抑制作用。 青蒿素系列衍生物对受试肿瘤细胞抑 制率强于青蒿琥酯。 表明青蒿素系列衍生物可抑制多种肿瘤细胞的生长。 其 中，部分化合物对脐静脉内皮 HUVEC有抑制作用，表明青蒿素系列衍生物对 肿瘤的生长抑制作用可能与抑制新生血管内皮细胞有关。
14 青蒿素新型衍生物对实验性肿瘤的抑制作用
14.1 实验材料
DMEM-F12培养液购自 Hyclone 公司， D-Hanks液购自 Sigma 公司， 胎 牛血清购自 Gibco公司。人肿瘤细胞株：卵巢癌 (SKOV-3:>、子宫内膜癌 (RL95-2) 细胞株 (购于拜力生物科技有限公司： SPF级 ICR小鼠和封闭群 SPF级免疫缺 陷型 BALB/c-nu小鼠购自上海西普尔 _必凯动物有限公司； 青蒿琥酯和青蒿 素衍生物 SM1050, SM1051, SM1052 , 纯度 99%， 以 60%丙二醇溶解后备用；
14.2 实验方法
ICR小鼠 30只， 18-22g,分为 3组， 每组 10只， 雌雄各半， 适应性饲养 3 天。 分别单次腹腔注射给与青蒿素衍生物 SM1050、 SM1051 和 SM1052 100mg/kg, 观察给药过程中及给药后 15 天内小鼠的毒性反应， 死亡动物即 进行解剖， 检查内脏。 记录动物的死亡数。
BALB/c-nu小鼠 60只， 1 8-22g， 适应性饲养 1周。 细胞培养至对数生长 期， 收集细胞， 悬浮于 0. 2m l 生理盐水中，制备成细胞悬液。 每只裸鼠于腋 下分别皮下注射人子宫内膜癌细胞（RL95-2)或卵巢癌细胞（SK0V-3)悬液 0. 2mL， 每只裸鼠注射细胞数量无显著性差异（约 8 X 1 06个 /mL)， 每天观察肿 瘤生长情况， 1周 2次测量体积， 待肿瘤生长至对数生长前期时 (连续 3个肿 瘤体积测量值增长：)， 取肿瘤生长良好的裸鼠进行实验。按照瘤体积大小随机 分组。 接种内膜癌细胞的裸鼠分为 5组， 分别为对照组、 SM1051低、 高剂 量组和 SM1052低、 高剂量组。 接种卵巢癌细胞的裸鼠分为 3组， 分别为对 照组、 SM1050 低和高剂量组。 对照组腹腔注射等量溶剂， 青蒿素衍生物 SM1050，SM1051, SM1052低、高剂量组分别腹腔注射给予 SM1050、SM1051、 SM1052低、 高剂量为 2.5、 10mg/kg, 每周给药 3次， 连续 4周。 给药后即 观察动物各方面反应情况， 记录动物状态和体重的变化。 同时， 每周 3次用 游标卡尺测量瘤长轴、 短轴， 计算瘤体积， 记录瘤生长情况。 末次给药后 24 小时， 测量瘤体积大小， 断头法处死动物， 小心剪下瘤组织， 称重， 计算瘤 生长抑制率。
(1) 瘤体积 V=长轴 X短轴 2 / 2
(2) 瘤体积增长率 ％= (给药后体积一给药前体积 y 给药前体积 X
100
(3) 瘤平均体积生长抑制率 ％ ^给药组给药后平均体积一空白组 平均体积 y 空白组平均体积 χ ΐοο
(4) 平均瘤重抑制率 ％= (给药组平均瘤重-空白组平均瘤重 y 空白 组平均瘤重 X 100
14.3 数据统计：
给药前、 后瘤体积和瘤重的变化结果以 iSD)表示。 实验结果
14.3.1 青蒿素衍生物的急性毒性
单次腹腔注射给与 ICR小鼠青蒿素衍生物 SM1050、 SM1051和 SM1052 100mg/kg后， 在 15天的观察期未见动物死亡。 给药后第 15天将小鼠处死， 解 剖， 肉眼检查内脏未见明显病变。 表明腹腔注射青蒿素衍生物的急性毒性 >100mg/kg o 14.3.2 青蒿素衍生物对荷瘤裸鼠一般状况的影响
与溶剂对照组裸鼠相比， BALB/c-nu荷瘤裸鼠每周 3次腹腔注射给予青 蒿素衍生物 SM1050、 SM1051和 SM1052 低和高剂量 (2.5 mg/kg和 10 mg/kg) 连续 4周后， 体重变化未见明显差异 (P>0.05); 大体解剖结果显示， 各主要脏 器未见明显异常， 表明腹腔注射青蒿素衍生物在此剂量下对裸鼠的生长无明 显影响。
14.3.3 青蒿素衍生物对裸鼠子宫内膜癌 (RL95-2)生长的抑制作用 与溶剂对照组相比， 荷瘤 (RL95-2)BALB/c-nu小鼠每周 3次腹腔注射给予 青蒿素衍生物 SM1051和 SM1052 低和高剂量 (2.5 和 10 mg/kg)连续 4周后， 肿 瘤的生长速度减慢， 瘤体积和瘤重减轻。 其中， 给予 SM1051 2.5 mg/kg时， 平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达 12.76%和 9.09% ; 给予 SM1052 10 mg/kg时， 平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达 7.18% 和 57.30% ; 表明 SM1052在高剂量 (10 mg/kg)时可抑制内膜癌肿瘤 (RL95-2) 的生长。 见表 2。
与溶剂对照组相比，荷瘤 (RL95-2)裸鼠每周 3次腹腔注射给予青蒿素衍生 物 SM1052 2.5mg/kg和 10 mg/kg, 连续 4周后， 肿瘤的生长速度减慢， 瘤体 积和瘤重减轻。 其中， 给予 SM1052 2.5 mg/kg时， 平均瘤体积生长抑制率和 平均瘤重抑制率分别达 41.39%和 37.85%; 给予 SM1052 10mg/kg时， 平均瘤体 积生长抑制率和平均瘤重抑制率分别达 54.81% 和 63.64%; 见表 2。
结果表明 SM1052在 >2.5 mg/kg 时可抑制内膜癌肿瘤 (RL95-2)的生长， 呈量效依赖性。
14.4.4 青蒿素衍生物对裸鼠卵巢癌 (SKOV-3)生长的抑制作用
与溶剂对照组相比， 荷瘤 (SK0V-3)裸鼠每周 3次腹腔注射给予青蒿素衍生物 SM1 050 2. 5mg/kg和 1 0mg/kg、 连续 4周后， 肿瘤的生长速度减慢， 瘤体积 和瘤重减轻。 给予 SM1 050 2. 5mg/kg时， 平均瘤体积生长抑制率和平均瘤重 抑制率分别达 46.80%和 50.36%; 给予 SM1050 10mg/kg时， 平均瘤生长抑制率 和平均瘤重抑制率分别达 52.87%和 30.60%; 见表 3。
结果表明青蒿素衍生物 SM1050在>2.5mg/kg 时可抑制内膜癌肿瘤 (RL95-2)的生长。
Figure imgf000027_0001
fx) Ϊso rc /3 ILn= 括号 "（）"内数值表示 95%置信区间； "/"表示 IC50>100 mol/L 续表 1、青蒿素衍生物对各类细胞生长的影响 IC50( mol/l)(n=3)
Figure imgf000028_0001
/u/u 6SS oszId 8Λν
Figure imgf000029_0001
表 2.青蒿素衍生物对裸鼠子宫内膜癌 (RL95-2)生长 制作用
Figure imgf000030_0001
表 3.青蒿素衍生物对裸鼠卵巢癌 (SKOV-3)生长的抑制作用
Figure imgf000031_0001

Claims

权利 要求
1、 下式 (1)所示的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐:
Figure imgf000032_0001
(1)
其一中，
代表 β 取代或 ίΧ取代；
一代表 β 取代
…1111代表 α取代
Ν Ν
X为 NR、 NR(C¾)nNR或 u ; 其中， R为 11或(^-4烷基；
Y和 Z各自独立地为 (C¾)m、（C¾)n(OC¾CH2)m、 OC(CH2)nCO或 COAr; 其中， Ar为苯基、 萘基或杂环基；
其中， n为 2~8的整数； m为 1~1 1的整数；
所述杂环基为 5~6元， 且含有 1~2个选自 N、 0和 S中的杂原子。
2、根据权利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐，其 中，
N N
X为 NR、 NR(C¾)nNR或 ， 其中 1 为11、 C¾或 C2H5， n为 2~6 的整数；
Y 和 Z 各自独立地为 C¾C¾、 C¾C¾CH2、 （C¾)4、 （C¾)8、 C¾CH2OCH2C¾、 C¾CH2(OCH2CH2)2、 OC(CH2)2CO或 COC6H4。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
31
Figure imgf000034_0001
178.C01/Z10Z OAV
Figure imgf000035_0001
4、一种含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐的制备方法，其中所述 方法为：
方法 A: 当 X为 NR; Y与 Z同时为 ( ¾)„1或((^¾)11(0(^¾(^¾)„1时， 将化合物 2与氨或伯胺类化合物 RNH2在溶剂中加热反应， 得到对称结 构的二聚化合物 3;
Figure imgf000035_0002
或者 N N
方法 B: 当 X为 NR(C¾)nNR或 ； Y和 Z同时为 (C¾)m时， 化合物 4在碱性条件下与二胺类化合物 RHN(Ci¾nNHR或哌嗪缩合，生 成化合物 5或 6;
Figure imgf000036_0001
6
或者
方法 C:当 X为 NR; Y为 ( ¾)„1或((^¾)11(0(^¾(^¾)„1; Z为 OC(CH2)nCO 或 COAr时，
将含有羧基的青蒿素醚化合物 8用酰亚胺活化后与含有伯胺基或仲胺基 的青蒿素醚化合物 7缩合生成酰胺类化合物 9;
Figure imgf000036_0002
8 9 或者 方法 D: 当 X为 NR; Y为 ( ¾)„1或((^¾)11(0(^¾(^¾)„1； Ζ为 (C¾)m时， 将含有伯胺基或仲胺基的青蒿素醚化合物 7与化合物 10或化合物 11在碱性 条件下缩合， 生成胺类化合物 12;
Figure imgf000037_0001
或者
N N
方法 E:当 X为 NR(C¾)nNR或 ; Y为 (C¾)m或 (C¾)n(OC¾CH2)m;
Z为 OC(CH2)nCO或 COAr时， 将含有羧基的青蒿素醚化合物 8用酰亚胺活化后与化合物 13或 14缩合 生成酰胺类化合物 15或 16;
Figure imgf000038_0001
其中， X、 Y、 Z、 R、 m、 n、 一、 一和…1'11的定义如权利要求 1 所定义。
5、一种具有抗癌作用的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权 利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐以及药学上可接受 的载体。
6、权利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在制备治 疗癌症的药物中的应用。
7、权利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在制备治 疗子宫内膜癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌、 前列腺癌、 肝癌 和 /或胃癌的药物中的应用。
8、权利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在治疗癌 症中的应用。
9、权利要求 1所述的含有氮原子的青蒿素二聚体及其可药用盐在治疗子 宫内膜癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌、 前列腺癌、 肝癌和 / 或胃癌中的应用。
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