FR2649705A2 - Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation - Google Patents
Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2649705A2 FR2649705A2 FR8909484A FR8909484A FR2649705A2 FR 2649705 A2 FR2649705 A2 FR 2649705A2 FR 8909484 A FR8909484 A FR 8909484A FR 8909484 A FR8909484 A FR 8909484A FR 2649705 A2 FR2649705 A2 FR 2649705A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- formula
- hydrogen atom
- trifluoromethoxy
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C1C(*)=C(*)C(NI)=CC1 Chemical compound *C1C(*)=C(*)C(NI)=CC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
L'invention décrite dans le brevet principal concerne des nédicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule
dans laquelle - soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy (1-4C), tertbutyle, triméthylsilyle ou trifluorométhylthio, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical polyfluoralcoxy (1-4C), R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle (1-4C) ou amino, soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy (1-4C), R2 représente un radical amino et R3 représente un atome d'hydrogène, les composés nouveaux de formule (I), leurs sels et leurs procédés de préparation.The invention described in the main patent relates to drugs containing as active principle at least one compound of formula
in which - either R1 represents a polyfluoroalkoxy (1-4C), tertbutyl, trimethylsilyl or trifluoromethylthio radical, R2 and R3 represent a hydrogen atom, - or R1 represents a polyfluoralcoxy (1-4C) radical, R2 represents an atom of hydrogen and R3 represents an alkyl (1-4C) or amino radical, or R1 represents a polyfluoroalkoxy radical (1-4C), R2 represents an amino radical and R3 represents a hydrogen atom, the new compounds of formula (I), their salts and their preparation processes.
La présente invention concerne de nouveaux médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) dans laquelle - soit R1 représente un radical trifluoro -2,2,2 éthyle ou pentafluoroéthyle et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical diméthylamino ou dialkylaminoalkylthio ou un sel d'un tel composé. The present invention relates to new drugs containing as active principle at least one compound of formula (I) in which - either R1 represents a trifluoro -2,2,2 ethyl or pentafluoroethyl radical and R2 and R3 represent a hydrogen atom , - either R1 represents a polyfluoroalkoxy radical, R2 represents a hydrogen atom and R3 represents a dimethylamino or dialkylaminoalkylthio radical or a salt of such a compound.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les portions alkyle et alcoxy contienneFt 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. In the above definitions and those which will be cited below, the alkyl and alkoxy portions containFt 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
La présente demande concerne également les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. The present application also relates to the compounds of formula (I) and their addition salts with mineral or organic acids.
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy. The polyfluoroalkoxy radicals are preferably the trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoro -2,2,2 ethoxy or tetrafluoro -1,1,2,2 ethoxy radicals.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par action de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin sur une amine de formule
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).The compounds of formula (I) can be obtained by the action of bromine and an alkali metal thiocyanate on an amine of formula
in which R1, R2 and R3 have the same meanings as in formula (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 200C. This reaction is generally carried out within acetic acid, at a temperature in the region of 200C.
Comme thiocyanate de métal alcalin, on utilise de préférence le thiocyanate de potassium. As the alkali metal thiocyanate, potassium thiocyanate is preferably used.
Les amines de formule (II) peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet
DE 2 606 982 et dans les exemples.décrits ci-après.The amines of formula (II) can be obtained by application or adaptation of the methods described in the patent
DE 2 606 982 and in the examples described below.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels)
Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.The reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography, etc.) or chemical (salt formation) methods.
The compounds of formula (I), in the form of the free base, can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, ether or chlorinated solvent.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques ou le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie ol ivopontocérebelleuse . The compounds of formula (I) and their salts have interesting pharmacological properties. These compounds are active vis-à-vis glutamate-induced convulsions and are therefore useful in the treatment and prevention of convulsive phenomena, schizophrenic disorders and in particular deficient forms of schizophrenia, sleep disorders, related phenomena. cerebral ischemia as well as neurological conditions where glutamate may be involved such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and ol ivopontocerebellar atrophy.
L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE5O est inférieure à 10 mg/kg. The activity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the glutamate-induced convulsions was determined according to a technique inspired by that of I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982); the injection of glutamate intracerebroventricularly being carried out according to a technique inspired by that of R. CHERMAT and P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Their DE5O is less than 10 mg / kg.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. The compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 15 mg / kg I.P. in mice.
Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. For medicinal use, use may be made of the compounds of formula (I) as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, that is to say nontoxic at the doses of use.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophylline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis
B-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isothionate, theophylline acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene -bis
B-oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
EXEMPLE 1
A une solution de 2,1 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline dans 25 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2,3g de thiocyanate de potassium et on agite pendant 10 minutes à une temperature voisine de 20 C. A la solution ainsi obtenue, on verse goutte à goutte, en 35 minutes, une solution de 0,6 cm3 de brome dans 30 cm3 d'acide acétique à une température comprise entre 200C et 350C. On agite ensuite pendant 16 heures à une température voisine de 200C.EXAMPLE 1
To a solution of 2.1 g of (2,2,2-trifluoroethyl) aniline in 25 cm 3 of acetic acid, 2.3 g of potassium thiocyanate are added and the mixture is stirred for 10 minutes at a temperature in the region of C. To the solution thus obtained, a solution of 0.6 cm3 of bromine in 30 cm3 of acetic acid is poured dropwise over 35 minutes at a temperature between 200C and 350C. Then stirred for 16 hours at a temperature in the region of 200C.
Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace (150 cm3), alcalinisé avec 35 cm3 d'ammoniaque à 28 t et extrait 3 fois avec 170 cm3 d'acétate d'éthyle au total. Après décantation, la solution organique est lavée à l'eau distillée jusqu'à pH8, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à 50 C sous pression réduite (20mm de mercure ; 2,7 kPa).The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice (150 cm 3), basified with 35 cm 3 of ammonia at 28 t and extracted 3 times with 170 cm 3 of ethyl acetate in total. After decantation, the organic solution is washed with distilled water until pH8, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated at 50 C under reduced pressure (20mm of mercury; 2.7 kPa).
Après purification sur une première colonne de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient un solide beige (1,7 g) fondant à 1750C, qui est chromatographié sur silice en utilisant cette fois un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes). On récupère ainsi 0,8 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-6 benzothiazolamine -2 fondant à 1860C. After purification on a first silica column, eluting with the cyclohexane-ethyl acetate mixture (50-50 by volume), a beige solid (1.7 g) melting at 1750C is obtained, which is chromatographed on silica using this times a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (50-50 by volume). 0.8 g of (trifluoro-2,2,2 ethyl) -6 benzothiazolamine -2 is thus recovered, melting at 1860C.
La (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline a été préparée de la façon suivante: à une solution de 3,8 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 nitrobenzène dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,17 g de charbon palladié à 10 t de palladium et on verse goutte à goutte, en 20 minutes, sous agitation, une solution de 1,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 10 cm3 d'éthanol ; on chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 15 minutes et on laisse la température revenir vers 200C. On filtre le catalyseur, concentre au demi le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), ajoute 30 cm3 d'eau et extrait avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle au total. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu d'évaporation (2,7 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient 2,3 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline sous forme d'huile jaune utilisée directement dans l'étape de cyclisation. The (trifluoro-2,2,2 ethyl) -4 aniline was prepared as follows: to a solution of 3.8 g of (trifluoro-2,2,2 ethyl) -4 nitrobenzene in 20 cm3 of ethanol , 0.17 g of palladium on carbon is added to 10 t of palladium and poured dropwise, over 20 minutes, with stirring, a solution of 1.8 cm 3 of hydrazine hydrate in 10 cm 3 of ethanol; the mixture is then heated to reflux for 15 minutes and the temperature is allowed to return to around 200C. The catalyst is filtered, the filtrate is concentrated to half the pressure under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa), 30 cm3 of water are added and extracted with 200 cm3 of ethyl acetate in total. The organic solution is dried over magnesium sulphate, filtered, evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) and the evaporation residue (2.7 g) is purified by chromatography on a silica column using as eluent a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70-30 by volume). 2.3 g of (trifluoro-2,2,2 ethyl) -4 aniline are obtained in the form of a yellow oil used directly in the cyclization step.
Le (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 nitrobenzène peut être préparé selon les méthodes décrites par S.A. FUQUA et coll., J. Org. (Trifluoro-2,2,2 ethyl) -4 nitrobenzene can be prepared according to the methods described by S.A. FUQUA et al., J. Org.
Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII et coll., Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI et coll., J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII et al., Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI et al., J. Org. Chem., 53, 3637 (1988).
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 14,6 g de pentafluoroéthyl-4 aniline, de 14 g de thiocyanate de potassium et de 3,6 cm3 de brome dans 150 cm3 d'acide acétique. Après purification sur colonne de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient un solide jaune (17 g) que l'on transforme en chlorhydrate par action d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther éthylique. Le précipité obtenu (16 g) est recristallisé dans un mélange de 100 cm3 d'acétone et 60 cm3 d'éthanol. On obtient 3,8 g de chlorhydrate de pentafluoroéthyl-6 benzothiazolamine-2 fondant à 1910C.EXAMPLE 2
The procedure is as in Example 1, from 14.6 g of 4-pentafluoroethyl aniline, 14 g of potassium thiocyanate and 3.6 cm 3 of bromine in 150 cm 3 of acetic acid. After purification on a silica column with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume) as eluent, a yellow solid is obtained (17 g) which is converted into the hydrochloride by the action of hydrochloric acid. in solution in ethyl ether. The precipitate obtained (16 g) is recrystallized from a mixture of 100 cm3 of acetone and 60 cm3 of ethanol. 3.8 g of pentafluoroethyl-6 benzothiazolamine-2 hydrochloride are obtained, melting at 1910C.
La pentafluoroéthyl-4 aniline peut etre préparée selon la méthode décrite dans le brevet DE 2 606 982. Pentafluoroethyl-4 aniline can be prepared according to the method described in patent DE 2,606,982.
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline, de 3,5 g de thiocyanate de potassium dissous dans 30 cm3 d'acide acétique et de 1,45g (0,47 cm3) de brome. L'agitation est maintenue, pendant 12 heures, à cette température. Le mélange est évaporé à sec à 80 C sous pression réduite (20mu de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est repris par 100 cm3 d'eau et le pH est amené à 9-10 par de la soude concentrée (ION). Après extraction par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage des phases réunies par deux foix 20 cm3 d'eau, séchage sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporation à sec à 400C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 KPa) on isole une huile brune qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5- 1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). On isole un solide qui est dissous dans 30 cm3 d'éther éthylique et on y additionne de l'éther chlorhydrique (6,2N) jusqu'à précipitation totale.EXAMPLE 3
The procedure is as in Example 1, starting with 2 g of 2-dimethylamino-4-trifluoromethoxy-aniline, 3.5 g of potassium thiocyanate dissolved in 30 cm 3 of acetic acid and 1.45 g (0.47 cm 3) bromine. Stirring is maintained for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 80 ° C. under reduced pressure (20mu of mercury; 2.7 KPa). The residue obtained is taken up in 100 cm3 of water and the pH is brought to 9-10 with concentrated sodium hydroxide (ION). After extraction with twice 50 cm3 of ethyl acetate, washing of the combined phases with two times 20 cm3 of water, drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation to dryness at 400C under reduced pressure (20 n of mercury; 2 , 7 KPa) a brown oil is isolated which is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 in volumes). A solid is isolated which is dissolved in 30 cm3 of ethyl ether and hydrochloric ether (6.2N) is added thereto until complete precipitation.
On isole ainsi 0,7 g de diméthylamino-4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolamine-2 sous forme de dichlorhydrate fondant à 1840C. 0.7 g of 4-dimethylamino-6-trifluoromethoxy-2-benzothiazolamine are thus isolated in the form of dihydrochloride melting at 1840C.
La diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline peut être préparée de la façon suivante : 2,9 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 40 cm3 d'acide sulfurique concentré (10N) dissous dans 40 cm3 d'eau sont chauffés à 80 C pendant 2 heures. Dimethylamino-2 trifluoromethoxy-4 aniline can be prepared as follows: 2.9 g of dimethylamino-2 trifluoromethoxy-6 acetanilide and 40 cm3 of concentrated sulfuric acid (10N) dissolved in 40 cm3 of water are heated to 80 C for 2 hours.
Après addition de 80 cm3 d'eau, neutralisation par de la soude concentrée (10N) jusqu'à pH11 et extraction par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on isole 2 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline se présentant sous forme d'une huile brune.After adding 80 cm3 of water, neutralization with concentrated sodium hydroxide (10N) until pH11 and extraction with twice 100 cm3 of ethyl acetate, 2 g of 2-dimethylamino-4-trifluoromethoxy-aniline are isolated. as a brown oil.
Le diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de la façon suivante : à 4,68 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 6 g de paraformaldéhyde dissous dans 120 dm3 d'acide acétique on additionne, sous agitation, à une température voisine de 2oOC, 6,1 g de cyanoborohydrure de sodium pendant 1 heure. Le mélange est agité 12 heures à une température voisine de 200C. Après refroidissement à cette température et addition de 120 cm3 d'eau, neutralisation par de la soude concentrée (10N) jusqu'à pH9 et extraction par deux fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle on isole une huile qui est purifiée par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant.On isole ainsi 2,2 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide se présentant sous forme d'une huile jaune. Dimethylamino-2 trifluoromethoxy-6 acetanilide can be prepared as follows: to 4.68 g of amino-2 trifluoromethoxy-6 acetanilide and 6 g of paraformaldehyde dissolved in 120 dm3 of acetic acid is added, with stirring, to a temperature close to 2oOC, 6.1 g of sodium cyanoborohydride for 1 hour. The mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 200C. After cooling to this temperature and addition of 120 cm3 of water, neutralization with concentrated sodium hydroxide (10N) until pH 9 and extraction with twice 200 cm3 of ethyl acetate, an oil is isolated which is purified by flash- chromathography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with dichloromethane as eluent. This isolates 2.2 g of 2-dimethylamino-6 trifluoromethoxy-6 acetanilide in the form of a yellow oil.
L'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de la façon suivante : 13,2 g de nitro-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 34,8 g de dithionite de sodium dissous dans un mélange de 200 cm3 de dioxanne et 150 cm3 d'eau sont chauffés, sous agitation, à une température de 650C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C, addition de 100 cm3 d'eau, extraction par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et séchage sur du sulfate de magnésium anhydre on isole 5,7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide fondant à 800C. The 2-amino-6-trifluoromethoxy-acetanilide can be prepared as follows: 13.2 g of 2-nitro-6-trifluoromethoxy-acetanilide and 34.8 g of sodium dithionite dissolved in a mixture of 200 cm3 of dioxane and 150 cm3 of water are heated, with stirring, to a temperature of 650C for 1 hour. After cooling to a temperature in the region of 200C, addition of 100 cm3 of water, extraction with 250 cm3 of ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, 5.7 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-acetanilide are isolated. melting at 800C.
Le nitro-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de ia façon suivante : à 219 g de trifluorométhoxy-4 acétanilide on ajoute à une température de OOC, sous forte agitation, 755 cm3 d'acide sulfurique concentré (10N). Après agitation de 2 heures à une température proche de 200C, on ajoute à une température de 100C pendant 1 heure un mélange de 245 cm3 d'acide sulfurique concentré (1 ON) et de 64 d d'acide nitrique concentré (11N). Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C. On ajoute à cette solution, à une température de 50C, 2,5 litres d'eau.Le solide marron ainsi formé est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant. On isole ainsi 11,8 g de nitro-2 trifluoro methoxy-4 acétanilide fondant à 63C. The nitro-2 trifluoromethoxy-6 acetanilide can be prepared in the following way: to 219 g of trifluoromethoxy-4 acetanilide is added at an OOC temperature, with vigorous stirring, 755 cm 3 of concentrated sulfuric acid (10N). After stirring for 2 hours at a temperature close to 200C, a mixture of 245 cm3 of concentrated sulfuric acid (1 ON) and 64 d of concentrated nitric acid (11N) is added at a temperature of 100C for 1 hour. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 200C. 2.5 liters of water are added to this solution at a temperature of 50C. The brown solid thus formed is purified by flash chromathography on a silica column, under a stream of nitrogen at medium pressure (0.5-1 , 5 bar) with dichloromethane as eluent. 11.8 g of 2-nitro-trifluoro-4-methoxy-acetanilide are thus isolated, melting at 63 ° C.
Le trifluorométhoxy-4 acétanilide peut être préparé selon la méthode décrite par W.A.SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1, 1964. Trifluoromethoxy-4-acetanilide can be prepared according to the method described by W.A.SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1, 1964.
EXEMPLE 4
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 4 g de (diméthylamino-3 éthylthio)-2 trifluorométhoxy-4 aniline, de 5,5 g de thiocyanate de potassium dissous dans 50 cm3 d'acide acétique et de 2,28 g (0,73 cm3) de brome. L'agitation est maintenue, pendant 12 heures, à cette température. Le mélange est évaporé à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est repris par 10 cm3 d'eau et le pH est amené à 9-10 par de la soude concentrée (ION). Après extraction par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage des phases réunies par deux fois 50 cm3 d'eau, séchage par du sulfate de magnésium anhydre et évaporation à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) et recris taltisé dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On obtient ainsi 3,2 g de (diméthylamino-3 éthylthio) -4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolamine-2, fondant à 1230C
La (diméthylamino-3 éthylthio) -2 trifluorométhoxy-4 aniline peut etre préparée de la façon suivante : 4,7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 14 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 25 cm3 d'eau sont portés au reflux pendant i2 heures, sous agitation. La solution est ensuite refroidie à une température proche de 200C et on ajoute 2,9 g du chlorhydrate de la chloro-2 éthyl diméthylamine.La solution est portée à une température de 500C pendant 3 heures et ensuite refroidie à une température proche de 20 C. On ajoute 50 cm3 d'eau et on extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatophraphie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient 4 g de (diméthylamino-3 éthylthio)-2 trifluorométhoxy-4 aniline.EXAMPLE 4
The procedure is as in Example 1, starting with 4 g of (3-dimethylaminoethylthio) -2 trifluoromethoxy-4 aniline, 5.5 g of potassium thiocyanate dissolved in 50 cm3 of acetic acid and 2.28 g (0.73 cm3) of bromine. Stirring is maintained for 12 hours at this temperature. The mixture is evaporated to dryness at 800C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa). The residue obtained is taken up in 10 cm3 of water and the pH is brought to 9-10 with concentrated sodium hydroxide (ION). After extraction with twice 50 cm3 of ethyl acetate, washing of the combined phases with twice 50 cm3 of water, drying with anhydrous magnesium sulfate and evaporation to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2 , 7 KPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) and recris taltized in 40 cm3 of isopropyl ether. 3.2 g of (3-dimethylaminoethylthio) -4-trifluoromethoxy-6-benzothiazolamine-2 are thus obtained, melting at 1230C
(3-Dimethylaminoethylthio) -2 trifluoromethoxy-4 aniline can be prepared as follows: 4.7 g of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazole and 14 g of potassium hydroxide dissolved in 25 cm3 of water are brought to reflux for 12 hours, with stirring. The solution is then cooled to a temperature close to 200C and 2.9 g of 2-chloroethyl dimethylamine hydrochloride is added. The solution is brought to a temperature of 500C for 3 hours and then cooled to a temperature close to 20C 50 cm3 of water are added and the mixture is extracted twice with 50 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness at 400C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 KPa). The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column, under a stream of nitrogen, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a mixture of dichloromethane-methanol (95-5 by volume) as eluent. 4 g of (3-dimethylaminoethylthio) -2 trifluoromethoxy-4 aniline are obtained.
L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut etre préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. 2-amino-6-trifluoromethoxy benzothiazole can be prepared according to the method described by L.M. YAGUPOL'SKII et al., Zh.
Obshch.Khim. 33, 2301 (1963).Obshch.Khim. 33, 2301 (1963).
Les médicaments selon l'invention sont consitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. The medicaments according to the invention are constituted by at least one compound of formula (I) or a salt of such a compound in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, may be inert or physiologically active. The medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.These compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que i'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The sterile compositions for parenteral administration can preferably be non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be carried out in several ways, for example by sanitizing filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. The compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. In human therapy, the compounds according to the invention are particularly useful in the treatment and prevention of convulsive phenomena, schizophrenic disorders and in particular deficient forms of schizophrenia, sleep disorders, phenomena related to cerebral ischemia and neurological conditions where glutamate may be involved such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy.
Les doses dépendent de lieffet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. The doses depend on the effect sought, the duration of the treatment and the route of administration used; they are generally between 30 and 300 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 to 100 mg of active substance.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge1 du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on the age1 of the weight and all other factors specific to the subject to be treated.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, de gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (trifluoro-2,2,2 éthyl)-6 benzothiazolamine-2 ......... 50 mg - cellulose ..................................... 18 mg - lactose ............................... 55 mg - silice colloïdale ................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique - 10 mg - talc ............................... 10 mg - stéarate de magnésium ........................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (diméthylamino-3 éthylthio)-4 trifluorométhoxy-6
benzothiazolamine-2 ............................... 50 mg - lactose ...................................... 104 mg - cellulose .................................... 40 mg - polyvidone ...................................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .............................. 22 mg - talc ...................................... 10 mg - stéarate de magnésium ................................. 2 mg - silice colloïdale .................................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde
de titane (72-3,5-24,5) q. s. p. 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - diméthylamino-4 trifluorométhoxy-6
benzothiazolinamine-2 ............................. 10 mg - acide benzoïque .................................. 80 mg - alcool benzylique ............................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium .............................. 80 mg - éthanol à 95 % .................................. 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ............................ 24 mg - propylène glycol ................................ 1,6 cm3 - eau : g. s. p. 4 cm3 The following examples illustrate compositions according to the invention
EXAMPLE A
Prepared, according to the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition - (2,2,2-trifluoroethyl) -6 benzothiazolamine-2 ......... 50 mg - cellulose ..................................... 18 mg - lactose ......... ...................... 55 mg - colloidal silica ....................... ............ 1 mg - sodium carboxymethyl starch - 10 mg - talc ............................ ... 10 mg - magnesium stearate ........................... 1 mg
EXAMPLE B
Tablets containing 50 mg of active product having the following composition - (3-dimethylamino) -4-trifluoromethoxy-6 are prepared according to the usual technique.
benzothiazolamine-2 ............................... 50 mg - lactose ............ .......................... 104 mg - cellulose .................... ................ 40 mg - polyvidone .............................. ........ 10 mg - sodium carboxymethyl starch .............................. 22 mg - talc ... ................................... 10 mg - magnesium stearate ......... ........................ 2 mg - colloidal silica ..................... ............. 2 mg - mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, oxide
titanium (72-3,5-24,5) qs 1 tablet
film-coated finished at 245 mg
EXAMPLE C
A solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition - 4-dimethylamino-6-trifluoromethoxy is prepared.
benzothiazolinamine-2 ............................. 10 mg - benzoic acid ............. ..................... 80 mg - benzyl alcohol ........................ ....... 0.06 cm3 - sodium benzoate .............................. 80 mg - ethanol 95% .................................. 0.4 cm3 - sodium hydroxide ...... ...................... 24 mg - propylene glycol ....................... ......... 1.6 cm3 - water: gsp 4 cm3
Claims (4)
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8909484A FR2649705B2 (en) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | MEDICINES BASED ON BENZOTHIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES, NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
AT89403460T ATE77375T1 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-13 | PHARMACEUTICALS CONTAINING 2-BENZOTHIAZOLAMINE DERIVATIVES, COMPOUNDS AND THEIR MANUFACTURE. |
ES89403460T ES2043070T3 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-13 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENZOTIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES. |
EP89403460A EP0374041B1 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-13 | Medicaments containing 2-benzothiazolamine derivatives, compounds and their preparation |
DE8989403460T DE68901859T2 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-13 | MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING 2-BENZOTHIAZOLAMINE DERIVATIVES, COMPOUNDS AND THEIR PRODUCTION. |
CA002005592A CA2005592A1 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Medicaments having a benzothiazolamine-2 derivative base, novel derivatives and their preparation |
FI895983A FI93108C (en) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Process for the preparation of 2-benzothiazoline derivatives useful as a drug |
NO895032A NO173061C (en) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-BENZOTIAZOLINES |
IE400889A IE64657B1 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Pharmaceutical compositions 2-benzothiazolamine derivatives and their preparation |
DK633489A DK169383B1 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Drugs containing 2-aminobenzothiazole compounds, 2-amino-benzothiazole compounds, methods for their preparation and use of 2-aminobenzothiazole compounds for the manufacture of drugs. |
PT92606A PT92606B (en) | 1988-12-15 | 1989-12-15 | PREPARATION PROCEDURE OF 2-BENZOTIAZOLAMINE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
JP1324123A JPH0749425B2 (en) | 1988-12-15 | 1989-12-15 | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their manufacture |
US07/758,378 US5236940A (en) | 1988-12-15 | 1991-09-03 | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation |
GR920400194T GR3004937T3 (en) | 1988-12-15 | 1992-06-18 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8909484A FR2649705B2 (en) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | MEDICINES BASED ON BENZOTHIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES, NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2649705A2 true FR2649705A2 (en) | 1991-01-18 |
FR2649705B2 FR2649705B2 (en) | 1994-09-23 |
Family
ID=9383780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8909484A Expired - Lifetime FR2649705B2 (en) | 1988-12-15 | 1989-07-13 | MEDICINES BASED ON BENZOTHIAZOLAMINE-2 DERIVATIVES, NEW DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2649705B2 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
CN1230889A (en) | 1996-09-27 | 1999-10-06 | 吉尔福特药业有限公司 | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2357553A1 (en) * | 1976-07-10 | 1978-02-03 | Basf Ag | BENZOTHIAZOLES PREPARATION PROCESS |
EP0050551A1 (en) * | 1980-10-17 | 1982-04-28 | Pharmuka Laboratoires | Medicament containing 2-amino-6-trifluoro-methoxy benzothiazole |
EP0282971A2 (en) * | 1987-03-16 | 1988-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
-
1989
- 1989-07-13 FR FR8909484A patent/FR2649705B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2357553A1 (en) * | 1976-07-10 | 1978-02-03 | Basf Ag | BENZOTHIAZOLES PREPARATION PROCESS |
EP0050551A1 (en) * | 1980-10-17 | 1982-04-28 | Pharmuka Laboratoires | Medicament containing 2-amino-6-trifluoro-methoxy benzothiazole |
EP0282971A2 (en) * | 1987-03-16 | 1988-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2649705B2 (en) | 1994-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0374040B1 (en) | 2-imino-benzothiazoline derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
EP0374041B1 (en) | Medicaments containing 2-benzothiazolamine derivatives, compounds and their preparation | |
EP0375510B1 (en) | 2-imino-6-polyfluoroalcoxy-benzothiazole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
FR2662695A1 (en) | 2-Amino-6-(polyfluoroalkoxy)benzoselenazoles, their preparation and the medicaments containing them | |
EP0788491B1 (en) | 6-polyfluoroalkoxy and 6-polyfluoroalkyl-2-aminobenzothiazole derivatives | |
FR2649705A2 (en) | Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation | |
EP0408437B1 (en) | 2 Alkylimino-benzothiazolines, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
EP0528968B1 (en) | (3-alkylthio propyl)-3 benzothiazoline derivatives, preparation thereof and drugs containing said derivatives | |
EP0409692B1 (en) | 2 Imino-3 heterocyclylamino benzothiazoline, their preparation and medicine containing them | |
WO1991018892A1 (en) | Benzothiazoline derivatives, process for their preparation and drugs containing same | |
CA2102318A1 (en) | 1,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole derivatives, their preparation and drugs containing them | |
FR2640624A1 (en) | Medicaments based on 2-benzothiazolamine derivatives, new derivatives and their preparation | |
FR2649703A1 (en) | 2-Imino-6-(polyfluoroalkoxy)benzothiazole derivatives, processes for their preparation and the medicaments containing them | |
FR2662694A1 (en) | Benzoselenazole derivatives, their preparation and the medicaments containing them | |
FR2640622A1 (en) | 2-Iminobenzothiazoline derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
EP0565579B1 (en) | 2-imino 6-polyfluoralkyl 3-heterocyclylalkyl benzothiazoline derivatives, their preparation and drugs containing same | |
FR2649704A1 (en) | 2-Imino-3-ethylbenzothiazoline derivatives, processes for their preparation and the medicaments containing them | |
FR2661910A1 (en) | 2-Imino-3-(heterocyclylalkyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicaments containing them | |
FR2640623A1 (en) | Benzothiazoline derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
FR2663030A1 (en) | Selenium-containing derivatives of benzothiazoline, their preparation and the medicaments containing them | |
FR2689894A1 (en) | New 1,1--di:phenyl-4-amino-sila:cyclopentene derivs. - used as serotonin antagonists, e.g. for treating anxiety, migraine, asthma or hypertension | |
FR2654729A1 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and the medicaments containing them | |
FR2656306A1 (en) | Heterocyclic derivatives, their preparation and the medicaments containing them | |
FR2643265A1 (en) | (Aza)naphtho[1,8-cd]isothiazole 1,1-dioxide derivatives, processes for preparing them and medicinal products containing them | |
FR2633928A1 (en) | (Aza)naphthalenesultam derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them |