FI93108B - Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug - Google Patents

Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug Download PDF

Info

Publication number
FI93108B
FI93108B FI895983A FI895983A FI93108B FI 93108 B FI93108 B FI 93108B FI 895983 A FI895983 A FI 895983A FI 895983 A FI895983 A FI 895983A FI 93108 B FI93108 B FI 93108B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
hydrogen atom
polyfluoroalkoxy
formula
benzothiazolamine
Prior art date
Application number
FI895983A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI895983A0 (en
FI93108C (en
Inventor
Francois Audiau
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8816548A external-priority patent/FR2640624B1/en
Priority claimed from FR8909484A external-priority patent/FR2649705B2/en
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI895983A0 publication Critical patent/FI895983A0/en
Publication of FI93108B publication Critical patent/FI93108B/en
Application granted granted Critical
Publication of FI93108C publication Critical patent/FI93108C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62Benzothiazoles
    • C07D277/68Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

931 08931 08

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-bentsotiatsolii-nijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as medicaments

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi R3 15 jossa F*! esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy-li-, pentafluorietyyli-, tert.-butyyli- tai trimetyylisi-lyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai R: esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää 20 vetyatomia ja R3 esittää alkyyli-, amino- tai fenyylialkyy- liradikaalia, taiThe invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) which are useful as medicaments and their salts formed with an inorganic or organic acid R3 wherein F *! represents a polyfluoroalkoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, tert-butyl or trimethylsilyl radical and R2 and R3 represent a hydrogen atom, or R: represents a polyfluoroalkoxy radical, R2 represents 20 hydrogen atoms and R3 represents an alkyl, an amino or phenylalkyl radical, or

Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää aminoryhmää ja R3 esittää vetyatomia lukuunottamatta 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-25 liamiini, jolloin alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraket-juisena tai haaroittuneena.Rx represents a polyfluoroalkoxy radical, R2 represents an amino group and R3 represents a hydrogen atom other than 6-trifluoromethoxy-2-benzothiazol-25-amine, where the alkyl and alkoxy moieties or alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 4 carbon atoms in a straight-chain or branched manner.

Parhaita polyfluorialkoksiradikaaleja ovat penta-30 fluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 1,1,2,2-tetrafluo- ‘ rietoksi-, trifluorimetoksi- ja 2,2,3,3,3-pentafluoripro- poksiradikaalit.The best polyfluoroalkoxy radicals are Penta-30 fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy and 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy.

Ellei toisin mainita, alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia 35 suoraketjuisena tai haaroittuneena.Unless otherwise stated, alkyl and alkoxy moieties or alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 4 carbon atoms in a straight-chain or branched manner.

93108 293108 2

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, paitsi 6-trifluori-tiometyyli- ja 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiini, ovat uusia.The compounds of formula (I), with the exception of 6-trifluorothiomethyl and 6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine, are novel.

6-trifluoritiometyyli-2-bentsotiatsoliamiini on ku-5 vattu julkaisussa Zh. Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) (Chem. Abst. 47, 4771 c) ja 33(7), 2301 (1963), mutta mitään farmakologista ominaisuutta ei mainittu tälle yhdisteelle.6-Trifluorothiomethyl-2-benzothiazolamine is described in Zh. Obshch. Khim., 22, 2216 (1952) (Chem. Abst. 47, 4771 c) and 33 (7), 2301 (1963), but no pharmacological property was mentioned for this compound.

Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös julkaisut 10 EP 50 551 ja EP 282 971.The prior art is also represented by EP 50 551 and EP 282 971.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissaCompounds of formula (I) wherein

Rj esittää polyfluorialkoksi-, tert.-butyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli- tai pentafluorietyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai 15 Rj esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli- tai fenyylialkyyliradi-kaalia, voidaan valmistaa saattamalla bromi ja alkalime-tallitiosyanaatti reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: 20 «2—11 JLnh2 (II) 25 jossa Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.R 1 represents a polyfluoroalkoxy, tert-butyl, 2,2,2-trifluoroethyl or pentafluoroethyl radical and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, or R 1 represents a polyfluoroalkoxy radical, R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents an alkyl or phenylalkyl radical, can be prepared by bromine and alkali metal thiocyanate to react with an amine of formula: wherein Rx, R2 and R3 are as defined above.

Tämä reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liu-ottimessa, kuten etikkahapossa, noin 20 °C:n lämpötilassa. Alkalimetallitiosyanaattina käytetään mieluiten ka-liumtiosyanaattia.This reaction is generally carried out in an organic solvent such as acetic acid at a temperature of about 20 ° C. Potassium thiocyanate is preferably used as the alkali metal thiocyanate.

30 Kaavan (II) mukaisia amiineita voidaan valmistaa * soveltamalla tai käyttämällä menetelmiä, joita on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 29, 1 (1964); Beilsteinissa 12,1166, US-patenteissa nro 3 920 444, 2 436 100, DE-pa-tenteissa nro 3 195 926, 2 606 982, EP-patentissa 205 821 35 ja esimerkeissä.Amines of formula (II) may be prepared * by applying or using the methods described in J. Org. Chem., 29, 1 (1964); Beilstein 12,1166, U.S. Patent Nos. 3,920,444, 2,436,100, DE Patent Nos. 3,195,926, 2,606,982, EP Patent 205,821,355 and Examples.

Il 93108 3Il 93108 3

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ^ esittää trimetyylisilyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, voidaan valmistaa saattamalla klooritrimetyylisilaani reagoimaan N,N-bistrimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-5 nin 6-asemassa litiumilla substituoidun johdannaisen kanssa, joka on valmistettu saattamalla butyylilitium ja kloo-ritrimetylisilaani reagoimaan 6-bromi-2-bentsotiatsoli-amiinin kanssa ja hydrolysoimalla N,N-bistrimetyylisilyy-liryhmä.Compounds of formula (I) in which R 1 represents a trimethylsilyl radical and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom may be prepared by reacting chlorotrimethylsilane with a lithium-substituted butyl derivative of N, N-bistrimethylsilyl-2-benzothiazolamine-5 in the 6-position with a lithium-substituted derivative -ritrimethylsilane to react with 6-bromo-2-benzothiazolamine and hydrolyze the N, N-bistrimethylsilyl group.

10 Nämä reaktiot suoritetaan erottamatta litiumia si sältävää johdannaista inertissä liuottimessa, kuten hek-saanissa, tetrahydrofuraanissa tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka on -70 °C:n ja seoksen kiehumispisteen välillä.These reactions are carried out without separating the lithium-containing derivative in an inert solvent such as hexane, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents at a temperature between -70 ° C and the boiling point of the mixture.

15 6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa käyttämällä Beilsteinissa, 27,184, kuvattua menetelmää.6-Bromo-2-benzothiazolamine can be prepared using the method described in Beilstein, 27,184.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja joko R2 esittää aminoryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vetyatomia ja R3 aminoryh- 20 mää, voidaan valmistaa pelkistämällä johdannainen, jonka kaava on: s I H V"™2 R2—L il /f (III) 25 «3 jossa Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja joko R2 esittää nitroryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vety- 30 atomia ja R3 nitroryhmää.Compounds of formula (I) in which R 3 represents a polyfluoroalkoxy radical and either R 2 represents an amino group and R 3 represents a hydrogen atom or R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents an amino group can be prepared by reducing a derivative of the formula: s IHV "™ 2 R 2 -L (III) 25 wherein Rx represents a polyfluoroalkoxy radical and either R2 represents a nitro group and R3 represents a hydrogen atom or R2 represents a hydrogen atom and R3 represents a nitro group.

| Tämä pelkistäminen suoritetaan yleensä raudan ja kloorivetyhapon avulla alkoholissa, kuten etanolissa tai metanolissa liuottimen kiehumislämpötilassa.| This reduction is generally carried out with iron and hydrochloric acid in an alcohol such as ethanol or methanol at the boiling point of the solvent.

93108 493108 4

Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa nitraamalla vastaava 6-polyfluorialkoksi-2-bentsotiatsoli-amiini ja erottamalla nämä kaksi yhdistettä.Compounds of formula (III) may be prepared by nitration of the corresponding 6-polyfluoroalkoxy-2-benzothiazolamine and separation of the two compounds.

Tämä nitraus suoritetaan yleensä sulfotyppihappo-5 seoksen avulla noin 0 eC:n lämpötilassa.This nitration is generally carried out with a mixture of sulphonitric acid-5 at a temperature of about 0 ° C.

6-polyfluorialkoksi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa käyttämällä ja soveltamalla menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).6-Polyfluoroalkoxy-2-benzothiazolamine can be prepared using and applying the method described in Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).

10 Erilaisilla edellä kuvatuilla mentelmillä valmis tettuja reaktioseoksia käsitellään klassisten fysikaalisten tai kemiallisten menetelmien mukaisesti (haihdutus, uutto, tislaus, kiteytys, kromatografia, suolan muodostus .. . ) 15 Vapaan emäksen muodossa esiintyvät kaavan (I) mu kaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditio-suoloiksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten alkoholilla, ketonilla, eetterillä tai klooratulla liuottimena.The reaction mixtures prepared by the various methods described above are treated according to classical physical or chemical methods (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography, salt formation, etc.). The compounds of formula (I) in free base form may, if desired, be converted into acid addition salts. with an inorganic or organic acid such as an alcohol, ketone, ether or chlorinated solvent.

20 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suo loilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet vaikuttavat glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin ja ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa ja ehkäistäessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja : 25 etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotrofisessa skleroosissa ja olivo-ponto-cerebellum- 30 atrofiässä.The compounds of formula (I) and their salts have interesting pharmacological properties. These compounds act on glutamate-induced seizures and are therefore useful in the treatment and prevention of seizure disorders, schizophrenia disorders and: Olivo-Ponto-cerebellum-30 atrophy.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin on määritetty I.P. LAPINin kuvaamalla tekniikalla, J. Neural. Transmission, voi. 54, 229 - 238 (1982); glutamaatin injektio aivokammionsisäi- 35 sesti suoritettiin tekniikalla, jonka ovat kuvanneet R.The effect of the compounds of formula (I) on glutamate-induced seizures has been determined by I.P. By the technique described by LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982); intracerebral injection of glutamate was performed by the technique described by R.

Il 93108 5 CHERMAT ja P. SIMON,J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489 -492 (1975). Niiden LD50 on pienempi tai yhtäsuuri kuin 10 mg/kg i.p.Il 93108 5 CHERMAT and P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). They have an LD50 less than or equal to 10 mg / kg i.p.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vähäinen tok-5 sisuus. Niiden LDS0 on suurempi kuin 60 mg/kg i.p. hiirillä.The compounds of formula (I) have a low tok-5 content. Their LDS0 is greater than 60 mg / kg i.p. mice.

Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: 6-pentafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiini, 10 6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiini, 6-trifluorimetoksi-2,5-bentsotiatsolidiamiini, 6-trifluorimetoksi-2,4-bentsotiatsolidiamiini.Of particular interest are the following compounds: 6-pentafluoroethoxy-2-benzothiazolamine, 6-tert-butyl-2-benzothiazolamine, 6-trifluoromethoxy-2,5-benzothiazolidine, 6-trifluoromethoxy-2,4-benzothiazolidiamine.

Lääkinnälliseen käyttöön voidaan käyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sellaisenaan tai farmaseuttisesti hy-15 väksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.For medical use, the compounds of formula (I) may be used as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e. non-toxic dosages.

Esimerkkeinä näistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten hydroklori-di, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, asetaatti, propio-20 naatti, sukkinaatti, bentsoaatti, fumaraatti, malaatti, oksalaatti, metaanisulfonaatti, isetionaatti, teofyllin-asetaatti, salisylaatti, fenolftalinaatti ja metyleeni-bis-B-oksinaftoaatti.Examples of these pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, malate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, isethionate, isethionate salicylate, phenolphthalinate and methylene bis-β-oxynaphthoate.

Seuraavat esimerkit osoittavat, kuinka keksintö 25 voidaan toteuttaa käytännössä.The following examples show how the invention 25 can be implemented in practice.

Esimerkki 1Example 1

Liuokseen, jossa on 4,8 g 4-pentafluorietoksiani-liinia 35 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään argonvirran alla 8,15 g kaliumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuutin ajan 30 noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipottain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 1,1 cm3 bromia 10 cm3:ssä etikkahappoa 22 - 42 °C:n lämpötilassa; sitten sekoitetaan 20 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veden ja jään seokseen 35 (250 cm3), se tehdään emäksiseksi kaikkiaan 50 cm3:llä 28- %:ista ammoniakkia ja uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 93108 6 250 cm3:llä etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen liuos pestään tislatulla vedellä, kunnes pH on 8, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 5 2,7 kPa). Saatu yhdiste (6,3 g) puhdistetaan silikageeli- pylväskromatografialla (650 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina) ja kiteytetään uudelleen 400 cm3:stä kiehuvaa sykloheksaania. Näin saadaan 3,25 g 6-pentafluo-10 rietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 156 °C:ssa.To a solution of 4.8 g of 4-pentafluoroethoxyaniline in 35 cm 3 of acetic acid is added 8.15 g of potassium thiocyanate under a stream of argon and stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. To the solution thus obtained, a solution of 1.1 cm 3 of bromine in 10 cm 3 of acetic acid at a temperature of 22 to 42 ° C is added dropwise over a period of 35 minutes; then stirred for 20 hours at about 20 ° C. The reaction mixture is poured into a mixture of water and ice (250 cm3), basified with a total of 50 cm3 of 28% ammonia and extracted twice with a total of 93108 6 250 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the organic solution is washed with distilled water until the pH is 8, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated at 50 [deg.] C. under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa). The compound obtained (6.3 g) is purified by silica gel column chromatography (650 g, grain size: 0.063-0.200 mm) eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50 to 50 by volume) and recrystallized from 400 cm3 of boiling cyclohexane. 3.25 g of 6-pentafluo-10-rethoxy-2-benzothiazolamine are thus obtained, melting at 156 ° C.

4-pentafluorietoksianiliinia voidaan valmistaa W.- A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29,1 (1964).4-Pentafluoroethoxyaniline can be prepared by the method described by W.-A. SHEPPARD, J. Org. Chem., 29.1 (1964).

Esimerkki 2 15 Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei na 14,9 g 4-tert-butyylianiliinia, 38,8 g kaliumtiosya-naattia ja 5,1 cm3 bromia 150 cm3:ssä etikkahappoa. Kun on puhdistettu silikageelipylväskromatografiällä (700 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaani-etyyli-20 asetaatti-seoksella (40 - 60 tilavuuksina) ja kiteytetty uudelleen 450 cm3:stä kiehuvaa sykloheksaania, saadaan 12,2 g 6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 146 °C:ssa.Example 2 The procedure is as in Example 1, starting from 14.9 g of 4-tert-butylaniline, 38.8 g of potassium thiocyanate and 5.1 cm3 of bromine in 150 cm3 of acetic acid. After purification by silica gel column chromatography (700 g, grain size: 0.063-0.200 mm) eluting with cyclohexane-ethyl-20-acetate (40-60 by volume) and recrystallization from 450 cm3 of boiling cyclohexane, 12.2 g of 6-tert-butyl are obtained. -2-benzothiazolamine, melting at 146 ° C.

4-tert-butyylianiliinia voidaan valmistaa menetel-25 mällä, joka on kuvattu teoksessa Beilstein 12, 1166.4-tert-Butylaniline can be prepared by the method described in Beilstein 12, 1166.

Esimerkki 3Example 3

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4-(2,2,2-trifluorietoksiJaniliinia, kaliumtiosyanaattia ja bromia etikkahapossa, jolloin saadaan 6-(2,2,2-trifluo-30 rietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 134 °C:ssa.This is done as in Example 1 using 4- (2,2,2-trifluoroethoxyaniline, potassium thiocyanate and bromine in acetic acid as starting materials to give 6- (2,2,2-trifluoro-30-ethoxy-2-benzothiazolamine, melting at 134 ° C).

4-(2,2,2-trifluorietoksiJaniliinia voidaan valmistaa US-patentissa nro 3 920 444 kuvatulla menetelmällä.4- (2,2,2-Trifluoroethoxyaniline) can be prepared by the method described in U.S. Patent No. 3,920,444.

Esimerkki 4 -70 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 6,8 g 35 6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia 100 cm3:ssä vedetöntä tet-Example 4 To a solution of 6.8 g of 6-bromo-2-benzothiazolamine in 100 cm3 of anhydrous tetra-chilled cooled to -70 ° C.

IIII

93108 7 rahydrofuraania, lisätään argonvirran alla ja sekoittaen 46 cm3 1,6M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Liuoksen lämpötilan annetaan sitten nousta 0 eC:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 9,3 cm3 klooritrimetyylisilaania 5 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. Kun liuoksen läm pötila on noussut noin 20 eC:seen, sitä pidetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia. Sitten jäähdytetään noin -10 °C:seen ennen kuin lisätään 19 cm3 samaa n-butyylilitiumliuosta ja annetaan lämpötilan 10 nousta noin 0 °C:seen. Saatuun kirkkaanpunaiseen liuokseen lisätään liuos, jossa on 4,7 cm3 klooritrimetyylisilaania 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania ja annetaan liuoksen lämpötilan nousta noin 20 °C:seen. Sitten kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 4 tun-15 tia 30 minuuttia. Kun liuos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, reaktioseos kaadetaan 100 cm3:iin vettä pitämällä lämpötila alle 25 °C ja liuos tehdään emäksiseksi ammoniakilla. Alempi vesifaasi uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan 20 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu oranssinvärinen öljy (10,1 g) kromatografoidaan 2 kertaa silikageelipylväällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (40 - 60 tilavuuksina). Näin saadaan 25 talteen 0,55 g kiinteätä valkoista ainetta, joka hienonnetaan 10 cm3:ssä petrolieetteriä (40 - 65 °C), jolloin saadaan sentrifugoinnin ja alennetussa paineessa suoritetun kuivauksen jälkeen (2 tuntia 50eC:ssa 1 mmHg; 0,13 kPa) 0,45 g 6-trimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-30 nia, joka sulaa 140 eC:ssa.93108 7 rahydrofuran, is added under a stream of argon and with stirring 46 cm3 of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane. The temperature of the solution is then allowed to rise to 0 ° C and a solution of 9.3 cm 3 of chlorotrimethylsilane in 10 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran is added. When the temperature of the solution has risen to about 20 eC, it is kept at the boiling point under a condenser for 1 hour and 30 minutes. It is then cooled to about -10 ° C before 19 cm3 of the same n-butyllithium solution are added and the temperature is allowed to rise to about 0 ° C. To the resulting bright red solution is added a solution of 4.7 cm3 of chlorotrimethylsilane in 10 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran and the temperature of the solution is allowed to rise to about 20 ° C. It is then heated to reflux under a condenser for 4 hours to 15 minutes. After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture is poured into 100 cm 3 of water keeping the temperature below 25 ° C and the solution is basified with ammonia. The lower aqueous phase is extracted 4 times with a total of 200 cm3 of dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated at 40 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The resulting orange oil (10.1 g) is chromatographed twice on a silica gel column eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (40-60 by volume). 0.55 g of a white solid is thus obtained, which is triturated in 10 cm3 of petroleum ether (40 to 65 ° C) to give, after centrifugation and drying under reduced pressure (2 hours at 50 ° C, 1 mmHg; 0.13 kPa) 0.45 g of 6-trimethylsilyl-2-benzothiazolamine-30 melting at 140 ° C.

6-bromi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu kirjassa BEILSTEIN 27, 184.6-Bromo-2-benzothiazolamine can be prepared by the method described in BEILSTEIN 27, 184.

Esimerkki 5Example 5

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei-35 na 3,85 g 4-trifluoritiometyylianiliinia, 7 g kaliumtio- 93108 8 syanaattia ja 1 cm3 bromia 30 cm3:ssä etikkahappoa. Tummanruskea raakatuote liuotetaan 250 cm3:iin etikkahappoa 80 °C:ssa ja saatua liuosta käsitellään 0,4 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan; suodos jäähdytetään noin 5 10 eC:seen, laimennetaan 150 cm3:llä vettä ja tehdään emäk siseksi 400 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia. Saatu sakka sentrifugoidaan, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on 250 cm3 sykloheksaania ja 30 cm3 isopropyylioksidia. Näin saadaan 2,9 g 6-trifluoritiome-10 tyyli-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 155 °C:ssa.This is done as in Example 1, starting from 3.85 g of 4-trifluorothiomethylaniline, 7 g of potassium thio-93108 8 cyanate and 1 cm3 of bromine in 30 cm3 of acetic acid. The crude dark brown product is dissolved in 250 cm3 of acetic acid at 80 ° C and the resulting solution is treated with 0.4 g of activated carbon and filtered; the filtrate is cooled to about 5 to 10 ° C, diluted with 150 cm3 of water and basified with 400 cm3 of 28% ammonia. The precipitate obtained is centrifuged, air-dried and recrystallized from a mixture of 250 cm3 of cyclohexane and 30 cm3 of isopropyloxide. There are thus obtained 2.9 g of 6-trifluorothiometh-10-style-2-benzothiazolamine, melting at 155 ° C.

4-trifluoritiometyylianiliinia voidaan valmistaa US-patentissa nro 2 436 100 kuvatulla menetelmällä.4-Trifluorothiomethylaniline can be prepared by the method described in U.S. Patent No. 2,436,100.

Esimerkki 6Example 6

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei-15 na 0,65 g 4-trifluorimetoksi-2-metyylianiliinia, 1,3 g kaliumtiosyanaattia ja 0,35 cm3 bromia 12 cm3:ssä etikka-happoa. Kun on puhdistettu silikageelipylväällä (200 g; raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla sykloheksaani-etyy-liasetaattiseoksella (50 - 50 tilavuuksina), saatu kiinteä 20 aine (0,65 g) hienonnetaan 20 cm3:ssä sykloheksaania, sentrifugoidaan ja kuivataan 60 °C:ssa alennetussa paineessa (1 mmHg; 0,13 kPa), jolloin saadaan 0,6 g 4-metyyli-6-tri-fluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 162 °C:ssa.This is done as in Example 1 using 0.65 g of 4-trifluoromethoxy-2-methylaniline, 1.3 g of potassium thiocyanate and 0.35 cm3 of bromine in 12 cm3 of acetic acid as starting material. After purification on a silica gel column (200 g; grain size: 0.063 to 0.200 mm) eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (50 to 50 by volume), the solid obtained (0.65 g) is triturated in 20 cm3 of cyclohexane, centrifuged and dried at 60 ° At reduced pressure (1 mmHg; 0.13 kPa) to give 0.6 g of 4-methyl-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine, melting at 162 ° C.

25 4-trifluorimetoksi-2-metyylianiliinia voidaan val mistaa DE-patentissa nro 3 195 926 kuvatulla menetelmällä.4-Trifluoromethoxy-2-methylaniline can be prepared by the method described in DE Patent No. 3,195,926.

Esimerkki 7Example 7

Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia kiehumispisteessä seosta, jossa on 7,2 g 6-trifluorimetoksi-30 5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, 25 cm3 vettä, 8,7 g rauta jauhetta ja 1,1 cm3 väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,19). Kun liuos on jäähtynyt noin 20 °C:seen, se tehdään emäksiseksi 10 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia ja uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 350 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos 35 haihdutetaan 50°C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 93108 9 2,7 kPa). Saatu yhdiste (6,4 g) puhdistetaan silikageeli-pylväskromatografialla (800 g, raekoko: 0,063 - 0,200 mm) eluoimalla etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella (90 - 10 tilavuuksina) ja kiteytetään uudestaan 320 cm3:stä toluee-5 nia. Näin saadaan 4 g 6-trifluorimetoksi-2,5-bentsotiat-solidiamiinia, joka sulaa 175 eC:ssa.Heat a mixture of 7.2 g of 6-trifluoromethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamine, 25 cm3 of water, 8.7 g of iron powder and 1.1 cm3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.19) under reflux for 2 hours at reflux temperature. ). After cooling to about 20 [deg.] C., the solution is made basic with 10 cm <3> of 28% ammonia and extracted 4 times with a total of 350 cm <3> of ethyl acetate. The organic solution 35 is evaporated at 50 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 93108.9 2.7 kPa). The compound obtained (6.4 g) is purified by column chromatography on silica gel (800 g, grain size: 0.063-0.200 mm) eluting with ethyl acetate-cyclohexane (90-10 by volume) and recrystallized from 320 cm3 of toluene. 4 g of 6-trifluoromethoxy-2,5-benzothiazolidine are obtained, melting at 175 [deg.] C.

6-trifluorimetoksi-5-nitro-2-bentsotiatsoliamii-nia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 11,7 g:aan -1 eC: seen jäähdytettyä 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-10 liamiinia lisätään tipottain mekaanisesti sekoittaen sul-fotyppihapposeosta, joka on jäähdytetty noin 5 eC:seen ja valmistettu käyttämällä lähtöaineina 20 cm3 väkevää rikkihappoa (d = 1,83) ja 10 cm3 väkevää typpihappoa (d = 1,42). Lisäyksen aikana (25 minuuttia) reaktioseoksen lämpötila 15 pidetään alle 5 °C:ssa ja lisäyksen loputtua sekoitusta jatketaan 30 minuutin ajan 0-2 °C:ssa. Reaktiotuote kaadetaan sitten veden ja jään seokseen (150 cm3) ja se tehdään emäksiseksi 75 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia. Saatu keltainen sakka sentrifugoidaan, joka on 6-trifluorime-20 toksi-5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinin ja 6-trifluorimetok- si-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinin seos. Silikageeli-pylväskromatografian jälkeen (1 kg; raekoko: 0,062 0,200 mm) eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksella (60 - 40 tilavuuksina) saadaan 9,45 g 6-trifluorimetoksi-’ 25 5-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 260 °C:ssa ja 0,9 g 6-trifluorimetoksi-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 260 °C:n yläpuolella [Rf = 0,28; silikageeli-ohutlevykromatografia, liuotin: sykloheksaani-etyyliase taatti (50-50 tilavuuksina)]. 6-trifluorimetoksi-2-bent-30 sotiatsoliamiinia voidaan valmistaa menetelmällä, jonka L.M. YAGUPOLSKII työtovereineen ovat kuvanneet, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).6-Trifluoromethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamine can be prepared as follows: 6-Trifluoromethoxy-2-benzothiazol-10-amine cooled to 11.7 g cooled to -1 ° C is added dropwise with mechanical stirring a mixture of sulfonic acid which is cooled to about 5 ° C and prepared using 20 cm 3 of concentrated sulfuric acid (d = 1.83) and 10 cm 3 of concentrated nitric acid (d = 1.42) as starting materials. During the addition (25 minutes) the temperature of the reaction mixture is kept below 5 ° C and after the addition is complete stirring is continued for 30 minutes at 0-2 ° C. The reaction product is then poured into a mixture of water and ice (150 cm3) and basified with 75 cm3 of 28% ammonia. The resulting yellow precipitate is centrifuged, which is a mixture of 6-trifluoromethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamine and 6-trifluoromethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamine. After silica gel column chromatography (1 kg; grain size: 0.062 0.200 mm) eluting with cyclohexane-ethyl acetate (60-40 volumes), 9.45 g of 6-trifluoromethoxy-5-nitro-2-benzothiazolamine melting at 260 ° C are obtained. and 0.9 g of 6-trifluoromethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamine melting above 260 ° C [Rf = 0.28; silica gel thin layer chromatography, solvent: cyclohexane-ethyl acetate (50-50 by volume)]. 6-Trifluoromethoxy-2-Bent-30 sothiazolamine can be prepared by the method described by L.M. YAGUPOLSKII and colleagues have described, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).

Esimerkki 8Example 8

Tehdään kuten esimerkissä 7 käyttämällä lähtöainei-35 na 6-trifluorimetoksi-4-nitro-2-bentsotiatsoliamiinia, 93108 10 rautajauhetta, väkevää kloorivetyhappoa ja 50-%:ista etanolia vedessä (til/til). Silikageelipylväskromatografian jälkeen eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksella (10 - 90 tilavuuksina) saadaan talteen valkoista kiinteätä 5 ainetta (1,5 g), joka kiteytetään uudelleen 130 cm3:stä to-lueenia, jolloin saadaan 1 g 6-trifluorimetoksi-2,4-bent-sotiatsolidiamiinia, joka sulaa 206 °C:ssa.This is done as in Example 7 using 6-trifluoromethoxy-4-nitro-2-benzothiazolamine, 93108 10 iron powder, concentrated hydrochloric acid and 50% ethanol in water (v / v) as starting material. After column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (10 to 90 volumes), a white solid (1.5 g) is recovered, which is recrystallized from 130 cm3 of toluene to give 1 g of 6-trifluoromethoxy-2,4-benzene. sothiazolidiamine, melting at 206 ° C.

Esimerkki 9Example 9

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaine!-10 na 4-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)aniliinia, 18,5 g kalium-tiosyanaattia, 2,4 cm3 bromia ja 80 cm3 etikkahappoa. Si-likageelipylväskromatografiän jälkeen (1 kg; raekoko: 0,062 - 0,200 mm) eluoituna sykloheksaani-etyyliasetaatti-seoksella (50 - 50 tilavuuksina) sekä uudelleenkoteyttämi-15 sen jälkeen 22 cm3:stä tolueenia saadaan 2 g 6-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 161 °C:ssa. 4-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)aniliinia voidaan valmistaa W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem. 29,1 (1964).Proceed as in Example 1 using 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) aniline, 18.5 g of potassium thiocyanate, 2.4 cm3 of bromine and 80 cm3 of acetic acid as starting material. After silica gel column chromatography (1 kg; grain size: 0.062 to 0.200 mm) eluted with cyclohexane-ethyl acetate (50 to 50 by volume) and recrystallization from 22 cm3 of toluene, 2 g of 6- (1.1.2, 2-Tetrafluoroethoxy-2-benzothiazolamine, melting at 161 C. 4- (1,1,2,2-Tetrafluoroethoxy) aniline can be prepared by the method described by WA SHEPPARD, J. Org. Chem. 29.1 (1964).

20 Esimerkki 1020 Example 10

Liuokseen, jossa on 2,1 g 4-(2,2,2-trifluorietyy-li)aniliinia 25 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään 2,3 g ka-liumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipoit-• 25 tain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 0,6 cm3 bromia 30 cm3:ssä etikkahappoa noin 20 - 35 °C:n välillä. Sitten sekoitetaan 16 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan veden ja jään seokseen (150 cm3), liuos tehdään emäksiseksi 35 cm3:llä 28-%lista ammoniakkia ja uute-30 taan 3 kertaa kaikkiaan 170 cm3:llä etyyliasetaattia. De-kantoinnin jälkeen orgaaninen liuos pestään tislatulla vedellä, kunnes pH on 8, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Kun on puhdistettu ensim-35 mäisellä silikageelipylväällä eluoimalla sykloheksaanin ja li 93108 11 etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina), saadaan beigenväristä kiinteää ainetta (1,7 g), joka sulaa 175 °C:ssa ja joka kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä eluointiin tällä kertaa dikloorimetaanin ja 5 etyyliasetaatin seosta (50 - 50 tilavuuksina). Näin saadaan talteen 0,8 g 6-(2,2,2-trifluori)etyyli-2-bentsotiat-soliamiinia, joka sulaa 186 °C:ssa.To a solution of 2.1 g of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) aniline in 25 cm3 of acetic acid is added 2.3 g of potassium thiocyanate and stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. A solution of 0.6 cm 3 of bromine in 30 cm 3 of acetic acid is added dropwise over a period of 35 minutes to the solution thus obtained. It is then stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is poured into a mixture of water and ice (150 cm3), the solution is made basic with 35 cm3 of 28% ammonia and extracted 3 times with a total of 170 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the organic solution is washed with distilled water until pH 8, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated at 50 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). After purification on a first silica gel column eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), a beige solid (1.7 g) is obtained which melts at 175 ° C and is chromatographed on a silica gel column eluting with dichloromethane. and a mixture of 5 ethyl acetate (50-50 by volume). 0.8 g of 6- (2,2,2-trifluoro) ethyl-2-benzothiazolamine is thus obtained, melting at 186 ° C.

4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: liuokseen, jossa on 3,8 g 4- 10 (2,2,2-trifluorietyyli)nitrobentseeniä 20 cm3:ssä etanolia, lisätään 0,17 g 10-%:sesti palladoitua hiiltä ja kaadetaan tipottain 20 minuutin aikana sekoittaen liuos, jossa on 1,8 cm3 hydratsiinihydraattia 10 cm3:ssä etanolia; seosta kuumennetaan sitten pystyjäähdyttäjän alla 15 minuuttia ja 15 annetaan lämpötilan laskea noin 20 °C:seen. Katalysaatori suodatetaan, suodos konsentroidaan puoleen alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), lisätään 30 cm3 vettä ja uutetaan kaikkiaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, 20 haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) ja haihdutusjäännös (2,7 g) puhdistetaan silikageelipylväs-kromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (70 - 30 tilavuuksina). Näin saadaan 2,3 g 4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia keltaisena öljy-25 nä, joka käytetään suoraan seuraavassa rengasrakenteen muodostuksessa.4- (2,2,2-Trifluoroethyl) aniline can be prepared as follows: To a solution of 3.8 g of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) nitrobenzene in 20 cm 3 of ethanol is added 0.17 g of 10 -% palladium on carbon and pour dropwise over 20 minutes, with stirring, a solution of 1.8 cm3 of hydrazine hydrate in 10 cm3 of ethanol; the mixture is then heated under a condenser for 15 minutes and the temperature is allowed to drop to about 20 ° C. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated in half under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 30 cm3 of water are added and the mixture is extracted with a total of 200 cm3 of ethyl acetate. The organic solution is dried over magnesium sulphate, filtered, evaporated under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa) and the evaporation residue (2.7 g) is purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70 to 30 volumes). 2.3 g of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) aniline are thus obtained in the form of a yellow oil, which is used directly in the subsequent formation of the ring structure.

4-(2,2,2-trifluorietyyli)aniliinia voidaan valmistaa menetelmillä, joita ovat kuvanneet S.A. FUQUA työtovereineen, J. Org. Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII 30 työtovereineen, Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI työtovereineen, J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).4- (2,2,2-trifluoroethyl) aniline can be prepared by the methods described by S.A. FUQUA et al., J. Org. Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII 30 et al., Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI et al., J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).

Esimerkki 11Example 11

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 14,6 g 4-pentafluorietyylianiliinia, 14 g kaliumtiosya-35 naattia ja 3,6 cm3 bromia 150 cm3:ssä etikkahappoa. Sili- * 93108 12 kageelipylväskromatografian jälkeen eluoltuna sykloheksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina) saadaan keltaista kiinteätä ainetta (17 g), joka muutetaan hydrokloridiksi saattamalla se reagoimaan kloorivetyhap-5 poisen etyylieetteriliuoksen kanssa. Saatu sakka (16 g) kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on 100 cm3 asetonia ja 60 cm3 etanolia: Näin saadaan 3,8 g 6-pentafluorietyy- li-2-bentsotiatsoliamiinin hydrokloridia, joka sulaa 191 eC:ssa.This is done as in Example 1 using 14.6 g of 4-pentafluoroethylaniline, 14 g of potassium thiocyanate and 3.6 cm3 of bromine in 150 cm3 of acetic acid as starting materials. After silica gel column chromatography eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume), a yellow solid (17 g) is obtained which is converted to the hydrochloride by reaction with a solution of hydrochloric acid in ethyl ether. The precipitate obtained (16 g) is recrystallized from a mixture of 100 cm3 of acetone and 60 cm3 of ethanol: 3.8 g of 6-pentafluoroethyl-2-benzothiazolamine hydrochloride are obtained, melting at 191 ° C.

10 4-pentafluorietyylianiliinia voidaan valmistaa DE- patentissa nro 2 606 982 kuvatulla menetelmällä.4-Pentafluoroethylaniline can be prepared by the method described in DE Patent No. 2,606,982.

Esimerkki 12Example 12

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 2 g 2-dimetyyliamino-4-trifluorimetoksianiliinia, 3,5 g 15 kaliumtiosyanaattia liuotettuna 30 cm3:iin etikkahappoa ja 1,45 g (0,47 cm3) bromia. Sekoitusta jatketaan 12 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 100 cm3:iin vettä ja pH säädetään 9 -20 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 20 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), 25 eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani-metanoli- seoksella (99-1 tilavuuksina). Eristetään kiinteä aine, joka liuotetaan 30 cm3:iin etyylieetteriä ja siihen lisä-30 tään kloorivetyhappoista (6,2N) eetteriä, kunnes täydellinen saostuminen tapahtuu. Näin eristetään 0,7 g 4-dime-tyyliamino-6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia di-hydrokloridina, joka sulaa 184 eC:ssa.This is done as in Example 1 using 2 g of 2-dimethylamino-4-trifluoromethoxyaniline, 3.5 g of potassium thiocyanate dissolved in 30 cm3 of acetic acid and 1.45 g (0.47 cm3) of bromine as starting materials. Stirring is continued for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is dissolved in 100 cm3 of water and the pH is adjusted to 9-20 with concentrated sodium hydroxide (10N). After extraction twice with 50 cm3 of ethyl acetate, washing of the combined phases twice with 20 cm3 of water, drying over anhydrous magnesium sulphate and evaporating to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), the oil is isolated, which is purified by flash chromatography on a column of silica gel under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume). Isolate the solid which is dissolved in 30 cm3 of ethyl ether and treated with ethereal hydrochloric acid (6.2N) until complete precipitation occurs. 0.7 g of 4-dimethylamino-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine are thus isolated as the dihydrochloride, melting at 184 ° C.

2-dimetyyliamino-4-trifluorimetoksianiliinia voi-35 daan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,9 g 2-dimetyyliami- 93108 13 asetanilidia lisätään O eC:n lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 755 cm3 väkevää rikkihappoa (10N). Noin 20 °C:ssa suoritetun 2 tunnin sekoittamisen Jälkeen lisätään 10 °C:n lämpötilassa 1 tunnin aikana seos, jossa on 5 245 cm3 väkevää rikkihappoa (10N) ja 64 cm3 väkevää typpi happoa (IIN). Reaktioseosta sekoitetaan 12 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Tähän liuokseen lisätään noin 5 °C:ssa 2,5 litraa vettä. Näin muodostunut ruskea kiinteä aine puhdistetaan flash-kromatografialla silikageeli-10 pylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla dikloorimetaanilla. Näin eristetään 11,8 g 2-nitro 4-trifluorimetoksiasetanilidia, joka sulaa 63 °C:ssa.2-Dimethylamino-4-trifluoromethoxyaniline can be prepared as follows: 2.9 g of 2-dimethylamino-93108 13 acetanilide are added at 0 ° C with vigorous stirring to 755 cm3 of concentrated sulfuric acid (10N). After stirring for about 2 hours at about 20 [deg.] C., a mixture of 5,245 cm <3> of concentrated sulfuric acid (10N) and 64 cm <3> of concentrated nitric acid (1N) is added over 1 hour at 10 [deg.] C. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. To this solution is added 2.5 liters of water at about 5 ° C. The brown solid thus formed is purified by flash chromatography on a column of silica gel-10 under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar), eluting with dichloromethane. 11.8 g of 2-nitro 4-trifluoromethoxyacetanilide are thus isolated, melting at 63 ° C.

4-trifluorimetoksiasetanilidia voidaan valmistaa 15 W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29(1), 1, 1964.4-Trifluoromethoxyacetanilide can be prepared at 15 W.A. By the method described by SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1, 1964.

Esimerkki 13Example 13

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4 g 2-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-4-trifluorimetoksi-20 aniliinia, 5,5 g kaliumtiosyanaattia liuotettuna 50 cm3:iin etikkahappoa ja 2,28 g (0,73 cm3) bromia. Sekoitusta jatketaan 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja 25 liuoksen pH säädetään 9 - 10:een väkevällä natrium- hydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa 30 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla 40 cm3:llä isopropyylieetteriä. Näin saadaan 3,2 g 4-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-6-trifluorimetoksi-2-bentsotiat-35 soliamiinia, joka sulaa 123 °C:ssa.This is done as in Example 1 using 4 g of 2- (3-dimethylamino) thioethyl-4-trifluoromethoxy-20-aniline, 5.5 g of potassium thiocyanate dissolved in 50 cm3 of acetic acid and 2.28 g (0.73 cm3) of bromine as starting materials. Stirring is continued for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is dissolved in 10 cm3 of water and the pH of the solution is adjusted to 9-10 with concentrated sodium hydroxide (10N). After extraction twice with 50 cm3 of ethyl acetate, the combined phases are washed twice with 50 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a column of silica gel under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar), eluting with 40 cm3 of isopropyl ether. 3.2 g of 4- (3-dimethylamino) thioethyl-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazole-35-solamine are thus obtained, melting at 123 ° C.

93108 14 2-( 3-dimetyyliamino) t ioetyyll - 4 - tri f luor imetoks i -aniliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 4,7 g 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia ja 14 g kalium-hydroksidia liuotettuna 25 cm3:iin vettä kuumennetaan pys-5 tyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 12 tunnin ajan sekoittaen. Liuos jäähdytetään sitten noin 20 °C:n lämpötilaan ja lisätään 2,9 g etyyli-2-klooridimetyyliamiinin hydrokloridia. Liuosta pidetään 50 eC:n lämpötilassa 3 tunnin ajan ja jäähdytetään sitten noin 20 °C:n lämpöti-10 laan. Lisätään 50 cm3 vettä ja uutetaan kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kro-15 matografiällä silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla di-kloorimetaani-metanoliseoksella (95 - 5 tilavuuksina).93108 14 2- (3-Dimethylamino) thioethyl-4-trifluoromethoxyaniline can be prepared as follows: 4.7 g of 6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine and 14 g of potassium hydroxide dissolved in 25 cm3 of water are heated under a reflux condenser at reflux for 12 hours with stirring. The solution is then cooled to about 20 ° C and 2.9 g of ethyl 2-chlorodimethylamine hydrochloride are added. The solution is maintained at 50 ° C for 3 hours and then cooled to about 20 ° C. Add 50 cm3 of water and extract twice with 50 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate and concentrated to dryness at 40 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is purified by flash Kro-15 chromatography on a column of silica gel under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (95 to 5 by volume).

Näin saadaan 4 g 2-(3-dimetyyliamino)tioetyyli-4-tri-fluorimetoksianiliinia.4 g of 2- (3-dimethylamino) thioethyl-4-trifluoromethoxyaniline are thus obtained.

20 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia voidaan valmistaa L.M.YAGUPOLSKIIn ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).6-Trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine can be prepared by the method described by L.M. YAGUPOLSKII and co-workers, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963).

Esimerkki 14Example 14

Liuokseen, jossa on 2,65 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluo-, 25 ripropoksi)aniliinia 25 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään 4,27 g kaliumtiosyanaattia ja sekoitetaan 10 minuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen kaadetaan tipottain 35 minuutin aikana liuos, jossa on 0,56 cm3 bromia 5 cm3:ssä etikkahappoa, noin 22 - 35 °C:n lämpöti-30 lassa, sitten sekoitetaan 16 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veden ja jään seokseen (150 cm3), tehdään emäksiseksi 35 cm3:llä 28-%:ista ammoniakkia ja uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 170 cm3:llä etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaanista liuosta pes- 93108 15 nesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan 50 eC:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu yhdiste (3,2 g) puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fialla (1 kg; raekoko: 0,062 - 0,200 mm) eluoimalla syklo-5 heksaani-etyyliasetaattiseoksella (50 - 50 tilavuuksina) sekä uudelleenkiteyttämällä 15 cm3:stä tolueenia. Näin saadaan 1,27 g 4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)-2-bentso-tiatsoliamiinia, joka sulaa 147 °C:ssa.To a solution of 2.65 g of 4- (2,2,3,3,3-pentafluoro, 25 ripropoxy) aniline in 25 cm3 of acetic acid is added 4.27 g of potassium thiocyanate and stirred for 10 minutes at about 20 ° C. temperature. A solution of 0.56 cm 3 of bromine in 5 cm 3 of acetic acid is added dropwise over 35 minutes to the solution thus obtained at a temperature of about 22 to 35 ° C, then stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is poured into a mixture of water and ice (150 cm3), basified with 35 cm3 of 28% ammonia and extracted 3 times with a total of 170 cm3 of ethyl acetate. After decantation, the organic solution is washed with sodium sulfate, filtered and evaporated at 50 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The compound obtained (3.2 g) is purified by column chromatography on silica gel (1 kg; grain size: 0.062 to 0.200 mm), eluting with a cyclo-5-hexane-ethyl acetate mixture (50 to 50 by volume) and recrystallizing from 15 cm3 of toluene. 1.27 g of 4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) -2-benzothiazolamine are obtained, melting at 147 ° C.

4-(2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi)aniliinia voidaan 10 valmistaa EP-patentissa nro 205 821 kuvatulla menetelmällä.4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) aniline can be prepared by the method described in EP Patent No. 205,821.

Esimerkki 15Example 15

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 3,3 g 2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia, 6,2 g ka-15 liumtiosyanaattia liuotettuna 50 cm3:iin etikkahappoa ja 2,54 g (0,8 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9 -20 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:lllä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 eC:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), 25 eristetään 3,6 g 4-metoksi-6-trifluorimetoksi-2-bentso-tiatsoliamiinia, joka sulaa 195 °C:ssa.This is done as in Example 1 using 3.3 g of 2-methoxy-4-trifluoromethoxyaniline, 6.2 g of potassium thiocyanate dissolved in 50 cm3 of acetic acid and 2.54 g (0.8 cm3) of bromine as starting materials. Stirring is maintained for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is dissolved in 10 cm3 of water and the pH is adjusted to 9-20 with concentrated sodium hydroxide (10N). After extraction twice with 50 cm3 of ethyl acetate, washing of the combined phases twice with 50 cm3 of water, drying over anhydrous magnesium sulphate and evaporating to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 3.6 are isolated. g of 4-methoxy-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine, melting at 195 ° C.

2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3,9 g N-(2-metoksi-4-trifluo-rimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, 40 cm3 väke-30 vää kloorivetyhappoa (12N) liuotettuna seokseen, jossa on 120 cm3 vettä ja 120 cm3 dioksaania, kuumennetaan pysty-jäähdyttäjän alla 12 tunnin ajan. Kun liuos on neutraloitu väkevällä natriumhydroksidilla (10N) pH ll:een ja uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, eristetään 1(t 95108 1 ο 3,3 g 2-metoksi-4-trifluorimetoksianiliinia ruskeana öljynä.2-Methoxy-4-trifluoromethoxyaniline can be prepared as follows: 3.9 g of N- (2-methoxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide, 40 cm3 of concentrated hydrochloric acid (12N) dissolved in a mixture of 120 cm3 water and 120 cm3 of dioxane, heated under a vertical condenser for 12 hours. After neutralization of the solution with concentrated sodium hydroxide (10N) to pH 11 and extraction twice with 100 cm3 of ethyl acetate, isolate 1 (t 95108 1 ο 3.3 g of 2-methoxy-4-trifluoromethoxyaniline as a brown oil).

N-(2-metoksi-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyy-likarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 2,25 g:aan 50-%:ista natriumhydridiä vaseliiniöljyyn dis- pergoituna ja liuotettuna 20 cm3:iin tetrahydrofuraania lisätään noin 20 °C:ssa 10,8 g N-(2-hydroksi-4-trifluori-metoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia liuotettuna 100 cm3: iin tetrahydrof uraania. Liuosta sekoitetaan 1 tun-10 ti noin 20 eC:ssa ja siihen lisätään sitten 6,64 g metyyli jodidia. Liuosta sekoitetaan 12 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on lisätty 150 cm3 vettä, uutettu 200 cm3:llä etyyliasetaattia, kuivattu orgaaninen faasi vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu alen-15 netussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipyl-väässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaattiseok-sella (95-5 tilavuuksina). Näin eristetään 3,9 g N-(2-20 metoksi-4-trifluorimetoksifenyyli )tert-butyylikarboksiami- dia öljynä.N- (2-methoxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide can be prepared as follows: 2.25 g of 50% sodium hydride dispersed in petrolatum oil and dissolved in 20 cm3 of tetrahydrofuran are added at about 20 [deg.] C. 10.8 g of N- (2-hydroxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide dissolved in 100 cm3 of tetrahydrofuran. The solution is stirred for 1 hour to 10 hours at about 20 ° C and then 6.64 g of methyl iodide are added. The solution is stirred for 12 hours at about 20 ° C. After addition of 150 cm3 of water, extraction with 200 cm3 of ethyl acetate, drying of the organic phase over anhydrous magnesium sulphate and concentration under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), an oil is isolated which is purified by flash chromatography on a column of silica gel under a stream of nitrogen. at medium pressure (0.5 to 1.5 bar) eluting with cyclohexane-ethyl acetate (95-5 by volume). 3.9 g of N- (2-20 methoxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide are thus isolated as an oil.

N-( 2-hydroksi-4-trifluorimetoksifenyyli )tert-butyy- likarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 26,1 g:aan N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikar- . 25 boksiamidia liuotettuna 200 cm3: iin tetrahydrof uraania li- « sätään sekoittaen 0 °C:ssa 30 minuutin aikana 86 cm3 n-bu-tyylilitiumia (1,6M heksaanissa). Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten lisätään 86 cm3 tributyyli-boraattia 15 minuutin aikana ja sekoitetaan 0 eC:ssa vielä 30 15 minuutin ajan. Kun on lisätty 320 cm3 kloorivetyhappoa , (IN) noin 20 °C:ssa, sekoitusta jatketaan 12 tuntia. Kun on uutettu 100 cm3:llä etyylieetteriä, konsentroitu kuiviin 20 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), saatu jäännös liuotetaan 200 cm3:iin tetrahydrofuraania. Noin 35 20 °C:n lämpötilassa siihen lisätään seos, jossa on 110 cm3 931 08 17 hapetettua vettä (110 tilavuutta, 30 %) ja 10 cm3 kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta. Sitten tätä liuosta kuumennetaan 50 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan 100 cm3:iin etyyliasetaattia. Tämä orgaaninen 5 faasi, joka on pesty kaksi kertaa 100 cm3:llä natriumtio-sulfaattia ja sitten 100 cm3:llä vettä, konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Näin eristetään 7,8 g N-(2-hydroksi-4-trifluorimetoksife-nyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 172 °C:ssa. 10 N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksi- amidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 53,1 g:aan 4-trifluorimetoksianiliinia, joka on liuotettu 300 cm3:iin tolueenia, lisätään noin 5 eC:n lämpötilassa sekoittaen 36,2 g pyvaloyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 48 15 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Näin eristetään 39 g N-(4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 108 °C:ssa.N- (2-hydroxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide can be prepared as follows: To 26.1 g of N- (4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarbamide. 25 Boxamide dissolved in 200 cm 3 of tetrahydrofuran is added with stirring at 0 ° C for 30 minutes 86 cm 3 of n-butyllithium (1.6 M in hexane). The mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours. 86 cm3 of tributyl borate are then added over a period of 15 minutes and the mixture is stirred at 0 [deg.] C. for a further 30 minutes. After the addition of 320 cm3 of hydrochloric acid, (1N) at about 20 [deg.] C., stirring is continued for 12 hours. After extraction with 100 cm3 of ethyl ether, concentrated to dryness at 20 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), the residue obtained is dissolved in 200 cm <3> of tetrahydrofuran. At a temperature of about 35 to 20 ° C, a mixture of 110 cm 3 of 931 08 17 oxidized water (110 volumes, 30%) and 10 cm 3 of saturated sodium carbonate solution is added. This solution is then heated at 50 ° C for 1 hour. The cooled reaction mixture is dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate. This organic phase, washed twice with 100 cm3 of sodium thiosulphate and then with 100 cm3 of water, is concentrated to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). 7.8 g of N- (2-hydroxy-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide are thus isolated, melting at 172 ° C. N- (4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide can be prepared as follows: To 53.1 g of 4-trifluoromethoxyaniline dissolved in 300 cm 3 of toluene is added 36.2 g of pyvaloyl chloride at a temperature of about 5 ° C with stirring. . The reaction mixture is stirred for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C. 39 g of N- (4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide are thus isolated, melting at 108 ° C.

Esimerkki 16Example 16

Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaine!-20 na 1,4 g 2-fenyyli-4-trifluorimetoksianiliinia, 2,1 g ka-liumtiosyanaattia liuotettuna 15 cm3:iin etikkahappoa ja 0,88 g (0,28 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu .· 25 jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9- 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt orgaaniset faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdu-30 tettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; . 2,7 kPa), eristetään 1,1 g 4-fenyyli-6-trifluorimetoksi-2- bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 168 °C:ssa.This is done as in Example 1 using 1.4 g of 2-phenyl-4-trifluoromethoxyaniline, 2.1 g of potassium thiocyanate dissolved in 15 cm3 of acetic acid and 0.88 g (0.28 cm3) of bromine as starting material. Stirring is maintained for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is dissolved in 10 cm3 of water and the pH is adjusted to 9-10 with concentrated sodium hydroxide (10N). After extraction twice with 100 cm3 of ethyl acetate, the combined organic phases are washed twice with 50 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). , 1.1 g of 4-phenyl-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine are isolated, melting at 168 ° C.

2-fenyyli-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 1,2 g N-(2-fenyyli-4-trifluo-35 rimetoksifenyyli)asetamidia, 50 cm3 natriumhydroksidia (2N) 18 93108 liuotettuna 50 cm3:iin dioksaania, kuumennetaan pystyjääh-dyttäjän alla 12 tuntia. Kun on lisätty 50 cm3 vettä, uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia ja haidu-tettu kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 5 2,7 kPa), eristetään 1,4 g 2-fenyyli-4-trifluorimetoksi- aniliinia oranssinvärisenä öljynä.2-Phenyl-4-trifluoromethoxyaniline can be prepared as follows: 1.2 g of N- (2-phenyl-4-trifluoro-35-trimethoxyphenyl) acetamide, 50 cm 3 of sodium hydroxide (2N) 18 93108 dissolved in 50 cm 3 of dioxane are heated under reflux. 12 hours. After adding 50 cm3 of water, extracting twice with 100 cm3 of ethyl acetate and evaporating to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 1.4 g of 2-phenyl-4-trifluoromethoxy are isolated. - aniline as an orange oil.

N-(2-fenyyli-4-trifluorimetoksifenyyli Jasetamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 1,5 g N-(2-broroi-4-trifluorimetoksifenyyli)asetamidia, 10 0,2 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia 10 cm3:ssä tolueenia, lisätään tipottain typen alla ja 25 °C:ssa 0,74 g dihydroksifenyyliboraania liuotettuna 2,5 cm3:iin metanolia. Tämä liuos kuumennetaan 80 °C:seen ja siihen lisätään 5 cm3 2M natriumkarbonaattiliuosta. Seosta sekoi-15 tetaan 6 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen, kun on uutettu kaksi kertaa 10 cm3:llä etyyliasetaattia, kuivattu orgaaniset faasit magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 *C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään öljy, joka puhdistetaan flash-kroma-20 tografialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla syklo-heksaani-etyyliasetaattiseoksella (75 - 25 tilavuuksina). Näin eristetään 1,3 g N-(2-fenyyli-4-trifluorimetoksifenyyli Jasetamidia, joka sulaa 94 °C:ssa.N- (2-phenyl-4-trifluoromethoxyphenyl) acetamide can be prepared as follows: to a mixture of 1.5 g of N- (2-bromo-4-trifluoromethoxyphenyl) acetamide, 0.2 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 10 cm3: toluene is added dropwise under nitrogen and 0.74 g of dihydroxyphenylborane dissolved in 2.5 cm3 of methanol at 25 [deg.] C. This solution is heated to 80 [deg.] C. and 5 cm <3> of 2M sodium carbonate solution are added and the mixture is stirred for 6 hours. At 80 [deg.] C. After cooling, after extraction twice with 10 cm <3> of ethyl acetate, drying of the organic phases over magnesium sulphate and evaporation to dryness at 40 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), an oil is isolated and purified flash chromatography on a silica gel column under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar) eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (75 to 25 volumes) to isolate 1.3 g of N- (2-phenyl-4-trifluoromethoxyphenyl). Jacetamide, melting at 94 ° C.

25 N-(2-bromi-4-trifluorimetoksifenyyli)asetamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 11 g 4-trifluorimetoksiasetanilidia liuotettuna 110 cm3:iin etikkahappoa ja joka on kuumennettu 55 eC:seen, lisätään 8 g (2,8 cm3) bromia. Reaktioseosta kuumennetaan 6 tuntia 30 55 °C:ssa, jäähdytetään ja siihen lisätään 1 litra veden ja jään seosta. Näin eristetään suoraan 14 g N-(2-bro-mi-4-trifluorimetoksifenyyliJasetamidia, joka sulaa 123 eC:ssa.N- (2-bromo-4-trifluoromethoxyphenyl) acetamide can be prepared as follows: to a mixture of 11 g of 4-trifluoromethoxyacetanilide dissolved in 110 cm3 of acetic acid and heated to 55 ° C, 8 g (2.8 cm3) of ) bromine. The reaction mixture is heated for 6 hours at 55 ° C, cooled and 1 liter of a mixture of water and ice is added. 14 g of N- (2-bromo-4-trifluoromethoxyphenylacetamide) melting at 123 ° C are thus directly isolated.

IIII

93108 19 4-trifluorimetoksiasetanilidia voidaan valmistaa W.A. SHEPPARDin kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 29(1), 1 (1964).93108 19 4-Trifluoromethoxyacetanilide can be prepared by W.A. By the method described by SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1 (1964).

Esimerkki 17 5 Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöainei na 1,5 g 2-bentsyyli-4-trifluorimetoksianiliinia, 2,1 g kaliumtiosyanaattia liuotettuna 15 cm3:iin etikkahappoa ja 0,88 g (0,28 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tuntia tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 10 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 10 cm3:iin vettä ja sen pH säädetään 9 -10reen väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt orgaaniset faasit kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, 15 kuivattu vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 1,3 g 4-bentsyyli-6-trifluorimetoksi- 2-bentsotiatsoliamiinia, joka sulaa 175°C:ssa.Example 17 5 As in Example 1, 1.5 g of 2-benzyl-4-trifluoromethoxyaniline, 2.1 g of potassium thiocyanate dissolved in 15 cm3 of acetic acid and 0.88 g (0.28 cm3) of bromine are used as starting materials. Stirring is maintained for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa). The residue obtained is dissolved in 10 cm3 of water and its pH is adjusted to 9-10 ounces with concentrated sodium hydroxide (10N). After extraction twice with 100 cm3 of ethyl acetate, washing of the combined organic phases twice with 50 cm3 of water, drying over anhydrous magnesium sulphate and evaporating to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 1 , 3 g of 4-benzyl-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine, melting at 175 ° C.

2-bentsyyli-4-trifluorimetoksianiliinia voidaan 20 valmistaa seuraavalla tavalla: 1,7 g N-(2-bentsyyli-4- trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, 22 cm3 väkevää kloorivetyhappoa (12N) liuotettuna 35 cm3:iin vettä, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 12 tuntia. Kun liuos on neutraloitu väkevällä (10N) natriumhydroksidilla, 25 kunnes pH on 11, ja uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 1,5 g 2-bentsyy-li-4-trifluorimetoksianiliinia oranssinvärisenä öljynä.2-Benzyl-4-trifluoromethoxyaniline can be prepared as follows: 1.7 g of N- (2-benzyl-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide, 22 cm3 of concentrated hydrochloric acid (12N) dissolved in 35 cm3 of water, are heated under reflux for 12 hours. hours. After neutralizing the solution with concentrated (10N) sodium hydroxide to pH 11 and extracting twice with 50 cm3 of ethyl acetate and evaporating to dryness at 40 ° C under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 1.5 g are isolated. 2-Benzyl-4-trifluoromethoxyaniline as an orange oil.

N-(2-bentsyyli-4-trif luorimetoksifenyyli) tert-bu-30 tyylikarboksiamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seokseen, jossa on 1,1 g natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä liuotettuna 24 cm3:iin rikkihiil-tä, lisätään tipottain 11 g N-(2-hydroksifenyylimetyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia liuo-35 tettuna 96 cm3:iin rikkihiiltä noin 30 - 34°C:n lämpötilas- 20 93108 sa. Liuos jätetään 1 tunniksi 25 °C:seen ja siihen lisätään tipottain 42,6 g (19 cm3) metyylijodidia. Koko seosta sekoitetaan 25 °C:ssa yli yön. Kun liuokseen on lisätty 150 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, uutettu sitä 5 100 cm3:llä dikloorimetaania, kuivattu vedettömän magne siumsulfaatin päällä ja konsentroitu alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 3,4 g keltaista öljyä. Tämä öljy liuotetaan suoraan 25 cm3:iin tolueenia, jossa on 0,07 g atsobisisobutyronitriiliä ja koko seos kuumen-10 netaan 80 °C:seen. Siihen lisätään tipottain typen alla 8 cm3:iin tributyylistannihydridiä. Liuos jätetään 45 minuutiksi 80 °C:seen. 30 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) tapahtuneen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikagee-15 lipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baaria) eluoimalla sykloheksaani-etyyliasetaat-tiseoksella (95-5 tilavuuksina). Näin eristetään 1,7 g N-(2-bentsyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikar-boksiamidia, joka sulaa 88 °C:ssa.N- (2-benzyl-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butyl 30-carboxamide can be prepared as follows: to a mixture of 1.1 g of sodium hydride as a 50% dispersion in petrolatum oil dissolved in 24 cm3 of carbon disulphide is added dropwise 11 g of N- (2-hydroxyphenylmethyl-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide dissolved in 96 cm3 of carbon disulphide at a temperature of about 30-34 ° C. The solution is left for 1 hour at 25 [deg.] C. and 42.6 g (19 cm <3>) of methyl iodide are added dropwise. The whole mixture is stirred at 25 ° C overnight. After adding 150 cm3 of saturated ammonium chloride solution, extracting with 5,100 cm3 of dichloromethane, drying over anhydrous magnesium sulphate and concentrating under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 3.4 g of a yellow oil are isolated. This oil is dissolved directly in 25 cm3 of toluene containing 0.07 g of azobisisobutyronitrile and the whole is heated to 80 ° C. Tributylstannic hydride is added dropwise under nitrogen to 8 cm3. The solution is left at 80 ° C for 45 minutes. After evaporation at 30 [deg.] C. under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), the residue obtained is purified by flash chromatography on a silica gel column under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5 to 1.5 bar), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture ( 95-5 volumes). 1.7 g of N- (2-benzyl-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide are thus isolated, melting at 88 ° C.

20 N-( 2-hydroksifenyylimetyyli-4-trif luorimetoksife- nyyli )tert-butyylikarboksiamidia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: 15,7 g:aan N-(4-trifluorimetoksi)tert-bu-tyylikarboksiamidia, joka on liuotettu 75 cm3:iin tetra-hydrofuraania, lisätään sekoittaen 0 °C:ssa 30 minuutin 25 aikan 75 cm3 n-butyylilitiumia (1,6M heksaanissa). Seosta sekoitetaan noin 0 °C:n lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisätään 7 g (6,7 cm3) bentsaldehydiä ja koko seoksen annetaan seistä 12 tuntia 25 °C:ssa. Kun on lisätty 200 cm3 vettä, uutettu kaksi kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, 30 kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu alen-• netussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa), eristetään 14,1 g N- (2-hydroksifenyylimetyyli-4-trifluorimetoksifenyyli)tert-butyylikarboksiamidia, joka sulaa 140 °C:ssa.N- (2-hydroxyphenylmethyl-4-trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide can be prepared as follows: In 15.7 g of N- (4-trifluoromethoxy) tert-butylcarboxamide dissolved in 75 cm3: to tetrahydrofuran is added with stirring at 0 ° C for 30 minutes 25 cm 3 of n-butyllithium (1.6M in hexane). The mixture is stirred at about 0 ° C for 3 hours. 7 g (6.7 cm3) of benzaldehyde are then added and the whole is allowed to stand for 12 hours at 25 ° C. After adding 200 cm3 of water, extracting twice with 100 cm3 of ethyl acetate, drying over magnesium sulphate and concentrating under reduced pressure (20 mmHg; 2.7 kPa), 14.1 g of N- (2-hydroxyphenylmethyl-4) are isolated. trifluoromethoxyphenyl) tert-butylcarboxamide, melting at 140 ° C.

Lääkekoostumukset sisältävät ainakin yhtä kaavan 35 (I) mukaista yhdistettä tai sellaisen yhdisteen suolaa tThe pharmaceutical compositions contain at least one compound of formula 35 (I) or a salt t of such a compound

IIII

95108 21 puhtaana tai valmisteena, jossa siihen on sekoitettu muita farmaseuttisesti sopivia yhdisteitä, jotka voivat olla inerttejä tai fysiologisesti vaikuttavia. Näitä lääkkeitä voidaan käyttää oraalisesti, parenteraalisesti 5 rektaalisesti tai ulkoisesti.95108 21 on its own or in a preparation mixed with other pharmaceutically acceptable compounds which may be inert or physiologically active. These drugs can be administered orally, parenterally, rectally or topically.

Kiinteinä valmisteina oraaliseen annostukseen voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (gelatiini-kapseleita, kapseleita) tai rakeita. Näissä valmisteissa keksinnön mukainen vaikuttava aine on sekoitettu yhteen 10 tai useampaan inerttiin laimentimeen, kuten tärkkelykseen, selluloosaan, sakkaroosiin, laktoosiin tai piimäähän. Nämä valmisteet voivat sisältää myös muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi yhtä tai useampaa liukuainetta, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia, väriainetta, pääl-15 lystettä (pillerit) tai kiillotinta.As solid preparations for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, capsules) or granules can be used. In these preparations, the active ingredient of the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or diatomaceous earth. These preparations may also contain substances other than diluents, for example, one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (pills) or a polish.

Nestemäisinä valmisteina oraaliseen annostukseen voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä liuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja ja lääkesiirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia, kuten vettä, eta-20 nolia, glyserolia, kasviölyjä tai paraffiiniöljyä. Nämä valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi vaahdottajia, makeutusaineita, sakeu-tusaineita, makuaineita tai stabilaattoreita.As liquid preparations for oral administration, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and medicated syrups containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil can be used. These preparations may contain substances other than diluents, for example, foaming agents, sweetening, thickening, flavoring, or stabilizing agents.

Parenteraaliseen annostukseen tarkoitettuja sterii-25 leitä valmisteita voivat olla mieluiten vesiliuokset, suspensiot tai emulsiot. Liuottimena tai kantajana voidaan käyttää vettä, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyylioleaattia, tai muita 30 sopivia orgaanisia liuottimia. Valmisteet voivat myös sisältää lisäaineita, erityisesti vaahdottajia, isotoniseksi tekeviä liuoksia, emulgaattoreita, dispersantteja ja stabilisaattoreita. Sterilointi voidaan tehdä usealla tavalla, esimerkiksi aseptisella suodatuksella, lisäämällä 35 valmisteeseen steriloivia aineita, säteilyttämällä tai 93108 22 kuumentamalla. Niitä voidaan myös valmistaa kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka voidaan liuottaa käyttöhet-kellä steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan aineeseen.Sterile preparations for parenteral administration may preferably be aqueous solutions, suspensions or emulsions. Water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, or other suitable organic solvents can be used as solvent or carrier. The preparations may also contain additives, in particular foaming agents, isotonizing solutions, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be accomplished in a number of ways, for example, by aseptic filtration, the addition of sterilizing agents to the preparation, irradiation, or heating. They may also be prepared as solid sterile preparations which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable material at the time of use.

5 Rektaaliseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoi-ta, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglyko-leita.Formulations for rectal administration include suppositories or rectal capsules containing, in addition to the active ingredient, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.

10 Ulkoiseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat, lotionit, silmä-voiteet, suuvedet, nenätipat tai aerosolit.Formulations for external administration may include, for example, creams, ointments, lotions, eye creams, mouthwashes, nasal drops or aerosols.

Ihmisten terapiakäytössä keksinnön mukaiset valmisteet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa tai ehkäis-15 täessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotrofi-20 sessa skleroosissa ja oiivo-ponto-cerebellumatrofiässä.In human therapeutic use, the compositions of the invention are particularly useful in the treatment or prevention of seizures, schizophrenia disorders and in particular schizophrenia insufficiency, sleep disorders, cerebral ischemic events and neurological conditions in which glutamate may be to blame, such as Alzheimer's disease, Alzheimer's disease. in sclerosis and olive-Ponto cerebellum atrophy.

Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta, hoidon kestosta ja käytettävästä annostustavasta; ne ovat yleensä 30 - 300 mg päivässä suun kautta aikuisella kerta-annoksen ollessa 10 - 100 mg vaikuttavaa ainetta.Doses depend on the desired effect, the duration of treatment and the route of administration used; they are usually 30 to 300 mg per day orally in an adult in a single dose of 10 to 100 mg of active ingredient.

:* 25 Yleensä lääkäri määrää sopivan annostuksen hoidet tavan potilaan iän, painon ja muiden tekijöiden perusteella.: * 25 Generally, the physician will determine the appropriate dosage based on the age, weight, and other factors of the patient being treated.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisia valmisteita.The following examples illustrate the preparations of the invention.

30 Esimerkki A30 Example A

Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla kapseleita, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja seuraava koostumus: 93108 23 -6-pentafluorietoksi-2-bentsotiatsoliamiinia........50 mg -selluloosaa........................................18 mg -laktoosia..........................................55 mg -kolloidista piimaata................................1 mg 5 -natriumkarboksimetyylitärkkelystä..................10 mg -talkkia............................................10 mg -magneslumstearaattla................................1 mgCapsules containing 50 mg of active substance and having the following composition are prepared by conventional techniques: 93108 23 -6-pentafluoroethoxy-2-benzothiazolamine ........ 50 mg cellulose ............. ........................... 18 mg lactose ................... ....................... 55 mg of colloidal diatomaceous earth ...................... .......... 1 mg of 5-sodium carboxymethyl starch .................. 10 mg of talc ............. ............................... 10 mg magnesium snow stearate ............... ................. 1 mg

Esimerkki BExample B

10 Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koostumus on seuraava: -6-tert-butyyli-2-bentsotiatsoliamiinia..............50mg -laktoosia..........................................104mg 15 -selluloosaa.........................................40mg -polyvidonia.........................................lOmg -natriumkarboksimetyylitärkkelystä...................22mg -talkkia............................... lOmg -magneslumstearaattla.................................2 mg 20 -kolloidista piimaata.................................2 mg -hydroksimetyyliselluloosan, glyseriinin, titaanioksidin seosta (72-3,5-24,5).....kunnes tabletin paino on kaikkiaan 245 mg10 Tablets containing 50 mg of the active substance and having the following composition are prepared by conventional techniques: -6-tert-butyl-2-benzothiazolamine .............. 50 mg lactose ..... ..................................... 104mg 15 cellulose ......... ................................ 40mg polyvidone ............... .......................... 10 mg of sodium carboxymethyl starch ................... 22 mg - talc ............................... lmmg magnetic snow stearate ............... .................. 2 mg of 20 colloidal diatomaceous earth .......................... ....... 2 mg of a mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, titanium oxide (72-3.5-24.5) ..... until the tablet weighs a total of 245 mg

·. 25 Esimerkki C·. 25 Example C

Valmistetaan injektoitava liuos, joka sisältää 10 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraava: -6-trimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamiinia........10 mg -bentsoehappoa......................................80 mg 30 -bentsyylialkoholia...............................0,06 cm3 -natriumbentsoaattia................................80 mg -95 % etanolia.....................................0,4 mg -natriumhydroksidia.................................24 mg -propyleeniglykolia................................1,6 cm3 35 -vettä...................................ad..........4 cm3 24 931 08Prepare an injectable solution containing 10 mg of active substance and having the following composition: -6-trimethylsilyl-2-benzothiazolamine ........ 10 mg benzoic acid .............. ........................ 80 mg of 30-benzyl alcohol ..................... .......... 0.06 cm3 of sodium benzoate ................................ 80 mg -95% ethanol ..................................... 0.4 mg sodium hydroxide ... .............................. 24 mg -propylene glycol ................ ................ 1.6 cm3 of 35 water ........................... ........ ad .......... 4 cm3 24 931 08

Seuraavassa taulukossa esitetyistä vertailukoetu-loksista ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen terapeuttinen vaikutus julkaisusta EP 282 971 tunnettuihin yhdisteisiin nähden (koemenetelmät on kuvattu edellä si-5 vuilla 4 ja 5). Tuloksista havaitaan erityisesti, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkeampi terapeuttinen indeksi kuin vertailuyhdisteillä. Korkea terapeuttisen indeksin arvo kuvaa tehokasta antiglutamaattivaikutusta, joka on suhteellisen myrkytön.The comparative experimental results shown in the following table show the advantageous therapeutic effect of the compounds according to the invention over the compounds known from EP 282 971 (the experimental methods are described above on pages 4 and 5). In particular, the results show that the compounds of the invention have a higher therapeutic index than the reference compounds. The high value of the therapeutic index describes an effective antiglutamate effect that is relatively non-toxic.

* li 93108 25* li 93108 25

TaulukkoTable

Tutkitut Antigluta- Toksisuus Terapeuttinen yhdisteet maattiaktii- LD^q indeksi visuus ld50^ed50 ED50Tested Antigluta Toxicity Therapeutic Compounds Agate LD ^ q index visibility ld50 ^ ed50 ED50

Keksinnön raukaiset yhdisteetCapped compounds of the invention

Esimerkki nro 1 2,5 120 48 2 4 130 32,5 3 6,5 160 24,6 4 5 ei-toksinen ·> 16 80:ssa 5 8 120 15 6 6,5 130 20 7 3,1 147 47,4 8 2 ei-toksinen ^ 80 80:ssa 9 8,5 ei-toksinen >18,8 160:ssa 10 8 ei-toksinen >20 .· 160:ssa 11 2,5 55 22 14 7,5 ei-toksinen >21,3 160:ssa 17 10 ei-toksinen >16 160:ssaExample No. 1 2.5 120 48 2 4 130 32.5 3 6.5 160 24.6 4 5 non-toxic · in> 16 80 5 8 120 15 6 6.5 130 20 7 3.1 147 47, 4 8 2 non-toxic ^ 80 in 80 9 8.5 non-toxic> 18.8 in 160 10 8 non-toxic> 20. · In 160 11 2.5 55 22 14 7.5 non-toxic > 21.3 at 160 17 10 non-toxic at> 16 160

Julkaisun EP 282 971 mukainen yhdisteA compound according to EP 282 971

Esimerkki 1 (isopropyyli) 15 60 4Example 1 (isopropyl) 15 60 4

Yhdiste 9 (taulukko) 3,2 46 14,3Compound 9 (Table) 3.2 46 14.3

Claims (2)

26 9 3 1 0826 9 3 1 08 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden epäorgaanisen tai 5 orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi :=ζΧ>- » R3 jossaA process for the preparation of compounds of formula (I) which are useful as medicaments and their salts with inorganic or organic acids: = ζΧ> - »R3 wherein 15 R3 esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy- li-, pentafluorietyyli-, tert.-butyyli- tai trimetyylisi-lyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli-, amino- tai fenyylialkyy-20 liradikaalia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää aminoryhmää ja R3 esittää vetyatomia lukuunottamatta 6-trifluorimetoksi-2-bentsotiatso-liamiini, .· 25 jolloin alkyyli- ja alkoksiosat tai alkyyli- ja alkoksiradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraket-juisena tai haaroittuneena, tunnettu siitä, että: A - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissaR3 represents a polyfluoroalkoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, tert-butyl or trimethylsilyl radical and R2 and R3 represent a hydrogen atom, or Rx represents a polyfluoroalkoxy radical, R2 represents a hydrogen atom and R3 represents an alkyl atom, an amino or phenylalkyl radical, or Rx represents a polyfluoroalkoxy radical, R2 represents an amino group and R3 represents a hydrogen atom other than 6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine, wherein the alkyl and alkoxy moieties or the alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 4 carbon atoms -branched or branched, characterized in that: A - for the preparation of compounds of formula (I) in which 30 Ri esittää polyfluorialkoksi-, 2,2,2-trifluorietyy li-, pentafluorietyyli- tai tert.-butyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, tai Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia, R2 esittää vetyatomia ja R3 esittää alkyyli- tai fenyylialkyyliradi-35 kaalia, saatetaan bromi ja alkalimetallitiosyanaatti reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: II 27 9 3 1 08 R2-JI (ii) 5 r3 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tuote eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa;R 1 represents a polyfluoroalkoxy, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl or tert-butyl radical and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, or R x represents a polyfluoroalkoxy radical, R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents an alkyl or phenylalkyl radical, bromine and alkali metal thiocyanate to react with an amine of formula: II 27 9 3 1 08 R 2 -JI (ii) 5 r 3 wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined above, the product is isolated and optionally converted into an acid addition salt with an inorganic or organic acid; 10 B - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa Rt esittää trimetyylisilyyliradikaalia ja R2 ja R3 esittävät vetyatomia, saatetaan klooritrimetyylisilaani reagoimaan N,N-bistrimetyylisilyyli-2-bentsotiatsoliamii-nin 6-asemassa litiumilla substituoidun johdannaisen kans-15 sa ja sitten tuote hydrolysoidaan ja eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa; C - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja R2 20 esittää aminoryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vety-atomia ja R3 aminoryhmää, pelkistetään johdannainen, jonka kaava on: 25 r3 jossa Ri esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja R2 esittää 30 nitroryhmää ja R3 vetyatomia tai R2 esittää vetyatomia ja R3 nitroryhmää, tuote eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 93108To prepare compounds of formula (I) wherein R 1 represents a trimethylsilyl radical and R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, the chlorotrimethylsilane is reacted at the 6-position of the product of N, N-bistrimethylsilyl-2-benzothiazolamine and then with a lithium-substituted derivative. hydrolyzing and isolating and optionally converting to an acid addition salt with an inorganic or organic acid; C - to prepare compounds of formula (I) wherein Rx represents a polyfluoroalkoxy radical and R2 represents an amino group and R3 represents a hydrogen atom or R2 represents a hydrogen atom and R3 represents an amino group, a derivative of the formula: R3 wherein R1 represents a polyfluoroalkoxy radical and R2 represents a nitro group and R3 represents a hydrogen atom or R2 represents a hydrogen atom and R3 represents a nitro group, the product is isolated and optionally converted into an acid addition salt with an inorganic or organic acid. 93108 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa polyfluorialkoksiradikaali on penta-fluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 1,1,2,2-tetrafluo-5 rietoksi-, trifluorimetoksi- tai 2,2,3,3,3-pentafluoripro-poksiradikaali. 29 95*08Process according to Claim 1, characterized in that a compound of formula (I) is prepared in which the polyfluoroalkoxy radical is penta-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoro-5-rietoxy, trifluoromethoxy or 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy radical. 29 95 * 08
FI895983A 1988-12-15 1989-12-14 Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug FI93108C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816548A FR2640624B1 (en) 1988-12-15 1988-12-15 MEDICINES BASED ON BENZOTHIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES, NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
FR8816548 1988-12-15
FR8909484A FR2649705B2 (en) 1989-07-13 1989-07-13 MEDICINES BASED ON BENZOTHIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES, NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
FR8909484 1989-07-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895983A0 FI895983A0 (en) 1989-12-14
FI93108B true FI93108B (en) 1994-11-15
FI93108C FI93108C (en) 1995-02-27

Family

ID=26227051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895983A FI93108C (en) 1988-12-15 1989-12-14 Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0374041B1 (en)
JP (1) JPH0749425B2 (en)
CA (1) CA2005592A1 (en)
DE (1) DE68901859T2 (en)
DK (1) DK169383B1 (en)
ES (1) ES2043070T3 (en)
FI (1) FI93108C (en)
GR (1) GR3004937T3 (en)
IE (1) IE64657B1 (en)
NO (1) NO173061C (en)
PT (1) PT92606B (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2684992B1 (en) * 1991-12-13 1994-02-04 Rhone Poulenc Rorer Sa PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-NITRO-7 BENZOTHIAZOLES.
FR2684993B1 (en) * 1991-12-13 1994-02-04 Rhone Poulenc Rorer Sa PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-NITRO-4 BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES.
FR2714828B1 (en) * 1994-01-12 1996-02-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Application of riluzole in the treatment of mitochondrial diseases.
FR2726271B1 (en) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa 6-POLYFLUOROALCOXY-2-AMINOBENZOTHIAZOLE DERIVATIVES
FR2741803A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-06 Rhone Poulenc Rorer Sa APPLICATION OF 2-AMINOBENZOTHIAZOLES IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND PARKINSONIAN SYNDROMES
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
PL332413A1 (en) 1996-09-27 1999-09-13 Guilford Pharm Inc Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals
FR2774592B1 (en) * 1998-02-06 2000-03-17 Rhone Poulenc Rorer Sa APPLICATION OF 2-AMINO-6-TRIFLUOROMETHOXYBENZOTHIAZOLE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF BRAIN MALFUNCTIONS
WO2000069838A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
JP2005512957A (en) * 2001-08-13 2005-05-12 マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー.ファウ. Poly Q-aggregation inhibitors
BR112019020464A2 (en) 2017-03-30 2020-04-28 Xw Laboratories Inc. compounds derived from bicyclic heteroaryl, pharmaceutical composition comprising said compounds, transdermal patch comprising said composition and therapeutic use of the compounds and composition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (en) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Process for the preparation of 2-iminobenzothiazoles
FR2492258A1 (en) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie NEW AMINO-2 TRIFLUOROMETHOXY-6 BENZOTHIAZOLE-BASED MEDICINAL PRODUCT
JPS63190880A (en) * 1986-09-09 1988-08-08 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Novel n-benzothiazolyl-amides and insecticide
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK633489A (en) 1990-06-16
GR3004937T3 (en) 1993-04-28
PT92606A (en) 1990-06-29
JPH02223571A (en) 1990-09-05
NO173061C (en) 1993-10-20
DE68901859T2 (en) 1993-01-14
FI895983A0 (en) 1989-12-14
EP0374041B1 (en) 1992-06-17
IE894008L (en) 1990-06-15
NO895032D0 (en) 1989-12-14
DE68901859D1 (en) 1992-07-23
ES2043070T3 (en) 1993-12-16
PT92606B (en) 1995-09-12
FI93108C (en) 1995-02-27
EP0374041A1 (en) 1990-06-20
CA2005592A1 (en) 1990-06-15
NO895032L (en) 1990-06-18
NO173061B (en) 1993-07-12
JPH0749425B2 (en) 1995-05-31
DK633489D0 (en) 1989-12-14
IE64657B1 (en) 1995-08-23
DK169383B1 (en) 1994-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5236940A (en) Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation
RU2012559C1 (en) Derivatives of isoindolone as (3 ar, 7 ar)- or (3 ars, 7 ars)-forms or theirs mixtures or theirs hydrochlorides, which are antagonists of compound p
CA1067079A (en) Nitrogen-containing heterobicyclic compounds
CA2109298A1 (en) New perhydroisoindole derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
FI93108B (en) Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug
JPH03176468A (en) Isoindolone derivative
WO1992020685A1 (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2656610A1 (en) 2-AMINO-4-PHENYL THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
KR100278379B1 (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine d3 receptor subtype specific ligands
FR2644456A1 (en) NOVEL DERIVATIVES OF 1H, 3H-PYRROLO (1,2-C) THIAZOLECARBOXAMIDE-7, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP0115979B1 (en) Derivatives of 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)thiazole, their preparation and pharmaceuticals containing them
WO1992019624A1 (en) Antiserotonines, prepartion thereof and medicaments containing them
US5795903A (en) 6-polyfluoroalkoxy-and 6-polyfluoroalkyl-2-aminobenzothiazole derivatives
CH633010A5 (en) ISOQUINOLEIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING THEM.
EP0110795B1 (en) Pyrrolidine derivatives, their preparation and medicines containing them
FR2592882A2 (en) NEW SUBSTITUTED AMIDES, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINES THAT CONTAIN THEM
FR2640624A1 (en) Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation
FR2649705A2 (en) Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation
CA1155117A (en) Isoquinolein derivatives, preparation process and drugs containing them
FR2649703A1 (en) 2-Imino-6-(polyfluoroalkoxy)benzothiazole derivatives, processes for their preparation and the medicaments containing them
CA1086737A (en) Derivatives of thiazolo 3,4-b isoquinoleine, their preparation and compositions holding the same
KR970011454B1 (en) Novel amide compounds
FR2470772A1 (en) 3-Substd. imino 1,5,10,10a-tetra:hydro thiazolo(3,4-b)-isoquinoline - antiviral esp. for rhino viruses some of which have analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity
FR2492379A2 (en) 3-Substd. imino 1,5,10,10a-tetra:hydro thiazolo(3,4-b)-isoquinoline - antiviral esp. for rhino viruses some of which have analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE